CN110382006B - 吸收促进剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及吸收促进剂及其应用。更具体而言,涉及吸收促进剂以及使用了吸收促进剂的吸收促进剂组合物、吸收促进剂试剂盒和药剂组合物。
背景技术
关于经口给药后的吸收效率(消化管吸收性)低的药剂,在被吸收到体内的药剂量方面个体差异较大,作为结果,药效方面产生差异。因此,对于将这样的药剂制剂化来作为药品而言,重要的是赋予稳定的高吸收效率。近年来,成为开发候补的化合物多数是溶解度极低的化合物,属于BCS分类的级别4的化合物居多。
所谓BCS分类(Biopharmaceutics Classification System),其是作为基于对水的溶解性和消化管膜透过性的大小的组合的药剂分类而提出的概念。属于BCS分类的级别4的药剂具有对水的低溶解性和低膜透过性这样的特性。因此,属于BCS分类的级别4的药剂由于消化管吸收性低,所以制剂化较难。
作为药物的消化管吸收改善的手段之一,可列举出药剂的乳剂化。已经明确:通过乳剂化,几个属于BCS分类的级别4的药剂的消化管吸收性提高。作为乳剂,使用水、油和乳化剂等表面活性剂以及根据需要使用的辅助的表面活性剂和溶解辅助剂,进而进行乳剂化手法的研究。
例如,专利文献1中公开有自乳化性配合物,其以活性物质成分、以及具有脂质成分和结合剂成分的配合基剂作为基质。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】日本特表2003-534369号公报(2003年11月18日公开)
发明内容
发明想要解决的课题
然而,从药剂的吸收效率和稳定性的观点考虑,专利文献1记载的自乳化性配合物尚有改善的余地。
另外,专利文献1中记载有:由于以高用量使用Cremophor(注册商标)和Tween(注册商标)等乳化剂,从而局部性和/或全身性毒性有可能显现。而且,专利文献1中记载有乳化性的磷脂、尤其是卵磷脂存在稳定性问题。
本发明的一个方式是鉴于前述的问题点而完成的,其目的在于,提供一种特别是能够改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率,并且稳定性优异的吸收促进剂。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决所述课题重复进行了精心研究,结果发现,通过使用具有特定的结构的含氧酸,能够提供一种可改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率,并且稳定性优异的吸收促进剂,以致完成了本发明。即,本发明包含以下的构成。
〔1〕一种吸收促进剂,其包含具有由下述式(1)所示的结构的含氧酸:
【化1】
式(1)中,R1是碳数为1~40的直链状或支链状的烃基,该烃基的碳原子的一部分可以被氧原子、氮原子或硫原子取代,该烃基可以是饱和的也可以是不饱和的,m是0~50的实数,n是1~5的整数,-C(=O)-X是能够发生化学反应的官能团。
〔2〕根据〔1〕所述的吸收促进剂,其特征在于,所述式(1)中,R1是碳数14~40的直链状或支链状的烃基。
〔3〕一种吸收促进剂组合物,其特征在于,含有〔1〕或者〔2〕所述的吸收促进剂、和油。
〔4〕根据〔3〕所述的吸收促进剂组合物,其特征在于,还含有水。
〔5〕根据〔3〕或者〔4〕所述的吸收促进剂组合物,其特征在于,还含有表面活性剂。
〔6〕根据〔3〕~〔5〕中任一项所述的吸收促进剂组合物,其特征在于,所述吸收促进剂与所述油形成胶束,该胶束的平均粒径为1000nm以下。
〔7〕根据〔6〕所述的吸收促进剂组合物,其特征在于,相对于胶束的总数,含有5%以上的粒径为100nm以下的所述胶束。
〔8〕根据〔4〕~〔7〕中任一项所述的吸收促进剂组合物,其特征在于,含有5~20重量%的所述吸收促进剂、5~30重量%的所述油、50~90重量%的所述水。
〔9〕一种吸收促进剂试剂盒,其特征在于,至少具备〔1〕或者〔2〕所述的吸收促进剂、和油。
〔10〕一种药剂组合物,其特征在于,含有药剂、和〔1〕或〔2〕所述的吸收促进剂、或者〔3〕~〔8〕中任一项所述的吸收促进剂组合物。
发明的效果
根据本发明的一个方式,实现可提供能够改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率且稳定性优异的吸收促进剂这样的效果。
根据本发明的一个方式,实现可提供能够改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率且稳定性优异的吸收促进剂组合物这样的效果。
根据本发明的一个方式,实现可提供能够改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率且稳定性优异的吸收促进剂试剂盒这样的效果。
附图说明
图1:图1的(a)~图1的(d)是分别表示各自使用了实施例1~4的吸收促进剂组合物的实施例7~10中的CoQ10的血浆中浓度变化的图。
图2:图2的(a)是表示比较例2中仅给药CoQ10时CoQ10的血浆中浓度变化的图,图2的(b)是表示比较例1中使用牛磺胆酸钠和磷脂酰胆碱作为乳化剂时的、CoQ10的血浆中浓度变化的图。
图3:图3的(a)和图的3(b)是分别表示实施例11和比较例3中的姜黄素的血浆中浓度变化的图。
图4:图4的(a)~图4的(c)分别是对于各自使用了实施例1~4的吸收促进剂组合物的实施例7~10中的CoQ10的血浆中浓度变化,分别比较了ABS0-48hr、Cmax和Tmax的图。
图5:图5的(a)~图5的(d)是分别表示在水、FaSSGF或者FaSSIF中孵育时的实施例1~3的吸收促进剂组合物、实施例2和3的吸收促进剂组合物、实施例4的吸收促进剂组合物、实施例6的吸收促进剂组合物中的胶束的平均粒径的图。
图6表示在本发明的实施例中作为模拟生物体内的环境的模型使用的、吸收预测系统的概念图。
图7:图7的(a)~图7的(d)分别是表示通过FaSSGF和FaSSIF后的实施例1~3的吸收促进剂组合物、实施例2和3的吸收促进剂组合物、实施例4的吸收促进剂组合物、实施例6的吸收促进剂组合物中的胶束的、各分级时间中的平均粒径的图。
