WO2010047361A1 - 腸管吸収性を改善する医薬組成物 - Google Patents

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雅之 梅田
章男 木村
健治 上田
浩二 阪中
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参天製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (a) a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as “the present compound”), and (b) a lipophilic substance.
  • the present compound a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as “the present compound”), and (b) a lipophilic substance.
  • A represents — (NR 4 ) —, — (CR 5 R 6 ) — or —O—;
  • An alkylene group or an alkenylene group, which may contain, the alkylene group and the alkenylene group may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated heterocycle
  • a and R 1 may be a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group or an amino group
  • the alkyl group, alkenyl Group, alkynyl group, cycloalkyl group and cycloalkenyl group are halogen atom, hydroxy group, amino group, cycloalkyl group, aryl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, adamantyl group, aryloxycarbonyl group, cyano group Substituted by a group or a saturated or unsaturated
  • R 2 may be substituted with an alkyl group substituted with a carbonyl group, a halogenoalkoxycarbonyl group, an unsaturated heterocycle or an unsaturated heterocycle;
  • R 2 is an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or It indicates adamantyl aminocarbonyl alkyl group;
  • R 3 represents a heterocyclic unsaturated ring;
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group, adamantyl group, carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an amino group, alkyl An amino group, an acylamino group or an alkoxycarbonylamino group;
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group or an alkoxycarbonylamino group;
  • Patent Document 1 This compound is disclosed in Patent Document 1 together with its production method, and has TNF- ⁇ (Tumor Necrosis Factor- ⁇ : tumor necrosis factor) production inhibitory activity. Therefore, it has been suggested that this compound can be a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, allergy and diabetes (Patent Document 1).
  • TNF- ⁇ Tumor Necrosis Factor- ⁇ : tumor necrosis factor
  • this compound has an angiogenesis inhibitory action, such as diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis It has been suggested that it can be a therapeutic agent for corneal neovascular disease (Patent Document 2). Furthermore, it has been suggested that this compound can be a therapeutic agent for osteoporosis, osteoarthritis, respiratory diseases, skin diseases, neurodegenerative diseases and the like (Patent Documents 3 to 7). As described above, this compound is a clinically extremely useful compound.
  • angiogenesis inhibitory action such as diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis It has been suggested that it can be a therapeutic agent for cornea
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that improves the intestinal absorbability of the present compound.
  • the present inventor conducted intensive studies to search for a pharmaceutical composition that improves the intestinal absorbability of the compound, and found that the intestinal absorbability is improved by dissolving the compound in a lipophilic substance. It was.
  • the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (a) a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof, and (b) a lipophilic substance.
  • A represents — (NR 4 ) —, — (CR 5 R 6 ) — or —O—;
  • An alkylene group or an alkenylene group, which may contain, the alkylene group and the alkenylene group may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated heterocycle
  • a and R 1 may be a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group or an amino group
  • the alkyl group, alkenyl Group, alkynyl group, cycloalkyl group and cycloalkenyl group are halogen atom, hydroxy group, amino group, cycloalkyl group, aryl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, adamantyl group, aryloxycarbonyl group, cyano group Substituted by a group or a saturated or unsaturated
  • R 2 may be substituted with an alkyl group substituted with a carbonyl group, a halogenoalkoxycarbonyl group, an unsaturated heterocycle or an unsaturated heterocycle;
  • R 2 is an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or It indicates adamantyl aminocarbonyl alkyl group;
  • R 3 represents a heterocyclic unsaturated ring;
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group, adamantyl group, carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an amino group, alkyl An amino group, an acylamino group or an alkoxycarbonylamino group;
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group or an alkoxycarbonylamino group;
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition containing (a) the present compound and (b) a propylene glycol fatty acid ester and / or a glycerin fatty acid ester.
  • the other aspect of this invention is a pharmaceutical composition containing (a) this compound, (b) propylene glycol fatty acid ester and / or glycerol fatty acid ester, and (c) solubilizer and / or surfactant. is there.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition that improves the intestinal absorbability of the present compound.
  • An alkylene group is a methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, octamethylene group, decamethylene group, dodecamethylene group, methylmethylene group, ethylethylene group, dimethylethylene group.
  • a straight-chain or branched alkylene group having 12 carbon atoms is shown.
  • alkenylene group has 2 to 12 carbon atoms having one or more double bonds such as vinylene group, propenylene group, butenylene group, pentenylene group, hexenylene group, octenylene group, butanediylidene group, and methylpropenylene group.
  • Alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, isooctyl, t-butyl.
  • the alkoxy group has 1 to 12 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, hexyloxy group, octyloxy group, decyloxy group, dodecyloxy group, isopropoxy group and t-butoxy group.
  • a linear or branched alkoxy group is shown.
  • Alkenyl groups are vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4 -Represents a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, such as a pentenyl group and a 5-hexenyl group.
  • the alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms such as ethynyl group, propynyl group, butynyl group.
  • the cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclodecyl group, cyclododecyl group and the like.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 5 to 20 carbon atoms such as a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group.
  • the aryl group represents an aromatic hydrocarbon ring such as a phenyl group or a naphthyl group, which may have one or more substituents.
  • substituents include an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, Amino group, hydroxy group, aminoalkyl group, hydroxyalkyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, alkyloxy group and the like can be mentioned.
  • the siloxy group refers to a silicon-containing organic group such as a trialkylsilyloxy group, a dialkyl (aryl) silyloxy group, an alkyl (diaryl) oxy group, or a triarylsilyloxy group.
  • Acyl group means a hydrocarbonyl group, an alkylcarbonyl group, a cycloalkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group. Specific examples include a formyl group that is a hydrocarbonyl group; an acetyl group that is an alkylcarbonyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a monochloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, and the like; Cyclopentylcarbonyl group and cyclohexylcarbonyl group which are carbonyl groups; benzoyl group, naphthoyl group and toluoyl group which are arylcarbonyl groups; furoyl group which is a heterocyclic carbonyl group, thenoyl group, picolinoyl group,
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the heterocycle is, for example, a 5- to 20-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocycle or bicyclic heterocycle containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • These heterocyclic rings may have one or more substituents, and examples of the substituent include an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, and a hydroxyalkyl group. Nitro group, cyano group, halogen atom, alkyloxy group, aryl group, arylalkyl group, saturated or unsaturated heterocyclic ring, and the like. Further, when the above heterocyclic ring has a nitrogen atom or a sulfur atom in the ring, these atoms may be oxidized to form N-oxide, S-oxide or the like.
  • saturated heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine or piperazine having a nitrogen atom in the ring, morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, and thiomorpholine having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring. And may be condensed with a benzene ring or the like to form a bicyclic heterocycle such as tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline.
  • the unsaturated heterocyclic ring include monocyclic heterocyclic rings such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, or indole, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, naphthyridine, Bicyclic heterocycles such as pyrrolopyridine and imidazopyridine; monocyclic heterocycles such as furan having an oxygen atom in the ring or bicyclic heterocycles such as benzofuran; single units such as thiophene having a sulfur atom in the ring Cyclic heterocycles or bicyclic heterocycles such as benzothiophene; monocyclic heterocycles such as oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, etc.
  • monocyclic heterocyclic rings such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole
  • the unsaturated heterocyclic ring may partially include a saturated bond.
  • the salt in the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, such as a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, etc.
  • examples thereof include salts with organic acids, salts with alkali metals such as sodium, potassium and calcium, or alkaline earth metals.
  • the quaternary ammonium salt of this compound is also included by the salt in this invention.
  • geometric isomers or optical isomers are present in the present compound, these isomers are also included in the scope of the present invention.
  • this compound may take the form of the hydrate and the solvate.
  • Preferred examples of the present compound include the following.
  • R 3 A pyridine ring.
  • each group defined by the general formula [1] consists of the following groups is more preferable.
  • An alkylene group or alkenylene group which may contain R 1 : an alkyl group or an alkenyl group, wherein the alkyl group and alkenyl group may be substituted with a halogen atom or an amino group, and the amino group is an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group or a cycloalkyloxy group Optionally substituted with a carbonyl group, R 2 : an adamantylalkyl group, R 3 : a pyridine ring, R 4 : a hydrogen atom, R 5 and R 6 : a hydrogen atom, X: oxygen atom, n: 1.
  • each group defined by the general formula [1] is the following group or a salt thereof is particularly preferable.
  • A —NH— or a methylene group
  • B Propylene group, 1-methylpropane-1,3-diyl group, 2-methylpropane-1,3-diyl group, —CH 2 —S—CH 2 —, —S—CH 2 CH 2 —, butane— 1,4-diyl group, vinylene group, propene-1,3-diyl group or
  • R 1 an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, 3- A butenyl group, a 1-pentenyl group, a 2-pentenyl group, a 3-pentenyl group, a 4-pentenyl group, and the amino group may be substituted with a methyl group and / or a t-butoxycarbonyl group.
