CN102196810A - 改善肠吸收性的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种改善具有通式[1]表示的结构的化合物的肠吸收性的药物组合物。含有通式[1]表示的化合物或其盐、及(b)亲油性物质的组合物改善该化合物的肠吸收性。式中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-等，B表示亚烷基或亚链烯基，R1表示烷基、链烯基等，R2表示金刚烷基烷基等，R3表示不饱和杂环，R4、R5及R6表示氢原子等，X表示氧原子等。

Description

改善肠吸收性的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有(a)下述通式[1]表示的化合物或其盐(以下，将它们统称为“本化合物”)及(b)亲油性物质的药品组合物。
Figure BPA00001349527000011
[式中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，所述亚烷基或亚链烯基可以在链中含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或
Figure BPA00001349527000012
其中，该亚烷基及亚链烯基可以被羟基、烷氧基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A键合形成饱和杂环；R1表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，其中，该烷基、链烯基、炔基、环烷基及环烯基可以被卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、金刚烷基、芳氧基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环取代，上述氨基、羟基及氨基羰基的氢原子可以被烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧羰基、环烷基氧基羰基、芳基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、不饱和杂环或被不饱和杂环取代的烷基取代；R2表示金刚烷基烷基、金刚烷基氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基；R3表示不饱和杂环；R4表示氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基或烷氧羰基氨基；R5及R6相同或不同，表示氢原子、烷基、氨基或烷氧羰基氨基；R7表示氢原子或烷基；X表示氧原子或硫原子；n表示1～5的整数。]
背景技术
本化合物与其制备方法一同被专利文献1公开，本化合物具有TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α：肿瘤坏死因子)产生抑制活性。因此，暗示本化合物可以用作慢性类风湿关节炎、过敏、糖尿病等自身免疫疾病的治疗剂(专利文献1)。
另外，本化合物具有血管新生抑制作用，暗示可以用作糖尿病性视网膜症、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、新生血管性青光眼、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、翼状胬肉、虹膜发红、角膜新生血管症等的治疗剂(专利文献2)。进而，暗示本化合物可以用作骨质疏松症、变形性关节症、呼吸系统疾患、皮肤疾病、神经变性疾病等的治疗剂(专利文献3～7)。如上所述，本化合物是临床上极为有用的化合物。
另一方面，本化合物口服给与时肠吸收性低，口服给与有时不能得到充分的药效。但是，还完全没有对改善本化合物的肠吸收性的制剂进行研究的报道，到目前为止关于什么样的组合物能改善本化合物的肠吸收性还完全不明确。
专利文献1：日本特开2002-53555号公报
专利文献2：日本特开2003-226686号公报
专利文献3：日本特开2005-336173号公报
专利文献4：日本特开2005-336174号公报
专利文献5：日本特开2006-117654号公报
专利文献6：日本特开2006-117653号公报
专利文献7：日本特开2006-143707号公报
发明内容
即，本发明的目的在于提供一种改善本化合物的肠吸收性的药物组合物。
因此，本发明人进行了深入研究，对改善本化合物的肠吸收性的药物组合物进行了探索，结果发现通过使本化合物溶解在亲油性物质中能够改善本化合物的肠吸收性。
即，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物含有(a)下述通式[1]表示的化合物或其盐及(b)亲油性物质。
Figure BPA00001349527000031
[式中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，所述亚烷基或亚链烯基可以在链中含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或
其中，该亚烷基及亚链烯基可以被羟基、烷氧基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A键合形成饱和杂环；R1表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，其中，该烷基、链烯基、炔基、环烷基及环烯基可以被卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、金刚烷基、芳氧基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环取代，上述氨基、羟基及氨基羰基的氢原子可以被烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧羰基、环烷基氧基羰基、芳基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、不饱和杂环或被不饱和杂环取代的烷基取代；R2表示金刚烷基烷基、金刚烷基氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基；R3表示不饱和杂环；R4表示氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基或烷氧羰基氨基；R5及R6相同或不同，表示氢原子、烷基、氨基或烷氧羰基氨基；R7表示氢原子或烷基；X表示氧原子或硫原子；n表示1～5的整数。]
另外，本发明的其他方案涉及一种含有(a)选自以下组中的至少1种化合物或其盐及(b)亲油性物质的药物组合物：
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丁烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基)脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·(Z)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲、
·(-)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基)-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·3-(4-吡啶基甲基硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·2-[2-(4-吡啶基)乙基硫基)乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·6-(4-吡啶基)己酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·顺式-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)环丙基甲基]脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·(E)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲及
