WO2006043518A1 - 神経疾患治療剤 - Google Patents

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WO2006043518A1
WO2006043518A1 PCT/JP2005/019070 JP2005019070W WO2006043518A1 WO 2006043518 A1 WO2006043518 A1 WO 2006043518A1 JP 2005019070 W JP2005019070 W JP 2005019070W WO 2006043518 A1 WO2006043518 A1 WO 2006043518A1
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WO
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group
alkyl
alkyl group
hydrogen atom
amino
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Application number
PCT/JP2005/019070
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Aono
Fumio Tsuji
Masaaki Murai
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2006043518A1 publication Critical patent/WO2006043518A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to urea derivatives, acid amides and the like (hereinafter these are collectively referred to as “urea derivatives”)
  • the mammalian nervous system is composed of a central nervous system such as the brain and spinal cord and a peripheral nervous system that also has neural power other than the central nervous system.
  • the peripheral nervous system includes motor, sensory, and autonomic nerves. Motor and sensory nerves are collectively referred to as somatic nerves, but the term peripheral nerve is sometimes used to mean somatic nerves.
  • the myelin sheath (myelin sheath) is a cell that covers many nerve fibers (axons).
  • the myelin sheath is formed by oligodendroglia in the central nervous system and by Schwann cells in the peripheral nervous system. These have the function of promoting conduction of nerve impulses in axons. This demyelination is caused by loss of degeneration, degeneration, dysplasia, etc. for some reason.
  • Neurological diseases are diseases in which abnormalities such as inflammation, paralysis, or degeneration occur in the central nerve or peripheral nerve due to various causes.
  • demyelinating diseases are neurological diseases that cause degeneration such as demyelination in the central nerve or peripheral nerve, among other neurological diseases, and this disease is manifestation of sensory disturbance, sensory disturbance, and involuntary movement. It exhibits various neurological symptoms such as movement disorders, autonomic ataxia, and emotional disorders. In addition, since some of these diseases are fatal, development of effective treatment methods for these diseases is desired.
  • diseases associated with demyelination of the central nervous system include multiple sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis, Devic disease, concentric sclerosis, Schilder disease, white matter dystrophy , Progressive multifocal leukoencephalopathy, diffuse necrotizing leukoencephalopathy, adrenoleukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, central bridge leukolysis, binswanger disease, Krabbe disease, perezeuus merzbachel (Pelizaeus-Merzbacher) disease, Canavan disease, Alexander disease, subacute sclerosis ⁇
  • a typical example of a demyelinating disease is multiple sclerosis.
  • Multiple sclerosis is a neurological disease in which patchy demyelination with oligodendroglial destruction and perivascular inflammation occurs disseminated in the brain and spinal cord, and is a disease that develops multiple and various neurological symptoms .
  • Major symptoms include limb and facial paralysis, visual impairment, emotional disturbance such as depression, euphoria, and painful tonic spasm. It is a disease that progresses gradually with repeated remissions and relapses, and can eventually lead to impairment of higher mental functions.
  • diabetic neuropathy is a demyelinating disease of peripheral nerves associated with diabetes
  • Non-Patent Document 1 describes that diabetic neuropathy causes nerve degeneration such as demyelination.
  • the main symptom of diabetic neuropathy is sensory disorder 'autonomic neuropathy', but it may also damage motor nerves. In sensory disorders, symptoms such as pain and numbness are observed in the early stage, and dullness is observed in the early stage.
  • Autonomic neuropathy presents with severe orthostatic hypotension and severe diarrhea, and is closely related to the patient's prognosis, such as sudden death that only limits the patient's quality of life (QOL).
  • QOL quality of life
  • Adrenocortical hormones, antispasmodics and the like are usually used for the treatment of demyelinating diseases.
  • adrenocortical hormone is used to treat multiple sclerosis, and this adrenocortical hormone can relieve symptoms during the onset of symptoms, but is expected to suppress the appearance of symptoms during the remission phase. It is known that it cannot be done.
  • corticosteroids may cause relapse of symptoms at the time of discontinuation of medication, which makes it difficult to administer medication over a long period of time.
  • diabetic neuropathy is positioned not only as a demyelinating disease and! /! But also as a complication of diabetes, and the treatment of diabetes is often performed. But sugar The ultimate goal of urine therapy is to prevent the onset or progression of diabetic complications such as diabetic neuropathy.
  • the urea derivative which is an active ingredient in the present invention, has a tumor necrosis factor ex (TNF-a) production inhibitory action
  • TNF-a tumor necrosis factor ex
  • Patent Document 1 is a therapeutic drug for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA).
  • RA rheumatoid arthritis
  • Patent Document 2 describes that this urea derivative is useful as an angiogenesis inhibitor.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-53555
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-226686
  • Non-Patent Document 1 Yoshio Goto et al. Diabetic neuropathy, 1-10 pages, published by Bunkodo, 1979
  • these urea derivatives have an inhibitory effect on neurological symptoms in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model, which is a model of demyelinating disease, and induction of streptozotocin (STZ) Since it has an inhibitory effect on nerve conduction velocity delay in diabetic model animals, it is a therapeutic agent for demyelinating diseases, especially multiple sclerosis and diabetic neuropathy.
  • EAE experimental autoimmune encephalomyelitis
  • STZ streptozotocin
  • neurological symptoms refer to various symptoms caused by nerve damage.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for neurological diseases comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter referred to as "the present compound” unless otherwise specified) as an active ingredient.
  • A represents — (NR 4 ) —, — (CR 5 R 6 ) — or —O—;
  • B represents a chain;
  • [0018] represents an alkylene group or a alkellene group which may contain a hydroxy group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated group.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl A group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group, an acyl group or an amino group, and the alkyl group, alkenyl group, alkyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group.
  • Group is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an adamantyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxy group.
  • Rubonyl, aryloxycarbol, aminocarbole, cyano or saturated Or may be substituted with an unsaturated heterocyclic ring; R 1 and R 2 , R 2 and R 4 , R 2 tR 5 and R 2 and R 6 form a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • R 3 represents an aryl group or an unsaturated heterocyclic ring
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n represents an integer of 1 to 5
  • the hydrogen atoms of each of the above amino groups, hydroxy groups and amino carbonyl groups are alkyl groups, cycloalkyl groups, adamantyl groups, adamantyl alkyl groups, aryl groups, aryl alkyl groups, acyl groups, alkoxyalkyl groups, alkoxy carbo groups.
  • alkyl group alkylaminocarbol group, cycloalkyloxy group, aryl group, alkoxycarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, halogenoalkyloxycarbonyl group, imidazolyl Rubo - group, pyridylcarbonyl group, saturated or unsaturated heterocycle, or saturated or may be substituted by an alkyl group substituted with a double ring unsaturated. same as below. ]
  • This compound exhibits an excellent inhibitory effect on neurological symptoms and is useful as a therapeutic agent for neurological diseases, particularly multiple sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis or diabetic neuropathy.
  • the alkylene group is a methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, otatamethylene group, decamethylene group, dodecamethylene group, methylmethylene group, ethethyleneethylene group, dimethylethylene.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms such as a group, a propylethylene group, an isopropylethylene group, a methyltrimethylene group and the like;
  • the alkylene group includes a beylene group, a probelene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group, an otaterene group, a butanediylidene group, and a methylpropylene group.
  • a linear or branched alkylene group having one or more double bonds such as a group and having 2 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group, a dodecyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, an isopentyl group, an isohexyl group, an isooctyl group, 1-12 carbons such as t-butyl group, 3, 3-dimethylbutyl group A linear or branched alkyl group having an atom is shown.