图8:图8的(a)~图8的(e)分别是表示通过FaSSGF和FaSSIF后的、实施例1~4的吸收促进剂组合物、实施例6的吸收促进剂组合物中的胶束的粒度分布的图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行详细说明。不过,本发明并不限定于这些,而是可以以在记述的范围内加以各种变形而成的方式实施。另外,本说明书中记载的所有的科技文献和专利文献在本说明书中作为参考而进行援引。予以说明,在本说明书只要没有特别说明,表示数指范围的“A~B”是指“A以上且B以下”。
〔1.吸收促进剂〕
本发明的一实施方式的吸收促进剂包含具有特定的结构的含氧酸。
上述吸收促进剂由于包含上述含氧酸,所以能够使药剂乳剂化。另外,上述吸收促进剂在制备后述的吸收促进剂组合物时不会发生分离而是稳定的,并且吸收促进剂组合物中的胶束的平均粒径小。因此,能够改善经口给药后的药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率。
上述含氧酸具有由下述式(1)所示的结构。
【化2】
式(1)中,R1是碳数为1~40的直链状或支链状的烃基,该烃基的碳原子的一部分可以被氧原子、氮原子或硫原子取代,该烃基可以是饱和的也可以是不饱和的,m是0~50的实数,n是1~5的整数,-C(=O)-X是能够发生化学反应的官能团。
上述式(1)中,R1的碳数只要是1~40即可,但R1的碳数更优选为2~40,进一步优选为 4~40,再进一步优选为6~40,更进一步优选为8~40,特别优选为14~40,最优选为18~40。这里,R1可以是直链状的也可以是支链状的。
另外,R1既可以是烃基,也可以是该烃基的碳原子的一部分被氧原子、氮原子或硫原子取代。
进而,R1可以是饱和的,也可以是不饱和的。换言之,R1可以具有碳-碳双键、碳-碳三键、或者它们的组合。其中,R1为不饱和烃基时,R1更优选含有碳-碳双键。R1为不饱和烃基时,R1中所含的碳-碳双键、碳-碳三键、或者它们的组合的数目没有特别限定,以合计计,例如为1~5个,更优选为1~3个。
m只要是0~50的实数即可,m更优选为1~50的实数,进一步优选为4~45的实数,再进一步优选为8~40的实数。若m为上述范围内,则由于能够得到制备时不会发生分离而是稳定的吸收促进剂,故优选。
n只要是1~5的整数即可。此外,n可以是1~4的整数,n可以是1~3的整数。
上述式(1)中,-C(=O)-X只要是能够发生化学反应的官能团即可。即,-C(=O)-X可以是例如N-羟基琥珀酰亚胺酯等活性酯基;马来酰亚胺基等能够与存在于生物体内的分子发生化学反应的基团。若-C(=O)-X为能够发生化学反应的基团,则具有由上述式(1)所示的结构的吸收促进剂与存在于生物体内的分子反应,因此能够改善药剂的吸收效率,能够适合用作药剂的吸收促进剂。
作为上述活性酯基,更具体可列举:X为琥珀酰亚胺基氧基、4-硝基苯氧基、苯二甲酰亚胺基氧基、1-咪唑基、五氟苯氧基、苯并三唑-1-基氧基、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基等活性酯;马来酰亚胺酯。
其中,上述式(1)中,X更优选下述式(a)或(b)所示的基团。
【化3】
式(a)中,R3为氢原子或磺基。作为上述磺基,可列举出例如磺酸钠及磺酸钾。R3更优选为氢原子。式(b)中,R4为氢原子或碳数1~5的直链状或支链状的烃基。
上述含氧酸的HLB值优选为2~15,更优选为2~9。
上述吸收促进剂包含亲水亲油平衡值不同的多样的含氧酸。因此,能够适合用于药剂、尤其是难吸收性药剂的制剂设计的极性控制。
在此,HLB值是指利用Davis法算出的HLB值。Davis法是将分子分割为基团(原子团),并使用针对各个1基团所提供的基团特有的基数(HLB Group Number)而算出HLB值的方法。 Davis法中,具体来说,HLB基是基于Gas/Liquid and Liquid/LiquidInterfaces.Proceedings of 2nd International Congress Surface Activity,Butterworths,London 1957的第429页-第431 页的“The hydrophilic-lipophilicbalance(HLB)of the emulsifier”算出的。
上述含氧酸只要是上述式(1)所示的含氧酸则没有特别限定,作为具体的例子,例如,可列举出具有下述式(2)所示的结构的含氧酸。
【化4】
R2-(OCH2CH2)x-O-(CH2)y-COOH
···(2)
式(2)中,R2是碳数为1~40的直链状或支链状的烃基,该烃基的碳原子的一部分可以被氧原子、氮原子或硫原子取代,该烃基可以是饱和的也可以是不饱和的,x是0~50的实数,y是1~5的整数。
上述式(2)中,R2的碳数只要为1~40即可,但R2的碳数更优选为2~40,进一步优选为4~40,再进一步优选为6~40,更进一步优选为8~40,特别优选为14~40,最优选为18~40。在此,R2可以是直链状的也可以是支链状。若R2的碳数为上述范围内,则能够得到制备时不发生分离而是稳定的、且胶束的平均粒径小的吸收促进剂组合物。
另外,R2可以是烃基,该烃基的碳原子的一部分可以被氧原子、氮原子或硫原子取代。
进而,R2可以是饱和的也可以是不饱和的。换言之,R2可以含有碳-碳双键、碳-碳三键、或者它们的组合。其中,R2为不饱和烃基时,R2更优选含有碳-碳双键。R2所具有的碳-碳双键、碳-碳三键、或者它们的组合的数目与上述的R1的情形相同。