  • R 2 an adamantylethyl group or an adamantylpropyl group
  • R 3 a pyridine ring
  • X oxygen atom.
  • Preferred examples of the present compound include the following compounds and salts thereof.
  • Compound A 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (hereinafter also referred to as “Compound A”).
  • the present compound can be produced, for example, by the method described in JP-A No. 2002-53555.
  • Examples of the lipophilic substance in the present invention include fatty acids, fatty acid salts, esters of fatty acids and monohydric alcohols, and esters of fatty acids and polyhydric alcohols.
  • they are widely present in the natural animal and plant world as one component such as fats and oils and lipids, and natural fats and oils containing these can also be mentioned as the lipophilic substances in the present invention.
  • fatty acids fatty acid salts, esters of fatty acids and monohydric alcohols, esters of fatty acids and polyhydric alcohols, and natural oils and fats containing these will be described as lipophilic substances in the present invention.
  • Fatty acid refers to a saturated or unsaturated medium chain fatty acid having 6 to 13 carbon atoms and a saturated or unsaturated long chain fatty acid having 14 to 22 carbon atoms.
  • fatty acids include caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, isooctanoic acid, pelargonic acid, capric acid, dimethyloctanoic acid, neodecanoic acid, undecanoic acid (undecylic acid), undecylenic acid, lauric acid, etc.
  • myristic acid pentadecanoic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, margaric acid (margaric acid), stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, ricinoleic acid, nonadecanoic acid, Examples include eicosenoic acid, arachidonic acid, and behenic acid.
  • the fatty acid salt means an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (magnesium salt, calcium salt, etc.) of the above fatty acid.
  • alkali metal salt sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salt magnesium salt, calcium salt, etc.
  • fatty acid salts include sodium caproate, sodium caprylate, sodium myristate, sodium palmitate and the like.
  • Esters of fatty acids and monohydric alcohols include the above fatty acids and methanol, ethanol, isopropanol, butanol, hexyl alcohol, decyl alcohol, cetyl alcohol, isocetyl alcohol, oleyl alcohol, octyldodecyl alcohol, isostearyl alcohol, hexyl decyl alcohol, etc.
  • An ester with a monohydric alcohol include the above fatty acids and methanol, ethanol, isopropanol, butanol, hexyl alcohol, decyl alcohol, cetyl alcohol, isocetyl alcohol, oleyl alcohol, octyldodecyl alcohol, isostearyl alcohol, hexyl decyl alcohol, etc.
  • An ester with a monohydric alcohol include the above fatty acids and methanol, ethanol, isopropanol, butanol, hexyl alcohol, decy
  • esters of the above fatty acids and monohydric alcohols include ethyl linoleate, ethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl isostearate, isopropyl linoleate, butyl myristate, butyl stearate, hexyl laurate, Examples include decyl oleate, cetyl isooctanoate, isocetyl myristate, isocetyl isostearate, oleyl oleate, octyldodecyl myristate, octyldodecyl neodecanoate, isostearyl palmitate, hexyldecyl dimethyloctanoate, and the like.
  • An ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol refers to an ester of the above fatty acid and a polyhydric alcohol.
  • the polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it is a compound having two or more alcoholic hydroxyl groups in the molecule, and examples thereof include ethylene glycol, propylene glycol, and glycerin. That is, examples of the ester of the fatty acid and the polyhydric alcohol include ethylene glycol fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol is formed by ester bonding of a hydroxyl group of the polyhydric alcohol and one or more fatty acids, and the fatty acid when a plurality of hydroxyl groups are ester-bonded to the fatty acid is It may be the same or different.
  • polymers such as polyethylene glycol fatty acid ester and polyglycerin fatty acid ester are not included in the ester of fatty acid and polyhydric alcohol in the present invention.
  • ethylene glycol fatty acid ester examples include ethylene glycol monocaprylate, ethylene glycol dicaprylate, ethylene glycol monoisooctanoate, ethylene glycol diisooctanoate and the like.
  • propylene glycol fatty acid ester examples include, in particular, propylene glycol monocaprylate (product name: Sefsol-218 manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.), propylene glycol dicaprylate (product name: propylene glycol product name).
  • Sefsol-228 manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd. propylene glycol caprylate (propylene glycolate (manufactured by Gattefosse Co., Ltd.) PGMC, etc.), propylene glycol monocaprate, propylene glycol dicaprate (product name: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) PDD), propylene glycol monolaurate Product name: Lattelycol (registered trademark) 90 manufactured by Gattefosse, Propylene glycol dilaurate, propylene glycol laurate (Product name: Lauroglycol (registered trademark) FCC, manufactured by Gattefosse), Propylene glycol monoisooctanoate (Product name: Nikko) Chemicals (Sefsol-2126, etc.), diisooctanoic acid propylene glycol (Product name: Nikko Chemicals, Sefsol-2226), Propylene glycol myristate, Propylene glycol monostearate,
  • Lutrol 2000 registered trademark
  • ROPolol registered trademark
  • ROPolol® registered glycol
  • Propylene glycol collineate propylene glycol caprylate / caprate (propylene glycol caprylate / caprate)
  • propylene glycol dicaprylate / dicaplate manufactured by propylene glycol dicaprate / dicaplate
  • Product name Captex 200 manufactured by Abitec, etc.
  • glycerin fatty acid ester examples include caprylic acid monoglyceride (product name: HOMOTX PT manufactured by Kao Corporation, IMWITOR 308 manufactured by SASOL Corporation, etc.), caprylic acid mono / diglyceride product (glycerol mono / dicapropyl product). Name: ISOLTOR 988 manufactured by SASOL, Capmul (registered trademark) MCM C8, etc.
  • natural fats or natural lipids containing the lipophilic substances include almond oil, babas oil, borage oil, black currant seed oil, canola oil, castor oil, coconut oil, corn oil, cottonseed oil, evening primrose oil, grape seed oil , American potato oil, mustard seed oil, olive oil, palm oil, palm kernel oil, peanut oil, rapeseed oil, safflower oil, sesame oil, shark liver oil, soybean oil, sunflower oil, hydrogenated castor oil, hydrogenated coconut palm oil, hydrogenated palm oil And hardened soybean oil.
  • the lipophilic substance in the present invention is preferably an ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol, more preferably a propylene glycol fatty acid ester or a glycerin fatty acid ester, monocaprylic acid propylene glycol, dicaprylic acid propylene glycol, caprylic acid propylene glycol, caprylic acid monoglyceride, Caprylic acid mono / diglyceride, glyceryl caprylate or glyceryl tricaprylate is more preferred, and propylene glycol monocaprylate, caprylic acid monoglyceride or mono / diglyceride caprylate is particularly preferred.
  • the most preferable lipophilic substance in the present invention is propylene glycol monocaprylate.
  • lipophilic substances are usually produced using raw materials derived from animals and plants, their fatty acid composition is not single, but these are also preferably used for the purpose of the present invention. Moreover, in this invention, a lipophilic substance may be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • the blending amount (blending ratio) of the lipophilic substance in the composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the compound, but is preferably 0.01 to 100, preferably 0.1 to 20 by weight with respect to the compound. Is more preferable, and 1 to 10 is particularly preferable.
  • composition of the present invention a solubilizer and / or a surfactant can be further added.
  • the solubilizer in the present invention is not particularly limited as long as it improves the solubility of the present compound, and examples thereof include alcohols, amides, esters, and other solubilizers.
  • examples thereof include alcohols, amides, esters, and other solubilizers.
  • an ester of a fatty acid and a monohydric alcohol or a polyhydric alcohol is not included in the ester as a solubilizer.
  • the monohydric alcohol or polyhydric alcohol include ethanol, anhydrous ethanol, isopropanol, anhydrous isopropanol, butanol, anhydrous butanol, benzyl alcohol, anhydrous benzyl alcohol, ethylene glycol, anhydrous ethylene glycol, propylene glycol, and anhydrous propylene.
  • Glycol butanediol, glycerol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, transcutol, dimethylisosorbide, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methylcellulose and other cellulose derivatives, cyclodextrin and cyclodextrin derivatives .
  • amide examples include 2-pyrrolidone, ⁇ -caprolactam, N-alkylpyrrolidone (including N-methylpyrrolidone), N-hydroxyalkylpyrrolidone, N-alkylpiperidone, N-alkylcaprolactam, dimethylacetamide, polyvinyl Examples include pyrrolidone.
  • ester examples include ethyl propionate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, ethyl butyrate, and triacetin. .
  • solubilizers include dimethyl isosorbide, monooctane, acetone and the like.
  • the solubilizer in the present invention is preferably a monohydric alcohol or a polyhydric alcohol, and more preferably a monohydric alcohol.
  • solubilizers may be used alone or in admixture of two or more.
