JP6835707B2 - オキサ酸化合物 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本発明はオキサ酸化合物に関する。
皮膚症状の処置のための活性主成分として、カルボニル基のβ位が酸素原子であるオキサ酸を使用することが特表２０００−５１１９００号公報（特許文献１）に記載されている。また、カルボニル基のβ位が酸素原子であるオキサ酸を薬剤に共有結合させてプロドラッグを形成することが特表２００３−５１３８８４号公報（特許文献２）に記載されている。
近年、含エーテル脂肪酸系化合物であるオキサ酸化合物は、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）分野及び化粧品分野において、その重要性を増している。ＤＤＳ分野における用途としては、「薬剤経口投与後の吸収促進剤としての用途」、「効能物質の経皮吸収促進剤としての用途」及び「薬理活性物質のプロドラッグ化の用途」等が挙げられる。化粧品分野における用途としては、「健康促進物質（いわゆるサプリメント）経口投与後の吸収促進剤としての用途」及び「化粧品の経皮吸収促進剤としての用途」等が挙げられる。
分子量及び親水親油バランスの異なるオキサ酸を提供することは、ＤＤＳ分野及び化粧品分野における製剤設計の極性コントロールに役立つと期待される。
本発明は、前記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、分子量及び親水親油バランスの異なる多様なオキサ酸の提供を実現することにある。
本発明の一実施形態に係る化合物は、前記の課題を解決するために、下記式（１）
又は、下記式（２）
で表される構造を有することを特徴としている。
本発明によれば、分子量及び親水親油バランスの異なる多様なオキサ酸の提供を実現することができる。
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではなく、記述した範囲内で種々の変形を加えた態様で実施できるものである。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ〜Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。
〔本発明の一実施形態に係る化合物〕
本発明の一実施形態にかかる化合物は、下記式（１）
本発明の一実施形態にかかる化合物は、下記式（１）
又は、下記式（２）
で表される構造を有している。
上記式（１）において、Ｒ１の炭素数は１〜３６であればよいが、Ｒ１の炭素数はより好ましくは２〜３６であり、さらに好ましくは４〜３６であり、さらに好ましくは６〜３６であり、特に好ましくは８〜３６であり、最も好ましくは９〜３６である。ここで、Ｒ１は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。
また、Ｒ１は炭化水素基であってもよいし、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
さらに、Ｒ１は、飽和であっても不飽和であってもよいが、より好ましくは飽和炭化水素基又は該飽和炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されている基である。
ｍは０〜３５の整数であればよいが、ｍはより好ましくは０〜２０の整数である。ｎは２〜５の整数であればよいが、ｎはより好ましくは３〜４の整数であり、さらに好ましくは３である。
上記式（１）における、Ｒ１、ｍ、及びｎのより好ましい組合せとしては、以下の（Ａ）〜（Ｅ）の組合せを挙げることができる。
（Ａ）：Ｒ１：炭素数２〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｂ）：Ｒ１：炭素数４〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｃ）：Ｒ１：炭素数６〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｄ）：Ｒ１：炭素数８〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｅ）：Ｒ１：炭素数９〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
式（２）において、「−Ｃ３Ｈ６−」と記載の２価の炭化水素基は、炭素数が３の飽和炭化水素基であれば、直鎖状であっても分枝状であってもよい。式（２）において「−Ｃ３Ｈ６−」と記載の２価の炭化水素基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２−を挙げることができる。
（Ａ）：Ｒ１：炭素数２〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｂ）：Ｒ１：炭素数４〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｃ）：Ｒ１：炭素数６〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｄ）：Ｒ１：炭素数８〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
（Ｅ）：Ｒ１：炭素数９〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｍ：０〜２０の整数、及びｎ：３または４
式（２）において、「−Ｃ３Ｈ６−」と記載の２価の炭化水素基は、炭素数が３の飽和炭化水素基であれば、直鎖状であっても分枝状であってもよい。式（２）において「−Ｃ３Ｈ６−」と記載の２価の炭化水素基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２−を挙げることができる。
また、式（２）において、Ｒ２の炭素数は１〜３６であればよいが、Ｒ２の炭素数はより好ましくは２〜３６であり、さらに好ましくは４〜３６であり、さらに好ましくは６〜３６であり、特に好ましくは８〜３６であり、最も好ましくは９〜３６である。ここで、Ｒ２は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。
また、Ｒ２は炭化水素基であってもよいし、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
さらに、Ｒ２は、飽和であっても不飽和であってもよいが、より好ましくは飽和炭化水素基又は該飽和炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されている基である。
ｐは０〜３０の整数であればよいが、ｐはより好ましくは０〜２０の整数である。ｑは２〜５の整数であればよいが、ｑはより好ましくは３〜４の整数であり、さらに好ましくは３である。
上記式（２）における、Ｒ２、ｐ、及びｑの好ましい組合せとしては、以下の（Ｆ）〜（Ｊ）の組合せを挙げることができる。
（Ｆ）：Ｒ２：炭素数２〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｇ）：Ｒ２：炭素数４〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｈ）：Ｒ２：炭素数６〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｉ）：Ｒ２：炭素数８〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｊ）：Ｒ２：炭素数９〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