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲。
另外，本发明的其他方案涉及一种含有(a)本化合物及(b)丙二醇脂肪酸酯及/或甘油脂肪酸酯的药物组合物。
另外，本发明的其他方案涉及一种含有(a)本化合物、(b)丙二醇脂肪酸酯及/或甘油脂肪酸酯及(c)增溶剂及/或表面活性剂的药物组合物。
如下所述，将使本化合物溶解在亲油性物质中所得的溶液注射到大鼠的十二指肠或空肠，结果确认到良好的血中移行。即，本发明提供一种改善本化合物的肠吸收性的药物组合物。
具体实施方式
以下对本说明书中使用的文字(原子、基团、环等)的定义进行详细说明。需要说明的是，应用定义时，也能够适用定义的优选范围等。
亚烷基表示亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，8-亚辛基、1，10-亚癸基、1，12-亚十二烷基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、二甲基亚乙基、丙基亚乙基、异丙基亚乙基、甲基-1，3-亚丙基、1-甲基丙烷-1，3-二基、2-甲基丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基等具有1～12个碳原子的直链或支链亚烷基。
亚链烯基表示1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、1，5-亚戊烯基、1，6-亚己烯基、1，8-亚辛烯基、丁二亚基、甲基1，3-亚丙烯基等具有1个以上双键、并具有2～12个碳原子的直链或支链亚链烯基。
烷基表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、异辛基、叔丁基、3，3-二甲基丁基等具有1～12个碳原子的直链或支链烷基。
烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、辛氧基、癸氧基、十二烷氧基、异丙氧基、叔丁氧基等具有1～12个碳原子的直链或支链烷氧基。
链烯基表示乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、5-己烯基等具有2～12个碳原子的直链或支链链烯基。
炔基表示乙炔基、丙炔基、丁炔基等具有2～12个碳原子的直链或支链炔基。
环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基等具有3～20个碳原子的环烷基。
环烯基表示环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等具有5～20个碳原子的环烯基。
芳基表示苯基、萘基等芳香族烃环，它们可以具有1个以上的取代基，作为取代基，例如可以举出烷基、环烷基、羧基、氨基、羟基、氨基烷基、羟基烷基、硝基、氰基、卤原子、烷氧基等。
甲硅烷氧基表示三烷基甲硅氧基、二烷基(芳基)甲硅氧基、烷基(二芳基)甲硅氧基、三芳基甲硅氧基等含有硅的有机基团。
酰基表示氢化羰基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基。作为具体例，可以举出作为氢化羰基的甲酰基；作为烷基羰基的乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、单氯乙酰基、三氟乙酰基等；作为环烷基羰基的环戊基羰基、环己基羰基等；作为芳基羰基的苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯酰基等；作为杂环羰基的呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、咪唑羰基等。
卤原子表示氟、氯、溴或碘。
杂环表示含有1～4个选自例如氮原子、氧原子或硫原子中的原子的5～20元环的饱和或不饱和的单环式杂环或2环式杂环，上述杂环可以具有1个以上的取代基，作为该取代基，例如可以举出烷基、环烷基、羧基、氨基、羟基、氨基烷基、羟基烷基、硝基、氰基、卤原子、烷氧基、芳基、芳基烷基、饱和或不饱和杂环等。另外，上述杂环的环内具有氮原子或硫原子时，这些原子也可以被氧化形成N-氧化物、S-氧化物等。
作为饱和杂环的具体例，可以举出在环内具有氮原子的吡咯烷、哌啶、高哌啶或哌嗪、在环内具有氮原子和氧原子的吗啉、在环内具有氮原子和硫原子的硫代吗啉等单环式杂环，上述杂环可以与苯环等缩合形成四氢喹啉、四氢异喹啉等2环式杂环。
作为不饱和杂环的具体例，可以举出在环内具有氮原子的吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶等单环式杂环或吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、1，5-二氮杂萘、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶等2环式杂环；在环内具有氧原子的呋喃等单环式杂环或苯并呋喃等2环式杂环；在环内具有硫原子的噻吩等单环式杂环或苯并噻吩等2环式杂环；在环内具有氮原子和氧原子或硫原子的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑等单环式杂环或苯并噁唑、苯并噻唑、噻吩并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、呋喃并吡啶等2环式杂环等。进而，上述不饱和杂环也可以为部分含有饱和键的结构。
本发明中的盐只要是药物中允许的盐即可，没有特殊限制，可以举出盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸的盐，钠、钾、钙等碱金属或碱土金属的盐等。另外，本化合物的季铵盐也包含在本发明中的盐中。进而，本化合物存在几何异构体或光学异构体时，它们的异构体也包含在本发明的范围内。需要说明的是，本化合物也可以以水合物及溶剂合物的形式存在。
作为本化合物的优选例，可以举出以下的例子。
一种化合物或其盐，其中，通式[1]规定的各基团均选自以下基团或它们的组合
1)R2：金刚烷基烷基。
2)R3：吡啶环。
其中，更优选为通式[1]规定的各基团为以下基团的化合物或其盐。
A：-(NR4)-或-(CR5R6)-；
B：亚烷基或亚链烯基，可以在链中含有-S-或
Figure BPA00001349527000081
R1：为烷基或链烯基，其中，该烷基及链烯基可以被卤原子或氨基取代，进而该氨基可以被烷基、酰基、烷氧羰基或环烷基氧基羰基取代；
R2：金刚烷基烷基；
R3：吡啶环；
R4：氢原子；
R5及R6：氢原子；
X：氧原子；
n：1。
其中，特别优选为通式[1]规定的各基团为以下基团的化合物或其盐。
A：-NH-或亚甲基；
B：1，2-亚丙基、1-甲基丙烷-1，3-二基、2-甲基丙烷-1，3-二基、-CH2-S-CH2-、-S-CH2CH2-、丁烷-1，4-二基、1，2-亚乙烯基、丙烯-1，3-二基或
R1：为可以被卤原子或氨基取代的乙基、丙基、丁基、戊基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基，进而该氨基可以被甲基及/或叔丁氧基羰基取代；
R2：金刚烷基乙基或金刚烷基丙基；
R3：吡啶环；
X：氧原子。
作为本化合物的优选的具体例，可以举出下述化合物及其盐。
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丁烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基)脲
