ES2353020T3 - (piridinil)alquil-amidas o -ureas como inhibidores de la producción del tnf-alfa. - Google Patents

(piridinil)alquil-amidas o -ureas como inhibidores de la producción del tnf-alfa. Download PDF

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Noriyoshi Yamamoto
Hiroshi Enomoto
Hiroyuki Inoue
Masakazu Ban
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Abstract

Compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o sal del mismo, en la que "A" es -(NR 4 )-o -(CR 5 CR 6 )-; "B" es alquileno (C1-12); R 1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) y ciclohexilo sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo; R 2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), ciclohexilo, ciclohexil-alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12); R 3 es un anillo de piridina; R 4 , R 5 y R 6 son hidrógeno; y "X" es O.

Description



1
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a inhibidores de la producción del TNF-α que son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunitarias tal como artritis reumatoide.
Técnica anterior [0002] El TNF-α (factor de necrosis tumoral-α) se reconoce como una citocina que participa ampliamente en el mecanismo
inmunitario de biofilaxis a través de la inflamación. Se sabe que la producción prolongada y excesiva de TNF-α es un factor que provoca causas de daño tisular y diversas enfermedades. Ejemplos de patologías en las que participa el TNF-α son muchas patologías tales como artrorreumatismo, lupus
eritematoso sistémico (LES), caquexia, enfermedad infecciosa
aguda, alergia, pirexia, anemia y diabetes (Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995). También se notifica que el TNF-α desempeña un papel importante en la patogenia de la artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, que son enfermedades autoinmunitarias (Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997). [0003] A partir de estos informes se espera que compuestos que
inhiben o suprimen la producción del TNF-α sean eficaces para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y se han realizado diversos estudios (las referencias mencionadas anteriormente: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995, Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997). Recientemente también se notificó que metaloproteasa, que es una enzima proteolítica, participa en la secreción del TNF-α y los inhibidores de metaloproteasa tienen efectos importantes sobre la inhibición de la producción del TNF-α y similares (traducción japonesa publicada de PCT n.º 508115/1997). Las publicaciones de patente japonesa abiertas a consulta por el público n.os 44533/2000 y 119249/2000 dan a
conocer compuestos que tienen efectos inhibidores de producción del TNF-α. Todos estos compuestos son derivados de urea que tienen un átomo de azufre en cadenas laterales.
5 [0004] Es importante buscar compuestos que tengan actividades inhibidoras de la producción del TNF-α y que sean útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunitarias
tales como artritis reumatoide, alergia y diabetes.
10 Descripción de la invención [0005] Los presentes inventores prepararon compuestos que tienen diversas estructuras químicas y llevaron a cabo pruebas farmacológicas. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que compuestos novedosos que tienen la estructura
15 representada por la siguiente fórmula general [1] presentan excelentes actividades inhibidoras de la producción del TNF-α para realizar la presente invención. [0006] La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula general [1] y sales de
20 los mismos (a continuación en el presente documento denominado “el presente compuesto” siempre que no haya una condición), y composiciones farmacéuticas que lo comprenden como principio activo,
imagen1
en la que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) y ciclohexilo sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo;
R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), ciclohexilo, ciclohexil-alquilo (C1-12), o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno; y “X” es O.
[0007] A continuación en el presente documento se aplican las mismas definiciones. [0008] Los presentes compuestos representados por la anterior fórmula general [1] son apropiados para constituir composiciones farmacéuticas y son principios activos de
inhibidores de la producción del TNF-α que son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, alergia y diabetes. [0009] Se describe en detalle cada grupo definido en la fórmula general [1]. [0010] El alquileno es alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a 12 átomos de carbono tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, octametileno, decametileno, dodecametileno, metilmetileno, etiletileno, dimetiletileno, propiletileno, isopropiletileno o metiltrimetileno. [0011] El alquilo es alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a 12 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, isooctilo, tbutilo o 3,3-dimetilbutilo. [0012] El alquenilo es alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de dos a 12 átomos de carbono tal como vinilo, alilo, 3-butenilo, 5-hexenilo o isopropenilo. [0013] El arilo es un anillo hidrocarbonado aromático tal como fenilo o naftilo, y el anillo puede tener uno o más sustituyentes. Ejemplos del sustituyente son alquilo, cicloalquilo, carboxilo, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, halógeno, alquiloxilo y similares.
[0014] El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. [0015] Sales en la presente invención se refieren a cualquier sal farmacéuticamente aceptable y se muestran a modo de ejemplo mediante sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico o ácido tartárico, sales con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como sodio, potasio o calcio, y similares. En las sales en la presente invención se incluyen también sales de amonio cuaternario de los presentes compuestos. Además, cuando existen isómeros geométricos o isómeros ópticos en los presentes compuestos, estos isómeros también están incluidos en el alcance de la presente invención. Los presentes compuestos pueden estar en forma de hidratos y solvatos. [0016] En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, son más preferibles compuestos [b] o sales de los mismos en los que los grupos respectivos definidos por la fórmula general [1] son los siguientes grupos; “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12) o alquenilo (C2-12), pudiendo estar el alquilo (C1-12) y alquenilo (C2-12) sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno; y “X” es O. [0017] En los compuestos [b] mencionados anteriormente o sales de los mismos, son mucho más preferibles compuestos o sales de los mismos en los que los grupos respectivos definidos por la fórmula general [1] son los siguientes grupos; R1 es alquilo (C1-12); y R2 es alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12).
[0018] En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, los ejemplos específicos más preferidos de los presentes compuestos son los siguientes compuestos y sales de los mismos; 1,1-dibutil-3-[3-(4-piridil)propil]urea, 3-[2-metil-3-(4-piridil)propil]-1-pentil-1-fenetilurea y N-pentil-N-fenetilamida del ácido 5-(4-piridil)valérico. [0019] En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, también son más preferibles compuestos [c] o sales de los mismos en los que los grupos respectivos definidos por la fórmula general [1] son los siguientes grupos; “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo pudiendo estar el alquilo (C1-12) sustituido con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es ciclohexilo o ciclohexil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno y “X” es O. [0020] En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, el ejemplo específico más preferido de los presentes compuestos es 1-(2-ciclohexiletil)-3-[2-metil-3-(4piridil)propil]-1-pentilurea. [0021] Los presentes compuestos pueden prepararse, por ejemplo, según las siguientes rutas de reacción 1 y 2. Los presentes compuestos pueden prepararse no sólo mediante estas rutas de reacción sino también mediante diversas rutas de reacción. En los ejemplos posteriores se describirán métodos sintéticos detallados.
imagen1
[0022] La amina secundaria (D) puede obtenerse reduciendo la amida (A) o haciendo reaccionar la amina primaria (B) con el compuesto (C) que tiene un grupo saliente. (La amina 5 secundaria puede sintetizarse también usando compuestos con R1 y R2 invertidos en la fórmula de la reacción química anterior). La amina secundaria (G) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (E) que tiene un grupo saliente con la amina primaria (F) de manera similar. El presente compuesto
10 [2] se obtiene haciendo reaccionar la amina primaria (B) o la amina secundaria (D) con la amina primaria (F) o la amina secundaria (G) en presencia del agente de condensación (H) (por ejemplo, 1,1’-carbonildiimidazol).
imagen1
[0023] El presente compuesto [3] se obtiene haciendo reaccionar la amina primaria (B) o la amina secundaria (D) sintetizadas mediante la ruta de reacción 1 con el ácido carboxílico (I) en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida). [0024] En los métodos sintéticos mencionados anteriormente, cuando el reactivo tiene un grupo tiol, hidroxilo o amino en su molécula, estos grupos pueden protegerse con grupos protectores adecuados, si fuera necesario, y estos grupos protectores pueden eliminarse también mediante un método convencional tras la reacción. Cuando el reactivo tiene un grupo carboxilo en su molécula, el grupo carboxilo puede esterificarse, si fuera necesario, y el éster puede convertirse también en un ácido carboxílico mediante hidrólisis u otros métodos generales. [0025] Los compuestos obtenidos mediante los métodos sintéticos mencionados anteriormente pueden convertirse en las sales mencionadas anteriormente mediante un método convencional. [0026] Se examinaron los efectos inhibidores de la producción
del TNF-α con el fin de estudiar la utilidad de los presentes compuestos obtenidos mediante los métodos sintéticos mencionados anteriormente. En la sección de “prueba farmacológica” más adelante se describirán detalles.