  • the blending amount (blend ratio) of the solubilizer can be appropriately adjusted depending on the compound, but is 0.001 to 10 by weight with respect to the compound. Is preferable, 0.005 to 5 is more preferable, and 0.01 to 2 is particularly preferable.
  • the surfactant in the present invention is not particularly limited as long as it improves the solubility of the present compound.
  • ionic surfactants such as bile salts, phospholipids, and cationic surfactants, polyoxyethylene Alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, polyglycerin fatty acid ester , Nonionic surfactants such as saturated polyglycolized glycerides, and other surfactants.
  • bile salts as surfactants in the present invention phospholipids, cationic surfactants, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, The polyethylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, polyglycerin fatty acid ester, saturated polyglycolized glyceride and other surfactants will be described.
  • bile salts include sodium cholate, sodium taurocholate, sodium glycocholate and the like.
  • phospholipid examples include, in particular, purified egg yolk lecithin, purified soybean lecithin and the like.
  • cationic surfactant examples include lauroyl carnitine, palmitoyl carnitine, myristoyl carnitine, and the like.
  • polyoxyethylene alkyl ether examples include polyoxyethylene olein ether, polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethetyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, and the like.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 20 (product name: CRILLET 1 HP manufactured by CRODA, etc.), polysorbate 60 (product name: CRILLET 3 NF manufactured by CRODA, etc.), polysorbate 80 (product name) : CRODA manufactured by CRODA 4 HP, etc.) and polysorbate 120 (product name: CRILLET 6 manufactured by CRODA, etc.).
  • polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester examples include, in particular, polyoxyethylene sorbitol tetraoleate, polyoxyethylene sorbitol hexastearate, polyoxyethylene sorbitol monolaurate, and the like.
  • polyoxyethylene castor oil examples include PEG-20 castor oil (product name: EMALEX C-20 manufactured by Nippon Emulsion Co., Ltd.), PEG-30 castor oil (product name: EMALEX C- manufactured by Nihon Emulsion Co., Ltd.). 30), polyoxyl 35 castor oil (product name: Cremophor EL, etc. manufactured by BASF), PEG-40 castor oil (product name: EMALEX C-40, manufactured by Nippon Emulsion Co., Ltd.), PEG-50 castor oil (product name: Japan) Emulex C-50 manufactured by Emulsion Co.).
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil examples include, in particular, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5 (product name: Nikko Chemicals HCO-5, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10 (product name: Nikko Chemicals) Manufactured by HCO-10, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20 (product name: Nikko Chemicals HCO-20, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30 (product name: Nikko Chemicals HCO-30, etc.), poly Oxyethylene hydrogenated castor oil 40 (product name: Nikko Chemicals HCO-40, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 (product name: Nikko Chemicals HCO-50, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (product) Name: Nikko Chemicals HCO-60, etc., polyoxyethylene hydrogenated castor oil 80 ( Name: Nikko Chemicals Inc. HCO-80, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100 (product name: Nikko Chemicals Inc. H
  • polyethylene glycol fatty acid ester examples include polyethylene glycol monolaurate (product name: EMALEX PEL-12 manufactured by Nihon Emulsion Co., Ltd.), polyethylene glycol monooleate (product name: MYO-10V manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.)
  • polyethylene glycol monostearate examples include PEG-10 stearate (product name: MYS-10V manufactured by Nikko Chemicals), PEG-25 stearate, and the like.
  • sucrose fatty acid ester examples include sucrose monolaurate, sucrose dilaurate, sucrose monopalmitate, sucrose dipalmitate, sucrose monostearate, sucrose distearate, Examples thereof include sucrose monooleate and sucrose dioleate.
  • polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer examples include polyoxyethylene (150) polyoxypropylene (35) glycol (product name: Pluronic F-87, etc., manufactured by BASF), polyoxyethylene (200) polyoxy Propylene (70) glycol (product name: Pluronic F-127 manufactured by BASF), polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (also referred to as Poloxamer 188) (Product name: Pluronic F-68 manufactured by BASF) ), Polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol (product name: Pluronic L-44, etc., manufactured by BASF), polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol (also referred to as PEP-101), etc. Raised Rukoto can.
  • polyglycerin fatty acid ester examples include diglyceryl monostearate (product name: DGMS, manufactured by Nikko Chemicals), diglyceryl monooleate (product name: DGMO-CV, manufactured by Nikko Chemicals), monoisostearic acid, and the like.
  • Diglyceryl product name: DGMIS, etc., manufactured by Nikko Chemicals
  • decaglyceryl monolaurate product name: Decaglyn 1-L, etc., manufactured by Nikko Chemicals
  • decaglyceryl monooleate product name: Decaglyn 1-OV, manufactured by Nikko Chemicals
  • saturated polyglycolized glyceride examples include Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, and Gelucire 53/10 (all are product names).
  • surfactants include d- ⁇ -tocopherylpolyethylene glycol 1000 (product name: Vitamin E TPGS NF manufactured by Eastman).
  • the surfactant in the present invention is preferably polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyglycerin fatty acid ester or d- ⁇ -tocopherylpolyethylene glycol 1000, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Particularly preferred.
  • the surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount (blending ratio) of the surfactant can be appropriately adjusted depending on the compound, but is 0.001 to 20 by weight with respect to the compound. Is preferable, 0.005 to 10 is more preferable, and 0.01 to 5 is particularly preferable.
  • This compound can be formulated by using a technique commonly used as a single preparation or a combination preparation by adding a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • composition of the present invention can be made into capsules, powders, granules, pills, tablets or liquids by a commonly used method, and capsules are particularly preferable.
  • composition of the present invention is liquid, semi-solid or solid, but as it is or as necessary, excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; Disintegrants such as methylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropylcellulose; hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone Binders such as polyvinyl alcohol; lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil; purified sucrose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxy Coating agents such as propyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, etc .; appropriate additives such as citric acid,
  • “improving intestinal absorbability” means that when the compound is administered to a patient as a solid preparation such as a tablet or liquid (including those encapsulated), it is a parent to the base of those preparations. Compared to the case where no oily substance is contained, it means that a higher intestinal absorbability of the present compound is obtained, and as a result, high bioavailability is obtained.
  • the intestinal tract here means the small intestine (jejunum, duodenum, etc.), the large intestine (colon, rectum, etc.) and the like.
  • AUC area under the plasma concentration-time curve
  • Cmax maximum plasma concentration
  • Example 2 50 parts by weight of compound A, 100 parts by weight of caprylic acid mono / diglyceride, 25 parts by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HCO-60 manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) A sample was prepared by dissolving in ethanol. In the same manner as in Example 1, a sample corresponding to 1 mg of Compound A was administered into the duodenum of rats, and then the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • HCO-60 polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
  • Example 3 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 227 parts by weight of caprylic acid mono / diglyceride, 113 parts by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 30 parts by weight of absolute ethanol. In the same manner as in Example 1, a sample corresponding to 1 mg of Compound A was administered into the duodenum of rats, and then the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 4 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 150 parts by weight of propylene glycol monocaprylate (Sefsol-218 manufactured by Nikko Chemicals, the same applies hereinafter in the examples). In the same manner as in Example 1, a sample corresponding to 1 mg of Compound A was administered into the duodenum of rats, and then the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 5 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 148 parts by weight of propylene glycol monocaprylate and 2 parts by weight of absolute ethanol. In the same manner as in Example 1, a sample corresponding to 1 mg of Compound A was administered into the duodenum of rats, and then the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 6 50 parts by weight of Compound A was mixed with 237 parts by weight of caprylic acid monoglyceride (HOMOTEX PT manufactured by Kao Corporation, the same applies hereinafter in Examples), 118 parts by weight of decaglyceryl monolaurate (Decalyn 1-L manufactured by Nikko Chemicals) and 15 parts by weight. A sample was prepared by dissolving in a portion of absolute ethanol. In the same manner as in Example 1, a sample corresponding to 1 mg of Compound A was administered into the duodenum of rats, and then the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • caprylic acid monoglyceride HOMOTEX PT manufactured by Kao Corporation, the same applies hereinafter in Examples
  • decaglyceryl monolaurate Decalyn 1-L manufactured by Nikko Chemicals
  • composition test first liquid 15th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test first liquid
  • a sample corresponding to 1 mg of Compound A was administered into the duodenum of rats, and then the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • the first dissolution test solution can be obtained by dissolving 2.0 g of sodium chloride in 7.0 mL of hydrochloric acid and water to 1000 mL.
  • Table 1 shows the blending ratios of the compositions of Examples 1 to 6 and the comparative examples, and the calculated AUC and Cmax.
  • composition containing the present compound represented by Compound A and a lipophilic substance represented by propylene glycol monocaprylate, mono / diglyceryl caprylic acid or monoglyceride caprylate significantly improves the intestinal absorbability of the present compound. It is thought to improve.