  • the alkoxy group is 1 to 12 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, hexyloxy group, octyloxy group, decyloxy group, dodecyloxy group, isopropoxy group, t-butoxy group, etc.
  • the alkenyl group is a straight chain or branched chain having 2 to 12 carbon atoms such as a bur group, a allyl group, a 3-butyl group, a 5-hexyl group, an isopropyl group, etc. Indicates an alkenyl group
  • the alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms such as an ethur group, a propynyl group, a butynyl group and the like.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl having 3 to 20 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclodecyl group, and a cyclododecyl group. Indicates a group.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 5 to 20 carbon atoms, such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the aryl group represents an aromatic hydrocarbon ring such as a phenyl group or a naphthyl group
  • substituents include an alkyl group, a cycloalkyl group, Examples thereof include a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, and an alkyloxy group.
  • the siloxy group represents a silicon-containing organic group such as a trialkylsilyloxy group, a dialkyl (aryl) silyloxy group, an alkyl (diaryl) oxy group, or a triarylsilyloxy group.
  • the halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the heterocycle refers to, for example, a 5- to 20-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocycle or bicyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • the heterocyclic ring may have one or more substituents. Examples of the substituent include an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, and a hydroxyalkyl group. , Nitro group, cyano group, halogen atom, alkyloxy group, aryl group, aryl And a rualkyl group and a saturated or unsaturated heterocyclic ring. Also, when the above heterocycle has a nitrogen atom or sulfur atom in the ring, these atoms are oxidized to form N-oxide, S-oxide, etc.!
  • saturated heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine having a nitrogen atom in the ring, morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, a nitrogen atom and sulfur.
  • Examples include monocyclic heterocycles such as thiomorpholine having atoms in the ring, and they may be condensed with benzene rings to form bicyclic heterocycles such as tetrahydroquinoline and tetrahydroisoquinoline.
  • the unsaturated heterocycle include monocyclic heterocycles such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, or indole, quinoline, isoquinoline, and benzimidazole.
  • monocyclic heterocycles such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, or indole, quinoline, isoquinoline, and benzimidazole.
  • Bicyclic heterocycles such as naphthyridine, pyrophine pyridine, and imidazopyridine, monocyclic heterocycles such as furan having an oxygen atom in the ring or bicyclic heterocycles such as benzofuran, and sulfur atoms in the ring
  • monocyclic heterocycles such as thiophene or bicyclic heterocycles such as benzothiophene
  • monocyclic heterocycles such as oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole having nitrogen and oxygen or sulfur atoms in the ring, or benzoxazole , Benzothiazole, chenoviridine, oxazolopyridine, thi Examples include bicyclic complex rings such as azolopyridine and furopyridine. Further, the unsaturated heterocyclic ring may partially include a saturated bond.
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, liquor. Examples thereof include salts with organic acids such as succinic acid, and salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium.
  • the quaternary ammonium salt of the present compound is also included in the salts in the present invention.
  • geometric isomers or optical isomers in the compound these isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the compound may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • Preferable examples of the present compound include the following (1) to (3).
  • Each group defined by the general formula [1] is selected from the following groups, or a combination thereof: Compound or salt thereof that can also be applied
  • R 3 A pyridine ring.
  • At least one of R J , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylamino carbo -Rualkyl group.
  • Ri and R 2 at least one of Ri and R 2: ⁇ Daman chill alkyl group, Adamanchiruoki Shiarukiru group, ⁇ Damman chill ⁇ amino alkyl group or ⁇ Dammann chill ⁇ amino carbo - Rua Norekinore group.
  • A (NR 4 ), one (CR 5 R 6 ) or O—;
  • alkylene group or an alkene group which may contain, wherein the alkylene group is substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring. It may be combined with A to form a saturated heterocycle,
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, the alkyl group, an alkyl group, an alkyl group Group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group group, an alkylaminocarbo group group, an adamantyl group, an aryl group.
  • each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group in R 1 which may be substituted with an oxycarbonyl group, a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring is an alkyl group, a cycloalkyl group, Aryl group, aryl alkyl group, acyl group, alkoxy carbo group, Substituted with an alkyl group substituted with an unsaturated heterocyclic ring or an unsaturated heterocyclic ring, a chloroalkyl carbonyl group, an arylalkyl carbonyl group, a halogenoalkyl carboxy group, an imidazolyl carbo yl group, , But,,,
  • R 2 an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylaminocarboalkyl group,
  • R 3 unsaturated heterocycle
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarboalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylcarbomino group or an alkoxycarboamino group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group or an alkoxy carboamino group,
  • R 7 hydrogen atom or alkyl group
  • n An integer from 1 to 5.
  • R 2 is an adamantylalkyl group and R 3 is a pyridine ring.
  • A — (NR 4 ) —, one (CR 5 R 6 ) — or O—;
  • (CH 2 ) n may contain an alkylene group or an alkylene group
  • R 1 is an alkyl group or an alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom or an amino group. Further, the amino group is an alkyl group, an acyl group, an aryl group. May be substituted with an alkyloxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group or an alkoxycarbo- lyl group;
  • R 2 adamantylalkyl group
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom
  • n An integer from 1 to 5.
  • alkylene group or an alkene group which may contain, the alkylene group may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring, May combine with A to form a saturated heterocycle,
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, the alkyl group, an alkyl group, an alkyl group Group, cycloalkyl group, or cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group,
  • the hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbo group of R 1 which may be substituted with a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, Aryl alkyl group, acyl group, alkoxy carbo yl group,
  • R 2 an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group or an arylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarboalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group or an alkoxycarboamino group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 7 hydrogen atom or alkyl group
  • n An integer from 1 to 5.
  • A (NR 4 ) —or one (CR 5 R 6 ) —,
  • R 1 is an alkyl group or a alkenyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, an imidazole group or a pyridine ring. May be substituted with an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group or an arylalkylcarbonyl group;
  • R 2 an alkyl group, an alkyl group or an aryl alkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • each of the groups defined by the general formula [1] may have the following basic compounds or salts thereof:
  • R 1 an alkyl group, an alkenyl group or a cycloalkyl group
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group, an aryl group. It may be substituted with an oxycarbol group, an aminocarbol group, a pyridine ring or a thiophene ring, and the hydrogen atom in each R 1 in R 1 is an alkyl group, an aryl group. Substituted with a group, an arylalkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group, or an arylalkoxycarbonyl group,
  • R 2 a cycloalkyl group, a phenylalkyl group or a cycloalkylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom
  • This compound can be produced, for example, by the method described in JP-A-2002-53555. [0057] A pharmacological test for vaginal neurological disease was conducted to examine the usefulness of this compound.
  • a neurological disease is a disease in which abnormalities such as inflammation, paralysis, or degeneration occur in the central nerve or peripheral nerve due to various causes. Nerve impulses are not normally transmitted, such as a delay in nerve conduction velocity associated with nerve abnormalities, resulting in various neurological symptoms. Abnormal neurotransmission can occur not only in axons, but also in ganglia or nerve endings.
  • demyelinating diseases are diseases in which the myelin sheath wrapping outside the axon causes atrophy, loss or dysplasia, among other neurological diseases.
  • demyelination causes a delay in nerve conduction speed in the axon, or degeneration of the axon accompanying demyelination, and nerve transmission is not performed normally.
  • Demyelinating diseases can occur in both the central and peripheral nerves.
  • HAM tropic virus myelopathy
  • demyelination due to radiation exposure demyelination due to microbial
  • Examples of neurological diseases with peripheral nerve demyelination include diabetic neuropathy, Guillain-Barley syndrome (acute inflammatory demyelinating polyneuritis), Miller-Fischer syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Examples include neuritis, Charco-Mali-Tooth disease, hypertrophic interstitial-europaci, demyelination associated with microbial infection, and demyelination due to chemical intoxication.
