WO2018159826A1 - 吸収促進剤およびその利用 - Google Patents

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WO2018159826A1
WO2018159826A1 PCT/JP2018/008081 JP2018008081W WO2018159826A1 WO 2018159826 A1 WO2018159826 A1 WO 2018159826A1 JP 2018008081 W JP2018008081 W JP 2018008081W WO 2018159826 A1 WO2018159826 A1 WO 2018159826A1
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WO
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group
absorption
oil
absorption promoter
composition
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PCT/JP2018/008081
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French (fr)
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満 菅原
夕紀 佐藤
洋 武隈
真吾 丸山
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株式会社Moresco
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Publication date
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Priority to US16/489,181 priority patent/US11219688B2/en
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    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Definitions

  • the present invention relates to an absorption promoter and use thereof. More specifically, the present invention relates to an absorption enhancer, an absorption enhancer composition, an absorption enhancer kit, and a pharmaceutical composition using the absorption enhancer.
  • Drugs with low absorption efficiency (gastrointestinal absorbability) after oral administration have large individual differences in the amount of drug absorbed into the body, resulting in differences in drug efficacy. Therefore, in order to formulate such drugs as pharmaceuticals, it is important to provide stable and high absorption efficiency.
  • many compounds that are candidates for development are compounds with extremely low solubility, and many compounds belong to class 4 of the BCS classification.
  • BCS classification Biopharmaceutics Classification System
  • Drugs belonging to class 4 of the BCS classification have the characteristics of low solubility in water and low membrane permeability. For this reason, drugs belonging to class 4 of the BCS classification have low gastrointestinal absorbability and are difficult to formulate.
  • ⁇ ⁇ One way to improve gastrointestinal absorption of drugs is to emulsify drugs.
  • drugs belonging to class 4 of the BCS classification have been shown to improve gastrointestinal absorbability when emulsified.
  • surfactants such as water, oil and emulsifier, and auxiliary surfactants and solubilizers as necessary are used, and further emulsification methods are being studied.
  • Patent Document 1 discloses a self-emulsifying formulation based on an active substance component and a formulation base having a lipid component and a binder component.
  • Patent Document 1 describes that local and / or systemic toxicity may be manifested when emulsifiers such as Cremophor (registered trademark) and Tween (registered trademark) are used at a high dose. Yes. In addition, Patent Document 1 describes that emulsifiable phospholipids, particularly lecithin, have stability problems.
  • One aspect of the present invention has been made in view of the above problems, and an object thereof is to provide an absorption enhancer that can improve the absorption efficiency of a drug, particularly a poorly absorbable drug, and has excellent stability. To do.
  • an absorption accelerator comprising oxalic acid having a structure represented by the following formula (1):
  • R 1 is a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms, and a part of the carbon atoms of the hydrocarbon group is substituted with an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • the hydrocarbon group may be saturated or unsaturated, m is a real number from 0 to 50, n is an integer from 1 to 5, and —C ( ⁇ O) -X is a chemically reactive functional group.
  • An absorption promoter composition comprising the absorption promoter according to [1] or [2] and an oil.
  • Agent composition [7] The absorption promoter composition according to [6], wherein the micelle having a particle size of 100 nm or less is contained in an amount of 5% or more based on the total number of micelles.
  • the present invention it is possible to improve the absorption efficiency of a drug, particularly a poorly absorbable drug, and to provide an absorption promoter with excellent stability.
  • the present invention it is possible to improve the absorption efficiency of a drug, particularly a poorly absorbable drug, and to provide an absorption promoter composition having excellent stability.
  • the present invention it is possible to improve the absorption efficiency of a drug, particularly a poorly absorbable drug, and to provide an absorption accelerator kit that is excellent in stability.
  • FIG. 1 (a) to FIG. 1 (d) are graphs showing changes in plasma concentrations of CoQ10 in Examples 7 to 10 using the absorption promoter compositions of Examples 1 to 4, respectively.
  • 2A shows the change in plasma concentration of CoQ10 when only CoQ10 is administered in Comparative Example 2
  • FIG. 2B shows the change in plasma concentration of CoQ10 when sodium taurocholate and phosphatidylcholine are used as emulsifiers in Comparative Example 1.
  • FIG. 3 (a) and FIG. 3 (b) are graphs showing changes in plasma concentration of curcumin in Example 11 and Comparative Example 3, respectively.
  • FIG. 5 (a) to FIG. 5 (d) show the absorption promoter compositions of Examples 1 to 3 and the absorption promoter compositions of Examples 2 and 3 when incubated with water, FaSSGF or FaSSIF, respectively.
  • 2 is a graph showing the average particle diameter of micelles in the product, the absorption promoter composition of Example 4, and the absorption promoter composition of Example 6.
  • the absorption promoter according to one embodiment of the present invention is composed of oxalic acid having a specific structure.
  • the absorption accelerator is composed of the oxalic acid, the drug can be emulsified.
  • the absorption accelerator is stable without being separated during the preparation of the absorption accelerator composition described later, and the average particle size of micelles in the absorption accelerator composition is small. Therefore, the absorption efficiency of a drug, particularly a poorly absorbable drug after oral administration can be improved.
  • the oxalic acid has a structure represented by the following formula (1).
  • the number of carbon atoms of R 1 may be any 1 to 40, but the number of carbon atoms in R 1 is more preferably 2 to 40, still more preferably from 4 to 40, more preferably 6 -40, more preferably 8-40, particularly preferably 14-40, and most preferably 18-40.
  • R 1 may be linear or branched.
  • R 1 may be a hydrocarbon group, or a part of the carbon atoms of the hydrocarbon group may be substituted with an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • R 1 may be saturated or unsaturated.
  • R 1 may have a carbon-carbon double bond, a carbon-carbon triple bond, or a combination thereof.
  • R 1 when R 1 is an unsaturated hydrocarbon group, it is more preferable that R 1 includes a carbon-carbon double bond.
  • the number of carbon-carbon double bonds, carbon-carbon triple bonds, or combinations thereof contained in R 1 is not particularly limited, but in total For example, the number is 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • M may be a real number from 0 to 50, but m is more preferably a real number from 1 to 50, still more preferably a real number from 4 to 45, and still more preferably a real number from 8 to 40. If m is within the above range, it is preferable because a stable absorption accelerator can be obtained without separation during preparation.
  • N may be an integer from 1 to 5.
  • N may be an integer of 1 to 4, and n may be an integer of 1 to 3.
  • X is succinimidyloxy group, 4-nitrophenoxy group, phthalimidyloxy group, 1-imidazolyl group, pentafluorophenoxy group, benzotriazole-1-
  • An active ester which is an yloxy group, a 7-azabenzotriazol-1-yloxy group, and the like; and a maleimide ester.
  • X is more preferably a group represented by the following formula (a) or (b).
  • R 3 is a hydrogen atom or a sulfo group.
  • the sulfo group include sodium sulfonate and potassium sulfonate.
  • R 3 is more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is a hydrogen atom or a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the HLB value of the oxalic acid is preferably 2 to 15, more preferably 2 to 9.
  • the absorption promoter is composed of various oxa acids having different hydrophilic / lipophilic balances. Therefore, it can be suitably used for the polarity control of the drug product, particularly the drug design of the poorly absorbable drug.
  • the HLB value means an HLB value calculated by the Davis method.
  • the Davis method is a method in which a molecule is divided into groups (atomic groups), and HLB values are calculated using group-specific group numbers (HLB Group Number) given to various groups.
  • HLB Group Number group-specific group numbers
  • the HLB group specifically refers to Gas / Liquid and Liquid Liquid Interfaces. Proceedings of 2nd International Congress Surface Activity, Butterworths, London 1957, page 429-page 431, “The hydrophilic-lipophilic balance ) Of the emulsifier ”.
  • the oxalic acid is not particularly limited as long as it is an oxalic acid represented by the formula (1), and specific examples thereof include an oxalic acid having a structure represented by the following formula (2). Can do.
  • R 2 is a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms, and a part of the carbon atoms of the hydrocarbon group is substituted with an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • the hydrocarbon group may be saturated or unsaturated, x is a real number from 0 to 50, and y is an integer from 1 to 5.
  • the number of carbon atoms in R 2 may be any 1 to 40, but the number of carbon atoms in R 2 is more preferably from 2 to 40, more preferably from 4 to 40, more preferably 6 -40, more preferably 8-40, particularly preferably 14-40, and most preferably 18-40.
  • R 2 may be linear or branched. When the carbon number of R 2 is within the above range, an absorption promoter composition that is stable without separation during preparation and that has a small average micelle particle diameter can be obtained.
  • R 2 may be a hydrocarbon group, or a part of the carbon atoms of the hydrocarbon group may be substituted with an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • R 2 may be saturated or unsaturated.
  • R 2 may have a carbon-carbon double bond, a carbon-carbon triple bond, or a combination thereof.
  • R 2 when R 2 is an unsaturated hydrocarbon group, R 2 preferably contains a carbon-carbon double bond.
  • R 2 has the same number of carbon-carbon double bonds, carbon-carbon triple bonds, or combinations thereof as in R 1 described above.
  • X may be a real number from 0 to 50, but x is preferably a real number from 1 to 50, more preferably a real number from 4 to 45, and still more preferably a real number from 8 to 40.
  • x is within the above range, it is preferable because a stable absorption accelerator composition can be obtained without separation during preparation.
  • Y may be an integer from 1 to 5.
  • R 2 is a pentadecyl group, a hexadecyl group, a heptadecyl group, a stearyl group (octadecyl group), a nonadecyl group, an icosyl group, a hencicosyl group.
  • Docosyl group tricosyl group, tetracosyl group, pentacosyl group, hexacosyl group, heptacosyl group, octacosyl group, nonacosyl group, triacontyl group, hentriacontyl group, dotriacontyl group, tritriacontyl group, tetratriacontyl group, pentatriaconone Til, hexatriacontyl, heptatriacontyl, octatriacontyl, nonatriacontyl, tetracontyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, icosenyl, hen Icocenyl group, dococenyl group, tricocenyl group, tetracoc
  • an absorption promoter composition that is more stable without being separated at the time of preparation, and that can further improve the absorption efficiency of a drug, particularly a poorly absorbable drug.
  • R 2 is a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms.
  • oxalic acid in which R 2 is a cholesteryl group more preferably, oxalic acid in which R 2 is a cholesteryl group, x is a real number of 1 to 20, and y is 1 is preferably used. it can.
  • the oxalic acid may be a commercially available compound, and can be produced by, for example, the method shown below. However, the manufacturing method of the said oxalic acid is not limited to the method shown below.
  • a cyclic lactone and an alcohol each represented by the following formula (3) are esterified and etherified.
  • a product obtained by this reaction is hydrolyzed to obtain a carboxylic acid which is a compound represented by the formula (1) and X is —OH.
  • the carboxy group of the obtained carboxylic acid is derivatized by an esterification reaction, an amidation reaction, and other various known functional group interconversion reactions to thereby obtain a structure represented by the formula (1).
  • an example of a method for producing an oxalic acid having a structure represented by the formula (1) includes: (i) a step of reacting a cyclic lactone with an alcohol having a structure represented by the formula (3); ii) at least a step of hydrolyzing the product obtained in the step (i).