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲
Figure BPA00001349527000103
·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲
Figure BPA00001349527000104
·(Z)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲
Figure BPA00001349527000111
·(-)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基)-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲
Figure BPA00001349527000112
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲
Figure BPA00001349527000113
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲
·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺
Figure BPA00001349527000121
·3-(4-吡啶基甲基硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺
Figure BPA00001349527000122
·2-[2-(4-吡啶基)乙基硫基)乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺
Figure BPA00001349527000123
·6-(4-吡啶基)己酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺
·顺式-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)环丙基甲基]脲
Figure BPA00001349527000132
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲
Figure BPA00001349527000133
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲
Figure BPA00001349527000134
·(E)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲
Figure BPA00001349527000142
作为本化合物，最优选为1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(以下，也称作“化合物A”)。
本化合物例如可以按照日本特开2002-53555号公报中记载的方法制备。
作为本发明中的亲油性物质，可以举出脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸与一元醇形成的酯或脂肪酸与多元醇形成的酯。另外，它们作为油脂、脂质等的成分之一广泛存在于天然动植物界中，作为本发明中的亲油性物质，也可以举出含有该成分的天然油脂或天然脂质。
以下对作为本发明中的亲油性物质的脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸与一元醇形成的酯、脂肪酸与多元醇形成的酯及含有它们的天然油脂或天然脂质进行说明。
所谓脂肪酸，是指碳原子数为6～13个的饱和或不饱和的中链脂肪酸及碳原子数为14～22个的饱和或不饱和的长链脂肪酸。作为脂肪酸的例子，作为中链脂肪酸可以举出己酸、庚酸、辛酸、异辛酸、壬酸、癸酸、二甲基辛酸、新癸酸、十一烷酸(十一酸)、十一烯酸、月桂酸等，作为长链脂肪酸可以举出肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、棕榈油酸、十七烷酸(十七酸)、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸、十九烷酸、二十碳烯酸、花生四烯酸、二十二烷酸等。
所谓脂肪酸盐，是指上述脂肪酸的碱金属盐(钠盐、钾盐等)或碱土金属盐(镁盐、钙盐等)。作为脂肪酸盐的例子，可以举出己酸钠、辛酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠等
所谓脂肪酸和一元醇形成的酯，是指上述脂肪酸与甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、己醇、癸醇、十六烷醇、异十六烷醇、油醇、辛基十二烷醇、异硬脂醇、己基癸醇等一元醇形成的酯。作为上述脂肪酸与一元醇形成的酯的例子，可以举出亚油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、异辛酸十六烷酯、肉豆蔻酸异十六烷酯、异硬脂酸异十六烷酯、油酸油醇酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、新癸酸辛基十二烷酯、棕榈酸异十八烷酯、二甲基辛酸己基癸酯等。
所谓脂肪酸与多元醇形成的酯，是指上述脂肪酸与多元醇形成的酯。此处，作为多元醇，只要为分子内具有2个以上醇性羟基的化合物即可，没有特殊限制，例如可以举出乙二醇、丙二醇、甘油等。即，作为上述脂肪酸与多元醇形成的酯，可以举出乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
需要说明的是，脂肪酸与多元醇形成的酯是多元醇具有的羟基与1个以上的脂肪酸进行酯键合形成的，多个羟基与脂肪酸进行酯键合时的脂肪酸可以相同，也可以不同。但是，聚乙二醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等聚合物不包含在本发明中的脂肪酸与多元醇形成的酯中。
作为上述乙二醇脂肪酸酯的具体例，特别可以举出单辛酸乙二醇酯、二辛酸乙二醇酯、单异辛酸乙二醇酯、二异辛酸乙二醇酯等。
作为上述丙二醇脂肪酸酯的具体例，特别可以举出单辛酸丙二醇酯(propylene glycol monocaprylate)(产品名：日光化学公司制Sefsol-218等)、二辛酸丙二醇酯(propylene glycol dicaprylate)(产品名：日光化学公司制Sefsol-228等)、辛酸丙二醇酯(propyleneglycol caprylate)(Gattefosse公司制CAPRYOL(注册商标)PGMC等)、单癸酸丙二醇酯、二癸酸丙二醇酯(产品名：日光化学公司制PDD等)、单月桂酸丙二醇酯(产品名：gattefosse公司制Lauroglycol(注册商标)90等)、二月桂酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯(产品名：Gattefosse公司制Lauroglycol(注册商标)FCC等)、单异辛酸丙二醇酯(产品名：日光化学公司制Sefsol-2126等)、二异辛酸丙二醇酯(产品名：日光化学公司制Sefsol-2226等)、肉豆蔻酸丙二醇酯(propylene glycol myristate)、单硬脂酸丙二醇酯(propylene glycol monostearate)、二硬脂酸丙二醇酯(propyleneglycol distearate)、异硬脂酸丙二醇酯(propylene glycol isostearate)(CORUM公司制Corum5083)、油酸丙二醇酯(propylene glycololeate)(产品名：BASF公司制Lutrol(注册商标)OP2000等)、蓖麻油酸丙二醇酯(propylene glycol ricinoleate)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯(propylene glycol caprylate/caprate)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycol dicaprylate/dicaprate)(产品名：Abitec公司制Captex200等)等。