R2例如为碳原子数1~40的直链状或支链状的烷基、烯基或二烯基时,作为所述R2,可列举出例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、硬酯基(十八烷基)、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基、三十一烷基、三十二烷基、三十三烷基、三十四烷基、三十五烷基、三十六烷基、三十七烷基、三十八烷基、三十九烷基、四十烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十二碳烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基、二十六碳烯基、二十七碳烯基、二十八碳烯基、二十九碳烯基、三十碳烯基、三十一碳烯基、三十二碳烯基、三十三碳烯基、三十四碳烯基、三十五碳烯基、三十六碳烯基、三十七碳烯基、三十八碳烯基、三十九碳烯基、四十碳烯基、丙二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、十一碳二烯基、十二碳二烯基、十三碳二烯基、十四碳二烯基、十五碳二烯基、十六碳二烯基、十七碳二烯基、十八碳二烯基、十九碳二烯基、二十碳二烯基、二十一碳二烯基、二十二碳二烯基、二十三碳二烯基、二十四碳二烯基、二十五碳二烯基、二十六碳二烯基、二十七碳二烯基、二十八碳二烯基、二十九碳二烯基、三十碳二烯基、三十一碳二烯基、三十二碳二烯基、三十三碳二烯基、三十四碳二烯基、三十五碳二烯基、三十六碳二烯基、三十七碳二烯基、三十八碳二烯基、三十九碳二烯基、和四十碳二烯基等。
x可以是0~50的实数,x更优选为1~50的实数,进一步优选为4~45的实数,进一步优选为8~40的实数。如果X为前述范围内,由于能够得到制备时不会发生分离而是稳定的吸收促进剂组合物,故优选。
y只要是1~5的整数即可。
作为具有上述式(2)所示的结构的含氧酸的更优选的一例,可列举出R2为十五烷基、十六烷基、十七烷基、硬酯基(十八烷基)、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基、三十一烷基、三十二烷基、三十三烷基、三十四烷基、三十五烷基、三十六烷基、三十七烷基、三十八烷基、三十九烷基、四十烷基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基、二十六碳烯基、二十七碳烯基、二十八碳烯基、二十九碳烯基、三十碳烯基、三十一碳烯基、三十二碳烯基、三十三碳烯基、三十四碳烯基、三十五碳烯基、三十六碳烯基、三十七碳烯基、三十八碳烯基、三十九碳烯基、四十碳烯基、十五碳二烯基、十六碳二烯基、十七碳二烯基、十八碳二烯基、十九碳二烯基、二十碳二烯基、二十一碳二烯基、二十二碳二烯基、二十三碳二烯基、二十四碳二烯基、二十五碳二烯基、二十六碳二烯基、二十七碳二烯基、二十八碳二烯基、二十九碳二烯基、三十碳二烯基、三十一碳二烯基、三十二碳二烯基、三十三碳二烯基、三十四碳二烯基、三十五碳二烯基、三十六碳二烯基、三十七碳二烯基、三十八碳二烯基、三十九碳二烯基、四十碳二烯基且x为1~20的实数、y为1的含氧酸。
根据所述含氧酸,能够得到制备时不发生分离而是进一步稳定的且可进一步改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率的吸收促进剂组合物。
R2是碳数1~40的直链状或支链状的烃基。除此以外,能够适合使用R2为胆固醇基的含氧酸,还更优选能够适合使用R2为胆固醇基、x为1~20的实数且y为1的含氧酸。
上述含氧酸可以使用市售的化合物,还可以利用例如以下所示的方法制造。其中,上述含氧酸的制造方法并不限定于下述所示的方法。
首先,使环状内酯分别与下述式(3)所示的醇进行酯化及醚化反应。然后,通过对由该反应得到的产物进行水解,分别得到上述式(1)所示的化合物即X为-OH的羧酸。之后,将得到的羧酸的羧基利用酯化反应、酰胺化反应和其他的公知的各种官能团相互转换反应进行衍生物化,由此得到具有上述式(1)所示的结构的含氧酸。
【化5】
R1-(OCH2CH2)m-OH···(3)
即,具有上述式(1)所示的结构的含氧酸的制造方法的一例至少包含(i)使环状内酯和具有上述式(3)所示的结构的醇反应的工序、以及(ii)对上述(i)的工序得到的产物进行水解的工序。具有上述式(1)所示的结构的含氧酸的制造方法对应的一个例子还可以包含(iii)将上述(ii) 的工序得到的式(1)所示的化合物即X为-OH的化合物(羧酸)的羧基进行衍生物化的工序。
在此,作为上述(i)的工序中使用的环状内酯,可列举出例如β-丙内酯、γ-丁内酯、δ- 戊内酯和ε-己内酯等。
另外,上述含氧酸在充分进行上述的反应后,优选使用公知的方法、例如减压蒸馏、硅胶色谱和晶析等对产物进行适当的纯化。通过纯化产物而制造含氧酸,由此可优选用作生理活性蛋白质、肽、抗体、核酸和低分子药剂等生物体功能分子的吸收促进剂。进而,通过纯化产物而制造含氧酸,还可以优选用作脂质体和聚合物胶束等药剂载体的吸收促进剂。
予以说明,本发明的一实施方式的含氧酸中包含进行上述纯化前的化合物、和进行上述纯化后的化合物。
〔2.吸收促进剂组合物〕
本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物含有上述吸收促进剂和油。另外,本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物还可以含有水。进而,本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物除了上述吸收促进剂和油以外,或除了上述吸收促进剂、油和上述水以外,还可以含有表面活性剂。另外,本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物既可以含有一种上述吸收促进剂,也可以含有多种上述吸收促进剂。
<2-1.油>
本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物含有吸收促进剂和油。
上述“油”只要能够溶解药剂,就可以使用公知的油。可列举出例如植物油、动物油、矿物油及其氢化油等油类和高级脂肪酸,可以仅使用一种,也可以并用两种以上。
