JP2010059204A - TNF−α産生阻害物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、慢性関節リウマチ等の自己免疫性疾患の治療剤として有用な新規なTNF−α産生阻害物質に関する。
TNF−α(Tumor Necrosis Factor-α:腫瘍壊死因子)は、炎症を通した生体防御・免疫機構に広く関わるサイトカインとして認識されており、TNF−αの持続的かつ過剰な産生は組織障害やさまざまな病気を引き起こす原因となることが知られている。例えばTNF−αが関与する病態例として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病など多くの病態が挙げられている(非特許文献1)。また、TNF−αが自己免疫性疾患である慢性関節リウマチおよびクローン病の発症に重要な役割を果たしていることも報告されている(非特許文献2)。
このようなことから、TNF−αの産生を阻害または抑制する化合物は、前記疾患の治療に有効であると期待され、種々の研究がなされている(上記非特許文献1および2)。最近では、蛋白質分解酵素であるメタロプロテアーゼがTNF−αの分泌に関与していることやメタロプロテアーゼ阻害剤がTNF−α産生阻害に重大な影響を及ぼしていることなども報告されている(特許文献1)。また、非特許文献2および非特許文献3には、TNF−αの産生阻害作用を有する化合物が開示されているが、これらの化合物はいずれも側鎖に硫黄原子を有することを特徴とするウレア誘導体である。
山崎、臨床免疫, 27, 1270, 1995)
Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997
慢性関節リウマチ、アレルギー、糖尿病などの自己免疫性疾患の治療剤として有用なTNF−α産生阻害活性を有する化合物を探索することは意義深い。
本発明者等は、種々の化学構造を有する化合物を創製して薬理試験を実施したところ、下記一般式[1]で表される構造を有する新規な化合物が、優れたTNF−α産生阻害活性を有することを見出し本発明に至った。
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基およびアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく;
R1、R2、R5およびR6は同一または異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく;
R1とR2、R2とR5およびR2とR6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく;
R3はアリール基または不飽和の複素環を示し;
R7は水素原子またはアルキル基を示し;
Xは=Oまたは=Sを示し;
nは1〜5の整数を示し;
上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アダマンチルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。以下同じ。]
ただし、本発明は、下記一般式[1]で示される化合物またはその塩類のうち、下記化合物およびその塩類を除く;
・5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド、
・3−(4−ピリジルメチルチオ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド、
・2−[2−(4−ピリジル)エチルチオ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミドおよび
・6−(4−ピリジル)カプロン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド。
R1、R2、R5およびR6は同一または異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく;
R1とR2、R2とR5およびR2とR6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく;
R3はアリール基または不飽和の複素環を示し;
R7は水素原子またはアルキル基を示し;
Xは=Oまたは=Sを示し;
nは1〜5の整数を示し;
上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アダマンチルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。以下同じ。]
ただし、本発明は、下記一般式[1]で示される化合物またはその塩類のうち、下記化合物およびその塩類を除く;
・5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド、
・3−(4−ピリジルメチルチオ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド、
・2−[2−(4−ピリジル)エチルチオ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミドおよび
・6−(4−ピリジル)カプロン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド。
上記一般式[1]で示される本化合物は、医薬組成物を構成するのに適しており、慢性関節リウマチ、アレルギー、糖尿病などの自己免疫性疾患の治療剤として有用なTNF−α産生阻害剤の有効成分となる。
薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は優れたTNF−α産生阻害作用を有するので、TNF−αが関与する疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の治療剤として広く医薬用途に適用できる。
一般式[1]で規定された各基について詳しく説明する。
アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ドデカメチレン基、メチルメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、オクテニレン基、ブタンジイリデン基、メチルプロペニレン基等の1個以上の二重結合を有し、2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基を示す。
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、t-ブチル基、3,3−ジメチルブチル基等の1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシ基等の1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。
アルケニル基とはビニル基、アリル基、3−ブテニル基、5−ヘキセニル基、イソプロペニル基等の2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す。
アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等の2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル基を示す。
シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基等の3〜20個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
シクロアルケニル基とはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等の5〜20個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を示す。
アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは1個以上の置換基を有してもよく、置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基などが挙げられる。
シロキシ基とは、トリアルキルシリルオキシ基、ジアルキル(アリール)シリルオキシ基、アルキル(ジアリール)オキシ基、トリアリールシリルオキシ基などの珪素含有有機基を示す。
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子を1〜4個を含む5〜20員環の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または2環式複素環を示し、これらの複素環は、1個以上の置換基を有してもよく、その置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、アリールアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また上記の複素環が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、N−オキシド、S−オキシドなどの形になっていてもよい。
飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、それらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの2環式複素環を形成してもよい。
不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの単環式複素環またはインドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジンなどの2環式複素環、酸素原子を環内に有するフランなどの単環式複素環またはベンゾフランなどの2環式複素環、硫黄原子を環内に有するチオフェンなどの単環式複素環またはベンゾチオフェンなどの2環式複素環、窒素原子と酸素原子若しくは硫黄原子を環内に有するオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールなどの単環式複素環またはベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チエノピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジンなどの2環式複素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形であってもよい。
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。
本発明の好ましい例としては、下記(1)〜(2)のものが挙げられる。
(1)一般式[1]で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩類
1)R3:ピリジン環。
1)R3:ピリジン環。
2)R1、R2、R5およびR6のうちの少なくとも1つ:アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基。
3)R1およびR2のうちの少なくとも1つ:アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基。
4)R1およびR2のうちの少なくとも1つ:アダマンチルアルキル基。
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Aと結合して飽和の複素環を形成してもよい;
R1:水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、不飽和の複素環、または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい、
R2:アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基、
R3:不飽和の複素環、
R5およびR6:同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
R7:水素原子またはアルキル基、
X:=Oまたは=S、
n:1〜5の整数。
R1:水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、不飽和の複素環、または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい、
R2:アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基、
R3:不飽和の複素環、
R5およびR6:同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
R7:水素原子またはアルキル基、
X:=Oまたは=S、
n:1〜5の整数。
これらのうち、R2がアダマンチルアルキル基であって、R3がピリジン環であるものがより好ましい。
さらに、一般式[1]で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類が特に好ましい。
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基;
R1:アルキル基またはアルケニル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
R2:アダマンチルアルキル基、
R3:ピリジン環、
R5およびR6:水素原子、
X:=O、
n:1〜5の整数。
R1:アルキル基またはアルケニル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
R2:アダマンチルアルキル基、
R3:ピリジン環、
R5およびR6:水素原子、
X:=O、
n:1〜5の整数。
本化合物の最も好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
つぎに、本化合物は例えば下記反応経路1〜2に従って製造できるが、これらの反応経路に限らず種々の反応経路によっても製造できる。なお、詳細な合成方法は後述の実施例で説明する。
アミド体(A)を還元することにより、また第1アミン(B)と脱離基を有する化合物(C)を反応させることにより、第2アミン(D)を得ることができる(なお、上記化学反応式においてR1とR2を入れ替えて合成することができる。)。同様に脱離基を有する化合物(E)と第1アミン(F)を反応させることにより第2アミン(G)を得ることができる。第1アミン(B)あるいは第2アミン(D)と、第1アミン(F)あるいは第2アミン(G)を縮合剤(H)[例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール]の存在下で反応させれば、化合物[2]が得られる。
第1アミン(B)あるいは参考反応経路で合成した第2アミン(D)とカルボン酸(I)を縮合剤[例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩]の存在下で反応させれば、本化合物[3]が得られる。
第1アミン(B)あるいは参考反応経路で合成した第2アミン(D)とアルコール体(J)を縮合剤(K)[例えば炭酸N,N’−ジスクシンイミジルエステル]の存在下で反応させれば、本化合物[4]が得られる。
上記合成方法において、反応物質が分子内にチオール基、ヒドロキシ基またはアミノ基を有する場合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護しておいてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基は必要に応じてエステル化してもよく、またエステルは加水分解その他の一般的な方法でカルボン酸にすることもできる。
上記の合成方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
上記合成方法によって得られた化合物の有用性を調べるべく、TNF−α産生阻害作用を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、リポポリサッカライド(LPS)の刺激によって引き起こされたTNF−αの遊離に対する抑制効果をin vivo で検討した結果、本化合物は優れたTNF−α産生阻害作用を示した。
ところで、TNF−αの産生は慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の発症と深く関わり合いがあることが知られており、本化合物のようにTNF−αの産生を阻害する化合物はこれらの幅広い疾患の治療に有用であると期待される。
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常1日当り0.1〜5000mg、好ましくは1〜1000mgを1回または数回に分けて投与すればよい。
以下に、中間体の製造例、本化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
なお、本化合物の製造例を示す実施例1〜31において、化合物1−1〜化合物1−144、化合物2−14、化合物2−15、化合物2−18、化合物2−20、化合物3−1〜化合物3−3、化合物3−7、化合物4−1〜化合物4−3、化合物5−2、化合物6−1〜化合物6−3、化合物7−1〜化合物7−2、化合物8−1、化合物9−1、化合物10−1〜化合物10−14、化合物11−1、化合物12−1、化合物13−1〜化合物13−6、化合物13−9〜化合物13−10、化合物14−1、化合物15−1、化合物16−1、化合物17−1、化合物20−1、化合物23−1、化合物24−1、化合物25−1、化合物26−1、化合物27−1、化合物28−1および化合物31−1は、本発明に属しない参考化合物である。
[A]中間体の製造例
製造例1
○2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−1)
メタンスルホン酸 2−(1−アダマンチル)エチルエステル(2.07g,8.01mmol)のエタノール(45.8ml)溶液に、ペンチルアミン(2.69ml,23.2mmol)、炭酸カリウム(2.14g,15.5mmol)、よう化ナトリウム(2.30g,15.3mmol)を加え、17時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルム(100ml)で希釈した。これを1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標的化合物のフリー体(1.52g,6.10mmol)の酢酸エチル(0.50ml)溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液(3.1ml)を加えた。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、濾取すると、標的化合物1.33g(60%)が得られた。
製造例1
○2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−1)
メタンスルホン酸 2−(1−アダマンチル)エチルエステル(2.07g,8.01mmol)のエタノール(45.8ml)溶液に、ペンチルアミン(2.69ml,23.2mmol)、炭酸カリウム(2.14g,15.5mmol)、よう化ナトリウム(2.30g,15.3mmol)を加え、17時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルム(100ml)で希釈した。これを1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標的化合物のフリー体(1.52g,6.10mmol)の酢酸エチル(0.50ml)溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液(3.1ml)を加えた。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、濾取すると、標的化合物1.33g(60%)が得られた。
IR(KBr):2924,2850,2519,1456cm-1
mp:263.0−264.5℃
mp:263.0−264.5℃
製造例1と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、標的化合物を塩酸塩として単離しないこともある。
○N’−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(ベンジルオキシカルボニル)−N−メチルエチレンジアミン(中間体1−2)
IR(neat):2901,2844,1704cm-1
IR(neat):2901,2844,1704cm-1
○2−(1−アダマンチル)−N−(シクロペンチルメチル)エチルアミン 塩酸塩(中間体1−3)
IR(KBr):2907,2847,1452cm-1
mp:300.0−310.0℃
IR(KBr):2907,2847,1452cm-1
mp:300.0−310.0℃
○N’−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルエチレンジアミン(中間体1−4)
IR(neat):3307,2902,2846,1698cm-1
IR(neat):3307,2902,2846,1698cm-1
○2,2’−ジ(1−アダマンチル)ジエチルアミン 塩酸塩(中間体1−5)
IR(KBr):2900,2845,2735,2453cm-1
mp:325℃
IR(KBr):2900,2845,2735,2453cm-1
mp:325℃
○2−(1−アダマンチル)−N−プロピルエチルアミン(中間体1−6)
IR(neat):3276,2903,2846,1450cm-1
IR(neat):3276,2903,2846,1450cm-1
○N’−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N,N−ジメチルエチレンジアミン 二塩酸塩(中間体1−7)
IR(KBr):3424,2901,2846,2445cm-1
mp:254.5−259.0℃
IR(KBr):3424,2901,2846,2445cm-1
mp:254.5−259.0℃
○2−(1−アダマンチル)−N−シクロペンチルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−8)
IR(KBr):2910,2846,2771,2450cm-1
mp:300−312℃
IR(KBr):2910,2846,2771,2450cm-1
mp:300−312℃
○2−(1−アダマンチル)−N−シクロプロピルエチルアミン(中間体1−9)
IR(neat):3272,2901,2845cm-1
IR(neat):3272,2901,2845cm-1
○2−(1−アダマンチル)−N−(2−メトキシエチル)エチルアミン 塩酸塩(中間体1−10)
IR(KBr):2909,2846,2792,1451cm-1
mp:278.5−281.5℃
IR(KBr):2909,2846,2792,1451cm-1
mp:278.5−281.5℃
○(1−アダマンチル)−N−(2−プロピニル)エチルアミン(中間体1−11)
IR(neat):2900,2845,1450cm-1
IR(neat):2900,2845,1450cm-1
○N−ペンチル−2−(2−ピリジル)エチルアミン(中間体1−12)
IR(neat):3305,2927,2857,1591cm-1
IR(neat):3305,2927,2857,1591cm-1
○2−(1−アダマンチル)−N−ベンジルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−13)
IR(KBr):2900,2846,2750,2528,2468,2372,1585cm-1
mp:264.0−265.0℃
IR(KBr):2900,2846,2750,2528,2468,2372,1585cm-1
mp:264.0−265.0℃
○2−(1−アダマンチル)−N−フルフリルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−14)
IR(KBr):3456,2903,2846,2741,2426cm-1
mp:225.0−233.0℃
IR(KBr):3456,2903,2846,2741,2426cm-1
mp:225.0−233.0℃
○2−(1−アダマンチル)−N−ブチルエチルアミン(中間体1−15)
IR(neat):2903,1683,1450cm-1
IR(neat):2903,1683,1450cm-1
○2−シクロヘキシル−N−(2−チエニル)メチルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−16)
○N−ペンチルフェネチルアミン 塩酸塩(中間体1−17)
IR(KBr):3028,2957,2786,1456cm-1
mp:260.0−285.0℃
IR(KBr):3028,2957,2786,1456cm-1
mp:260.0−285.0℃
○2−シクロヘキシル−N−ブチルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−18)
IR(KBr):2921,2853,2794,2739,2442,1590,1484,1451cm-1
mp:250℃以上
IR(KBr):2921,2853,2794,2739,2442,1590,1484,1451cm-1
mp:250℃以上
○2−シクロヘキシル−N−ペンチルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−19)
IR(KBr):2924,2793,1451cm-1
mp:250℃以上
IR(KBr):2924,2793,1451cm-1
mp:250℃以上
○N−(t−ブトキシカルボニル)−N’−(2−シクロヘキシルエチル)−N−メチルエチレンジアミン(中間体1−20)
IR(neat):3350,2923,2850,1697,1481,1449cm-1
IR(neat):3350,2923,2850,1697,1481,1449cm-1
○N’−(2−シクロヘキシルエチル)−N,N−ジメチルエチレンジアミン(中間体1−21)
IR(neat):3310,2921,2850,2815,1448cm-1
IR(neat):3310,2921,2850,2815,1448cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体1−22)
IR(neat):3291,2902,2845,1602,1450cm-1
IR(neat):3291,2902,2845,1602,1450cm-1
○2−(1−アダマンチル)−N−イソプロピルエチルアミン 塩酸塩(中間体1−23)
IR(KBr):2909,2846,2754,2464,1588,1476,1451cm-1
mp:266.0−269.5℃
IR(KBr):2909,2846,2754,2464,1588,1476,1451cm-1
mp:266.0−269.5℃
○N−(2−ピペリジノエチル)ペンチルアミン(中間体1−24)
IR(neat):2932,2854,1466cm-1
IR(neat):2932,2854,1466cm-1
○2−(1−アダマンチル)−N−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]エチルアミン(中間体1−25)
IR(neat):2901,2844,1449cm-1
IR(neat):2901,2844,1449cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]シンナミルアミン(中間体1−26)
IR(neat):2901,2845,1449cm-1
IR(neat):2901,2845,1449cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−2−メチル−2−プロペニルアミン(中間体1−27)
IR(neat):2902,2845,1450cm-1
IR(neat):2902,2845,1450cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−メチル−2−ブテニルアミン(中間体1−28)
IR(neat):2903,2846,1450cm-1
IR(neat):2903,2846,1450cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]デシルアミン 塩酸塩(中間体1−29)
IR(KBr):2926,2849,2778,2469cm-1
mp:204.0−208.5℃
IR(KBr):2926,2849,2778,2469cm-1
mp:204.0−208.5℃
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]ヘキシルアミン 塩酸塩(中間体1−30)
IR(KBr):2909,2848,2766,2446cm-1
mp:230.0−243.0℃
IR(KBr):2909,2848,2766,2446cm-1
mp:230.0−243.0℃
○2−(1−アダマンチル)−N−(ベンジルオキシ)エチルアミン(中間体1−31)
IR(neat):2901,2846,1452cm-1
IR(neat):2901,2846,1452cm-1
○2−(1−アダマンチル)−N−[(2−チエニル)メチル]エチルアミン 塩酸塩(中間体1−32)
IR(KBr):2908,2846,2757,2426cm-1
mp:257.0−260.0℃
IR(KBr):2908,2846,2757,2426cm-1
mp:257.0−260.0℃
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−2−ブテニルアミン(中間体1−33)
IR(neat):2901,1450cm-1
IR(neat):2901,1450cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]アリルアミン(中間体1−34)
IR(neat):2902,1450cm-1
IR(neat):2902,1450cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]シクロプロピルメチルアミン(中間体1−35)
IR(neat):2901,1450cm-1
IR(neat):2901,1450cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3,3,3−トリフルオロプロピルアミン 塩酸塩(中間体1−36)
IR(KBr):2910,2849,2767,2598,2457cm-1
mp:300.0−310.0℃
IR(KBr):2910,2849,2767,2598,2457cm-1
mp:300.0−310.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−2−(t−ブトキシカルボニル)ヒドラジン(中間体1−37)
IR(KBr): 3288,2899,1705cm-1
mp:73.5−81.0℃
IR(KBr): 3288,2899,1705cm-1
mp:73.5−81.0℃
○N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチル−N’−フェネチルエチレンジアミン(中間体1−38)
IR(neat): 3326,3025,2975,2930,1694,1454cm-1
IR(neat): 3326,3025,2975,2930,1694,1454cm-1
○N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチル−N’−ペンチルエチレンジアミン(中間体1−39)
IR(neat):2958,2929,1694,1457cm-1
IR(neat):2958,2929,1694,1457cm-1
○N−(ベンジルオキシカルボニル)−N−メチル−N’−フェネチルエチレンジアミン(中間体1−40)
IR(neat):3309,3027,2936,2824,1698,1454cm-1
IR(neat):3309,3027,2936,2824,1698,1454cm-1
○N−(ベンジルオキシカルボニル)−N−メチル−N’−ペンチルエチレンジアミン(中間体1−41)
IR(neat):2928,2858,1703,1455cm-1
IR(neat):2928,2858,1703,1455cm-1
○2−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)エチルアミン 塩酸塩(中間体1−42)
IR(KBr):2923,2855,2784,2478,2444cm-1
mp:205.0−208.0℃
IR(KBr):2923,2855,2784,2478,2444cm-1
mp:205.0−208.0℃
○N−エチル−3,4,5−トリメトキシフェネチルアミン(中間体1−43)
IR(neat):3300,2936,2828,1588,1508,1457,1419,1331,1236,1126,1008cm-1
IR(neat):3300,2936,2828,1588,1508,1457,1419,1331,1236,1126,1008cm-1
○5−[2−(イソペンチルアミノ)エチル]イミダゾール 二塩酸塩(中間体1−44)
IR(KBr):2806,2467,1619,1604,1446,1347,1089,914,827,735,627,622cm-1
mp:235.2−238.0℃
IR(KBr):2806,2467,1619,1604,1446,1347,1089,914,827,735,627,622cm-1
mp:235.2−238.0℃
○N−シクロヘキシル−3,4−ジメトキシフェネチルアミン(中間体1−45)
IR(neat):2928,2852,1591,1515,1463,1449,1416,1261,1236,1155,1139,1029,802,761cm-1
bp:170℃/210Pa
IR(neat):2928,2852,1591,1515,1463,1449,1416,1261,1236,1155,1139,1029,802,761cm-1
