CN106880591A - 一种白藜芦醇自微乳制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白藜芦醇自微乳制剂，它是由三乙酸甘油酯作为油相、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（CremophorRH40）、异丙醇组成，各组分之间的质量比为三乙酸甘油酯：Cremophor EL：Cremophor RH40：异丙醇=1:1‑1.5:0.5‑0.7:1.5‑2.0，在(37±2)℃水浴搅拌下混合均匀，得白藜芦醇自微乳制剂。白藜芦醇自微乳制剂可以制成微乳液、软胶囊剂型或者作为粘合剂制备成颗粒剂、片剂、微丸等剂型。
Description
技术领域
本发明属于生物化学分离纯化技术领域，具体涉及的是一种白藜芦醇自微乳制剂及其制备方法。
背景技术
白藜芦醇（Resveratrol，Res）是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，大量存在于葡萄、花生等一些人们常吃的食物中。白藜芦醇对维护人类的健康有重要作用，具有抗炎、抗癌、抗菌、抗氧化和保护心血管的作用。由于白藜芦醇具有难溶于水、稳定性差、生物利用度低、半衰期短、代谢和消除速率快等特性，大大限制了其临床应用。本发明根据白藜芦醇的疏水性，制成自微乳制剂，旨在显著提高白藜芦醇的水溶性、稳定性和生物利用度。
影响自微乳给药系统形成的因素有很多，但关键在于其组成各部分的物理化学和
生物理化性质，如油相、乳化剂、助乳化剂的种类选择、油相与乳化剂之间的比例以及药物的油水分配系数、药物的极性等，其中影响较大的还是油相、乳化剂、助乳化剂这三个成分的选择。
油相在自微乳给药系统中具有重要的作用，不仅能溶解难溶性药物，增大药物的溶解度和提高药物的细胞膜渗透性，还能促进药物在胃肠道系统中的转运。通常，选择中链/ 长链的饱和、不饱和或局部饱和的碳氢化合物作为油相，包括植物油、矿物油、脂肪酸等。
乳化剂的选择也是形成自微乳的关键，因为乳化剂的特性如亲水/ 亲油平衡值(HLB)、浊点、粘度、与油相的亲和力、乳化剂在自微乳体系中的比例，这些性质极大影响到自微乳体系的形成及自微乳滴的粒径大小。一般，选择HLB 较高的非离子型乳化剂，如聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温、司盘、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠(SLS)、磷脂、胆固醇、十二烷基苯磺酸钠(Lab) 等。
助乳化剂能辅助溶解药物，嵌入乳化剂分子中，两者形成微乳的界面膜，增大界面膜流动性，从而提高载药量，调节自微乳体系的乳化时间，控制自微乳液滴形成大小。常用的助乳化剂有乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇单乙醚等物质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种白藜芦醇自微乳制剂，将水溶性差的白藜芦醇制备成自微乳制剂，增大白藜芦醇的溶解度，提高白藜芦醇的口服生物利用度。
本发明的另一目的在于提供这种白藜芦醇自微乳制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种白藜芦醇自微乳制剂，它是由三乙酸甘油酯作为油相、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（CremophorRH40）、异丙醇组成，各组分之间的质量比为三乙酸甘油酯：Cremophor EL：Cremophor RH40：异丙醇=1: 1-1.5: 0.5-0.7:1.5-2.0。
一种白藜芦醇自微乳制剂的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)按权利要求1 所述的处方组成及比例，称取三乙酸甘油酯、Cremophor EL、Cremophor RH40、异丙醇，在37℃水浴、搅拌下混合均匀；
(2)加入处方量的白藜芦醇原料药，在(37±2)℃水浴搅拌下混合均匀，得白藜芦醇自微乳制剂。
上述的白藜芦醇自微乳制剂能制成微乳液或软胶囊剂型，或者作为粘合剂制备成颗粒剂、片剂或微丸剂型。
具体实施方式
实施例1
(1) 称取三乙酸甘油酯1g、Cremophor EL1.5g、Cremophor RH40 0.5g、异丙醇1.5g，在37℃水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。
(2)、加入0.4g 白藜芦醇原料药，在37℃水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得白藜芦醇自微乳制剂。
实施例2
(1)称取三乙酸甘油酯1g、Cremophor EL1g、Cremophor RH40 0.7g、异丙醇2.0g，在37℃水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。
(2)加入0.4g 白藜芦醇原料药，在37℃水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得白藜芦醇自微乳制剂。
实施例3