上記式（１）及び（２）において、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは化学反応可能な官能基であればよい。−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘが化学反応可能な官能基であれば、薬剤、生理活性物質、生体機能分子等に存在する官能基と反応する。それゆえ、本発明の一実施形態にかかる化合物を、薬剤の吸収促進剤としての用途、薬理活性物質のプロドラッグ化用途に好適に用いることができる。
（Ｆ）：Ｒ２：炭素数２〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｇ）：Ｒ２：炭素数４〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｈ）：Ｒ２：炭素数６〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｉ）：Ｒ２：炭素数８〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
（Ｊ）：Ｒ２：炭素数９〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい、ｐ：０〜２０の整数、及びｑ：３または４
上記式（１）及び（２）において、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは化学反応可能な官能基であればよい。−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘが化学反応可能な官能基であれば、薬剤、生理活性物質、生体機能分子等に存在する官能基と反応する。それゆえ、本発明の一実施形態にかかる化合物を、薬剤の吸収促進剤としての用途、薬理活性物質のプロドラッグ化用途に好適に用いることができる。
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘは、より具体的には、活性エステル基、アルデヒド基、カルボキシマレイミド基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバゾイル基、及び、ハロホルミル基よりなる群から選択されることが好ましい。
前記活性エステルとしては、より具体的には、Ｘが、スクシンイミジルオキシ基、４−ニトロフェノキシ基、フタルイミジルオキシ基、１−イミダゾリル基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基等である活性エステルを挙げることができる。また、ハロホルミル基としては、フルオロホルミル基、クロロホルミル基、ブロモホルミル基、及び、ヨードホルミル基を挙げることができる。
中でも、上記式（１）及び（２）において、Ｘは、下記式（ａ）から（ｋ）で表される基であることがより好ましい。
本発明の一実施形態に係る化合物のより具体的な一例としては、下記式（３）〜（１５）で表される構造を有する化合物を挙げることができる。
例えば、本発明の一実施形態に係る化合物の上述した組合せが（Ｅ）または（Ｊ）である場合は、かかる化合物は、低い範囲のＨＬＢ値を有し、そのＨＬＢ値は３〜５である。
また、例えば、上記式（１）におけるＲ１の炭素数が２〜３である場合、或いは、上記式（２）におけるＲ２の炭素数が２〜３である場合は、かかるＲ１またはＲ２を有する化合物は、高い範囲のＨＬＢ値を有し、そのＨＬＢ値は８〜９である。
本発明の一実施形態に係る化合物はこのように親水親油バランスの異なる多様なオキサ酸を含むので、ＤＤＳ分野及び化粧品分野における製剤設計の極性コントロールに好適に用いることができる。
ここで、本発明においてＨＬＢ値とは、デイビス法により算出されたＨＬＢ値をいう。デイビス法とは、分子を基（原子団）に分割し、種々の基に対して与えられた基特有の基数（HLB Group Number）を用いてＨＬＢ値を算出する方法で、具体的には、Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interfaces. Proceedings of 2nd International Congress Surface Activity, Butterworths, London 1957の第４２９ページ−第４３１ページの「The hydrophilic-lipophilic balance(HLB) of the emulsifier」に基づき算出される。
〔本発明の一実施形態に係る化合物の製造方法〕
本発明の一実施形態に係る化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。但し、本発明の一実施形態に係る化合物の製造方法は下記に示す方法に限定されるものではない。
本発明の一実施形態に係る化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。但し、本発明の一実施形態に係る化合物の製造方法は下記に示す方法に限定されるものではない。
まず、環状ラクトンと、それぞれ下記式（１６）及び（１７）で表されるアルコールとをエステル化及びエーテル化反応させる。次に、この反応により得られた生成物を加水分解することによって、それぞれ、上記式（１）及び（２）で表される化合物であってＸが−ＯＨであるカルボン酸を得る。その後、得られたカルボン酸のカルボキシ基を、エステル化反応、アミド化反応、その他の公知の種々の官能基相互変換反応によって誘導体化することにより、上記式（１）及び（２）で表される構造を有する化合物を得ることができる。
また、本発明の一実施形態に係る上記式（２）で表される構造を有する化合物の製造方法の一例は、（ｉ）環状ラクトンと上記式（１７）で表される構造を有するアルコールとを反応させる工程と、（ｉｉ）前記（ｉ）の工程で得られた生成物を加水分解する工程とを少なくとも含んでいる。本発明の一実施形態に係る上記式（２）で表される構造を有する化合物の製造方法の当該一例は、さらに、（ｉｉｉ）前記（ｉｉ）の工程で得られた式（２）で表される化合物であってＸが−ＯＨである化合物（カルボン酸）のカルボキシル基を誘導体化する工程を含んでいてもよい。
ここで、上記式（１）及び（２）で表される化合物の製造方法において用いられる環状ラクトンとしては、例えば、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン及びε−カプロラクトン等を挙げることができる。
また、本発明の一実施形態に係る化合物は、上述した反応を十分に行った後に、公知の方法、例えば、減圧蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー及び晶析等を用いて生成物を適宜精製することによって、生理活性タンパク質、ペプチド、抗体、核酸および低分子薬剤などの生体機能分子の吸収促進剤として用いることができる。さらに、リポソーム及びポリマーミセルなどの薬剤キャリアの化学修飾剤や同キャリアの吸収促進剤として用いることもできる。
なお、本発明の一実施形態に係る化合物には、勿論、上記精製を行う前の化合物も、上記精製を行った後の化合物も含まれる。
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
本願発明は以下の構成を有するものである。
〔１〕下記式（１）
〔１〕下記式（１）
〔２〕前記式（１）中、Ｒ１は炭素数２〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｍは０〜２０の整数であり、ｎは３〜４の整数であり、前記式（２）中、Ｒ２は炭素数２〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｐは０〜２０の整数であり、ｑは３〜４の整数である、〔１〕に記載の化合物。
〔３〕前記式（１）中、Ｒ１は炭素数４〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｍは０〜２０の整数であり、ｎは３〜４の整数であり、前記式（２）中、Ｒ２は炭素数４〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｐは０〜２０の整数であり、ｑは３〜４の整数である、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物。