Estudiando los efectos inhibidores in vivo sobre la liberación del TNF-α producida por la estimulación de lipopolisacárido (LPS), los presentes compuestos presentaron los excelentes
efectos inhibidores de la producción del TNF-α. [0027] Se sabe que la producción del TNF-α está estrechamente relacionada con la patogenia de enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y lupus
eritematoso sistémico, caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia, diabetes y similares. Se espera que compuestos que inhiben la producción del TNF-α como los presentes compuestos sean útiles para el tratamiento de estas diversas enfermedades. La presente invención proporciona una composición farmacéutica, un inhibidor de la producción del
TNF-α, un agente terapéutico para enfermedades autoinmunitarias y un agente antirreumático que comprenden el presente compuesto o sales farmacológicamente aceptables de los mismos y un aditivo farmacológicamente aceptable. [0028] El presente compuesto puede administrarse por vía oral
o por vía parenteral. Ejemplos de formas farmacéuticas son comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones y similares. El presente compuesto puede formularse para dar preparaciones mediante los métodos convencionales. Por ejemplo, pueden producirse preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos añadiendo opcionalmente un diluyente tal como lactosa, celulosa cristalina, almidón o aceite vegetal; un lubricante tal como estearato de magnesio o talco; un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona; un agente disgregante tal como carboximetilcelulosa de calcio o hidroxipropilmetilcelulosa poco sustituida; un agente de recubrimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o resina de silicona; o un agente filmógeno tal como película de gelatina.
[0029] La dosificación del presente compuesto puede seleccionarse de manera adecuada según los síntomas, la edad, la forma farmacéutica, y similares. En caso de la preparación oral, el presente compuesto puede administrarse de una a varias veces al día con una dosis diaria de 0,1 a 5000 mg, preferiblemente de 1 a 1000 mg. [0030] A continuación se muestran ejemplos de preparaciones de productos intermedios, ejemplos de preparaciones y formulaciones de los presentes compuestos y resultados de la prueba farmacológica. Estos ejemplos están previstos para hacer la invención más claramente comprensible.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
[A] Preparación de productos intermedios Ejemplo de preparación 1 · Clorhidrato de 2-(1-adamantil)-N-pentiletilamina (Producto
intermedio n.º 1-1) [0031] Se añadieron pentilamina (2,69 ml, 23,2 mmoles), carbonato de potasio (2,14 g, 15,5 mmoles) e yoduro de sodio (2,30 g, 15,3 mmoles) a una disolución de metanosulfonato de 2-(1-adamantil)etilo (2,07 g, 8,01 mmoles) en etanol (45,8 ml), y se sometió a reflujo la mezcla durante 17 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el concentrado con cloroformo (100 ml). Esto se lavó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (100 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) sucesivamente, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (3,1 ml) a una disolución de la forma libre resultante (1,52 g, 6,10 mmoles) del compuesto del título en acetato de etilo (0,50 ml). Se lavó el sólido precipitado con acetato de etilo y se separó mediante filtración dando 1,33 g (60%) del compuesto del título.
IR(KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm-1 pf: 263,0-264,5ºC [0032] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo de preparación 1. Algunas veces
los compuestos clorhidratos.
del título se aislaron en forma de
· 2-(1-Adamantil)-N-propiletilamina n.º 1-2) IR(puro): 3276, 2903, 2846, 1450 cm-1
(producto interme dio
· N-Pentil-2-(2-piridil)etilamina (producto intermedio n.º 1-3) IR(puro): 3305, 2927, 2857, 1591 cm-1 · Clorhidrato de 2-ciclohexil-N-(2-tienil)metiletilamina (producto intermedio n.º 1-4) · Clorhidrato de N-pentilfenetilamina (producto intermedio n.º 1-5) IR(KBr): 3028, 2957, 2786, 1456 cm-1 pf: 260,0-285,0ºC · Clorhidrato de 2-ciclohexil-N-butiletilamina (producto intermedio n.º 1-6) IR(KBr): 2921, 2853, 2794, 2739, 2442, 1590, 1484, 1451 cm-1 pf: 250ºC o superior · Clorhidrato de 2-ciclohexil-N-pentiletilamina (producto intermedio n.º 1-7) IR(KBr): 2924, 2793, 1451 cm-1 pf: 250ºC o superior · N-(t-Butoxicarbonil)-N’-(2-ciclohexiletil)-Nmetiletilendiamina (producto intermedio n.º 1-8) IR(puro): 3350, 2923, 2850, 1697, 1481, 1449 cm-1 · N’-(2-Ciclohexiletil)-N,N-dimetiletilendiamina (producto intermedio n.º 1-9) IR(puro): 3310, 2921, 2850, 2815, 1448 cm-1 · N-(2-Piperidinoetil)pentilamina (producto intermedio n.º 1-10) IR(puro): 2932, 2854, 1466 cm-1 · N-(t-Butoxicarbonil)-N-metil-N’-fenetiletilendiamina (producto intermedio n.º 1-11) IR(puro): 3326, 3025, 2975, 2930, 1694, 1454 cm-1 · N-(t-Butoxicarbonil)-N-metil-N’-pentiletilnediamina (producto intermedio n.º 1-12) IR(puro): 2958, 2929, 1694, 1457 cm-1 · N-(Benciloxicarbonil)-N-metil-N’-fenetiletilendiamina (producto intermedio n.º 1-13) IR(puro): 3309, 3027, 2936, 2824, 1698, 1454 cm-1 · N-(Benciloxicarbonil)-N-metil-N’-pentiletilendiamina (producto intermedio n.º 1-14) IR(puro): 2928, 2858, 1703, 1455 cm-1 · Clorhidrato de 2-ciclohexil-N-(2-metoxietil)etilamina (producto intermedio n.º 1-15) IR(KBr): 2923, 2855, 2784, 2478, 2444 cm-1 pf: 205,0-208,0ºC · N-Etil-3,4,5-trimetoxifenetilamina (producto intermedio n.º 1-16) IR(puro): 3300, 2936, 2828, 1588, 1508, 1457, 1419, 1331, 1236, 1126, 1008 cm-1 · Diclorhidrato de 5-[2-(isopentilamino)etil]imidazol (producto intermedio n.º 1-17) IR(KBr): 2806, 2467, 1619, 1604, 1446, 1347, 1089, 914, 827, 735, 627, 622 cm-1 pf: 235,2-238,0ºC · N-Ciclohexil-3,4-dimetoxifenetilamina (producto intermedio n.º 1-18) IR(puro): 2928, 2852, 1591, 1515, 1463, 1449, 1416, 1261, 1236, 1155, 1139, 1029, 802, 761 cm-1 pe:170ºC/210 Pa · N-Ciclopropil-3,4,5-trimetoxifenetilamina (producto intermedio n.º 1-19) IR(puro): 3304, 2932, 2832, 1588, 1505, 1459, 1418, 1332, 1236, 1126, 1009 cm-1 · Clorhidrato de N-ciclohexil(fenil)metil-3-(4metoxifenil)propilamina (producto intermedio n.º 1-20) IR(KBr): 2928, 2857, 2765, 1592, 1510, 1455, 1230, 1064, 1033, 817 cm-1 pf: 187,5-189,5ºC · N-Difenilmetil-3-fenilpropilamina (producto intermedio n.º 1-21) IR(puro): 3024, 2931, 1601, 1493, 1452 cm-1 · Clorhidrato de N-pentil-3-fenilpropilamina (producto intermedio n.º 1-22) IR(KBr): 3027, 2955, 2870, 2780, 2492, 2413 cm-1 pf: 230,0-238,0ºC · Clorhidrato de N-isopentil-3,3,3-trifluoropropilamina (producto intermedio n.º 1-23) IR(KBr): 2961, 2800, 1253, 1173 m-1 pf: 288ºC o superior · Clorhidrato de 3-ciclohexil-N-propilpropilamina (producto intermedio n.º 1-24) IR(KBr): 2924, 2854, 2779 m-1 pf: 234,6-235,4ºC
Ejemplo de preparación 2 · 4-(3-Aminopropil)piridina (producto intermedio n.º 2-1) [0033] Se mezcló N-[3-(4-piridil)propil]ftalimida (67,1 g, 252 mmoles) con metanol (504 ml) e hidrazina monohidratada (18,3 ml, 378 mmoles), y se sometió a reflujo la mezcla durante tres horas. Se dejó reposar la mezcla de reacción, entonces se separó mediante filtración la materia insoluble, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadieron cloroformo (1 litro) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (500 ml) al residuo, se separaron las fases, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y entonces se destiló a presión reducida dando 20,5 g (60%) del compuesto del título como una materia aceitosa incolora.
IR(puro): 3362, 2933, 1603 cm-1 pe:76,0-79,0ºC/40 Pa [0034] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo de preparación 2.