作为上述甘油脂肪酸酯的具体例，特别可以举出甘油单辛酸酯(glycerol monocaprylate)(产品名：花王公司制HOMOTEX PT、SASOL公司制IMWITOR 308等)、甘油单/二辛酸酯(glycerolmono/dicaprylate)(产品名：SASOL公司制IMWITOR 988、Abitec公司制Capmul(注册商标)MCM C8等)、辛酸甘油酯(glycerylcaprylate)、癸酸甘油酯(glyceryl caprate)(产品名：Abitec公司制Capmul(注册商标)MCM C10等)、辛酸/癸酸甘油酯(caprylic/capric glyceride)(产品名：SASOL公司制IMWITOR 742等)、单月桂酸甘油酯(glyceryl monolaurate)(产品名：SASOL公司制IMWITOR 312等)、单肉豆蔻酸甘油酯(glycerylmonomyristate)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)(产品名：日本乳化公司制EMALEX GMS-50等)、棕榈酸甘油酯(glycerylpalmitate)(产品名：日本乳化公司制EMALEX GMS-P等)、甘油单硬脂酸酯/棕榈酸酯(glyceryl monostearate/Palmitate)、甘油棕榈酸酯/硬脂酸酯(glyceryl palmitic/stearic)、单油酸甘油酯(glycerylmonooleate)(产品名：日光化学公司制MGO等)、油酸甘油酯(glyceryl oleate)(产品名：Abitec公司制Capmul(注册商标)GMO等)、甘油单/二油酸酯(glyceryl mono/dioleate)、单亚麻酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、甘油单油酸酯/亚油酸酯(glycerolmonooleate/linoleate)、蓖麻油酸甘油酯(glyceryl ricinoleate)(产品名：SASOL公司制Softigen 701等)、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三癸酸酯(glyceryl tricaprate)(产品名：Abitec公司制Captex 1000等)、甘油三十一酸酯(glyceryltriundecanoate)(产品名：Abitec公司制Captex 8227等)、甘油三月桂酸酯、甘油三油酸酯、甘油三亚油酸酯、甘油三亚麻酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride)(产品名：SASOL公司制MIGLYOL(注册商标)810等)、辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯(glyceryltricaprylate/caprate/laurate)(产品名：SASOL公司制MIGLYOL(注册商标)818等)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(产品名：Abitec公司制Captex 810等)、辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯、辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯(caprylic/capric/myristic/stearic triglyceride)(产品名：SASOL公司制SOFTISAN 378等)等。
作为含有上述亲油性物质的天然油脂或天然脂质，例如可以举出杏仁油、巴巴苏油、琉璃苣油、黑加仑籽油、低芥酸菜子油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月见草油、葡萄籽油、香芋油、芥菜籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、大豆油、向日葵油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棕榈油、氢化大豆油等。
本发明中的亲油性物质，优选为脂肪酸与多元醇形成的酯，较优选为丙二醇脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯，更优选为单辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、辛酸丙二醇酯、甘油单辛酸酯、甘油单/二辛酸酯、辛酸甘油酯或甘油三辛酸酯，特别优选为单辛酸丙二醇酯、甘油单辛酸酯或甘油单/二辛酸酯。
作为本发明中的亲油性物质，最优选为单辛酸丙二醇酯。
由于上述亲油性物质通常使用来自动物或植物的原料制造，所以它的脂肪酸组成并不单一，但这些物质优选用于本发明的目的。另外，本发明中，亲油性物质可以单独使用，也可以混合二种以上使用。
本发明的组合物中的亲油性物质的配合量(配合比率)可以根据化合物进行适当调节，但相对于本化合物，优选重量比为0.01～100，较优选为0.1～20，特别优选为1～10。
可以在本发明的组合物中进一步添加增溶剂及/或表面活性剂。
本发明中的增溶剂只要能使本化合物的溶解性提高即可，没有特殊限定，例如可以举出醇、酰胺、酯、其他增溶剂等。但是，本发明中，脂肪酸与一元醇或多元醇形成的酯不包含在作为增溶剂的酯中。
以下，对作为本发明中的增溶剂的一元醇或多元醇、酰胺、酯及其他的增溶剂进行说明。
作为上述一元醇或多元醇的具体例，可以特别举出乙醇、无水乙醇、异丙醇、无水异丙醇、丁醇、无水丁醇、苄醇、无水苄醇、乙二醇、无水乙二醇、丙二醇、无水丙二醇、丁二醇、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素及其他的纤维素衍生物、环糊精及环糊精衍生物等。
作为上述酰胺的具体例，可以举出2-吡咯烷酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等。
作为上述酯的具体例，可以举出丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯等。
作为上述其他增溶剂的具体例，可以特别举出二甲基异山梨醇、单辛烷、丙酮等。
本发明中的增溶剂，优选一元醇或多元醇，特别优选一元醇。
另外，本发明中，增溶剂可以单独使用，也可以混合二种以上使用。
在本发明的组合物中添加增溶剂时，该增溶剂的配合量(配合比率)可以根据化合物进行适当调节，相对于本化合物，以重量比计优选为0.001～10，较优选为0.005～5，特别优选为0.01～2。
本发明中的表面活性剂，只要使本化合物的溶解性提高即可，没有特殊限定，但例如可以举出胆汁酸盐、磷脂、阳离子性表面活性剂等离子性表面活性剂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚甘油脂肪酸酯、饱和聚乙二醇化甘油酯等非离子性表面活性剂、其他表面活性剂等。
以下，对作为本发明中的表面活性剂的胆汁酸盐、磷脂、阳离子性表面活性剂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚甘油脂肪酸酯、饱和聚乙二醇化甘油酯及其他的表面活性剂进行说明。
作为上述胆汁酸盐的具体例，可以特别举出胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠等。
作为上述磷脂的具体例，可以特别举出精制蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂等。
作为上述阳离子性表面活性剂的具体例，可以特别举出月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱等。