作为油类,可列举出鄂梨油、橄榄油、胡麻油、山茶油、月见草油、海龟油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、菜籽油、蛋黄油、扁桃仁油(パーシツク油)、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻子油、亚麻籽油、红花油、棉籽油、紫苏油、大豆油、花生油、茶籽油、椰子油、米糠油(コメ又カ油)、桐油、霍霍巴油(jojoba oil:木木バ油)、可可脂以及椰子油等植物油及其氢化油;马油、牛油、羊油、猪油、羊毛脂以及鲸蜡等动物油及其氢化油;液体石蜡以及凡士林等矿物油及其氢化油。作为油类,优选大豆油、菜籽油,更优选大豆油。
作为高级脂肪酸,可列举出例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和硬酯酸等。作为高级脂肪酸,优选棕榈酸、油酸、亚麻酸,更优选油酸。
上述油的含量只要能溶解后述的药剂则没有特别限定,相对于上述吸收促进剂,优选为10~150重量%,更优选为20~100重量%,进一步优选为40~80重量%。
<2-2.水>
本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物除了吸收促进剂和油之外,还可以含有水。术语“水”在本说明书中使用时,是指稀释剂成分。
上述“水:是指超纯水(MilliQ(注册商标)水);蒸馏水;离子交换水等常说的水,除此以外,还指磷酸缓冲溶液等各种缓冲液;生理盐水。
本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物包含上述吸收促进剂、油和水时,上述吸收促进剂的含量只要使药剂进行乳剂化则没有特别限定,相对于上述吸收促进剂、油和水的总重量,优选为5~20重量%,更优选为10~20重量%,进一步优选为15~20重量%。另外,上述油的含量只要能溶解后述的药剂则没有特别限定,相对于上述吸收促进剂、油和水的总重量,优选为5~30重量%,更优选为5~20重量%,进一步优选为5~15重量%。上述水的含量相对于上述吸收促进剂、油和水的总重量,优选为50~90重量%,更优选为55~85重量%,进一步优选为60~80重量%。
上述含氧酸和上述油形成胶束。即,含氧酸以疎水基为内侧而包围在溶解于油的药剂的周围,从而形成胶束。由此能够将药剂乳剂化。
上述胶束的平均粒径优选为1000nm以下,更优选为600nm以下,进一步优选为400nm 以下,特别优选为200nm以下。只要胶束的平均粒径为1000nm以下,就能够改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率,故优选。胶束的平均粒径使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Institutes社制),利用测定模式“size-small-vol-cell×1.SOP”进行测定。
上述吸收促进剂组合物更优选相对于胶束的总数含有5%以上的粒径为100nm以下的上述胶束。上述吸收促进剂组合物中,相对于胶束的总数,更优选含有10%以上的粒径为 100nm以下的上述胶束,进一步优选含有15%以上。若吸收促进剂组合物含有具有上述范围内的粒径的胶束,则能够改善药剂、尤其是难吸收性药剂的吸收效率。关于相对于胶束的总数的粒径为100nm以下的胶束的比例,以使用Zetasizer Nano ZS(MalvernInstitutes社制)利用测定模式“size-small-vol-cell×1.SOP”进行测定的粒度分布为基础,由峰面积算出。
<2-3.表面活性剂>
本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物除了上述吸收促进剂和油以外,或者除了上述吸收促进剂、油和上述水以外,还可以含有表面活性剂。
作为上述表面活性剂,可以使用公知的表面活性剂,可以仅使用一种,也可以并用两种以上。
作为上述表面活性剂,可列举出例如Tween(注册商标)20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Tween(注册商标)80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)和Tween(注册商标)85(聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)等聚山梨醇酯;Cremophor(注册商标)EL等聚氧乙烯蓖麻油类;PEG和PEG400等聚乙二醇;丙二醇、甘油和Transcutol(注册商标)P(二乙二醇单乙基醚)等。
上述表面活性剂的含量相对于吸收促进剂组合物的总重量优选为5~100重量%,更优选为10~80重量%,进一步优选为20~60重量%。
<2-4.其他的成分>
上述吸收促进剂组合物根据需要还可以含有稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂或者其他的试剂。作为上述稳定剂,可列举出安息香酸钠、甘氨酸等。作为上述pH调节剂,可列举出柠檬酸、碳酸氢钠等。作为上述抗氧化剂,可列举出L-抗坏血酸、生育酚等。
<2-5.吸收促进剂组合物的制造方法>
本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物例如可通过如下工序制造,即(i)搅拌吸收促进剂和油的工序、(ii)向上述吸收促进剂和上述油中加入水的工序、以及(iii)加热搅拌上述吸收促进剂、上述油和上述水达到80℃为止的工序。
工序(i)是搅拌吸收促进剂和油的工序。作为搅拌吸收促进剂和油的方法,只要能够将吸收促进剂溶解于油即可,可使用漩涡混合机和均化机等以往公知的混合装置等来进行。
工序(ii)是向上述吸收促进剂和上述油中加入水的工序。工序(ii)中,水可以一次加入总量,也可以分数次边搅拌边加入。
工序(ii)可以与工序(i)同时进行,也可以在工序(i)之后进行。工序(ii)与工序(i)同时进行的方式由于吸收促进剂容易溶解于油、能够得到均匀的吸收促进剂组合物而优选。