· 3-(4-Piridil)-2-propenilamina (producto intermedio n.º 2
2)
IR(puro): 3280, 3024, 1599 cm-1
· 2-(4-Piridiloxi)etilamina (producto intermedio n.º 2-3)
IR(KBr): 3298, 3102, 1610, 1216, 1049 cm-1
pf: 108,0-111,5ºC
· 3-(4-Quinolil)-2-propenilamina (producto intermedio n.º
2-4)
IR(puro): 3270, 2944, 1585, 1568, 1508 cm-1
Ejemplo de preparación 3 · 2-(1-Adamantil)-N-metiletilamina (producto intermedio n.º 3-
1) [0035] Se añadió una disolución de N-metilamida del ácido 1adamantanoacético (1,54 g, 7,45 mmoles) en tetrahidrofurano (15,0 ml) gota a gota a una disolución de hidruro de aluminio y litio (569 mg, 15,0 mmoles) en dietil éter (34,0 ml) con enfriamiento con hielo a lo largo de cinco minutos. Se sometió a reflujo la mezcla durante seis horas y entonces se agitó con enfriamiento con hielo de nuevo. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción para tratar el hidruro de aluminio y litio en exceso, y entonces se extrajo el conjunto con ácido clorhídrico 1 N (50 ml) dos veces. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 N al extracto para hacerlo básico, y se extrajo el conjunto con dietil éter (80 ml). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (60 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida dando 890 mg (66%) del compuesto del título. IR(puro): 2902, 2845, 1449 cm-1 [0036] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo de preparación 3. Los compuestos pudieron convertirse también en los clorhidratos correspondientes con una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo.
· N-Metil-3-(4-piridil)propilamina (producto intermedio
n.º 3-2)
IR(puro): 3292, 2934, 1602 cm-1
Ejemplo de preparación 4 · Clorhidrato de 3-[N-[2-(1-adamantil)etil]amino]propionato de
t-butilo (producto intermedio n.º 4-1) [0037] Se disolvió clorhidrato de 2-(1-adamantil)etilamina (1,0 g, 4,6 mmoles) en etanol (10 ml), y se añadieron trietilamina (0,65 ml, 4,6 mmoles) y acrilato de t-butilo (0,75 ml, 5,1 mmoles) a la disolución con enfriamiento con hielo. Entonces, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (30 ml) y acetato de etilo (50 ml) al residuo, y se separaron las fases. Se lavó la fase de acetato de etilo con agua (50 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase de acetato de etilo a presión reducida, y se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se disolvió la materia aceitosa resultante (0,50 g, 1,6 mmoles) en dietil éter (20 ml), y se le añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1,0 ml, 4,0 mmoles) para precipitar un sólido. Se separó este sólido mediante filtración con dietil éter dando 0,33 g (23%) del compuesto del título. IR(KBr): 2902, 2846, 1733, 1166 cm-1 pf: 210ºC [0038] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo de preparación 4. Algunas veces no se aislaron los compuestos del título en forma de
clorhidratos.
· Clorhidrato de 3-[N-(2-ciclohexiletil)amino]propionato de
metilo (producto intermedio n.º 4-2)
IR(KBr): 2924, 2853, 2792, 1736, 1455, 1439 cm-1
pf: 185,0-187,5ºC
· 3-[N-(2-Ciclohexiletil)amino]propionato de t-butilo
(producto intermedio n.º 4-3)
IR(puro): 2977, 2922, 2850, 1728, 1449 cm-1
· Clorhidrato de 3-[N-[3-(4-piridil)propil]amino]propionato
de t-butilo (producto intermedio n.º 4-4)
IR(puro): 3322, 2977, 2933, 1724, 1602, 1367, 1153 cm-1
Ejemplo de producción 5 · Ácido 5-(4-piridil)valérico (producto intermedio n.º 5-1) [0039] Se añadió N,N-dimetilformamida (17 ml) a una mezcla de bromuro de (benciloxicarbonilmetil)trifenilfosfonio (4,60 g,
9,36 mmoles) y oxalato de β-(4-piridil)acroleína (1,90 g, 8,51 mmoles), y se agitó el conjunto con enfriamiento con hielo. Se le añadió carbonato de potasio (4,70 g, 34,0 mmoles), y se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente. Se agitó el conjunto durante la noche, entonces se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) dos veces y salmuera saturada (50 ml) sucesivamente. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se evaporó el acetato de etilo a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 2,29 g (de manera cuantitativa) de éster 2,4-dienbencílico del ácido 5(4-piridil)valérico como una materia aceitosa amarillo pálido. [0040] A continuación, se añadieron metanol (42 ml) y ácido acético (1,0 ml, 18 mmoles) a éster 2,4-dienbencílico del ácido 5-(4-piridil)valérico (2,25 g, 8,48 mmoles), y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla durante diez minutos. Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (cantidad catalítica) a la mezcla, y se agitó el conjunto bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración la materia insoluble mediante filtración con Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo solidificado, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se separaron los cristales mediante filtración dando 1,00 g (66%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. IR(KBr): 2943, 1719, 1636, 1605 cm-1 pf: 155,0-180,0ºC
Ejemplo de preparación 6 · Clorhidrato de 3-[ N-(2-ciclohexiletil)amino]propionamida
(producto intermedio n.º 6-1) [0041] Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) a 3-[N-(2ciclohexiletil)amino]propionato de t-butilo (producto intermedio n.º 4-3, 2,0 g, 7,8 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla durante la noche, y entonces se concentró a presión reducida. Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo al residuo, y se concentró el conjunto a presión reducida, y entonces se separaron los cristales resultantes mediante filtración con dietil éter dando 1,5 g (96%) de clorhidrato de ácido 3-[N-(2ciclohexiletil)amino]propiónico. [0042] A continuación, se añadió tetrahidrofurano (8 ml) a clorhidrato de ácido 3-[N-(2-ciclohexiletil)amino]propiónico (1,0 g, 4,2 mmoles), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de di-t-butilo (1,1 g, 5,1 mmoles) y trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles) a la mezcla, se agitó el conjunto durante la noche, y entonces se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% (10 ml) a la mezcla de reacción. Se extrajo el conjunto con cloroformo (60 ml), y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 0,79 g (62%) de ácido 3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2ciclohexiletil)amino]propiónico como una materia aceitosa incolora. [0043] A continuación, se añadió tetrahidrofurano anhidro (7 ml) a ácido 3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2ciclohexiletil)amino]propiónico (0,59 g, 2,0 mmoles), y se agitó la mezcla a -78ºC. Se añadieron N-metilmorfolina (0,22 ml, 2,0 mmoles) y entonces una disolución de cloroformiato de isobutilo (0,38 ml, 2,9 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) a la mezcla. Tras una hora, se le añadió una disolución acuosa de amoniaco al 28% (6,0 ml, 9,8 mmoles), y se agitó el conjunto durante 1,5 horas. Se añadió cloroformo (50 ml) a la mezcla de reacción, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se lavó el conjunto con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada (20 ml) sucesivamente. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 0,34 g (58%) de 3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(2ciclohexiletil) amino]propionamida como cristales incoloros. [0044] A continuación, se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (3,1 ml) a 3-[N-(tbutoxicarbonil)-N-(2-ciclohexiletil)amino]propionamida (0,37 g, 1,2 mmoles), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió diisopropil éter al sólido resultante, y se separó el sólido mediante filtración dando 0,30 g (de manera cuantitativa) del compuesto del título como cristales incoloros. IR(KBr): 3386, 3196, 2921, 2852, 2808, 1705, 1656, 1452 cm-1 pf: 165,0ºC Ejemplo de preparación 7 · Di-5-hexenilamina (producto intermedio n.º 7-1) [0045] Se añadió N,N-dimetilformamida (28 ml) a 3aminopropionitrilo (0,98 g, 14 mmoles), y se agitó la mezcla a
5 temperatura ambiente. Se añadieron 6-bromo-1-hexeno (5,0 g, 31 mmoles), yoduro de sodio (11 g, 73 mmoles) y carbonato de potasio (5,8 g, 42 mmoles) a la mezcla, y se agitó el conjunto durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con dietil éter (100 ml), y se lavó el conjunto con agua (100 ml, dos
10 veces) y salmuera saturada (50 ml) sucesivamente. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 2,2 g (66%) de 3-(di-5hexenil)aminopropionitrilo como una materia aceitosa incolora.