  • Examples of chemical substances that cause demyelination by poisoning include organic compounds such as hexaclonal fen and n_hexane, and organic metals such as triethyltin.
  • microorganisms that cause demyelination in the central nervous system due to infection include measles virus and poliovirus, and examples of microorganisms that cause demyelination in peripheral diseases accompanying infection include diphtheria. Demyelination associated with infection is It can happen after a while.
  • EAE is a model of demyelinating diseases of the central nervous system, including demyelination with axonal degeneration as pathological findings, recurrent remission type or acute type of limb paralysis as symptoms. It has a lot in common with human demyelinating diseases, especially multiple sclerosis or acute disseminated encephalomyelitis.
  • PLP proteolipid protein
  • EAE induced by PLP is widely used in the evaluation of therapeutic agents for these diseases as a model that well reflects the pathology of human demyelinating diseases, particularly multiple sclerosis or acute disseminated encephalomyelitis. It has been.
  • the STZ-induced diabetes model is an experimental diabetes model that is widely used for pathological analysis of diabetic complications such as diabetic neuropathy and evaluation of therapeutic agents.
  • Diabetes therapy is important in terms of the progression of diabetic neuropathy, a diabetic complication! Although it is important in terms of clinical strict blood glucose control alone, neuropathy It is impossible to completely stop progress. Similarly, it has been reported that in a diabetic model using experimental animals, a sufficient improvement in nerve conduction velocity cannot be obtained only by controlling blood glucose, and neuropathy is not improved. On the other hand, there are drugs such as aldose reductase inhibitors that are used for the treatment of diabetic neuropathy, although they have no effect on blood glucose levels. Line, uru.
  • this compound Is found to be suitable as a therapeutic agent for demyelinating diseases, especially multiple sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis or diabetic neuropathy.
  • the compound can be administered parenterally or orally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, patches, ointments, suspensions and the like.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, etc.
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, and coating agents such as gelatin film as necessary. Can be prepared. In addition, it can also be released slowly using a technique that is widely used as necessary.
  • the dose of this compound can be appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc., but for oral preparations, it is usually 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to 1000 mg once or several times. It may be administered separately.
  • the EAE model is widely used as a model for demyelinating diseases such as multiple sclerosis (Luca ME et al .: Journal of Neuroimmunology, Vol. 100, 190-196, 1999, Grabinski AR et al., Methods in Enzymology, 288, 182-190, 1997, published by Academic Press).
  • the effect of this compound in the mouse EAE model was examined according to the methods of Luca and Grabinski.
  • Compound 1 and the medium 1% methylcellulose aqueous solution are mixed using a mortar and coated.
  • a test compound-containing solution was prepared.
  • the obtained test compound-containing solution was stored at 4 ° C until use.
  • mice Male, 8 weeks old were subjected to the experiment with 12 mice in each group after acclimatization for 13 days.
  • PLP dissolved in phosphate buffered saline is mixed with H37 Ra adjuvant and emulsified.
  • mice were immunized by subcutaneously administering an adjuvant containing 75 ⁇ g of PLP per mouse into 4 or more sites. As day zero on the days for which were immunized, on days 1 and 3, 10 9 Bordetella pertussis the (Bordetella pertussis) was administered intraperitoneally. The test compound-containing solution was orally administered daily from day 0 to day 24. The negative control group was similarly administered with a 1% aqueous methylcellulose solution. From day 1 to day 24, mice were observed for symptoms and scored according to Table 1.
  • the observation period scores were accumulated for each individual and used as the cumulative EAE score.
  • a compound-containing solution was prepared at the time of use by mixing the above-mentioned compound 1 and 1% methylcellulose aqueous solution as a medium in a mortar.
  • Epalrestat and a 1% methylcellulose aqueous solution as a medium were mixed using a mortar to prepare a test compound-containing solution at the time of use.
  • Wistar rats male, 10 weeks old were subjected to experiments with 10-12 animals in each group after 7 days of quarantine acclimatization.
  • the nerve conduction velocity of each individual was measured by the method described later.
  • STZ pH 4.5 The solution was immediately administered intraperitoneally at a dose of 40 mg / 2 mL / kg.
  • the test compound-containing solution was orally administered at a dose of 10 mg / 5 mL / kg every day from 3 days to 30 days after STZ administration.
  • the comparative control-containing solution was orally administered at a dose of 50 mg / 5 mL / kg, and the pathological control group and normal control group contained the test compound.
  • 1% methylcellulose aqueous solution as a medium was orally administered at a dose of 5 mL / kg.
  • the normal control group was intraperitoneally administered with citrate buffer as a vehicle instead of STZ administration. 31 days after STZ administration, nerve conduction velocity was measured at the end of the experiment for each individual.
  • Nerve conduction velocity was measured under anesthesia.
  • a needle electrode for distal stimulation was inserted in the vicinity of the sciatic nerve, a needle electrode for proximal stimulation was inserted in the vicinity of the right Achilles tendon, and a needle electrode for derivation was inserted into the plantar muscle on the same side.
  • a rectangular wave stimulus (0.5 Hz, 0.1 msec, submax voltage) was applied to the distal and proximal stimulation electrodes, respectively.
  • the induced potential is derived from the measurement electrode, input to the evoked electromyogram addition program (MTS50061C, Medical Tri System) via the bioelectric amplifier (AB-621G, Nihon Kohden Industry), and averaged 10 times.
  • the nerve conduction velocity was calculated from the distal and proximal conduction times and the distance between the electrodes. This measurement was performed 3 times, and the average value of 3 times was adopted as the nerve conduction velocity of each individual.
  • the nerve conduction velocity difference (ANCV) of each individual was calculated by the following formula.
  • ANCV (Nerve conduction velocity at the end of the experiment for each individual) (Nerve conduction velocity before the start of the experiment for each individual)
  • the average standard error of the ANCV of each group was determined. Furthermore, the suppression rate of the nerve conduction velocity of each group was calculated
  • Inhibition rate of each group 100 (mean ANCV of each group and average of ANCV of normal control group) ⁇ (average of ANCV of disease control group and average of ANCV of normal control group) X 100
  • Table 3 shows the ANCV standard error and rate of change for each group.
  • the tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicon rosin) to obtain the desired coated tablet (the tablet with the following formulation is also available) the same).
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicon rosin
  • desired tablets can be obtained by appropriately changing the amounts of the present compound and additives.
  • a desired capsule is obtained by appropriately changing the mixing ratio of the present compound and lactose. be able to.
  • a desired injection can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound and the additive.
  • the present compound has an excellent therapeutic effect on demyelinating diseases and is useful as a therapeutic agent for neurological diseases.