工序(iii)是将上述吸收促进剂、上述油和上述水加热搅拌到80℃为止的工序。通过进行工序(iii),能够得到制备时不会发生分离而是均匀地乳剂化的吸收促进剂组合物,故优选。
工序(iii)中,优选液温加热到100℃为止,更优选加热到80℃为止,进一步优选加热到 70℃为止。
本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物的制造方法包含上述工序(i)、(ii)和(iii)。其它的一实施方式中,还可以是仅包含上述工序(i)和(ii)的方法。
〔3.吸收促进剂试剂盒〕
本发明的一实施方式的吸收促进剂试剂盒可以至少具备本发明的一实施方式的吸收促进剂和上述油。予以说明,关于〔1.吸收促进剂〕和〔2.吸收促进剂组合物〕中已经说明的事项,以下省略说明,适当地援引上述的记载。
术语“试剂盒”在本说明书中使用时,意指各种成分的至少一种包含在其他的容器中的方式。更具体而言,意指具备内含特定的材料的容器(例如、瓶、板、管、碟等)的包装。优选具有用于使用该材料的使用说明书。使用说明书可以写在纸或者其他的介质上,也可以印刷,或者也可以附在磁带、计算机可读取的磁盘或磁带、CD-ROM等之类的电子介质上。
上述吸收促进剂试剂盒通常包装成适当的形状。在固体药物方式的情况下,用塑料和/ 或金属制造而成的挤出包装被常常使用。
上述吸收促进剂试剂盒可以是内含吸收促进剂和油的方式,也可以是吸收促进剂和油分别内含于不同的容器中,在使用之前使其混合的方式。
上述吸收促进剂试剂盒可以具有内含稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂或者其它的试剂的容器。
〔4.药剂组合物〕
本发明的一实施方式的药剂组合物至少含有本发明的一实施方式的吸收促进剂和药剂。
术语“药剂”在本说明书中使用时,是指用于疾病或者病情的抑制、诊断、缓和、治疗、治愈或者预防的任意的物质。作为药剂,可列举出例如药物组合物和功能性食品。术语“功能性食品”在本说明书中使用时,是指具有预防疾病特性和/或促进健康特性的生鲜食品或者加工食品。功能性食品有时也被称为营养增强食品。
上述药剂并没有特别的限定,尤其是难吸收性药剂的情况下,本发明的效果是显著的,因此优选,更具体而言,优选属于BCS分类的级别4的药剂。作为所述药剂,并未限定于此,可列举出例如特非那定、呋塞米、环孢菌素、乙酰唑胺、多粘菌素、甲苯达唑、阿苯达唑、辅酶Q10(本说明书中也称为CoQ10)、姜黄素和叶黄素等。
属于BCS分类的级别4的药剂具有低溶解性和低膜透过性这样的特性。但是,通过使用特征在于包含具有特定的结构的含氧酸和油的吸收促进剂组合物,属于BCS分类的级别 4的药剂也能够乳剂化。
药剂组合物中的药剂的含量可以考虑给药方式和给药方法等而适当决定。
作为上述药剂组合物的剂形,可列举出例如片剂、胶囊剂(包含软胶囊、微胶囊)、散剂、颗 粒剂和糖浆剂等经口剂;注射剂、栓剂、丸剂和点滴剂等非经口剂。
关于上述药剂组合物的给药量,可以根据其制剂形态、给药方法、使用目的和该药剂的给药对象的患者的年龄、体重、和症状进行适当设定,并不是一定的。本领域技术人员可以根据这些给药对象、给药路径、或症状等适当设定最佳的条件。
上述药剂组合物能够以基于制剂方式的适当的给药路径进行给药。给药方法也没有特别限定,能够通过内用、外用和注射进行应用。注射剂能够对例如静脉内、肌肉内、皮下、和皮内等进行给药。
【实施例】
以下通过实施例对本发明进行具体说明,本发明并不限于这些实施例。
〔吸收促进剂组合物的制备〕
(实施例1)
将氯乙酸48g(东京化成工业制)和聚乙二醇单油基醚(Sigma-Aldrich制、制品名:Brij(注册商标)O10)250g与KOH 62g和甲苯800mL一同投入到反应容器中,在40℃~100℃搅拌 24小时,使其发生缩聚。通过该工序,得到具有下述式(4)所示的结构、且p的平均为1.9 的含氧酸(1)(HLB值:2.005)。
利用漩涡混合机搅拌0.12g的大豆油(和光纯药工业株式会社制)和含氧酸(1)0.036g10秒钟。然后,向得到的混合物中分5次、每次88.8μL加入超纯水(MilliQ(注册商标)水),在基于当次的搅拌次数(加入超纯水的次数)的搅拌条件下,利用超声波均质机在冰冷下以周期 1.0、振幅40%进行搅拌,得到实施例1的吸收促进剂组合物。搅拌条件如以下的表1所示。
【化6】
n-CH3(CH2)7-CH=CH(CH2)8-(OCH2CH2)p-OCH2COOH
···(4)
【表1】
(实施例2)
将氯乙酸35g(东京化成工业制)和聚乙二醇单油基醚(青木油脂工业制、制品名:Blaunon EN-905)250g与KOH 46g和甲苯800mL一同投入到反应容器中,在40℃~100℃搅拌24小时,使其发生缩聚。通过该工序,得到具有上述式(4)所示的结构、p的平均为4.9的含氧酸 (2)(HLB值:2.994)。
除了使用含氧酸(2)0.036g以外,与实施例1同样操作,得到实施例2的吸收促进剂组合物。
(实施例3)
将氯乙酸24g(东京化成工业制)和聚乙二醇单油基醚(Sigma-Aldrich制、制品名:Brij(注册商标)93)250g与KOH 32g和甲苯800mL一同投入到反应容器中,在40℃~100℃搅拌24 小时,使其发生缩聚。通过该工序,得到具有上述式(4)所示的结构,p的平均为9.0的含氧酸(3)(HLB值:4.334)。
除了使用含氧酸(3)0.036g以外,与实施例1同样操作,得到实施例3的吸收促进剂组合物。
(实施例4)
将0.6g的大豆油(和光纯药工业社制)、0.9g的含氧酸(3)和4.5mL的超纯水放入小瓶中,利用加热搅拌器搅拌至液温达到70~80℃为止。将得到的混合物转移至别的搅拌器上进行放冷,在冰冷下边搅拌边急速冷却至室温,得到实施例4的吸收促进剂组合物。
(实施例5)
除了使用0.6g的含氧酸(3)和4.8mL的超纯水以外,与实施例4同样操作,得到实施例 5的吸收促进剂组合物。
(实施例6)
使用4.125mL的超纯水和375μL的PEG400代替4.5mL的超纯水,除此以外,与实施例4同样操作,得到实施例6的吸收促进剂组合物。