作为上述聚氧乙烯烷基醚的具体例，可以特别举出聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯月桂基醚等。
作为上述聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的具体例，可以特别举出聚山梨酸酯20(产品名：CRODA公司制CRILLET 1HP等)、聚山梨酸酯60(产品名：CRODA公司制CRILLET 3NF等)、聚山梨酸酯80(产品名：CRODA公司制CRILLET 4HP等)、聚山梨酸酯120(产品名：CRODA公司制CRILLET 6等)等。
作为上述聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的具体例，可以特别举出聚氧乙烯山梨糖醇酐四油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯等。
作为上述聚氧乙烯蓖麻油的具体例，可以特别举出PEG(20)蓖麻油(产品名：日本乳化公司制EMALEX C-20等)、PEG(30)蓖麻油(产品名：日本乳化公司制EMALEX C-30等)、蓖麻油聚烃氧酯35(产品名：BASF公司制Cremophor EL等)、PEG(40)蓖麻油(产品名：日本乳化公司制EMALEX C-40等)、PEG(50)蓖麻油(产品名：日本乳化公司制EMALEX C-50等)等。
作为上述聚氧乙烯氢化蓖麻油的具体例，可以特别举出聚氧乙烯氢化蓖麻油5(产品名：日光化学公司制HCO-5等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油10(产品名：日光化学公司制HCO-10等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油20(产品名：日光化学公司制HCO-20等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油30(产品名：日光化学公司制HCO-30等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油40(产品名：日光化学公司制HCO-40等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油50(产品名：日光化学公司制HCO-50等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(产品名：日光化学公司制HCO-60等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油80(产品名：日光化学公司制HCO-80等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油100(产品名：日光化学公司制HCO-100等)等。
作为上述聚乙二醇脂肪酸酯的具体例，可以特别举出聚乙二醇单月桂酸酯(产品名：日本乳化公司制EMALEX PEL-12等)、聚乙二醇单油酸酯(产品名：日光化学公司制MYO-10V等)、聚乙二醇单硬脂酸酯等，进而，作为聚乙二醇单硬脂酸酯的具体例，可以举出硬脂酸PEG(10)酯(产品名：日光化学公司制MYS-10V等)、硬脂酸PEG(25)酯(产品名：日光化学公司制MYS-25V等)、硬脂酸PEG(40)酯(产品名：日光化学公司制MYS-40V等)、硬脂酸PEG(45)酯(产品名：日光化学公司制MYS-45V等)、硬脂酸PEG(55)酯(日光化学公司制MYS-55V等)等。
作为上述蔗糖脂肪酸酯的具体例，可以举出蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖二油酸酯等。
作为上述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的具体例，可以举出聚氧乙烯(150)聚氧丙烯(35)二醇(产品名：BASF公司制Pluronic F-87等)、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇(产品名：BASF公司制Pluronic F-127等)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(也称作poloxamer 188)(产品名：BASF公司制Pluronic F-68等)、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇(产品名：BASF公司制Pluronic L-44等)、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(也称作PEP-101)等。
作为上述聚甘油脂肪酸酯的具体例，可以举出双甘油单硬脂酸酯(产品名：日光化学公司制DGMS等)、双甘油单油酸酯(产品名：日光化学公司制DGMO-CV等)、双甘油单异硬脂酸酯(产品名：日光化学公司制DGMIS等)、十聚甘油单月桂酸酯(产品名：日光化学公司制Decaglyn 1-L等)、十聚甘油单油酸酯(产品名：日光化学公司制Decaglyn 1-OV等)等。
作为上述饱和聚乙二醇化甘油酯的具体例，可以举出Gelucire44/14、Gelucire50/13、Gelucire53/10(均为产品名)等。
作为上述其他表面活性剂的具体例，可以特别举出d-α-生育酚聚乙二醇1000(产品名：Eastman公司制维生素E TPGS NF)等。
本发明中的表面活性剂，优选为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯或d-α-生育酚聚乙二醇1000，特别优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油。
另外，本发明中，表面活性剂可以单独使用，也可以混合二种以上使用。
在本发明的组合物中添加表面活性剂时，该表面活性剂的配合量(配合比率)可以根据化合物适当调节，相对于本化合物，以重量比计优选为0.001～20，更优选为0.005～10，特别优选为0.01～5。
根据需要，可以加入药物中允许的添加剂并使用通用的技术将本化合物制剂化为单独制剂或配合制剂。
本发明的组合物可以按照通常使用的方法制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、片剂或液体制剂，特别优选为胶囊剂。
本发明的组合物为液态、半固态或固态，但也可以直接或根据需要适当选择加入下述辅料作为胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、片剂或液体制剂使用，所述辅料为乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、部分α-化淀粉、低取代羟丙基纤维素等崩解剂；羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分α-化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、水合二氧化硅、氢化油等润滑剂；精制白糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等包衣剂；柠檬酸、天冬甜素、抗坏血酸、薄荷醇等矫味剂等。
本发明中，所谓“改善肠吸收性”，是指将本化合物以片剂等固体制剂、液体制剂(包括胶囊化的液体制剂)等形式给与患者时，与这些制剂的基剂中不含有亲油性物质的情况相比，能够得到本化合物的更高的肠吸收性，结果能够获得高生物利用度。需要说明的是，此处所谓肠，是指小肠(空肠、十二指肠等)、大肠(结肠、直肠等)等。
以下给出实施例，但这些例子是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例
[实施例1～6及比较例]
研究将本发明的组合物给与大鼠十二指肠内时本化合物的血中移行性。