15 [0046] A continuación, se añadieron etanol (8,6 ml) e hidróxido de potasio (0,85 g, 13 mmoles) a 3-(di-5hexenil)aminopropionitrilo (2,0 g, 8,6 mmoles), y se sometió a reflujo la mezcla durante 7,5 horas. Se dejó reposar la mezcla de reacción, y entonces se añadieron agua (150 ml) y
20 cloroformo (150 ml) a la mezcla de reacción. Se separaron las fases, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica dando 0,32 g (21%) del compuesto del título como una
25 materia aceitosa amarillo pálido. IR(puro): 3076, 2976, 2928, 2856, 1679, 1640 cm-1 [0047] Se obtuvo el siguiente compuesto mediante un método similar al del ejemplo de preparación 7. · Di-7-octenilamina (producto intermedio n.º 7-2)
30 IR(puro): 3075, 2976, 2926, 2854, 1640 cm-1 Ejemplo de preparación 8 · N-(t-Butoxicarbonil)-2-(4-piridiloxi)etilamina (producto
intermedio n.º 8-1) [0048] Se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (380 mg, 1,74 mmoles) y trietilamina (240 µl, 1,74 mmoles) a una disolución del producto intermedio n.º 2-4 (200 mg, 1,45 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) con enfriamiento con hielo, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 25 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida a partir de la mezcla de reacción, y se distribuyó el residuo con acetato de etilo (50 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con cloroformo (50 ml), y se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 70 mg (20,2%) del compuesto del título. IR(puro): 3230, 2976, 1706, 1596 cm-1
Ejemplo de preparación 9 · (RS)-2-Metil-3-(4-piridil)propilamina (producto intermedio
n.º 9-1) [0049] Se añadió N,N-dimetilformamida (143 ml) a hidruro de sodio (5,36 g, 134 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo. Se añadió una disolución de metilmalonato de dietilo (11,7 g, 67,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) gota a gota a la mezcla a lo largo de cinco minutos, tras diez minutos, se le añadió clorhidrato de 4-cloropicolilo (10,0 g, 61,0 mmoles) poco a poco a lo largo de cinco minutos, y se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente. Tras una hora, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (500 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo el conjunto con dietil éter (400 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml) y salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró la fase orgánica a presión reducida dando 17,2 g (de manera cuantitativa, conteniendo aceite de hidruro de sodio) de 2-metil-2-(4-piridilmetil)malonato de dietilo como una materia aceitosa marrón. [0050] A continuación, se añadió ácido clorhídrico 6 N (96,8 ml, 581 mmoles) a 2-metil-2-(4-piridilmetil)malonato de dietilo (17,2 g, 64,6 mmoles), y se sometió a reflujo la mezcla durante la noche. Se dejó reposar la mezcla de reacción, entonces se lavó con hexano (100 ml) para eliminar aceite de hidruro de sodio contenido en 2-metil-2-(4piridilmetil)malonato de dietilo, y se concentró a presión reducida. Se separaron los cristales resultantes mediante filtración con acetato de etilo dando 10,7 g (82%) de ácido 2metil-3-(4-piridil)propiónico como cristales rosa pálido. [0051] A continuación, se añadieron cloroformo (8 ml), cloruro de tionilo (2,2 ml, 30,6 mmoles) y N,N-dimetilformamida (una gota) a ácido 2-metil-3-(4-piridil)propiónico (1,69 g, 10,2 mmoles), y se sometió a reflujo la mezcla con agitación durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió cloroformo (8 ml) al concentrado, y se añadió la mezcla lentamente a una disolución acuosa de amoniaco al 28% con agitación con enfriamiento con hielo. Tras diez minutos, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó el conjunto durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió acetato de etilo (100 ml) al concentrado, y se separó mediante filtración la materia insoluble resultante. Se concentró el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, y se separaron los cristales resultantes mediante filtración con dietil éter dando 0,72 g (43%) de 2-metil-3-(4-piridil)propionamida como cristales amarillo pálido. [0052] A continuación, se añadió dietil éter anhidro (20 ml) a hidruro de aluminio y litio (0,45 g, 12 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo. Se añadió una disolución de 2-metil-3-(4piridil)propionamida (0,68 g, 4,1 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) gota a gota a la mezcla a lo largo de cinco minutos, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó el conjunto durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo de nuevo, se añadió acetato de etilo (5 ml) lentamente a la mezcla de reacción, y entonces se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N primero lentamente (total 100 ml). Se extrajo el conjunto con cloroformo (100 ml), y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida dando 0,56 g (90%) del compuesto del título como una materia aceitosa amarillo pálido. IR(puro): 3293, 2957, 2925, 1602 cm-1 [0053] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo de preparación 9. Pudieron obtenerse sustancias ópticamente activas mediante resolución óptica con un ácido ópticamente activo.
· 2-(4-Piridilmetil)butilamina (producto intermedio n.º 9
2) IR(puro): 3296, 3025, 2960, 2874, 1602 cm-1
· 2-Bencil-3-(4-piridil)propilamina (producto intermedio
n.º 9-3)
IR(puro): 3296, 3062, 3025, 1602 cm-1
· 2,2-Bis(4-piridilmetil)etilamina (producto intermedio n.º
9-4)
IR(puro): 3290, 3026, 2924, 1602, 1557 cm-1
· (-)-2-Metil-3-(4-piridil)propilamina (producto intermedio
n.º 9-5)
IR(puro): 3362, 3301, 2958, 1603 cm-1
[α]20
D: -10,6º (MeOH, C 1,0) · (+)-2-Metil-3-(4-piridil)propilamina (producto intermedio n.º 9-6) IR(puro): 3362, 3294, 2958, 1603 cm-1
[α]20 D: +9,9º (MeOH, C 1,0)
Ejemplo de preparación 10 · 3-(4-Quinolil)propilamina (producto intermedio n.º 10-1) [0054] Se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono a una disolución de 3-(4-quinolil)-2propenilamina (producto intermedio n.º 2-4) (188 mg, 1,02 mmoles) obtenida en ejemplo de preparación 2 en metanol (3 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción con Celite, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se distribuyó el residuo resultante con acetato de etilo (30 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml). Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (30 ml) a la fase acuosa, se extrajo el conjunto con cloroformo (100 ml), y se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida dando 145 mg (76,3%) del compuesto del título. IR(puro): 3350, 2938, 1591, 1510 cm-1
Ejemplo de preparación 11 · 3-(4-Piridil)butilamina (producto intermedio n.º 11-1) [0055] Se añadió N,N-dimetilformamida (33 ml) a una mezcla de 4-acetilpiridina (2,00 g, 16,5 mmoles) y bromuro de (benciloxicarbonil)metiltrifenilfosfonio (8,94 g, 18,2 mmoles), y se agitó el conjunto con enfriamiento con hielo. Se le añadió carbonato de potasio (9,12 g, 66,0 mmoles), se elevó la temperatura externa hasta 70ºC, y se agitó el conjunto durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con dietil éter (100 ml), y se lavó el conjunto con agua (100 ml, dos veces) y salmuera saturada (50 ml) sucesivamente. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 1,77 g (42%: mezcla de forma E y forma Z) de 3-(4-piridil)-2-butenoato de bencilo como una materia aceitosa amarillo pálido. [0056] A continuación, se añadieron metanol (31 ml) y ácido acético (0,71 ml, 12,4 mmoles) a 3-(4-piridil)-2-butenoato de bencilo (1,75 g, 6,20 mmoles), y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono a la mezcla, y se agitó el conjunto bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración la materia insoluble, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se separaron los cristales resultantes mediante filtración con acetona dando 0,61 g (60%) de ácido 3-(4-piridil)butírico como cristales amarillo pálido. [0057] A continuación, se añadieron cloroformo (5 ml), cloruro de tionilo (0,80 ml, 11 mmoles) y N,N-dimetilformamida (una gota) a ácido 3-(4-piridil)butírico (0,60 g, 3,6 mmoles), y se sometió a reflujo la mezcla con agitación durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió cloroformo (5 ml) al concentrado, y se añadió el conjunto lentamente a una disolución saturada de amoniaco/tetrahidrofurano (5 ml) con agitación con enfriamiento con hielo. Tras 2,5 horas, se separó por filtración la materia insoluble, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 0,34 g de una mezcla de 3-(4-piridil)butiramida y su óxido de olefina como cristales amarillo pálido. [0058] A continuación, se añadió éter anhidro (8 ml) a hidruro de aluminio y litio (0,16 g, 4,2 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo. Se añadió una disolución de 3-(4-piridil)butiramida (0,22 g, 1,4 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) gota a gota a la mezcla a lo largo de dos minutos, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó el conjunto durante la noche. Se añadieron acetato de etilo (1 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (20 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo el conjunto con cloroformo (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 0,15 g (75%) del compuesto del título como una materia aceitosa amarillo pálido. IR(puro): 3350, 2963, 2873, 1601 cm-1
