JP4482735B2 - ＴＮＦ−α産生阻害物質 - Google Patents

Description

本発明は、慢性関節リウマチ等の自己免疫性疾患の治療剤として有用な新規なＴＮＦ−α産生阻害物質に関する。

ＴＮＦ−α（Tumor Necrosis Factor-α：腫瘍壊死因子）は、炎症を通した生体防御・免疫機構に広く関わるサイトカインとして認識されており、ＴＮＦ−αの持続的かつ過剰な産生は組織障害やさまざまな病気を引き起こす原因となることが知られている。例えばＴＮＦ−αが関与する病態例として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病など多くの病態が挙げられている（非特許文献１）。また、ＴＮＦ−αが自己免疫性疾患である慢性関節リウマチおよびクローン病の発症に重要な役割を果たしていることも報告されている（非特許文献２）。

このようなことから、ＴＮＦ−αの産生を阻害または抑制する化合物は、前記疾患の治療に有効であると期待され、種々の研究がなされている（上記非特許文献１および２）。最近では、蛋白質分解酵素であるメタロプロテアーゼがＴＮＦ−αの分泌に関与していることやメタロプロテアーゼ阻害剤がＴＮＦ−α産生阻害に重大な影響を及ぼしていることなども報告されている（特許文献１）。また、非特許文献２および非特許文献３には、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有する化合物が開示されているが、これらの化合物はいずれも側鎖に硫黄原子を有することを特徴とするウレア誘導体である。
山崎、臨床免疫, 27, 1270, 1995） Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997 特表平９−５０８１１５号公報 特開２０００−４４５３３号公報 特開２０００−１１９２４９号公報

慢性関節リウマチ、アレルギー、糖尿病などの自己免疫性疾患の治療剤として有用なＴＮＦ−α産生阻害活性を有する化合物を探索することは意義深い。

本発明者等は、種々の化学構造を有する化合物を創製して薬理試験を実施したところ、下記一般式［１］で表される構造を有する新規な化合物が、優れたＴＮＦ−α産生阻害活性を有することを見出し本発明に至った。

本発明は、下記一般式［１］で示される化合物またはその塩類（以下特記なき限り「本化合物」とする）並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関するものである。

[式中、Ａは、−（ＮＲ⁴）−を示し；
Ｂは鎖中に、−ＣＯ−
若しくは

を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基またはシアノ基で置換されていてもよく；
Ｒ ² は水素原子またはアダマンチルアルキル基を示し；
Ｒ ⁴ は水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基を示し；
Ｒ³はピリジン環を示し；
Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを示し；
ｎは１の整数を示し；
Ｒ ² およびＲ ⁴ の少なくとも１つがアダマンチルアルキル基を示し；
上記されたアミノ基の水素原子はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。以下同じ。]
ただし、下記化合物およびその塩類を除く；
・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア、
・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・ １−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・ （Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア、
・ （−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・ （＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・ ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］−１−ペンチルウレア、
・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・ （Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレアおよび
・ （＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア。

上記一般式［１］で示される本化合物は、医薬組成物を構成するのに適しており、慢性関節リウマチ、アレルギー、糖尿病などの自己免疫性疾患の治療剤として有用なＴＮＦ−α産生阻害剤の有効成分となる。

薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有するので、ＴＮＦ−αが関与する疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の治療剤として広く医薬用途に適用できる。

一般式［１］で規定された各基について詳しく説明する。

アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ドデカメチレン基、メチルメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。

アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、オクテニレン基、ブタンジイリデン基、メチルプロペニレン基等の1個以上の二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基を示す。

アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、t-ブチル基、３，３−ジメチルブチル基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。

アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシ基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。

アルケニル基とはビニル基、アリル基、３−ブテニル基、５−ヘキセニル基、イソプロペニル基等の２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す。

シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基等の３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。

アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは１個以上の置換基を有してもよく、置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基などが挙げられる。

ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。

本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。

本発明の好ましい例としては、下記のものが挙げられる。

一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類が特に好ましい。

Ａ：−（ＮＲ⁴）−、
Ｂ：アルキレン基またはアルケニレン基；
Ｒ¹：アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基はハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ²：アダマンチルアルキル基を、
Ｒ³：ピリジン環、
Ｒ⁴：水素原子、
Ｘ：＝Ｏ。

つぎに、本化合物は例えば下記反応経路１に従って製造できるが、これらの反応経路に限らず種々の反応経路によっても製造できる。なお、詳細な合成方法は後述の実施例で説明する。

反応経路１

アミド体（Ａ）を還元することにより、また第１アミン（Ｂ）と脱離基を有する化合物（Ｃ）を反応させることにより、第２アミン（Ｄ）を得ることができる（なお、上記化学反応式においてＲ¹とＲ²を入れ替えて合成することができる。）。同様に脱離基を有する化合物（Ｅ）と第１アミン（Ｆ）を反応させることにより第２アミン（Ｇ）を得ることができる。第１アミン（Ｂ）あるいは第２アミン（Ｄ）と、第１アミン（Ｆ）あるいは第２アミン（Ｇ）を縮合剤（Ｈ）［例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール］の存在下で反応させれば、本化合物［２］が得られる。

上記合成方法において、反応物質が分子内にチオール基、ヒドロキシ基またはアミノ基を有する場合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護しておいてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基は必要に応じてエステル化してもよく、またエステルは加水分解その他の一般的な方法でカルボン酸にすることもできる。

上記の合成方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。

上記合成方法によって得られた化合物の有用性を調べるべく、ＴＮＦ−α産生阻害作用を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の刺激によって引き起こされたＴＮＦ−αの遊離に対する抑制効果をin vivo で検討した結果、本化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を示した。

ところで、ＴＮＦ−αの産生は慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の発症と深く関わり合いがあることが知られており、本化合物のようにＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物はこれらの幅広い疾患の治療に有用であると期待される。

本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。

本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。

以下に、中間体の製造例、本化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

なお、本化合物の製造例を示す実施例１〜３１において、化合物１−１、化合物１−３〜化合物１−１４、化合物１−１８、化合物１−２４〜化合物１−２８、化合物１−３５、化合物１−３７〜化合物１−３９、化合物１−４２、化合物１−４４〜化合物１−５６、化合物１−５８〜化合物１−６４、化合物１−６７、化合物１−６９、化合物１−７１、化合物１−７７〜化合物１−７９、化合物１−８１〜化合物１−８２、化合物１−８５、化合物１−８８、化合物１−９０〜化合物１−１０３、化合物１−１０７、化合物１−１０９〜化合物１−１１３、化合物１−１１５〜化合物１−１１６、化合物１−１１８〜化合物１−１２１、化合物１−１２６、化合物１−１３７〜化合物１−１４１、化合物１−１４４、化合物２−１〜化合物２−２１、化合物３−２〜化合物３−７、化合物５−１〜化合物５−６、化合物６−１〜化合物６〜３、化合物７−２、化合物８−１、化合物９−１、化合物１０−１〜化合物１０−６、化合物１０−１３、化合物１０−１５〜化合物１０−１７、化合物１２−１、化合物１３−３、化合物１３−５、化合物１３−７〜化合物１３−９、化合物１５−１、化合物１７−１、化合物１８−１〜化合物１８−３、化合物１９−１〜化合物１９−２、化合物２１−１、化合物２２−１、化合物２９−１および化合物３０−１は、本発明に属しない参考化合物である。

［Ａ］中間体の製造例
製造例１
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１）
メタンスルホン酸 ２−（１−アダマンチル）エチルエステル（２．０７ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５．８ｍｌ）溶液に、ペンチルアミン（２．６９ｍｌ，２３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（２．３０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルム（１００ｍｌ）で希釈した。これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標的化合物のフリー体（１．５２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３．１ｍｌ）を加えた。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、濾取すると、標的化合物１．３３ｇ（６０％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８５０，２５１９，１４５６ｃｍ^-1
ｍｐ：２６３．０−２６４．５℃

製造例１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、標的化合物を塩酸塩として単離しないこともある。

○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４４，１７０４ｃｍ^-1

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン 塩酸塩（中間体１−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０７，２８４７，１４５２ｃｍ^-1
ｍｐ：３００．０−３１０．０℃

○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０７，２９０２，２８４６，１６９８ｃｍ^-1

○２，２’−ジ（１−アダマンチル）ジエチルアミン 塩酸塩（中間体１−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８４５，２７３５，２４５３ｃｍ^-1
ｍｐ：３２５℃

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルエチルアミン（中間体１−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７６，２９０３，２８４６，１４５０ｃｍ^-1

○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン 二塩酸塩（中間体１−７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４，２９０１，２８４６，２４４５ｃｍ^-1
ｍｐ：２５４．５−２５９．０℃

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−シクロペンチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１０，２８４６，２７７１，２４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：３００−３１２℃

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−シクロプロピルエチルアミン（中間体１−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７２，２９０１，２８４５ｃｍ^-1

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミン 塩酸塩（中間体１−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０９，２８４６，２７９２，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２７８．５−２８１．５℃

○（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−プロピニル）エチルアミン（中間体１−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９００，２８４５，１４５０ｃｍ^-1

○Ｎ−ペンチル−２−（２−ピリジル）エチルアミン（中間体１−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０５，２９２７，２８５７，１５９１ｃｍ^-1

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ベンジルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８４６，２７５０，２５２８，２４６８，２３７２，１５８５ｃｍ^-1
ｍｐ：２６４．０−２６５．０℃

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−フルフリルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５６，２９０３，２８４６，２７４１，２４２６ｃｍ^-1
ｍｐ：２２５．０−２３３．０℃

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルエチルアミン（中間体１−１５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６８３，１４５０ｃｍ^-1

○２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−チエニル）メチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１６）

○Ｎ−ペンチルフェネチルアミン 塩酸塩（中間体１−１７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２８，２９５７，２７８６，１４５６ｃｍ^-1
ｍｐ：２６０．０−２８５．０℃