〔吸收促进剂组合物中的胶束的粒径测定和吸收促进剂组合物的PDI(Polydispersity Index:多分散指数)的测定〕
由实施例1~6得到的吸收促进剂组合物中分别分取70μL,使用Zetasizer NanoZS(Malvern Instruments社制),测定吸收促进剂组合物中的胶束的粒径。在ZetasizerNano ZS 的测定模式“size-small-vol-cell×1.SOP”下测定PDI。进而,基于Z-average值,测定胶束的粒径。使用不同的样品进行6次测定,将其平均值作为胶束的平均粒径。分析结果示于表 2中。
【表2】
如表2所示,实施例1~6的吸收促进剂组合物中的胶束的平均粒径分别为144.4nm、 280.1nm、208.2nm、52.53nm、3873nm和64.56nm。另外,实施例4中,能够制备具有小至52.53±14.2nm的粒径的胶束的吸收促进剂组合物。
另外,如表2所示,实施例1~6的吸收促进剂组合物的PDI分别为0.620、0.609、0.510、 1.000、0.293、1.000。
〔CoQ10的经口给药〕
(实施例7~10:分别使用实施例1~4的吸收促进剂组合物的CoQ10的经口给药)
使雄性Wistar大鼠(7~9周龄)绝食一晩(14~16小时)后,用二乙基醚进行麻醉,麻醉后,将该鼠的颈部切开一部分,使其颈静脉露出。
以CoQ10(和光纯药工业社制、制品名:Ubiquinone-10)相对于实施例1~4的吸收促进剂组合物1g达到25mg的方式添加、搅拌,得到含有CoQ10的药剂组合物。将所得到的药剂组合物以1g/kg、CoQ10的给药量为25mg/kg体重的方式利用胃插管法(胃ゾンデ法)经口给药于大鼠。经口给药药剂组合物后,在0小时后、0.5小时后、1小时后、2小时后、3 小时后、4小时后、5小时后、6小时后、9小时后、12小时后、24小时后、48小时后,由颈静脉各采取血液350μL。采后的血液立即与微量的肝素钠混合,以750×g、10分钟、4℃进行离心分离,分取上清液100μL,将其作为CoQ10血浆样品。
为了研究血浆中的CoQ10浓度,按照如下所述方式制备了CoQ10的HPLC样品。向100μL的CoQ10血浆样品中加入100μL的己烷和400μL的甲醇,用漩涡混合机搅拌30秒钟。然后,再加入2mL的己烷,用漩涡混合机搅拌30秒钟后,以2330×g、10分钟、20℃进行离心分离,分取有机相1.8mL,以30分钟、40℃使其蒸发干固。向蒸发干固后的残渣中加入后述的洗提液100μL,用漩涡混合机搅拌10秒钟,将其作为CoQ10的HPLC样品。 CoQ10的HPLC测定条件如以下所述。
柱;Inertsil ODS-4(3.0×150mm)
洗提液;甲醇:乙醇=35:65(v/v)
流量;0.4mL/分钟
波长;UV275nm
柱温度;40℃
注射体积;40μL。
将使用实施例1的吸收促进剂组合物的情形作为实施例7,将使用实施例2的吸收促进剂组合物的情形作为实施例8,将使用实施例3的吸收促进剂组合物的情形作为实施例9,将使用实施例4的吸收促进剂组合物的情形作为实施例10。
(比较例1)
在CoQ10给药中,替代实施例1~4的吸收促进剂组合物,使用向肉豆蔻酸异丙酯中加入作为乳化剂的牛磺胆酸钠5mM和磷脂酰胆碱(假定分子量约 700)40μM,最后加入超纯水(MilliQ(注册商标)水)搅拌而制备的乳剂,除此以外,与上述实施例7~10同样操作,制备比较例1的CoQ10血浆样品。使用制备的CoQ10血浆样品,与实施例7~10同样操作,测定CoQ10血浆样品中的CoQ10浓度。
(比较例2)
CoQ10给药中,除了不使用实施例1~4的吸收促进剂组合物,仅给药CoQ10原末以外,与实施例7~10同样操作,制备了比较例2的CoQ10血浆样品。予以说明,关于CoQ10 原末的给药,是利用胃插管法将用0.5%甲基纤维素悬浊的CoQ10原末按照25mg/kg体重的方式,对大鼠进行经口给药而进行的。使用制备的CoQ10血浆样品,与实施例7~10同样的操作,测定CoQ10血浆样品中的CoQ10浓度。
(结果)
图1的(a)是表示在实施例7中使用实施例1的吸收促进剂组合物时CoQ10的血浆中浓度变化的图,图1的(b)是表示在实施例8中使用实施例2的吸收促进剂组合物时CoQ10的血浆中浓度变化的图,图1的(c)是表示在实施例9中使用实施例3的吸收促进剂组合物时CoQ10的血浆中浓度变化的图,图1的(d)是表示在实施例10中使用实施例4的吸收促进剂组合物时CoQ10的血浆中浓度变化的图。图2的(a)是表示在比较例2中仅给药CoQ10 时CoQ10的血浆中浓度变化的图,图2的(b)是表示在比较例1中使用牛磺胆酸钠和磷脂酰胆碱作为乳化剂时CoQ10的血浆中浓度变化的图。图1的(a)~图1的(d)和图2的(a)~图2 的(b)中,各点以各样品的平均值作图,各棒表示标准偏差。图1的(a)~图1的(d)是用5~6 个样品中进行测定的结果,图2的(a)~图2的(b)是用3~6个样品进行测定的结果。
可知在分别使用实施例1~4的吸收促进剂组合物的实施例7~10中,观察到了CoQ10 的血浆中浓度的增大,所以见到了生物利用度的改善。另外,可知若比较实施例9和实施例10,则使用胶束的平均粒径更小的实施例4的吸收促进剂组合物时(实施例10)中,CoQ10 的吸收增大。由该情况可认为吸收促进剂组合物中的胶束的平均粒径小的可进一步改善 CoQ10的吸收效率。另外,比较例1中,使用牛磺胆酸钠和磷脂酰胆碱作为乳化剂时虽然观察到CoQ10的增大,但增大量是一点点。
由以上的结果可知,通过使用实施例1~4的吸收促进剂组合物进行乳剂化,能够改善 CoQ10的吸收效率。
〔姜黄素的经口给药〕
(实施例11:使用实施例6的吸收促进剂组合物的姜黄素的经口给药)
使雄性Wistar鼠(7~9周龄)绝食一晩(14~16小时)后,用二乙基醚进行麻醉。麻醉后,将该大鼠的颈部切开一部分,使其露出颈静脉。