Description

明 細 書
神経疾患治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ゥレア誘導体、酸アミド等 (以下、これらをまとめて「ゥレア誘導体」と呼ぶ
)を有効成分として含む神経疾患の治療剤に関する。
背景技術
[0002] ヒトを含む哺乳動物の神経系は脳や脊髄などの中枢神経系と、中枢神経以外の神 経力もなる末梢神経系とから構成される。末梢神経系には、運動神経、感覚神経、自 律神経が含まれる。運動神経と感覚神経は体性神経と総称されるが、体性神経の意 味で末梢神経という用語が使用されることもある。
[0003] 髄鞘 (ミエリン鞘)は多数の神経線維 (軸索)を覆う細胞である。髄鞘は中枢神経系に おいて、オリゴデンドログリアにより形成され、また、末梢神経系においてはシュワン 細胞により形成される。これらは 、ずれも軸索における神経インパルスの伝導を促進 する機能を持つ。この髄鞘が何らかの原因で脱落、変性、形成不全等を生ずることを 脱髄という。
[0004] 神経疾患は、種々の原因に起因して、中枢神経あるいは末梢神経に炎症、麻痺あ るいは変性等の異常が生じる疾患である。
[0005] 一方、脱髄性疾患とは、神経疾患の中でも特に、中枢神経または末梢神経に脱髄 等の変性を生じる神経疾患をいい、この疾患は知覚障害、感覚障害、不随意運動の 出現、運動障害、自律神経失調、情緒障害等の様々な神経症状を呈する。また、こ の疾患の一部は致命的であることから、この疾患の有効な治療方法の開発が望まれ ている。脱髄性疾患の内、中枢神経の脱髄を伴う疾患として多発性硬化症、急性散 在性脳脊髄炎、デビック (Devic)病、同心円硬化症、シルダ一 (Schilder)病、白質ジスト ロフィ一、進行性多巣性白質脳症、散在性壊死性白質脳症、副腎白質ジストロフィー 、異染性白質ジストロフィー、中心性橋白質融解症、ビンスワンゲル (Binswanger)病、 クラッベ (Krabbe)病、ペリツエウス メルツバッフェル (Pelizaeus-Merzbacher)病、カナ ヴアン (Canavan)病、ァレキサンダー (Alexander)病、亜急性硬化性^ | 炎、急性出血 性白質脳炎、亜急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎、ヒト Tリンパ球向性ウイ ルス脊髄症 (HAM)、放射線被曝による脱髄、微生物の感染に伴う脱髄、アミノ酸尿 症に伴う脱髄、化学物質の中毒による脱髄等が知られている。また、末梢神経の脱 髄を伴う疾患として、糖尿病性神経障害、ギラン'バレー症候群 (急性炎症性脱髄性 多発神経炎）、ミラー ·フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、シャルコ 一-マリ一-ツース病、肥厚性間質性-ユーロパシー、微生物の感染に伴う脱髄、化 学物質の中毒による脱髄等が知られて 、る。
[0006] 脱髄性疾患の代表的疾患として多発性硬化症が挙げられる。多発性硬化症は、ォ リゴデンドログリアの破壊と血管周囲炎症を伴う斑状の脱髄が脳および脊髄に播種 性に発生する神経疾患であり、多発性でさまざまな神経症状を発現する疾患である。 主要な症状として、四肢や顔面の麻痺、視覚障害、多幸感ゃ抑うつ等の情緒障害、 有痛性強直性痙攣等を呈する。寛解と再燃を繰り返しながら徐々に進行し、最終的 には高次精神機能の障害に至ることもある疾患である。
[0007] 一方、糖尿病性神経障害は、糖尿病に伴う末梢神経の脱髄性疾患であり、非特許 文献 1には、糖尿病性神経障害が脱髄等の神経の変性を生じることが記載されて 、 る。糖尿病性神経障害の主徴は感覚障害'自律神経障害であるが、運動神経に障 害を生じることもある。感覚障害は初期には疼痛、しびれなどの症状が認められ、晚 期には感覚鈍磨が認められる。自律神経障害は高度の起立性低血圧や重症の下痢 症などを呈し、患者の生活の質（QOL)を制限するのみでなぐ突然死など患者の生 命予後に密接にかかわる。
[0008] 通常、脱髄性疾患の治療には副腎皮質ホルモン、抗痙縮薬等が使用されている。
例えば、多発性硬化症の治療に副腎皮質ホルモンが使用されるが、この副腎皮質ホ ルモンは、症状出現期には症状を緩和することが可能であるが、寛解期の症状出現 抑制効果は期待できないことが知られている。また、この副腎皮質ホルモンの使用は 投薬中止時の症状の再燃の恐れがあり、長期間に渡る投薬が困難であるという面も 有する。
[0009] また、糖尿病性神経障害は、脱髄性疾患と!/ヽぅだけでなく糖尿病の合併症としても 位置づけられており、その治療には糖尿病の治療が行われることが多い。しかし、糖 尿病治療の最終的な目的は、糖尿病性神経障害に代表される糖尿病合併症の発症 または進展を阻止することにあるとされて 、る。
[0010] しかしながら、血糖のコントロールが良好であっても、糖尿病罹病期間が長くなるに つれて糖尿病合併症が発症し進展することはよく知られており、血糖のコントロール だけでは糖尿病神経症の治療ができな!/、症例も存在する。このような症例に対して はェパルレスタツトのようなアルドース還元酵素阻害作用を有する薬物が使用される 場合があるが、副作用が発現する場合もあり、さらなる治療薬の開発が望まれている
[0011] 一方、本発明における有効成分であるゥレア誘導体は、腫瘍壊死因子 ex (TNF- a )産生阻害作用を有し、関節リウマチ (RA)等の自己免疫疾患治療薬として特許文 献 1が記載されている。また、特許文献 2には、このウレァ誘導体が血管新生抑制薬 として有用であることが記載されて 、る。
特許文献 1：特開 2002— 53555号公報
特許文献 2：特開 2003 - 226686号公報
非特許文献 1 :後藤由夫他 糖尿病性神経障害、 1〜10ページ、文光堂発行、 1979 年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 脱髄に伴う神経疾患、特に多発性硬化症または糖尿病性神経障害の治療薬として 好適な化合物を探索すること、および、公知のゥレア誘導体の新たな医薬用途を見 出すことは興味深 、課題である。 課題を解決するための手段
[0013] そこで、医薬として有用な下記一般式 [1]で示される公知のゥレア誘導体 (特開 200 2- 53555)に着目し、脱髄に伴う神経疾患の治療薬の探索研究を行った。
[0014] その結果、これらのゥレア誘導体が、脱髄性疾患のモデルである実験的自己免疫性 脳脊髄炎 (EAE)モデルにおいて神経症状の抑制作用を有すること、および、ストレブ トゾシン (STZ)誘発糖尿病モデル動物における神経伝導速度遅延の抑制作用を有 することから、脱髄性疾患、特に多発性硬化症および糖尿病性神経障害の治療剤と して有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0015] 特許請求の範囲および明細書において、「神経症状」とは、神経の障害によって生 じる種々の症状をいう。
[0016] 本発明は、下記一般式 [1]で示される化合物またはその塩類 (以下特記なき限り「 本化合物」とする）を有効成分として含む神経疾患治療剤に関するものである。
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[0017] [式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、
、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 2]
CH-CH—
Figure imgf000006_0002
[0018] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原子 、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基 、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキ -ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキ シカ
ルボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和 若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 と R2、R2と R4 , R2tR5 およ び R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリール基また は不飽和の複素環を示し； R7は水素原子またはアルキル基を示し； Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノ カルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァダマ ンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシアルキル 基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキルォキシ力 ルポ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリールス ルホニル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、ピリ ジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の複 素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい。以下同じ。 ]
発明の効果
[0019] 本化合物は、優れた神経症状の抑制作用を示し、神経疾患、特に多発性硬化症、 急性散在性脳脊髄炎または糖尿病性神経障害の治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 一般式 [1]で規定された各基について詳しく説明する。
[0021] アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレ ン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、オタタメチレン基、デカメチレン基、ドデカ メチレン基、メチルメチレン基、ェチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルェ チレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の 1〜12個の炭素原子を 有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
[0022] ァルケ-レン基とは、ビ-レン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、 へキセ-レン基、オタテ-レン基、ブタンジイリデン基、メチルプロべ-レン基等の 1個 以上の二重結合を有し、 2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のァルケ-レ ン基を示す。
[0023] アルキル基とはメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、へキシル基、ォクチル 基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソへキ シル基、イソォクチル基、 t-ブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基等の 1〜12個の炭素 原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
[0024] アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、へキシルォキ シ基、ォクチルォキシ基、デシルォキシ基、ドデシルォキシ基、イソプロポキシ基、 t- ブトキシ基等の 1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す