  • Example 7 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 120 parts by weight of propylene glycol monocaprylate, 5 parts by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 25 parts by weight of absolute ethanol.
  • LC-MS / MS high performance liquid chromatograph / mass spectrometer
  • Example 8 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 100 parts by weight of propylene glycol monocaprylate, 25 parts by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 25 parts by weight of absolute ethanol. In the same manner as in Example 7, a sample corresponding to 1 mg of compound A was administered into the jejunum of rats, and then plasma concentration transitions were measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 9 50 parts by weight of compound A was dissolved in 100 parts by weight of propylene glycol monocaprylate, 25 parts by weight of polysorbate 80 (CRILLET 4 HP manufactured by CRODA, the same applies hereinafter in the examples) and 25 parts by weight of absolute ethanol, and a sample was prepared.
  • a sample corresponding to 1 mg of compound A was administered into the jejunum of rats, and then plasma concentration transitions were measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 10 50 parts by weight of compound A was dissolved in 100 parts by weight of propylene glycol monocaprylate, 25 parts by weight of polyoxyl 35 castor oil (Cremophor EL manufactured by BASF) and 25 parts by weight of absolute ethanol to prepare a sample. In the same manner as in Example 7, a sample corresponding to 1 mg of compound A was administered into the jejunum of rats, and then plasma concentration transitions were measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 11 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 125 parts by weight of caprylic acid monoglyceride and 25 parts by weight of absolute ethanol. In the same manner as in Example 7, a sample corresponding to 1 mg of compound A was administered into the jejunum of rats, and then plasma concentration transitions were measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 12 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 100 parts by weight of caprylic acid monoglyceride, 25 parts by weight of polyoxyl 35 castor oil and 25 parts by weight of absolute ethanol. In the same manner as in Example 7, a sample corresponding to 1 mg of compound A was administered into the jejunum of rats, and then plasma concentration transitions were measured to determine AUC and Cmax.
  • Table 2 shows the blending ratios of the compositions of Examples 7 to 12 and the calculated AUC and Cmax.
  • composition containing the present compound represented by Compound A and the lipophilic substance represented by propylene glycol monocaprylate or monoglyceride caprylate is considered to significantly improve the intestinal absorbability of the present compound. .
  • Example 13 to 15 When the composition of the present invention was filled in a capsule and orally administered to a dog, the blood transferability of the present compound was examined.
  • Example 13 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 227 parts by weight of caprylic acid mono / diglyceride, 113 parts by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 30 parts by weight of absolute ethanol.
  • LC-MS / MS high performance liquid chromatograph / mass spectrometer
  • Example 14 A sample was prepared by dissolving 75 parts by weight of Compound A in 203 parts by weight of caprylic acid mono / diglyceride, 102 parts by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 40 parts by weight of absolute ethanol. In the same manner as in Example 13, a sample corresponding to 20 mg of Compound A was filled in a capsule and orally administered to a dog. Then, the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • Example 15 A sample was prepared by dissolving 50 parts by weight of Compound A in 237 parts by weight of caprylic acid monoglyceride, 118 parts by weight of decaglyceryl monolaurate and 15 parts by weight of absolute ethanol. In the same manner as in Example 13, a sample corresponding to 20 mg of Compound A was filled in a capsule and orally administered to a dog. Then, the plasma concentration transition was measured to determine AUC and Cmax.
  • Table 3 shows the AUC and Cmax determined in Examples 13 to 15 above.
  • composition containing the present compound typified by Compound A and a lipophilic substance typified by caprylic acid mono / diglyceride or caprylic acid monoglyceride when these are filled in capsules and administered orally, It is considered that the intestinal absorbability of this compound is remarkably improved.
  • Capsule (Content: 200mg) Compound A 50mg Propylene glycol monocaprylate 148mg Absolute ethanol 2mg Capsules can be obtained by filling capsules with a solution obtained by mixing the above components. Desired capsules having different internal contents of Compound A can also be obtained by appropriately changing the amount of Compound A and the kind and / or amount of additives.
  • Formulation Example 3 Tablet (in 200 mg) Compound A 50mg Propylene glycol monocaprylate 2mg Lactose 95mg Corn starch 40mg Carboxymethylcellulose calcium 6mg Hydroxypropylcellulose 6mg Magnesium stearate 1mg
  • a tablet of the above formulation can be coated with 3 mg of a coating agent (for example, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, talc, titanium oxide, silicone resin) to obtain the intended tablet.
  • a coating agent for example, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, talc, titanium oxide, silicone resin
  • the desired tablet from which the internal volume of compound A differs can also be obtained by changing suitably the quantity of compound A, and the kind and / or quantity of an additive.
  • the present invention is useful as providing a pharmaceutical composition that improves the intestinal absorbability of the present compound.

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Abstract

　一般式［１］で表される構造を有する化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供すること。 　一般式［１］で表される化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する組成物は、該化合物の腸管吸収性を改善する。式中、Ａは－（ＮＲ４）－、－（ＣＲ５Ｒ６）－などを、Ｂはアルキレン基又はアルケニレン基を、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基などを、Ｒ２はアダマンチルアルキル基などを、Ｒ３は不飽和の複素環を、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素原子などを、Ｘは酸素原子などをそれぞれ示す。

Description

腸管吸収性を改善する医薬組成物
　本発明は、（ａ）下記一般式［１］で表される化合物又はその塩（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ａは、－（ＮＲ４）－、－（ＣＲ５Ｒ６）－又は－Ｏ－を示し；Ｂは鎖中に、－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＮＲ７）－、－ＣＯ－、－Ｎ＝若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し、該アルキレン基及びアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基及びアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環又は不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２はアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基又はアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３は不飽和の複素環を示し；Ｒ４は水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７は水素原子又はアルキル基を示し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；ｎは１～５の整数を示す。］
　本化合物は、その製造方法と共に特許文献１に開示されており、ＴＮＦ－α（Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ　Ｆａｃｔｏｒ－α：腫瘍壊死因子）産生阻害活性を有する。したがって、本化合物は、慢性関節リウマチ、アレルギー、糖尿病等の自己免疫疾患の治療剤となりうることが示唆されている（特許文献１）。
　また、本化合物は、血管新生阻害作用を有しており、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオ－シス、角膜新生血管症等の治療剤となりうることが示唆されている（特許文献２）。さらに、本化合物は、骨粗しょう症、変形性関節症、呼吸器疾患、皮膚疾患、神経変性疾患等の治療剤となりうることも示唆されている（特許文献３～７）。以上のように、本化合物は、臨床上極めて有用な化合物である。
　一方で、本化合物は経口投与時の腸管吸収性が低く、経口投与では十分な薬効を得ることができない場合がある。しかしながら、本化合物の腸管吸収性を改善する製剤の検討を行った報告は全く存在せず、どのような組成物が本化合物の腸管吸収性を改善するかについては、これまで全く明らかとなっていない。
特開２００２－５３５５５号公報 特開２００３－２２６６８６号公報 特開２００５－３３６１７３号公報 特開２００５－３３６１７４号公報 特開２００６－１１７６５４号公報 特開２００６－１１７６５３号公報 特開２００６－１４３７０７号公報
　すなわち、本発明の目的は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供することである。
　そこで、本発明者は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を探索すべく鋭意研究したところ、本化合物を親油性物質に溶解させることにより、その腸管吸収性が向上することを見出した。
　すなわち、本発明は、（ａ）下記一般式［１］で表される化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ａは、－（ＮＲ４）－、－（ＣＲ５Ｒ６）－又は－Ｏ－を示し；Ｂは鎖中に、－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＮＲ７）－、－ＣＯ－、－Ｎ＝若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し、該アルキレン基及びアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基及びアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環又は不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２はアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基又はアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３は不飽和の複素環を示し；Ｒ４は水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７は水素原子又はアルキル基を示し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；ｎは１～５の整数を示す。］
　また、本発明の他の態様は、（ａ）以下の群から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物である。
・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ウレア、