bp:170℃/210Pa
○N−シクロプロピル−3,4,5−トリメトキシフェネチルアミン(中間体1−46)
IR(neat):3304,2932,2832,1588,1505,1459,1418,1332,1236,1126,1009cm-1
IR(neat):3304,2932,2832,1588,1505,1459,1418,1332,1236,1126,1009cm-1
○N’−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチル−1,3−プロパンジアミン(中間体1−47)
IR(neat):3308,2902,2845,1698,1480cm-1
IR(neat):3308,2902,2845,1698,1480cm-1
○N−シクロヘキシル(フェニル)メチル−3−(4−メトキシフェニル)プロピルアミン 塩酸塩(中間体1−48)
IR(KBr):2928,2857,2765,1592,1510,1455,1230,1064,1033,817cm-1
mp:187.5−189.5℃
IR(KBr):2928,2857,2765,1592,1510,1455,1230,1064,1033,817cm-1
mp:187.5−189.5℃
○N−ジフェニルメチル−3−フェニルプロピルアミン(中間体1−49)
IR(neat):3024,2931,1601,1493,1452cm-1
IR(neat):3024,2931,1601,1493,1452cm-1
○N−ペンチル−3−フェニルプロピルアミン 塩酸塩(中間体1−50)
IR(KBr):3027,2955,2870,2780,2492,2413cm-1
mp:230.0−238.0℃
IR(KBr):3027,2955,2870,2780,2492,2413cm-1
mp:230.0−238.0℃
○N−アセチル−N’−[2−(1−アダマンチル)エチル]エチレンジアミン 塩酸塩(中間体1−51)
IR(neat):2897,2845,2361,1826,1707,1567m-1
mp:245.0−247.0℃
IR(neat):2897,2845,2361,1826,1707,1567m-1
mp:245.0−247.0℃
○N−イソペンチル−3,3,3−トリフルオロプロピルアミン 塩酸塩(中間体1−52)
IR(KBr):2961,2800,1253,1173m-1
mp:288℃以上
IR(KBr):2961,2800,1253,1173m-1
mp:288℃以上
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−2,2,2−トリフルオロエチルアミン 塩酸塩(中間体1−53)
IR(KBr):2904,2849,1273,1233,1176,1145m-1
mp:263.0−265.0℃
IR(KBr):2904,2849,1273,1233,1176,1145m-1
mp:263.0−265.0℃
○3−シクロヘキシル−N−プロピルプロピルアミン 塩酸塩(中間体1−54)
IR(KBr):2924,2854,2779m-1
mp:234.6−235.4℃
IR(KBr):2924,2854,2779m-1
mp:234.6−235.4℃
○N’−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルエチレンジアミン(中間体1−55)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.99-1.10 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 17H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.33 (br, 2H)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.99-1.10 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 17H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.33 (br, 2H)
製造例2
○4−(3−アミノプロピル)ピリジン(中間体2−1)
N−[3−(4−ピリジル)プロピル]フタルイミド(67.1g、252mmol)とメタノール(504ml)とヒドラジン一水和物(18.3ml、378mmol)を混ぜ、3時間加熱環流した。放冷後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にクロロホルム(1L)と4N水酸化ナトリウム水溶液(500ml)を加え、分液後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後減圧蒸留すると、標的化合物20.5g(60%)が無色油状物として得られた。
○4−(3−アミノプロピル)ピリジン(中間体2−1)
N−[3−(4−ピリジル)プロピル]フタルイミド(67.1g、252mmol)とメタノール(504ml)とヒドラジン一水和物(18.3ml、378mmol)を混ぜ、3時間加熱環流した。放冷後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にクロロホルム(1L)と4N水酸化ナトリウム水溶液(500ml)を加え、分液後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後減圧蒸留すると、標的化合物20.5g(60%)が無色油状物として得られた。
IR(neat):3362,2933,1603cm-1
bp:76.0−79.0℃/40Pa
bp:76.0−79.0℃/40Pa
製造例2と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○3−(4−ピリジル)−2−プロペニルアミン(中間体2−2)
IR(neat):3280,3024,1599cm-1
IR(neat):3280,3024,1599cm-1
○2−(4−ピリジルオキシ)エチルアミン(中間体2−3)
IR(KBr):3298,3102,1610,1216,1049cm-1
mp:108.0−111.5℃
IR(KBr):3298,3102,1610,1216,1049cm-1
mp:108.0−111.5℃
○3−(4−キノリル)−2−プロペニルアミン(中間体2−4)
IR(neat):3270,2944,1585,1568,1508cm-1
IR(neat):3270,2944,1585,1568,1508cm-1
製造例3
○2−(1−アダマンチル)−N−メチルエチルアミン(中間体3−1)
水素化リチウムアルミニウム(569mg,15.0mmol)のジエチルエーテル(34.0ml)溶液に、氷冷下、1−アダマンタン酢酸N−メチルアミド(1.54g,7.45mmol)のテトラヒドロフラン(15.0ml)溶液を5分間で滴下した。6時間加熱還流した後、再び氷冷下で撹拌し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを処理した後、反応溶液を1N塩酸(50ml)で2回抽出した。抽出液を4N水酸化ナトリウム水溶液の添加で塩基性にし、ジエチルエーテル(80ml)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(60ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標的化合物890mg(66%)を得た。
○2−(1−アダマンチル)−N−メチルエチルアミン(中間体3−1)
水素化リチウムアルミニウム(569mg,15.0mmol)のジエチルエーテル(34.0ml)溶液に、氷冷下、1−アダマンタン酢酸N−メチルアミド(1.54g,7.45mmol)のテトラヒドロフラン(15.0ml)溶液を5分間で滴下した。6時間加熱還流した後、再び氷冷下で撹拌し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを処理した後、反応溶液を1N塩酸(50ml)で2回抽出した。抽出液を4N水酸化ナトリウム水溶液の添加で塩基性にし、ジエチルエーテル(80ml)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(60ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標的化合物890mg(66%)を得た。
IR(neat):2902,2845,1449cm-1
製造例3と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
なお、4N塩化水素酢酸エチル溶液により、該化合物を塩酸塩にすることもできた。
○2−(1−アダマンチル)−N−エチルエチルアミン 塩酸塩(中間体3−2)
IR(KBr):2896,2847,2753,2468,1610cm-1
mp:230−245℃
IR(KBr):2896,2847,2753,2468,1610cm-1
mp:230−245℃
○N−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体3−3)
IR(neat):3292,2934,1602cm-1
IR(neat):3292,2934,1602cm-1
○1−アダマンチル−N−プロピルメチルアミン 塩酸塩(中間体3−4)
IR(KBr):2905,1584,1451cm-1
mp:340℃
IR(KBr):2905,1584,1451cm-1
mp:340℃
○2−(1−アダマンチル)−N−メチルエチルアミン 塩酸塩(中間体3−5)
IR(KBr):3422,2900,2846,2676,2450,1630cm-1
mp:200−220℃
IR(KBr):3422,2900,2846,2676,2450,1630cm-1
mp:200−220℃
○3−(1−アダマンチル)−N−プロピルプロピルアミン 塩酸塩(中間体3−6)
IR(KBr):2899,2467,1449cm-1
mp:159.5−162.0℃
IR(KBr):2899,2467,1449cm-1
mp:159.5−162.0℃
○1−アダマンチル−N−ペンチルメチルアミン 塩酸塩(中間体3−7)
IR(KBr):2916,2603,2509,2418,1477cm-1
mp:170−235℃
IR(KBr):2916,2603,2509,2418,1477cm-1
mp:170−235℃
○N−[3−(1−アダマンチル)プロピル]ペンチルアミン 塩酸塩(中間体3−8)
IR(KBr):2901,2847,1466,1453cm-1
mp:199−224℃
IR(KBr):2901,2847,1466,1453cm-1
mp:199−224℃
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−4,4,4−トリフルオロブチルアミン 塩酸塩(中間体3−9)
IR(KBr):3422,2908,2852,2770,2518,1452,1255,1148cm-1
mp:243−274℃
IR(KBr):3422,2908,2852,2770,2518,1452,1255,1148cm-1
mp:243−274℃
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−5,5,5−トリフルオロペンチルアミン(中間体3−10)
IR(neat):2903,2846,1450,1255,1142cm-1
IR(neat):2903,2846,1450,1255,1142cm-1
○N−[3−(1−アダマンチル)プロピル]ブチルアミン 塩酸塩(中間体3−11)
IR(KBr):2904,2847,2756,1453cm-1
mp:275.0−276.8℃
IR(KBr):2904,2847,2756,1453cm-1
mp:275.0−276.8℃
○3−(1−アダマンチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロピルアミン 塩酸塩(中間体3−12)
IR(KBr):2902,2850,2739,1274,1258,1176,1139cm-1
mp:262.0−268.0℃
IR(KBr):2902,2850,2739,1274,1258,1176,1139cm-1
mp:262.0−268.0℃
○4−(1−アダマンチル)−N−エチルブチルアミン 塩酸塩(中間体3−13)
IR(KBr):2901,2847,2457,1451cm-1
mp:224−230℃
IR(KBr):2901,2847,2457,1451cm-1
mp:224−230℃
○4−(1−アダマンチル)−N−プロピルブチルアミン 塩酸塩(中間体3−14)
IR(KBr):2899,2848,2751,2410,1451cm-1
mp:234−249℃
IR(KBr):2899,2848,2751,2410,1451cm-1
mp:234−249℃
○N−(1−アダマンチル)−N’−プロピルエチレンジアミン 二塩酸塩(中間体3−15)
IR(KBr):2927,2719,2508,2429,1471cm-1
mp:288.5−289.5℃
IR(KBr):2927,2719,2508,2429,1471cm-1
mp:288.5−289.5℃
製造例4
○3−[N−[2−(1−アダマンチル)エチル]アミノ]プロピオン酸t−ブチルエステル 塩酸塩(中間体4−1)
2−(1−アダマンチル)エチルアミン塩酸塩(1.0g,4.6mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.65ml,4.6mmol)及びアクリル酸t−ブチルエステル(0.75ml,5.1mmol)を加えた後、混合物を室温に戻し一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)と酢酸エチル(50ml)を加え、分液した。酢酸エチル層を水(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。得られた油状物(0.50g,1.6mmol)をジエチルエーテル(20ml)に溶解し、氷冷下4N塩化水素酢酸エチル溶液(1.0ml,4.0mmol)を加えると固体が析出した。これをジエチルエーテルで濾取すると標的化合物0.33g(23%)が得られた。
○3−[N−[2−(1−アダマンチル)エチル]アミノ]プロピオン酸t−ブチルエステル 塩酸塩(中間体4−1)
2−(1−アダマンチル)エチルアミン塩酸塩(1.0g,4.6mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.65ml,4.6mmol)及びアクリル酸t−ブチルエステル(0.75ml,5.1mmol)を加えた後、混合物を室温に戻し一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)と酢酸エチル(50ml)を加え、分液した。酢酸エチル層を水(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。得られた油状物(0.50g,1.6mmol)をジエチルエーテル(20ml)に溶解し、氷冷下4N塩化水素酢酸エチル溶液(1.0ml,4.0mmol)を加えると固体が析出した。これをジエチルエーテルで濾取すると標的化合物0.33g(23%)が得られた。
IR(KBr):2902,2846,1733,1166cm-1
mp:210℃
mp:210℃
製造例4と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、標的化合物を塩酸塩として単離しないこともある。
○3−[N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩(中間体4−2)
IR(KBr):2924,2853,2792,1736,1455,1439cm-1
mp:185.0−187.5℃
IR(KBr):2924,2853,2792,1736,1455,1439cm-1
mp:185.0−187.5℃
○3−[N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸t−ブチルエステル(中間体4−3)
IR(neat):2977,2922,2850,1728,1449cm-1
IR(neat):2977,2922,2850,1728,1449cm-1
○3−[N−[3−(4−ピリジル)プロピル]アミノ]プロピオン酸t−ブチルエステル塩酸塩(中間体4−4)
IR(neat):3322,2977,2933,1724,1602,1367,1153cm-1
IR(neat):3322,2977,2933,1724,1602,1367,1153cm-1
製造例5
○5−(4−ピリジル)吉草酸(中間体5−1)
臭化(ベンジルオキシカルボニルメチル)トリフェニルホスホニウム(4.60g、9.36mmol)、β−(4−ピリジル)アクロレインしゅう酸塩(1.90g、8.51mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(17ml)を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム(4.70g、34.0mmol)を加え、反応溶液を室温とした。これを一夜攪拌後酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)2回、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、5−(4−ピリジル)吉草酸−2,4−ジエンベンジルエステル2.29g(定量的)が淡黄色油状物として得られた。
○5−(4−ピリジル)吉草酸(中間体5−1)
臭化(ベンジルオキシカルボニルメチル)トリフェニルホスホニウム(4.60g、9.36mmol)、β−(4−ピリジル)アクロレインしゅう酸塩(1.90g、8.51mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(17ml)を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム(4.70g、34.0mmol)を加え、反応溶液を室温とした。これを一夜攪拌後酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)2回、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、5−(4−ピリジル)吉草酸−2,4−ジエンベンジルエステル2.29g(定量的)が淡黄色油状物として得られた。
つぎに、5−(4−ピリジル)吉草酸−2,4−ジエンベンジルエステル(2.25g、8.48mmol)にメタノール(42ml)、酢酸(1.0ml、18mmol)を加え、窒素ガスを10分間通気した。触媒量の水酸化パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。固化した残留物に酢酸エチル(50ml)を加え、室温で3時間攪拌した。結晶を濾取すると、標的化合物1.00g(66%)が淡黄色結晶として得られた。
IR(KBr):2943,1719,1636,1605cm-1
mp:155.0−180.0℃
mp:155.0−180.0℃
製造例6
○3−[ N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸アミド 塩酸塩(中間体6−1)
氷冷下、中間体4−3の3−[N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プ
ロピオン酸t−ブチルエステル(2.0g、7.8mmol)にトリフルオロ酢酸(6ml)を加えた。一夜攪拌後、減圧濃縮した。残留物に4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮後、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、3−[N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩1.5g(96%)が得られた。
○3−[ N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸アミド 塩酸塩(中間体6−1)
氷冷下、中間体4−3の3−[N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プ
ロピオン酸t−ブチルエステル(2.0g、7.8mmol)にトリフルオロ酢酸(6ml)を加えた。一夜攪拌後、減圧濃縮した。残留物に4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮後、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、3−[N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩1.5g(96%)が得られた。
つぎに、3−[N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(1.0g、4.2mmol)にテトラヒドロフラン(8ml)を加え、室温で攪拌した。炭酸ジ−t−ブチルエステル(1.1g、5.1mmol)及びトリエチルアミン(1.3ml、9.3mmol)を加え一夜攪拌後、5%クエン酸水溶液(10ml)を加えた。クロロホルム(60ml)で抽出後、有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、3−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸0.79g(62%)が無色油状物として得られた。
つぎに、3−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸(0.59g、2.0mmol)に無水テトラヒドロフラン(7ml)を加え、−78℃で攪拌した。N−メチルモルホリン(0.22ml、2.0mmol)次いでクロロ蟻酸イソブチルエステル(0.38ml、2.9mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加えた。1時間後28%アンモニア水溶液(6.0ml、9.8mmol)を加え、1.5時間攪拌した。クロロホルム(50ml)を加え室温とし、飽和重曹水(20ml)、飽和食塩水(20ml)の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、3−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸アミド0.34g(58%)が無色結晶として得られた。
つぎに、3−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]プロピオン酸アミド(0.37g、1.2mmol)に4N塩化水素1,4−ジオキサン溶液(3.1ml)を加え室温で一夜攪拌した。減圧濃縮後、生じた固体にジイソプロピルエーテルを加え濾取すると、標的化合物0.30g(定量的)が無色結晶として得られた。
IR(KBr):3386,3196,2921,2852,2808,1705,1656,1452cm-1
mp:165.0℃
mp:165.0℃
製造例7
○ジ−5−ヘキセニルアミン(中間体7−1)
3−アミノプロピオニトリル(0.98g、14mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(28ml)を加え、室温で攪拌した。6−ブロモ−1−ヘキセン(5.0g、31mmol)、ヨウ化ナトリウム(11g、73mmol)、炭酸カリウム(5.8g、42mmol)を加え、一夜攪拌した。ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(100ml、2回)、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、3−(ジ−5−ヘキセニル)アミノプロピオニトリル2.2g(66%)が無色油状物として得られた。
○ジ−5−ヘキセニルアミン(中間体7−1)
3−アミノプロピオニトリル(0.98g、14mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(28ml)を加え、室温で攪拌した。6−ブロモ−1−ヘキセン(5.0g、31mmol)、ヨウ化ナトリウム(11g、73mmol)、炭酸カリウム(5.8g、42mmol)を加え、一夜攪拌した。ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(100ml、2回)、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、3−(ジ−5−ヘキセニル)アミノプロピオニトリル2.2g(66%)が無色油状物として得られた。
つぎに、3−(ジ−5−ヘキセニル)アミノプロピオニトリル(2.0g、8.6mmol)にエタノール(8.6ml)と水酸化カリウム(0.85g、13mmol)を加え7.5時間加熱環流した。放冷後水(150ml)、クロロホルム(150ml)を加え分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物0.32g(21%)が淡黄色油状物として得られた。
IR(neat):3076,2976,2928,2856,1679,1640cm-1
製造例7と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○ジ−7−オクテニルアミン(中間体7−2)
IR(neat):3075,2976,2926,2854,1640cm-1
IR(neat):3075,2976,2926,2854,1640cm-1
製造例8
○N−[2−(1−アダマンチルオキシ)エチル]プロピルアミン 塩酸塩(中間体8−1)
2−(プロピルアミノ)エタノール(2.4g、23mmol)、1−ブロモアダマンタン(0.50g、2.3mmol)、トリエチルアミン(0.32ml、2.3mmol)を混ぜ、外温100℃で2時間、130℃で5時間、150℃で3時間撹拌した。放冷後酢酸エチル(50ml)を加え、水(50ml)2回、飽和食塩水(30ml)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離後、4N塩化水素酢酸エチル溶液(2ml)を加え減圧濃縮し、生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物0.16g(25%)が無色結晶として得られた。
○N−[2−(1−アダマンチルオキシ)エチル]プロピルアミン 塩酸塩(中間体8−1)
2−(プロピルアミノ)エタノール(2.4g、23mmol)、1−ブロモアダマンタン(0.50g、2.3mmol)、トリエチルアミン(0.32ml、2.3mmol)を混ぜ、外温100℃で2時間、130℃で5時間、150℃で3時間撹拌した。放冷後酢酸エチル(50ml)を加え、水(50ml)2回、飽和食塩水(30ml)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離後、4N塩化水素酢酸エチル溶液(2ml)を加え減圧濃縮し、生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物0.16g(25%)が無色結晶として得られた。
IR(KBr):3544,2907,2502,1584cm-1
mp:232.0−232.7℃
mp:232.0−232.7℃
製造例9
○2−プロピルアミノ酢酸 N−(1−アダマンチル)アミド(中間体9−1)
ブロモ酢酸(5.00g、36.0mmol)にエタノール(36ml)を加え、氷水冷下撹拌した。プロピルアミン(14.8ml、180mmol)を1分間で加えた後、外温80℃で2.5時間撹拌した。4N水酸化ナトリウム水溶液(27ml)を加え減圧濃縮後、水(27ml)とテトラヒドロフラン(30ml)を加え室温で撹拌した。炭酸ジ−t−ブチルエステル(9.43g、43.2mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を加え、15分後クエン酸一水和物を加え弱酸性にした。酢酸エチル(150ml)で抽出後、水(100ml)、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−プロピルアミノ]酢酸5.06g(65%)が無色固体として得られた。
○2−プロピルアミノ酢酸 N−(1−アダマンチル)アミド(中間体9−1)
ブロモ酢酸(5.00g、36.0mmol)にエタノール(36ml)を加え、氷水冷下撹拌した。プロピルアミン(14.8ml、180mmol)を1分間で加えた後、外温80℃で2.5時間撹拌した。4N水酸化ナトリウム水溶液(27ml)を加え減圧濃縮後、水(27ml)とテトラヒドロフラン(30ml)を加え室温で撹拌した。炭酸ジ−t−ブチルエステル(9.43g、43.2mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を加え、15分後クエン酸一水和物を加え弱酸性にした。酢酸エチル(150ml)で抽出後、水(100ml)、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−プロピルアミノ]酢酸5.06g(65%)が無色固体として得られた。
つぎに、2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−プロピルアミノ]酢酸(4.52g、20.8mmol)、1−アダマンタンアミン(3.46g、22.9mmol)に塩化メチレン(208ml)を加え、室温で撹拌した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(7.25ml、41.6mmol)次いでO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム六フッ化燐酸塩(8.71g、22.9mmol)を加え、一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、2−[N’−(t−ブトキシカルボニル)−N’−プロピルアミノ]酢酸 N−(1−アダマンチル)アミド7.88g(定量的)が無色油状物として得られた。得られた油状物は室温で固化した。
つぎに、2−[N’−(t−ブトキシカルボニル)−N’−プロピルアミノ]酢酸 N−(1−アダマンチル)アミド(7.68g、21.9mmol)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(55ml、0.22mol)を加え、室温で1時間撹拌した。生じた結晶に酢酸エチルを濾取後酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物5.97g(95%)が無色結晶として得られた。
IR(KBr):3272,2906,2848,2589,1676,1562cm-1
mp:278.0−279.2℃
mp:278.0−279.2℃
製造例10
○N−(t−ブトキシカルボニル)−2−(4−ピリジルオキシ)エチルアミン(中間体10−1)
氷冷下、中間体2−4(200g,1.45mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液にジ−t−ブチルジカルボナート(380mg,1.74mmol)とトリエチルアミン(240μl,1.74mmol)を加え、室温にして25分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチル(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で分配した。水層をさらにクロロホルム(50ml)で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物70mg(20.2%)が得られた。
○N−(t−ブトキシカルボニル)−2−(4−ピリジルオキシ)エチルアミン(中間体10−1)
氷冷下、中間体2−4(200g,1.45mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液にジ−t−ブチルジカルボナート(380mg,1.74mmol)とトリエチルアミン(240μl,1.74mmol)を加え、室温にして25分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチル(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で分配した。水層をさらにクロロホルム(50ml)で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物70mg(20.2%)が得られた。
IR(neat):3230,2976,1706,1596cm-1
製造例11
○(RS)−2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体11-1)
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(5.36g、134mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(143ml)を加え、氷冷下攪拌した。メチルマロン酸ジエチルエステル(11.7g、67.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液を5分間で滴下し、10分後4−塩化ピコリル塩酸塩(10.0g、61.0mmol)を少しずつ5分間かけて加え室温とした。1時間後飽和重曹水(500ml)を加え、ジエチルエーテル(400ml)で抽出した。有機層を水(100ml)飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると、2−メチル−2−(4−ピリジルメチル)マロン酸ジエチルエステル17.2g(定量的、水素化ナトリウムオイルを含む)が茶色油状物として得られた。
○(RS)−2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体11-1)