[0025] ァルケ-ル基とはビュル基、ァリル基、 3—ブテュル基、 5—へキセ -ル基、イソプロ ぺ-ル基等の 2〜 12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す
[0026] アルキニル基とは、ェチュル基、プロピニル基、ブチニル基等の 2〜12個の炭素原 子を有する直鎖または分枝のアルキ-ル基を示す。
[0027] シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル 基等の 3〜20個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
[0028] シクロアルケ-ル基とはシクロペンテ-ル基、シクロへキセ-ル基、シクロへプテ- ル基等の 5〜20個の炭素原子を有するシクロアルケ二ル基を示す。
[0029] ァリール基とはフエニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは 1 個以上の置換基を有してもよぐ置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル 基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基などが挙げられる。
[0030] シロキシ基とは、トリアルキルシリルォキシ基、ジアルキル（ァリール）シリルォキシ基 、アルキル (ジァリール)ォキシ基、トリアリールシリルォキシ基などの珪素含有有機基 を示す。
[0031] ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
[0032] 複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子を 1〜4個を含む 5〜20員環 の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または 2環式複素環を示し、これらの複素環 は、 1個以上の置換基を有してもよぐその置換基としては、例えばアルキル基、シク 口アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシァ ルキル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基、ァリール基、ァリー ルアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また上記の複素環 が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、 N—才 キシド、 S—ォキシドなどの形になって!/、てもよ!/、。
[0033] 飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピぺリジン、 ホモピぺリジン、ピぺラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素 原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、そ れらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの 2環 式複素環を形成してもよい。
[0034] 不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、 ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの単環式複素環または インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロ口ピリジン、 イミダゾピリジンなどの 2環式複素環、酸素原子を環内に有するフランなどの単環式 複素環またはべンゾフランなどの 2環式複素環、硫黄原子を環内に有するチオフ ン などの単環式複素環またはベンゾチォフェンなどの 2環式複素環、窒素原子と酸素 原子若しくは硫黄原子を環内に有するォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール 、イソチアゾールなどの単環式複素環またはべンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール 、チェノビリジン、ォキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジンなどの 2環式複 素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形 であってもよい。
[0035] 本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなぐ塩酸、 硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石 酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属または アルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本ィ匕合物の第四級アンモ-ゥム塩 も本発明における塩類に包含される。さらに、本ィ匕合物に幾何異性体または光学異 性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本ィ匕 合物は水和物および溶媒和物の形態をとつて 、てもよ 、。
[0036] 本ィ匕合物の好ましい例としては、下記（1)〜（3)のものが挙げられる。
[0037] (1)一般式 [1]で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合 わせ力もなる化合物またはその塩類
1) R3：ピリジン環。
[0038] 2)RJ 、 R2 、 R4 、 R5 および R6のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァ ダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァ ミノカルボ-ルアルキル基。
[0039] 3)Riおよび R2のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキ シアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルァ ノレキノレ基。
[0040] 4)1^および R2 のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基。
[0041] (2)—般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
A: (NR4 ) 、 一 (CR5 R6 ) または O—；
B :鎖中に、 O 、 一 S―、 - (NR7 )―、 一 CO 、 一 N =若しくは
[化 3]
CH-CH—
Figure imgf000010_0001
[0042] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素 環で置換されて ヽてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基 、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1 中の各 アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロア ルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキ ルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノ アルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル基、
R3 :不飽和の複素環、
R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基またはアルコキシカルボ-ルァミノ基、
R5および R6：同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシ カルボ-ルァミノ基、
R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0043] これらのうち、 R2がァダマンチルアルキル基であって、 R3がピリジン環であるものが より好まし 、。
[0044] さらに、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類が 特に好ましい。
[0045] A:— (NR4 )—、一（CR5 R6 )—または O—；
B :鎖中に S 若しくは
[化 4]
CH-CH—
( \
、(CH2)n を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基またはァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子または ァミノ基で置換されていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリール アルキルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシ カルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4 :水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o、
n: l〜5の整数。
[0047] (3)一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
A:— (NR 4)—、— (CR5 R6 )—または— O—；
B :鎖中に、— O—、— S―、 - (NR7 )―、— N =若しくは
[化 5]
—— CH-CH—
[0048] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換され て 、てもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、ァリールォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、シァノ基または飽和若し くは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1の各ァミノ基、ヒドロキシ基およびァ ミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリール アルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル 基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基また はァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアル コキシカルボ-ルァミノ基、
R5および R6：同一または異なって水素原子またはアルキル基、
R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0049] これらのうち、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその 塩
類がより好ましい。