Ejemplo de preparación 12 · N-(4-Piridil)etilendiamina (producto intermedio n.º 12-1) [0059] Se añadió etilendiamina (10,4 ml, 155 mmoles) a clorhidrato de 4-bromopiridina (3,00 g, 15,5 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se sometió a reflujo la mezcla durante 1,5 horas. Se bajó la temperatura hasta temperatura ambiente, se añadió carbonato de potasio (8,57 g, 62,0 mmoles) a la mezcla de reacción, y se agitó el conjunto durante 10 minutos. Entonces, se separó el sólido por filtración y se lavó con tolueno y 2-propanol sucesivamente. Se concentró el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica, y se separó el sólido resultante mediante filtración con diisopropil éter dando 1,63 g (77%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. IR(KBr): 3320, 3240, 3028, 2930, 1615 cm-1 pf: 114,0-116,5ºC
Ejemplo de preparación 13 · 4-(3-Aminobutil)piridina (producto intermedio n.º 13-1) [0060] Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (41 ml) a hidruro de sodio (2,81 g, 70,3 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo-agua fría. Se añadió una disolución de acetoacetato de tbutilo (6,33 g, 40,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) gota a gota a la mezcla a lo largo de 10 minutos, tras 10 minutos, se le añadió clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (5,00 g, 30,5 mmoles) poco a poco bajo una corriente de nitrógeno a lo largo de tres minutos, y se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente. Tras dos horas, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo el conjunto con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml) y salmuera saturada (50 ml) sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 1,34 g (18%) de 2-acetil-3-(4-piridil)propionato de etilo como una materia aceitosa amarillo pálido. [0061] A continuación, se añadió ácido clorhídrico 6 N (8 ml) a 2-acetil-3-(4-piridil)propionato de etilo (1,20 g, 4,81 mmoles), y se sometió a reflujo la mezcla durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió 2-propanol (10 ml) al concentrado, y se concentró el conjunto a presión reducida de nuevo. Se añadió acetato de etilo al sólido resultante, y se separó el sólido mediante filtración dando 0,79 g (89%) de 4-(4-piridil)-2-butanona como un sólido amarillo pálido. [0062] A continuación, se añadieron agua (12 ml) y tetrahidrofurano (1,2 ml) a 4-(4-piridil)-2-butanona (736 mg, 3,96 mmoles), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de sodio (483 mg, 4,56 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (358 mg, 5,15 mmoles) a la mezcla, y se agitó el conjunto durante 1,5 horas y entonces se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Se le añadió hidrogencarbonato de sodio, se separaron las fases, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadió ciclohexano a los cristales resultantes, y se separaron los cristales mediante filtración dando 584 mg (90%) de 4-(4-piridil)-2-butanonaoxima como cristales amarillo pálido. [0063] A continuación, se añadió éter anhidro (19 ml) a hidruro de aluminio y litio (257 mg, 6,77 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo. Se añadió una disolución de 4-(4-piridil)-2butanonaoxima (556 mg, 3,38 mmoles) en éter (15 ml) gota a gota a la mezcla a lo largo de siete minutos, entonces se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se sometió a reflujo el conjunto durante la noche. Adicionalmente, se sometió a reflujo el conjunto durante dos días y entonces se agitó con enfriamiento con hielo. Se añadió acetato de etilo lentamente a la mezcla de reacción, y entonces se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (primero lentamente, total 20 ml). Se le añadió cloroformo (80 ml), y se separó mediante filtración la materia insoluble con Celite. Se separaron las fases, y se concentró la capa de cloroformo a presión reducida. Se combinó el residuo con la fase acuosa, se le añadió tetrahidrofurano (20 ml), y se agitó el conjunto a temperatura ambiente. Se le añadió carbonato de di-t-butilo (1,48 g, 6,78 mmoles), y se agitó el conjunto durante la noche. Se extrajo el conjunto con cloroformo (50 ml), y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadieron una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (3 ml) y etanol (1 ml) al residuo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras tres horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadieron cloroformo (5 ml), metanol (5 ml) y trietilamina (1 ml) al residuo, y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica dando 161 mg (32%) del compuesto del título como una materia aceitosa marrón. IR(puro): 3354, 3280, 2958, 2925, 2866, 1602 cm-1 [0064] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un
método similar al del ejemplo de preparación 13.
· 1,2-Dimetil-3-(4-piridil)propilamina (producto
intermedio n.º 13-2)
IR(puro): 3360, 3287, 2963, 2930, 2876, 1602 cm-1
· 1-Etil-3-(4-piridil)propilamina (producto intermedio n.º
13-3)
IR(puro): 3357, 2963, 2934, 2875, 1605 cm-1
Ejemplo de preparación 14 · 2,2-Dimetil-3-(4-piridil)propilamina (producto intermedio
n.º 14-1) [0065] Se enfrió una disolución de diisopropilamina (10,0 ml, 71,5 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, y se le añadió una disolución 1,6 N de butil-litio en hexano gota a gota a lo largo de 10 minutos. Se enfrió la mezcla con hielo-agua fría durante 20 minutos y entonces se enfrió hasta -78ºC de nuevo, y se añadió isobutironitrilo (3,03 ml, 33,3 mmoles) gota a gota a la mezcla a lo largo de cinco minutos. Adicionalmente, se le añadió 4-piridincarboxialdehído (3,18 ml, 33,3 mmoles) gota a gota a lo largo de cinco minutos, y se agitó el conjunto durante una hora 20 minutos. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo el conjunto con acetato de etilo (200 ml) usando un aparato de extracción continua durante tres días. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se separó el sólido resultante mediante filtración con dietil éter dando 4,20 g (71,6%) de 3-hidroxi-2,2-dimetil-3-(4piridil)propionitrilo como un sólido incoloro. [0066] Se añadió trietilamina (1,57 ml, 11,3 mmoles) a una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetil-3-(4-piridil)propionitrilo (1,00 g, 5,67 mmoles) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Adicionalmente, se añadió cloruro de ptoluenosulfonilo (1,30 g, 6,80 mmoles) a la mezcla, y se calentó el conjunto a 50ºC con agitación durante tres días. Se dejó reposar la mezcla de reacción y entonces se concentró a presión reducida, y se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 699 mg (37,4%) de 2,2-dimetil-3-(4-piridil)-3-(ptolilsulfoniloxi)propionitrilo como un sólido amarillo pálido. [0067] Se añadió dietil éter anhidro (10 ml) gota a gota a hidruro de aluminio y litio (345 mg, 9,10 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento con hielo-agua fría. Entonces, se añadió una disolución de 2,2-dimetil-3-(4piridil)-3-(p-tolilsulfoniloxi)propionitrilo (600 mg, 1,82 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota a la mezcla. Se agitó el conjunto a temperatura ambiente durante la noche,
y se añadieron agua (324 µl), una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (324 µl) y agua (972 µl) sucesivamente a la mezcla de reacción mientras se agitaba enérgicamente con enfriamiento con hielo-agua fría. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, y se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (83,0 mg, 0,505 mmoles, 28%) como una materia aceitosa amarillo pálido. IR(puro): 3290, 3074, 2960, 1652, 1602, 1417 cm-1
Ejemplo de preparación 15 · (RS)-2-Metil-3-(4-piridil)propanol (producto intermedio n.º
15-1) [0068] Se disolvió en tetrahidrofurano (1500 ml) ácido 2metil-3-(4-piridil)propiónico (136 g, 0,676 moles) obtenido mediante el procedimiento sintético del ejemplo de preparación 9, y se añadió borohidruro de sodio (56,2 g, 1,49 moles) a la disolución con enfriamiento con hielo-agua fría. Tras 30 minutos, se añadió un líquido mixto de yodo (85,8 g, 0,338 moles) y tetrahidrofurano (500 ml) gota a gota a la mezcla con enfriamiento con hielo-agua fría, y se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente. Tras dos horas, se enfrió la mezcla de reacción con hielo-agua fría, y se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. Se le añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (900 ml) y agua (400 ml), y se extrajo el conjunto con cloroformo (1 litroX2). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 0,01% (1 litro) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (500 ml) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida dando 127,1 g (de manera cuantitativa) del compuesto del título como una materia aceitosa amarilla. IR(puro): 3292, 2928, 1606, 1558, 1419 cm-1
Ejemplo de preparación 16 · 3-(t-Butildifenilsililoxi)-3-(4-piridil)propilamina
(producto intermedio n.º 16-1) [0069] Se añadió diisopropilamina (1,98 g, 19,6 mmoles) gota a gota a una disolución de una disolución de butil-litio/hexano (10,5 ml, 16,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a 80ºC a lo largo de cinco minutos, se elevó la temperatura hasta 0ºC, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta -80ºC de nuevo, entonces se añadió acetonitrilo (573 mg, 14,0 mmoles) gota a gota a la mezcla a lo largo de siete minutos, y tras 20 minutos, se le añadió 4piridincarboxialdehído (758 mg, 7,08 mmoles) gota a gota a lo largo de 10 minutos. Tras 50 minutos, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) a la mezcla de reacción, y se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente. Se extrajo de manera continua el conjunto (acetato de etilo y agua) durante cuatro días. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 3-hidroxi-3(4-piridil)propionitrilo (666 mg, cristales incoloros, 63,5%).