[实施例1]
将50重量份的化合物A溶解在150重量份的甘油单/二辛酸酯(SASOL公司制IMWITOR 988、在实施例中以下相同)中，配制样品。然后，使用带针头的注册器将相当于1mg化合物A的量的样品给与非禁食大鼠(SD雄性大鼠、n＝3)的十二指肠内，在给与后、0.25、0.5、1、2、4及6小时进行取血，利用高效液相色谱/质谱仪(LC-MS/MS)测定得到的血浆中的化合物A的浓度。由所得的化合物A的血浆中浓度推移算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)及最大血浆中浓度(Cmax)。
[实施例2]
将50重量份的化合物A溶解在100重量份的甘油单/二辛酸酯、25重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油60(日光化学公司制HCO-60、在实施例中以下相同)及25重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例1相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的十二指肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例3]
将50重量份的化合物A溶解在227重量份的甘油单/二辛酸酯、113重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油60及30重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例1相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的十二指肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例4]
将50重量份的化合物A溶解在150重量份的丙二醇单辛酸酯(日光化学公司制Sefsol-218、在实施例中以下相同)，配制样品。利用与实施例1相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的十二指肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例5]
将50重量份的化合物A溶解在148重量份的丙二醇单辛酸酯及2重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例1相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的十二指肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例6]
将50重量份的化合物A溶解在237重量份的甘油单辛酸酯(花王公司制HOMOTEX PT、在实施例中以下相同)、118重量份的十聚甘油单月桂酸酯(日光化学公司制Decaglyn 1-L)及15重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例1相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的十二指肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[比较例]
将10重量份的化合物A悬浊在1000重量份的日本药局方第十五改正版的溶出试验第1液(以下称作“溶出试验第1液”)中，配制样品。然后，使用带针头的注册器将相当于1mg化合物A的量的样品给与非禁食大鼠(SD雄性大鼠、n＝3)的十二指肠内。利用与实施例1相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的十二指肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。需要说明的是，溶出试验第1液可以通过将2.0g氯化钠溶解在7.0mL盐酸及水中制成1000mL而得到。
上述实施例1～6及比较例的组合物的配合比率、以及算出的AUC及Cmax示于表1。
[表1]
Figure BPA00001349527000251
通过由表1的比较例、实施例1及实施例4的比较可知，使化合物A(相当于1mg)溶解在甘油单/二辛酸酯或丙二醇单辛酸酯中给与十二指肠内时的AUC及Cmax大于以将化合物A悬浊在溶出试验第1液中所得的悬浊液(模拟片剂等通常的固体制剂在胃中崩解的状态)的形式给与时的AUC及Cmax。特别是丙二醇单辛酸酯即使与作为相同种类的亲油性物质的甘油单/二辛酸酯相比也能得到高的AUC及Cmax，这是令人惊讶的结果。
进而，通过由实施例1～5的比较确认到通过添加作为增溶剂的无水乙醇、及/或作为表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油或十聚甘油单月桂酸酯，可以进一步提高上述的AUC及Cmax。
需要说明的是，如实施例6所示，使用作为其他亲油性物质的甘油单辛酸酯时也确认到相同的趋势。
即，认为含有以化合物A代表的本化合物、及以丙二醇单辛酸酯、甘油单/二辛酸酯或甘油单辛酸酯为代表的亲油性物质的组合物显著改善了本化合物的肠吸收性。
[实施例7～12]
研究将本发明的组合物给与大鼠空肠内时本化合物的血中移行性。
[实施例7]
将50重量份的化合物A溶解在120重量份的丙二醇单辛酸酯、5重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油60及25重量份的无水乙醇中，配制样品。使用带针头的注射器将相当于1mg化合物A的量的样品给与禁食一夜的大鼠(SD雄性大鼠、n＝3)的空肠内。在给与后、0.25、0.5、1、2、4及6小时进行采血，利用高效液相色谱/质谱仪(LC-MS/MS)测定得到的血浆中的化合物A的浓度。由所得的化合物A的血浆中浓度推移算出AUC及Cmax。
[实施例8]
将50重量份的化合物A溶解在100重量份的丙二醇单辛酸酯、25重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油60及25重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例7相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的空肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例9]
将50重量份的化合物A溶解在100重量份的丙二醇单辛酸酯、25重量份的聚山梨酸酯80(CRODA公司制CRILLET4HP、在实施例中以下相同)及25重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例7相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的空肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例10]
将50重量份的化合物A溶解在100重量份的丙二醇单辛酸酯、25重量份的蓖麻油聚烃氧酯35(BASF公司制Cremophor EL)及25重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例7相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的空肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例11]
将50重量份的化合物A溶解在125重量份的甘油单辛酸酯及25重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例7相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的空肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例12]