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(5.36g、134mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(143ml)を加え、氷冷下攪拌した。メチルマロン酸ジエチルエステル(11.7g、67.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液を5分間で滴下し、10分後4−塩化ピコリル塩酸塩(10.0g、61.0mmol)を少しずつ5分間かけて加え室温とした。1時間後飽和重曹水(500ml)を加え、ジエチルエーテル(400ml)で抽出した。有機層を水(100ml)飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると、2−メチル−2−(4−ピリジルメチル)マロン酸ジエチルエステル17.2g(定量的、水素化ナトリウムオイルを含む)が茶色油状物として得られた。
つぎに、2−メチル−2−(4−ピリジルメチル)マロン酸ジエチルエステル(17.2g、64.6mmol)に6N塩酸(96.8ml、581mmol)を加え一夜加熱環流した。放冷後ヘキサン(100ml)で洗浄することにより2−メチル−2−(4−ピリジルメチル)マロン酸ジエチルエステルに含まれていた水素化ナトリウムオイルを除去し減圧濃縮した。生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸10.7g(82%)が薄ピンク色結晶として得られた。
つぎに、2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸(1.69g、10.2mmol)にクロロホルム(8ml)、塩化チオニル(2.2ml、30.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、攪拌しながら1時間加熱環流した。減圧濃縮後クロロホルム(8ml)を加え、氷冷下攪拌している28%アンモニア水溶液にゆっくり加えた。10分後室温とし、一夜攪拌した。減圧濃縮後酢酸エチル(100ml)を加え、生じた不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸アミド0.72g(43%)が淡黄色結晶として得られた。
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(0.45g、12mmol)に無水ジエチルエーテル(20ml)を加え氷冷下攪拌した。2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸アミド(0.68g、4.1mmol)の無水塩化メチレン(20ml)溶液を5分間で滴下し、室温として一夜攪拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル(5ml)をゆっくり加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液を初めはゆっくり加え、全量100ml加えた。クロロホルム(100ml)で抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると、標的化合物0.56g(90%)が淡黄色油状物として得られた。
IR(neat):3293,2957,2925,1602cm-1
製造例11と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。また、光学活性な酸を用いて光学分割することにより、光学活性体を得ることができた。
2−(4−ピリジルメチル)ブチルアミン(中間体11−2)
IR(neat):3296,3025,2960,2874,1602cm-1
IR(neat):3296,3025,2960,2874,1602cm-1
2−ベンジル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体11−3)
IR(neat):3296,3062,3025,1602cm-1
IR(neat):3296,3062,3025,1602cm-1
○2,2−ビス(4−ピリジルメチル)エチルアミン(中間体11−4)
IR(neat):3290,3026,2924,1602,1557cm-1
IR(neat):3290,3026,2924,1602,1557cm-1
○(−)−2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体11−5)
IR(neat):3362,3301,2958,1603cm-1
[α]20 D:−10.6°(MeOH,C1.0)
IR(neat):3362,3301,2958,1603cm-1
[α]20 D:−10.6°(MeOH,C1.0)
○(+)−2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体11−6)
IR(neat):3362,3294,2958,1603cm-1
[α]20 D:+9.9°(MeOH,C1.0)
IR(neat):3362,3294,2958,1603cm-1
[α]20 D:+9.9°(MeOH,C1.0)
製造例12
○3−(4−キノリル)プロピルアミン(中間体12−1)
室温窒素雰囲気下、製造例2で得られた3−(4−キノリル)−2−プロペニルアミン(中間体2−4)(188mg,1.02mmol)のメタノール(3ml)溶液に触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチル(30ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)で分配した。水層に4N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加え、クロロホルム(100ml)で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することにより、標的化合物145mg(76.3%)が得られた。
○3−(4−キノリル)プロピルアミン(中間体12−1)
室温窒素雰囲気下、製造例2で得られた3−(4−キノリル)−2−プロペニルアミン(中間体2−4)(188mg,1.02mmol)のメタノール(3ml)溶液に触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチル(30ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)で分配した。水層に4N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加え、クロロホルム(100ml)で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することにより、標的化合物145mg(76.3%)が得られた。
IR(neat):3350,2938,1591,1510cm-1
製造例13
○3−(4−ピリジル)ブチルアミン(中間体13−1)
4−アセチルピリジン(2.00g、16.5mmol)、臭化(ベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホスホニウム(8.94g、18.2mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(33ml)を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム(9.12g、66.0mmol)を加え外温70℃とし、一夜攪拌した。ジエチルエーテル(100ml)で希釈後、水(100ml、2回)、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、3−(4−ピリジル)−2−ブテン酸ベンジルエステル1.77g(42%:E体とZ体の混合物)が淡黄色油状物として得られた。
○3−(4−ピリジル)ブチルアミン(中間体13−1)
4−アセチルピリジン(2.00g、16.5mmol)、臭化(ベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホスホニウム(8.94g、18.2mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(33ml)を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム(9.12g、66.0mmol)を加え外温70℃とし、一夜攪拌した。ジエチルエーテル(100ml)で希釈後、水(100ml、2回)、飽和食塩水(50ml)の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、3−(4−ピリジル)−2−ブテン酸ベンジルエステル1.77g(42%:E体とZ体の混合物)が淡黄色油状物として得られた。
つぎに3−(4−ピリジル)−2−ブテン酸ベンジルエステル(1.75g、6.20mmol)にメタノール(31ml)、酢酸(0.71ml、12.4mmol)を加え、室温で10分間窒素ガスを通気した。触媒量の10%−パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。生じた結晶をアセトンで濾取すると、3−(4−ピリジル)酪酸0.61g(60%)が淡黄色結晶として得られた。
つぎに、3−(4−ピリジル)酪酸(0.60g、3.6mmol)にクロロホルム(5ml)、塩化チオニル(0.80ml、11mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、攪拌しながら1時間加熱環流した。減圧濃縮後クロロホルム(5ml)を加え、氷冷下攪拌している飽和アンモニア/テトラヒドロフラン(5ml)溶液にゆっくり加えた。2.5時間後不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、3−(4−ピリジル)酪酸アミドとその酸化オレフィン体の混合物0.34gが淡黄色結晶として得られた。
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(0.16g、4.2mmol)に無水エーテル(8ml)を加え、氷冷下攪拌した。3−(4−ピリジル)酪酸アミド(0.22g、1.4mmol)の無水塩化メチレン(8ml)溶液を2分間で滴下後室温とし、一夜攪拌した。酢酸エチル(1ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加えた後クロロホルム(50ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物0.15g(75%)が淡黄色油状物として得られた。
IR(neat):3350,2963,2873,1601cm-1
製造例14
○N−(4−ピリジル)エチレンジアミン(中間体14−1)
窒素雰囲気下、4−ブロモピリジン塩酸塩(3.00g、15.5mmol)にエチレンジアミン(10.4ml、155mmol)を加え1.5時間加熱還流した。室温とし、炭酸カリウム(8.57g、62.0mmol)を加えて10分間撹拌後固体を濾別し、固体をトルエン、2−プロパノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、生じた固体をジイソプロピルエーテルで濾取すると、標的化合物1.63g(77%)が淡黄色固体として得られた。
○N−(4−ピリジル)エチレンジアミン(中間体14−1)
窒素雰囲気下、4−ブロモピリジン塩酸塩(3.00g、15.5mmol)にエチレンジアミン(10.4ml、155mmol)を加え1.5時間加熱還流した。室温とし、炭酸カリウム(8.57g、62.0mmol)を加えて10分間撹拌後固体を濾別し、固体をトルエン、2−プロパノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、生じた固体をジイソプロピルエーテルで濾取すると、標的化合物1.63g(77%)が淡黄色固体として得られた。
IR(KBr):3320,3240,3028,2930,1615cm-1
mp:114.0−116.5℃
mp:114.0−116.5℃
製造例15
○4−(3−アミノブチル)ピリジン(中間体15−1)
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(2.81g、70.3mmol)に無水N,N−ジメチルホルムアミド(41ml)を加え、氷水冷下撹拌した。アセト酢酸t−ブチルエステル(6.33g、40.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を10分間で滴下し、更に10分後窒素気流下として4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(5.00g、30.5mmol)を少しずつ3分間で加えて室温とした。2時間後飽和重曹水(150ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を水(100ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、2−アセチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸エチルエステル1.34g(18%)が淡黄色油状物として得られた。
○4−(3−アミノブチル)ピリジン(中間体15−1)
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(2.81g、70.3mmol)に無水N,N−ジメチルホルムアミド(41ml)を加え、氷水冷下撹拌した。アセト酢酸t−ブチルエステル(6.33g、40.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を10分間で滴下し、更に10分後窒素気流下として4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(5.00g、30.5mmol)を少しずつ3分間で加えて室温とした。2時間後飽和重曹水(150ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を水(100ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、2−アセチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸エチルエステル1.34g(18%)が淡黄色油状物として得られた。
つぎに、2−アセチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸エチルエステル(1.20g、4.81mmol)に6N塩酸(8ml)を加え、1.5時間加熱還流した。減圧濃縮後2−プロパノール(10ml)を加え、再度減圧濃縮した。生じた固体に酢酸エチルを加え濾取すると、4−(4−ピリジル)−2−ブタノン0.79g(89%)が淡黄色固体として得られた。
つぎに、4−(4−ピリジル)−2−ブタノン(736mg、3.96mmol)に水(12ml)、テトラヒドロフラン(1.2ml)を加え、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム(483mg、4.56mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(358mg、5.15mmol)を加え、1.5時間攪拌後酢酸エチル(50ml)を加えて希釈した。炭酸水素ナトリウムを加え分液後飽和食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。生じた結晶にシクロヘキサンを加え濾取すると、4−(4−ピリジル)−2−ブタノンオキシム584mg(90%)が淡黄色結晶として得られた。
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(257mg、6.77mmol)に無水エーテル(19ml)を加え、氷冷下撹拌した。4−(4−ピリジル)−2−ブタノンオキシム(556mg、3.38mmol)のエーテル(15ml)溶液を7分間で滴下後室温とし一夜撹拌した。更に二日間加熱還流後氷冷下撹拌した。酢酸エチルをゆっくり加えた後1N水酸化ナトリウム水溶液(最初はゆっくり、全20ml)を加えた。クロロホルム(80ml)を加え不溶物をセライトで濾去し、分液後クロロホルムを減圧濃縮した。残留物と水層を合わせ、テトラヒドロフラン(20ml)を加え、室温で撹拌した。炭酸ジ−t−ブチルエステル(1.48g、6.78mmol)を加え一夜撹拌した。クロロホルム(50ml)を加え抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。残留物に4N塩化水素酢酸エチル溶液(3ml)とエタノール(1ml)を加え室温で撹拌した。3時間後減圧濃縮し、残留物にクロロホルム(5ml)、メタノール(5ml)、トリエチルアミン(1ml)を加え減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物161mg(32%)が茶色油状物として得られた。
IR(neat):3354,3280,2958,2925,2866,1602cm-1
製造例15と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○1,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体15−2)
IR(neat):3360,3287,2963,2930,2876,1602cm-1
IR(neat):3360,3287,2963,2930,2876,1602cm-1
○1−エチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体15−3)
IR(neat):3357,2963,2934,2875,1605cm-1
IR(neat):3357,2963,2934,2875,1605cm-1
製造例16
○2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体16−1)
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(10.0ml、71.5mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を−78℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6N)を10分間かけて滴下した。氷冷水で20分間冷却後、再度−78℃に冷却し、イソブチロニトリル(3.03ml,33.3mmol)を5分間かけて滴下した。更に4−ピリジンカルボキシアルデヒド(3.18ml,33.3mmol)を5分間かけて滴下し、1時間20分攪拌した。水(100ml)を加え、反応混合物を3日間連続抽出装置にかけ、酢酸エチル(200ml)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで濾取することにより3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル4.20g(71.6%)が無色固体として得られた。
○2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体16−1)
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(10.0ml、71.5mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を−78℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6N)を10分間かけて滴下した。氷冷水で20分間冷却後、再度−78℃に冷却し、イソブチロニトリル(3.03ml,33.3mmol)を5分間かけて滴下した。更に4−ピリジンカルボキシアルデヒド(3.18ml,33.3mmol)を5分間かけて滴下し、1時間20分攪拌した。水(100ml)を加え、反応混合物を3日間連続抽出装置にかけ、酢酸エチル(200ml)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで濾取することにより3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル4.20g(71.6%)が無色固体として得られた。
室温下、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル(1.00g、5.67mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液にトリエチルアミン(1.57ml、11.3mmol)を加えた。更に塩化p−トルエンスルホニル(1.30g、6.80mmol)を加え、50℃で3日間過熱攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)−3−(p−トリルスルホニルオキシ)プロピオニトリル699mg(37.4%)が淡黄色固体として得られた。
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(345mg,9.10mmol)を加え、氷水冷下、無水ジエチルエーテル(10ml)を滴下した。続いて2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)−3−(p−トリルスルホニルオキシ)プロピオニトリル(600mg,1.82mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。室温下、一夜攪拌し、氷水冷下、反応混合物を激しく攪拌しながら、水(324μl)、15%水酸化ナトリウム水溶液(324μl)、水(972μl)を順次加えた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物(83.0mg,0.505mmol,28%)が淡黄色油状物として得られた。
IR(neat):3290,3074,2960,1652,1602,1417cm-1
製造例17
○(RS)−2−メチル−3−(4−ピリジル)プロパノール(中間体17−1)
製造例11の合成過程で得られた2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸(136g,0.676mol)をテトラヒドロフラン(1500ml)に溶解し、氷水冷下、水素化ホウ素ナトリウム(56.2g,1.49mol)を加えた。30分後、ヨウ素(85.8g,0.338mol)、テトラヒドロフラン(500ml)の混合液を氷水冷却下滴下し、室温とした。2時間後氷水冷下とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液(900ml)、水(400ml)を加え、クロロホルム(1L×2)で抽出した。有機層を0.01%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1L)、飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標的化合物127.1g(定量的)が黄色油状物として得られた。
○(RS)−2−メチル−3−(4−ピリジル)プロパノール(中間体17−1)
製造例11の合成過程で得られた2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピオン酸(136g,0.676mol)をテトラヒドロフラン(1500ml)に溶解し、氷水冷下、水素化ホウ素ナトリウム(56.2g,1.49mol)を加えた。30分後、ヨウ素(85.8g,0.338mol)、テトラヒドロフラン(500ml)の混合液を氷水冷却下滴下し、室温とした。2時間後氷水冷下とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液(900ml)、水(400ml)を加え、クロロホルム(1L×2)で抽出した。有機層を0.01%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1L)、飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標的化合物127.1g(定量的)が黄色油状物として得られた。
IR(neat):3292,2928,1606,1558,1419cm-1
製造例18
○3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体18−1)
−80℃下,ブチルリチウムヘキサン溶液(10.5ml,16.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液にジイソプロピルアミン(1.98g,19.6mmol)を5分かけて滴下し,0℃に昇温して30分間攪拌した。再び−80℃に冷却後,アセトニトリル(573mg,14.0mmol)を7分かけて滴下し,さらに20分後,4-ピリジンカルボキシアルデヒド(758mg,7.08mmol)を10分かけて滴下した。50分後,飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加えて室温に戻した。反応液を4日間連続抽出(酢酸エチル,水)した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると,3−ヒドロキシ−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル(666mg,無色結晶,63.5%)が得られた。
○3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体18−1)
−80℃下,ブチルリチウムヘキサン溶液(10.5ml,16.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液にジイソプロピルアミン(1.98g,19.6mmol)を5分かけて滴下し,0℃に昇温して30分間攪拌した。再び−80℃に冷却後,アセトニトリル(573mg,14.0mmol)を7分かけて滴下し,さらに20分後,4-ピリジンカルボキシアルデヒド(758mg,7.08mmol)を10分かけて滴下した。50分後,飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加えて室温に戻した。反応液を4日間連続抽出(酢酸エチル,水)した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると,3−ヒドロキシ−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル(666mg,無色結晶,63.5%)が得られた。
つぎに、得られた3−ヒドロキシ−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル(1.00g、6.75mmol)にイミダゾール(4.60g、67.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)を加え、室温で撹拌した。t−ブチルジフェニルクロロシラン(2.23g、8.10mmol)を加え一日撹拌後、外温50℃で更に3時間撹拌した。酢酸エチル(50ml)エーテル(50ml)を加え、水(20ml)3回、飽和食塩水(30ml)の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、3−(t−ブチルジフェニルシロキシ)−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル2.58g(98.9%)が無色油状物として得られた。
窒素雰囲気下,水素化リチウムアルミニウム(299mg,7.87mmol)を無水ジエチルエーテル(10ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌しながら、得られた3−(t−ブチルジフェニルシロキシ)−3−(4−ピリジル)プロピオニトリル(1.00g,2.59mmol)の無水ジエチルエーテル(15ml)溶液を8分かけて滴下し,室温に戻して75分間攪拌した。氷冷にして酢酸エチル(15ml)を加えてから,水(0.28ml),15%水酸化ナトリウム水溶液(0.28ml),水(0.85ml)を順番に加え,室温に戻して10分間攪拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後,溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると,標的化合物(180.0mg,黄色油状物,17.8%)が得られた。
IR(neat):3286,3071,2932,2858,1601,1428cm-1
製造例18と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(中間体18−2)
製造例19
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−2−ブチニルアミン(中間体19−1)
2−ブチン−1−オール(3.0ml、40mmol)にジメチルスルホキシド(60ml)とトリエチルアミン(8.4ml、60mmol)を加え、氷水冷下撹拌した。三酸化硫黄ピリジン錯体(4.2g、26mmol)を加え15分後、更に三酸化硫黄ピリジン錯体(5.1g、32mmol)を加えて1.5時間撹拌した。反応溶液に水(40ml)を加え、塩化メチレン(40ml)で2回抽出し、1N塩酸(30ml)2回、水(40ml)2回の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、2−ブチナール1.0g(37%)が褐色油状物として得られた。
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−2−ブチニルアミン(中間体19−1)
2−ブチン−1−オール(3.0ml、40mmol)にジメチルスルホキシド(60ml)とトリエチルアミン(8.4ml、60mmol)を加え、氷水冷下撹拌した。三酸化硫黄ピリジン錯体(4.2g、26mmol)を加え15分後、更に三酸化硫黄ピリジン錯体(5.1g、32mmol)を加えて1.5時間撹拌した。反応溶液に水(40ml)を加え、塩化メチレン(40ml)で2回抽出し、1N塩酸(30ml)2回、水(40ml)2回の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、2−ブチナール1.0g(37%)が褐色油状物として得られた。
ついで、2−(1−アダマンチル)エチルアミン塩酸塩(2.0g、9.3mmol)をクロロホルム(30ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより得られた2−(1−アダマンチル)エチルアミンにメタノール(15ml)、トリエチルアミン(2.6ml、19mmol)を加え、室温で撹拌した。次に前反応で得られた2−ブチナール(0.80g、12mmol)のメタノール(10ml)溶液を加え、3時間後氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、50mmol)を加えた。1時間後水(40ml)を加え、クロロホルム(60ml)で抽出後飽和食塩水(40ml)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物0.48g(22%)が褐色油状物として得られた。
IR(neat):3302,2902,2846,2279,2244cm-1
[B]本化学物質の製造
実施例1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−1)
中間体2−1の4−(3−アミノプロピル)ピリジン(285mg,2.09mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(427mg,2.63mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(571mg,2.00mmol)を加え、1時間加熱還流した。酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後濾取すると、標的化合物606mg(73%)が得られた。
実施例1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−1)
中間体2−1の4−(3−アミノプロピル)ピリジン(285mg,2.09mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(427mg,2.63mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(571mg,2.00mmol)を加え、1時間加熱還流した。酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後濾取すると、標的化合物606mg(73%)が得られた。
IR(KBr):2900,2845,1618,1534cm-1
mp:124.0−124.7℃
mp:124.0−124.7℃
実施例1と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)−2−プロペニル]ウレア(化合物1−2)
IR(neat):3339,2902,2846,1626,1530cm-1
IR(neat):3339,2902,2846,1626,1530cm-1
○N−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ピペリジンカルボキサミド(化合物1−3)
IR(neat):3339,2934,2854,1621,1538cm-1
IR(neat):3339,2934,2854,1621,1538cm-1
○N−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキサミド(化合物1−4)
IR(neat):3337,2922,2858,1624,1537,1414cm-1