○２−シクロヘキシル−Ｎ−ブチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２１，２８５３，２７９４，２７３９，２４４２，１５９０，１４８４，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２５０℃以上

○２−シクロヘキシル−Ｎ−ペンチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２７９３，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２５０℃以上

○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−２０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２３，２８５０，１６９７，１４８１，１４４９ｃｍ^-1

○Ｎ’−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（中間体１−２１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９２１，２８５０，２８１５，１４４８ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１−２２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９１，２９０２，２８４５，１６０２，１４５０ｃｍ^-1

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−イソプロピルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０９，２８４６，２７５４，２４６４，１５８８，１４７６，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２６６．０−２６９．５℃

○Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ペンチルアミン（中間体１−２４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３２，２８５４，１４６６ｃｍ^-1

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］エチルアミン（中間体１−２５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４４，１４４９ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］シンナミルアミン（中間体１−２６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４５，１４４９ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−メチル−２−プロペニルアミン（中間体１−２７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４５，１４５０ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−メチル−２−ブテニルアミン（中間体１−２８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４６，１４５０ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］デシルアミン 塩酸塩（中間体１−２９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２６，２８４９，２７７８，２４６９ｃｍ^-1
ｍｐ：２０４．０−２０８．５℃

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］ヘキシルアミン 塩酸塩（中間体１−３０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０９，２８４８，２７６６，２４４６ｃｍ^-1
ｍｐ：２３０．０−２４３．０℃

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）エチルアミン（中間体１−３１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４６，１４５２ｃｍ^-1

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［（２−チエニル）メチル］エチルアミン 塩酸塩（中間体１−３２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０８，２８４６，２７５７，２４２６ｃｍ^-1
ｍｐ：２５７．０−２６０．０℃

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ブテニルアミン（中間体１−３３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，１４５０ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］アリルアミン（中間体１−３４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，１４５０ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］シクロプロピルメチルアミン（中間体１−３５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，１４５０ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３，３，３−トリフルオロプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−３６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１０，２８４９，２７６７，２５９８，２４５７ｃｍ^-1
ｍｐ：３００．０−３１０．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン（中間体１−３７）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２８８，２８９９，１７０５ｃｍ^-1
ｍｐ：７３．５−８１．０℃

○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェネチルエチレンジアミン（中間体１−３８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３２６，３０２５，２９７５，２９３０，１６９４，１４５４ｃｍ^-1

○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ペンチルエチレンジアミン（中間体１−３９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５８，２９２９，１６９４，１４５７ｃｍ^-1

○Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェネチルエチレンジアミン（中間体１−４０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０９，３０２７，２９３６，２８２４，１６９８，１４５４ｃｍ^-1

○Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ペンチルエチレンジアミン（中間体１−４１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２８，２８５８，１７０３，１４５５ｃｍ^-1

○２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミン 塩酸塩（中間体１−４２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２３，２８５５，２７８４，２４７８，２４４４ｃｍ^-1
ｍｐ：２０５．０−２０８．０℃

○Ｎ−エチル−３，４，５−トリメトキシフェネチルアミン（中間体１−４３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３００，２９３６，２８２８，１５８８，１５０８，１４５７，１４１９，１３３１，１２３６，１１２６，１００８ｃｍ^-1

○５−［２−（イソペンチルアミノ）エチル］イミダゾール 二塩酸塩（中間体１−４４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８０６，２４６７，１６１９，１６０４，１４４６，１３４７，１０８９，９１４，８２７，７３５，６２７，６２２ｃｍ^-1
ｍｐ：２３５．２−２３８．０℃

○Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン（中間体１−４５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２８，２８５２，１５９１，１５１５，１４６３，１４４９，１４１６，１２６１，１２３６，１１５５，１１３９，１０２９，８０２，７６１ｃｍ^-1
ｂｐ：１７０℃／２１０Ｐａ

○Ｎ−シクロプロピル−３，４，５−トリメトキシフェネチルアミン（中間体１−４６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０４，２９３２，２８３２，１５８８，１５０５，１４５９，１４１８，１３３２，１２３６，１１２６，１００９ｃｍ^-1

○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン（中間体１−４７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０８，２９０２，２８４５，１６９８，１４８０ｃｍ^-1

○Ｎ−シクロヘキシル（フェニル）メチル−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミン 塩酸塩（中間体１−４８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２８，２８５７，２７６５，１５９２，１５１０，１４５５，１２３０，１０６４，１０３３，８１７ｃｍ^-1
ｍｐ：１８７．５−１８９．５℃

○Ｎ−ジフェニルメチル−３−フェニルプロピルアミン（中間体１−４９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０２４，２９３１，１６０１，１４９３，１４５２ｃｍ^-1

○Ｎ−ペンチル−３−フェニルプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−５０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２７，２９５５，２８７０，２７８０，２４９２，２４１３ｃｍ^-1
ｍｐ：２３０．０−２３８．０℃

○Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］エチレンジアミン 塩酸塩（中間体１−５１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２８９７，２８４５，２３６１，１８２６，１７０７，１５６７ｍ^-1
ｍｐ：２４５．０−２４７．０℃

○Ｎ−イソペンチル−３，３，３−トリフルオロプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−５２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６１，２８００，１２５３，１１７３ｍ^-1
ｍｐ：２８８℃以上

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン 塩酸塩（中間体１−５３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０４，２８４９，１２７３，１２３３，１１７６，１１４５ｍ^-1
ｍｐ：２６３．０−２６５．０℃

○３−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−５４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８５４，２７７９ｍ^-1
ｍｐ：２３４．６−２３５．４℃

○Ｎ’−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−５５）
^１Ｈ-ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３) δ ０.９９-１.１０ (ｍ, ２Ｈ), １.３２-１.５２ (ｍ, １７Ｈ), １.５５-１.６５ (ｍ, ４Ｈ), １.７０ (ｄ, Ｊ = １１.８ Ｈｚ, ３Ｈ), １.９３ (ｓ, ３Ｈ), ２.５８ (ｔ, Ｊ = ７.２ Ｈｚ， ２Ｈ), ２.７７ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.９１ (ｓ, ３Ｈ), ３.３３ (ｂｒ, ２Ｈ)

製造例２
○４−（３−アミノプロピル）ピリジン（中間体２−１）
Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］フタルイミド（６７．１ｇ、２５２ｍｍｏｌ）とメタノール（５０４ｍｌ）とヒドラジン一水和物（１８．３ｍｌ、３７８ｍｍｏｌ）を混ぜ、３時間加熱環流した。放冷後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にクロロホルム（１Ｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、分液後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後減圧蒸留すると、標的化合物２０．５ｇ（６０％）が無色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，２９３３，１６０３ｃｍ^-1
ｂｐ：７６．０−７９．０℃／４０Ｐａ

製造例２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○３−（４−ピリジル）−２−プロペニルアミン（中間体２−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８０，３０２４，１５９９ｃｍ^-1

○２−（４−ピリジルオキシ）エチルアミン（中間体２−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８，３１０２，１６１０，１２１６，１０４９ｃｍ^-1
ｍｐ：１０８．０−１１１．５℃

○３−（４−キノリル）−２−プロペニルアミン（中間体２−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７０，２９４４，１５８５，１５６８，１５０８ｃｍ^-1

製造例３
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルエチルアミン（中間体３−１）
水素化リチウムアルミニウム（５６９ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３４．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−アダマンタン酢酸Ｎ−メチルアミド（１．５４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍｌ）溶液を５分間で滴下した。６時間加熱還流した後、再び氷冷下で撹拌し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを処理した後、反応溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加で塩基性にし、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標的化合物８９０ｍｇ（６６％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４５，１４４９ｃｍ^-1

製造例３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

なお、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液により、該化合物を塩酸塩にすることもできた。

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチルエチルアミン 塩酸塩（中間体３−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９６，２８４７，２７５３，２４６８，１６１０ｃｍ^-1
ｍｐ：２３０−２４５℃

○Ｎ−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体３−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９２，２９３４，１６０２ｃｍ^-1

○１−アダマンチル−Ｎ−プロピルメチルアミン 塩酸塩（中間体３−４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０５，１５８４，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：３４０℃

○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルエチルアミン 塩酸塩（中間体３−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，２９００，２８４６，２６７６，２４５０，１６３０ｃｍ^-1
ｍｐ：２００−２２０℃

○３−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルプロピルアミン 塩酸塩（中間体３−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９９，２４６７，１４４９ｃｍ^-1
ｍｐ：１５９．５−１６２．０℃

○１−アダマンチル−Ｎ−ペンチルメチルアミン 塩酸塩（中間体３−７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１６，２６０３，２５０９，２４１８，１４７７ｃｍ^-1
ｍｐ：１７０−２３５℃

○Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］ペンチルアミン 塩酸塩（中間体３−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０１，２８４７，１４６６，１４５３ｃｍ^-1
ｍｐ：１９９−２２４℃

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−４，４，４−トリフルオロブチルアミン 塩酸塩（中間体３−９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，２９０８，２８５２，２７７０，２５１８，１４５２，１２５５，１１４８ｃｍ^-1
ｍｐ：２４３−２７４℃

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−５，５，５−トリフルオロペンチルアミン（中間体３−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４６，１４５０，１２５５，１１４２ｃｍ^-1

○Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］ブチルアミン 塩酸塩（中間体３−１１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０４，２８４７，２７５６，１４５３ｃｍ^-1
ｍｐ：２７５．０−２７６．８℃

○３−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピルアミン 塩酸塩（中間体３−１２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０２，２８５０，２７３９，１２７４，１２５８，１１７６，１１３９ｃｍ^-1
ｍｐ：２６２．０−２６８．０℃

○４−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチルブチルアミン 塩酸塩（中間体３−１３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０１，２８４７，２４５７，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２２４−２３０℃

○４−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルブチルアミン 塩酸塩（中間体３−１４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９９，２８４８，２７５１，２４１０，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２３４−２４９℃

○Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ’−プロピルエチレンジアミン 二塩酸塩（中間体３−１５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２７，２７１９，２５０８，２４２９，１４７１ｃｍ^-1
ｍｐ：２８８．５−２８９．５℃

製造例４
○３−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル 塩酸塩（中間体４−１）
２−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ｔ−ブチルエステル（０．７５ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温に戻し一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、分液した。酢酸エチル層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。得られた油状物（０．５０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。これをジエチルエーテルで濾取すると標的化合物０．３３ｇ（２３％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０２，２８４６，１７３３，１１６６ｃｍ^-1
ｍｐ：２１０℃

製造例４と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、標的化合物を塩酸塩として単離しないこともある。

○３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩（中間体４−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８５３，２７９２，１７３６，１４５５，１４３９ｃｍ^-1
ｍｐ：１８５．０−１８７．５℃

○３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（中間体４−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９７７，２９２２，２８５０，１７２８，１４４９ｃｍ^-1

○３−［Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（中間体４−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２２，２９７７，２９３３，１７２４，１６０２，１３６７，１１５３ｃｍ^-1

製造例５
○５−（４−ピリジル）吉草酸（中間体５−１）
臭化（ベンジルオキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（４．６０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、β−（４−ピリジル）アクロレインしゅう酸塩（１．９０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム（４．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温とした。これを一夜攪拌後酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）２回、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、５−（４−ピリジル）吉草酸−２，４−ジエンベンジルエステル２．２９ｇ（定量的）が淡黄色油状物として得られた。

つぎに、５−（４−ピリジル）吉草酸−２，４−ジエンベンジルエステル（２．２５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）にメタノール（４２ｍｌ）、酢酸（１．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを１０分間通気した。触媒量の水酸化パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。固化した残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。結晶を濾取すると、標的化合物１．００ｇ（６６％）が淡黄色結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４３，１７１９，１６３６，１６０５ｃｍ^-1
ｍｐ：１５５．０−１８０．０℃

製造例６
○３−［ Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸アミド 塩酸塩（中間体６−１）
氷冷下、中間体４−３の３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プ
ロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。一夜攪拌後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮後、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸塩酸塩１．５ｇ（９６％）が得られた。

つぎに、３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸塩酸塩（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を加え一夜攪拌後、５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加えた。クロロホルム（６０ｍｌ）で抽出後、有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸０．７９ｇ（６２％）が無色油状物として得られた。

つぎに、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸（０．５９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）を加え、−７８℃で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）次いでクロロ蟻酸イソブチルエステル（０．３８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加えた。１時間後２８％アンモニア水溶液（６．０ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を加え室温とし、飽和重曹水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸アミド０．３４ｇ（５８％）が無色結晶として得られた。

つぎに、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸アミド（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（３．１ｍｌ）を加え室温で一夜攪拌した。減圧濃縮後、生じた固体にジイソプロピルエーテルを加え濾取すると、標的化合物０．３０ｇ（定量的）が無色結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８６，３１９６，２９２１，２８５２，２８０８，１７０５，１６５６，１４５２ｃｍ^-1
ｍｐ：１６５．０℃

製造例７
○ジ−５−ヘキセニルアミン（中間体７−１）
３−アミノプロピオニトリル（０．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。６−ブロモ−１−ヘキセン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１ｇ、７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（ジ−５−ヘキセニル）アミノプロピオニトリル２．２ｇ（６６％）が無色油状物として得られた。

つぎに、３−（ジ−５−ヘキセニル）アミノプロピオニトリル（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）にエタノール（８．６ｍｌ）と水酸化カリウム（０．８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え７．５時間加熱環流した。放冷後水（１５０ｍｌ）、クロロホルム（１５０ｍｌ）を加え分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．３２ｇ（２１％）が淡黄色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０７６，２９７６，２９２８，２８５６，１６７９，１６４０ｃｍ^-1

製造例７と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○ジ−７−オクテニルアミン（中間体７−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０７５，２９７６，２９２６，２８５４，１６４０ｃｍ^-1

製造例８
○Ｎ−［２−（１−アダマンチルオキシ）エチル］プロピルアミン 塩酸塩（中間体８−１）
２−（プロピルアミノ）エタノール（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、１−ブロモアダマンタン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を混ぜ、外温１００℃で２時間、１３０℃で５時間、１５０℃で３時間撹拌した。放冷後酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離後、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え減圧濃縮し、生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物０．１６ｇ（２５％）が無色結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３５４４，２９０７，２５０２，１５８４ｃｍ^-1
ｍｐ：２３２．０−２３２．７℃

製造例９
○２−プロピルアミノ酢酸 Ｎ−（１−アダマンチル）アミド（中間体９−１）
ブロモ酢酸（５．００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）にエタノール（３６ｍｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。プロピルアミン（１４．８ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を１分間で加えた後、外温８０℃で２．５時間撹拌した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７ｍｌ）を加え減圧濃縮後、水（２７ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え室温で撹拌した。炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（９．４３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を加え、１５分後クエン酸一水和物を加え弱酸性にした。酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出後、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］酢酸５．０６ｇ（６５％）が無色固体として得られた。

つぎに、２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］酢酸（４．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンアミン（３．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２０８ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２５ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）次いでＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム六フッ化燐酸塩（８．７１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−プロピルアミノ］酢酸 Ｎ−（１−アダマンチル）アミド７．８８ｇ（定量的）が無色油状物として得られた。得られた油状物は室温で固化した。

つぎに、２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−プロピルアミノ］酢酸 Ｎ−（１−アダマンチル）アミド（７．６８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（５５ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。生じた結晶に酢酸エチルを濾取後酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物５．９７ｇ（９５％）が無色結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７２，２９０６，２８４８，２５８９，１６７６，１５６２ｃｍ^-1
ｍｐ：２７８．０−２７９．２℃

製造例１０
○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ピリジルオキシ）エチルアミン（中間体１０−１）
氷冷下、中間体２−４（２００ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３８０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４０μｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温にして２５分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。水層をさらにクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物７０ｍｇ（２０．２％）が得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２３０，２９７６，１７０６，１５９６ｃｍ^-1

製造例１１
○（ＲＳ）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１-１）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５．３６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４３ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。メチルマロン酸ジエチルエステル（１１．７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を５分間で滴下し、１０分後４−塩化ピコリル塩酸塩（１０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間かけて加え室温とした。１時間後飽和重曹水（５００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると、２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステル１７．２ｇ（定量的、水素化ナトリウムオイルを含む）が茶色油状物として得られた。

つぎに、２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステル（１７．２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（９６．８ｍｌ、５８１ｍｍｏｌ）を加え一夜加熱環流した。放冷後ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄することにより２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステルに含まれていた水素化ナトリウムオイルを除去し減圧濃縮した。生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸１０．７ｇ（８２％）が薄ピンク色結晶として得られた。

つぎに、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸（１．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）にクロロホルム（８ｍｌ）、塩化チオニル（２．２ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、攪拌しながら１時間加熱環流した。減圧濃縮後クロロホルム（８ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌している２８％アンモニア水溶液にゆっくり加えた。１０分後室温とし、一夜攪拌した。減圧濃縮後酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸アミド０．７２ｇ（４３％）が淡黄色結晶として得られた。

つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）に無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え氷冷下攪拌した。２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸アミド（０．６８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を５分間で滴下し、室温として一夜攪拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル（５ｍｌ）をゆっくり加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を初めはゆっくり加え、全量１００ｍｌ加えた。クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると、標的化合物０．５６ｇ（９０％）が淡黄色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９３，２９５７，２９２５，１６０２ｃｍ^-1

製造例１１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。また、光学活性な酸を用いて光学分割することにより、光学活性体を得ることができた。

○ ２−（４−ピリジルメチル）ブチルアミン（中間体１１−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９６，３０２５，２９６０，２８７４，１６０２ｃｍ^-1

○ ２−ベンジル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９６，３０６２，３０２５，１６０２ｃｍ^-1

○２，２−ビス（４−ピリジルメチル）エチルアミン（中間体１１−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９０，３０２６，２９２４，１６０２，１５５７ｃｍ^-1

○（−）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，３３０１，２９５８，１６０３ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−１０．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

○（＋）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，３２９４，２９５８，１６０３ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：＋９．９°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

製造例１２
○３−（４−キノリル）プロピルアミン（中間体１２−１）
室温窒素雰囲気下、製造例２で得られた３−（４−キノリル）−２−プロペニルアミン（中間体２−４）（１８８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。水層に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することにより、標的化合物１４５ｍｇ（７６．３％）が得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９３８，１５９１，１５１０ｃｍ^-1

製造例１３
○３−（４−ピリジル）ブチルアミン（中間体１３−１）
４−アセチルピリジン（２．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、臭化（ベンジルオキシカルボニル）トリフェニルホスホニウム（８．９４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム（９．１２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加え外温７０℃とし、一夜攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈後、水（１００ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（４−ピリジル）−２−ブテン酸ベンジルエステル１．７７ｇ（４２％：Ｅ体とＺ体の混合物）が淡黄色油状物として得られた。

つぎに３−（４−ピリジル）−２−ブテン酸ベンジルエステル（１．７５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）にメタノール（３１ｍｌ）、酢酸（０．７１ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間窒素ガスを通気した。触媒量の１０％−パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。生じた結晶をアセトンで濾取すると、３−（４−ピリジル）酪酸０．６１ｇ（６０％）が淡黄色結晶として得られた。

つぎに、３−（４−ピリジル）酪酸（０．６０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）にクロロホルム（５ｍｌ）、塩化チオニル（０．８０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、攪拌しながら１時間加熱環流した。減圧濃縮後クロロホルム（５ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌している飽和アンモニア／テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にゆっくり加えた。２．５時間後不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（４−ピリジル）酪酸アミドとその酸化オレフィン体の混合物０．３４ｇが淡黄色結晶として得られた。

つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に無水エーテル（８ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。３−（４−ピリジル）酪酸アミド（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（８ｍｌ）溶液を２分間で滴下後室温とし、一夜攪拌した。酢酸エチル（１ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．１５ｇ（７５％）が淡黄色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９６３，２８７３，１６０１ｃｍ^-1