[0070] A continuación, se añadieron imidazol (4,60 g, 67,5 mmoles) y N,N-dimetilformamida (30 ml) al 3-hidroxi-3-(4piridil)propionitrilo (1,00 g, 6,75 mmoles) obtenido, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió tbutildifenilclorosilano (2,23 g, 8,10 mmoles) a la mezcla, y se agitó el conjunto durante un día y se agitó adicionalmente a una temperatura externa de 50ºC durante tres horas. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y éter (50 ml) a la mezcla de reacción, se lavó el conjunto con agua (20 ml) tres veces y salmuera saturada (30 ml) sucesivamente, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 2,58 g (98,9%) de 3-(t-butildifenilsiloxi)-3-(4piridil)propionitrilo como una materia aceitosa incolora. [0071] Se suspendió hidruro de aluminio y litio (299 mg, 7,87 mmoles) en dietil éter anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añadió una disolución del 3-(tbutildifenilsiloxi)-3-(4-piridil)propionitrilo (1,00 g, 2,59 mmoles) obtenido en dietil éter anhidro (15 ml) gota a gota a la suspensión con enfriamiento con hielo con agitación a lo largo de ocho minutos. Se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 75 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo, se añadió acetato de etilo (15 ml) a la mezcla de reacción, y se le añadieron agua (0,28 ml), una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,28 ml) y agua (0,85 ml) sucesivamente. Se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó el conjunto durante 10 minutos. Se secó la mezcla de reacción sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (180,0 mg, materia aceitosa amarilla, 17,8%). IR(puro): 3286, 3071, 2932, 2858, 1601, 1428 cm-1 [0072] Se obtuvo el siguiente compuesto mediante un método
similar al del ejemplo de preparación 16.
· 3-(t-Butildimetilsililoxi)-3-(4-piridil)propilamina
(producto intermedio n.º 16-2)
[B] Preparación de los presentes compuestos [0073] Entre los compuestos preparados en los siguientes ejemplos, los compuestos n.os 1-1 a 1-6, 1-8, 1-13, 1-15, 1-19 a 1-23, 1-25, 1-26, 1-28, 1-29, 1-32 a 1-43, 1-53, 2-1, 3-1, 3-2, 4-1, 4-2, 5-1, 5-2, 6-1, 7-1 y 7-2 no están comprendidos en el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1 · 1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]urea
(Compuesto n.º 1-1) [0074] Se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (427 mg, 2,63 mmoles) a una disolución de 4-(3-aminopropil)piridina (producto intermedio n.º 2-1) (285 mg, 2,09 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió clorhidrato de 2-(1-adamantil)-Npentiletilamina (producto intermedio n.º 1-1) (571 mg, 2,00 mmoles) a la mezcla, y se sometió a reflujo el conjunto durante una hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó el conjunto con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) sucesivamente, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se lavó el sólido precipitado con diisopropil éter y se separó mediante filtración dando 606 mg (73%) del compuesto del título. IR(KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm-1 pf: 124,0-124,7ºC [0075] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo 1.
· N-[3-(4-Piridil)propil]-1-piperidinecarboxamida (compuesto n.º 1-2) IR(puro): 3339, 2934, 2854, 1621, 1538 cm-1 · N-[3-(4-Piridil)propil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1carboxamida (compuesto n.º 1-3) IR(puro): 3337, 2922, 2858, 1624, 1537, 1414 cm-1 · N-[3-(4-Piridil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2carboxamida (compuesto n.º 1-4) IR(KBr): 3342, 2925, 1614, 1543, 1489 cm-1 pf: 76,0-79,0ºC · N-[3-(4-Piridil)propil]-4-morfolincarboxamida (compuesto n.º 1-5) IR(KBr): 3347, 2968, 1626, 1546, 1115 cm-1 pf: 94,0-98,0ºC · N-[3-(4-Piridil)propil]-1-homopiperidincarboxamida (compuesto n.º 1-6) IR(puro): 3343, 2927, 1625, 1537 cm-1 · 1,1-Dialil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 17) IR(puro): 3350, 2928, 1628, 1603, 1535 cm-1 · N-[3-(4-Piridil)propil]-2decahidroisoquinolincarboxamida (compuesto n.º 1-8) IR(puro): 3343, 2855, 2622, 1621, 1539 cm-1 · 1,1-Dibutil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-9) IR(puro): 3347, 2957, 2872, 1626, 1537 cm-1 · 1,1-Dihexil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-10) IR(puro): 3348, 2928, 2857, 1626, 1532 cm-1 · 1,1-Diisopentil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-11) IR(puro): 3344, 2955, 2869, 1626, 1533 cm-1 · 1,1-Didecil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-12) IR(puro): 3346, 2925, 2854, 1626, 1537 cm-1 · 1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-[2-[N-(t-butoxicarbonil)-Nmetilamino]etil]-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-13) IR(puro): 3350, 2903, 2846, 1694, 1633, 1537 cm-1 · 1,1-Dipentil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-14) IR(puro): 3347, 2929, 2859, 1626, 1537 cm-1 · 1-Pentil-1-(2-piperidinoetil)-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-15) IR(puro): 3350, 2933, 2856, 1640, 1533 cm-1 · 1-(2-Ciclohexiletil)-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-16) IR(puro): 3345, 2923, 1625, 1603, 1531 cm-1 · 1-Pentil-1-fenetil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-17) IR(puro): 3345, 3063, 2929, 1625, 1533 cm-1 · 1-Butil-1-(2-ciclohexiletil)-3-(4-piridil)metilurea (compuesto n.º 1-18) IR(puro): 3342, 2922, 2851, 1629, 1602, 1563, 1530, 1448
-1
cm· 1-(2-Ciclohexiletil)-1,3-bis[(4-piridil)metil]urea (compuesto n.º 1-19) IR(puro): 3337, 3029, 2922, 2850, 1633, 1602, 1534, 1445
-1
cm· 1-(2-Ciclohexiletil)-3-(4-piridil)metil-1-(2tienil)metilurea (compuesto n.º 1-20) IR(puro): 3342, 2921, 2850, 1631, 1602, 1562, 1536, 1415, 1267, 1227 cm-1 · 1-[2-(t-Butoxicarbonil)etil]-1-(2-ciclohexiletil)-3-(4piridil)metilurea (compuesto n.º 1-21) IR(puro): 3347, 2977, 2923, 2851, 1727, 1633, 1602, 1563, 1531, 1449 cm-1 · 1-(2-Ciclohexiletil)-1-[2-(metoxicarbonil)etil]-3-(4piridil)metilurea (compuesto n.º 1-22) IR(puro): 3348, 2923, 2850, 1737, 1633, 1603, 1563, 1532, 1437 cm-1 · 1-(2-Carbamoiletil)-1-(2-ciclohexiletil)-3-(4piridil)metilurea (compuesto n.º 1-23) IR(puro): 3324, 2922, 2850, 1673, 1632, 1606, 1563, 1530, 1448 cm-1 · 1-(2-Ciclohexiletil)-1-pentil-3-(4-piridil)metilurea (compuesto n.º 1-24) IR(KBr): 3313, 2925, 1627, 1602, 1527, 1410 cm-1 pf: 64,7-65,8ºC · 1-(2-Ciclohexiletil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3-(4piridil)metilurea (compuesto n.º 1-25) IR(KBr): 3346, 2922, 2850, 2778, 1635, 1562, 1533, 1448 cm-1 · 1-[2-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-1-(2ciclohexiletil)-3-(4-piridil)metilurea (compuesto n.º 1-26) IR(puro): 3338, 2976, 2924, 2851, 1694, 1633, 1602, 1563, 1531, 1484, 1450 cm-1 · 1-Pentil-1-[2-(2-piridil)etil]-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-27) IR(puro): 3350, 2929, 2859, 1633, 1602, 1537 cm-1 · Clorhidrato de 1,1-bis(2-hidroxipropil)-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-28) IR(puro): 3350, 1688, 1638, 1538 cm-1 · 1-[Bis(t-butoxicarbonilaminometil)]metil-1-isopentil-3[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-29) IR(puro): 3326, 2960, 1698, 1631, 1525 cm-1 · 1-Ciclohexil(fenil)metil-1-(3-fenilpropil)-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-30) IR(KBr): 3352, 2931, 1619, 1522 cm-1 pf: 107,0-112,0ºC · 1,1-Diciclohexil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-31) IR(KBr): 3304, 2930, 2848, 1638, 1602, 1533 cm-1 pf: 143,0-145,5ºC · 1-[2-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-1-fenetil3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-32) IR(puro): 3350, 1694, 1633, 1532, 1166 cm-1 · 1-[2-[N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-1-pentil3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-33) IR(puro): 3350, 1694, 1632, 1537, 1167 cm-1 · 1-[2-(N-Benciloxicarbonil-N-metilamino)etil]-1-fenetil3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-34) IR(puro): 3350, 1698, 1632, 1531 cm-1 · 1-[2-(1-Adamantil)etil]-3-pentil-1-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-35) IR(KBr): 3370, 3322, 2903, 2846, 1618, 1534 cm-1 pf: 47,0-50,0ºC · 1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-[2-(t-butoxicarbonil)etil]-3[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-36) IR(KBr): 3356, 2903, 1720, 1622, 1538, 1156 cm-1 pf: 124,5-127,0ºC · 1-(2-Ciclohexiletil)-1-(2-metoxietil)-3-(4piridil)metilurea (compuesto n.