IR(neat):3337,2922,2858,1624,1537,1414cm-1
○N−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボキサミド(化合物1−5)
IR(KBr):3342,2925,1614,1543,1489cm-1
mp:76.0−79.0℃
IR(KBr):3342,2925,1614,1543,1489cm-1
mp:76.0−79.0℃
○N−[3−(4−ピリジル)プロピル]−4−モルホリンカルボキサミド(化合物1−6)
IR(KBr):3347,2968,1626,1546,1115cm-1
mp:94.0−98.0℃
IR(KBr):3347,2968,1626,1546,1115cm-1
mp:94.0−98.0℃
○N−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ホモピペリジンカルボキサミド(化合物1−7)
IR(neat):3343,2927,1625,1537cm-1
IR(neat):3343,2927,1625,1537cm-1
○1,1−ジアリル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−8)
IR(neat):3350,2928,1628,1603,1535cm-1
IR(neat):3350,2928,1628,1603,1535cm-1
○N−[3−(4−ピリジル)プロピル]−2−デカヒドロイソキノリンカルボキサミド(化合物1−9)
IR(neat):3343,2855,2622,1621,1539cm-1
IR(neat):3343,2855,2622,1621,1539cm-1
○1,1−ジブチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−10)
IR(neat):3347,2957,2872,1626,1537cm-1
IR(neat):3347,2957,2872,1626,1537cm-1
○1,1−ジヘキシル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−11)
IR(neat):3348,2928,2857,1626,1532cm-1
IR(neat):3348,2928,2857,1626,1532cm-1
○1,1−ジイソペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−12)
IR(neat):3344,2955,2869,1626,1533cm-1
IR(neat):3344,2955,2869,1626,1533cm-1
○1,1−ジデシル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−13)
IR(neat):3346,2925,2854,1626,1537cm-1
IR(neat):3346,2925,2854,1626,1537cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−14)
IR(neat):3360,2902,2846,1772,1699,1634,1532cm-1
IR(neat):3360,2902,2846,1772,1699,1634,1532cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−15)
IR(KBr):3322,2900,2845,1621,1526cm-1
mp:104.0−106.5℃
IR(KBr):3322,2900,2845,1621,1526cm-1
mp:104.0−106.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−16)
IR(KBr):3331,2901,2846,1622,1602,1534cm-1
mp:99.0−103.0℃
IR(KBr):3331,2901,2846,1622,1602,1534cm-1
mp:99.0−103.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−プロピニル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−17)
IR(KBr):3322,3204,2899,2845,2112,1626,1605,1543,1444cm-1
mp:152.0−154.0℃
IR(KBr):3322,3204,2899,2845,2112,1626,1605,1543,1444cm-1
mp:152.0−154.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−メトキシエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−18)
IR(KBr):3321,2900,2846,1625,1602,1534,1451cm-1
mp:101.5−104.5℃
IR(KBr):3321,2900,2846,1625,1602,1534,1451cm-1
mp:101.5−104.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−シクロプロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−19)
IR(KBr):3365,2900,1633cm-1
mp:108.0−115.5℃
IR(KBr):3365,2900,1633cm-1
mp:108.0−115.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−シアノメチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−20)
IR(neat):3350,2903,2247,1644cm-1
IR(neat):3350,2903,2247,1644cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−シクロペンチルメチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−21)
IR(KBr):3328,2906,2845,1615,1450cm-1
mp:155.0−158.0℃
IR(KBr):3328,2906,2845,1615,1450cm-1
mp:155.0−158.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−シクロプロピルメチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−22)
IR(KBr):3328,2900,2845,1618,1534cm-1
mp:123.0−125.0℃
IR(KBr):3328,2900,2845,1618,1534cm-1
mp:123.0−125.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−アリル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−23)
IR(KBr):3329,2900,1625,1538cm-1
mp:99.0−102.0℃
IR(KBr):3329,2900,1625,1538cm-1
mp:99.0−102.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア(化合物1−24)
IR(KBr):3310,2900,2847,1622,1543cm-1
mp:107.5−109.0℃
IR(KBr):3310,2900,2847,1622,1543cm-1
mp:107.5−109.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−ブテニル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−25)
IR(KBr):3328,2900,1619cm-1
mp:89.5−93.5℃
IR(KBr):3328,2900,1619cm-1
mp:89.5−93.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−26)
IR(neat):3350,2903,2846,1694,1633,1537cm-1
IR(neat):3350,2903,2846,1694,1633,1537cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(2−チエニル)メチルウレア(化合物1−27)
IR(KBr):3328,2900,2845,1626,1544cm-1
mp:142.5−144.5℃
IR(KBr):3328,2900,2845,1626,1544cm-1
mp:142.5−144.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ベンジルオキシ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−28)
IR(neat):3444,3350,2902,2846,1666,1517cm-1
IR(neat):3444,3350,2902,2846,1666,1517cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ヘキシル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−29)
IR(KBr):3354,2901,2845,1619,1538cm-1
mp:119.5−121.5℃
IR(KBr):3354,2901,2845,1619,1538cm-1
mp:119.5−121.5℃
○1−(1−アダマンチル)メチル−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−30)
IR(neat):3350,2902,1626cm-1
IR(neat):3350,2902,1626cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(3−メチル−2−ブテニル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−31)
IR(KBr):3358,2900,2845,1622,1526cm-1
mp:93.0−96.0℃
IR(KBr):3358,2900,2845,1622,1526cm-1
mp:93.0−96.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−デシル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−32)
IR(KBr):3340,2924,2846,1626,1602,1534cm-1
mp:75.0−76.0℃
IR(KBr):3340,2924,2846,1626,1602,1534cm-1
mp:75.0−76.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−メチル−2−プロペニル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−33)
IR(KBr):3336,2905,2846,1624,1544cm-1
mp:108.0−109.0℃
IR(KBr):3336,2905,2846,1624,1544cm-1
mp:108.0−109.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−シンナミル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−34)
IR(KBr):3374,2899,2844,1619,1534cm-1
mp:130.0−134.5℃
IR(KBr):3374,2899,2844,1619,1534cm-1
mp:130.0−134.5℃
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−35)
IR(neat):3349,2901,1626,1536cm-1
IR(neat):3349,2901,1626,1536cm-1
○1−(1−アダマンチル)メチル−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−36)
IR(neat):3349,2903,1625,1531cm-1
IR(neat):3349,2903,1625,1531cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)メチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−37)
IR(neat):3337,2901,1632,1536cm-1
IR(neat):3337,2901,1632,1536cm-1
○1,1−ジペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−38)
IR(neat):3347,2929,2859,1626,1537cm-1
IR(neat):3347,2929,2859,1626,1537cm-1
○1−ペンチル−1−(2−ピペリジノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−39)
IR(neat):3350,2933,2856,1640,1533cm-1
IR(neat):3350,2933,2856,1640,1533cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−メチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−40)
IR(KBr):3334,2901,2846,1626,1604,1534cm-1
mp:99.0−109.0℃
IR(KBr):3334,2901,2846,1626,1604,1534cm-1
mp:99.0−109.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−エチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−41)
IR(KBr):3324,2901,2845,1622,1540cm-1
mp:106.0−115.0℃
IR(KBr):3324,2901,2845,1622,1540cm-1
mp:106.0−115.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−フルフリル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−42)
IR(KBr):3331,2900,2846,1618,1538cm-1
mp:128.0−130.0℃
IR(KBr):3331,2900,2846,1618,1538cm-1
mp:128.0−130.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ベンジル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−43)
IR(KBr):3335,2901,2847,1619,1538cm-1
mp:130.5−135.0℃
IR(KBr):3335,2901,2847,1619,1538cm-1
mp:130.5−135.0℃
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−44)
IR(neat):3345,2923,1625,1603,1531cm-1
IR(neat):3345,2923,1625,1603,1531cm-1
○1−ペンチル−1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−45)
IR(neat):3345,3063,2929,1625,1533cm-1
IR(neat):3345,3063,2929,1625,1533cm-1
○1−ブチル−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−46)
IR(neat):3342,2922,2851,1629,1602,1563,1530,1448cm-1
IR(neat):3342,2922,2851,1629,1602,1563,1530,1448cm-1
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−1,3−ビス[(4−ピリジル)メチル]ウレア(化合物1−47)
IR(neat):3337,3029,2922,2850,1633,1602,1534,1445cm-1
IR(neat):3337,3029,2922,2850,1633,1602,1534,1445cm-1
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ピリジル)メチル−1−(2−チエニル)メチルウレア(化合物1−48)
IR(neat):3342,2921,2850,1631,1602,1562,1536,1415,1267,1227cm-1
IR(neat):3342,2921,2850,1631,1602,1562,1536,1415,1267,1227cm-1
○1−[2−(t−ブトキシカルボニル)エチル]−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−49)
IR(neat):3347,2977,2923,2851,1727,1633,1602,1563,1531,1449cm-1
IR(neat):3347,2977,2923,2851,1727,1633,1602,1563,1531,1449cm-1
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−1−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−50)
IR(neat):3348,2923,2850,1737,1633,1603,1563,1532,1437cm-1
IR(neat):3348,2923,2850,1737,1633,1603,1563,1532,1437cm-1
○1−(2−カルバモイルエチル)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−51)
IR(neat):3324,2922,2850,1673,1632,1606,1563,1530,1448cm-1
IR(neat):3324,2922,2850,1673,1632,1606,1563,1530,1448cm-1
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−1−ペンチル−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−52)
IR(KBr):3313,2925,1627,1602,1527,1410cm-1
mp:64.7−65.8℃
IR(KBr):3313,2925,1627,1602,1527,1410cm-1
mp:64.7−65.8℃
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−53)
IR(KBr):3346,2922,2850,2778,1635,1562,1533,1448cm-1
IR(KBr):3346,2922,2850,2778,1635,1562,1533,1448cm-1
○1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−54)
IR(neat):3338,2976,2924,2851,1694,1633,1602,1563,1531,1484,1450cm-1
IR(neat):3338,2976,2924,2851,1694,1633,1602,1563,1531,1484,1450cm-1
○1−ペンチル−1−[2−(2−ピリジル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−55)
IR(neat):3350,2929,2859,1633,1602,1537cm-1
IR(neat):3350,2929,2859,1633,1602,1537cm-1
○1,1−ビス[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−56)
IR(neat):3358,2901,2845,1625,1530cm-1
mp:80℃
IR(neat):3358,2901,2845,1625,1530cm-1
mp:80℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ブチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−57)
IR(KBr):3315,2901,1618,1534cm-1
mp:109.5−118.0℃
IR(KBr):3315,2901,1618,1534cm-1
mp:109.5−118.0℃
○1,1−ビス(2−ヒドロキシプロピル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 塩酸塩(化合物1−58)
IR(neat):3350,1688,1638,1538cm-1
IR(neat):3350,1688,1638,1538cm-1
○1−[ビス(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)]メチル−1−イソペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−59)
IR(neat):3326,2960,1698,1631,1525cm-1
IR(neat):3326,2960,1698,1631,1525cm-1
○1−シクロヘキシル(フェニル)メチル−1−(3−フェニルプロピル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−60)
IR(KBr):3352,2931,1619,1522cm-1
mp:107.0−112.0℃
IR(KBr):3352,2931,1619,1522cm-1
mp:107.0−112.0℃
○1,1−ジシクロヘキシル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−61)
IR(KBr):3304,2930,2848,1638,1602,1533cm-1
mp:143.0−145.5℃
IR(KBr):3304,2930,2848,1638,1602,1533cm-1
mp:143.0−145.5℃
○1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−62)
IR(neat):3350,1694,1633,1532,1166cm-1
IR(neat):3350,1694,1633,1532,1166cm-1
○1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−63)
IR(neat):3350,1694,1632,1537,1167cm-1
IR(neat):3350,1694,1632,1537,1167cm-1
○1−[2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]−1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−64)
IR(neat):3350,1698,1632,1531cm-1
IR(neat):3350,1698,1632,1531cm-1
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−65)
IR(KBr):3333,2901,2844,1623,1602,1543cm-1
IR(KBr):3333,2901,2844,1623,1602,1543cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチル−1−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−66)
IR(KBr):3370,3322,2903,2846,1618,1534cm-1
mp:47.0−50.0℃
IR(KBr):3370,3322,2903,2846,1618,1534cm-1
mp:47.0−50.0℃
○3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(t−ブトキシカルボニル)エチル]−1−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−67)
IR(neat):3348,2902,2846,1726,1627,1538,1367,1152cm-1
IR(neat):3348,2902,2846,1726,1627,1538,1367,1152cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−イソプロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−68)
IR(KBr):3330,2903,2845,1614,1533cm-1
mp:132.0−134.0℃
IR(KBr):3330,2903,2845,1614,1533cm-1
mp:132.0−134.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(t−ブトキシカルボニル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−69)
IR(KBr):3356,2903,1720,1622,1538,1156cm-1
mp:124.5−127.0℃
IR(KBr):3356,2903,1720,1622,1538,1156cm-1
mp:124.5−127.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−シクロペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−70)
IR(KBr):3297,2906,2844,1618,1544cm-1
mp:135.5−137.5℃
IR(KBr):3297,2906,2844,1618,1544cm-1
mp:135.5−137.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−71)
IR(neat):3231,2903,1732,1650cm-1
IR(neat):3231,2903,1732,1650cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−(2−ピリジル)メチルウレア(化合物1−72)
IR(KBr):3333,2900,2844,1625,1535cm-1
mp:87.5−92.0℃
IR(KBr):3333,2900,2844,1625,1535cm-1
mp:87.5−92.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−(3−ピリジル)メチルウレア(化合物1−73)
IR(KBr):3328,2901,2846,1622,1530cm-1
mp:88.5−101.5℃
IR(KBr):3328,2901,2846,1622,1530cm-1
mp:88.5−101.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−74)
IR(KBr):3331,2900,2845,1626,1538cm-1
mp:96.5−108.0℃
IR(KBr):3331,2900,2845,1626,1538cm-1
mp:96.5−108.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(2−ピリジル)エチル]ウレア(化合物1−75)
IR(KBr):3346,2904,2845,1622,1539cm-1
mp:80.0−100.0℃
IR(KBr):3346,2904,2845,1622,1539cm-1
mp:80.0−100.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(3−ピリジル)エチル]ウレア(化合物1−76)
IR(KBr):3334,2900,2845,1618,1541cm-1
mp:112.5−114.5℃
IR(KBr):3334,2900,2845,1618,1541cm-1
mp:112.5−114.5℃
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−1−(2−メトキシエチル)−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−77)
IR(neat):3350,2922,2850,1633,1603,1534cm-1
IR(neat):3350,2922,2850,1633,1603,1534cm-1
○1−[2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−78)
IR(neat):3358,2930,1701,1633,1534cm-1
IR(neat):3358,2930,1701,1633,1534cm-1
○1−エチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,4,5−トリメトキシフェネチル)ウレア(化合物1−79)
IR(neat):3350,2936,1626,1590,1530,1239cm-1
IR(neat):3350,2936,1626,1590,1530,1239cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(4−ピリジル)エチル]ウレア(化合物1−80)
IR(KBr):3346,2901,2844,1622,1538cm-1
mp:107−118℃
IR(KBr):3346,2901,2844,1622,1538cm-1
mp:107−118℃
○1−[2−(1H−5−イミダゾリル)エチル]−1−イソペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−81)
IR(neat):3117,2954,1606,1537cm-1
IR(neat):3117,2954,1606,1537cm-1
○1−シクロヘキシル−1−(3,4−ジメトキシフェネチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−82)
IR(neat):3353,2931,1621,1515,1236,1029cm-1
IR(neat):3353,2931,1621,1515,1236,1029cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(2−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−83)
IR(KBr):3324,2900,2845,1622,1538cm-1
mp:84.4−85.7℃
IR(KBr):3324,2900,2845,1622,1538cm-1
mp:84.4−85.7℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(3−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−84)
IR(KBr):3355,2902,2845,1615,1526cm-1
mp:99.9−105.2℃
IR(KBr):3355,2902,2845,1615,1526cm-1
mp:99.9−105.2℃
○1−シクロプロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,4,5−トリメトキシフェネチル)ウレア(化合物1−85)
IR(neat):3400,2938,1644,1590,1510,1239,1128cm-1
IR(neat):3400,2938,1644,1590,1510,1239,1128cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−(4−ジメチルアミノ)フェネチル−1−ペンチルウレア(化合物1−86)
IR(KBr):3341,2900,2845,1619,1526cm-1
mp:115.8−118.1℃
IR(KBr):3341,2900,2845,1619,1526cm-1
mp:115.8−118.1℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[4−(4−ピリジル)ブチル]ウレア(化合物1−87)
IR(KBr):3354,2900,2844,1618,1538cm-1
mp:74.1−78.1℃
IR(KBr):3354,2900,2844,1618,1538cm-1
mp:74.1−78.1℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−1−ペンチル−3−[2−(4−ピリジル)オキシエチル]ウレア(化合物1−88)
IR(neat):2903,2847,1704,1590cm-1
IR(neat):2903,2847,1704,1590cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[3−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]プロピル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−89)