・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－（２－ブテニル）－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
・１－［３－（１－アダマンチル）プロピル］－１－プロピル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｚ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレア、
・（－）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［１－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
・（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
・５－（４－ピリジル）吉草酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
・３－（４－ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
・２－［２－（４－ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
・６－（４－ピリジル）カプロン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
・ｃｉｓ－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［２－（４－ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア、
・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア
・（Ｅ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレアおよび
・（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア。
　また、本発明の他の態様は、（ａ）本化合物、並びに（ｂ）プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステルを含有する医薬組成物である。
　また、本発明の他の態様は、（ａ）本化合物、（ｂ）プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステル、並びに（ｃ）可溶化剤及び／又は界面活性剤を含有する医薬組成物である。
　後述するように、本化合物を親油性物質に溶解させた溶液をラットの十二指腸又は空腸に注射したところ、良好な血中移行が確認された。すなわち、本発明は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供するものである。
　本明細書中で使用される文言（原子、基、環等）の定義について以下に詳しく説明する。なお、定義が準用される場合、その好ましい範囲等も含め準用できる。
　アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ドデカメチレン基、メチルメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基、１－メチルプロパン－１，３－ジイル基、２－メチルプロパン－１，３－ジイル基、ブタン－１，４－ジイル基などの１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。
　アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、オクテニレン基、ブタンジイリデン基、メチルプロペニレン基などの１個以上の二重結合を有し、２～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルケニレン基を示す。
　アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、t-ブチル基、３，３－ジメチルブチル基などの１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を示す。
　アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシ基などの１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルコキシ基を示す。
　アルケニル基とはビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、５－ヘキセニル基などの２～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。
　アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などの２～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。
　シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基などの３～２０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
　シクロアルケニル基とはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などの５～２０個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を示す。
　アリール基とはフェニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素環を示し、それらは１個以上の置換基を有してもよく、置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基などが挙げられる。
　シロキシ基とは、トリアルキルシリルオキシ基、ジアルキル（アリール）シリルオキシ基、アルキル（ジアリール）オキシ基、トリアリールシリルオキシ基などの珪素含有有機基を示す。
　アシル基とは、ヒドロカルボニル基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基または複素環カルボニル基を示す。具体例として、ヒドロカルボニル基であるホルミル基；アルキルカルボニル基であるアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基など；シクロアルキルカルボニル基であるシクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基など；アリールカルボニル基であるベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基など；複素環カルボニル基であるフロイル基、テノイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、イミダゾリルカルボニル基などが挙げられる。
　ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
　複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される原子を１～４個を含む５～２０員環の飽和若しくは不飽和の単環式複素環又は２環式複素環を示し、これらの複素環は、１個以上の置換基を有してもよく、その置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、アリールアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また、上記の複素環が環内に窒素原子又は硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、Ｎ－オキシド、Ｓ－オキシド等の形になっていてもよい。
　飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン又はピペラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、それらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの２環式複素環を形成してもよい。
　不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等の単環式複素環又はインドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン等の２環式複素環；酸素原子を環内に有するフラン等の単環式複素環又はベンゾフランなど等の２環式複素環；硫黄原子を環内に有するチオフェン等の単環式複素環又はベンゾチオフェン等の２環式複素環；窒素原子と酸素原子若しくは硫黄原子を環内に有するオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール等などの単環式複素環又はベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チエノピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジン等の２環式複素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形であってもよい。
　本発明における塩とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物及び溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本化合物の好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
一般式［１］で規定された各基が以下の基から選択され、又はそれらの組み合わせからなる化合物又はその塩
１）Ｒ２：アダマンチルアルキル基。
２）Ｒ３：ピリジン環。
　これらのうち、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物又はその塩がさらに好ましい。
Ａ：－（ＮＲ４）－又は－（ＣＲ５Ｒ６）－
Ｂ：鎖中に、－Ｓ－若しくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基、
Ｒ１：アルキル基又はアルケニル基であって、該アルキル基及びアルケニル基はハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はシクロアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ２：アダマンチルアルキル基、
Ｒ３：ピリジン環、
Ｒ４：水素原子、
Ｒ５及びＲ６：水素原子、
Ｘ：酸素原子、
ｎ：１。
　これらのうち、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物又はその塩が特に好ましい。
Ａ：－ＮＨ－又はメチレン基、
Ｂ：プロピレン基、１－メチルプロパン－１，３－ジイル基、２－メチルプロパン－１，３－ジイル基、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－、ブタン－１，４－ジイル基、ビニレン基、プロペン－１，３－ジイル基又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Ｒ１：ハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよいエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基であって、さらに該アミノ基はメチル基及び／又はｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ２：アダマンチルエチル基又はアダマンチルプロピル基、
Ｒ３：ピリジン環、
Ｘ：酸素原子。
　本化合物の好ましい具体例として、下記化合物及びその塩が挙げられる。
　１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－（２－ブテニル）－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　１－［３－（１－アダマンチル）プロピル］－１－プロピル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（Ｚ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（－）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［１－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　５－（４－ピリジル）吉草酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　３－（４－ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　２－［２－（４－ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　６－（４－ピリジル）カプロン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　ｃｉｓ－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［２－（４－ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（Ｅ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　本化合物として最も好ましいのは、１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア（以下、「化合物Ａ」ともいう）である。
　本化合物は、例えば、特開２００２－５３５５５号公報記載の方法によって製造できる。
　本発明における親油性物質としては、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸と一価アルコールとのエステル又は脂肪酸と多価アルコールとのエステルを挙げることができる。また、これらは天然の動植物界に油脂、脂質等の一成分としても広く存在しており、これらを含有する天然油脂又は天然脂質も本発明における親油性物質として挙げることができる。
　以下に、本発明における親油性物質としての脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸と一価アルコールとのエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステル及びこれらを含有する天然油脂又は天然脂質について説明する。
　脂肪酸とは、炭素数６～１３の飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸及び炭素数１４～２２の飽和又は不飽和の長鎖脂肪酸をいう。脂肪酸の例としては、中鎖脂肪酸として、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、イソオクタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ネオデカン酸、ウンデカン酸（ウンデシル酸）、ウンデシレン酸、ラウリン酸などを挙げることができ、長鎖脂肪酸として、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸（マーガリン酸）、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸、ノナデカン酸、エイコセン酸、アラキドン酸、ベヘン酸などを挙げることができる。
　脂肪酸塩とは、上記脂肪酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）又はアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）をいう。脂肪酸塩の例としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウムなどを挙げることができる。
　脂肪酸と一価アルコールとのエステルとは、上記脂肪酸とメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキシルアルコール、デシルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデシルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデシルアルコール等の一価アルコールとのエステルをいう。上記脂肪酸と一価アルコールとのエステルの例としては、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソステアリル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシルなどを挙げることができる。
　脂肪酸と多価アルコールとのエステルとは、上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルをいう。ここで、多価アルコールとしては、分子内に２個以上のアルコール性水酸基を有する化合物であれば特に制限されないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどが挙げられる。すなわち、上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルとしては、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどを挙げることができる。
　なお、脂肪酸と多価アルコールのエステルは、多価アルコールが有する水酸基と１つ以上の脂肪酸がエステル結合して形成されているものであり、複数個の水酸基が脂肪酸とエステル結合する場合の脂肪酸は同一のものでも良いし、異なったものでも良い。ただし、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の重合体は、本発明における脂肪酸と多価アルコールとのエステルには含まれない。
　上記エチレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、モノカプリル酸エチレングリコール、ジカプリル酸エチレングリコール、モノイソオクタン酸エチレングリコール、ジイソオクタン酸エチレングリコールなどを挙げることができる。