将50重量份的化合物A溶解在100重量份的甘油单辛酸酯、25重量份的蓖麻油聚烃氧酯35及25重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例7相同的方法，将相当于1mg化合物A的量的样品给与大鼠的空肠内后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
上述实施例7～12的组合物的配合比率、以及算出的AUC及Cmax示于表2。
[表2]
Figure BPA00001349527000271
由表2的结果可知，使化合物A(相当于1mg)溶解在丙二醇单辛酸酯或甘油单辛酸酯给与空肠内时也能得到与上述给与十二指肠内时同样良好的AUC及Cmax。
即，认为含有以化合物A为代表的本化合物、及以丙二醇单辛酸酯或甘油单辛酸酯为代表的亲油性物质的组合物显著地改善了本化合物的肠吸收性。
[实施例13～15]
研究将本发明的组合物填充到胶囊中经口给与狗时本化合物的血中移行性。
[实施例13]
将50重量份的化合物A溶解在227重量份的甘油单/二辛酸酯、113重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油60及30重量份的无水乙醇中，配制样品。将相当于20mg化合物A的量的样品填充到明胶硬胶囊(Qualicaps胶囊、1号)中后，经口给与禁食一夜的狗(雄性比格犬、n＝1)。在给与后、0.5、1、2、4、6、8及24小时进行采血，利用高效液相色谱/质谱仪(LC-MS/MS)测定得到的血浆中的化合物A的浓度。由所得的化合物A的血浆中浓度推移算出AUC及Cmax。
[实施例14]
将75重量份的化合物A溶解在203重量份的甘油单/二辛酸酯、102重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油60及40重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例13相同的方法，将相当于20mg化合物A的量的样品填充到胶囊中，经口给与狗后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
[实施例15]
将50重量份的化合物A溶解在237重量份的甘油单辛酸酯、118重量份的十聚甘油单月桂酸酯及15重量份的无水乙醇中，配制样品。利用与实施例13相同的方法，将相当于20mg化合物A的量的样品填充到胶囊中，经口给与狗后，测定血浆中浓度推移，求出AUC及Cmax。
上述实施例13～15中求出的AUC及Cmax示于表3。
[表3]
Figure BPA00001349527000291
由表3的结果可知，将使化合物A(相当于20mg)溶解在甘油单/二辛酸酯或甘油单辛酸酯中所得的组合物填充到胶囊中，在经口给与的情况下也能得到与上述给与十二指肠内及空肠内同样良好的AUC及Cmax。
即，认为将含有以化合物A为代表的本化合物、及以甘油单/二辛酸酯或甘油单辛酸酯为代表的亲油性物质的组合物填充到胶囊中经口给与时，也显著地改善了本化合物的肠吸收性。
[制剂例]
给出制剂例更具体地说明本发明，但本发明不限定于这些制剂例。
处方例1胶囊剂(含量：200mg中)
化合物A             50mg
丙二醇单辛酸酯      148mg
无水乙醇            2mg
通过将混合上述成分得到的溶液填充到胶囊中可以得到胶囊剂。通过适当改变化合物A的量、以及添加剂的种类及/或量也可以得到化合物A的内容量不同的期望的胶囊剂。
处方例2液体制剂(210mg中)
Figure BPA00001349527000301
通过适当改变化合物A的量、以及添加剂的种类及/或量也可以得到化合物A的含量不同的期望的液体制剂。
处方例3片剂(200mg中)
Figure BPA00001349527000302
使用3mg包衣剂(例如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、氧化钛、有机硅树脂等包衣剂)对上述处方的片剂进行包衣，能够得到目标片剂。另外，通过适当改变化合物A的量、以及添加物的种类及/或量也能够得到化合物A的含量不同的期望的片剂。
产业上的可利用性
本发明对提供改善本化合物的肠吸收性的药物组合物是有用的。

Claims (23)

1.一种药物组合物，含有(a)下述通式[1]表示的化合物或其盐、及(b)亲油性物质，
Figure FPA00001349526900011
式中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，所述亚烷基或亚链烯基可以在链中含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或
Figure FPA00001349526900012
其中，所述亚烷基及亚链烯基可以被羟基、烷氧基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A键合形成饱和杂环；
R1表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，其中，所述烷基、链烯基、炔基、环烷基及环烯基可以被卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、金刚烷基、芳氧基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环取代，所述氨基、羟基及氨基羰基的氢原子可以被烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧羰基、环烷基氧基羰基、芳基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、不饱和杂环或被不饱和杂环取代的烷基所取代；
R2表示金刚烷基烷基、金刚烷基氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基；
R3表示不饱和杂环；
R4表示氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基或烷氧羰基氨基；
R5及R6相同或不同，表示氢原子、烷基、氨基或烷氧羰基氨基；
R7表示氢原子或烷基；
X表示氧原子或硫原子；
n表示1～5的整数。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，R2表示金刚烷基烷基，R3表示吡啶环。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，A表示-(NR4)-或-(CR5R6)-；B表示亚烷基或亚链烯基，所述亚烷基或亚链烯基可以在链中含有-S-或
Figure FPA00001349526900021
R1表示烷基或链烯基，其中，所述烷基及链烯基可以被卤原子或氨基取代，进而所述氨基可以被烷基、酰基、烷氧羰基或环烷基氧基羰基取代；R2表示金刚烷基烷基；R3表示吡啶环；R4表示氢原子；R5及R6表示氢原子；X表示氧原子；n表示1。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，通式[1]表示的化合物或其盐为选自由下述化合物组成的组中的至少一种化合物或其盐：
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丁烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基)脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·(Z)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲、