相对于实施例6的吸收促进剂组合物1g,添加姜黄素(东京化成工业社制、制品名:Curcumin)3mg并搅拌,得到含有姜黄素的药剂组合物。将得到的药剂组合物以3g/kg、姜黄素的给药量为10mg/kg体重利用胃插管法对大鼠进行经口给药。经口给药药剂组合物后,在0分钟后、15分钟后、30分钟后、1小时后、2小时后、3小时后、4小时后、6小时后、 9小时后、12小时后、24小时后由颈静脉采血各600μL。所采的血液立即与微量的肝素钠混合,以750×g、10分钟、4℃进行离心分离,分取上清液200μL。对分取后的上清液加入 1%甲酸25μL,作为姜黄素血浆样品,到测定之前保存在-20℃。
为了研究血浆中的姜黄素浓度,按照以下所述制备姜黄素的HPLC样品。向200μL的姜黄素血浆样品中加入包含6000U/mL的β-葡糖醛酸糖苷酶的0.1M的乙酸钠200μL,在 37℃孵育2小时。之后,加入10μL/mL的大黄素甲醇溶液10μL、和10μL的甲醇,用漩涡混合机搅拌10秒钟,以18800×g离心分离10分钟。然后,加入1.25mL的乙酸乙酯,用漩涡混合机搅拌10分钟,分取上清液1mL,在40℃使其蒸发干固30分钟。向蒸发干固后的残渣中加入80%乙腈100μL,用漩涡混合机搅拌60秒钟,将其作为姜黄素的HPLC样品。姜黄素的HPLC测定条件如下。
柱;Inertsil ODS-4(3.0×150mm)
洗脱液;乙腈:四氢呋喃:0.1%的甲酸=35:20:45(v/v/v)
流量;0.3mL/分钟
波长;425nm
柱温度;40℃
注射体积;20μL。
(比较例3)
在实施例11的姜黄素的经口给药中,除了不使用实施例6的吸收促进剂组合物、而是仅给药姜黄素原末以外,与实施例11同样操作,制备了姜黄素血浆样品。予以说明,姜黄素原末的给药是利用胃插管法,将用0.5%甲基纤维素悬浊的姜黄素原末按照100mg/kg体重对大鼠进行经口给药而进行的。使用制备的姜黄素血浆样品,与实施例11同样操作,测定姜黄素血浆样品中的姜黄素浓度。
(结果)
图3的(a)和图3的(b)分别是在实施例11中使用实施例6的吸收促进剂组合物时、和在比较例3中仅给药姜黄素原末时的姜黄素的血浆中浓度变化的图。可知使用实施例6的吸收促进剂组合物的情况下,观察到了姜黄素的血浆中浓度的增大,因此可见到生物利用度的改善。另外可知,本发明的一实施方式的吸收促进剂组合物不仅是对于CoQ10这样的具有长的烷基链的难吸收性药剂、而且即便对于姜黄素这样的不具有长的烷基链的难吸收性药剂也能改善吸收效率。
〔药代动力学参数的算出〕
对于分别使用了实施例1~4的吸收促进剂组合物的实施例7~10中的CoQ10的血浆中浓度变化,算出药代动力学参数。
药代动力学参数的算出中,使用CoQ10的血浆中浓度变化的结果,得到Cmax和Tmax的参数。AUC0-48hr值(AUC:曲线下面积)使用梯形公式求出,且为了消除内因性的作用,而算出了ABS0-48hr值(ABS0-48hr=AUC0-48hr-C0×48)。
图4的(a)~图4的(c)是关于分别使用实施例1~4的吸收促进剂组合物的实施例7~10中的CoQ10的血浆中浓度变化分别比较ABS0-48hr、Cmax和Tmax的图。图4的(a)~图4的(c)中,各棒图表示5~6个样品的平均值,各棒表示标准偏差。特别是分别使用了实施例3和实施例4的吸收促进剂组合物的实施例9和10中,作为外因性的CoQ10的吸收贡献的指标的ABS0-48hr和Cmax均为高的值。由该情况认为含有含氧酸的吸收促进剂组合物在CoQ10的吸收效率的改善中起到较大地作用。
〔吸收促进剂组合物的稳定性的评价〕
将实施例1~4和实施例6的吸收促进剂组合物用水、FaSSGF(Fasted StateSimulated Gastric Fluid:绝食时人工胃液)或者FaSSIF(Fasted State SimulatedIntestinal Fluid:绝食时人工肠液)稀释50倍,在37℃孵育3小时,由此得到稀释液。孵育中,每隔30分钟用漩涡混合机搅拌。以N Heshmati et al.,In Vitro and in VivoEvaluations of the Performance of an Indirubin Derivative,Formulated in FourDifferent Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, J Pharm Pharmacol 66(11),1567-1575.2014为基础,用以下的组成制备FaSSGF和FaSSIF。 FaSSGF利用盐酸调整到pH1.6,FaSSIF利用氢氧化钠调整到pH6.5。
<FaSSGF的组成>
牛磺胆酸钠0.08mM
卵磷脂0.02mM
胃蛋白酶0.051U/mL
氯化钠34.2mM。
<FaSSIF的组成>
牛磺胆酸钠3mM
卵磷脂0.75mM
磷酸二氢钠28.36mM
氯化钠105.85mM。
然后,分取各稀释液70μL,使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments社制),测定实施例1~4和实施例6的吸收促进剂组合物中的胶束的粒径。在Zetasizer Nano ZS的测定模式“size-small-vol-cell×1.SOP”下基于Z-average值测定了胶束的粒径。使用不同的样品,进行3次测定,将其平均值作为胶束的平均粒径。图5的(a)~图5的(d)分别是表示将实施例 1~3的吸收促进剂组合物、实施例2和3的吸收促进剂组合物、实施例4的吸收促进剂组合物、实施例6的吸收促进剂组合物在水、FaSSGF或者FaSSIF中孵育时的各吸收促进剂组合物中的胶束的平均粒径的图。图5的(a)~图5的(d)中,各棒表示标准偏差。由图5的(a) 可知,在FaSSGF中孵育之后的实施例1的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径与制备时的胶束的平均粒径相比变大。由该情况考虑,实施例1的吸收促进剂组合物在经口给药后,在胃内破裂之后发生凝集,因此在假定为胃内的低pH环境下达到6000nm左右的胶束的平均粒径。然后认为通过实施例1的吸收促进剂组合物与肠液所含的牛磺胆酸钠等胆汁成分混合,从而微细 化,成为更小的粒径,到达小肠。