製造例１４
○Ｎ−（４−ピリジル）エチレンジアミン（中間体１４−１）
窒素雰囲気下、４−ブロモピリジン塩酸塩（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）にエチレンジアミン（１０．４ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）を加え１．５時間加熱還流した。室温とし、炭酸カリウム（８．５７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌後固体を濾別し、固体をトルエン、２−プロパノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、生じた固体をジイソプロピルエーテルで濾取すると、標的化合物１．６３ｇ（７７％）が淡黄色固体として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２０，３２４０，３０２８，２９３０，１６１５ｃｍ^-1
ｍｐ：１１４．０−１１６．５℃

製造例１５
○４−（３−アミノブチル）ピリジン（中間体１５−１）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（２．８１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。アセト酢酸ｔ−ブチルエステル（６．３３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、更に１０分後窒素気流下として４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ３分間で加えて室温とした。２時間後飽和重曹水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、２−アセチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル１．３４ｇ（１８％）が淡黄色油状物として得られた。

つぎに、２−アセチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル（１．２０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（８ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。減圧濃縮後２−プロパノール（１０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮した。生じた固体に酢酸エチルを加え濾取すると、４−（４−ピリジル）−２−ブタノン０．７９ｇ（８９％）が淡黄色固体として得られた。

つぎに、４−（４−ピリジル）−２−ブタノン（７３６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に水（１２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（４８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３５８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌後酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて希釈した。炭酸水素ナトリウムを加え分液後飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。生じた結晶にシクロヘキサンを加え濾取すると、４−（４−ピリジル）−２−ブタノンオキシム５８４ｍｇ（９０％）が淡黄色結晶として得られた。

つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２５７ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）に無水エーテル（１９ｍｌ）を加え、氷冷下撹拌した。４−（４−ピリジル）−２−ブタノンオキシム（５５６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍｌ）溶液を７分間で滴下後室温とし一夜撹拌した。更に二日間加熱還流後氷冷下撹拌した。酢酸エチルをゆっくり加えた後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（最初はゆっくり、全２０ｍｌ）を加えた。クロロホルム（８０ｍｌ）を加え不溶物をセライトで濾去し、分液後クロロホルムを減圧濃縮した。残留物と水層を合わせ、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え一夜撹拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を加え抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。残留物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）を加え室温で撹拌した。３時間後減圧濃縮し、残留物にクロロホルム（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物１６１ｍｇ（３２％）が茶色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５４，３２８０，２９５８，２９２５，２８６６，１６０２ｃｍ^-1

製造例１５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○１,２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１５−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６０，３２８７，２９６３，２９３０，２８７６，１６０２ｃｍ^-1

○１−エチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１５−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５７，２９６３，２９３４，２８７５，１６０５ｃｍ^-1

製造例１６
○２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１６−１）
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１０．０ｍｌ、７１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｎ）を１０分間かけて滴下した。氷冷水で２０分間冷却後、再度−７８℃に冷却し、イソブチロニトリル（３．０３ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。更に４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３．１８ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、１時間２０分攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を３日間連続抽出装置にかけ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで濾取することにより３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル４．２０ｇ（７１．６％）が無色固体として得られた。

室温下、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（１．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．５７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。更に塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３日間過熱攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピオニトリル６９９ｍｇ（３７．４％）が淡黄色固体として得られた。

窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３４５ｍｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷下、無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を滴下した。続いて２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピオニトリル（６００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温下、一夜攪拌し、氷水冷下、反応混合物を激しく攪拌しながら、水（３２４μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３２４μｌ）、水（９７２μｌ）を順次加えた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物（８３．０ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，２８％）が淡黄色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９０，３０７４，２９６０，１６５２，１６０２，１４１７ｃｍ^-1

製造例１７
○（ＲＳ）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロパノール（中間体１７−１）
製造例１１の合成過程で得られた２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸（１３６ｇ，０．６７６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５００ｍｌ）に溶解し、氷水冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５６．２ｇ，１．４９ｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ素（８５．８ｇ，０．３３８ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の混合液を氷水冷却下滴下し、室温とした。２時間後氷水冷下とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液（９００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）を加え、クロロホルム（１Ｌ×２）で抽出した。有機層を０．０１％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標的化合物１２７．１ｇ（定量的）が黄色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９２，２９２８，１６０６，１５５８，１４１９ｃｍ^-1

製造例１８
○３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１８−１）
−８０℃下，ブチルリチウムヘキサン溶液（１０．５ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にジイソプロピルアミン（１．９８ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し，０℃に昇温して３０分間攪拌した。再び−８０℃に冷却後，アセトニトリル（５７３ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を７分かけて滴下し，さらに２０分後，４-ピリジンカルボキシアルデヒド（７５８ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。５０分後，飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて室温に戻した。反応液を４日間連続抽出（酢酸エチル，水）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（６６６ｍｇ，無色結晶，６３．５％）が得られた。

つぎに、得られた３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）にイミダゾール（４．６０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．２３ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え一日撹拌後、外温５０℃で更に３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）エーテル（５０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）３回、飽和食塩水（３０ｍｌ）の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル２．５８ｇ（９８．９％）が無色油状物として得られた。

窒素雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム（２９９ｍｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下攪拌しながら、得られた３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（１．００ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液を８分かけて滴下し，室温に戻して７５分間攪拌した。氷冷にして酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えてから，水（０．２８ｍｌ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍｌ），水（０．８５ｍｌ）を順番に加え，室温に戻して１０分間攪拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後，溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，標的化合物（１８０．０ｍｇ，黄色油状物，１７．８％）が得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８６，３０７１，２９３２，２８５８，１６０１，１４２８ｃｍ^-1

製造例１８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１８−２）

製造例１９
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ブチニルアミン（中間体１９−１）
２−ブチン−１−オール（３．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）とトリエチルアミン（８．４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。三酸化硫黄ピリジン錯体（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え１５分後、更に三酸化硫黄ピリジン錯体（５．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えて１.５時間撹拌した。反応溶液に水（４０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（４０ｍｌ）で２回抽出し、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）２回、水（４０ｍｌ）２回の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、２−ブチナール１．０ｇ（３７％）が褐色油状物として得られた。

ついで、２−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより得られた２−（１−アダマンチル）エチルアミンにメタノール（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。次に前反応で得られた２−ブチナール（０．８０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、３時間後氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後水（４０ｍｌ）を加え、クロロホルム（６０ｍｌ）で抽出後飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．４８ｇ（２２％）が褐色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０２，２９０２，２８４６，２２７９，２２４４ｃｍ^-1

［Ｂ］本化学物質の製造
実施例１
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１）
中間体２−１の４−（３−アミノプロピル）ピリジン(２８５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２７ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（５７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後濾取すると、標的化合物６０６ｍｇ（７３％)が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８４５，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１２４．０−１２４．７℃

実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３９，２９０２，２８４６，１６２６，１５３０ｃｍ^-1

○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ピペリジンカルボキサミド（化合物１−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３９，２９３４，２８５４，１６２１，１５３８ｃｍ^-1

○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，２９２２，２８５８，１６２４，１５３７，１４１４ｃｍ^-1

○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（化合物１−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２，２９２５，１６１４，１５４３，１４８９ｃｍ^-1
ｍｐ：７６．０−７９．０℃

○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−４−モルホリンカルボキサミド（化合物１−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９６８，１６２６，１５４６，１１１５ｃｍ^-1
ｍｐ：９４．０−９８．０℃

○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ホモピペリジンカルボキサミド（化合物１−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４３，２９２７，１６２５，１５３７ｃｍ^-1

○１，１−ジアリル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２８，１６２８，１６０３，１５３５ｃｍ^-1

○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−２−デカヒドロイソキノリンカルボキサミド（化合物１−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４３，２８５５，２６２２，１６２１，１５３９ｃｍ^-1

○１，１−ジブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９５７，２８７２，１６２６，１５３７ｃｍ^-1

○１，１−ジヘキシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９２８，２８５７，１６２６，１５３２ｃｍ^-1

○１，１−ジイソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４４，２９５５，２８６９，１６２６，１５３３ｃｍ^-1

○１，１−ジデシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４６，２９２５，２８５４，１６２６，１５３７ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６０，２９０２，２８４６，１７７２，１６９９，１６３４，１５３２ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，２９００，２８４５，１６２１，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１０４．０−１０６．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９０１，２８４６，１６２２，１６０２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．０−１０３．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−プロピニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，３２０４，２８９９，２８４５，２１１２，１６２６，１６０５，１５４３，１４４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１５２．０−１５４．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１，２９００，２８４６，１６２５，１６０２，１５３４，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：１０１．５−１０４．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロプロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５，２９００，１６３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１０８．０−１１５．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シアノメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０３，２２４７，１６４４ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロペンチルメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９０６，２８４５，１６１５，１４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：１５５．０−１５８．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロプロピルメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９００，２８４５，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１２３．０−１２５．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−アリル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９，２９００，１６２５，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．０−１０２．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−２４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０，２９００，２８４７，１６２２，１５４３ｃｍ^-1
ｍｐ：１０７．５−１０９．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９００，１６１９ｃｍ^-1
ｍｐ：８９．５−９３．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０３，２８４６，１６９４，１６３３，１５３７ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（２−チエニル）メチルウレア（化合物１−２７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９００，２８４５，１６２６，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１４２．５−１４４．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ベンジルオキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４４，３３５０，２９０２，２８４６，１６６６，１５１７ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ヘキシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９０１，２８４５，１６１９，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１１９．５−１２１．５℃

○１−（１−アダマンチル）メチル−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，１６２６ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（３−メチル−２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５８，２９００，２８４５，１６２２，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：９３．０−９６．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−デシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，２９２４，２８４６，１６２６，１６０２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：７５．０−７６．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチル−２−プロペニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，２９０５，２８４６，１６２４，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１０８．０−１０９．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シンナミル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，２８９９，２８４４，１６１９，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１３０．０−１３４．５℃