  • the example of the manufacturing method of the oxalic acid having the structure represented by the formula (1) is further (iii) a compound represented by the formula (1) obtained in the step (ii), A step of derivatizing the carboxyl group of the compound (carboxylic acid) in which X is —OH may be included.
  • examples of the cyclic lactone used in the step (i) include ⁇ -propiolactone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -valerolactone, and ⁇ -caprolactone.
  • the oxalic acid is appropriately purified using the known methods such as distillation under reduced pressure, silica gel chromatography and crystallization after sufficiently performing the above-described reaction.
  • the product to produce oxalic acid it can be suitably used as an absorption promoter for biofunctional molecules such as bioactive proteins, peptides, antibodies, nucleic acids, and low molecular weight drugs.
  • purifying the product to produce oxalic acid it can also be suitably used as an absorption promoter for drug carriers such as liposomes and polymer micelles.
  • the oxalic acid according to an embodiment of the present invention includes a compound before the purification and a compound after the purification.
  • the absorption promoter composition according to an embodiment of the present invention includes the absorption promoter and oil. Moreover, the absorption promoter composition according to one embodiment of the present invention may further contain water. Furthermore, the absorption enhancer composition according to an embodiment of the present invention further includes a surfactant in addition to the absorption enhancer and oil, or in addition to the absorption enhancer, oil, and water. You may go out. Moreover, the absorption promoter composition according to one embodiment of the present invention may contain one type of the above-mentioned absorption promoter, or may contain a plurality of types of the above-mentioned absorption promoters.
  • the absorption enhancer composition according to one embodiment of the present invention includes an absorption enhancer and oil.
  • oil a known oil can be used as long as it can dissolve the drug.
  • oils such as vegetable oils, animal oils, mineral oils and hydrogenated oils thereof, and higher fatty acids, and only one kind may be used or two or more kinds may be used in combination.
  • Oils include avocado oil, olive oil, sesame oil, camellia oil, evening primrose oil, turtle oil, macadamian nut oil, corn oil, mink oil, rapeseed oil, egg yolk oil, persic oil, wheat germ oil, sasanca oil, castor oil Vegetable oils such as linseed oil, safflower oil, cottonseed oil, eno oil, soybean oil, peanut oil, tea seed oil, kaya oil, rice bran oil, kiri oil, jojoba oil, cocoa butter and coconut oil; and horse oil Animal oils such as beef tallow, sheep fat, lard, lanolin and whale wax and their hardened oils; mineral oils such as liquid paraffin and petrolatum and their hardened oils.
  • the oil is preferably soybean oil or rapeseed oil, and more preferably soybean oil.
  • higher fatty acids examples include caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, and stearic acid.
  • the higher fatty acid is preferably myristic acid, oleic acid, or linolenic acid, and more preferably oleic acid.
  • the content of the oil is not particularly limited as long as it can dissolve a drug described later, but is preferably 10 to 150% by weight, more preferably 20 to 100% by weight, and more preferably 40 to 80% by weight with respect to the absorption accelerator. % Is more preferable.
  • the absorption promoter composition according to one embodiment of the present invention may contain water in addition to the absorption promoter and oil.
  • water as used herein means a diluent component.
  • the “water” means ultrapure water (MilliQ (registered trademark) water); distilled water; so-called water such as ion-exchanged water, various buffer solutions such as a phosphate buffer solution; and physiological saline.
  • the content of the absorption enhancer is not particularly limited as long as the agent can be emulsified,
  • the content is preferably 5 to 20% by weight, more preferably 10 to 20% by weight, and still more preferably 15 to 20% by weight based on the total weight of the absorption accelerator, oil and water.
  • the content of the oil is not particularly limited as long as it can dissolve a drug described later, but is preferably 5 to 30% by weight with respect to the total weight of the absorption accelerator, oil and water. % By weight is more preferred, and 5 to 15% by weight is even more preferred.
  • the water content is preferably from 50 to 90% by weight, more preferably from 55 to 85% by weight, even more preferably from 60 to 80% by weight, based on the total weight of the absorption promoter, oil and water.
  • the oxalic acid and the oil form micelles. That is, oxalic acid is surrounded by a hydrophobic group inside the drug dissolved in oil, and micelles are formed. Thereby, the medicine can be emulsified.
  • the average particle diameter of the micelle is preferably 1000 nm or less, more preferably 600 nm or less, further preferably 400 nm or less, and particularly preferably 200 nm or less. If the average particle diameter of micelles is 1000 nm or less, it is preferable because the absorption efficiency of drugs, particularly poorly absorbable drugs, can be improved.
  • the average particle size of micelles is measured by a measurement mode “size-small-vol-cell ⁇ 1.SOP” using Zetasizer Nano ZS (manufactured by Malvern Institutes).
  • the absorption promoter composition more preferably contains 5% or more of the micelles having a particle size of 100 nm or less with respect to the total number of micelles.
  • the micelles having a particle size of 100 nm or less are more preferably contained in an amount of 10% or more, more preferably 15% or more based on the total number of micelles.
  • the absorption enhancer composition contains micelles having a particle size within the above range, the absorption efficiency of a drug, particularly a poorly absorbable drug, can be improved.
  • the ratio of micelles with a particle size of 100 nm or less to the total number of micelles is the particle size distribution measured by the measurement mode “size-small-vol-cell ⁇ 1.SOP” using Zetasizer Nano ZS (Malvern Institutes). Based on the peak area.
  • the absorption enhancer composition according to an embodiment of the present invention may contain a surfactant in addition to the absorption enhancer and oil, or in addition to the absorption enhancer, oil and water. Good.
  • the surfactant a known one can be used, and only one kind may be used, or two or more kinds may be used in combination.
  • surfactant examples include Tween (registered trademark) 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), Tween (registered trademark) 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), and Tween (registered).
  • Tween (registered trademark) polysorbates such as 85 (polyoxyethylene sorban trioleate); polyoxyethylene castor oils such as Cremophor® EL; polyethylene glycols such as PEG and PEG400; propylene glycol, glycerol and Transcutol® P (Diethylene glycol monoethyl ether) and the like.
  • the content of the surfactant is preferably 5 to 100% by weight, more preferably 10 to 80% by weight, and still more preferably 20 to 60% by weight based on the total weight of the absorption accelerator composition.
  • the absorption promoter composition may contain a stabilizer, a pH adjuster, an antioxidant, or other reagents as necessary.
  • the stabilizer include sodium benzoate and glycine.
  • the pH adjuster include citric acid and sodium hydrogen carbonate.
  • the antioxidant include L-ascorbic acid and tocophenol.
  • the absorption promoter composition according to an embodiment of the present invention includes, for example, (i) a step of stirring the absorption promoter and oil, (ii) a step of adding water to the absorption promoter and the oil, (Iii) A step of heating and stirring until the absorption promoter, the oil and the water reach 80 ° C.
  • Step (i) is a step of stirring the absorption promoter and oil.
  • a method of stirring the absorption accelerator and the oil it is sufficient if the absorption accelerator can be dissolved in the oil, and a conventional known mixing device such as a vortex mixer and a homogenizer may be used.
  • Step (ii) is a step of adding water to the absorption promoter and the oil.
  • water may be added all at once, or may be added with stirring in several times.
  • Step (ii) may be performed simultaneously with step (i) or after step (i).
  • the step (ii) is preferably performed at the same time as the step (i) because the absorption accelerator is easily dissolved in the oil and a uniform absorption accelerator composition can be obtained.
  • Step (iii) is a step in which the absorption accelerator, the oil and the water are heated and stirred until the temperature reaches 80 ° C.
  • an absorption accelerator composition that is uniformly emulsified can be obtained without separation during preparation, which is preferable.
  • step (iii) it is preferable to heat until the liquid temperature reaches 100 ° C, more preferably to 80 ° C, and even more preferably to 70 ° C.
  • the method for producing an absorption promoter composition according to an embodiment of the present invention includes the steps (i), (ii), and (iii). In another embodiment, the method may include only the steps (i) and (ii).
  • the absorption enhancer kit according to one embodiment of the present invention only needs to include at least the absorption enhancer according to one embodiment of the present invention and the oil.
  • kit as used herein is intended to be in a form in which at least one of the various components is contained in a separate container. More specifically, packaging with containers (eg, bottles, plates, tubes, dishes, etc.) containing specific materials is contemplated. Preferably, an instruction manual for using the material is provided. The instructions for use may be written or printed on paper or other media, or may be affixed to electronic media such as magnetic tape, computer readable disk or tape, CD-ROM, and the like.
  • the absorption enhancer kit is usually packed in an appropriate shape.
  • extrusion packs made of plastic and / or metal are often used.
  • the absorption enhancer kit may be in a form in which an absorption enhancer and oil are included, or the absorption enhancer and oil may be included in different containers and mixed immediately before use. Good.
  • the absorption accelerator kit may include a container containing a stabilizer, a pH adjuster, an antioxidant, or other reagents.
  • composition includes at least the absorption enhancer according to one embodiment of the present invention and a drug.
  • drug refers to any substance used for the suppression, diagnosis, alleviation, treatment, cure or prevention of a disease or condition.
  • examples of the drug include pharmaceutical compositions and functional foods.
  • functional food as used herein means fresh food or processed food having disease prevention and / or health promoting properties. Functional foods are sometimes referred to as fortified foods.
  • the drug is not particularly limited, but is particularly preferable when it is a poorly absorbable drug because the effects of the present invention are remarkable, and more specifically, a drug belonging to class 4 of the BCS classification is preferable.
  • examples of such drugs include, but are not limited to, terfenadine, furosemide, cyclosporine, acetazolamide, colistin, mebendazole, albendazole, coenzyme Q10 (also referred to herein as CoQ10), curcumin, and lutein. It is done.
  • Drugs belonging to class 4 of the BCS classification have characteristics of low solubility and low membrane permeability.
  • drugs belonging to class 4 of the BCS classification can also be emulsified by using an absorption enhancer composition characterized by containing oxalic acid having a specific structure and oil.
  • the content of the drug in the drug composition can be appropriately determined in consideration of the administration form and administration method.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules and syrups; non-injections such as injections, suppositories, pellets and drops. Oral preparations are mentioned.
  • the dosage of the pharmaceutical composition is appropriately set according to the formulation form, administration method, purpose of use, and age, weight and symptom of the patient to whom the pharmaceutical is administered, and is not constant. Those skilled in the art can appropriately set the optimum conditions according to these administration subjects, administration routes, or symptoms.
  • the pharmaceutical composition can be administered by an appropriate administration route according to the preparation form.
  • the administration method is not particularly limited, and can be applied by internal use, external use or injection.
  • An injection can be administered, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, and intradermally.
  • Example 1 A reaction vessel was charged with 48 g of chloroacetic acid (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and 250 g of polyethylene glycol monooleyl ether (manufactured by Sigma-Aldrich, product name: Brij (registered trademark) O10) together with 62 g of KOH and 800 mL of toluene. The mixture was stirred at 24 ° C. for 24 hours for condensation polymerization. Through this step, oxalic acid (1) (HLB value: 2.005) having a structure represented by the following formula (4) and having an average p of 1.9 was obtained.