由图5的(b)可知,在FaSSGF中孵育后的实施例2的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径与制备时的胶束的平均粒径相比,变大约2.4倍。由图5的(b)和图5的(c)可知,实施例3和实施例4的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径即使在FaSSGF或者FaSSIF孵育的任意情况下,与制备时的胶束的平均粒径没有较大的差别。由该情况可认为,实施例3和实施例4所含的胶束的吸收促进剂组合物在于经口给药后也稳定地维持制备时的平均粒径的状态下到达小肠。另外,由图5的(d)可知,实施例6的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径与实施例4的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径比较,虽然制备时稍微大,但在水、FaSSGF或者FaSSIF 中孵育时几乎为相同的值。由该情况可知,含有PEG400的吸收促进剂组合物相对于FaSSGF 和FaSSIF的稳定性也优异。
〔使用吸收预测系统的吸收促进剂组合物的粒子变化的观察〕
使用图6所示的吸收预测系统,进行吸收促进剂组合物的粒子变化的观察。将FaSSGF 和FaSSIF加热到37℃,使用三联管泵以流速0.5mL/分钟进行送液。将FaSSGF送液到Stomach的容器中,将FaSSIF送液到Intestine的容器中。按照FaSSIF与FaSSGF等量混合时pH为6.0~7.0的方式进行制备。用FaSSIF装满Intestine的容器后,将100μL的实施例1、2、3、4、6的吸收促进剂组合物分别加入到Stomach的容器中,进行搅拌。搅拌后,以5分钟间隔对Intestine的容器中的溶液进行取样,分取所取样的溶液70μL。使用分取的溶液,在Zetasizer Nano ZS的测定模式“size-small-vol-cell×1.SOP”下基于Z-average值测定胶束的粒径。使用不同的样品进行3次测定(实施例6测定1次),将其平均值作为胶束的平均粒径。
图7的(a)~图7的(d)分别是表示通过FaSSGF和FaSSIF后的、实施例1~3的吸收促进剂组合物、实施例2和3的吸收促进剂组合物、实施例4的吸收促进剂组合物、实施例6 的吸收促进剂组合物中的胶束的各分级时间时的平均粒径的图。图7的(a)~图7的(d)中,各棒表示标准偏差。由图7的(a)可知,制备时的实施例1的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径与实施例2和3的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径相比,虽然最小,但在通过FaSSGF和FaSSIF后,与实施例2和3的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径相比变大。由图7的(b)可知,实施例2和3的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径在通过FaSSGF和FaSSIF后也没有大的变化。另外,由图7的(b)可知,实施例3的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径与实施例2的吸收促进剂组合物所含的胶束的平均粒径比较,标准偏差小。由该情况可认为,实施例3的吸收促进剂组合物所含的胶束在小肠内稳定,保持较小的粒径。
图8的(a)~图8的(e)分别是表示通过FaSSGF和FaSSIF后的、实施例1、2、3、4、6 的吸收促进剂组合物中的胶束的粒度分布的图。图8的(a)~图8的(e)分别表示将实施例1、2、3、4、6的吸收促进剂组合物加入到Stomach的容器中,搅拌后,在5~30分钟的区间取样的结果。由图8的(a)可知,实施例1的吸收促进剂组合物中,能观察到具有100nm以下的粒径的胶束为6%。另外,由图8的(b)可知,在实施例2的吸收促进剂组合物中,几乎都是具有200~600nm左右的粒径的胶束。另外,由图8的(c)可知,在实施例3的吸收促进剂组合物中,能观察到具有100nm以下的粒径的胶束为8.5%。另外,由图8的(d)可知,在实施例4的吸收促进剂组合物中,能够观察到具有100nm以下的粒径的胶束为19.6%,另外,也确认到具有20nm左右的小粒径的胶束。由图8的(e)可知,在实施例6的吸收促进剂组合物中,能观察到具有100nm以下的粒径的胶束为16.5%,另外也确认到具有20nm 左右的小粒径的胶束。
产业上的可利用性
本发明能够作为改善医疗领域和健康食品领域等中的药剂的吸收效率的手法、尤其是改善难吸收性药剂等的吸收效率的手法来利用。
Claims (7)
1.一种经口剂,其含有:
吸收促进剂,所述吸收促进剂包含具有由下述式(A)所示的结构的含氧酸:
n-CH3(CH2)7-CH=CH(CH2)8-(OCH2CH2)p-O-(CH2)n-COOH(A)
其中p的平均为1至9的实数,n是1至5的整数;
大豆油;和
药剂,
其中,所述经口剂是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或糖浆剂。
2.根据权利要求1所述的经口剂,其特征在于,还含有水。
3.根据权利要求1所述的经口剂,其特征在于,还含有表面活性剂。
4.根据权利要求1所述的经口剂,其特征在于,
所述吸收促进剂与所述大豆油形成胶束,
该胶束的平均粒径为1000nm以下。
5.根据权利要求4所述的经口剂,其特征在于,相对于胶束的总数,含有5%以上的粒径为100nm以下的所述胶束。
6.根据权利要求1所述的经口剂,其特征在于,还含有水,其中,
含有5~20重量%的所述吸收促进剂、5~30重量%的所述大豆油、50~90重量%的所述水。
7.根据权利要求1所述的经口剂,其特征在于,在所述式(A)中,n是1。
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