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，２９０１，１６２６，１５３６ｃｍ^-1

○１−（１−アダマンチル）メチル−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，２９０３，１６２５，１５３１ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，２９０１，１６３２，１５３６ｃｍ^-1

○１，１−ジペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９２９，２８５９，１６２６，１５３７ｃｍ^-1

○１−ペンチル−１−（２−ピペリジノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９３３，２８５６，１６４０，１５３３ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−メチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，２９０１，２８４６，１６２６，１６０４，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．０−１０９．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，２９０１，２８４５，１６２２，１５４０ｃｍ^-1
ｍｐ：１０６．０−１１５．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−フルフリル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９００，２８４６，１６１８，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１２８．０−１３０．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ベンジル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５，２９０１，２８４７，１６１９，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１３０．５−１３５．０℃

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，２９２３，１６２５，１６０３，１５３１ｃｍ^-1

○１−ペンチル−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，３０６３，２９２９，１６２５，１５３３ｃｍ^-1

○１−ブチル−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−４６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９２２，２８５１，１６２９，１６０２，１５６３，１５３０，１４４８ｃｍ^-1

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３−ビス［（４−ピリジル）メチル］ウレア（化合物１−４７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，３０２９，２９２２，２８５０，１６３３，１６０２，１５３４，１４４５ｃｍ^-1

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチル−１−（２−チエニル）メチルウレア（化合物１−４８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９２１，２８５０，１６３１，１６０２，１５６２，１５３６，１４１５，１２６７，１２２７ｃｍ^-1

○１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−４９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９７７，２９２３，２８５１，１７２７，１６３３，１６０２，１５６３，１５３１，１４４９ｃｍ^-1

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９２３，２８５０，１７３７，１６３３，１６０３，１５６３，１５３２，１４３７ｃｍ^-1

○１−（２−カルバモイルエチル）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２４，２９２２，２８５０，１６７３，１６３２，１６０６，１５６３，１５３０，１４４８ｃｍ^-1

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−ペンチル−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１３，２９２５，１６２７，１６０２，１５２７，１４１０ｃｍ^-1
ｍｐ：６４．７−６５．８℃

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９２２，２８５０，２７７８，１６３５，１５６２，１５３３，１４４８ｃｍ^-1

○１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９７６，２９２４，２８５１，１６９４，１６３３，１６０２，１５６３，１５３１，１４８４，１４５０ｃｍ^-1

○１−ペンチル−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２９，２８５９，１６３３，１６０２，１５３７ｃｍ^-1

○１，１−ビス［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９０１，２８４５，１６２５，１５３０ｃｍ^-1
ｍｐ：８０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２９０１，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１０９．５−１１８．０℃

○１，１−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１−５８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６８８，１６３８，１５３８ｃｍ^-1

○１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）］メチル−１−イソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２６，２９６０，１６９８，１６３１，１５２５ｃｍ^-1

○１−シクロヘキシル（フェニル）メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２９３１，１６１９，１５２２ｃｍ^-1
ｍｐ：１０７．０−１１２．０℃

○１，１−ジシクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４，２９３０，２８４８，１６３８，１６０２，１５３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１４３．０−１４５．５℃

○１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６９４，１６３３，１５３２，１１６６ｃｍ^-1

○１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６９４，１６３２，１５３７，１１６７ｃｍ^-1

○１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６９８，１６３２，１５３１ｃｍ^-1

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３，２９０１，２８４４，１６２３，１６０２，１５４３ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチル−１−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０，３３２２，２９０３，２８４６，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：４７．０−５０．０℃

○３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−１−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９０２，２８４６，１７２６，１６２７，１５３８，１３６７，１１５２ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−イソプロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，２９０３，２８４５，１６１４，１５３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１３２．０−１３４．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５６，２９０３，１７２０，１６２２，１５３８，１１５６ｃｍ^-1
ｍｐ：１２４．５−１２７．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−７０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７，２９０６，２８４４，１６１８，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１３５．５−１３７．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−７１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２３１，２９０３，１７３２，１６５０ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−（２−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３，２９００，２８４４，１６２５，１５３５ｃｍ^-1
ｍｐ：８７．５−９２．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−（３−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９０１，２８４６，１６２２，１５３０ｃｍ^-1
ｍｐ：８８．５−１０１．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９００，２８４５，１６２６，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．５−１０８．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（２−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−７５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０４，２８４５，１６２２，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：８０．０−１００．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（３−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−７６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，２９００，２８４５，１６１８，１５４１ｃｍ^-1
ｍｐ：１１２．５−１１４．５℃

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２２，２８５０，１６３３，１６０３，１５３４ｃｍ^-1

○１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−７８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９３０，１７０１，１６３３，１５３４ｃｍ^-1

○１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェネチル）ウレア（化合物１−７９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９３６，１６２６，１５９０，１５３０，１２３９ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−８０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４４，１６２２，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１０７−１１８℃

○１−［２−（１Ｈ−５−イミダゾリル）エチル］−１−イソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１１７，２９５４，１６０６，１５３７ｃｍ^-1

○１−シクロヘキシル−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５３，２９３１，１６２１，１５１５，１２３６，１０２９ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（２−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，２９００，２８４５，１６２２，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：８４．４−８５．７℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（３−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５，２９０２，２８４５，１６１５，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．９−１０５．２℃

○１−シクロプロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェネチル）ウレア（化合物１−８５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９３８，１６４４，１５９０，１５１０，１２３９，１１２８ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−ジメチルアミノ）フェネチル−１−ペンチルウレア（化合物１−８６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１，２９００，２８４５，１６１９，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１１５．８−１１８．１℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［４−（４−ピリジル）ブチル］ウレア（化合物１−８７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９００，２８４４，１６１８，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：７４．１−７８．１℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）オキシエチル］ウレア（化合物１−８８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７０４，１５９０ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０３，２８４７，１６９４，１６３２，１５３１ｃｍ^-1

○１−シクロヘキシル（フェニル）メチル−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６９，２９３０，１６２６，１５１０，１２３１ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−キノリル）プロピル］ウレア（化合物１−９１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９０２，２８４５，１６２２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：８０．２−１０２．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（１−イミダゾリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６６，２９０２，２８４６，１６９５，１６３５，１６０４，１５３１ｃｍ^-1

○１−ジフェニルメチル−１−（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，３０２６，２９２７，１６２１，１５２２ｃｍ^-1
ｍｐ：１２３．０−１２４．８℃

○１，１−ジ−（５−ヘキセニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，３０７４，２９３０，２８５９，１６２１，１５３８ｃｍ^-1

○１，１−ジ−（７−オクテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，３０７４，２９２７，２８５６，１６２５，１５３７ｃｍ^-1

○４−［２−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチル］ウレイドエチル］ベンゼンスルホン酸アミド（化合物１−９６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，２９０６，２８４７，１５９８，１５４０，１１６１ｃｍ^-1
ｍｐ：８５．０−１２０．７℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（１−イミダゾリル）プロピル−１−ペンチルウレア（化合物１−９７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，２９０２，２８４５，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９７．０−１００．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェネチル）−１−ペンチルウレア（化合物１−９８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９２，２９０２，２８４５，１６１４，１５３５，１５１５ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．３−９９．４℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（３−ｔ−ブチル−１−メチルウレイド）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９０３，１６３２，１５３７ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１００）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９５７，２９０２，２８４６，１６２１，１６０４，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：１０５．３−１１２．３℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（１−メチル−３−プロピルウレイド）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１６，２９０２，１６３１，１５３７ｃｍ^-1

○１−ペンチル−１−（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９２９，１６２５，１５３７ｃｍ^-1

○１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９１，２９０２，２８４６，１６３２，１５５６，７５３ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）ブチル］ウレア（化合物１−１０４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４５，１６１８，１６０１，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：９３．０−９８．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ウレア（化合物１−１０５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，２９０１，２８４６，１６１８，１５３８，１２５５，１１２３ｃｍ^-1
ｍｐ：１４２．６−１４５．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（５，５，５−トリフルオロペンチル）ウレア（化合物１−１０６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３，２９００，２８４６，１６１８，１５３４，１２５９，１１４０ｃｍ^-1
ｍｐ：１１６．９−１１８．９℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，２８４６，１６９４，１６７２，１６３３，１６０３，１５３７ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジルメチル）ブチル］ウレア（化合物１−１０８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９００，２８４５，１６２２，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：７２．０−７７．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−ベンジル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１０９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９，２９０２，２８４６，１６２２，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１１１．０−１１６．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２，２−ビス（４−ピリジルメチル）エチル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１１０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，２９０５，２８４５，１６１９，１６０２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１２４．０−１３６．０℃

○（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−１１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９０１，２８４６，１６２５，１５９６，１５３０ｃｍ^-1

○（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−１１２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２９００，２８４５，１６２３，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：９０−１１８℃

○１−イソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−１１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９５６，１６２８，１６０４，１５３９ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア（化合物１−１１４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４７，１６３０，１６０４，１５４４，１１４５，１１０８ｃｍ^-1
ｍｐ：１０６．２−１０７．３℃

○３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチル−１−フェネチルウレア（化合物１−１１５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２９２７，２８５８，１６２２，１５３０，１４９６，１４５３，１４１６，１２７６ｃｍ^-1
ｍｐ：４９．０−５０．０℃

○１，１−ジブチル−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１１６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９５７，２９２９，１６２４，１５３４ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−１１７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９０１，２８４７，１６２６，１５４０ｃｍ^-1
ｍｐ：８１．１−８４．１℃

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１１８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４６，２９２３，２８５２，１６２５，１５３３ｃｍ^-1

○１−（３−シクロヘキシルプロピル）−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１１９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４６，２９２２，１６２６，１５３７ｃｍ^-1

○（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１２０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３７，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１０３．０−１０４．０℃
［α］²⁰ _D：−４．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１２１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１０２．９−１０３．５℃
［α］²⁰ _D：＋４．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−ブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３，２９５４，２９０４，２８４６，１６２４，１６０３，１５４８ｃｍ^-1
ｍｐ：７９．８−８０．４℃