  • chloroacetic acid manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • polyethylene glycol monooleyl ether manufactured by Sigma-Aldrich, product name: Brij (registered trademark) O10
  • Example 1 0.12 g of soybean oil (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 0.036 g of oxalic acid (1) were stirred with a vortex mixer for 10 seconds. Thereafter, ultrapure water (MilliQ (registered trademark) water) was added to the obtained mixture 5 times by 88.8 ⁇ L each time, and each time under stirring conditions according to the number of times of stirring (number of times of adding ultrapure water), The absorption accelerator composition of Example 1 was obtained by stirring with an ultrasonic homogenizer at a cycle of 1.0 and an amplitude of 40% under ice cooling. The stirring conditions are as shown in Table 1 below.
  • Example 2 A reaction vessel was charged with 35 g of chloroacetic acid (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and 250 g of polyethylene glycol monooleyl ether (manufactured by Aoki Yushi Kogyo Co., Ltd., product name: BROWNON EN-905) together with 46 g of KOH and 800 mL of toluene at 40 to 100 ° C The mixture was stirred for 24 hours for condensation polymerization. By this step, oxalic acid (2) (HLB value: 2.994) having a structure represented by the formula (4) and having an average p of 4.9 was obtained.
  • chloroacetic acid manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • polyethylene glycol monooleyl ether manufactured by Aoki Yushi Kogyo Co., Ltd., product name: BROWNON EN-905
  • Example 2 An absorption accelerator composition of Example 2 was obtained in the same manner as Example 1 except that 0.036 g of oxalic acid (2) was used.
  • Example 3 A reaction vessel was charged with 24 g of chloroacetic acid (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and 250 g of polyethylene glycol monooleyl ether (manufactured by Sigma-Aldrich, product name: Brij (registered trademark) 93) together with 32 g of KOH and 800 mL of toluene. The mixture was stirred at 24 ° C. for 24 hours for condensation polymerization. By this step, oxalic acid (3) (HLB value: 4.334) having the structure represented by the formula (4) and having an average p of 9.0 was obtained.
  • chloroacetic acid manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • polyethylene glycol monooleyl ether manufactured by Sigma-Aldrich, product name: Brij (registered trademark) 93
  • Example 3 An absorption promoter composition of Example 3 was obtained in the same manner as Example 1 except that 0.036 g of oxalic acid (3) was used.
  • Example 4 0.6 g of soybean oil (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.9 g of oxalic acid (3) and 4.5 mL of ultrapure water are placed in a vial until the liquid temperature reaches 70-80 ° C. with a hot stirrer. Stir. The obtained mixture was transferred to another stirrer, allowed to cool, and rapidly cooled to room temperature with stirring under ice cooling to obtain an absorption promoter composition of Example 4.
  • Example 5 An absorption promoter composition of Example 5 was obtained in the same manner as in Example 4 except that 0.6 g of oxalic acid (3) and 4.8 mL of ultrapure water were used.
  • Example 6 An absorption promoter composition of Example 6 was obtained in the same manner as in Example 4 except that 125 mL of ultrapure water and 375 ⁇ L of PEG400 were used instead of 4.5 mL of ultrapure water.
  • the average particle diameters of micelles in the absorption promoter compositions of Examples 1 to 6 were 144.4 nm, 280.1 nm, 208.2 nm, 52.53 nm, 3873 nm, and 64.56 nm, respectively. there were.
  • an absorption promoter composition having micelles with a small particle size of 52.53 ⁇ 14.2 nm could be prepared.
  • the PDIs of the absorption promoter compositions of Examples 1 to 6 were 0.620, 0.609, 0.510, 1.000, 0.293, and 1.000, respectively. It was.
  • CoQ10 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., product name: ubiquinone-10) was added to 1 g of the absorption promoter compositions of Examples 1 to 4 and stirred to a drug composition containing CoQ10. Got.
  • the obtained pharmaceutical composition was adjusted to 1 g / kg and orally administered to rats by the gastric sonde method so that the dose of CoQ10 was 25 mg / kg body weight.
  • After oral administration of the pharmaceutical composition 0 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 9 hours, 12 hours After 24 hours and 48 hours, 350 ⁇ L of blood was collected from the jugular vein. The collected blood was immediately mixed with a small amount of sodium heparin, centrifuged at 750 ⁇ g for 10 minutes at 4 ° C., and 100 ⁇ L of the supernatant was taken as a CoQ10 plasma sample.
  • an HPLC sample of CoQ10 was prepared as follows. To 100 ⁇ L of CoQ10 plasma sample, 100 ⁇ L of hexane and 400 ⁇ L of methanol were added and stirred with a vortex mixer for 30 seconds. Thereafter, 2 mL of hexane was further added, and the mixture was stirred with a vortex mixer for 30 seconds, then centrifuged at 2330 ⁇ g for 10 minutes at 20 ° C., and 1.8 mL of the organic phase was collected for 30 minutes at 40 ° C. Evaporate to dryness.
  • Example 7 The case where the absorption enhancer composition of Example 1 is used is Example 7, the case where the absorption enhancer composition of Example 2 is used is Example 8, and the case where the absorption enhancer composition of Example 3 is used. The case where the absorption promoter composition of Example 9 and Example 4 was used was taken as Example 10.
  • Comparative Example 1 In CoQ10 administration, instead of the absorption enhancer compositions of Examples 1 to 4, isopropyl myristate was added as an emulsifier to 5 mM sodium taurocholate and phosphatidylcholine (assuming a molecular weight of about 700) to 40 ⁇ M.
  • a CoQ10 plasma sample of Comparative Example 1 was prepared in the same manner as in Examples 7 to 10 except that an emulsion prepared by adding pure water (MilliQ (registered trademark) water) and stirring was used. Using the prepared CoQ10 plasma sample, the CoQ10 concentration in the CoQ10 plasma sample was measured in the same manner as in Examples 7 to 10.
  • Comparative Example 2 In the administration of CoQ10, the CoQ10 plasma sample of Comparative Example 2 was prepared in the same manner as in Examples 7 to 10, except that only the CoQ10 bulk powder was administered without using the absorption promoter composition of Examples 1 to 4. CoQ10 bulk powder was administered orally to rats by the gastric sonde method so that CoQ10 bulk powder suspended in 0.5% methylcellulose was 25 mg / kg body weight. Using the prepared CoQ10 plasma sample, the CoQ10 concentration in the CoQ10 plasma sample was measured in the same manner as in Examples 7 to 10.
  • FIG. 1 (a) shows the case where the absorption promoter composition of Example 1 is used in Example 7, and FIG. 1 (b) shows the case where the absorption promoter composition of Example 2 is used in Example 8.
  • FIG. 1 (c) shows a case where the absorption promoter composition of Example 3 was used in Example 9, and FIG. 1 (d) shows a case where the absorption promoter composition of Example 4 was used in Example 10.
  • 2A shows the change in plasma concentration of CoQ10 when only CoQ10 is administered in Comparative Example 2
  • FIG. 2B shows the change in plasma concentration of CoQ10 when sodium taurocholate and phosphatidylcholine are used as emulsifiers in Comparative Example 1.
  • FIG. 1A shows the change in plasma concentration of CoQ10 when only CoQ10 is administered in Comparative Example 2
  • FIG. 2B shows the change in plasma concentration of CoQ10 when sodium taurocholate and phosphatidylcholine are used as emul
  • . 1 (a) to FIG. 1 (d) show the results of measurement in 5 to 6 samples
  • FIG. 2 (a) to FIG. 2 (b) show the results of measurement in 3 to 6 samples.
  • Example 11 Oral administration of curcumin using the absorption enhancer composition of Example 6
  • Male Wistar rats (7-9 weeks old) were anesthetized with diethyl ether after fasting overnight (14-16 hours). After anesthesia, the rat neck was partially incised to expose the jugular vein.
  • Curcumin (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., product name: Curcumin) was added to 1 mg of the absorption promoter composition of Example 6 and stirred to obtain a pharmaceutical composition containing curcumin.
  • the obtained pharmaceutical composition was 3 g / kg, and it was orally administered to rats by the gastric sonde method so that the dose of curcumin was 10 mg / kg body weight.
  • After oral administration of the pharmaceutical composition 0 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 6 hours, 9 hours, 12 hours, 24 hours After time, 600 ⁇ L of blood was collected from the jugular vein.
  • the collected blood was immediately mixed with a small amount of sodium heparin, centrifuged at 750 ⁇ g for 10 minutes at 4 ° C., and 200 ⁇ L of the supernatant was collected. 25 ⁇ L of 1% formic acid was added to the collected supernatant to prepare a curcumin plasma sample, which was stored at ⁇ 20 ° C. until measurement.
  • an HPLC sample of curcumin was prepared as follows. 200 ⁇ L of 0.1 M sodium acetate containing 6000 U / mL ⁇ -glucuronidase was added to 200 ⁇ L of curcumin plasma sample and incubated at 37 ° C. for 2 hours. Then, 10 ⁇ L of 10 ⁇ L / mL emodin methanol solution and 10 ⁇ L of methanol were added, stirred with a vortex mixer for 10 seconds, and centrifuged at 18800 ⁇ g for 10 minutes.
  • a curcumin plasma sample was prepared in the same manner as in Example 11 except that in the oral administration of curcumin of Example 11, only the bulk curcumin powder was administered without using the absorption enhancer composition of Example 6.
  • the administration of the curcumin bulk powder was performed by orally administering the curcumin bulk powder suspended in 0.5% methylcellulose to rats by the gastric sonde method so as to be 100 mg / kg body weight.
  • the curcumin concentration in the curcumin plasma sample was measured in the same manner as in Example 11.
  • FIG. 3 (b) respectively show curcumin when the absorption promoter composition of Example 6 is used in Example 11 and when only curcumin bulk powder is administered in Comparative Example 3. It is a figure which shows plasma concentration transition.
  • the absorption enhancer composition according to one embodiment of the present invention is not only for a poorly absorbable drug having a long alkyl chain such as CoQ10, but also for a hardly absorbable drug having no long alkyl chain such as curcumin. However, it was found that the absorption efficiency can be improved.
  • C max and T max parameters were obtained using the results of changes in plasma concentration of CoQ10.
  • FIG. 4 (a) to FIG. 4 (c) show the changes in the plasma concentration of CoQ10 in Examples 7 to 10 using the absorption promoter compositions of Examples 1 to 4, respectively, ABS 0 to 48 hr. It is the figure which compared Cmax and Tmax . 4 (a) to 4 (c), each bar graph represents an average value of 5 to 6 samples, and each bar represents a standard deviation.
  • both ABS 0-48 hr and C max which are indicators of the absorption contribution of exogenous CoQ10, were high values. . From this, it is thought that the absorption promoter composition containing oxalic acid contributes greatly in improving the absorption efficiency of CoQ10.
  • the absorption enhancer compositions of Examples 1 to 4 and Example 6 were diluted 50 times with water, FaSSGF (Fasted State Simulated Gastric Fluid) or FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid). And a diluted solution was obtained by incubating at 37 ° C. for 3 hours. During the incubation, the mixture was stirred with a vortex mixer every 30 minutes. FaSSGF and FaSSIF are described in N Heshmati et al., In Vitro and in Vivo Evaluations of the Performance of an Indirubin Derivative, Formulated in Four Different Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, J Pharm Pharmacol 66 (11), 1567-1575. Originally, it was prepared with the following composition. FaSSGF was adjusted to pH 1.6 with hydrochloric acid, and FaSSIF was adjusted to pH 6.5 with sodium hydroxide.