(1)称取三乙酸甘油酯1g、Cremophor EL1.25g、Cremophor RH40 0.6g、异丙醇1.75g，在37℃水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。。
(2)加入0.4g 白藜芦醇原料药，在37℃水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得白藜芦醇自微乳制剂。
实施例3 白藜芦醇自微乳的鉴定
采用透射电镜和粒径检测方法对白藜芦醇自微乳的形成进行验证。
采用透射电镜和粒径检测方法对白藜芦醇自微乳进行验证。透射电镜结果显示，形成的纳米乳液滴，外观圆整，大小均一，粒径在15nm左右。采用马尔文粒度仪检测粒径，结果显示粒径在13—15nm，符合纳米乳要求。表明白藜芦醇自微乳制备成功。
实施例4 白藜芦醇自微乳的质量研究
建立HPLC法测定白藜芦醇自微乳的含量和溶出度，并进行方法学考察。以外观、含量为指标进行影响因素和加速试验，考察其稳定性情况。
结果表明，在10μg/mL～200μg/mL范围内白藜芦醇浓度与峰面积有良好的线性关系，回收率、稳定性、精密度均符合方法学要求。白藜芦醇自微乳稳定性试验表明，在高温40℃，相对湿度75%的条件下，其外观仍为淡黄色澄清溶液，含量也无明显变化。但在光照条件下，虽然外观无明显变化，但含量变化明显，原因是白藜芦醇在光照条件下会发生顺反异构反应和降解反应，故需避光操作和保存。
实施例5 大鼠在体单向肠灌流试验及药物动力学试验
以SD大鼠为受试动物，自制白藜芦醇混悬液为参比制剂。采用HPLC法测定肠灌流液中白藜芦醇的浓度，通过重量法计算肠吸收速率、表观分布系数，并对白藜芦醇自微乳和混悬液的肠吸收情况进行比较。
药物动力学试验：以SD大鼠为受试动物，自制白藜芦醇混悬液为参比制剂。采用HPLC法测定灌胃白藜芦醇自微乳后大鼠血液中的药物浓度，对药物动力学参数和相对生物利用度进行研究。
通过大鼠在体单向肠灌流试验得出，白藜芦醇自微乳的吸收速率常数（Ka）（×10-2min-1）和表观分布系数（Papp）（×10-3cm/min）分别为1.352±0.05860,1.497±0.07827；白藜芦醇混悬液的吸收速率常数（Ka）（×10-2min-1）和表观分布系数（Papp）（×10-3cm/min）分别为0.659±0.08570,0.657±0.08991，且具有显著性差异（P＜0.05）。结果表明，白藜芦醇自微乳的肠吸收情况明显好于白藜芦醇混悬液。
通过大鼠药物动力学试验得出，白藜芦醇的血管外给药符合单室模型，自制白藜芦醇自微乳与白藜芦醇混悬剂相比，血药峰时间Tmax和MRT有所延长，峰浓度Cmax和AUC明显增加。结果表明：白藜芦醇自微乳的处方制备工艺，简单可行，且重现性好。有效提高了白藜芦醇的溶解性，在一定程度上改善了白藜芦醇光照易分解的特性，增加了白藜芦醇体内吸收率，显著提高其生物利用度，为今后白藜芦醇的广泛应用，奠下了理论和实验基础。另一方面，本发明表明自微乳可以应用于提高难溶性药物的生物利用度，拓展难溶性药物的临床应用。
Claims (3)
1.一种白藜芦醇自微乳制剂，其特征是：它是由三乙酸甘油酯作为油相、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（CremophorRH40）、异丙醇组成，各组分之间的质量比为三乙酸甘油酯：Cremophor EL：Cremophor RH40：异丙醇=1: 1-1.5: 0.5-0.7:1.5-2.0。
2.根据权利要求1 所述的白藜芦醇自微乳制剂的制备方法，其特征包括以下制备步骤：
(1)按权利要求1 所述的处方组成及比例，称取三乙酸甘油酯、Cremophor EL、Cremophor RH40、异丙醇，在37℃水浴、搅拌下混合均匀；
(2)加入处方量的白藜芦醇原料药，在(37±2)℃水浴搅拌下混合均匀，得白藜芦醇自微乳制剂。
3.根据权利要求1 所述的白藜芦醇自微乳制剂能制成微乳液或软胶囊剂型，或者作为粘合剂制备成颗粒剂、片剂或微丸剂型。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113616572A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-09 | 海南医学院 | 一种白藜芦醇微乳的制备方法 |
| CN115236250A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-10-25 | 武汉轻工大学 | 一种乳液对白藜芦醇的生物利用度改善效果的检测方法 |
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2015
- 2015-12-11 CN CN201510912624.5A patent/CN106880591A/zh active Pending
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| CN115236250A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-10-25 | 武汉轻工大学 | 一种乳液对白藜芦醇的生物利用度改善效果的检测方法 |
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