[0050] A:— (NR4 )—または一（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、アミノ基、シ クロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換されていてもよく 、さらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよ い、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6:水素原子、
x: =o。
[0051] さらに、これらのうち、 R1が炭素数 3以上のアルキル基であって、 R2がアルキル基 またはァリールアルキル基である化合物またはその塩類が特に好ましい。 [0052] また、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類がよ り
好ましい。
[0053] A: : - (NR4 )—または一（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基はハ ロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、 アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、ピリジ ン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに R1中の各ァミノ基、ヒドロキシ 基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、ァリールアルキ ル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールアルコキシカルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：シクロアルキル基、フエ-ルアルキル基またはシクロアルキルアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o。
[0054] 本ィ匕合物の最も好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
[0055] 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレア (ィ匕合物 1)
[化 6]
Figure imgf000014_0001
[0056] 本化合物は、例えば特開 2002— 53555記載の方法によって製造できる。 [0057] 本化合物の有用性を調べるベぐ神経疾患に関する薬理試験を実施した。
[0058] 神経疾患は、種々の原因に起因して、中枢神経あるいは末梢神経に炎症、麻痺あ るいは変性等の異常が生じる疾患である。神経の異常に伴って神経伝導速度の遅 延が生じるなど、神経インパルスが正常に伝達されなくなり、その結果種々の神経症 状を生じる。神経伝達の異常は軸索のみならず、神経節、あるいは神経末端で生じ ることちある。
[0059] 一方、脱髄性疾患とは、神経疾患の中でも特に、軸索の外側を包む髄鞘が萎縮 · 脱落あるいは形成不全を生じる疾患である。脱髄を生じる原因には様々な原因があ り、原発性にも二次的にも生じることがある。脱髄によって軸索における神経伝導速 度の遅延が生じ、あるいは脱髄に伴う軸索の変性が生じ、神経伝達が正常に行われ なくなる。この結果、種々の神経症状を発症する。脱髄性疾患は中枢神経において も、末梢神経においても生じうる。中枢神経の脱髄を伴う神経疾患の例としては、例 えば多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、デビック (Devic)病、同心円硬化症、シル ダー (Schilder)病、白質ジストロフィー、進行性多巣性白質脳症、散在性壊死性白質 脳症、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、中心性橋白質融解症、ビ ンスワンゲル (Binswanger)病、クラッベ (Krabbe)病、ペリツエウス メルツバッフェル (Pel izaeus- Merzbacher)病、カナヴアン (Canavan)病、ァレキサンダー (Alexander)病、亜急 性硬化性^ I 炎、急性出血性白質脳炎、亜急性出血性白質脳炎、急性播種性脳 脊髄炎、ヒト Tリンパ球向性ウィルス脊髄症 (HAM)、放射線被曝による脱髄、微生物 の感染に伴う脱髄、アミノ酸尿症に伴う脱髄、化学物質の中毒による脱髄等がある。 末梢神経の脱髄を伴う神経疾患の例としては、例えば糖尿病性神経障害、ギラン'バ レー症候群 (急性炎症性脱髄性多発神経炎）、ミラー ·フィッシャー症候群、慢性炎 症性脱髄性多発神経炎、シャルコ一-マリ一-ツース病、肥厚性間質性-ユーロパシ 一、微生物の感染に伴う脱髄、化学物質の中毒による脱髄等がある。中毒により脱 髄を生じる化学物質には、例えばへキサクロ口フェン、 n_へキサン等の有機化合物、 トリェチルスズ等の有機金属等がある。感染に伴い中枢神経に脱髄を生じる微生物 の例としては、麻疹ウィルス、ポリオウイルス等があり、感染に伴い末梢疾患に脱髄を 生じる微生物の例としては、ジフテリア菌等がある。感染に伴う脱髄は、感染が治癒し た後〖こ生じることちある。
[0060] 一方、 EAEは、中枢神経の脱髄性疾患モデルであり、病理所見として軸索変性を 伴う脱髄を認めること、症状として再発寛解型または急性型の四肢の麻痺を生ずるこ と等、ヒトの脱髄性疾患、特に多発性硬化症または急性散在性脳脊髄炎との多くの 共通点を有する。また、 EAEを惹起することができる抗原ペプチドはいくつか知られて いるが、後述する薬理試験で使用したプロテオリピッド蛋白 (PLP)部分ペプチドに関し ては、多数の多発性硬化症患者の T細胞が PLPと反応することなど、 PLPは脱髄性疾 患に関与する蛋白であることが知られている。これらの点から、 PLPによって惹起した EAEはヒトの脱髄性疾患、特に多発性硬化症または急性散在性脳脊髄炎の病態をよ く反映したモデルとして、これらの疾患の治療薬の評価に汎用されて 、る。
[0061] STZ誘発糖尿病モデルは実験的糖尿病モデルとして、糖尿病性神経障害をはじ めとする糖尿病合併症の病態解析や治療薬の評価に汎用されるモデルである。
[0062] 糖尿病の治療は糖尿病合併症である糖尿病性神経障害の進行をく!/ヽとめると!ヽぅ 点で重要であるが、臨床において厳格な血糖のコントロールのみでは神経障害の発 症や進展を完全に阻止することは不可能である。同様に実験動物を用いた糖尿病モ デルにおいても血糖のコントロールのみでは十分な神経伝導速度の改善が得られず 、神経障害を改善しないことが報告されている。一方、血糖値には無影響であるもの の糖尿病性神経障害の治療に用いられるアルドース還元酵素阻害剤のような薬物も 存在し、糖尿病性神経障害の治療は血糖低下とは別の機序によって行 、うる。
[0063] 糖尿病性神経障害にお!、て末梢神経や自律神経に脱髄等の変性が認められるが 、その原因には諸説があり明らかではない。糖尿病性神経障害における神経の変性 は脱髄のみならず軸索変性を伴う場合もある。一方、脱髄等の神経の変性により糖 尿病性神経障害において神経伝導速度の低下が生じることが、後藤らによって報告 されている。（後藤由夫他、最新医学 1984年、 39卷、 437ページ）
詳細については後述の薬理試験の項で示す力 本ィ匕合物の作用をマウス EAEモ デルを用いて検討したところ、累積 EAEスコアを抑制すること、即ち、神経症状を緩和 することを見出した。また、本化合物の作用を STZ誘発糖尿病モデルにおいて検討 したところ、神経伝導速度の改善作用を示すことを見出した。このことから、本化合物 は脱髄性疾患、特に、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎または糖尿病性神経障 害の治療剤として好適であることがわかる。
[0064] 本化合物の投与は非経口でも経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、懸濁剤等が挙げられる。本化 合物の製剤 ί列 ίま特開 2002— 53555、特開 2003— 226686に記載されて!ヽる力 これらの特許文献記載の方法に限らず、汎用されて!ヽる技術を用いて製剤化するこ とができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セ ルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢 剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチ ルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン榭脂等のコーティング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。また、 必要に応じ汎用されて 、る技術を用いて徐放ィ匕することもできる。
[0065] 本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であ れば通常 1日当り 0. l〜5000mg、好ましくは l〜1000mgを 1回または数回に分け て投与すればよい。
実施例
[0066] 以下に本ィ匕合物を用いた薬理試験の結果を例示するが、これらの例は本発明をよ りょく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0067] 薬理試験
1.マウス EAEモデルに対する本化合物の作用
EAEモデルは多発性硬化症等の脱髄性疾患のモデルとして汎用されて ヽる (Luca ME他： Journal of Neuroimmunology、第 100卷、 190- 196ページ、 1999年、 Grabinski AR他、 Methods in Enzymology,第 288卷、 182- 190ページ、 1997年、 Academic Pres s社刊)。ルカ (Luca)およびグラビンスキー (Grabinski)の方法に準じて、マウス EAEモデ ルにおける本ィ匕合物の作用を検討した。
[0068] (被験化合物含有液の調製）
上述した化合物 1と媒体である 1%メチルセルロース水溶液を乳鉢を用 、混和して被 験化合物含有液を調製した。得られた被験化合物含有液を 4°Cにて使用するまで保 存した。
[0069] (使用動物）
SJL/J系マウス（雌性、 8週齢)を、 13日間の馴化の後、各群 12匹で実験に供した。
[0070] (実験方法）
リン酸緩衝生理食塩液に溶解した PLP を H37 Raアジュバントと混合して乳化し
139-151
た。マウス 1匹あたり 75 μ gの PLPを含む量のアジュバントを、 4箇所以上に分割して皮 下投与してマウスを免疫した。免疫を行った日をゼロ日目として、 1日目および 3日目 に、 109個の百日咳菌 (Bordetella pertussis)を腹腔内投与した。被験化合物含有液は ゼロ日目から 24日目までの毎日経口投与した。なお、陰性対照群には、媒体である 1%メチルセルロース水溶液を同様に投与した。 1日目力ら 24日目まで、マウスの症 状を観察し、表 1に従ってスコア付けを行った。
[表 1]
Figure imgf000018_0001
[0071] (結果評価）
個体ごとに観察期間のスコアを累計し、累積 EAEスコアとした。
[0072] このように求めた累積 EAEスコアを表 2に示す。結果は全て平均士標準誤差で示し た。
[表 2] 群 ffl里 累積 EAEスコア
(mg/kg) 対照群 0 44.5 土 6.4 化合物 1 投与群 】0 20.6 土 6.7 化合物 1 投与群 30 16.3 士 6.9 化合物 1 投与群 100 12.4 土 5.3
[0073] 表 2から明らかなように、化合物 1は累積 EAEスコアを用量依存的に抑制した。