  • the absorption enhancer composition of Example 1 aggregates after being disintegrated in the stomach after oral administration, and therefore has an average particle diameter of micelles of about 6000 nm in a low pH environment assuming the stomach. It is thought that there is. Thereafter, the absorption enhancer composition of Example 1 is considered to be refined by mixing with a bile component such as sodium taurocholate contained in the intestinal fluid, resulting in a smaller particle diameter and reaching the small intestine. From FIG. 5 (b), the average particle size of the micelles contained in the absorption promoter composition of Example 2 after incubation with FaSSGF is about 2. compared to the average particle size of the micelles at the time of preparation. It turns out that it became 4 times larger. From (b) of FIG.
  • the average particle size of micelles contained in the absorption enhancer compositions of Example 3 and Example 4 was either incubated with FaSSGF or FaSSIF. It can also be seen that there was no significant difference from the average micelle particle size at the time of preparation. From this, it is considered that the micelle absorption enhancer composition contained in Example 3 and Example 4 reaches the small intestine while maintaining the average particle diameter at the time of preparation stably even after oral administration. 5D, the average particle size of micelles contained in the absorption promoter composition of Example 6 is compared with the average particle size of micelles contained in the absorption promoter composition of Example 4.
  • the absorption promoter composition containing PEG400 is also excellent in stability against FaSSGF and FaSSIF.
  • FaSSGF and FaSSIF were heated to 37 ° C. and fed using a triple tube pump at a flow rate of 0.5 mL / min. FaSSGF was fed into the Stomach container, and FaSSIF was fed into the Intestine container. FaSSIF was prepared such that the pH was 6.0 to 7.0 when mixed with FaSSGF in an equal amount. After the Intestine container was filled with FaSSIF, 100 ⁇ L of each of the absorption enhancer compositions of Examples 1, 2, 3, 4, and 6 were added to the Stomach container and stirred.
  • the solution in the container of Intestine was sampled at intervals of 5 minutes, and 70 ⁇ L of the sampled solution was collected.
  • the particle size of micelles was measured based on the Z-average value in the measurement mode “size-small-vol-cell ⁇ 1.SOP” of Zetasizer Nano ZS. Measurement was performed three times using different samples (Example 6 was measured once), and the average value was taken as the average particle diameter of micelles.
  • FIG. 7 (a) to FIG. 7 (d) respectively show the absorption enhancer compositions of Examples 1 to 3, the absorption enhancer compositions of Examples 2 and 3, after passing through FaSSGF and FaSSIF. It is a figure which shows the average particle diameter in each fractionation time of the micelle in the absorption promoter composition of Example 4, and the absorption promoter composition of Example 6.
  • each bar represents a standard deviation. From (a) of FIG. 7, the average particle size of micelles contained in the absorption promoter composition of Example 1 at the time of preparation is the average particle size of micelles contained in the absorption promoter compositions of Examples 2 and 3.
  • FIG. 7 (b) shows that the average particle size of micelles contained in the absorption promoter compositions of Examples 2 and 3 did not change significantly even after passing through FaSSGF and FaSSIF.
  • the average particle diameter of the micelle contained in the absorption promoter composition of Example 3 is compared with the average particle diameter of the micelle contained in the absorption promoter composition of Example 2. It can be seen that the standard deviation is small. From this, it is thought that the micelle contained in the absorption enhancer composition of Example 3 maintains a small particle diameter more stably in the small intestine.
  • FIG. 8 (a) to FIG. 8 (e) show the size distribution of micelles in the absorption enhancer compositions of Examples 1, 2, 3, 4, and 6 after passing through FaSSGF and FaSSIF, respectively.
  • FIG. 8 (a) to 8 (e) respectively, the absorption promoter compositions of Examples 1, 2, 3, 4, and 6 were added to a Stomach vessel and stirred, and then 25 to 30 minutes. The result of sampling in the compartment is shown.
  • FIG. 8A shows that 6% of micelles having a particle diameter of 100 nm or less are observed in the absorption promoter composition of Example 1. Further, from FIG. 8 (b), it can be seen that in the absorption promoter composition of Example 2, most micelles having a particle size of about 200 to 600 nm are present.
  • the present invention can be used as a method for improving the absorption efficiency of drugs in the medical field and health food field, particularly as a method for improving the absorption efficiency of drugs that are difficult to absorb.

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Abstract

薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤を提供する。下記式（１）で表される構造を有するオキサ酸からなる、吸収促進剤： 式（１）中、Ｒ１は炭素数１～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０～５０の実数であり、ｎは１～５の整数であり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘは化学反応可能な官能基である。

Description

吸収促進剤およびその利用
　本発明は、吸収促進剤およびその利用に関する。より具体的には、吸収促進剤、並びに吸収促進剤を用いた、吸収促進剤組成物、吸収促進剤キット、および薬剤組成物に関する。
　経口投与後の吸収効率（消化管吸収性）が低い薬剤は、体内に吸収される薬剤量に個体差が大きく、結果として薬効に差が生じる。したがって、このような薬剤を医薬品として製剤化するためには、安定した高い吸収効率を付与することが重要である。近年開発候補となる化合物は、溶解度が極めて低い化合物が多く、ＢＣＳ分類のクラス４に属する化合物が多い。
　ＢＣＳ分類(Biopharmaceutics Classification System)とは、水への溶解性および消化管膜透過性の大小の組み合わせに基づく薬剤分類として提唱された概念である。ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤は、水への低溶解性および低膜透過性という特性を持つ。そのため、ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤は、消化管吸収性が低く、製剤化が難しい。
　薬物の消化管吸収改善の手段の一つとして、薬剤の乳剤化が挙げられる。ＢＣＳ分類のクラス４に属するいくつかの薬剤は、乳剤化することで消化管吸収性が向上することが明らかとなっている。乳剤としては、水、油および乳化剤等の界面活性剤、並びに必要に応じて補助界面活性剤および溶解補助剤が用いられ、更なる乳剤化手法の検討がなされている。
　例えば特許文献１には、活性物質成分と、脂質成分および結合剤成分を有する配合基剤とをベースとする自己乳化性配合物が開示されている。
特表２００３－５３４３６９号公報（２００３年１１月１８日公開）
　しかしながら、特許文献１に記載の自己乳化性配合物は、薬剤の吸収効率および安定性の観点からさらに改善の余地がある。
　また、特許文献１には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）およびＴｗｅｅｎ（登録商標）等の乳化剤を高用量で用いることにより、局所的および/または全身的毒性が顕在化するおそれがあることが記載されている。加えて、特許文献１には、乳化性のリン脂質、特にレシチンは、安定性の問題があることが記載されている。
　本発明の一態様は、前記の問題点に鑑みてなされたものであり、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するオキサ酸を用いることにより、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の構成からなるものである。
〔１〕下記式（１）で表される構造を有するオキサ酸からなる、吸収促進剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式（１）中、Ｒ１は炭素数１～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０～５０の実数であり、ｎは１～５の整数であり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘは化学反応可能な官能基である。