IR(neat):3350,2903,2847,1694,1632,1531cm-1
IR(neat):3350,2903,2847,1694,1632,1531cm-1
○1−シクロヘキシル(フェニル)メチル−1−[3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−90)
IR(neat):3369,2930,1626,1510,1231cm-1
IR(neat):3369,2930,1626,1510,1231cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−キノリル)プロピル]ウレア(化合物1−91)
IR(KBr):3354,2902,2845,1622,1534cm-1
mp:80.2−102.0℃
IR(KBr):3354,2902,2845,1622,1534cm-1
mp:80.2−102.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(1−イミダゾリルカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−92)
IR(neat):3366,2902,2846,1695,1635,1604,1531cm-1
IR(neat):3366,2902,2846,1695,1635,1604,1531cm-1
○1−ジフェニルメチル−1−(3−フェニルプロピル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−93)
IR(KBr):3334,3026,2927,1621,1522cm-1
mp:123.0−124.8℃
IR(KBr):3334,3026,2927,1621,1522cm-1
mp:123.0−124.8℃
○1,1−ジ−(5−ヘキセニル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−94)
IR(neat):3350,3074,2930,2859,1621,1538cm-1
IR(neat):3350,3074,2930,2859,1621,1538cm-1
○1,1−ジ−(7−オクテニル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−95)
IR(neat):3349,3074,2927,2856,1625,1537cm-1
IR(neat):3349,3074,2927,2856,1625,1537cm-1
○4−[2−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチル]ウレイドエチル]ベンゼンスルホン酸アミド(化合物1−96)
IR(KBr):3423,2906,2847,1598,1540,1161cm-1
mp:85.0−120.7℃
IR(KBr):3423,2906,2847,1598,1540,1161cm-1
mp:85.0−120.7℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−(1−イミダゾリル)プロピル−1−ペンチルウレア(化合物1−97)
IR(KBr):3340,2902,2845,1618,1534cm-1
mp:97.0−100.0℃
IR(KBr):3340,2902,2845,1618,1534cm-1
mp:97.0−100.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−(4−ヒドロキシフェネチル)−1−ペンチルウレア(化合物1−98)
IR(KBr):3392,2902,2845,1614,1535,1515cm-1
mp:96.3−99.4℃
IR(KBr):3392,2902,2845,1614,1535,1515cm-1
mp:96.3−99.4℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(3−t−ブチル−1−メチルウレイド)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−99)
IR(neat):3310,2903,1632,1537cm-1
IR(neat):3310,2903,1632,1537cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−100)
IR(KBr):3347,2957,2902,2846,1621,1604,1539cm-1
mp:105.3−112.3℃
IR(KBr):3347,2957,2902,2846,1621,1604,1539cm-1
mp:105.3−112.3℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(1−メチル−3−プロピルウレイド)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−101)
IR(neat):3316,2902,1631,1537cm-1
IR(neat):3316,2902,1631,1537cm-1
○1−ペンチル−1−(3−フェニルプロピル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−102)
IR(neat):3348,2929,1625,1537cm-1
IR(neat):3348,2929,1625,1537cm-1
○1−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−103)
IR(neat):3291,2902,2846,1632,1556,753cm-1
IR(neat):3291,2902,2846,1632,1556,753cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)ブチル]ウレア(化合物1−104)
IR(KBr):3346,2901,2845,1618,1601,1539cm-1
mp:93.0−98.0℃
IR(KBr):3346,2901,2845,1618,1601,1539cm-1
mp:93.0−98.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ウレア(化合物1−105)
IR(KBr):3317,2901,2846,1618,1538,1255,1123cm-1
mp:142.6−145.0℃
IR(KBr):3317,2901,2846,1618,1538,1255,1123cm-1
mp:142.6−145.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)ウレア(化合物1−106)
IR(KBr):3333,2900,2846,1618,1534,1259,1140cm-1
mp:116.9−118.9℃
IR(KBr):3333,2900,2846,1618,1534,1259,1140cm-1
mp:116.9−118.9℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−107)
IR(neat):3350,2902,2846,1694,1672,1633,1603,1537cm-1
IR(neat):3350,2902,2846,1694,1672,1633,1603,1537cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(4−ピリジルメチル)ブチル]ウレア(化合物1−108)
IR(KBr):3347,2900,2845,1622,1538cm-1
mp:72.0−77.0℃
IR(KBr):3347,2900,2845,1622,1538cm-1
mp:72.0−77.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−ベンジル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−109)
IR(KBr):3329,2902,2846,1622,1544cm-1
mp:111.0−116.0℃
IR(KBr):3329,2902,2846,1622,1544cm-1
mp:111.0−116.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2,2−ビス(4−ピリジルメチル)エチル]−1−ペンチルウレア(化合物1−110)
IR(KBr):3330,2905,2845,1619,1602,1534cm-1
mp:124.0−136.0℃
IR(KBr):3330,2905,2845,1619,1602,1534cm-1
mp:124.0−136.0℃
○(Z)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)−2−プロペニル]ウレア(化合物1−111)
IR(neat):3338,2901,2846,1625,1596,1530cm-1
IR(neat):3338,2901,2846,1625,1596,1530cm-1
○(E)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)−2−プロペニル]ウレア(化合物1−112)
IR(KBr):3315,2900,2845,1623,1526cm-1
mp:90−118℃
IR(KBr):3315,2900,2845,1623,1526cm-1
mp:90−118℃
○1−イソペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア(化合物1−113)
IR(neat):3342,2956,1628,1604,1539cm-1
IR(neat):3342,2956,1628,1604,1539cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ウレア(化合物1−114)
IR(KBr):3346,2901,2847,1630,1604,1544,1145,1108cm-1
mp:106.2−107.3℃
IR(KBr):3346,2901,2847,1630,1604,1544,1145,1108cm-1
mp:106.2−107.3℃
○3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチル−1−フェネチルウレア(化合物1−115)
IR(KBr):3352,2927,2858,1622,1530,1496,1453,1416,1276cm-1
mp:49.0−50.0℃
IR(KBr):3352,2927,2858,1622,1530,1496,1453,1416,1276cm-1
mp:49.0−50.0℃
○1,1−ジブチル−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−116)
IR(neat):3347,2957,2929,1624,1534cm-1
IR(neat):3347,2957,2929,1624,1534cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア(化合物1−117)
IR(KBr):3354,2901,2847,1626,1540cm-1
mp:81.1−84.1℃
IR(KBr):3354,2901,2847,1626,1540cm-1
mp:81.1−84.1℃
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−118)
IR(neat):3346,2923,2852,1625,1533cm-1
IR(neat):3346,2923,2852,1625,1533cm-1
○1−(3−シクロヘキシルプロピル)−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−119)
IR(neat):3346,2922,1626,1537cm-1
IR(neat):3346,2922,1626,1537cm-1
○(−)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−120)
IR(KBr):3337,2900,1616,1526cm-1
mp:103.0−104.0℃
[α]20 D:−4.6°(MeOH,C1.0)
IR(KBr):3337,2900,1616,1526cm-1
mp:103.0−104.0℃
[α]20 D:−4.6°(MeOH,C1.0)
○(+)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−121)
IR(KBr):3336,2900,1616,1526cm-1
mp:102.9−103.5℃
[α]20 D:+4.2°(MeOH,C1.0)
IR(KBr):3336,2900,1616,1526cm-1
mp:102.9−103.5℃
[α]20 D:+4.2°(MeOH,C1.0)
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−ブチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−122)
IR(KBr):3323,2954,2904,2846,1624,1603,1548cm-1
mp:79.8−80.4℃
IR(KBr):3323,2954,2904,2846,1624,1603,1548cm-1
mp:79.8−80.4℃
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ウレア(化合物1−123)
IR(KBr):3355,2902,2848,1627,1605,1545,1145,1112cm-1
mp:88.9−90.0℃
IR(KBr):3355,2902,2848,1627,1605,1545,1145,1112cm-1
mp:88.9−90.0℃
○1−[4−(1−アダマンチル)ブチル]−1−エチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−124)
IR(KBr):3352,2897,2847,1626,1604,1539cm-1
mp:92.7−93.7℃
IR(KBr):3352,2897,2847,1626,1604,1539cm-1
mp:92.7−93.7℃
○1−[4−(1−アダマンチル)ブチル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−125)
IR(KBr):3343,2900,2847,1625,1604,1544cm-1
mp:110.0−110.5℃
IR(KBr):3343,2900,2847,1625,1604,1544cm-1
mp:110.0−110.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(4−ピリジルアミノ)エチル]ウレア(化合物1−126)
IR(KBr):3301,2904,2848,1628,1602,1527cm-1
mp:133.9−134.5℃
IR(KBr):3301,2904,2848,1628,1602,1527cm-1
mp:133.9−134.5℃
○(+)−1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−プロピルウレア(化合物1−127)
IR(neat):3350,2902,2846,1625,1534cm-1
[α]20 D:+4.2°(MeOH,C0.51)
IR(neat):3350,2902,2846,1625,1534cm-1
[α]20 D:+4.2°(MeOH,C0.51)
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−プロピル−3−(4−ピリジル)メチルウレア(化合物1−128)
IR(KBr):3319,2902,1630,1604,1537cm-1
mp:96.0−98.0℃
IR(KBr):3319,2902,1630,1604,1537cm-1
mp:96.0−98.0℃
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−プロピル−3−[2−(4−ピリジル)エチル]ウレア(化合物1−129)
IR(neat):3345,2901,1634,1538cm-1
IR(neat):3345,2901,1634,1538cm-1
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−エチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−130)
IR(KBr):3345,2969,2905,2845,1622,1605,1535cm-1
mp:97.5−98.2℃
IR(KBr):3345,2969,2905,2845,1622,1605,1535cm-1
mp:97.5−98.2℃
○1−[2−(1−アダマンチルオキシ)エチル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−131)
IR(neat):3344,2911,2853,1642,1603,1534cm-1
IR(neat):3344,2911,2853,1642,1603,1534cm-1
○1−(1−アダマンチル)アミノカルボニルメチル−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−132)
IR(KBr):3335,3261,2910,2853,1662,1622,1543cm-1
mp:132.0−132.5℃
IR(KBr):3335,3261,2910,2853,1662,1622,1543cm-1
mp:132.0−132.5℃
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−プロピル−3−[4−(4−ピリジル)ブチル]ウレア(化合物1−133)
IR(neat):3350,2901,1623,1532cm-1
IR(neat):3350,2901,1623,1532cm-1
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−134)
IR(neat):3347,2902,2846,1696,1632,1603,1534,1167cm-1
IR(neat):3347,2902,2846,1696,1632,1603,1534,1167cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−135)
IR(KBr):3338,2905,1620,1600,1541cm-1
mp:82.5−84.9℃
IR(KBr):3338,2905,1620,1600,1541cm-1
mp:82.5−84.9℃
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア(化合物1−136)
IR(neat):3349,2902,1628,1538cm-1
IR(neat):3349,2902,1628,1538cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[1−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−137)
IR(KBr):3338,2902,2847,1615,1533cm-1
mp:128.5−129.0℃
IR(KBr):3338,2902,2847,1615,1533cm-1
mp:128.5−129.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−138)
IR(neat):3355,2904,2849,1628,1600,1532,1099cm-1
IR(neat):3355,2904,2849,1628,1600,1532,1099cm-1
○(+)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−139)
IR(KBr):3345,2910,2848,1693,1622,1602,1538,1248cm-1
mp:122.7−123.7℃
[α]20 D:+2.8°(MeOH,C1.0)
IR(KBr):3345,2910,2848,1693,1622,1602,1538,1248cm-1
mp:122.7−123.7℃
[α]20 D:+2.8°(MeOH,C1.0)
○1−[2−(1−アダマンチル)アミノエチル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−140)
IR(neat):3275,2908,2849,1636,1536cm-1
IR(neat):3275,2908,2849,1636,1536cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−ブチニル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物1−141)
IR(neat):3351,2903,2847,2290,2221,1630,1605,1538cm-1
IR(neat):3351,2903,2847,2290,2221,1630,1605,1538cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[1,2−ジメチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−142)
IR(neat):3354,2904,2847,1623,1604,1525cm-1
IR(neat):3354,2904,2847,1623,1604,1525cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[1−エチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−143)
IR(neat):3352,2904,2847,1622,1605,1529cm-1
IR(neat):3352,2904,2847,1622,1605,1529cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物1−144)
IR(neat):3360,3072,3050,2903,2849,1634,1602,1532,1428cm-1
IR(neat):3360,3072,3050,2903,2849,1634,1602,1532,1428cm-1
実施例2
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−プロピルアミド(化合物2−1)
中間体1−6の2−(1−アダマンチル)−N−プロピルエチルアミン(0.37g、1.7mmol)、中間体5−1の5−(4−ピリジル)吉草酸(0.30g、1.7mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(8.4ml)を加え、室温で攪拌した。N−メチルモルホリン(0.27ml、2.5mmol)、次いで1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.38g、2.0mmol)を加えて一夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル(20ml)を加え、飽和重曹水(20ml)飽和食塩水(5ml)の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物0.21g(33%)が無色油状物として得られた。
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−プロピルアミド(化合物2−1)
中間体1−6の2−(1−アダマンチル)−N−プロピルエチルアミン(0.37g、1.7mmol)、中間体5−1の5−(4−ピリジル)吉草酸(0.30g、1.7mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(8.4ml)を加え、室温で攪拌した。N−メチルモルホリン(0.27ml、2.5mmol)、次いで1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.38g、2.0mmol)を加えて一夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル(20ml)を加え、飽和重曹水(20ml)飽和食塩水(5ml)の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物0.21g(33%)が無色油状物として得られた。
IR(neat):2092,2846,1644,1602cm-1
実施例2と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
実施例2と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−(1−アダマンチル)メチル−N−プロピルアミド(化合物2−2)
IR(neat):3067,2903,2847,1644,1602cm-1
IR(neat):3067,2903,2847,1644,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−(1−アダマンチル)メチル−N−ペンチルアミド(化合物2−3)
IR(neat):2903,2847,1644,1601,1454cm-1
IR(neat):2903,2847,1644,1601,1454cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N,N−ジブチルアミド(化合物2−4)
IR(neat):2958,2932,1641,1602cm-1
IR(neat):2958,2932,1641,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N,N−ジイソペンチルアミド(化合物2−5)
IR(neat):2956,2870,1639,1603cm-1
IR(neat):2956,2870,1639,1603cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(2−ブテニル)アミド(化合物2−6)
IR(neat):2903,2847,1642,1602cm-1
IR(neat):2903,2847,1642,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−[2−[N’−(t−ブトキシカルボニル)−N’−メチルアミノ]エチル]アミド(化合物2−7)
IR(neat):2904,2847,1695,1644,1602cm-1
IR(neat):2904,2847,1695,1644,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−N−プロピルアミド(化合物2−8)
IR(neat):2902,2846,1643,1602cm-1
IR(neat):2902,2846,1643,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−ペンチル−N−フェネチルアミド(化合物2−9)
IR(neat):2930,2860,1642,1602cm-1
IR(neat):2930,2860,1642,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)アミド(化合物2−10)
IR(neat):2903,2847,1639,1605cm-1
IR(neat):2903,2847,1639,1605cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−(2−シクロヘキシルエチル)−N−ペンチルアミド(化合物2−11)
IR(neat):2924,2853,1644,1601cm-1
IR(neat):2924,2853,1644,1601cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N,N−ビス[2−(1−アダマンチル)エチル]アミド(化合物2−12)
IR(neat):2901,2846,1643,1602cm-1
IR(neat):2901,2846,1643,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミド(化合物2−13)
IR(neat):2904,2848,1647,1602cm-1
IR(neat):2904,2848,1647,1602cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−14)
IR(neat):2903,2847,1736,1643,1602cm-1
IR(neat):2903,2847,1736,1643,1602cm-1
○3−(4−ピリジルメチルチオ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−15)
IR(neat):2903,1643,1599cm-1
IR(neat):2903,1643,1599cm-1
○2−メチル−3−(4−ピリジルメチルチオ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−16)
IR(neat):2903,1639,1600cm-1
IR(neat):2903,1639,1600cm-1
○2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(4−ピリジルメチルチオ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−17)
IR(neat):3284,2903,1705,1644cm-1
IR(neat):3284,2903,1705,1644cm-1
○2−[2−(4−ピリジル)エチルチオ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−18)
IR(neat):2902,1635,1602cm-1
IR(neat):2902,1635,1602cm-1
○(2R)−2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−[2−(4−ピリジル)エチルチオ]プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−19)
IR(neat):3287,2903,1705,1644,1602cm-1
[α]20 D:−19.0°(MeOH,C0.43)
IR(neat):3287,2903,1705,1644,1602cm-1
[α]20 D:−19.0°(MeOH,C0.43)
6−(4−ピリジル)カプロン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−20)
IR(neat):2903,1644,1602cm-1
IR(neat):2903,1644,1602cm-1
○4−(4−ピリジル)酪酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物2−21)
IR(neat):2903,1644,1602cm-1
IR(neat):2903,1644,1602cm-1
実施例3
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−メチルアミノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 二塩酸塩(化合物3−1)
化合物1−26の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(0.30g、0.60mmol)にメタノール(4.4ml)を加え、塩化カルシウム管を付けて室温で攪拌した。10%塩化水素メタノール溶液(4.4ml)を加え一日攪拌後減圧濃縮すると、標的化合物0.30g(定量的)が淡黄色非結晶性粉末として得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−メチルアミノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 二塩酸塩(化合物3−1)
化合物1−26の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(0.30g、0.60mmol)にメタノール(4.4ml)を加え、塩化カルシウム管を付けて室温で攪拌した。10%塩化水素メタノール溶液(4.4ml)を加え一日攪拌後減圧濃縮すると、標的化合物0.30g(定量的)が淡黄色非結晶性粉末として得られた。
IR(neat):3351,2904,2846,1634,1538cm-1
実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−1−(2−メチルアミノエチル)−3−(4−ピリジル)メチルウレア 二塩酸塩(化合物3−2)
IR(neat):3323,2923,2850,1638,1529,1449cm-1
IR(neat):3323,2923,2850,1638,1529,1449cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−アミノ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 二塩酸塩(化合物3−3)
IR(KBr):3410,2902,1637cm-1
mp:約100℃
IR(KBr):3410,2902,1637cm-1
mp:約100℃
○2−アミノ−3−(4−ピリジルメチルチオ)プロピオン酸 N−[2−(1
−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 二塩酸塩(化合物3−4)
IR(neat):3402,2901,1638,1608,1503cm-1
−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 二塩酸塩(化合物3−4)