〔４〕前記式（１）中、Ｒ１は炭素数６〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｍは０〜２０の整数であり、ｎは３〜４の整数であり、前記式（２）中、Ｒ２は炭素数６〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｐは０〜２０の整数であり、ｑは３〜４の整数である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物。
〔５〕前記式（１）中、Ｒ１は炭素数８〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｍは０〜２０の整数であり、ｎは３〜４の整数であり、前記式（２）中、Ｒ２は炭素数８〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｐは０〜２０の整数であり、ｑは３〜４の整数である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物。
〔６〕前記式（１）中、Ｒ１は炭素数９〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｍは０〜２０の整数であり、ｎは３〜４の整数であり、前記式（２）中、Ｒ２は炭素数９〜３６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、ｐは０〜２０の整数であり、ｑは３〜４の整数である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物。
〔７〕前記式（１）中、ｎは３であり、前記式（２）中、ｑは３である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物。
〔８〕前記式（１）中、Ｒ１は直鎖状の炭化水素基であり、前記式（２）中、Ｒ２は直鎖状の炭化水素基である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物。
〔９〕下記化学式（３）〜（１５）のいずれかで表される構造を有する化合物。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
〔実施例１：式（３）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、ｍが１である上記式（１６）で表されるアルコール１３２０ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを入れ、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１５５〜１６５℃で、式（３）で表される化合物１６０ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図１に、ＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、ｍが１である上記式（１６）で表されるアルコール１３２０ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを入れ、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１５５〜１６５℃で、式（３）で表される化合物１６０ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図１に、ＨＬＢを表１に示す。
〔実施例２：式（４）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１３４１ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを入れ、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１５５〜１６５℃で、式（４）で表される化合物１４０ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１３４１ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを入れ、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１５５〜１６５℃で、式（４）で表される化合物１４０ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
〔実施例３：式（５）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）８−ＣＨ３であり、ｍが０である上記式（１６）で表されるアルコール１４４３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（５）で表される化合物１８４ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）８−ＣＨ３であり、ｍが０である上記式（１６）で表されるアルコール１４４３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（５）で表される化合物１８４ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
〔実施例４：式（６）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）５−ＣＨ３あり、ｍが１である上記式（１６）で表されるアルコール１４６２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（６）で表される化合物１６３ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図２に、ＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）５−ＣＨ３あり、ｍが１である上記式（１６）で表されるアルコール１４６２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（６）で表される化合物１６３ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図２に、ＨＬＢを表１に示す。
〔実施例５：式（７）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１４８２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（７）で表される化合物１５３ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１４８２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（７）で表される化合物１５３ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
〔実施例６：式（８）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）９−ＣＨ３であり、ｍが０である上記式（１６）で表されるアルコール１５８３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１７０〜１８０℃で、式（８）で表される化合物２０８ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）９−ＣＨ３であり、ｍが０である上記式（１６）で表されるアルコール１５８３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１７０〜１８０℃で、式（８）で表される化合物２０８ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