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア（化合物１−１２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５，２９０２，２８４８，１６２７，１６０５，１５４５，１１４５，１１１２ｃｍ^-1
ｍｐ：８８．９−９０．０℃

○１−［４−（１−アダマンチル）ブチル］−１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２８９７，２８４７，１６２６，１６０４，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：９２．７−９３．７℃

○１−［４−（１−アダマンチル）ブチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４３，２９００，２８４７，１６２５，１６０４，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１１０．０−１１０．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジルアミノ）エチル］ウレア（化合物１−１２６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０１，２９０４，２８４８，１６２８，１６０２，１５２７ｃｍ^-1
ｍｐ：１３３．９−１３４．５℃

○（＋）−１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−プロピルウレア（化合物１−１２７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，２８４６，１６２５，１５３４ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：＋４．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ０．５１）

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−１２８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９０２，１６３０，１６０４，１５３７ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．０−９８．０℃

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−１２９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，２９０１，１６３４，１５３８ｃｍ^-1

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５，２９６９，２９０５，２８４５，１６２２，１６０５，１５３５ｃｍ^-1
ｍｐ：９７．５−９８．２℃

○１−［２−（１−アダマンチルオキシ）エチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４４，２９１１，２８５３，１６４２，１６０３，１５３４ｃｍ^-1

○１−（１−アダマンチル）アミノカルボニルメチル−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５，３２６１，２９１０，２８５３，１６６２，１６２２，１５４３ｃｍ^-1
ｍｐ：１３２．０−１３２．５℃

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［４−（４−ピリジル）ブチル］ウレア（化合物１−１３３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０１，１６２３，１５３２ｃｍ^-1

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９０２，２８４６，１６９６，１６３２，１６０３，１５３４，１１６７ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１３５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，２９０５，１６２０，１６００，１５４１ｃｍ^-1
ｍｐ：８２．５−８４．９℃

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−１３６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，２９０２，１６２８，１５３８ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１３７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，２９０２，２８４７，１６１５，１５３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１２８．５−１２９．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１３８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５５，２９０４，２８４９，１６２８，１６００，１５３２，１０９９ｃｍ-1

○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５，２９１０，２８４８，１６９３，１６２２，１６０２，１５３８，１２４８ｃｍ-1
ｍｐ：１２２．７−１２３．７℃
［α］²⁰ _D：＋２．８°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

○１−［２−（１−アダマンチル）アミノエチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１４０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７５，２９０８，２８４９，１６３６，１５３６ｃｍ-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブチニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１４１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５１，２９０３，２８４７，２２９０，２２２１，１６３０，１６０５，１５３８ｃｍ-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１４２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５４，２９０４，２８４７，１６２３，１６０４，１５２５ｃｍ-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−エチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１４３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５２，２９０４，２８４７，１６２２，１６０５，１５２９ｃｍ-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１４４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６０，３０７２，３０５０，２９０３，２８４９，１６３４，１６０２，１５３２，１４２８ｃｍ-1

実施例２
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−プロピルアミド（化合物２−１）
中間体１−６の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルエチルアミン（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、中間体５−１の５−（４−ピリジル）吉草酸（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．４ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２７ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて一夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、飽和重曹水（２０ｍｌ）飽和食塩水（５ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．２１ｇ（３３％）が無色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２０９２，２８４６，１６４４，１６０２ｃｍ^-1
実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−（１−アダマンチル）メチル−Ｎ−プロピルアミド（化合物２−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０６７，２９０３，２８４７，１６４４，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−（１−アダマンチル）メチル−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６４４，１６０１，１４５４ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミド（化合物２−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５８，２９３２，１６４１，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルアミド（化合物２−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，２８７０，１６３９，１６０３ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（２−ブテニル）アミド（化合物２−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６４２，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］アミド（化合物２−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０４，２８４７，１６９５，１６４４，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−Ｎ−プロピルアミド（化合物２−８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４３，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアミド（化合物２−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８６０，１６４２，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミド（化合物２−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６３９，１６０５ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５３，１６４４，１６０１ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ，Ｎ−ビス［２−（１−アダマンチル）エチル］アミド（化合物２−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４６，１６４３，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミド（化合物２−１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０４，２８４８，１６４７，１６０２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７３６，１６４３，１６０２ｃｍ^-1

○３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４３，１５９９ｃｍ^-1

○２−メチル−３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６３９，１６００ｃｍ^-1

○２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８４，２９０３，１７０５，１６４４ｃｍ^-1

○２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，１６３５，１６０２ｃｍ^-1

○（２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８７，２９０３，１７０５，１６４４，１６０２ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−１９．０°（ＭｅＯＨ，Ｃ０．４３）

○ ６−（４−ピリジル）カプロン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−２０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４４，１６０２ｃｍ^-1

○４−（４−ピリジル）酪酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−２１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４４，１６０２ｃｍ^-1

実施例３
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチルアミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 二塩酸塩（化合物３−１）
化合物１−２６の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）にメタノール（４．４ｍｌ）を加え、塩化カルシウム管を付けて室温で攪拌した。１０％塩化水素メタノール溶液（４．４ｍｌ）を加え一日攪拌後減圧濃縮すると、標的化合物０．３０ｇ（定量的）が淡黄色非結晶性粉末として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５１，２９０４，２８４６，１６３４，１５３８ｃｍ^-1

実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−メチルアミノエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア 二塩酸塩（化合物３−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２３，２９２３，２８５０，１６３８，１５２９，１４４９ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−アミノ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 二塩酸塩（化合物３−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０，２９０２，１６３７ｃｍ^-1
ｍｐ：約１００℃

○２−アミノ−３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１
−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物３−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０２，２９０１，１６３８，１６０８，１５０３ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）アミド （化合物３−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１２，２９０２，２８４６，１６４３，１６０２，１４５０，１４１６ｃｍ^-1

○（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物３−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，２９０２，１６３８，１６０９ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−４．９°（Ｈ_２Ｏ，Ｃ０．５２）

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）オキシエチル］ウレア（化合物３−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２４６，２９０３，２８４６，１６９８，１６０４ｃｍ^-1

実施例４
○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチルウレイド］プロピル］−１−メチルピリジニウム ヨード塩（化合物４−１）
室温下、化合物１−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（０．３０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（９０μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルで析出した結晶をろ取すると標的化合物３８９ｍｇ（９６％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，２９２６，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１６８．０−１７１．０℃

実施例４と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］ウレイド］プロピル］−１−メチルピリジニウム ヨード塩（化合物４−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９０３，２８４６，１６８２，１６４４，１５２０，１２３５，１１６６ｃｍ^-1

○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］ウレイド］プロピル］−１−ベンジルピリジニウム 臭素塩（化合物４−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１２，２９０７，２８４６，１７１４，１６９４，１６２５，１５３４，１２４６，１１７１ｃｍ^-1
ｍｐ：９７℃

実施例５
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−１）
室温下、４−ピリジンプロパノール（５２８ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、次にトリエチルアミン（１．６１ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルエステル（１．４８ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて分液後、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥後、無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した。次に中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（１．３２ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８０ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物１．５４ｇ（９７％）が油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７４２，１６９８ｃｍ^-1

実施例５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物５−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０４，２８４７，１６８２，１６３３，１６０４，１５３１ｃｍ^-1

○Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−Ｎ−プロピルカルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４６，１７４０，１６９５，１６４５，１６０２，１４５１，１４２３ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７０５，１６０３，１４８２，１４５１，１４２５ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］カルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６９９，１６０３，１４８０，１４２４ｃｍ^-1

○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルバミン酸 ２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０４，２８４７，１７０１，１６０２，１４５０，１４２４，１３８１ｃｍ^-1

実施例６
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ヘキサヒドロ−２，４−ピリミジンジオン 塩酸塩（化合物６−１）
化合物１−６９の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（０．２３ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応後減圧濃縮し、残査に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え分液した。酢酸エチル層を水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後得られた油状物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．５０ｍｌ，２．００ｍｏｌ）を氷冷下加えた後減圧濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物０．１７ｇ（７９％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０２，２４３７，１７１０，１６６６ｃｍ^-1
ｍｐ：１７７．０−１７８．５℃

実施例６と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○１−［２−（シクロヘキシル）エチル］−３−（４−ピリジル）メチルヘキサヒドロ−２，４−ピリミジンジオン 塩酸塩（化合物６−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５，２８５０，１７１８，１６７１，１６００，１４９３，１４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：６４．０−７４．５℃

○３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［３−（４−ピリジル）プロピル］ヘキサヒドロ−２，４−ピリミジンジオン 塩酸塩（化合物６−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０６，２８４５，１７１６，１６９６，１６５８，１４８６ｃｍ^-1
ｍｐ：１７０℃

実施例７
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］チオウレア（化合物７−１）
窒素雰囲気下１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）に中間体２−１の４−（３−アミノプロピル）ピリジン（０．２４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え室温で攪拌した。１時間後、中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え２．５時間加熱還流した。放冷後反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．１８ｇ（２４％）が得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０４，２９０２，２８４６，１６０３，１５３０，１３４５ｃｍ^-1

実施例７と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］チオウレア（化合物７−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２２，２９２０，２８７６，１６０６，１５８５ｃｍ^-1
ｍｐ：１０５．６−１０７．１℃

実施例８
○１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−２−イミダゾリジンチオン（化合物８−１）
化合物７−２の１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］チオウレア（６０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）を加え、氷／メタノール下攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（７１０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、１０分後酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。飽和重曹水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をヘキサンで濾取すると、標的化合物１０７ｍｇ（１９％）が結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６４，３０１８，２９２６，２８５８，１６０１，１５６０，１４９８，１４５６ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．５−１０４．０℃

実施例９
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン（化合物９−１）
１−アダマンタン酢酸（１．５０ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３０．０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１５ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．３０ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６３ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．０５ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮すると、３−［１−（アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸エチルエステル２．４８ｇ（定量的）が白色個体として得られた。