〔２〕前記式（１）中、Ｒ１は炭素数１４～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であることを特徴とする、〔１〕に記載の吸収促進剤。
〔３〕〔１〕または〔２〕に記載の吸収促進剤と、オイルとを含むことを特徴とする、吸収促進剤組成物。
〔４〕さらに、水を含むことを特徴とする、〔３〕に記載の吸収促進剤組成物。
〔５〕さらに、界面活性剤を含むことを特徴とする、〔３〕または〔４〕に記載の吸収促進剤組成物。
〔６〕前記吸収促進剤が、前記オイルとミセルを形成し、当該ミセルの平均粒子径が、１０００ｎｍ以下であることを特徴とする、〔３〕～〔５〕の何れかに記載の吸収促進剤組成物。
〔７〕粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルを、ミセルの総数に対して、５％以上含むことを特徴とする、〔６〕に記載の吸収促進剤組成物。
〔８〕前記吸収促進剤を５～２０重量％、前記オイルを５～３０重量％、前記水を５０～９０重量％含むことを特徴とする、〔４〕～〔７〕の何れか１項に記載の吸収促進剤組成物。
〔９〕〔１〕または〔２〕に記載の吸収促進剤と、オイルとを少なくとも備えていることを特徴とする、吸収促進剤キット。
〔１０〕〔１〕もしくは〔２〕に記載の吸収促進剤と、または〔３〕～〔８〕の何れか１項に記載の吸収促進剤組成物と、薬剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
　本発明の一態様によれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤を提供できる、という効果を奏する。
　本発明の一態様によれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤組成物を提供できる、という効果を奏する。
　本発明の一態様によれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善でき、安定性に優れた、吸収促進剤キットを提供できる、という効果を奏する。
図１の（ａ）～図１の（ｄ）はそれぞれ、実施例１～４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７～１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。 図２の（ａ）は比較例２においてＣｏＱ１０のみを投与した場合、図２の（ｂ）は比較例１においてタウロコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンを乳化剤として使用した場合の、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。 図３の（ａ）および図３の（ｂ）はそれぞれ、実施例１１および比較例３における、クルクミンの血漿中濃度推移を示す図である。 図４の（ａ）～図４の（ｃ）は、それぞれ実施例１～４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７～１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移について、それぞれ、ＡＢＳ０－４８ｈｒ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを比較した図である。 図５の（ａ）～図５の（ｄ）はそれぞれ、水、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした場合の、実施例１～３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径を示す図である。 本発明の実施例において生体内での環境を模したモデルとして用いた、吸収予測システムの概念図を示す。 図７の（ａ）～図７の（ｄ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１～３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの、各分画時間における平均粒子径を示す図である。 図８の（ａ）～図８の（ｅ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１～４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの粒度分布を示す図である。
　以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではなく、記述した範囲内で種々の変形を加えた態様で実施できるものである。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。
　〔１．吸収促進剤〕
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤は、特定の構造を有するオキサ酸からなる。
　前記吸収促進剤は、前記オキサ酸からなるため、薬剤を乳剤化することができる。また前記吸収促進剤は、後述する吸収促進剤組成物の調製時に分離することなく安定であり、かつ、吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径が小さい。そのため、経口投与後の、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善することができる。
　前記オキサ酸は、下記式（１）で表される構造を有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（１）中、Ｒ１は炭素数１～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０～５０の実数であり、ｎは１～５の整数であり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘは化学反応可能な官能基である。
　前記式（１）において、Ｒ１の炭素数は１～４０であればよいが、Ｒ１の炭素数はより好ましくは２～４０であり、さらに好ましくは４～４０であり、さらに好ましくは６～４０であり、さらに好ましくは８～４０であり、特に好ましくは１４～４０であり、最も好ましくは１８～４０である。ここで、Ｒ１は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。
　また、Ｒ１は炭化水素基であってもよいし、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
　さらに、Ｒ１は、飽和であっても不飽和であってもよい。言い換えれば、Ｒ１は、炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、またはこれらの組合せを有していてもよい。中でも、Ｒ１が不飽和炭化水素基である場合は、Ｒ１は、炭素－炭素二重結合を含んでいることがより好ましい。Ｒ１が不飽和炭化水素基である場合、Ｒ１中に含まれる、炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、またはこれらの組合せの数も特に限定されるものではないが、合計で、例えば、１～５個であり、より好ましくは１～３個である。
　ｍは０～５０の実数であればよいが、ｍはより好ましくは１～５０の実数であり、さらに好ましくは４～４５の実数であり、さらに好ましくは８～４０の実数である。ｍが前記範囲内であれば、調製時に分離することなく安定である吸収促進剤を得ることができるため好ましい。
　ｎは１～５の整数であればよい。またｎは１～４の整数であってもよく、ｎは１～３の整数であってもよい。
　前記式（１）において、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘは化学反応可能な官能基であればよい。すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘは、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル等の活性エステル基；マレイミド基等の、生体内に存在する分子と化学反応可能な基であればよい。－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘが化学反応可能な基であれば、上記式（１）で表される構造を有する吸収促進剤が生体内に存在する分子と反応するため、薬剤の吸収効率を改善することができ、薬剤の吸収促進剤として好適に用いることができる。
　前記活性エステル基としては、より具体的には、Ｘが、スクシンイミジルオキシ基、４－ニトロフェノキシ基、フタルイミジルオキシ基、１－イミダゾリル基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基等である活性エステル；マレイミドエステルを挙げることができる。
　中でも、前記式（１）において、Ｘは、下記式（ａ）または（ｂ）で表される基であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式（ａ）中、Ｒ３は水素原子又はスルホ基である。前記スルホ基としては、例えばスルホン酸ナトリウム及びスルホン酸カリウムを挙げることができる。Ｒ３はより好ましくは水素原子である。式（ｂ）中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１～５の直鎖状又は分枝状の炭化水素基である。
　前記オキサ酸のＨＬＢ値は、好ましくは２～１５であり、より好ましくは２～９である。
　前記吸収促進剤は、親水親油バランスの異なる多様なオキサ酸からなる。そのため、薬剤、特に難吸収性薬剤の製剤設計の極性コントロールに好適に用いることができる。
　ここで、ＨＬＢ値とは、デイビス法により算出されたＨＬＢ値をいう。デイビス法とは、分子を基（原子団）に分割し、種々の基に対して与えられた基特有の基数（HLB Group Number）を用いてＨＬＢ値を算出する方法である。デイビス法において、ＨＬＢ基は具体的には、Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interfaces. Proceedings of 2nd International Congress Surface Activity, Butterworths, London 1957の第４２９ページ－第４３１ページの「The hydrophilic-lipophilic balance(HLB) of the emulsifier」に基づき算出される。
　前記オキサ酸は、前記式（１）で表されるオキサ酸であれば特に限定されず、具体的な例としては、例えば、下記式（２）で表される構造を有するオキサ酸を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（２）中、Ｒ２は炭素数１～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｘは０～５０の実数であり、ｙは１～５の整数である。
　前記式（２）において、Ｒ２の炭素数は１～４０であればよいが、Ｒ２の炭素数はより好ましくは２～４０であり、さらに好ましくは４～４０であり、さらに好ましくは６～４０であり、さらに好ましくは８～４０であり、特に好ましくは１４～４０であり、最も好ましくは１８～４０である。ここで、Ｒ２は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。Ｒ２の炭素数が前記範囲内であれば、調製時に分離することなく安定であり、かつ、ミセルの平均粒子径が小さい、吸収促進剤組成物を得ることができる。
　また、Ｒ２は炭化水素基であってもよいし、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
　さらに、Ｒ２は、飽和であっても不飽和であってもよい。言い換えれば、Ｒ２は、炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、またはこれらの組合せを有していてもよい。中でも、Ｒ２が不飽和炭化水素基である場合は、Ｒ２は、炭素－炭素二重結合を含んでいることがより好ましい。Ｒ２が有する炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、またはこれらの組合せの数は、上述したＲ１の場合と同様である。
　Ｒ２が、例えば、炭素原子数１～４０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、アルケニル基、又は、アルカジエニル基である場合、かかるＲ２としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、ステアリル基（オクタデシル基）、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基、ヘントリアコンチル基、ドトリアコンチル基、トリトリアコンチル基、テトラトリアコンチル基、ペンタトリアコンチル基、ヘキサトリアコンチル基、ヘプタトリアコンチル基、オクタトリアコンチル基、ノナトリアコンチル基、テトラコンチル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ドデセニル基、ウンデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基、トリアコンテニル基、ヘントリアコンテニル基、ドトリアコンテニル基、トリトリアコンテニル基、テトラトリアコンテニル基、ペンタトリアコンテニル基、ヘキサトリアコンテニル基、ヘプタトリアコンテニル基、オクタトリアコンテニル基、ノナトリアコンテニル基、テトラコンテニル基、プロパンジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基、ヘプタジエニル基、オクタジエニル基、ノナジエニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、トリコサジエニル基、テトラコサジエニル基、ペンタコサジエニル基、ヘキサコサジエニル基、ヘプタコサジエニル基、オクタコサジエニル基、ノナコサジエニル基、トリアコンタジエニル基、ヘントリアコンタジエニル基、ドトリアコンタジエニル基、トリトリアコンタジエニル基、テトラトリアコンタジエニル基、ペンタトリアコンタジエニル基、ヘキサトリアコンタジエニル基、ヘプタトリアコンタジエニル基、オクタトリアコンタジエニル基、ノナトリアコンタジエニル基、およびテトラコンタジエニル基等が挙げられる。
　ｘは０～５０の実数であればよいが、ｘはより好ましくは１～５０の実数であり、さらに好ましくは４～４５の実数であり、さらに好ましくは８～４０の実数である。ｘが前記範囲内であれば、調製時に分離することなく安定である吸収促進剤組成物を得ることができるため好ましい。
　ｙは１～５の整数であればよい。