[0074] 2.ラット STZ誘発糖尿病モデルにおける神経伝導速度に対する本化合物の作用 ストレブトゾシン (STZ)投与によって高血糖を生じる STZ誘発糖尿病モデルは、実験 的糖尿病モデルとして、糖尿病性神経障害などの糖尿病合併症の病態解析や治療 薬の評価に汎用されている。ヨシダ（Yoshida)らはアルドース還元酵素阻害作用を 有し糖尿病性神経障害の治療薬として用いられるェパルレスタツトがラット STZ誘発 糖尿病モデルにおける神経伝導速度低下を抑制することを報告している (Diabetes, 1987年、第 36卷、 6〜13ページ)。ヨシダらの方法に準じ、 STZ誘発糖尿病モデルにお ける本ィ匕合物の作用を、ェパルレスタツトを対照薬として検討した。
[0075] (被験化合物含有液の調製）
上述した化合物 1と媒体である 1%メチルセルロース水溶液を乳鉢を用 、混和して被 験化合物含有液を用時調製した。
[0076] 比較対照薬含有液の調製
ェパルレスタツトと媒体である 1%メチルセルロース水溶液を乳鉢を用い混和して被 験化合物含有液を用時調製した。
[0077] (使用動物）
Wistar系ラット（雄性、 10週齢)を、 7日間の検疫馴化の後、各群 10〜12匹で実験 に供した。
[0078] (実験方法）
実験開始前に後述の方法により各個体の神経伝導速度を測定した。 STZを pH 4.5 のクェン酸緩衝液に溶解し、この溶液を直ちに 40 mg/2 mL/kgの用量で腹腔内投与 した。 STZ投与 3日後より 30日後までの毎日被験化合物含有液を 10 mg/5 mL/kgの 投与量となるように経口投与した。但し、比較対照群には被験化合物含有液の代わ りに比較対照薬含有液を 50mg/5 mL/kgの投与量となるように経口投与し、病態対照 群および正常対照群には被験化合物含有液の代わりに媒体である 1%メチルセル口 ース水溶液を 5 mL/kgの投与量で経口投与した。また、正常対照群には STZ投与の 代わりに媒体であるクェン酸緩衝液を腹腔内投与した。 STZ投与 31日後に各個体の 実験終了時神経伝導速度の測定を行った。
[0079] (神経伝導速度の測定）
神経伝導速度の測定は麻酔下で行った。坐骨神経付近に遠位刺激用の針電極を 、右側のアキレス腱付近に近位刺激用の針電極を、同側の足底筋に導出用の針電 極をそれぞれ刺入した。電気刺激装置を用い、遠位と近位の刺激電極にそれぞれ 矩形波刺激 (0.5Hz, 0.1 msec, submax voltage)を与えた。誘発される電位を測定用 電極より導出し、生体電気アンプ (AB-621G, 日本光電工業)を介して誘発筋電図加 算プログラム (MTS50061C、メディカルトライシステム)に入力し、 10回加算平均して、 遠位と近位の各伝導時間及び電極間の距離から神経伝導速度を算出した。この測 定を 3回行 、、 3回の平均値を各個体の神経伝導速度として採用した。
[0080] (結果評価）
各個体の神経伝導速度差（ANCV)は以下の式によって算出した。
[0081] ANCV= (各個体の実験終了時神経伝導速度） （各個体の実験開始前神経伝導 速度）
上記の式によって算出した各個体の ANCVを用い、各群の ANCVの平均士標準 誤差を求めた。さらに、以下の式で各群の神経伝導速度の抑制率を求めた。
[0082] 各群の抑制率（％) = 100 （各群の ANCVの平均一正常対照群の ANCVの平均 ) ÷ (病態対照群の ANCVの平均一正常対照群の ANCVの平均） X 100
このように求めた各群の ANCVの平均士標準誤差および変化率を表 3に示す。
[表 3] lNCV (m 抑制率（%) 正常対照群 5.23 2.07 100 病態対照群 -5.12 土 1.96 0 化合物 1 10 mg/kg 2.46 土 2.03 73 比較対照群
50 mg/kg 0.78 士 2.61 57
(ェパルレスタツト）
[0083] 表 3から明らかなように、化合物 1はラット STZ誘発糖尿病モデルにおける神経伝導 速度の低下を抑制した。その作用は比較対照薬であるェパルレスタツトと比較してよ り低 、用量でより強 、ものであった。
[0084] 製剤例
本ィ匕合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
[0085] 1)錠剤
処方 l (100mg中）
本ィ匕合物 1 mg
乳糖 66. 4mg
トウモロコシデンプン 20 mg
カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 6 mg
ヒドロキシプロピノレセノレロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、シリコン榭脂等通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティングを施 し、 目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ)。また、本化合物お よび添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
[0086] 2)カプセル剤
処方 l (150mg中）
本ィ匕合物 5 mg
乳糖 145 mg
本ィ匕合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得る ことができる。
[0087] 3)注射剤
処方 1 (10ml中）
本化合物 10〜： LOO mg
塩化ナトリウム 90 mg
水酸化ナトリウム適量
塩酸適量
滅菌精製水適量
本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得るこ とがでさる。
[0088] 上記の薬理試験の結果から、本化合物は優れた脱髄性疾患の治療作用を有し、 神経疾患治療薬として有用であることが認められる。

Claims

請求の範囲
下記一般式 [ 1 ]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む神経疾患 治療剤。
[化 1]
Figure imgf000023_0001
[式中、 Αは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O を示し; Bは鎖中に、 O- 、 一 S 、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 2] 一 CH-CH—
Figure imgf000023_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 R2 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[2] R3がピリジン環である請求項 1記載の神経疾患治療剤。
[3] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 1記載の神経疾患治療剤。
[4] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 1記載の神経疾患治療剤。
[5] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 1記載の神 経疾患治療剤。
[6] Aが一（NR4 ) 一、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 3]
CH-CH—
Figure imgf000024_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し; が = Oまたは = Sを示し； nが 1 5の整数を示す請求項 1記載 の神経疾患治療剤。
[7] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 6記載の神経 疾患治療剤。
[8] Aがー（NR4 ) CR5 R6 )—または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは
[化 4]
CH-CH—
Figure imgf000025_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 6記載の神経疾患治療剤。
Aが、一（NR4) —、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、一 N =若しくは
[化 5]
Figure imgf000026_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 1記載の神経疾患治療剤。
[10] A力 - (NR4 )—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; R3 がピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0 を示す請求項 9記載の神経疾患治療剤。
[11] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 1 0記載の神経疾患治療剤。
[12] A力 - (NR4)—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 9記載の神経疾患 治療剤。
[13] 1 [ 2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチル 3— [ 3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレアまたはその塩類を有効成分として含む神経疾患治療剤。
[14] 神経疾患が脱髄性疾患である請求項 1〜13の 、ずれかに記載の神経疾患治療剤 [15] 脱髄性疾患が中枢神経の脱髄を伴う神経疾患である請求項 14に記載の神経疾患 治療剤。
[16] 中枢神経の脱髄を伴う神経疾患が多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、デビック (Devic)病、同心円硬化症、シルダ一 (Schilder)病、白質ジストロフィー、進行性多巣性 白質脳症、散在性壊死性白質脳症、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフ ィー、中心性橋白質融解症、ビンスワンゲル (Binswanger)病、クラッベ (Krabbe)病、ぺ リツエウス メルツバッフェル (Pelizaeus-Merzbacher)病、カナヴアン (Canavan)病、ァ レキサンダー (Alexander)病、亜急性硬化性^ | 炎、急性出血性白質脳炎、亜急性 出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎、ヒト Tリンパ球向性ウィルス脊髄症 (HAM)、 放射線による脱髄、微生物の感染に伴う脱髄、アミノ酸尿症に伴う脱髄、または化学 物質の中毒による脱髄である請求項 15に記載の神経疾患治療剤。
[17] 中枢神経の脱髄を伴う神経疾患が多発性硬化症または急性散在性脳脊髄炎であ る請求項 15に記載の神経疾患治療剤。
[18] 脱髄性疾患が末梢神経の脱髄を伴う神経疾患である請求項 14に記載の神経疾患 治療剤。
[19] 末梢神経の脱髄を伴う神経疾患が糖尿病性神経障害、ギラン'バレー症候群 (急 性炎症性脱髄性多発神経炎）、ミラー ·フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発 神経炎、シャルコ一-マリ一-ツース病、肥厚性間質性-ユーロパシー、微生物の感 染に伴う脱髄、または化学物質の中毒による脱髄である請求項 18に記載の神経疾 患治療剤。
[20] 末梢神経の脱髄を伴う神経疾患が糖尿病性神経障害である請求項 18に記載の神 経疾患治療剤。
[21] 剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、 または懸濁剤である請求項 1〜20のいずれかに記載の神経疾患治療剤。
[22] 下記一般式 [1]で表される化合物またはその塩類の有効量を患者に投与すること からなる神経疾患の治療方法。
[化 6]
Figure imgf000029_0001