ついで、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸エチルエステル（２．４０ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５０ｍｌ，９．００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温で２時間攪拌した。反応溶液に氷冷下２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え弱酸性とした後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後析出する固体をジエチルエーテルを用いて濾取すると、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸１．４３ｇ（７０．１％）が得られた。

ついで、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸（１．４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、中間体２−１の４−（３−アミノプロピル）ピリジン（０．８０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６８ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し析出した固体をジエチルエーテルを用いて濾取すると、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルアミド１．９ｇ（８８％）が得られた。

水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ，１２ｍｍｏｌ）に氷冷下無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。次いで得られた３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルアミド（０．５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１５分間で滴下後、室温で一夜攪拌し、さらに４．５時間加熱環流後、反応溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を注意深く加えたのち分液した。酢酸エチル層を水（３０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ’−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，３−プロパンジアミン０．０５ｇ（１０％）が得られた。

得られたＮ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ’−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，３−プロパンジアミン（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液と１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を無水塩化メチレン（５０ｍｌ）に２０分間かけて室温で攪拌しながら同時に滴下した。一夜攪拌した後減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標的化合物８．０ｍｇ（９．４％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９０２，２８４６，１６２５，１５３１，１４５１ｃｍ^-1

実施例１０
○１−アセチルアミノ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１）
室温下、化合物３−３の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−アミノ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア二塩酸塩（０．２０ｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）にピリジン（２．０ｍｌ）と無水酢酸（１．０ｍｌ）を加え、１５分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和重曹水（１０ｍｌ）と飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物０．１１ｇ（５８％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，３１６３，２９０７，１６９４，１６３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１４０．０−１４６．０℃

実施例１０と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、必要に応じて酸塩化物を用いた。

○１−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，２９０２，１６３２，１５３５，１４９２ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ Ｎ−イソニコチノイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，２８４６，１６３３，１５３１，１４５０，１４０８ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［ Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９０２，２８４５，１６１６，１５４０，１３２６，１１４２ｃｍ^-1
ｍｐ：１６４．９−１６７．２℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［ Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９０２，２８４６，１６３３，１６０３，１５３１，１３４３，１１６１ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，２９０６，２８４５，１６５２，１６１６，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１０１．４−１０２．４℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５０，２９０２，２８４６，１６９８，１６３３，１５３２ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１２，２９０５，２８４５，１７１０，１６３７，１６０６，１５３４，１２６９，１２４９，１１７４ｃｍ^-1
ｍｐ：１５８．０−１６０．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３４９，２９０２，２８４６，１６９３，１６６７，１６３３，１６０３，１５３１，１４５２，１４１６ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５９，２９０３，２８４６，１７０７，１６３６，１６０３，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：４７．０−５２．０℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルプロポキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３４９，２９７２，２９０２，２８４６，１６９５，１６３１，１６０３，１５３４，１２２６，１１５９ｃｍ^-1

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５０，２９０３，２８４６，１６９６，１６３２，１６０３，１５３０ｃｍ^-1

○（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−メントキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５０，２９０４，２８４７，１６９４，１６３３，１６０３，１５３０ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−２７．５°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３２４，２９０２，２８４６，１６３３，１５３７ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−Ｎ’−メチルアミノ）エチル］アミド（化合物１０−１５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３５５３，２９７８，２９０３，２８４７，１６９７，１６４６ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−メチルアミノ）エチル］アミド（化合物１０−１６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３８７，３０３０，２９０３，２８４７，１７０１，１６４６，１６０２，１４５３，１４２２ｃｍ^-1

○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−［Ｎ’−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］アミド（化合物１０−１７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３５０１，２９０３，２８４７，１６４５，１６０３，１４５５，１４１７ｃｍ^-1

実施例１１
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１，３−ジメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１１−１）
窒素雰囲気下、トリホスゲン（１９０ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍｌ）溶液を室温で撹拌した。中間体３−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルエチルアミン（３３０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３５７ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍｌ）溶液を、１７分間で滴下した。８分後、中間体３−３のＮ−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（２６４ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３５７ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．１ｍｌ）溶液を一度に加え、２０時間撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物３３５ｍｇ（５４％）が得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９０３，２８４６，１６３８，１６０２，１４９２ｃｍ^-１

実施例１２
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ヒドロキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１２−１）
化合物１−２８の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ベンジルオキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（４３８ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）のメタノール（９．７８ｍｌ）溶液に２Ｎ塩酸（４．０ｍｌ）を加え、窒素ガスを通気した。１０％パラジウムオンカーボン（４３ｍｇ）を加え、１気圧水素下３日間撹拌した。パラジウムオンカーボンを濾去し、濾液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物１１９ｍｇ（３４％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４３８，３１５２，２９０３，２８４７，１６５０ｃｍ^-1
ｍｐ：１０１．０−１０２．５℃

実施例１３
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−１）
化合物１−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（２００ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．３ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．４００ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し濾取した。得られた粗結晶を２−ブタノン（５．０ｍｌ）から再結晶すると、標的化合物９４ｍｇ（４３％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，３０５０，２９０２，２４９６，１６２１，１５３４，１４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：１５７．０−１５８．０℃

実施例１３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９０１，２８４５，１６２０，１４５０ｃｍ^-1

○１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチル−１−（２−チエニル）メチルウレア 塩酸塩（化合物１３−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９６，２９２３，１６３５，１５９９，１５１８ｃｍ^-1
ｍｐ：１６１．８−１６４．４℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３１，２９０１，２８４５，１７５４，１６３６，１５３７ｃｍ^-1

○１，１−ビス［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８９，２９００，２８４４，１６３７，１５６０ｃｍ^-1
ｍｐ：１２０．０−１２２．５℃

○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−アミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 二塩酸塩（化合物１３−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９０２，２８４６，１６３４，１５３８，７５６ｃｍ^-1

○２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物１３−７）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４２４，２９０２，１６５１ｃｍ^-1
ｍｐ：１３３．７−１３７．０℃

○３−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−ピリジルメチル）アミノ］プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物１３−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４２４，２９０１，２８４６，１６４１ｃｍ^-1

○１，１−ジイソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８２，２９５６，２８６９，２６１４，１６２６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１２０．５−１３１．７℃

○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア リン酸塩（化合物１３−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１７，３４２３，１６４２，１５９４，１５３９，１５０８ｃｍ^-1
ｍｐ：１４８．０−１４９．０℃

実施例１４
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１４−１）
化合物１−１３８の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（１３６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の１０％塩化水素-メタノール溶液（２．３ｍｌ）を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧留去後，酢酸エチル（５０ｍｌ），水（３０ｍｌ），１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧留去してその残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，標的化合物（５９．２ｍｇ，無色非結晶性粉末，５５．３％）が得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３９，２９０４，２８４７，１６２２，１６０５，１５３２ｃｍ^-1

実施例１５
○ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア（化合物１５−１）
窒素雰囲気氷冷下、化合物１−１１１の（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液に、ジエチル亜鉛１．０Ｍ ヘキサン溶液（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（０．４４ｍｌ、６．１ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、２０分間室温で攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物９．０ｍｇ（３．５％）が無色結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３０２５，２９０３，２８４７，１６１７，１６０３，１５２５ｃｍ^-1
ｍｐ：１２８．０−１３０．０℃

実施例１６
○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチルウレイド］プロピル］ピリジン Ｎ−オキシド（化合物１６−１）
室温窒素雰囲気下、化合物１−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（３．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２４ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（２０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標的化合物２．９２ｇ（９４．２％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０２，２８４５，１６２２，１５３８，１２１７，１１７８ｃｍ^-1
ｍｐ：９７．８−１２７．０℃

実施例１７
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［ Ｎ−（２−メトキシエチル）− Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１７−１）
室温下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に化合物３−１のフリー塩基体である１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチルアミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（１．５０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．６９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロエチルメチルエーテル（４１２μｌ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃に加熱した。一夜攪拌の後、反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍｌ） 、水 （１００ｍｌ）を加えて抽出し、得られた有機層を水 （１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液 （５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物５５２ｍｇ（３２．１％）が淡黄色油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０１，１６４３，１６０２，１５３１ｃｍ^-1

実施例１８
○２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物１８−１）
ブロモ酢酸（０．５０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−１５℃にて攪拌した。これにＮ−メチルモルホリン（０．４０ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸イソブチル（０．４５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで中間体１−１である２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で１．５時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）と酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え分配した。酢酸エチル層を水（７０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると２−ブロモ酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド１．３ｇ（定量的）が油状物として得られた。

つぎに、２−ブロモ酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、４-（２-アミノエチル）ピリジン（０．４３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、外温７５℃で一晩撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え分配し、ジエチルエーテル層を水（７０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．６ｇ（４０％）が油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１２，２９０２，２８４６，１６５１，１６０２，１４５４ｃｍ^-1

実施例１８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○３−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−ピリジルメチル）］アミノプロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物１８−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４３ｃｍ^-1

○２−［２−（４−ピリジル）エトキシ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物１８−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６５０，１６０２，１４５１，１１１３ｃｍ^-1

実施例１９
○（Ｒ）−１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩（化合物１９−１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１．７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−１５℃にて攪拌した。これにＮ−メチルモルホリン（０．９０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸イソブチル（１．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後中間体１−１のフリー塩基体（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。０℃で４５分間攪拌した後、室温に戻し一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え分配した。酢酸エチル層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物の（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド１．９ｇ（５２％）が油状物として得られた。

つぎに、（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）に氷冷下４Ｎ塩化水素／ジオキサン（２０ｍｌ，８１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し１．５時間撹拌した。減圧濃縮すると（Ｒ）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩１．５ｇ（定量的）が無晶形として得られた。

つぎに、（Ｒ）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．７ｇ，１1ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩（０．７０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた後外温８０℃で一晩撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）を加え分配し、ジエチルエーテル層を水（７０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．８０ｇ（４７％）が油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４４ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−４８．１°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

実施例１９と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。

○（Ｓ）−１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩（化合物１９−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４４，１６０１ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：＋４１．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）