　前記式（２）で表される構造を有するオキサ酸のより好適な一例としては、Ｒ２が、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、ステアリル基（オクタデシル基）、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基、ヘントリアコンチル基、ドトリアコンチル基、トリトリアコンチル基、テトラトリアコンチル基、ペンタトリアコンチル基、ヘキサトリアコンチル基、ヘプタトリアコンチル基、オクタトリアコンチル基、ノナトリアコンチル基、テトラコンチル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基、トリアコンテニル基、ヘントリアコンテニル基、ドトリアコンテニル基、トリトリアコンテニル基、テトラトリアコンテニル基、ペンタトリアコンテニル基、ヘキサトリアコンテニル基、ヘプタトリアコンテニル基、オクタトリアコンテニル基、ノナトリアコンテニル基、テトラコンテニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、トリコサジエニル基、テトラコサジエニル基、ペンタコサジエニル基、ヘキサコサジエニル基、ヘプタコサジエニル基、オクタコサジエニル基、ノナコサジエニル基、トリアコンタジエニル基、ヘントリアコンタジエニル基、ドトリアコンタジエニル基、トリトリアコンタジエニル基、テトラトリアコンタジエニル基、ペンタトリアコンタジエニル基、ヘキサトリアコンタジエニル基、ヘプタトリアコンタジエニル基、オクタトリアコンタジエニル基、ノナトリアコンタジエニル基、テトラコンタジエニル基であり、ｘが１～２０の実数であり、ｙが１であるオキサ酸を挙げることができる。
　かかるオキサ酸によれば、調製時に分離することなくさらに安定であり、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率をより改善できる吸収促進剤組成物を得ることができる。
　Ｒ２は、炭素数１～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基である。それ以外に、Ｒ２がコレステリル基であるオキサ酸、より好ましくは、Ｒ２がコレステリル基であり、ｘが１～２０の実数であり、ｙが１であるオキサ酸も、好適に用いることができる。
　前記オキサ酸は、市販の化合物を用いてもよく、例えば以下に示す方法によって製造することもできる。但し、前記オキサ酸の製造方法は下記に示す方法に限定されるものではない。
　まず、環状ラクトンと、それぞれ下記式（３）で表されるアルコールとをエステル化及びエーテル化反応させる。次に、この反応により得られた生成物を加水分解することによって、それぞれ、前記式（１）で表される化合物であってＸが－ＯＨであるカルボン酸を得る。その後、得られたたカルボン酸のカルボキシ基を、エステル化反応、アミド化反応およびその他の公知の種々の官能基相互変換反応によって誘導体化することにより、前記式（１）で表される構造を有するオキサ酸を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　即ち、前記式（１）で表される構造を有するオキサ酸の製造方法の一例は、（ｉ）環状ラクトンと前記式（３）で表される構造を有するアルコールとを反応させる工程と、（ｉｉ）前記（ｉ）の工程で得られた生成物を加水分解する工程とを少なくとも含んでいる。前記式（１）で表される構造を有するオキサ酸の製造方法の当該一例は、さらに、（ｉｉｉ）前記（ｉｉ）の工程で得られた式（１）で表される化合物であって、Ｘが－ＯＨである化合物（カルボン酸）のカルボキシル基を誘導体化する工程を含んでいてもよい。
　ここで、前記（ｉ）の工程において用いられる環状ラクトンとしては、例えば、β－プロピオラクトン、γ－ブチロラクトン、δ－バレロラクトンおよびε－カプロラクトン等を挙げることができる。
　また、前記オキサ酸は、上述した反応を十分に行った後に、公知の方法、例えば、減圧蒸留、シリカゲルクロマトグラフィーおよび晶析等を用いて生成物を適宜精製することが好ましい。生成物を精製してオキサ酸を製造することによって、生理活性タンパク質、ペプチド、抗体、核酸および低分子薬剤などの生体機能分子の吸収促進剤として好適に用いることができる。さらに、生成物を精製してオキサ酸を製造することによって、リポソームおよびポリマーミセルなどの薬剤キャリアの吸収促進剤として好適に用いることもできる。
　なお、本発明の一実施形態に係るオキサ酸には、前記精製を行う前の化合物も、前記精製を行った後の化合物も含まれる。
　〔２．吸収促進剤組成物〕
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、前記吸収促進剤と、オイルとを含んでいる。また、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、さらに水を含んでいてもよい。さらに、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、前記吸収促進剤とオイルとに加えて、又は、前記吸収促進剤とオイルと前記水とに加えて、さらに界面活性剤を含んでいてもよい。また、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、一種類の前記吸収促進剤を含んでいてもよいし、複数種類の前記吸収促進剤を含んでいてもよい。
　＜２－１．オイル＞
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、吸収促進剤と、オイルとを含んでいる。
　前記「オイル」は、薬剤を溶解することができれば、公知のものを使用することができる。例えば、植物油、動物油、鉱物油並びにその硬化油等の油類および高級脂肪酸が挙げられ、一種のみを用いてもよく、二種以上を併用してもよい。
　油類としては、アボカド油、オリーブ油、ゴマ油、ツバキ油、月見草油、タートル油、マカデミアンナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、ナタネ油、卵黄油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、キリ油、ホホバ油、カカオ脂並びにヤシ油等の植物油およびその硬化油；馬油、牛脂、羊脂、豚脂、ラノリン並びに鯨ロウ等の動物油およびその硬化油；流動パラフィン並びにワセリン等の鉱物油およびその硬化油が挙げられる。油類としては、好ましくは、大豆油、ナタネ油であり、より好ましくは、大豆油である。
　高級脂肪酸としては、例えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびステアリン酸等が挙げられる。高級脂肪酸としては、好ましくは、ミリスチン酸、オレイン酸、リノレン酸であり、より好ましくはオレイン酸である。
　前記オイルの含有量は、後述する薬剤を溶解することができれば特に限定されないが、前記吸収促進剤に対して、１０～１５０重量％が好ましく、２０～１００重量％がより好ましく、４０～８０重量％がさらに好ましい。
　＜２－２．水＞
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、吸収促進剤およびオイルに加えて、水を含んでいてもよい。用語「水」は、本明細書中で使用される場合、希釈剤成分を意味する。
　前記「水」は、超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水）；蒸留水；イオン交換水等のいわゆる水の他、リン酸緩衝溶液等の各種緩衝液；生理食塩水をも意味する。
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物が、前記吸収促進剤とオイルと水とを含む場合、前記吸収促進剤の含有量は、薬剤を乳剤化できることができれば特に限定されないが、前記吸収促進剤とオイルと水との総重量に対して、５～２０重量％が好ましく、１０～２０重量％がより好ましく、１５～２０重量％がさらに好ましい。また、前記オイルの含有量は、後述する薬剤を溶解することができれば特に限定されないが、前記吸収促進剤とオイルと水との総重量に対して、５～３０重量％が好ましく、５～２０重量％がより好ましく、５～１５重量％がさらに好ましい。前記水の含有量は、前記吸収促進剤とオイルと水との総重量に対して、５０～９０重量％が好ましく、５５～８５重量％がより好ましく、６０～８０重量％がさらに好ましい。
　前記オキサ酸と、前記オイルとは、ミセルを形成する。すなわち、オイルに溶解した薬剤の周囲を、オキサ酸は疎水基を内側にして囲み、ミセルが形成される。これにより、薬剤を乳剤化することができる。
　前記ミセルの平均粒子径は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、４００ｎｍ以下がさらに好ましく、２００ｎｍ以下が特に好ましい。ミセルの平均粒子径が１０００ｎｍ以下であれば、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善できるため好ましい。ミセルの平均粒子径は、Zetasizer Nano ZS(Malvern Institutes社製)を用いて、測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”によって測定する。
　前記吸収促進剤組成物は、粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルをミセルの総数に対して５％以上含んでいることがより好ましい。前記吸収促進剤組成物は、粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルがミセルの総数に対して１０％以上含んでいることがより好ましく、１５％以上含んでいることがさらに好ましい。吸収促進剤組成物が前記範囲内の粒子径を有するミセルを含んでいると、薬剤、特に難吸収性薬剤の吸収効率を改善できる。ミセルの総数に対する、粒子径が１００ｎｍ以下のミセルの割合は、Zetasizer Nano ZS(Malvern Institutes社製)を用いて、測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”によって測定した粒度分布を元に、ピーク面積から算出する。
　＜２－３．界面活性剤＞
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、前記吸収促進剤とオイルとに加えて、又は、前記吸収促進剤とオイルと前記水とに加えて、界面活性剤を含んでいてもよい。
　前記界面活性剤としては、公知のものを使用することができ、一種のみを用いてもよく、二種以上を併用してもよい。
　前記界面活性剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５（ポリオキシエチレンソルバントリオレート）等のポリソルベート；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ等のポリオキシエチレンヒマシ油類；ＰＥＧおよびＰＥＧ４００等のポリエチレングリコール；プロピレングリコール、グリセロールおよびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）等が挙げられる。
　前記界面活性剤の含有量は、吸収促進剤組成物の総重量に対して、５～１００重量％が好ましく、１０～８０重量％がより好ましく、２０～６０重量％がさらに好ましい。
　＜２－４．その他の成分＞
　前記吸収促進剤組成物は、必要に応じて安定剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤またはその他の試薬を含んでいてもよい。前記安定剤としては、安息香酸ナトリウム、グリシン等が挙げられる。前記ｐＨ調整剤としては、クエン酸、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。前記酸化防止剤としては、Ｌ－アスコルビン酸、トコフェノール等が挙げられる。
　＜２－５．吸収促進剤組成物の製造方法＞
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、例えば、（ｉ）吸収促進剤と、オイルとを撹拌する工程と、（ｉｉ）前記吸収促進剤および前記オイルに水を加える工程と、（ｉｉｉ）前記吸収促進剤、前記オイルおよび前記水が８０℃になるまで加熱撹拌する工程とによって製造することができる。
　工程（ｉ）は、吸収促進剤と、オイルとを撹拌する工程である。吸収促進剤と、オイルとを撹拌する方法としては、吸収促進剤をオイルに溶解できればよく、ボルテックスミキサーおよびホモジナイザー等の従来公知の混合装置等を用いて行えばよい。
　工程（ｉｉ）は、前記吸収促進剤および前記オイルに水を加える工程である。工程（ｉｉ）において、水は、一度に全量を加えてもよく、数回に分けて撹拌しながら加えてもよい。
　工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）と同時に行ってもよく、工程（ｉ）の後に行ってもよい。工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）と同時に行う方が、吸収促進剤がオイルに溶解しやすく、均一な吸収促進剤組成物を得ることができるため好ましい。
　工程（ｉｉｉ）は、前記吸収促進剤、前記オイルおよび前記水を８０℃になるまで加熱撹拌する工程である。工程（ｉｉｉ）を行うことで、調製時に分離することなく、均一に乳剤化した吸収促進剤組成物を得ることができるため好ましい。
　工程（ｉｉｉ）において、液温が１００℃になるまで加熱することが好ましく、８０℃になるまで加熱することがより好ましく、７０℃になるまで加熱することがさらに好ましい。
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物の製造方法は、前記工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む。他の一実施形態では、前記工程（ｉ）と（ｉｉ）のみを含む方法であってもよい。
　〔３．吸収促進剤キット〕
　本発明の一実施形態に係る吸収促進剤キットは、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤と、前記オイルとを少なくとも備えていればよい。なお、〔１．吸収促進剤〕および〔２．吸収促進剤組成物〕にて既に説明した事項について、以下では説明を省略し、適宜、上述の記載を援用する。
　用語「キット」は、本明細書中で使用される場合、各種成分の少なくとも１つが別容器中に含有されている形態であることが意図される。より具体的には、特定の材料を内包する容器（例えば、ボトル、プレート、チューブ、ディッシュなど）を備えた包装が意図される。好ましくは当該材料を使用するための使用説明書を備える。使用説明書は、紙またはその他の媒体に書かれていても印刷されていてもよく、あるいは磁気テープ、コンピューター読み取り可能ディスクまたはテープ、ＣＤ－ＲＯＭなどのような電子媒体に付されてもよい。
　前記吸収促進剤キットは、通常、適切な形にパックされる。固形薬物形態の場合、プラスチックおよび/または金属で製造された押出パックがしばしば使用される。
　前記吸収促進剤キットは、吸収促進剤と、オイルとが内包される形態であってもよく、吸収促進剤とオイルとが、それぞれ異なる容器に内包され、使用直前に混合させる形態であってもよい。
　前記吸収促進剤キットは、安定剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤またはその他の試薬を内包した容器を備えていてもよい。