IR(neat):3402,2901,1638,1608,1503cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(2−メチルアミノエチル)アミド (化合物3−5)
IR(neat):3312,2902,2846,1643,1602,1450,1416cm-1
IR(neat):3312,2902,2846,1643,1602,1450,1416cm-1
○(2R)−2−アミノ−3−[2−(4−ピリジル)エチルチオ]プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 二塩酸塩(化合物3−6)
IR(KBr):3423,2902,1638,1609cm-1
[α]20 D:−4.9°(H2O,C0.52)
IR(KBr):3423,2902,1638,1609cm-1
[α]20 D:−4.9°(H2O,C0.52)
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(4−ピリジル)オキシエチル]ウレア(化合物3−7)
IR(neat):3246,2903,2846,1698,1604cm-1
IR(neat):3246,2903,2846,1698,1604cm-1
実施例4
○4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチルウレイド]プロピル]−1−メチルピリジニウム ヨード塩(化合物4−1)
室温下、化合物1−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(0.30g,0.73mmol)のアセトン(1.5ml)溶液にヨウ化メチル(90μl,1.5mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルで析出した結晶をろ取すると標的化合物389mg(96%)が得られた。
○4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチルウレイド]プロピル]−1−メチルピリジニウム ヨード塩(化合物4−1)
室温下、化合物1−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(0.30g,0.73mmol)のアセトン(1.5ml)溶液にヨウ化メチル(90μl,1.5mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルで析出した結晶をろ取すると標的化合物389mg(96%)が得られた。
IR(KBr):3374,2926,2900,1616,1526cm-1
mp:168.0−171.0℃
mp:168.0−171.0℃
実施例4と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]ウレイド]プロピル]−1−メチルピリジニウム ヨード塩(化合物4−2)
IR(neat):3342,2903,2846,1682,1644,1520,1235,1166cm-1
IR(neat):3342,2903,2846,1682,1644,1520,1235,1166cm-1
○4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]ウレイド]プロピル]−1−ベンジルピリジニウム 臭素塩(化合物4−3)
IR(KBr):3312,2907,2846,1714,1694,1625,1534,1246,1171cm-1
mp:97℃
IR(KBr):3312,2907,2846,1714,1694,1625,1534,1246,1171cm-1
mp:97℃
実施例5
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルカルバミン酸 3−(4−ピリジル)プロピルエステル(化合物5−1)
室温下、4−ピリジンプロパノール(528mg,3.85mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、次にトリエチルアミン(1.61ml,11.6mmol)を加えた。さらに炭酸N,N’−ジスクシンイミジルエステル(1.48g,5.87mmol)を加え、2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル(100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加えて分液後、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥後、無水塩化メチレン(10ml)に溶解した。次に中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(1.32g,4.62mmol)とトリエチルアミン(0.80ml,5.7mmol)の塩化メチレン(90ml)溶液を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物1.54g(97%)が油状物として得られた。
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルカルバミン酸 3−(4−ピリジル)プロピルエステル(化合物5−1)
室温下、4−ピリジンプロパノール(528mg,3.85mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、次にトリエチルアミン(1.61ml,11.6mmol)を加えた。さらに炭酸N,N’−ジスクシンイミジルエステル(1.48g,5.87mmol)を加え、2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル(100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加えて分液後、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥後、無水塩化メチレン(10ml)に溶解した。次に中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(1.32g,4.62mmol)とトリエチルアミン(0.80ml,5.7mmol)の塩化メチレン(90ml)溶液を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物1.54g(97%)が油状物として得られた。
IR(neat):2903,2847,1742,1698cm-1
実施例5と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(N−シクロヘキシルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物5−2)
IR(neat):3350,2904,2847,1682,1633,1604,1531cm-1
IR(neat):3350,2904,2847,1682,1633,1604,1531cm-1
○N−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−N−プロピルカルバミン酸 3−(4−ピリジル)プロピルエステル(化合物5−3)
IR(neat):2901,2846,1740,1695,1645,1602,1451,1423cm-1
IR(neat):2901,2846,1740,1695,1645,1602,1451,1423cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバミン酸 3−(4−ピリジル)プロピルエステル(化合物5−4)
IR(neat):2903,2847,1705,1603,1482,1451,1425cm-1
IR(neat):2903,2847,1705,1603,1482,1451,1425cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−[2−[N’−(t−ブトキシカルボニル)−N’−メチルアミノ]エチル]カルバミン酸 3−(4−ピリジル)プロピルエステル(化合物5−5)
IR(neat):2903,2847,1699,1603,1480,1424cm-1
IR(neat):2903,2847,1699,1603,1480,1424cm-1
○N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルカルバミン酸 2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルエステル(化合物5−6)
IR(neat):2904,2847,1701,1602,1450,1424,1381cm-1
IR(neat):2904,2847,1701,1602,1450,1424,1381cm-1
実施例6
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ヘキサヒドロ−2,4−ピリミジンジオン 塩酸塩(化合物6−1)
化合物1−69の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(t−ブトキシカルボニル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(0.23g,0.49mmol)に4N塩化水素1,4−ジオキサン溶液(2.5ml)を加え室温で一晩攪拌した。反応後減圧濃縮し、残査に1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)と酢酸エチル(30ml)を加え分液した。酢酸エチル層を水(20ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後得られた油状物をジエチルエーテル(20ml)に溶解し4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.50ml,2.00mol)を氷冷下加えた後減圧濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物0.17g(79%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ヘキサヒドロ−2,4−ピリミジンジオン 塩酸塩(化合物6−1)
化合物1−69の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(t−ブトキシカルボニル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(0.23g,0.49mmol)に4N塩化水素1,4−ジオキサン溶液(2.5ml)を加え室温で一晩攪拌した。反応後減圧濃縮し、残査に1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)と酢酸エチル(30ml)を加え分液した。酢酸エチル層を水(20ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後得られた油状物をジエチルエーテル(20ml)に溶解し4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.50ml,2.00mol)を氷冷下加えた後減圧濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物0.17g(79%)が得られた。
IR(KBr):2902,2437,1710,1666cm-1
mp:177.0−178.5℃
mp:177.0−178.5℃
実施例6と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○1−[2−(シクロヘキシル)エチル]−3−(4−ピリジル)メチルヘキサヒドロ−2,4−ピリミジンジオン 塩酸塩(化合物6−2)
IR(KBr):2925,2850,1718,1671,1600,1493,1450cm-1
mp:64.0−74.5℃
IR(KBr):2925,2850,1718,1671,1600,1493,1450cm-1
mp:64.0−74.5℃
○3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[3−(4−ピリジル)プロピル]ヘキサヒドロ−2,4−ピリミジンジオン 塩酸塩(化合物6−3)
IR(KBr):2906,2845,1716,1696,1658,1486cm-1
mp:170℃
IR(KBr):2906,2845,1716,1696,1658,1486cm-1
mp:170℃
実施例7
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]チオウレア(化合物7−1)
窒素雰囲気下1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.31g,1.8mmol)に中間体2−1の4−(3−アミノプロピル)ピリジン(0.24g,1.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え室温で攪拌した。1時間後、中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(0.50g,1.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え2.5時間加熱還流した。放冷後反応液に酢酸エチル(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え分液した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物0.18g(24%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]チオウレア(化合物7−1)
窒素雰囲気下1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.31g,1.8mmol)に中間体2−1の4−(3−アミノプロピル)ピリジン(0.24g,1.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え室温で攪拌した。1時間後、中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(0.50g,1.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え2.5時間加熱還流した。放冷後反応液に酢酸エチル(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え分液した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物0.18g(24%)が得られた。
IR(neat):3304,2902,2846,1603,1530,1345cm-1
実施例7と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○1−(2−ヒドロキシエチル)−1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]チオウレア(化合物7−2)
IR(KBr):3022,2920,2876,1606,1585cm-1
mp:105.6−107.1℃
IR(KBr):3022,2920,2876,1606,1585cm-1
mp:105.6−107.1℃
実施例8
○1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−2−イミダゾリジンチオン(化合物8−1)
化合物7−2の1−(2−ヒドロキシエチル)−1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]チオウレア(601mg、1.75mmol)、トリフェニルホスフィン(913mg、3.49mmol)に無水テトラヒドロフラン(2.5ml)を加え、氷/メタノール下攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(710mg、3.49mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、10分後酢酸エチル(100ml)を加えた。飽和重曹水(40ml)、飽和食塩水(40ml)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をヘキサンで濾取すると、標的化合物107mg(19%)が結晶として得られた。
○1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−2−イミダゾリジンチオン(化合物8−1)
化合物7−2の1−(2−ヒドロキシエチル)−1−フェネチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]チオウレア(601mg、1.75mmol)、トリフェニルホスフィン(913mg、3.49mmol)に無水テトラヒドロフラン(2.5ml)を加え、氷/メタノール下攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(710mg、3.49mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、10分後酢酸エチル(100ml)を加えた。飽和重曹水(40ml)、飽和食塩水(40ml)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をヘキサンで濾取すると、標的化合物107mg(19%)が結晶として得られた。
IR(KBr):3064,3018,2926,2858,1601,1560,1498,1456cm-1
mp:99.5−104.0℃
mp:99.5−104.0℃
実施例9
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン(化合物9−1)
1−アダマンタン酢酸(1.50g,7.72mmol)の無水塩化メチレン(30.0ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.15g,8.49mmol)、β−アラニンエチルエステル塩酸塩(1.30g,8.49mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.63g,8.49mmol)、N−メチルモルホリン(2.05ml,18.7mmol)を氷冷下加えた後、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル(50ml)を加えた。10%クエン酸水溶液(50ml)、水(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、水(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮すると、3−[1−(アダマンチル)メチルカルボキサミド]プロピオン酸エチルエステル2.48g(定量的)が白色個体として得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン(化合物9−1)
1−アダマンタン酢酸(1.50g,7.72mmol)の無水塩化メチレン(30.0ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.15g,8.49mmol)、β−アラニンエチルエステル塩酸塩(1.30g,8.49mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.63g,8.49mmol)、N−メチルモルホリン(2.05ml,18.7mmol)を氷冷下加えた後、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル(50ml)を加えた。10%クエン酸水溶液(50ml)、水(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)、水(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮すると、3−[1−(アダマンチル)メチルカルボキサミド]プロピオン酸エチルエステル2.48g(定量的)が白色個体として得られた。
ついで、3−[(1−アダマンチル)メチルカルボキサミド]プロピオン酸エチルエステル(2.40g,8.18mmol)をエタノール(5ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(4.50ml,9.00mmol)を氷冷下加えた後室温で2時間攪拌した。反応溶液に氷冷下2N塩酸(15ml)を加え弱酸性とした後、酢酸エチル(70ml)を加え抽出した。有機層を水(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後析出する固体をジエチルエーテルを用いて濾取すると、3−[(1−アダマンチル)メチルカルボキサミド]プロピオン酸1.43g(70.1%)が得られた。
ついで、3−[(1−アダマンチル)メチルカルボキサミド]プロピオン酸(1.4g,5.6mmol)の無水塩化メチレン(10ml)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.83g,6.2mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2g,6.2mmol)、中間体2−1の4−(3−アミノプロピル)ピリジン(0.80g,5.9mmol)、N−メチルモルホリン(0.68ml,6.2mmol)を氷冷下加えた後、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル(50ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)、水(30ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し析出した固体をジエチルエーテルを用いて濾取すると、3−[(1−アダマンチル)メチルカルボキサミド]プロピオン酸 3−(4−ピリジル)プロピルアミド1.9g(88%)が得られた。
水素化リチウムアルミニウム(0.45g,12mmol)に氷冷下無水ジエチルエーテル(20ml)を加えた。次いで得られた3−[(1−アダマンチル)メチルカルボキサミド]プロピオン酸 3−(4−ピリジル)プロピルアミド(0.50g,1.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を15分間で滴下後、室温で一夜攪拌し、さらに4.5時間加熱環流後、反応溶液に氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)および酢酸エチル(30ml)を注意深く加えたのち分液した。酢酸エチル層を水(30ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N’−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1,3−プロパンジアミン0.05g(10%)が得られた。
得られたN−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N’−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1,3−プロパンジアミン(80mg,0.23mmol)の無水塩化メチレン(10ml)溶液と1,1’−カルボニルジイミダゾール(40mg,0.26mmol)の無水塩化メチレン(10ml)溶液を無水塩化メチレン(50ml)に20分間かけて室温で攪拌しながら同時に滴下した。一夜攪拌した後減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標的化合物8.0mg(9.4%)を得た。
IR(neat):3400,2902,2846,1625,1531,1451cm-1
実施例10
○1−アセチルアミノ−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−1)
室温下、化合物3−3の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−アミノ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア二塩酸塩(0.20g, 0.47mmol)にピリジン(2.0ml)と無水酢酸(1.0ml)を加え、15分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、酢酸エチル(10ml)と水(10ml)で分配した。有機層を飽和重曹水(10ml)と飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物0.11g(58%)を得た。
○1−アセチルアミノ−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−1)
室温下、化合物3−3の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−アミノ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア二塩酸塩(0.20g, 0.47mmol)にピリジン(2.0ml)と無水酢酸(1.0ml)を加え、15分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、酢酸エチル(10ml)と水(10ml)で分配した。有機層を飽和重曹水(10ml)と飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物0.11g(58%)を得た。
IR(KBr):3374,3163,2907,1694,1638cm-1
mp:140.0−146.0℃
mp:140.0−146.0℃
実施例10と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、必要に応じて酸塩化物を用いた。
○1−[2−(N−アセチル−N−メチルアミノ)エチル]−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−2)
IR(neat):3337,2902,1632,1535,1492cm-1
IR(neat):3337,2902,1632,1535,1492cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−( N−イソニコチノイル−N−メチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−3)
IR(neat):3350,2902,2846,1633,1531,1450,1408cm-1
IR(neat):3350,2902,2846,1633,1531,1450,1408cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[ N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−4)
IR(KBr):3319,2902,2845,1616,1540,1326,1142cm-1
mp:164.9−167.2℃
IR(KBr):3319,2902,2845,1616,1540,1326,1142cm-1
mp:164.9−167.2℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[ N−メチル−N−(p−トリルスルホニル)アミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−5)
IR(neat):3358,2902,2846,1633,1603,1531,1343,1161cm-1
IR(neat):3358,2902,2846,1633,1603,1531,1343,1161cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(3,3−ジメチルブチリル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−6)
IR(KBr):3325,2906,2845,1652,1616,1534cm-1
mp:101.4−102.4℃
IR(KBr):3325,2906,2845,1652,1616,1534cm-1
mp:101.4−102.4℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−7)
IR(neat): 3350,2902,2846,1698,1633,1532cm-1
IR(neat): 3350,2902,2846,1698,1633,1532cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−8)
IR(KBr):3312,2905,2845,1710,1637,1606,1534,1269,1249,1174cm-1
mp:158.0−160.5℃
IR(KBr):3312,2905,2845,1710,1637,1606,1534,1269,1249,1174cm-1
mp:158.0−160.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−エチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−9)
IR(neat): 3349,2902,2846,1693,1667,1633,1603,1531,1452,1416cm-1
IR(neat): 3349,2902,2846,1693,1667,1633,1603,1531,1452,1416cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−10)
IR(neat): 3359,2903,2846,1707,1636,1603,1534cm-1
mp:47.0−52.0℃
IR(neat): 3359,2903,2846,1707,1636,1603,1534cm-1
mp:47.0−52.0℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(1,1−ジメチルプロポキシカルボニル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−11)
IR(neat): 3349,2972,2902,2846,1695,1631,1603,1534,1226,1159cm-1
IR(neat): 3349,2972,2902,2846,1695,1631,1603,1534,1226,1159cm-1
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(N−イソプロポキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−12)
IR(neat): 3350,2903,2846,1696,1632,1603,1530cm-1
IR(neat): 3350,2903,2846,1696,1632,1603,1530cm-1
○(−)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(N−メントキシカルボニル−N−メチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−13)
IR(neat): 3350,2904,2847,1694,1633,1603,1530cm-1
[α]20 D:−27.5°(MeOH,C1.0)
IR(neat): 3350,2904,2847,1694,1633,1603,1530cm-1
[α]20 D:−27.5°(MeOH,C1.0)
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[N−(3,3−ジメチルブチリル)−N−メチルアミノ]エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物10−14)
IR(neat): 3324,2902,2846,1633,1537cm-1
IR(neat): 3324,2902,2846,1633,1537cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−[2−(N’−イソプロポキシカルボニル−N’−メチルアミノ)エチル]アミド(化合物10−15)
IR(neat): 3553,2978,2903,2847,1697,1646cm-1
IR(neat): 3553,2978,2903,2847,1697,1646cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−[2−(N’−ベンジルオキシカルボニル−N’−メチルアミノ)エチル]アミド(化合物10−16)
IR(neat): 3387,3030,2903,2847,1701,1646,1602,1453,1422cm-1
IR(neat): 3387,3030,2903,2847,1701,1646,1602,1453,1422cm-1
○5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−[2−[N’−(3,3−ジメチルブチリル)−N’−メチルアミノ]エチル]アミド(化合物10−17)
IR(neat): 3501,2903,2847,1645,1603,1455,1417cm-1
IR(neat): 3501,2903,2847,1645,1603,1455,1417cm-1
実施例11
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1,3−ジメチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物11−1)