º 1-37) IR(puro): 3350, 2922, 2850, 1633, 1603, 1534 cm-1 · 1-[2-(N-Benciloxicarbonil-N-metilamino)etil]-1-pentil-3[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-38) IR(puro): 3358, 2930, 1701, 1633, 1534 cm-1 ·1-Etil-3-[3-(4-piridil)propil]-1-(3,4,5trimetoxifenetil)urea (compuesto n.º 1-39) IR(puro): 3350, 2936, 1626, 1590, 1530, 1239 cm-1 ·1-[2-(1H-5-Imidazolil)etil]-1-isopentil-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-40) IR(puro): 3117, 2954, 1606, 1537 cm-1 · 1-Ciclohexil-1-(3,4-dimetoxifenetil)-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-41) IR(puro): 3353, 2931, 1621, 1515, 1236, 1029 cm-1 · 1-Ciclopropil-3-[3-(4-piridil)propil]-1-(3,4,5trimetoxifenetil)urea (compuesto n.º 1-42) IR(puro): 3400, 2938, 1644, 1590, 1510, 1239, 1128 cm-1 · 1-Ciclohexil(fenil)metil-1-[3-(4-metoxiphenoxi)propil]-3[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-43) IR(puro): 3369, 2930, 1626, 1510, 1231 cm-1 · 1-Difenilmetil-1-(3-fenilpropil)-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-44) IR(KBr): 3334, 3026, 2927, 1621, 1522 cm-1 pf: 123,0-124,8ºC · 1,1-Di(5-hexenil)-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-45) IR(puro): 3350, 3074, 2930, 2859, 1621, 1538 cm-1 · 1,1-Di(7-octenil)-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-46) IR(puro): 3349, 3074, 2927, 2856, 1625, 1537 cm-1 · 1-Pentil-1-(3-fenilpropil)-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-47) IR(puro): 3348, 2929, 1625, 1537 cm-1 · 1-Isopentil-3-[3-(4-piridil)propil]-1-(3,3,3trifluoropropil)urea (compuesto n.º 1-48) IR(puro): 3342, 2956, 1628, 1604, 1539 cm-1 · 3-[2-Metil-3-(4-piridil)propil]-1-pentil-1-fenetilurea (compuesto n.º 1-49) IR(KBr): 3352, 2927, 2858, 1622, 1530, 1496, 1453, 1416, 1276 cm-1 pf: 49,0-50,0ºC · 1,1-Dibutil-3-[2-metil-3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-50) IR(puro): 3347, 2957, 2929, 1624, 1534 cm-1 · 1-(2-Ciclohexiletil)-3-[2-metil-3-(4-piridil)propil]-1pentilurea (compuesto n.º 1-51) IR(puro): 3346, 2923, 2852, 1625, 1533 cm-1 · 1-(3-Ciclohexilpropil)-1-propil-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-52) IR(puro): 3346, 2922, 1626, 1537 cm-1 · 1-[2-(1-Adamantil)etil]-3-[3-(t-butildimetilsililoxi)-3(4-piridil)propil]-1-pentilurea (compuesto n.º 1-53) IR(puro): 3355, 2904, 2849, 1628, 1600, 1532, 1099 cm-1.
Ejemplo 2 · N-[2-(1-Adamantil)etil]-N-propilamida del ácido 5-(4-
piridil)valérico (compuesto n.º 2-1) [0076] Se añadió N,N-dimetilformamida (8,4 ml) a una mezcla de 2-(1-adamantil)-N-propiletilamina (producto intermedio n.º 12) (0,37 g, 1,7 mmoles) y ácido 5-(4-piridil)valérico (producto intermedio n.º 5-1) (0,30 g, 1,7 mmoles), y se agitó el conjunto a temperatura ambiente. Se le añadieron Nmetilmorfolina (0,27 ml, 2,5 mmoles) y entonces clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,38 g, 2,0 mmoles), y se agitó el conjunto durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió acetato de etilo (20 ml) al residuo, y se lavó el conjunto con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada (5 ml) sucesivamente. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se evaporó el acetato de etilo a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica dando 0,21 g (33%) del compuesto del título como una materia aceitosa incolora. IR(puro): 2092, 2846, 1644, 1602 cm-1 [0077] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un
método similar al del ejemplo 2.
·
N,N-Dibutilamida del ácido 5-(4-piridil)valérico
(compuesto n.º 2-2)
IR(puro): 2958, 2932, 1641, 1602 cm-1
·
N,N-Diisopentilamida del ácido 5-(4-piridil)valérico
(compuesto n.º 2-3)
IR(puro): 2956, 2870, 1639, 1603 cm-1
· N-Pentil-N-fenetilamida del ácido 5-(4-piridil)valérico (Compuesto n.º 2-4) IR(puro): 2930, 2860, 1642, 1602 cm-1 · 5-(4-Piridil)valérico ácido N-(2-ciclohexiletil)-Npentilamida (compuesto n.º 2-5) IR(puro): 2924, 2853, 1644, 1601 cm-1
Ejemplo 3
· Diclorhidrato de 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-(2-metilaminoetil)-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 3-1)
[0078] Se añadió metanol (4,4 ml) a 1-[2-(1-adamantil)etil]-1[2-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-13) (0,30 g, 0,6 mmoles), se unió un tubo con cloruro de calcio al recipiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió una disolución al 10% de cloruro de hidrógeno en metanol (4,4 ml) a la mezcla, se agitó el conjunto durante un día, y se concentró la mezcla de reacción a presión reducida dando 0,30 g (de manera cuantitativa) del compuesto del título como polvo no cristalino amarillo pálido. IR(puro): 3351, 2904, 2846, 1634, 1538 cm-1 [0079] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo 3.
· Diclorhidrato de 1-(2-ciclohexiletil)-1-(2metilaminoetil)-3-(4-piridil)metilurea (compuesto n.º 3-2) IR(puro): 3323, 2923, 2850, 1638, 1529, 1449 cm-1
Ejemplo 4
· Clorhidrato de 1-[2-(1-adamantil)etil]-3-[3-(4-piridil)propil]hexahidro-2,4-pirimidindiona (compuesto n.º 4-1)
[0080] Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2,5 ml) a 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-[2-(tbutoxicarbonil)etil]-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-36) (0,23 g, 0,49 mmoles), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (20 ml) y acetato de etilo (30 ml) al residuo, y se separaron las fases. Se lavó la fase de acetato de etilo con agua (20 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase de acetato de etilo a presión reducida, y se disolvió la materia aceitosa resultante en dietil éter (20 ml). Se le añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (0,50 ml, 2,00 moles) con enfriamiento con hielo, se concentró la mezcla a presión reducida, y se separó el sólido precipitado mediante filtración con acetato de etilo dando 0,17 g (79%) del compuesto del título. IR(KBr): 2902, 2437, 1710, 1666 cm-1 pf: 177,0-178,5ºC [0081] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo 4.
· Clorhidrato de 1-[2-(ciclohexil)etil]-3-(4
piridil)metilhexahidro-2,4-pirimidindiona (compuesto n.º 4
2)
IR(KBr): 2925, 2850, 1718, 1671, 1600, 1493, 1450 cm-1
pf: 64,0-74,5ºC
Ejemplo 5 · 1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-
piridil)propil]tiourea (compuesto n.º 5-1) [0082] Se añadió una disolución de 4-(3-aminopropil)piridina (producto intermedio n.º 2-1) (0,24 g, 1,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 1,1’-tiocarbonildiimidazol (0,31 g, 1,8 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras una hora, se añadió una disolución de clorhidrato de 2-(1-adamantil)-Npentiletilamina (producto intermedio n.º 1-1) (0,50 g, 1,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a la mezcla, y se sometió a reflujo el conjunto durante 2,5 horas. Se dejó reposar la mezcla de reacción, entonces se añadieron acetato de etilo (50 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) a la mezcla de reacción, y se separaron las fases. Se lavó la fase de acetato de etilo con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase de acetato de etilo a presión reducida, y se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 0,18 g (24%) del compuesto del título. IR(puro): 3304, 2902, 2846, 1603, 1530, 1345 cm-1 [0083] Se obtuvo el siguiente compuesto mediante un método similar al del ejemplo 5.