　〔４．薬剤組成物〕
　本発明の一実施形態に係る薬剤組成物は、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤と、薬剤とを少なくとも含んでいる。
　用語「薬剤」は、本明細書中で使用される場合、疾病または病態の抑制、診断、緩和、治療、治癒または予防に使用される任意の物質を指す。薬剤としては、例えば、医薬組成物および機能性食品が挙げられる。用語「機能性食品」は、本明細書中で使用される場合、疾患予防特性および／または健康促進特性を有する、生鮮食品または加工食品を意味する。機能性食品は、栄養補強食品と呼ばれることもある。
　前記薬剤は、特に限定されるものではないが、特に難吸収性薬剤である場合に本発明の効果が顕著であるため好ましく、より具体的には、ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤が好ましい。かかる薬剤としては、これに限定されず、例えば、テルフェナジン、フロセミド、シクロスポリン、アセタゾールアミド、コリスチン、メベンダゾール、アルベンダゾール、コエンザイムＱ１０（本明細書中、ＣｏＱ１０とも称する）、クルクミンおよびルテイン等が挙げられる。
　ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤は、低溶解性および低膜透過性という特性を持つ。しかし、特定の構造を有するオキサ酸と、オイルとを含むことを特徴とする、吸収促進剤組成物を用いることにより、ＢＣＳ分類のクラス４に属する薬剤も乳剤化することができる。
　薬剤組成物中の薬剤の含有量は、投与形態および投与方法などを考慮し、適宜決定することができる。
　前記薬剤組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤およびシロップ剤などの経口剤；注射剤、坐剤、ペレットおよび点滴剤などの非経口剤が挙げられる。
　前記薬剤組成物の投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目的および当該薬剤の投与対象である患者の年齢、体重、および症状によって適宜設定され一定ではない。当業者は、これら投与対象、投与経路、又は症状などに応じて最適な条件を適宜設定することができる。
　前記薬剤組成物は、製剤形態に応じた適当な投与経路で投与できる。投与方法も特に限定はなく、内用、外用および注射によって適用することができる。注射剤は、例えば静脈内、筋肉内、皮下、および皮内などに投与することができる。
　以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　〔吸収促進剤組成物の調製〕
　（実施例１）
　反応容器に、クロロ酢酸４８ｇ（東京化成工業製）とポリエチレングリコールモノオレイルエーテル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、製品名：Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｏ１０）２５０ｇとを、ＫＯＨ６２ｇとトルエン８００ｍＬとともに仕込み、４０℃～１００℃で２４時間攪拌し、縮合重合させた。この工程により、下記式（４）で表される構造を有し、ｐの平均が１．９であるオキサ酸（１）（ＨＬＢ値：２．００５）を得た。
　０．１２ｇの大豆油（和光純薬工業株式会社製）およびオキサ酸（１）０．０３６ｇをボルテックスミキサーにより１０秒間撹拌した。その後、得られた混合物に、超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水）を８８．８μＬずつ５回加えて、その都度撹拌回数（超純水を加えた回数）に応じた撹拌条件にて、氷冷下で超音波ホモジナイザーによりサイクル１．０、振幅４０％で撹拌することにより、実施例１の吸収促進剤組成物を得た。撹拌条件は以下の表１に示す通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　（実施例２）
　反応容器に、クロロ酢酸３５ｇ（東京化成工業製）とポリエチレングリコールモノオレイルエーテル（青木油脂工業製、製品名：ブラウノンＥＮ－９０５）２５０ｇとを、ＫＯＨ４６ｇとトルエン８００ｍＬとともに仕込み、４０℃～１００℃で２４時間攪拌し、縮合重合させた。この工程により、前記式（４）で表される構造を有し、ｐの平均が４．９であるオキサ酸（２）（ＨＬＢ値：２．９９４）を得た。
　オキサ酸（２）を０．０３６ｇ用いた以外は実施例１と同様にして、実施例２の吸収促進剤組成物を得た。
　（実施例３）
　反応容器に、クロロ酢酸２４ｇ（東京化成工業製）とポリエチレングリコールモノオレイルエーテル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、製品名：Ｂｒｉｊ（登録商標）９３）２５０ｇとを、ＫＯＨ３２ｇとトルエン８００ｍＬとともに仕込み、４０℃～１００℃で２４時間攪拌し、縮合重合させた。この工程により、前記式（４）で表される構造を有し、ｐの平均が９．０であるオキサ酸（３）（ＨＬＢ値：４．３３４）を得た。
　オキサ酸（３）を０．０３６ｇ用いた以外は実施例１と同様にして、実施例３の吸収促進剤組成物を得た。
　（実施例４）
　０．６ｇの大豆油（和光純薬工業社製）、０．９ｇのオキサ酸（３）および４．５ｍＬの超純水をバイアルに入れ、ホットスターラーにより液温が７０～８０℃になるまで撹拌した。得られた混合物を別のスターラーに移して放冷し、氷冷下で撹拌しながら室温まで急速冷却し、実施例４の吸収促進剤組成物を得た。
　（実施例５）
　０．６ｇのオキサ酸（３）および４．８ｍＬの超純水を用いた以外は実施例４と同様にして、実施例５の吸収促進剤組成物を得た。
　（実施例６）
　４．１２５ｍＬの超純水および３７５μＬのＰＥＧ４００を、４．５ｍＬの超純水の代わりに用いた以外は実施例４と同様にして、実施例６の吸収促進剤組成物を得た。
　〔吸収促進剤組成物中のミセルの粒子径測定および吸収促進剤組成物のＰＤＩ（Polydispersity Index：多分散度）の測定〕
　実施例１～６で得られた吸収促進剤組成物からそれぞれ７０μＬを分取し、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments社製)を用いて、吸収促進剤組成物中のミセルの粒子径を測定した。Zetasizer Nano ZSの測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”において、ＰＤＩを測定した。さらに、Z-average値に基づいて、ミセルの粒子径を測定した。異なるサンプルを用いて６回測定を行い、その平均値を、ミセルの平均粒子径とした。解析結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表２に示すように、実施例１～６の吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径はそれぞれ、１４４．４ｎｍ、２８０．１ｎｍ、２０８．２ｎｍ、５２．５３ｎｍ、３８７３ｎｍおよび６４．５６ｎｍであった。また、実施例４では、５２．５３±１４．２ｎｍと小さな粒子径のミセルを有する吸収促進剤組成物を調製することができた。
　また、表２に示すように、実施例１～６の吸収促進剤組成物のＰＤＩはそれぞれ、０．６２０、０．６０９、０．５１０、１．０００、０．２９３、１．０００であった。
　〔ＣｏＱ１０の経口投与〕
　（実施例７～１０：実施例１～４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いたＣｏＱ１０の経口投与）
　雄性Ｗｉｓｔａｒラット（７～９週齢）を一晩（１４～１６時間）絶食後、ジエチルエーテルで麻酔した。麻酔した後、当該ラットの頸部を一部切開して頸静脈を露出させた。
　実施例１～４の吸収促進剤組成物１ｇに対して、ＣｏＱ１０（和光純薬工業社製、製品名：ユビキノン－１０）を２５ｍｇとなるように添加して撹拌し、ＣｏＱ１０を含む薬剤組成物を得た。得られた薬剤組成物を１ｇ/ｋｇとして、ＣｏＱ１０の投与量が２５ｍｇ／ｋｇ体重となるように胃ゾンデ法により、ラットに経口投与した。薬剤組成物を経口投与した後、０時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後に頸静脈より血液を３５０μＬずつ採取した。採取した血液は、直ちに微量のヘパリンナトリウムと混和し、７５０×ｇ、１０分間、４℃にて遠心分離し、上清を１００μＬ分取し、これをＣｏＱ１０血漿サンプルとした。
　血漿中のＣｏＱ１０濃度を調べるため、以下のようにＣｏＱ１０のＨＰＬＣサンプルを調製した。１００μＬのＣｏＱ１０血漿サンプルに、１００μＬのヘキサンおよび４００μＬのメタノールを加え、３０秒間ボルテックスミキサーで撹拌した。その後、さらに２ｍＬのヘキサンを加え、３０秒間ボルテックスミキサーで撹拌した後、２３３０×ｇ、１０分間、２０℃にて遠心分離し、有機相を１．８ｍＬ分取し、３０分間、４０℃にて蒸発乾固させた。蒸発乾固させた後の残渣に、後述の溶離液を１００μＬ加え、１０秒間ボルテックスミキサーで撹拌し、これをＣｏＱ１０のＨＰＬＣサンプルとした。ＣｏＱ１０のＨＰＬＣ測定条件は以下の通りであった。
　カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－４（３．０×１５０ｍｍ）
　溶離液；メタノール：エタノール＝３５：６５（ｖ／ｖ）
　流量；０．４ｍＬ／分
　波長；ＵＶ２７５ｎｍ
　カラム温度；４０℃
　インジェクション容量；４０μＬ。
　実施例１の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例７、実施例２の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例８、実施例３の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例９、実施例４の吸収促進剤組成物を用いた場合を実施例１０とした。
　（比較例１）
　ＣｏＱ１０投与において、実施例１～４の吸収促進剤組成物の代わりに、ミリスチン酸イソプロピルに、乳化剤として、タウロコール酸ナトリウム５ｍＭおよびホスファチジルコリン（分子量約７００と仮定）４０μＭとなるように加え、最後に超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水）を加えて撹拌し調製した乳剤を用いた以外は、前記実施例７～１０と同様にして、比較例１のＣｏＱ１０血漿サンプルを調製した。調製したＣｏＱ１０血漿サンプルを用いて、実施例７～１０と同様にしてＣｏＱ１０血漿サンプル中のＣｏＱ１０濃度を測定した。
　（比較例２）
　ＣｏＱ１０投与において、実施例１～４の吸収促進剤組成物を用いず、ＣｏＱ１０原末のみを投与した以外は、実施例７～１０と同様にして、比較例２のＣｏＱ１０血漿サンプルを調製した。なお、ＣｏＱ１０原末の投与は、０．５％メチルセルロースで懸濁したＣｏＱ１０原末を、２５ｍｇ／ｋｇ体重となるように、胃ゾンデ法により、ラットに経口投与することにより行った。調製したＣｏＱ１０血漿サンプルを用いて、実施例７～１０と同様にしてＣｏＱ１０血漿サンプル中のＣｏＱ１０濃度を測定した。
　（結果）
　図１の（ａ）は実施例７において実施例１の吸収促進剤組成物を用いた場合、図１の（ｂ）は実施例８において実施例２の吸収促進剤組成物を用いた場合、図１の（ｃ）は実施例９において実施例３の吸収促進剤組成物を用いた場合、図１の（ｄ）は実施例１０において実施例４の吸収促進剤組成物を用いた場合の、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。図２の（ａ）は比較例２においてＣｏＱ１０のみを投与した場合、図２の（ｂ）は比較例１においてタウロコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンを乳化剤として使用した場合の、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移を示す図である。図１の（ａ）～図１の（ｄ）および図２の（ａ）～図２の（ｂ）において、各点は、各サンプルの平均値をプロットし、各バーは、標準偏差を表す。図１の（ａ）～図１の（ｄ）は、５～６サンプルにおいて、図２の（ａ）～図２の（ｂ）は、３～６サンプルにおいて測定を行った結果である。
　それぞれ実施例１～４の吸収促進剤組成物を用いた実施例７～１０において、ＣｏＱ１０の血漿中濃度の増大が観察されたことから、バイオアベイラビリティの改善が見られたことがわかる。また、実施例９と実施例１０とを比較すると、ミセルの平均粒子径がより小さい実施例４の吸収促進剤組成物を用いた場合（実施例１０）において、ＣｏＱ１０の吸収が増大していることがわかる。このことから、吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径が小さい方が、ＣｏＱ１０の吸収効率がより改善されると考えられる。また比較例１において、タウロコール酸ナトリウムおよびホスファチジルコリンを乳化剤として用いた場合も、ＣｏＱ１０の増大が観察されたが、増大量はわずかであった。
　以上の結果より、実施例１～４の吸収促進剤組成物を用いて乳剤化することにより、ＣｏＱ１０の吸収効率を改善できることがわかった。
　〔クルクミンの経口投与〕
　（実施例１１：実施例６の吸収促進剤組成物を用いたクルクミンの経口投与）
　雄性Ｗｉｓｔａｒラット（７～９週齢）を一晩（１４～１６時間）絶食後、ジエチルエーテルで麻酔した。麻酔した後、当該ラットの頸部を一部切開して頸静脈を露出させた。
　実施例６の吸収促進剤組成物１ｇに対して、クルクミン（東京化成工業社製、製品名：Ｃｕｒｃｕｍｉｎ）を３ｍｇとなるように添加して撹拌し、クルクミンを含む薬剤組成物を得た。得られた薬剤組成物を３ｇ/ｋｇとして、クルクミンの投与量が１０ｍｇ／ｋｇ体重となるように胃ゾンデ法により、ラットに経口投与した。薬剤組成物を経口投与した後、０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後に頸静脈より血液を６００μＬずつ採取した。採取した血液は、直ちに微量のヘパリンナトリウムと混和し、７５０×ｇ、１０分間、４℃にて遠心分離し、上清を２００μＬ分取した。分取した上清に１％ギ酸を２５μＬ加えて、クルクミン血漿サンプルとし、測定まで－２０℃にて保存した。
　血漿中のクルクミン濃度を調べるため、以下のようにクルクミンのＨＰＬＣサンプルを調製した。２００μＬのクルクミン血漿サンプルに、６０００Ｕ／ｍＬのβ－グルクロニダーゼを含む、０．１Ｍの酢酸ナトリウムを２００μＬ加え、３７℃で２時間インキュベートした。その後、１０μＬ／ｍＬのエモジンメタノール溶液１０μＬ、および１０μＬのメタノールを加えて、１０秒間ボルテックスミキサーで撹拌し、１８８００×ｇで１０分間遠心分離した。その後、１．２５ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間ボルテックスミキサーで撹拌し、上清を１ｍＬ分取し、３０分間、４０℃にて蒸発乾固させた。蒸発乾固させた後の残渣に、８０％アセトニトリルを１００μＬ加え、６０秒間ボルテックスミキサーで撹拌し、これをクルクミンのＨＰＬＣサンプルとした。クルクミンのＨＰＬＣ測定条件は以下の通りであった。
　カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－４（３．０×１５０ｍｍ）
　溶離液；アセトニトリル：テトラヒドロフラン：０．１％のギ酸＝３５：２０：４５（ｖ／ｖ／ｖ）
　流量；０．３ｍＬ／分
　波長；４２５ｎｍ
　カラム温度；４０℃
　インジェクション容量；２０μＬ。
　（比較例３）
　実施例１１のクルクミンの経口投与において、実施例６の吸収促進剤組成物を用いず、クルクミン原末のみを投与した以外は、実施例１１と同様にして、クルクミン血漿サンプルを調製した。なお、クルクミン原末の投与は、０．５％メチルセルロースで懸濁したクルクミン原末を、１００ｍｇ／ｋｇ体重となるように胃ゾンデ法により、ラットに経口投与することにより行った。調製したクルクミン血漿サンプルを用いて、実施例１１と同様にしてクルクミン血漿サンプル中のクルクミン濃度を測定した。
　（結果）
　図３の（ａ）および図３の（ｂ）はそれぞれ、実施例１１において実施例６の吸収促進剤組成物を用いた場合、および比較例３においてクルクミン原末のみを投与した場合の、クルクミンの血漿中濃度推移を示す図である。実施例６の吸収促進剤組成物を用いた場合において、クルクミンの血漿中濃度の増大が観察されたことから、バイオアベイラビリティの改善が見られたことがわかる。また、本発明の一実施形態に係る吸収促進剤組成物は、ＣｏＱ１０のような長いアルキル鎖を有する難吸収性薬剤だけでなく、クルクミンのような長いアルキル鎖を持たない難吸収性薬剤に対しても、吸収効率を改善できることがわかった。
　〔体内動態パラメータの算出〕
　実施例１～４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７～１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移について、体内動態パラメータを算出した。
　体内動態パラメータの算出には、ＣｏＱ１０の血漿中濃度推移の結果を用いて、ＣｍａｘおよびＴｍａｘのパラメータを得た。ＡＵＣ０－４８ｈｒ値（ＡＵＣ：曲線下面積）は台形公式を用いて求め、内因性の寄与を除くため、ＡＢＳ０－４８ｈｒ値（ＡＢＳ０－４８ｈｒ＝ＡＵＣ０－４８ｈｒ－Ｃ０×４８）を算出した。
　図４の（ａ）～図４の（ｃ）は、実施例１～４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例７～１０におけるＣｏＱ１０の血漿中濃度推移について、それぞれ、ＡＢＳ０－４８ｈｒ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを比較した図である。図４の（ａ）～図４の（ｃ）において、各棒グラフは５～６サンプルの平均値を表し、各バーは標準偏差を表す。特に実施例３および実施例４の吸収促進剤組成物をそれぞれ用いた実施例９および１０において、外因性のＣｏＱ１０の吸収寄与の指標である、ＡＢＳ０－４８ｈｒおよびＣｍａｘともに高い値となった。このことから、オキサ酸を含む吸収促進剤組成物は、ＣｏＱ１０の吸収効率の改善において大きく寄与すると考えられる。
　〔吸収促進剤組成物の安定性の評価〕
　実施例１～４および実施例６の吸収促進剤組成物を、水、ＦａＳＳＧＦ（Fasted State Simulated Gastric Fluid：絶食時人工胃液）またはＦａＳＳＩＦ（Fasted State Simulated Intestinal Fluid：絶食時人工腸液）で５０倍希釈し、３７℃で３時間インキュベートすることにより希釈液を得た。インキュベート中は、３０分おきにボルテックスミキサーで撹拌した。ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦは、N Heshmati et al., In Vitro and in Vivo Evaluations of the Performance of an Indirubin Derivative, Formulated in Four Different Self-Emulsifying Drug Delivery Systems , J Pharm Pharmacol 66 (11), 1567-1575. 2014を元に、以下の組成で調製した。ＦａＳＳＧＦは塩酸によりｐＨ１．６に調整し、ＦａＳＳＩＦは水酸化ナトリウムによりｐＨ６．５に調整した。
　　＜ＦａＳＳＧＦの組成＞
　　タウロコール酸ナトリウム　０．０８ｍＭ
　　レシチン　０．０２ｍＭ
　　ペプシン　０．０５１Ｕ／ｍＬ
　　塩化ナトリウム　３４．２ｍＭ。
　　＜ＦａＳＳＩＦの組成＞
　　タウロコール酸ナトリウム　３ｍＭ
　　レシチン　０．７５ｍＭ
　　リン酸二水素ナトリウム　２８．３６ｍＭ
　　塩化ナトリウム　１０５．８５ｍＭ。
　その後、各希釈液７０μＬを分取し、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments社製)を用いて、実施例１～４および実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの粒子径を測定した。Zetasizer Nano ZSの測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”において、Z-average値に基づいて、ミセルの粒子径を測定した。異なるサンプルを用いて３回測定を行い、その平均値を、ミセルの平均粒子径とした。図５の（ａ）～図５の（ｄ）はそれぞれ、実施例１～３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物を、水、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした場合の、各吸収促進剤組成物中のミセルの平均粒子径を示す図である。図５の（ａ）～図５の（ｄ）において、各バーは、標準偏差を表す。図５の（ａ）より、ＦａＳＳＧＦにてインキュベートした後の実施例１の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径が、調製時のミセルの平均粒子径と比較して、大きくなっていることがわかる。このことから、実施例１の吸収促進剤組成物は、経口投与後、胃内で崩壊してから凝集するため、胃内を想定した低ｐＨ環境では６０００ｎｍ程度のミセルの平均粒子径になっていると考えられる。その後実施例１の吸収促進剤組成物は、腸液に含まれるタウロコール酸ナトリウム等の胆汁成分と混合することで、微細化し、より小さい粒子径となり、小腸に達すると考えられる。図５の（ｂ）より、ＦａＳＳＧＦにてインキュベートした後の実施例２の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、調製時のミセルの平均粒子径と比較して、約２．４倍大きくなったことがわかる。図５の（ｂ）および図５の（ｃ）より、実施例３および実施例４の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした、いずれの場合においても、調製時のミセルの平均粒子径と大きな差はなかったことがわかる。このことから、実施例３および実施例４に含まれるミセルの吸収促進剤組成物は、経口投与後も調製時の平均粒子径を安定して維持したまま、小腸に達すると考えられる。また、図５の（ｄ）より、実施例６の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、実施例４の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径と比較して、調製時はわずかに大きいものの、水、ＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦにてインキュベートした場合は、ほぼ同じ値となったことがわかる。このことから、ＰＥＧ４００を含有する吸収促進剤組成物も、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦに対する安定性に優れることがわかる。
　〔吸収予測システムを用いた吸収促進剤組成物の粒子変化の観察〕
　図６に示す吸収予測システムを用いて、吸収促進剤組成物の粒子変化の観察を行った。ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを３７℃に加熱し、流速０．５ｍＬ／分にて、三連チューブポンプを用いて送液した。Ｓｔｏｍａｃｈの容器にはＦａＳＳＧＦを、Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅの容器にはＦａＳＳＩＦを送液した。ＦａＳＳＩＦは、ＦａＳＳＧＦと等量混ぜたときにｐＨが６．０～７．０となるように調製した。Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅの容器がＦａＳＳＩＦで満たされた後、１００μＬの実施例１、２、３、４、６の吸収促進剤組成物をそれぞれ、Ｓｔｏｍａｃｈの容器に加え、撹拌した。撹拌後、５分間隔でＩｎｔｅｓｔｉｎｅの容器中の溶液をサンプリングし、サンプリングした溶液を７０μＬ分取した。分取した溶液を用いて、Zetasizer Nano ZSの測定モード“size-small-vol-cell×1.SOP”において、Z-average値に基づいて、ミセルの粒子径を測定した。異なるサンプルを用いて３回測定を行い（実施例６は１回測定）、その平均値を、ミセルの平均粒子径とした。
　図７の（ａ）～図７の（ｄ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１～３の吸収促進剤組成物、実施例２および３の吸収促進剤組成物、実施例４の吸収促進剤組成物、実施例６の吸収促進剤組成物中のミセルの、各分画時間における平均粒子径を示す図である。図７の（ａ）～図７の（ｄ）において、各バーは、標準偏差を表す。図７の（ａ）より、調製時の実施例１の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、実施例２および３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径と比較して、最も小さかったが、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後は、実施例２および３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径と比較して、大きくなったことがわかる。図７の（ｂ）より、実施例２および３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後も大きな変化はなかったことがわかる。また、図７の（ｂ）より、実施例３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径は、実施例２の吸収促進剤組成物に含まれるミセルの平均粒子径に比較して標準偏差が小さいことがわかる。このことから、実施例３の吸収促進剤組成物に含まれるミセルは、小腸内においてより安定して小さな粒子径を保っていると考えられる。
　図８の（ａ）～図８の（ｅ）はそれぞれ、ＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦを通過した後の、実施例１、２、３、４、６の吸収促進剤組成物中のミセルの粒度分布を示す図である。図８の（ａ）～図８の（ｅ）はそれぞれ、実施例１、２、３、４、６の吸収促進剤組成物を、Ｓｔｏｍａｃｈの容器に加え、撹拌した後、２５～３０分の区画においてサンプリングした結果を示す。図８の（ａ）より、実施例１の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが６％、見られることがわかる。また、図８の（ｂ）より、実施例２の吸収促進剤組成物では、２００～６００ｎｍ程度の粒子径を有するミセルがほとんどであることがわかる。また、図８の（ｃ）より、実施例３の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが８．５％、見られることがわかる。また、図８の（ｄ）より、実施例４の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが１９．６％見られ、また、２０ｎｍ前後の小さな粒子径を有するミセルも確認されたことがわかる。図８の（ｅ）より、実施例６の吸収促進剤組成物では、１００ｎｍ以下の粒子径を有するミセルが１６．５％見られ、また、２０ｎｍ前後の小さな粒子径を有するミセルも確認されたことがわかる。
　本発明は、医療分野および健康食品分野等での薬剤の吸収効率改善手法、特に難吸収性薬剤等の吸収効率改善手法として利用することができる。

Claims (10)

  1. 　下記式（１）で表される構造を有するオキサ酸からなる、吸収促進剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式（１）中、Ｒ１は炭素数１～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であり、該炭化水素基の炭素原子の一部が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、該炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、ｍは０～５０の実数であり、ｎは１～５の整数であり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘは化学反応可能な官能基である。
  2. 　前記式（１）中、Ｒ１は炭素数１４～４０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基であることを特徴とする、請求項１に記載の吸収促進剤。
  3. 　請求項１または２に記載の吸収促進剤と、オイルとを含むことを特徴とする、吸収促進剤組成物。
  4. 　さらに、水を含むことを特徴とする、請求項３に記載の吸収促進剤組成物。
  5. 　さらに、界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の吸収促進剤組成物。
  6. 　前記吸収促進剤が、前記オイルとミセルを形成し、
    　当該ミセルの平均粒子径が、１０００ｎｍ以下であることを特徴とする、請求項３～５の何れか１項に記載の吸収促進剤組成物。
  7. 　粒子径が１００ｎｍ以下の前記ミセルを、ミセルの総数に対して、５％以上含むことを特徴とする、請求項６に記載の吸収促進剤組成物。
  8. 　前記吸収促進剤を５～２０重量％、前記オイルを５～３０重量％、前記水を５０～９０重量％含むことを特徴とする、請求項４～７の何れか１項に記載の吸収促進剤組成物。
  9. 　請求項１または２に記載の吸収促進剤と、オイルとを少なくとも備えていることを特徴とする、吸収促進剤キット。
  10. 　請求項１もしくは２に記載の吸収促進剤、または請求項３～８の何れか１項に記載の吸収促進剤組成物と、薬剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
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