窒素雰囲気下、トリホスゲン(190mg,0.640mmol)のジクロロメタン(6.0ml)溶液を室温で撹拌した。中間体3−1の2−(1−アダマンチル)−N−メチルエチルアミン(330mg,1.71mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.357ml,2.05mmol)のジクロロメタン(6.0ml)溶液を、17分間で滴下した。8分後、中間体3−3のN−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(264mg,1.78mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.357ml,2.05mmol)のジクロロメタン(5.1ml)溶液を一度に加え、20時間撹拌した。ジエチルエーテル(40ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物335mg(54%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1,3−ジメチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物11−1)
窒素雰囲気下、トリホスゲン(190mg,0.640mmol)のジクロロメタン(6.0ml)溶液を室温で撹拌した。中間体3−1の2−(1−アダマンチル)−N−メチルエチルアミン(330mg,1.71mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.357ml,2.05mmol)のジクロロメタン(6.0ml)溶液を、17分間で滴下した。8分後、中間体3−3のN−メチル−3−(4−ピリジル)プロピルアミン(264mg,1.78mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.357ml,2.05mmol)のジクロロメタン(5.1ml)溶液を一度に加え、20時間撹拌した。ジエチルエーテル(40ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物335mg(54%)が得られた。
IR(neat): 2903,2846,1638,1602,1492cm-1
実施例12
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ヒドロキシ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物12−1)
化合物1−28の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ベンジルオキシ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(438mg,0.978mmol)のメタノール(9.78ml)溶液に2N塩酸(4.0ml)を加え、窒素ガスを通気した。10%パラジウムオンカーボン(43mg)を加え、1気圧水素下3日間撹拌した。パラジウムオンカーボンを濾去し、濾液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル(30ml)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物119mg(34%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ヒドロキシ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物12−1)
化合物1−28の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ベンジルオキシ−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(438mg,0.978mmol)のメタノール(9.78ml)溶液に2N塩酸(4.0ml)を加え、窒素ガスを通気した。10%パラジウムオンカーボン(43mg)を加え、1気圧水素下3日間撹拌した。パラジウムオンカーボンを濾去し、濾液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル(30ml)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物119mg(34%)が得られた。
IR(KBr): 3438,3152,2903,2847,1650cm-1
mp:101.0−102.5℃
mp:101.0−102.5℃
実施例13
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 塩酸塩(化合物13−1)
化合物1−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(200mg,0.486mmol)のクロロホルム(0.3ml)溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.400ml,1.60mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し濾取した。得られた粗結晶を2−ブタノン(5.0ml)から再結晶すると、標的化合物94mg(43%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 塩酸塩(化合物13−1)
化合物1−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(200mg,0.486mmol)のクロロホルム(0.3ml)溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.400ml,1.60mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し濾取した。得られた粗結晶を2−ブタノン(5.0ml)から再結晶すると、標的化合物94mg(43%)が得られた。
IR(KBr):3322,3050,2902,2496,1621,1534,1450cm-1
mp:157.0−158.0℃
mp:157.0−158.0℃
実施例13と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 塩酸塩(化合物13−2)
IR(neat):3338,2901,2845,1620,1450cm-1
IR(neat):3338,2901,2845,1620,1450cm-1
○1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ピリジル)メチル−1−(2−チエニル)メチルウレア 塩酸塩(化合物13−3)
IR(KBr):3296,2923,1635,1599,1518cm-1
mp:161.8−164.4℃
IR(KBr):3296,2923,1635,1599,1518cm-1
mp:161.8−164.4℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ブチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 塩酸塩(化合物13−4)
IR(neat):3331,2901,2845,1754,1636,1537cm-1
IR(neat):3331,2901,2845,1754,1636,1537cm-1
○1,1−ビス[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 塩酸塩(化合物13−5)
IR(KBr):3289,2900,2844,1637,1560cm-1
mp:120.0−122.5℃
IR(KBr):3289,2900,2844,1637,1560cm-1
mp:120.0−122.5℃
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−アミノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 二塩酸塩(化合物13−6)
IR(neat):3358,2902,2846,1634,1538,756cm-1
IR(neat):3358,2902,2846,1634,1538,756cm-1
○2−[2−(4−ピリジル)エチルアミノ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 二塩酸塩(化合物13−7)
IR(KBr): 3424,2902,1651cm-1
mp:133.7−137.0℃
IR(KBr): 3424,2902,1651cm-1
mp:133.7−137.0℃
○3−[N’−メチル−N’−(4−ピリジルメチル)アミノ]プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 二塩酸塩(化合物13−8)
IR(KBr): 3424,2901,2846,1641cm-1
IR(KBr): 3424,2901,2846,1641cm-1
○1,1−ジイソペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 塩酸塩(化合物13−9)
IR(KBr):3082,2956,2869,2614,1626,1526cm-1
mp:120.5−131.7℃
IR(KBr):3082,2956,2869,2614,1626,1526cm-1
mp:120.5−131.7℃
○1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア リン酸塩(化合物13−10)
IR(KBr):3517,3423,1642,1594,1539,1508cm-1
mp:148.0−149.0℃
IR(KBr):3517,3423,1642,1594,1539,1508cm-1
mp:148.0−149.0℃
実施例14
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−ヒドロキシ−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物14−1)
化合物1−138の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(136mg,0.250mmol)の10%塩化水素-メタノール溶液(2.3ml)を室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧留去後,酢酸エチル(50ml),水(30ml),1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)で分配し,有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧留去してその残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると,標的化合物(59.2mg,無色非結晶性粉末,55.3%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−ヒドロキシ−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物14−1)
化合物1−138の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(136mg,0.250mmol)の10%塩化水素-メタノール溶液(2.3ml)を室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧留去後,酢酸エチル(50ml),水(30ml),1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)で分配し,有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧留去してその残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると,標的化合物(59.2mg,無色非結晶性粉末,55.3%)が得られた。
IR(neat):3339,2904,2847,1622,1605,1532cm-1
実施例15
○cis−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(4−ピリジル)シクロプロピルメチル]ウレア(化合物15−1)
窒素雰囲気氷冷下、化合物1−111の(Z)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)−2−プロペニル]ウレア(0.25g、0.61mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(3ml)溶液に、ジエチル亜鉛1.0M ヘキサン溶液(3.1ml、3.1mmol)とクロロヨードメタン(0.44ml、6.1mol)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加え、20分間室温で攪拌した後、酢酸エチル(20ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物9.0mg(3.5%)が無色結晶として得られた。
○cis−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[2−(4−ピリジル)シクロプロピルメチル]ウレア(化合物15−1)
窒素雰囲気氷冷下、化合物1−111の(Z)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)−2−プロペニル]ウレア(0.25g、0.61mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(3ml)溶液に、ジエチル亜鉛1.0M ヘキサン溶液(3.1ml、3.1mmol)とクロロヨードメタン(0.44ml、6.1mol)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加え、20分間室温で攪拌した後、酢酸エチル(20ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物9.0mg(3.5%)が無色結晶として得られた。
IR(KBr):3340,3025,2903,2847,1617,1603,1525cm-1
mp:128.0−130.0℃
mp:128.0−130.0℃
実施例16
○4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチルウレイド]プロピル]ピリジン N−オキシド(化合物16−1)
室温窒素雰囲気下、化合物1−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(3.0g,7.3mmol)の無水ジクロロメタン(24ml)溶液にm−クロロ過安息香酸(2.5g,15mmol)を加え、一晩撹拌した。反応液をクロロホルム(20ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)で分配した。有機層を水(10ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標的化合物2.92g(94.2%)が得られた。
○4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチルウレイド]プロピル]ピリジン N−オキシド(化合物16−1)
室温窒素雰囲気下、化合物1−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(3.0g,7.3mmol)の無水ジクロロメタン(24ml)溶液にm−クロロ過安息香酸(2.5g,15mmol)を加え、一晩撹拌した。反応液をクロロホルム(20ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)で分配した。有機層を水(10ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標的化合物2.92g(94.2%)が得られた。
IR(KBr):3346,2902,2845,1622,1538,1217,1178cm-1
mp:97.8−127.0℃
mp:97.8−127.0℃
実施例17
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[ N−(2−メトキシエチル)− N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物17−1)
室温下、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に化合物3−1のフリー塩基体である1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−メチルアミノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(1.50g,3.76mmol)、炭酸カリウム(1.56g,11.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.69g,11.3mmol)を加え、続いて2−クロロエチルメチルエーテル(412μl,4.51mmol)を加えて、80℃に加熱した。一夜攪拌の後、反応混合物にジエチルエーテル(50ml) 、水 (100ml)を加えて抽出し、得られた有機層を水 (100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物552mg(32.1%)が淡黄色油状物として得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−[ N−(2−メトキシエチル)− N−メチルアミノ]エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物17−1)
室温下、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に化合物3−1のフリー塩基体である1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−メチルアミノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(1.50g,3.76mmol)、炭酸カリウム(1.56g,11.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.69g,11.3mmol)を加え、続いて2−クロロエチルメチルエーテル(412μl,4.51mmol)を加えて、80℃に加熱した。一夜攪拌の後、反応混合物にジエチルエーテル(50ml) 、水 (100ml)を加えて抽出し、得られた有機層を水 (100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物552mg(32.1%)が淡黄色油状物として得られた。
IR(neat):3350,2901,1643,1602,1531cm-1
実施例18
○2−[2−(4−ピリジル)エチルアミノ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物18−1)
ブロモ酢酸(0.50g,3.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下−15℃にて攪拌した。これにN−メチルモルホリン(0.40ml,3.6mmol)、クロロ炭酸イソブチル(0.45ml,3.5mmol)を加えた。次いで中間体1−1である2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(1.0g,3.5mmol)のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。0℃で1.5時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70ml)と酢酸エチル(70ml)を加え分配した。酢酸エチル層を水(70ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(70ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると2−ブロモ酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド1.3g(定量的)が油状物として得られた。
○2−[2−(4−ピリジル)エチルアミノ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物18−1)
ブロモ酢酸(0.50g,3.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下−15℃にて攪拌した。これにN−メチルモルホリン(0.40ml,3.6mmol)、クロロ炭酸イソブチル(0.45ml,3.5mmol)を加えた。次いで中間体1−1である2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(1.0g,3.5mmol)のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。0℃で1.5時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70ml)と酢酸エチル(70ml)を加え分配した。酢酸エチル層を水(70ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(70ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると2−ブロモ酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド1.3g(定量的)が油状物として得られた。
つぎに、2−ブロモ酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(1.3g,3.5mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.5g,11mmol)、ヨウ化メチル(1.6g,11mmol)、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.43g,3.5mmol)を加え、外温75℃で一晩撹拌した。反応液に水(100ml)、ジエチルエーテル(100ml)を加え分配し、ジエチルエーテル層を水(70ml)で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液(120ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物0.6g(40%)が油状物として得られた。
IR(neat):3312,2902,2846,1651,1602,1454cm-1
実施例18と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○3−[N’−メチル−N’−(4−ピリジルメチル)]アミノプロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物18−2)
IR(neat):2902,2846,1643cm-1
IR(neat):2902,2846,1643cm-1
○2−[2−(4−ピリジル)エトキシ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物18−3)
IR(neat):2902,2846,1650,1602,1451,1113cm-1
IR(neat):2902,2846,1650,1602,1451,1113cm-1
実施例19
○(R)−1−[2−(4−ピリジル)エチル]−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 塩酸塩(化合物19−1)
N−t−ブトキシカルボニル−L−プロリン(1.7g,8.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下−15℃にて攪拌した。これにN−メチルモルホリン(0.90ml,8.0mmol)、クロロ炭酸イソブチル(1.0ml,8.0mmol)を加えた。10分後中間体1−1のフリー塩基体(2.0g,8.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を5分間かけて滴下した。0℃で45分間攪拌した後、室温に戻し一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と酢酸エチル(50ml)を加え分配した。酢酸エチル層を10%クエン酸水溶液(50ml)、水(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物の(R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド1.9g(52%)が油状物として得られた。
○(R)−1−[2−(4−ピリジル)エチル]−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 塩酸塩(化合物19−1)
N−t−ブトキシカルボニル−L−プロリン(1.7g,8.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下−15℃にて攪拌した。これにN−メチルモルホリン(0.90ml,8.0mmol)、クロロ炭酸イソブチル(1.0ml,8.0mmol)を加えた。10分後中間体1−1のフリー塩基体(2.0g,8.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を5分間かけて滴下した。0℃で45分間攪拌した後、室温に戻し一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と酢酸エチル(50ml)を加え分配した。酢酸エチル層を10%クエン酸水溶液(50ml)、水(50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物の(R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド1.9g(52%)が油状物として得られた。
つぎに、(R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(1.8g,4.0mmol)に氷冷下4N塩化水素/ジオキサン(20ml,81mmol)を加えた後、室温に戻し1.5時間撹拌した。減圧濃縮すると(R)−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 塩酸塩1.5g(定量的)が無晶形として得られた。
つぎに、(R)−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 塩酸塩(1.4g,3.7mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.6g,19mmol)、ヨウ化メチル(1.7g,11mmol)、4−(2−クロロエチル)ピリジン塩酸塩(0.70g,3.7mmol)を加えた後外温80℃で一晩撹拌した。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液(70ml)、ジエチルエーテル(70ml)を加え分配し、ジエチルエーテル層を水(70ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(70ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物0.80g(47%)が油状物として得られた。
IR(neat):2902,2846,1644cm-1
[α]20 D:−48.1°(MeOH,C1.0)
[α]20 D:−48.1°(MeOH,C1.0)
実施例19と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
○(S)−1−[2−(4−ピリジル)エチル]−2−ピロリジンカルボン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド 塩酸塩(化合物19−2)
IR(neat):2902,2846,1644,1601cm-1
[α]20 D:+41.6°(MeOH,C1.0)
IR(neat):2902,2846,1644,1601cm-1
[α]20 D:+41.6°(MeOH,C1.0)
実施例20
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(N−エチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物20−1)
窒素雰囲気下,水素化リチウムアルミニウム(890mg,23.5mmol)を無水ジエチルエーテル(10ml)に懸濁させ、氷冷下、攪拌しながら化合物1−103の1−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(4.86g,11.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(60ml)溶液を2時間かけて滴下し,室温に戻して70時間攪拌した。氷冷にして酢酸エチル(25ml)を加えてから1N水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え,セライトろ過で不溶物を除去した。ろ液を酢酸エチル(25ml),水(25ml)で分配し,その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると,標的化合物(2.33g,無色結晶,49.8%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−[2−(N−エチルアミノ)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物20−1)
窒素雰囲気下,水素化リチウムアルミニウム(890mg,23.5mmol)を無水ジエチルエーテル(10ml)に懸濁させ、氷冷下、攪拌しながら化合物1−103の1−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(4.86g,11.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(60ml)溶液を2時間かけて滴下し,室温に戻して70時間攪拌した。氷冷にして酢酸エチル(25ml)を加えてから1N水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え,セライトろ過で不溶物を除去した。ろ液を酢酸エチル(25ml),水(25ml)で分配し,その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると,標的化合物(2.33g,無色結晶,49.8%)が得られた。
IR(KBr):3309,2901,2845,1615,1534cm-1
mp:96.8−104.9℃
mp:96.8−104.9℃
実施例21
○3−(4−ピリジルメチリデンアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物23−1)
3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(1.0g,5.3mmol)を無水テトラヒドロフラン(15ml)に溶解しN−メチルモルホリン(0.6ml,5.5mmol)を加え−15℃で攪拌し、クロロ炭酸イソブチル(0.7ml,5.4mmol)を加えた。つぎに中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(1.5g,5.3mmol)のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン(15ml)溶液を−18℃で加えた。0℃で1.5時間撹拌後、酢酸エチル(100ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え分配した。10%クエン酸水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド1.9g(85%)が油状物質として得られた。
○3−(4−ピリジルメチリデンアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物23−1)
3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(1.0g,5.3mmol)を無水テトラヒドロフラン(15ml)に溶解しN−メチルモルホリン(0.6ml,5.5mmol)を加え−15℃で攪拌し、クロロ炭酸イソブチル(0.7ml,5.4mmol)を加えた。つぎに中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(1.5g,5.3mmol)のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン(15ml)溶液を−18℃で加えた。0℃で1.5時間撹拌後、酢酸エチル(100ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え分配した。10%クエン酸水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド1.9g(85%)が油状物質として得られた。