　上記プロピレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、モノカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：日光ケミカルズ社製　Ｓｅｆｓｏｌ－２１８等）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：日光ケミカルズ社製　Ｓｅｆｓｏｌ－２２８等）、カプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｃａｐｒｙｌａｔｅ）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製　ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）　ＰＧＭＣ等）、モノカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製　ＰＤＤ等）、モノラウリン酸プロピレングリコール（製品名：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製　Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）　９０等）、ジラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール（製品名：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製　Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）　ＦＣＣ等）、モノイソオクタン酸プロピレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製　Ｓｅｆｓｏｌ－２１２６等）、ジイソオクタン酸プロピレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製　Ｓｅｆｓｏｌ－２２２６等）、ミリスチン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、モノステアリン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ジステアリン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｄｉｓｔｅａｒａｔｅ）、イソステアリン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｉｓｏｓｔｅａｒａｔｅ）（ＣＯＲＵＭ社製　Ｃｏｒｕｍ　５０８３）、オレイン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｏｌｅａｔｅ）（製品名：ＢＡＳＦ社製　Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）　ＯＰ２０００等）、リシノール酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、プロピレングリコールカプリレート／カプレート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｄｉｃａｐｒａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製　Ｃａｐｔｅｘ　２００等）などを挙げることができる。
　上記グリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、特に、カプリル酸モノグリセリド（ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：花王社製　ＨＯＭＯＴＥＸ　ＰＴ、ＳＡＳＯＬ社製　ＩＭＷＩＴＯＲ　３０８等）、カプリル酸モノ／ジグリセリド（ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏ／ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製　ＩＭＷＩＴＯＲ　９８８、Ａｂｉｔｅｃ社製　Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）　ＭＣＭ　Ｃ８等）、カプリル酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、カプリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｃａｐｒａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製　Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）　ＭＣＭ　Ｃ１０等）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ　ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製　ＩＭＷＩＴＯＲ　７４２等）、モノラウリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製　ＩＭＷＩＴＯＲ　３１２等）、モノミリスチン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）（製品名：日本エマルジョン社製　ＥＭＡＬＥＸ　ＧＭＳ－５０等）、パルミチン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｐａｌｍｉｔａｔｅ）（製品名：日本エマルジョン社製　ＥＭＡＬＥＸ　ＧＭＳ－Ｐ等）、グリセリルモノステアレート／パルミテート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ／ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、グリセリルパルミチン酸／ステアリン酸（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｐａｌｍｉｔｉｃ／ｓｔｅａｒｉｃ）、モノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）（製品名：日光ケミカルズ社製　ＭＧＯ等）、オレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｏｌｅａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製　Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）　ＧＭＯ等）、グリセリルモノ／ジオレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏ／ｄｉｏｌｅａｔｅ）、モノリノレン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、グリセロールモノオレエート／リノレエート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ／ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、リシノール酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製　Ｓｏｆｔｉｇｅｎ　７０１等）、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｔｒｉｃａｐｒａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製　Ｃａｐｔｅｘ　１０００等）、グリセリルトリウンデカノエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｔｒｉｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製　Ｃａｐｔｅｘ　８２２７等）、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレエート、グリセリルトリリノレネート、グリセリルトリカプリレート／カプレート（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ　ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製　ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）　８１０等）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ　ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｃａｐｒａｔｅ／ｌａｕｒａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製　ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）　８１８等）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレエート（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製　Ｃａｐｔｅｘ　８１０等）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ミリスチレート／ステアレート（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ／ｍｙｒｉｓｔｉｃ／ｓｔｅａｒｉｃ　ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製　ＳＯＦＴＩＳＡＮ　３７８等）などを挙げることができる。
　上記親油性物質を含有する天然油脂又は天然脂質としては、例えば、アーモンド油、ババス油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種子油、カノーラ油、ヒマシ油、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、マツヨイグサ油、ブドウ種子油、アメリカホドイモ油、カラシナ種子油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ラッカセイ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、サメ肝油、ダイズ油、ヒマワリ油、硬化ヒマシ油、硬化ココヤシ油、硬化パーム油、硬化ダイズ油などを挙げることができる。
　本発明における親油性物質は、脂肪酸と多価アルコールのエステルが好ましく、プロピレングリコール脂肪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルがより好ましく、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸モノ／ジグリセリド、カプリル酸グリセリル又はグリセリルトリカプリレートがさらに好ましく、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド又はカプリル酸モノ／ジグリセリドが特に好ましい。
　本発明における親油性物質として最も好ましいのは、モノカプリル酸プロピレングリコールである。
　これらの親油性物質は、通常動物や植物由来の原料を用いて製造されるため、その脂肪酸組成は単一ではないが、これらのものも本発明の目的に好適に用いられる。また、本発明において、親油性物質は単独でも、二種以上を混合して用いてもよい。
　本発明の組成物における親油性物質の配合量（配合比率）は、化合物により適宜調節することができるが、本化合物に対して、重量比で０．０１～１００が好ましく、０．１～２０がより好ましく、１～１０が特に好ましい。
　本発明の組成物には、さらに可溶化剤及び／又は界面活性剤を添加することができる。
　本発明における可溶化剤は、本化合物の溶解性を向上させるものであれば特に限定されないが、例えば、アルコール、アミド、エステル、その他の可溶化剤等が挙げられる。ただし、本発明において、脂肪酸と一価アルコール又は多価アルコールとのエステルは、可溶化剤としてのエステルには含まれない。
　以下に、本発明における可溶化剤としての一価アルコール又は多価アルコール、アミド、エステル及びその他の可溶化剤について説明する。
　上記一価アルコール又は多価アルコールの具体例としては、特に、エタノール、無水エタノール、イソプロパノール、無水イソプロパノール、ブタノール、無水ブタノール、ベンジルアルコール、無水ベンジルアルコール、エチレングリコール、無水エチレングリコール、プロピレングリコール、無水プロピレングリコール、ブタンジオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などを挙げることができる。
　上記アミドの具体例としては、２－ピロリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン（Ｎ－メチルピロリドンを含む）、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。
　上記エステルの具体例としては、エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレアート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチンなどを挙げることができる。
　上記その他の可溶化剤の具体例としては、特に、ジメチルイソソルビド、モノオクタン、アセトンなどを挙げることができる。
　本発明における可溶化剤は、一価アルコール又は多価アルコールが好ましく、一価アルコールが特に好ましい。
　また、本発明において、可溶化剤は単独でも、二種以上を混合して用いてもよい。
　本発明の組成物に可溶化剤を添加する場合、該可溶化剤の配合量（配合比率）は化合物により適宜調節することができるが、本化合物に対して、重量比で０．００１～１０が好ましく、０．００５～５がより好ましく、０．０１～２が特に好ましい。
　本発明における界面活性剤は、本化合物の溶解性を向上させるものであれば特に限定されないが、例えば、胆汁酸塩、リン脂質、カチオン性界面活性剤等のイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド等の非イオン性界面活性剤、その他の界面活性剤などが挙げられる。
　以下に、本発明における界面活性剤としての胆汁酸塩、リン脂質、カチオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド及びその他の界面活性剤について説明する。
　上記胆汁酸塩の具体例としては、特に、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなどを挙げることができる。
　上記リン脂質の具体例としては、特に、精製卵黄レシチン、精製大豆レシチンなどを挙げることができる。
　上記カチオン性界面活性剤の具体例としては、特に、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンなどを挙げることができる。
　上記ポリオキシエチレンアルキルエーテルの具体例としては、特に、ポリオキシエチレンオレインエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどを挙げることができる。
　上記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、特に、ポリソルベート２０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製　ＣＲＩＬＬＥＴ　１　ＨＰ等）、ポリソルベート６０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製　ＣＲＩＬＬＥＴ　３　ＮＦ等）、ポリソルベート８０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製　ＣＲＩＬＬＥＴ　４　ＨＰ等）、ポリソルベート１２０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製　ＣＲＩＬＬＥＴ　６等）などを挙げることができる。
　上記ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ヘキサステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビットなどを挙げることができる。
　上記ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、特に、ＰＥＧ－２０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製　ＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－２０等）、ＰＥＧ－３０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製　ＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－３０等）、ポリオキシル３５ヒマシ油（製品名：ＢＡＳＦ社製　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ等）、ＰＥＧ－４０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製　ＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－４０等）、ＰＥＧ－５０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製　ＥＭＡＬＥＸ　Ｃ－５０等）などを挙げることができる。
　上記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－５等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－１０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－２０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－３０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－４０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－５０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－６０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－８０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（製品名：日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－１００等）などを挙げることができる。
　上記ポリエチレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（製品名：日本エマルジョン社製　ＥＭＡＬＥＸ　ＰＥＬ－１２等）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製　ＭＹＯ－１０Ｖ等）、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどを挙げることができ、さらに、モノステアリン酸ポリエチレングリコールの具体例としては、ステアリン酸ＰＥＧ－１０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＭＹＳ－１０Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ－２５（製品名：日光ケミカルズ社製　ＭＹＳ－２５Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ－４０（製品名：日光ケミカルズ社製　ＭＹＳ－４０Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ－４５（製品名：日光ケミカルズ社製　ＭＹＳ－４５Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ－５５（日光ケミカルズ社製　ＭＹＳ－５５Ｖ等）などを挙げることができる。