実施例２０
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物２０−１）
窒素雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム（８９０ｍｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、攪拌しながら化合物１−１０３の１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（４．８６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下し，室温に戻して７０時間攪拌した。氷冷にして酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えてから１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え，セライトろ過で不溶物を除去した。ろ液を酢酸エチル（２５ｍｌ），水（２５ｍｌ）で分配し，その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，標的化合物（２．３３ｇ，無色結晶，４９．８％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０９，２９０１，２８４５，１６１５，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．８−１０４．９℃

実施例２１
○３−（４−ピリジルメチリデンアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２３−１）
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解しＮ−メチルモルホリン（０．６ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を加え−１５℃で攪拌し、クロロ炭酸イソブチル（０．７ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。つぎに中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を−１８℃で加えた。０℃で１．５時間撹拌後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え分配した。１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド１．９ｇ（８５％）が油状物質として得られた。

３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）に氷冷下４．０Ｎ塩化水素／1，４-ジオキサン溶液（２２ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し1時間15分撹拌した。減圧濃縮すると目的物の塩酸塩１．４ｇ（８９％）が得られた。これに1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えクロロホルム（８０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮すると３−アミノプロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミドが油状物で得られた。

３−アミノプロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌した。これに４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．４２ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた後室温で３時間攪拌した。減圧濃縮すると標的化合物１．７ｇ（定量的）が油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，１７１３，１６４４，１４５４ｃｍ^-1

実施例２２
○３−（４−ピリジルメチルアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２２−１）
化合物２１−１の３−（４−ピリジルメチリデンアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．６ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加えて１気圧水素下７時間室温で攪拌した。１０％パラジウムオンカーボンを濾去した後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．５８ｇ（３６％）が油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１３，２９０２，２８４６，１６３６，１４５１ｃｍ^-1

実施例２３
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−シアノ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２３−１）
室温窒素雰囲気下、化合物１６−１の４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチルウレイド］プロピル］ピリジン Ｎ−オキシド（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液にシアン化トリメチルシリル（１．２ｍｌ，９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液をクロロホルム（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶をろ取することにより、標的化合物７３０ｍｇ（７３．０％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，２９００，２８４５，２２３４，１６２１，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１１２．０−１２３．０℃

実施例２４
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−アミノメチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２４−１）
室温窒素雰囲気下、化合物２３−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−シアノ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後減圧下溶媒留去し、得られた残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で分配した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶ろ取することにより、標的化合物１５１ｍｇ（７４．４％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４５，１６２１，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：８８．０−９５．０℃

実施例２５
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−カルボキシ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２５−１）
室温下、化合物２３−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−シアノ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（１．５ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、アセトンで結晶をろ取した。クロロホルム（４０ｍｌ）に溶解させ、水（４０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去することにより、標的化合物１３２ｍｇ（６３．０％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２６，２９０５，２８４８，１７０４，１６２１，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：１３０℃

実施例２６
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−ヒドロキシメチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２６−１）
窒素雰囲気氷冷下、化合物２５−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−カルボキシ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温下４．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、水（３ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１５ｍｌ）と０．１％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物のボラン錯塩５３ｍｇが油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９０４，１６３０，１５３１ｃｍ^-1

実施例２７
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−メチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２７−１）
室温下、化合物２６−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−ヒドロキシメチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液をクロロホルム（９ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたｐ−トルエンスルホニル体のメタノール（１ｍｌ）溶液に触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下７日攪拌することにより標的化合物１８ｍｇ（３８％）が油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，２９０３，２８４７，１６２４，１５３４ｃｍ^-1

実施例２８
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−アミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物２８−１）
氷冷下、化合物１−１０３の１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（１．０２ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えてから９０℃で３日間加熱、攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で中和し、クロロホルム（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物２００ｍｇ（２１．７％）が油状物で得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０６，２９０２，２８４６，１６２９，１６０５，１５３７，７５３ｃｍ^-1

実施例２９
○ ４−［２−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルボニルメトキシ］エトキシ］ピリジン Ｎ−オキシド（化合物２９−１）
氷冷下、ジグリコリルクロライド（０．３１ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７０ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液にメタノール（５ｍｌ）を加え３時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルと水（各１５ｍｌ）で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２−メトキシカルボニルメトキシ酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド０．３９ｇ（６０％）が油状物として得られた。

つぎに、氷冷下、Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド（０．３７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えて１０分攪拌した後、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２−（２−ヒドロキシエトキシ）酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド７４ｍｇ（２２％）が油状物として得られた。

つぎに、室温下、２−（２−ヒドロキシエトキシ）酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）溶液に、４−ニトロピリジン Ｎ−オキシド（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で2日攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより標的化合物３９ｍｇが油状物として得られた。

^１Ｈ-ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３) δ０.８７-０.９３ (ｍ, ３Ｈ), １.２０-１.４０ (ｍ, ６Ｈ), １.４７-１.６０ (ｍ, ８Ｈ), １.６１-１.６７ (ｍ, ３Ｈ), １.６８-１.７６ (ｍ, ３Ｈ), １.９７ (ｂｒｓ, ３Ｈ), ３.１０-３.１９ (ｍ, ２Ｈ), ３.２５-３.３６ (ｍ, ２Ｈ), ３.９４-３.９８ (ｍ, ２Ｈ), ４.２０-４.２７ (ｍ, ４Ｈ), ６.８１-６.８６ (ｍ, ２Ｈ), ８.１０-８.１５ (ｍ, ２Ｈ)

実施例３０
○ ２−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物３０−１）
窒素雰囲気室温下、化合物２９−１の４−［２−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルボニルメトキシ］エトキシ］ピリジン Ｎ−オキシド（３９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍｌ）と酢酸（０．１ｍｌ）の混合溶液に、触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下４日攪拌した。セライトろ過の後、反応液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより標的化合物１６ｍｇ（４２％）が油状物として得られた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６５１，１５９２ｃｍ^-1

実施例３１
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物３１−１）
氷冷下、化合物１４−１１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（１００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２２１ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温に戻して１時間撹拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル（１０ｍｌ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で分配し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去すると，標的化合物が８７．３ｍｇ（８７．８％）無色結晶で得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９０１，２８４７，１７１０，１６１９，１５４０ｃｍ^−１
ｍｐ：１０３．５−１０４．０℃

［Ｃ］製剤例
本化合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。

１）錠剤
処方１（１００ｍｇ中）
本化合物 １ ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ
カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ

上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。

２）カプセル剤
処方１（１５０ｍｇ中）
本化合物 ５ ｍｇ
乳糖 １４５ ｍｇ

本化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。

３）注射剤
処方１（１０ｍｌ中）
本化合物 １０〜１００ ｍｇ
塩化ナトリウム ９０ ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量

本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。

［Ｄ］薬理試験

辻らの方法[Inflamm.res.46 (1997)193-198]に準じて、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激により引き起こされたＴＮＦ−αの産生に対する抑制効果をin vivo試験で検討した。

試験動物として体重約２００ｇ、８週齢前後の雌性ラット（一群５匹）を使用した。サルモネラ菌由来のＬＰＳを生理食塩水に溶解してＬＰＳ溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を調製した。被験物質を１％メチルセルロース水溶液に溶解または均一に懸濁し、被験物質調製液を得た。

ラットに上記ＬＰＳ溶液（０．５ｍｌ／ｋｇ）を足蹠投与した。ＬＰＳ投与後直ちに、被験物質調製液（被験物質１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇを含む）を経口投与した。ＬＰＳ投与２時間後、腹部大動脈より採血し、これを４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られた血漿中のＴＮＦ−αレベルをラットＴＮＦ−α特異ＥＬＩＳＡキットで測定した。なお、ＬＰＳ−非投与群（コントロール）では血漿中にＴＮＦ−αの産生を認められなかった。

被験物質のＴＮＦ−αの産生抑制率は、下記の式により求めた。

Ａ：被験物質非投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル
Ｂ：被験物質投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル

（結果）
被験物質（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）をラットに経口投与したときのＴＮＦ−αの産生抑制率（％）を算出したところ、本化合物の多くは高い産生抑制率を示した。１０ｍｇ／ｋｇ経口投与時の代表的な試験結果を表１に、また、３ｍｇ／ｋｇ経口投与時の代表的な試験結果を表２にそれぞれ示す。

Claims (6)

1. 下記一般式［１］で表される化合物またはその塩類。
   

   

   [式中、Ａは、−（ＮＲ⁴）−を示し；
   Ｂは鎖中に、−ＣＯ−
   若しくは
   

   

   を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく；
   Ｒ ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基またはシアノ基で置換されていてもよく；
   Ｒ ² は水素原子またはアダマンチルアルキル基を示し；
   Ｒ ⁴ は水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基を示し；
   Ｒ ³ はピリジン環を示し；
   Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを示し；
   ｎは１の整数を示し；
   Ｒ ² およびＲ ⁴ の少なくとも１つがアダマンチルアルキル基を示し；
   上記されたアミノ基の水素原子はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。]
   ただし、下記化合物およびその塩類を除く；
   ・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
   ・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア、
   ・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
   ・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
   ・ １−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
   ・ （Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア、
   ・ （−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
   ・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
   ・ （＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
   ・ ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］−１−ペンチルウレア、
   ・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
   ・ １−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
   ・ （Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレアおよび
   ・ （＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア。
2. Ａが−（ＮＲ⁴）−を示し；
   Ｂがアルキレン基またはアルケニレン基を示し；
   Ｒ¹がアルキル基またはアルケニル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよく；
   Ｒ²がアダマンチルアルキル基を示し；
   Ｒ³がピリジン環を示し；
   Ｒ⁴が水素原子を示し；
   Ｘが＝Ｏを示す請求項１記載の化合物またはその塩類。
3. 請求項１または２に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する医薬組成物。
4. 請求項１または２に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
5. 請求項１または２に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する自己免疫性疾患治療剤。
6. 請求項１または２に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する抗リウマチ剤。