3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(1.9g,4.4mmol)に氷冷下4.0N塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(22ml,88mmol)を加えた後、室温に戻し1時間15分撹拌した。減圧濃縮すると目的物の塩酸塩1.4g(89%)が得られた。これに1N水酸化ナトリウム水溶液(80ml)を加えクロロホルム(80ml)で抽出した。クロロホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液(80ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮すると3−アミノプロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミドが油状物で得られた。
3−アミノプロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(1.3g,3.9mmol)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。これに4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.42ml,4.3mmol)を加えた後室温で3時間攪拌した。減圧濃縮すると標的化合物1.7g(定量的)が油状物として得られた。
IR(neat):2901,1713,1644,1454cm-1
実施例22
○3−(4−ピリジルメチルアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物22−1)
化合物21−1の3−(4−ピリジルメチリデンアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(1.6g,3.9mmol)をメタノールに溶解し、触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加えて1気圧水素下7時間室温で攪拌した。10%パラジウムオンカーボンを濾去した後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物0.58g(36%)が油状物として得られた。
○3−(4−ピリジルメチルアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物22−1)
化合物21−1の3−(4−ピリジルメチリデンアミノ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(1.6g,3.9mmol)をメタノールに溶解し、触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加えて1気圧水素下7時間室温で攪拌した。10%パラジウムオンカーボンを濾去した後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物0.58g(36%)が油状物として得られた。
IR(neat):3313,2902,2846,1636,1451cm-1
実施例23
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−シアノ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物23−1)
室温窒素雰囲気下、化合物16−1の4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチルウレイド]プロピル]ピリジン N−オキシド(1.0g,2.3mmol)の無水アセトニトリル(1.5ml)溶液にシアン化トリメチルシリル(1.2ml,9.4mmol)とトリエチルアミン(0.65ml,4.7mmol)を加え、一晩加熱還流した。反応液をクロロホルム(40ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶をろ取することにより、標的化合物730mg(73.0%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−シアノ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物23−1)
室温窒素雰囲気下、化合物16−1の4−[3−[3−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−ペンチルウレイド]プロピル]ピリジン N−オキシド(1.0g,2.3mmol)の無水アセトニトリル(1.5ml)溶液にシアン化トリメチルシリル(1.2ml,9.4mmol)とトリエチルアミン(0.65ml,4.7mmol)を加え、一晩加熱還流した。反応液をクロロホルム(40ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶をろ取することにより、標的化合物730mg(73.0%)が得られた。
IR(KBr):3334,2900,2845,2234,1621,1534cm-1
mp:112.0−123.0℃
mp:112.0−123.0℃
実施例24
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−アミノメチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物24−1)
室温窒素雰囲気下、化合物23−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−シアノ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(0.20g,0.46mmol)のメタノール(2.0ml)溶液に触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後減圧下溶媒留去し、得られた残留物をジエチルエーテル(50ml)と水(50ml)で分配した。水層に2N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えた後、さらにジエチルエーテル(50ml)で抽出した。あわせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶ろ取することにより、標的化合物151mg(74.4%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−アミノメチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物24−1)
室温窒素雰囲気下、化合物23−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−シアノ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(0.20g,0.46mmol)のメタノール(2.0ml)溶液に触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後減圧下溶媒留去し、得られた残留物をジエチルエーテル(50ml)と水(50ml)で分配した。水層に2N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えた後、さらにジエチルエーテル(50ml)で抽出した。あわせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶ろ取することにより、標的化合物151mg(74.4%)が得られた。
IR(KBr):3346,2901,2845,1621,1538cm-1
mp:88.0−95.0℃
mp:88.0−95.0℃
実施例25
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−カルボキシ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物25−1)
室温下、化合物23−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−シアノ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(0.20g,0.46mmol)に6N塩酸(1.5ml,9.2mmol)を加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、アセトンで結晶をろ取した。クロロホルム(40ml)に溶解させ、水(40ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去することにより、標的化合物132mg(63.0%)が得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−カルボキシ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物25−1)
室温下、化合物23−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−シアノ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(0.20g,0.46mmol)に6N塩酸(1.5ml,9.2mmol)を加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、アセトンで結晶をろ取した。クロロホルム(40ml)に溶解させ、水(40ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去することにより、標的化合物132mg(63.0%)が得られた。
IR(KBr):3326,2905,2848,1704,1621,1539cm-1
mp:130℃
mp:130℃
実施例26
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−ヒドロキシメチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物26−1)
窒素雰囲気氷冷下、化合物25−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−カルボキシ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(0.10g、0.22mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.7ml)溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体1.0Mテトラヒドロフラン溶液(0.66ml、0.66mmol)を加え、室温下4.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水(3ml)を加えた後、酢酸エチル(15ml)と0.1%水酸化ナトリウム水溶液(10ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物のボラン錯塩53mgが油状物として得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−ヒドロキシメチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物26−1)
窒素雰囲気氷冷下、化合物25−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−カルボキシ)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(0.10g、0.22mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.7ml)溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体1.0Mテトラヒドロフラン溶液(0.66ml、0.66mmol)を加え、室温下4.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水(3ml)を加えた後、酢酸エチル(15ml)と0.1%水酸化ナトリウム水溶液(10ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物のボラン錯塩53mgが油状物として得られた。
IR(neat):3342,2904,1630,1531cm-1
実施例27
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−メチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物27−1)
室温下、化合物26−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−ヒドロキシメチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(50mg、0.11mmol)とトリエチルアミン(20μl、0.13mmol)の無水ジクロロメタン(1.0ml)溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(23mg、0.12mmol)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液をクロロホルム(9ml)と水(10ml)で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたp−トルエンスルホニル体のメタノール(1ml)溶液に触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下7日攪拌することにより標的化合物18mg(38%)が油状物として得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−メチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物27−1)
室温下、化合物26−1の1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−[4−(2−ヒドロキシメチル)ピリジル]プロピル]−1−ペンチルウレア(50mg、0.11mmol)とトリエチルアミン(20μl、0.13mmol)の無水ジクロロメタン(1.0ml)溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(23mg、0.12mmol)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液をクロロホルム(9ml)と水(10ml)で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたp−トルエンスルホニル体のメタノール(1ml)溶液に触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下7日攪拌することにより標的化合物18mg(38%)が油状物として得られた。
IR(neat):3345,2903,2847,1624,1534cm-1
実施例28
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−アミノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物28−1)
氷冷下、化合物1−103の1−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(1.02g,2.39mmol)のメタノール(10ml)溶液に6N塩酸(15ml)を加えてから90℃で3日間加熱、攪拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)で中和し、クロロホルム(50ml)、水(10ml)を加えて分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物200mg(21.7%)が油状物で得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−(2−アミノエチル)−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(化合物28−1)
氷冷下、化合物1−103の1−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア(1.02g,2.39mmol)のメタノール(10ml)溶液に6N塩酸(15ml)を加えてから90℃で3日間加熱、攪拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)で中和し、クロロホルム(50ml)、水(10ml)を加えて分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物200mg(21.7%)が油状物で得られた。
IR(neat):3306,2902,2846,1629,1605,1537,753cm-1
実施例29
4−[2−[N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルカルボニルメトキシ]エトキシ]ピリジン N−オキシド(化合物29−1)
氷冷下、ジグリコリルクロライド(0.31ml、2.6mmol)とトリエチルアミン(0.70ml、5.1mmol)の無水ジクロロメタン(6ml)溶液に、中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(0.50g、1.7mmol)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液にメタノール(5ml)を加え3時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルと水(各15ml)で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより2−メトキシカルボニルメトキシ酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチルアミド0.39g(60%)が油状物として得られた。
4−[2−[N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルカルボニルメトキシ]エトキシ]ピリジン N−オキシド(化合物29−1)
氷冷下、ジグリコリルクロライド(0.31ml、2.6mmol)とトリエチルアミン(0.70ml、5.1mmol)の無水ジクロロメタン(6ml)溶液に、中間体1−1の2−(1−アダマンチル)−N−ペンチルエチルアミン塩酸塩(0.50g、1.7mmol)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液にメタノール(5ml)を加え3時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルと水(各15ml)で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより2−メトキシカルボニルメトキシ酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチルアミド0.39g(60%)が油状物として得られた。
つぎに、氷冷下、N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチルアミド(0.37g、0.96mmol)のメタノール(3ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、4.8mmol)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水(10ml)を加えて10分攪拌した後、水(20ml)と酢酸エチル(30ml)を加えて分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより2−(2−ヒドロキシエトキシ)酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチルアミド74mg(22%)が油状物として得られた。
つぎに、室温下、2−(2−ヒドロキシエトキシ)酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチルアミド(60mg、0.17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4ml)溶液に、4−ニトロピリジン N−オキシド(24mg、0.17mmol)と炭酸カリウム(28mg、0.20mmol)を加え、60℃で2日攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより標的化合物39mgが油状物として得られた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.87-0.93 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 1.47-1.60 (m, 8H), 1.61-1.67 (m, 3H), 1.68-1.76 (m, 3H), 1.97 (brs, 3H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 4H), 6.81-6.86 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H)
実施例30
2−[2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物30−1)
窒素雰囲気室温下、化合物29−1の4−[2−[N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルカルボニルメトキシ]エトキシ]ピリジン N−オキシド(39mg、0.088mmol)と無水酢酸(20μl、0.18mmol)のメタノール(0.4ml)と酢酸(0.1ml)の混合溶液に、触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下4日攪拌した。セライトろ過の後、反応液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより標的化合物16mg(42%)が油状物として得られた。
2−[2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド(化合物30−1)
窒素雰囲気室温下、化合物29−1の4−[2−[N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルカルボニルメトキシ]エトキシ]ピリジン N−オキシド(39mg、0.088mmol)と無水酢酸(20μl、0.18mmol)のメタノール(0.4ml)と酢酸(0.1ml)の混合溶液に、触媒量の10%パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下4日攪拌した。セライトろ過の後、反応液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより標的化合物16mg(42%)が油状物として得られた。
IR(neat):2903,1651,1592cm-1
実施例31
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−オキソ−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物31−1)
氷冷下、化合物14−11−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−ヒドロキシ−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(100mg,0.234mmol)の無水ジクロロメタン(2ml)溶液に1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(221mg,0.520mmol)を加えて、室温に戻して1時間撹拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル(10ml)、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(5ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を加えて15分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)、水(10ml)で分配し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(5ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(25ml)の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去すると,標的化合物が87.3mg(87.8%)無色結晶で得られた。
○1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−オキソ−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(化合物31−1)
氷冷下、化合物14−11−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−ヒドロキシ−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア(100mg,0.234mmol)の無水ジクロロメタン(2ml)溶液に1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(221mg,0.520mmol)を加えて、室温に戻して1時間撹拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル(10ml)、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(5ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を加えて15分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)、水(10ml)で分配し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(5ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(25ml)の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去すると,標的化合物が87.3mg(87.8%)無色結晶で得られた。
IR(KBr):3328,2901,2847,1710,1619,1540cm−1
mp:103.5−104.0℃
mp:103.5−104.0℃
[C]製剤例
本化合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
本化合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
1)錠剤
処方1(100mg中)
本化合物 1 mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシデンプン 20 mg
カルボキシメチルセルロース カルシウム 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
処方1(100mg中)
本化合物 1 mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシデンプン 20 mg
カルボキシメチルセルロース カルシウム 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤)2mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る(以下の処方の錠剤も同じ)。また、本化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
2)カプセル剤
処方1(150mg中)
本化合物 5 mg
乳糖 145 mg
処方1(150mg中)
本化合物 5 mg
乳糖 145 mg
本化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
3)注射剤
処方1(10ml中)
本化合物 10〜100 mg
塩化ナトリウム 90 mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
処方1(10ml中)
本化合物 10〜100 mg
塩化ナトリウム 90 mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
[D]薬理試験
辻らの方法[Inflamm.res.46 (1997)193-198]に準じて、リポポリサッカライド(LPS)刺激により引き起こされたTNF−αの産生に対する抑制効果をin vivo試験で検討した。
辻らの方法[Inflamm.res.46 (1997)193-198]に準じて、リポポリサッカライド(LPS)刺激により引き起こされたTNF−αの産生に対する抑制効果をin vivo試験で検討した。
試験動物として体重約200g、8週齢前後の雌性ラット(一群5匹)を使用した。サルモネラ菌由来のLPSを生理食塩水に溶解してLPS溶液(1mg/ml)を調製した。被験物質を1%メチルセルロース水溶液に溶解または均一に懸濁し、被験物質調製液を得た。
ラットに上記LPS溶液(0.5ml/kg)を足蹠投与した。LPS投与後直ちに、被験物質調製液(被験物質10mg/kgまたは3mg/kgを含む)を経口投与した。LPS投与2時間後、腹部大動脈より採血し、これを4℃、3000rpmで10分間遠心分離した。得られた血漿中のTNF−αレベルをラットTNF−α特異ELISAキットで測定した。なお、LPS−非投与群(コントロール)では血漿中にTNF−αの産生を認められなかった。
A:被験物質非投与群の血漿中のTNF−αレベル
B:被験物質投与群の血漿中のTNF−αレベル
B:被験物質投与群の血漿中のTNF−αレベル
Claims (12)
- 下記一般式[1]で表される化合物またはその塩類。
Bは鎖中に、−O−、−S−、−(NR7)−、−CO−、−N=
若しくは
R1、R2、R5およびR6は同一または異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、アシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく;
R1とR2、R2とR5およびR2とR6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく;
R3はアリール基または不飽和の複素環を示し;
R7は水素原子またはアルキル基を示し;
Xは=Oまたは=Sを示し;
nは1〜5の整数を示し;
上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アダマンチルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。]
ただし、下記化合物およびその塩類を除く;
・5−(4−ピリジル)吉草酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド、
・3−(4−ピリジルメチルチオ)プロピオン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド、
・2−[2−(4−ピリジル)エチルチオ]酢酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミドおよび
・6−(4−ピリジル)カプロン酸 N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−ペンチルアミド。 - R3がピリジン環である請求項1記載の化合物またはその塩類。
- R1、R2、R5およびR6の少なくとも1つが、アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基である請求項1記載の化合物またはその塩類。
- R1およびR2の少なくとも1つが、アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基である請求項1記載の化合物またはその塩類。
- R1およびR2の少なくとも1つが、アダマンチルアルキル基である請求項1記載の化合物またはその塩類。
- Aが、−(CR5R6)−または−O−を示し;
Bが鎖中に、−O−、−S−、−(NR7)−、−CO−、−N=
若しくは
R1が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、不飽和の複素環、または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく;
R2がアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し;
R3が不飽和の複素環を示し;
R5およびR6が同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基を示し;
R7が水素原子またはアルキル基を示し;
Xが=Oまたは=Sを示し;
nが1〜5の整数を示す請求項1記載の化合物またはその塩類。 - R2がアダマンチルアルキル基を示し、R3がピリジン環を示す請求項6記載の化合物またはその塩類。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有するTNF−α産生阻害剤。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する自己免疫性疾患治療剤。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する抗リウマチ剤。
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