　上記ショ糖脂肪酸エステルの具体例としては、ショ糖モノラウリン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖ジオレイン酸エステルなどを挙げることができる。
　上記ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーの具体例としては、ポリオキシエチレン（１５０）ポリオキシプロピレン（３５）グリコール（製品名：ＢＡＳＦ社製　プルロニックＦ－８７等）、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール（製品名：ＢＡＳＦ社製　プルロニックＦ－１２７等）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ポロクサマー１８８ともいう）（製品名：ＢＡＳＦ社製　プルロニックＦ－６８等）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（製品名：ＢＡＳＦ社製　プルロニックＬ－４４等）、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ―１０１ともいう）などを挙げることができる。
　上記ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、モノステアリン酸ジグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製　ＤＧＭＳ等）、モノオレイン酸ジグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製　ＤＧＭＯ－ＣＶ等）、モノイソステアリン酸ジグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製　ＤＧＭＩＳ等）、モノラウリン酸デカグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｌ等）、モノオレイン酸デカグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＯＶ等）などを挙げることができる。
　上記飽和ポリグリコール化グリセリドの具体例としては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５３／１０（いずれも製品名）などを挙げることができる。
　上記その他の界面活性剤の具体例としては、特に、ｄ－α－ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　１０００（製品名：Ｅａｓｔｍａｎ社製　ビタミンＥ　ＴＰＧＳ　ＮＦ）などを挙げることができる。
　本発明における界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル又はｄ－α－ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　１０００が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が特に好ましい。
　また、本発明において、界面活性剤は単独でも、二種以上を混合して用いてもよい。
　本発明の組成物に界面活性剤を添加する場合、該界面活性剤の配合量（配合比率）は化合物により適宜調節することができるが、本化合物に対して、重量比で０．００１～２０が好ましく、０．００５～１０がより好ましく、０．０１～５が特に好ましい。
　本化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤又は配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
　本発明の組成物は、通常用いられる方法によって、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤又は液剤とすることができるが、カプセル剤が特に好ましい。
　本発明の組成物は液状、半固形状又は固形であるが、そのまま、あるいは必要に応じて、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して添加し、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤又は液剤として使用することができる。
　本発明において、「腸管吸収性を改善する」とは、本化合物を錠剤等の固形製剤、液剤（カプセル化したものを含む）等として患者に投与した場合に、それらの製剤の基剤に親油性物質が含有されていない場合と比較して、より高い本化合物の腸管吸収性が得られ、結果として、高いバイオアベイラビリティが得られることを意味する。なお、ここでいう腸管とは、小腸（空腸、十二指腸等）、大腸（結腸、直腸等）などを意味する。
　以下に、実施例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［実施例１～６及び比較例］
　本発明の組成物をラット十二指腸内投与した場合の本化合物の血中移行性を検討した。
［実施例１］
　５０重量部の化合物Ａを、１５０重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド（ＳＡＳＯＬ社製　ＩＭＷＩＴＯＲ　９８８、実施例において以下同じ）に溶解し、試料を調製した。次に、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料を、針付注射筒を用いて非絶食ラット（ＳＤ系雄性ラット、ｎ＝３）の十二指腸内に投与した。投与後、０．２５、０．５、１、２、４及び６時間に血液を採取し、得られた血漿中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により測定した。得られた化合物Ａの血漿中濃度推移から、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。
［実施例２］
　５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、２５重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（日光ケミカルズ社製　ＨＣＯ－６０、実施例において以下同じ）及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例３］
　５０重量部の化合物Ａを、２２７重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、１１３重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び３０重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例４］
　５０重量部の化合物Ａを、１５０重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール（日光ケミカルズ社製　Ｓｅｆｓｏｌ－２１８、実施例において以下同じ）に溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例５］
　５０重量部の化合物Ａを、１４８重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール及び２重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例６］
　５０重量部の化合物Ａを、２３７重量部のカプリル酸モノグリセリド（花王社製　ＨＯＭＯＴＥＸ　ＰＴ、実施例において以下同じ）、１１８重量部のモノラウリン酸デカグリセリル（日光ケミカルズ社製　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｌ）及び１５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［比較例］
　１０重量部の化合物Ａを、１０００重量部の第十五改正日本薬局方　溶出試験第１液（以下、「溶出試験第１液」という）に懸濁し、試料を調製した。次に、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料を、針付注射筒を用いて非絶食ラット（ＳＤ系雄性ラット、ｎ＝３）の十二指腸内に投与した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。なお、溶出試験第１液は、塩化ナトリウム ２．０ｇを塩酸 ７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとすることで得ることができる。
　上記実施例１～６及び比較例の組成物の配合比率、並びに算出されたＡＵＣ及びＣｍａｘを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　表１の比較例、実施例１及び実施例４の比較から明らかなように、化合物Ａ（１ｍｇ相当）をカプリル酸モノ／ジグリセリド又はモノカプリル酸プロピレングリコールに溶解させて十二指腸内に投与した場合のＡＵＣ及びＣｍａｘは、化合物Ａを溶出試験第１液に懸濁した液（錠剤などの通常の固形製剤が胃中で崩壊した状態をシミュレート）として投与した場合のそれよりも大きいことが示された。特に、モノカプリル酸プロピレングリコールについては、同種の親油性物質であるカプリル酸モノ／ジグリセリドと比較しても、高いＡＵＣ及びＣｍａｘが得られた。これは驚くべき結果である。
　さらに、実施例１～５の比較から明らかなように、可溶化剤である無水エタノール、及び／又は界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油若しくはモノラウリン酸デカグリセリルを添加することにより、前述のＡＵＣ及びＣｍａｘはさらに向上することが確認された。
　なお、実施例６に示されるように、他の親油性物質であるカプリル酸モノグリセリドを用いた場合にも同様の傾向が認められた。
　すなわち、化合物Ａに代表される本化合物、及びモノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノ／ジグリセリド又はカプリル酸モノグリセリドに代表される親油性物質を含有する組成物は、本化合物の腸管吸収性を顕著に改善するものと考えられる。
［実施例７～１２］
　本発明の組成物をラット空腸内投与した場合の本化合物の血中移行性を検討した。
［実施例７］
　５０重量部の化合物Ａを、１２０重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、５重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料を、針付注射筒を用いて一晩絶食したラット（ＳＤ系雄性ラット、ｎ＝３）の空腸内に投与した。投与後、０．２５、０．５、１、２、４及び６時間に血液を採取し、得られた血漿中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により測定した。得られた化合物Ａの血漿中濃度推移から、ＡＵＣ及びＣｍａｘを算出した。
［実施例８］
　５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、２５重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例９］
　５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、２５重量部のポリソルベート８０（ＣＲＯＤＡ社製　ＣＲＩＬＬＥＴ　４　ＨＰ、実施例において以下同じ）及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例１０］
　５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、２５重量部のポリオキシル３５ヒマシ油（ＢＡＳＦ社製　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ）及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例１１］
　５０重量部の化合物Ａを、１２５重量部のカプリル酸モノグリセリド及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例１２］
　５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のカプリル酸モノグリセリド、２５重量部のポリオキシル３５ヒマシ油及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
　上記実施例７～１２の組成物の配合比率、並びに算出されたＡＵＣ及びＣｍａｘを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　表２の結果から明らかなように、化合物Ａ（１ｍｇ相当）をモノカプリル酸プロピレングリコール又はカプリル酸モノグリセリドに溶解させて空腸内に投与した場合にも、前述の十二指腸内投与同様に良好なＡＵＣ及びＣｍａｘが得られた。
　すなわち、化合物Ａに代表される本化合物、及びモノカプリル酸プロピレングリコール又はカプリル酸モノグリセリドに代表される親油性物質を含有する組成物は、本化合物の腸管吸収性を顕著に改善するものと考えられる。
［実施例１３～１５］
　本発明の組成物をカプセルに充填し、イヌに経口投与した場合の本化合物の血中移行性を検討した。
［実施例１３］
　５０重量部の化合物Ａを、２２７重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、１１３重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び３０重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。化合物Ａ ２０ｍｇに相当する量の試料をゼラチンハードカプセル（クオリカプスカプセル、１号）に充填した後、一晩絶食したイヌ（雄性ビーグル、ｎ＝１）に経口投与した。投与後、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間に血液を採取し、得られた血漿中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により測定した。得られた化合物Ａの血漿中濃度推移から、ＡＵＣ及びＣｍａｘを算出した。
［実施例１４］
　７５重量部の化合物Ａを、２０３重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、１０２重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び４０重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１３と同様の方法にて、化合物Ａ ２０ｍｇに相当する量の試料をカプセルに充填し、イヌに経口投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
［実施例１５］
　５０重量部の化合物Ａを、２３７重量部のカプリル酸モノグリセリド、１１８重量部のモノラウリン酸デカグリセリル及び１５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１３と同様の方法にて、化合物Ａ ２０ｍｇに相当する量の試料をカプセルに充填し、イヌに経口投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
　上記実施例１３～１５で求めたＡＵＣ及びＣｍａｘを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　表３の結果から明らかなように、化合物Ａ（２０ｍｇ相当）をカプリル酸モノ／ジグリセリド又はカプリル酸モノグリセリドに溶解させた組成物をカプセルに充填し、経口投与した場合においても、前述の十二指腸内投与及び空腸内投与と同様に良好なＡＵＣ及びＣｍａｘが得られた。
　すなわち、化合物Ａに代表される本化合物、及びカプリル酸モノ／ジグリセリド又はカプリル酸モノグリセリドに代表される親油性物質を含有する組成物については、これらをカプセルに充填し、経口投与した場合においても、本化合物の腸管吸収性を顕著に改善するものと考えられる。
［製剤例］
　製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
処方例１　カプセル剤（内容量：２００ｍｇ中）
　　化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　モノカプリル酸プロピレングリコール　　　　　１４８ｍｇ
　　無水エタノール　　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
　上記成分を混合して得られた溶液をカプセルに充填することで、カプセル剤を得ることができる。化合物Ａの量、並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、化合物Ａの内容量の異なる所望のカプセル剤を得ることもできる。
処方例２　液剤（２１０ｍｇ中）
　　化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
　　カプリル酸モノ／ジグリセリド　　　　　　　　１１３．５ｍｇ
　　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　　　　５６．５ｍｇ
　　無水エタノール　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　化合物Ａの量、並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、化合物Ａの内容量の異なる所望の液剤を得ることもできる。
処方例３　錠剤（２００ｍｇ中）
　　化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　モノカプリル酸プロピレングリコール　　　　　２ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９５ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　６ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　６ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１ｍｇ
　上記処方の錠剤にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、タルク、酸化チタン、シリコーン樹脂等のコーティング剤）３ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、化合物Ａの量、並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、化合物Ａの内容量の異なる所望の錠剤を得ることもできる。