· 1-(2-Hidroxietil)-1-fenetil-3-[3-(4
piridil)propil]tiourea (compuesto n.º 5-2)
IR(KBr): 3022, 2920, 2876, 1606, 1585 cm-1
pf: 105,6-107,1ºC
Ejemplo 6 · 1-Fenetil-3-[3-(4-piridil)propil]-2-imidazolidinetiona
(Compuesto n.º 6-1) [0084] Se añadió tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) a una mezcla de 1-(2-hidroxietil)-1-fenetil-3-[3-(4piridil)propil]tiourea (compuesto n.º 5-2) (601 mg, 1,75 mmoles) y trifenilfosfina (913 mg, 3,49 mmoles), y se agitó el conjunto con enfriamiento con hielo/metanol. Se le añadió una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (710 mg, 3,49 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro gota a gota, y tras 10 minutos, se añadió acetato de etilo (100 ml) a la mezcla de reacción. Se lavó el conjunto con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml) y salmuera saturada (40 ml) sucesivamente, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, y se separó el sólido obtenido mediante filtración con hexano dando 107 mg (19%) del compuesto del título como cristales.
IR(KBr): 3064, 3018, 2926, 2858, 1601, 1560, 1498, 1456 cm-1 pf: 99,5-104,0ºC
Ejemplo 7 · Clorhidrato de 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-
piridil)propil]urea (compuesto n.º 7-1) [0085] Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (0,400 ml, 1,60 mmoles) a una disolución de 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]urea (compuesto n.º 1-1) (200 mg, 0,486 mmoles) en cloroformo (0,3 ml). Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se lavó el sólido precipitado con acetato de etilo y se separó mediante filtración. Se recristalizaron los cristales brutos obtenidos en 2-butanona (5,0 ml) dando 94 mg (43%) del compuesto del título. IR(KBr): 3322, 3050, 2902, 2496, 1621, 1534, 1450 cm-1 pf: 157,0-158,0ºC [0086] Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante un método similar al del ejemplo 7.
· Clorhidrato de 1-(2-ciclohexiletil)-3-(4-piridil)metil1-(2-tienil)metilurea (compuesto n.º 7-2) IR(KBr): 3296, 2923, 1635, 1599, 1518 cm-1 pf: 161,8-164,4ºC · Clorhidrato de 1,1-diisopentil-3-[3-(4piridil)propil]urea (compuesto n.º 7-3) IR(KBr): 3082, 2956, 2869, 2614, 1626, 1526 cm-1 pf: 120,5-131,7ºC
[C] Formulación [0087] A continuación se muestran ejemplos de formulación general de preparaciones orales e inyecciones que usan los presentes compuestos.
1) Comprimido
[0088]
Formulación 1 (en 100 mg) Presente compuesto 1 mg Lactosa 66,4 mg Almidón de maíz 20 mg Carboximetilcelulosa de 6 mg calcio Hidroxipropilcelulosa 4 mg Estearato de magnesio 0,6 mg
[0089] Se recubren comprimidos según la formulación anterior con 2 mg/comprimido de un agente de recubrimiento (éste es un 5 agente de recubrimiento convencional tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o resina de silicona) para obtener comprimidos recubiertos deseados. (Lo mismo se aplica a los comprimidos mencionados más adelante). Pueden obtenerse comprimidos deseados cambiando las cantidades del
10 presente compuesto y los aditivos de manera apropiada.
2) Cápsula
[0090]
Formulación 1 (en 150 mg) Presente compuesto 5 mg Lactosa 145 mg
15
[0091] Pueden obtenerse cápsulas deseadas cambiando la razón de mezclado del presente compuesto con respecto a la lactosa de manera apropiada.
20 3) Inyección
[0092]
Formulación 1 (en 10 ml) Presente compuesto 10-100 mg
Cloruro de sodio 90 mg Hidróxido de sodio c.s. Ácido clorhídrico c.s. Agua purificada estéril c.s.
[0093] Pueden obtenerse inyecciones deseadas cambiando la razón de mezclado del presente compuesto con respecto a los aditivos de manera apropiada.
5
[D] Prueba farmacológica
[0094] Se estudiaron los efectos inhibidores sobre la producción del TNF-α inducida por estimulación con lipopolisacárido (LPS) mediante pruebas in vivo según el
10 método de Tsuji et al. (Inflamm. res. 46 (1997) 193-198). [0095] Se usaron como animales de prueba ratas hembra (cinco por grupo), de peso corporal de aproximadamente 200 g, de aproximadamente ocho semanas de edad. Se disolvió LPS de Salmonella en solución salina fisiológica para preparar una
15 disolución de LPS (1 mg/ml). Se disolvió cada sustancia de prueba o se suspendió de manera uniforme en una disolución de metilcelulosa al 1% dando líquidos de preparación de sustancia de prueba. [0096] Se administró la disolución de LPS mencionada
20 anteriormente (0,5 ml/kg) a una almohadilla de la pata de la rata. Inmediatamente tras la administración de LPS, se administró por vía oral la preparación de sustancia de prueba (que contenía sustancia de prueba 10 mg/kg o 3 mg/kg). Dos horas tras la administración de LPS, se extrajo sangre de la
25 aorta abdominal y se centrifugó a 4ºC y 3000 rpm durante diez minutos. Se midieron los niveles de TNF-α en el plasma obtenido con un kit de ELISA específico para TNF-α de rata. No se observó TNF-α en el plasma con respecto a un grupo al que no se le administró LPS (control).
[0097] Se determinaron las tasas de inhibición de la producción del TNF-α de las sustancias de prueba mediante la siguiente ecuación.
imagen1
5 A: Nivel de TNF-α en el plasma del grupo al que no se le administró sustancia de prueba
B: Nivel de TNF-α en el plasma del grupo al que se le administró sustancia de prueba
10 (Resultados) [0098] Al calcular las tasas de inhibición de la producción del TNF-α (%) cuando se administraron las sustancias de prueba (10 mg/kg o 3 mg/kg) por vía oral a las ratas, muchos de los presentes compuestos presentaron altas tasas de inhibición de
15 la producción. La tabla 1 muestra resultados de prueba típicos mediante la administración oral de 10 mg/kg, y la tabla 2 muestra resultados de prueba típicos mediante la administración oral de 3 mg/kg. Tabla 1
Sustancia de prueba
Tasa de inhibición (%)
Compuesto n.º 1-1
92,1
Compuesto n.º 1-14
92,3
Compuesto n.º 1-16
93,7
Compuesto n.º 1-17
91,1
Compuesto n.º 1-27
78,1
Compuesto n.º 2-1
91,5
Compuesto n.º 4-1
50,5
Compuesto n.º 5-1
71,5
Tabla 2
Sustancia de prueba
Tasa de inhibición (%)
Compuesto n.º 1-9
63,0
Compuesto n.º 1-38
61,5
Compuesto n.º 1-46
70,8
Compuesto n.º 2-4
84,5
Compuesto n.º 2-5
53,5
Aplicabilidad industrial [0099] Los resultados de la prueba farmacológica muestran
5 claramente que puesto que los presentes compuestos tienen excelentes efectos inhibidores de la producción del TNF-α, los presentes compuestos pueden aplicarse a extensos usos médicos tales como agentes terapéuticos para enfermedades en las que
participa TNF-α, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias
10 tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico, caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia, diabetes y similares.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de
5 patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
10 Documentos de patentes citados en la descripción
•
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•
JP 2000044533 A [0003]
•
JP 2000119249 A [0003]
15
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• Tsuji et al. Inflamm. res., 1997, vol. 46, 193-198 [0094]

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto representado por la siguiente fórmula general
    [1] o sal del mismo,
    imagen1
    5 en la que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) y ciclohexilo sustituidos con halógeno, ciclohexilo o
    10 arilo; R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), ciclohexilo, ciclohexil-alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno; y
    15 “X” es O.
  2. 2. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12) o alquenilo (C2-12), pudiendo estar
    20 el alquilo (C1-12) y alquenilo (C2-12) sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina;
    25 R4, R5 y R6 son hidrógeno; y “X” es O.
  3. 3. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo (C1-12); y R2 es alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12).
    30 4. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de la reivindicación 1 a 3, que se selecciona del grupo que consiste en · 1,1-dibutil-3-[3-(4-piridil)propil]urea, · 3-[2-metil-3-(4-piridil)propil]-1-pentil-1fenetilurea y · N-pentil-N-fenetilamida del ácido 5-(4piridil)valérico.
  4. 5.
    Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en la que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12) sustituido con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es ciclohexilo o ciclohexil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno y “X” es O.
  5. 6.
    Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de la reivindicación 1 a 5, que es 1-(2-ciclohexiletil)-3-[2metil-3-(4-piridil)propil]-1-pentilurea.
  6. 7.
    Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.
  7. 8.
    Inhibidor de la producción del TNF-α que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.
  8. 9.
    Agente terapéutico para enfermedades autoinmunitarias que comprenden el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.
  9. 10.
    Agente antirreumático que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.
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