、 Aは、―（NR4 ) —、― (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、 一、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
Figure imgf000029_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 RZ 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[23] R3がピリジン環である請求項 22記載の神経疾患の治療方法。
[24] R R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 22記載の神経疾患の治療方法。
[25] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 22記載の神経疾患の治療方法。
[26] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 22記載の 神経疾患の治療方法。
[27] Aが一（NR4 ) 一、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 8]
CH-CH—
Figure imgf000030_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し; が = Oまたは = Sを示し； nが 1 5の整数を示す請求項 22記載 の神経疾患の治療方法。
[28] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 27記載の神経 疾患の治療方法。
[29] Aがー（NR4 ) CR5 R6 )—または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは
[化 9]
CH-CH—
Figure imgf000031_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1 5の整数を示す請 求項 27記載の神経疾患の治療方法。
[30] Aが、一（NR4)—、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、 一 （NR7 ) 一、 一 N =若しくは
[化 10]
CH-CH—
Figure imgf000032_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 22記載の神経疾患の治療方法。
A力 - (NR4 )—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; R3 がピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0 を示す請求項 30記載の神経疾患の治療方法。
[32] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 3 1記載の神経疾患の治療方法。
[33] A力 - (NR4)—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 30記載の神経疾 患の治療方法。
[34] 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチルー 3— [3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレアまたはその塩類の有効量を患者に投与することからなる神経疾患の治療 方法。
[35] 神経疾患が脱髄性疾患である請求項 22〜34の 、ずれかに記載の神経疾患の治 療方法。
[36] 脱髄性疾患が中枢神経の脱髄を伴う神経疾患である請求項 35に記載の神経疾患 の治療方法。
[37] 中枢神経の脱髄を伴う神経疾患が多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、デビック (Devic)病、同心円硬化症、シルダ一 (Schilder)病、白質ジストロフィー、進行性多巣性 白質脳症、散在性壊死性白質脳症、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフ ィー、中心性橋白質融解症、ビンスワンゲル (Binswanger)病、クラッベ (Krabbe)病、ぺ リツエウス メルツバッフェル (Pelizaeus-Merzbacher)病、カナヴアン (Canavan)病、ァ レキサンダー (Alexander)病、亜急性硬化性^ | 炎、急性出血性白質脳炎、亜急性 出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎、ヒト Tリンパ球向性ウィルス脊髄症 (HAM)、 放射線による脱髄、微生物の感染に伴う脱髄、アミノ酸尿症に伴う脱髄、または化学 物質の中毒による脱髄である請求項 36に記載の神経疾患の治療方法。
[38] 中枢神経の脱髄を伴う神経疾患が多発性硬化症または急性散在性脳脊髄炎であ る請求項 36に記載の神経疾患の治療方法。
[39] 脱髄性疾患が末梢神経の脱髄を伴う神経疾患である請求項 35に記載の神経疾患 の治療方法。
[40] 末梢神経の脱髄を伴う神経疾患が糖尿病性神経障害、ギラン'バレー症候群 (急 性炎症性脱髄性多発神経炎）、ミラー ·フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発 神経炎、シャルコ一-マリ一-ツース病、肥厚性間質性-ユーロパシー、微生物の感 染に伴う脱髄、または化学物質の中毒による脱髄である請求項 39に記載の神経疾 患の治療方法。
[41] 末梢神経の脱髄を伴う神経疾患が糖尿病性神経障害である請求項 39に記載の神 経疾患の治療方法。
[42] 薬物をが錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション 剤、または懸濁剤の形で投与する請求項 22〜41の 、ずれかに記載の神経疾患の 治療方法。
[43] 神経疾患治療剤の製造のための、下記一般式 [1]で表される化合物またはその塩 類の使用。
[化 11]
Figure imgf000035_0001
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、— O— 、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 12]
Figure imgf000035_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 Rz 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[44] R3がピリジン環である請求項 43記載の使用。
[45] R R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 43記載の使用。
[46] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 43記載の使用。
[47] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 43記載の 使用。
[48] Aが一（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 13]
CH-CH—
Figure imgf000036_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または アルキル基を示し; が = Oまたは = Sを示し； nが 1 5の整数を示す請求項 43記載 の使用。
[49] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 48記載の使用 [50] Aがー（NR4 ) CR5 R6 )—または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは
[化 14]
CH-CH—
Figure imgf000037_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1 5の整数を示す請 求項 48記載の使用。
[51] Aが、一（NR4) —、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、一 N =若しくは
[化 15]
CH-CH—
Figure imgf000038_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 43記載の使用。
A力 - (NR4 )—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し; R3 がピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0 を示す請求項 51記載の使用。
[53] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 5 2記載の使用。
[54] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 51記載の使用。
[55] 神経疾患治療剤の製造のための、 1 [2—（1ーァダマンチル)ェチル] 1 ペン チルー 3— [3—（4 ピリジル）プロピル]ゥレアまたはその塩類の使用。
[56] 神経疾患が脱髄性疾患である請求項 43〜55の 、ずれかに記載の使用。
[57] 脱髄性疾患が中枢神経の脱髄を伴う神経疾患である請求項 56に記載の使用。
[58] 中枢神経の脱髄を伴う神経疾患が多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、デビック (Devic)病、同心円硬化症、シルダ一 (Schilder)病、白質ジストロフィー、進行性多巣性 白質脳症、散在性壊死性白質脳症、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフ ィー、中心性橋白質融解症、ビンスワンゲル (Binswanger)病、クラッベ (Krabbe)病、ぺ リツエウス メルツバッフェル (Pelizaeus-Merzbacher)病、カナヴアン (Canavan)病、ァ レキサンダー (Alexander)病、亜急性硬化性^ | 炎、急性出血性白質脳炎、亜急性 出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎、ヒト Tリンパ球向性ウィルス脊髄症 (HAM)、 放射線による脱髄、微生物の感染に伴う脱髄、アミノ酸尿症に伴う脱髄、または化学 物質の中毒による脱髄である請求項 57に記載の使用。
[59] 中枢神経の脱髄を伴う神経疾患が多発性硬化症または急性散在性脳脊髄炎であ る請求項 57に記載の使用。
[60] 脱髄性疾患が末梢神経の脱髄を伴う神経疾患である請求項 56に記載の使用。
[61] 末梢神経の脱髄を伴う神経疾患が糖尿病性神経障害、ギラン'バレー症候群 (急 性炎症性脱髄性多発神経炎）、ミラー ·フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発 神経炎、シャルコ一-マリ一-ツース病、肥厚性間質性-ユーロパシー、微生物の感 染に伴う脱髄、または化学物質の中毒による脱髄である請求項 60に記載の使用。
[62] 末梢神経の脱髄を伴う神経疾患が糖尿病性神経障害である請求項 60に記載の使 用。
[63] 剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、 または懸濁剤である請求項 43〜62のいずれかに記載の使用。
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