〔実施例７：式（９）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１６２２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（９）で表される化合物１８６ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１６２２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（９）で表される化合物１８６ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
〔実施例８：式（１０）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１６２２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（１０）で表される化合物１４９ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１６２２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１６５〜１７５℃で、式（１０）で表される化合物１４９ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
〔実施例９：式（１１）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが１である上記式（１６）で表されるアルコール１７４２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１８０〜１９０℃で、式（１１）で表される化合物２１１ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図３に、ＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが１である上記式（１６）で表されるアルコール１７４２ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１８０〜１９０℃で、式（１１）で表される化合物２１１ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図３に、ＨＬＢを表１に示す。
〔実施例１０：式（１２）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３であり、ｍが０である上記式（１６）で表されるアルコール１８６３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１９５〜２０５℃で、式（１２）で表される化合物２３２ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３であり、ｍが０である上記式（１６）で表されるアルコール１８６３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１９５〜２０５℃で、式（１２）で表される化合物２３２ｇを留分として分取した。得られた化合物のＨＬＢを表１に示す。
〔実施例１１：式（１３）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）５−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１９０３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１９０〜２００℃で、式（１３）で表される化合物２２１ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図４に、ＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）５−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール１９０３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１９０〜２００℃で、式（１３）で表される化合物２２１ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図４に、ＨＬＢを表１に示す。
〔実施例１２：式（１４）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが３である上記式（１６）で表されるアルコール２０６３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１９０〜２００℃で、式（１４）で表される化合物１７５ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図５に、ＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが３である上記式（１６）で表されるアルコール２０６３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、１９０〜２００℃で、式（１４）で表される化合物１７５ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図５に、ＨＬＢを表１に示す。
〔実施例１３：式（１５）で表される化合物の製造〕
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール２１８３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、２００〜２１５℃で、式（１５）で表される化合物３０５ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図６に、ＨＬＢを表１に示す。
脱水塔を備えた１０リットルのガラス容器に、γ−ブチロラクトン８６１ｇと、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ３であり、ｍが２である上記式（１６）で表されるアルコール２１８３ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸１９ｇとを加え、１２０℃で６４時間撹拌し反応させた。その後、４００Ｐａ、１５０℃で未反応物を蒸留除去して粗生成物を得た。得られた粗生成物に、水４０００ｇと水酸化カリウム１１２ｇとを加え、８０℃で２時間撹拌することにより加水分解を行った。その後、反応液が酸性になるまで塩酸を加え、これを静置後、有機層を分取した。この有機層を１０重量％の酢酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、４００Ｐａ、２００〜２１５℃で、式（１５）で表される化合物３０５ｇを留分として分取した。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲチャートを図６に、ＨＬＢを表１に示す。
本発明の一実施形態に係る化合物は、ＤＤＳ分野及び化粧品分野における吸収促進剤としての用途、薬理活性物質のプロドラッグ化用途等に用いることができ、非常に有用である。
Claims (1)
- 下記化学式（３）、（７）、（９）〜（１１）及び（１３）〜（１５）のいずれかで表
される構造を有する化合物。
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