　本発明は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供するものとして有用である。

Claims (23)

  1. （ａ）下記一般式［１］で表される化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａが、－（ＮＲ４）－、－（ＣＲ５Ｒ６）－又は－Ｏ－を示し；Ｂが鎖中に、－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＮＲ７）－、－ＣＯ－、－Ｎ＝若しくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し、該アルキレン基及びアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基及びアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環又は不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基又はアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３が不飽和の複素環を示し；Ｒ４が水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって水素原子、アルキル基、アミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７が水素原子又はアルキル基を示し；Ｘが酸素原子又は硫黄原子を示し；ｎが１～５の整数を示す。］
  2. Ｒ２がアダマンチルアルキル基を示し、Ｒ３がピリジン環を示す、請求項１記載の組成物。
  3. Ａが－（ＮＲ４）－又は－（ＣＲ５Ｒ６）－を示し；Ｂが鎖中に－Ｓ－若しくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し；Ｒ１がアルキル基又はアルケニル基を示し、該アルキル基及びアルケニル基はハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はシクロアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアダマンチルアルキル基を示し；Ｒ３がピリジン環を示し；Ｒ４が水素原子を示し；Ｒ５及びＲ６が水素原子を示し；Ｘが酸素原子を示し；ｎが１を示す、請求項１記載の組成物。
  4. 一般式［１］で表される化合物又はその塩が、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－（２－ブテニル）－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・１－［３－（１－アダマンチル）プロピル］－１－プロピル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・（Ｚ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレア、
    ・（－）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［１－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
    ・（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・５－（４－ピリジル）吉草酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・３－（４－ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・２－［２－（４－ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・６－（４－ピリジル）カプロン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・ｃｉｓ－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［２－（４－ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・（Ｅ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレアおよび
    ・（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア
    よりなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩である、請求項１記載の組成物。
  5. （ａ）１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物。
  6. 該親油性物質が、プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステルである、請求項１～５記載の組成物。
  7. 該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド及びカプリル酸モノ／ジグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項５記載の組成物。
  8. 該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項５記載の組成物。
  9. 可溶化剤及び／又は界面活性剤を含有する、請求項７記載の組成物。
  10. 患者に、（ａ）下記一般式［１］で表される化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物を投与することからなる、該化合物又はその塩の腸管吸収性を改善する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ａが、－（ＮＲ４）－、－（ＣＲ５Ｒ６）－又は－Ｏ－を示し；Ｂが鎖中に、－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＮＲ７）－、－ＣＯ－、－Ｎ＝若しくは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し、該アルキレン基及びアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基及びアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環又は不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基又はアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３が不飽和の複素環を示し；Ｒ４が水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって水素原子、アルキル基、アミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７が水素原子又はアルキル基を示し；Ｘが酸素原子又は硫黄原子を示し；ｎが１～５の整数を示す。］
  11. Ｒ２がアダマンチルアルキル基を示し、Ｒ３がピリジン環を示す、請求項１０記載の方法。
  12. Ａが－（ＮＲ４）－又は－（ＣＲ５Ｒ６）－を示し；Ｂが鎖中に－Ｓ－若しくは
    を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し；Ｒ１がアルキル基又はアルケニル基を示し、該アルキル基及びアルケニル基はハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はシクロアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアダマンチルアルキル基を示し；Ｒ３がピリジン環を示し；Ｒ４が水素原子を示し；Ｒ５及びＲ６が水素原子を示し；Ｘが酸素原子を示し；ｎが１を示す、請求項１０記載の方法。
  13. 一般式［１］で表される化合物又はその塩が、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－（２－ブテニル）－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・１－［３－（１－アダマンチル）プロピル］－１－プロピル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・（Ｚ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレア、
    ・（－）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［１－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
    ・（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・５－（４－ピリジル）吉草酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・３－（４－ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・２－［２－（４－ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・６－（４－ピリジル）カプロン酸 Ｎ－［２－（１－アダマンチル）エチル］－Ｎ－ペンチルアミド、
    ・ｃｉｓ－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［２－（４－ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア、
    ・１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－［２－［Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア、
    ・（Ｅ）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）－２－プロペニル］ウレアおよび
    ・（＋）－１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－３－［２－メチル－３－（４－ピリジル）プロピル］－１－ペンチルウレア
    よりなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩である、請求項１０記載の方法。
  14. 患者に、（ａ）１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物を投与することからなる、１－［２－（１－アダマンチル）エチル］－１－ペンチル－３－［３－（４－ピリジル）プロピル］ウレア又はその塩の腸管吸収性を改善する方法。
  15. 該親油性物質が、プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステルである、請求項１０～１４記載の方法。
  16. 該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド及びカプリル酸モノ／ジグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１４記載の方法。
  17. 該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項１４記載の方法。
  18. 該医薬組成物が、可溶化剤及び／又は界面活性剤を含有する、請求項１６記載の方法。
  19. 請求項１～５記載の医薬組成物を製造するための一般式［１］で表される化合物又はその塩の使用。
  20. 該親油性物質が、プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステルである、請求項１９記載の使用。
  21. 該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド及びカプリル酸モノ／ジグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１９記載の使用。
  22. 該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項１９記載の使用。
  23. 該医薬組成物が、可溶化剤及び／又は界面活性剤を含有する、請求項２１記載の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110382006A (zh) * 2017-03-03 2019-10-25 株式会社Moresco 吸收促进剂及其应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8691808B2 (en) 2011-05-20 2014-04-08 Influmedix, Inc. Antiviral compounds and their methods of use
WO2014087931A1 (ja) 2012-12-04 2014-06-12 ロート製薬株式会社 水性眼科組成物
WO2020203733A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 積水化学工業株式会社 コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10503750A (ja) * 1994-03-16 1998-04-07 アール． ピー． シェーラー リミテッド 疎水性薬剤の投与システム
JP2000510458A (ja) * 1996-04-26 2000-08-15 アール．ピー．シェーラー リミテッド 医薬用組成物
JP2002053555A (ja) 2000-05-31 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
JP2003226686A (ja) 2001-11-30 2003-08-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 血管新生阻害剤
JP2005336174A (ja) 2004-04-27 2005-12-08 Santen Pharmaceut Co Ltd 変形性関節症治療剤
JP2005336173A (ja) 2004-04-27 2005-12-08 Santen Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
JP2006117654A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Santen Pharmaceut Co Ltd 呼吸器疾患治療剤
JP2006117653A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Santen Pharmaceut Co Ltd 皮膚疾患治療剤
JP2006143707A (ja) 2004-10-18 2006-06-08 Santen Pharmaceut Co Ltd 神経疾患治療剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000037057A2 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
AU1043201A (en) * 1999-11-02 2001-05-14 Cipla Limited Cyclosporin formulation
WO2003045367A1 (fr) * 2001-11-30 2003-06-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur d'angiogenese
WO2005102331A1 (ja) 2004-04-27 2005-11-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 骨粗鬆症治療剤
WO2006035760A1 (ja) 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 皮膚疾患治療剤
WO2006035759A1 (ja) 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 呼吸器疾患治療剤
WO2006043518A1 (ja) 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
JP5406529B2 (ja) * 2005-10-26 2014-02-05 バナー ファーマキャプス， インコーポレイテッド カプセル充墳物としての親油性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10503750A (ja) * 1994-03-16 1998-04-07 アール． ピー． シェーラー リミテッド 疎水性薬剤の投与システム
JP2000510458A (ja) * 1996-04-26 2000-08-15 アール．ピー．シェーラー リミテッド 医薬用組成物
JP2002053555A (ja) 2000-05-31 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
JP2003226686A (ja) 2001-11-30 2003-08-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 血管新生阻害剤
JP2005336174A (ja) 2004-04-27 2005-12-08 Santen Pharmaceut Co Ltd 変形性関節症治療剤
JP2005336173A (ja) 2004-04-27 2005-12-08 Santen Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
JP2006117654A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Santen Pharmaceut Co Ltd 呼吸器疾患治療剤
JP2006117653A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Santen Pharmaceut Co Ltd 皮膚疾患治療剤
JP2006143707A (ja) 2004-10-18 2006-06-08 Santen Pharmaceut Co Ltd 神経疾患治療剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110382006A (zh) * 2017-03-03 2019-10-25 株式会社Moresco 吸收促进剂及其应用
CN110382006B (zh) * 2017-03-03 2023-03-24 株式会社Moresco 吸收促进剂及其应用

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