·(-)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基)-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·3-(4-吡啶基甲基硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·2-[2-(4-吡啶基)乙基硫基)乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·6-(4-吡啶基)己酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·顺式-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)环丙基甲基]脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·(E)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲及
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲。
5.一种药物组合物，含有(a)1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲或其盐及(b)亲油性物质。
6.如权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，所述亲油性物质为丙二醇脂肪酸酯及/或甘油脂肪酸酯。
7.如权利要求5所述的组合物，其中，所述亲油性物质为选自由单辛酸丙二醇酯、甘油单辛酸酯及甘油单/二辛酸酯组成的组中的至少一种。
8.如权利要求5所述的组合物，其中，所述亲油性物质为单辛酸丙二醇酯。
9.如权利要求7所述的组合物，所述组合物含有增溶剂及/或表面活性剂。
10.一种改善下述通式[1]表示的化合物或其盐的肠吸收性的方法，所述方法包括给与患者含有(a)下述通式[1]表示的化合物或其盐、及(b)亲油性物质的药物组合物，
式中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，所述亚烷基或亚链烯基可以在链中含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或
Figure FPA00001349526900042
其中，所述亚烷基及亚链烯基可以被羟基、烷氧基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A键合形成饱和杂环；
R1表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，其中，所述烷基、链烯基、炔基、环烷基及环烯基可以被卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、金刚烷基、芳氧基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环取代，所述氨基、羟基及氨基羰基的氢原子可以被烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧羰基、环烷基氧基羰基、芳基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、不饱和杂环或被不饱和杂环取代的烷基取代；
R2表示金刚烷基烷基、金刚烷基氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基；
R3表示不饱和杂环；
R4表示氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基或烷氧羰基氨基；
R5及R6相同或不同，表示氢原子、烷基、氨基或烷氧羰基氨基；
R7表示氢原子或烷基；
X表示氧原子或硫原子；
n表示1～5的整数。
11.如权利要求10所述的方法，其中，R2表示金刚烷基烷基，R3表示吡啶环。
12.如权利要求10所述的方法，其中，A表示-(NR4)-或-(CR5R6)-；B表示亚烷基或亚链烯基，所述亚烷基或亚链烯基可以在链中含有-S-或
Figure FPA00001349526900051
R1表示烷基或链烯基，其中，所述烷基及链烯基可以被卤原子或氨基取代，进而所述氨基可以被烷基、酰基、烷氧羰基或环烷基氧基羰基取代；R2表示金刚烷基烷基；R3表示吡啶环；R4表示氢原子；R5及R6表示氢原子；X表示氧原子；n表示1。
13.如权利要求10所述的方法，其中，通式[1]表示的化合物或其盐为选自由下述化合物组成的组中的至少一种化合物或其盐：
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丁烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基)脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·(Z)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲、
·(-)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基)-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·3-(4-吡啶基甲基硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·2-[2-(4-吡啶基)乙基硫基)乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·6-(4-吡啶基)己酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺、
·顺式-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)环丙基甲基]脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲、
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲、
·(E)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲及
·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲。
14.一种改善1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲或其盐的肠吸收性的方法，所述方法包括给与患者含有(a)1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲或其盐及(b)亲油性物质的药物组合物。
15.如权利要求10～14所述的方法，其中，所述亲油性物质为丙二醇脂肪酸酯及/或甘油脂肪酸酯。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述亲油性物质为选自由单辛酸丙二醇酯、甘油单辛酸酯及甘油单/二辛酸酯组成的组中的至少一种。
17.如权利要求14所述的方法，其中，所述亲油性物质为单辛酸丙二醇酯。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述药物组合物含有增溶剂及/或表面活性剂。
19.通式[1]表示的化合物或其盐在制备权利要求1～5所述的药物组合物中的应用。
20.如权利要求19所述的应用，其中，所述亲油性物质为丙二醇脂肪酸酯及/或甘油脂肪酸酯。
21.如权利要求19所述的应用，其中，所述亲油性物质为选自由单辛酸丙二醇酯、甘油单辛酸酯及甘油单/二辛酸酯组成的组中的至少一种。
22.如权利要求19所述的应用，其中，所述亲油性物质为单辛酸丙二醇酯。
23.如权利要求21所述的应用，其中，所述药物组合物含有增溶剂及/或表面活性剂。
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