JP2001502693A - 経皮薬物投与組成物、装置、および方法に適した透過促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも一種の薬物を、ポリエチレングリコールのモノアルキルエーテルおよびそれらのアルキルまたはアリールカルボン酸エステルおよびカルボキシメチルエーテルを含む、適量の透過促進剤と共に、経皮投与することを対象とするものである。本発明には、皮膚部位へ薬物および透過促進剤を伝達する関係に置かれたマトリックスを含む経皮薬物投与装置も包含される。該マトリックスには、治療対象の体循環へ治療上有効な速度で薬物を連続投与するのに十分量の透過促進剤と薬物とが含まれている。本発明はまた、少なくとも一種の薬物を、本発明に係る透過促進剤（単独または他の促進剤と組み合わせて）と共に経皮投与するための組成物および方法を対象とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮薬物投与組成物、装置、および方法に適した透過促進剤 発明の技術分野 本発明は、薬物の経皮投与に関するものであり、更に詳しく言えば、体表ある いは膜に投与した場合、薬物の経皮吸収を促進する組成物、装置、および方法に 適する透過促進剤に関する。本発明に係る透過促進剤は、ポリエチレングリコー ルのモノアルキルエーテルおよびそれらのアルキルまたはアリールカルボン酸エ ステルおよびカルボキシメチルエーテルを含む。本発明透過促進剤は単独で、ま たは他の透過促進剤と組み合わせて使用される。 用語の説明 本明細書中で用いる「薬物」という用語は、これを適用する器官に対して何ら かの生物学的な、有益な、治療的なまたはその他の目的とする効果（例えば透過 促進）を生ずるよう意図された物質を意味するものとして、最も広い意味に解釈 されるべきである。 本明細書中で使用する「経皮」という用語は、薬物の局所適用による薬物投与 のための入口として、皮膚、粘膜、および（または）他の体表を使用することを 言う。 本明細書中で使用する用語「治療上有効な」量あるいは速度とは、所望の治療 結果をもたらすために必要な薬物の量あるいは速度を指す。 本明細書中で使用する「持続時間」という語句は、少なくとも約１２時間を意 図し、典型的には約１日から約７日間の範囲の期間を意図する。 本明細書中で使用する「個体」という用語は、生きている哺乳動物を意図し、 特に制限されることなく、ヒトおよび他の霊長類、家畜および競技用動物（例え ばウシ、ブタおよびウマ）ならびにペット（例えばネコおよびイヌ）を包含する 。 本明細書中で使用する「皮膚の所定の区域」という語句は、傷の無い完全な皮 膚あるいは粘膜組織の所定の区域を意図する。この区域は、通常は約５cm²から 約１００cm²の範囲にあるであろう。 本明細書中で使用する「透過促進剤」という用語は、単独でまたは組み合わさ れて、薬物に対する皮膚の透過性を増すように作用する薬剤または薬剤混合物を 意図する。 本明細書中で使用する「透過促進」という用語は、透過促進剤の不存在下での 薬物に対する皮膚の透過性と比較して、透過促進剤の存在下で薬物に対する皮膚 の透過性を増加させることを意図する。 本明細書中で使用する「透過促進の」という用語は、投与期間の実質部分を通 じて透過促進を与える透過促進剤の量あるい速度を意図する。 発明の背景 薬物の非経口投与の経皮経路には多くの利点があり、多種多様な薬物を投与す るための経皮システムが、次の米国特許明細書各号：３，５９８，１２２；３， ５９８，１２３；３，７３１，６８３；３，７９７，４９４；４，２８６，５９ ２；４，３１４，５５７；４，３７９，４５４；４，４３５，１８０；４，５５ ９，２２２；４，５６８，３４３；方法４，５７３，９９９；４，５８８，５８ ０；４，６４５，５０２：４，７０４，２８２；４，８１６，２５８；４，８４ ９，２２６；４，９０８，０２７；４，９４３，４３５；５，００４，６１０； ５，３１４，６９４；および５，４１１，７４０に記載されている。多くの場合 、経皮投与に対して理想的な候補であると思われる薬物は健全な皮膚を経由する 透過性が低く、そのためこれらを合理的寸法の装置から治療上有効な量で供給す ることができないことが分かっている。 薬物を治療上有効な量で供給できるように皮膚透過性を増加させる試みの中で 、皮膚を種々な薬品で予備処理したり、透過促進剤の存在下で薬物を同時に供給 したりする方法が提案された。下記の米国特許明細書各号：３，４７２，９３１ ；３，５２７，８６４；３，８９６，２３８；３，９０３，２５６；３，９５２ ，０９９；４，０４６，８８６；４，１３０，６４３；４，１３０，６６７；４ ，２９９，８２６；４，３３５，１１５；４，３４３，７９８；４，３７９，４ ５４；４，４０５，６１６；４，５６８，３４３；４，７４６，５１５；４，７ ６４，３７９；４，７８８，０６２；４，８２０，７２０；４，８６３，７３８ ；４，８６３，９７０；４，８６５，８４８；４，９００，５５５；４，９４０ ， ５８６；４，９７３，４６８；５，０５３，２２７；５，０５９，４２６；５， ３７８，７３０；ＷＯ９５／０９００６；および英国特許第１，０１１，９４９ 号明細書に記載されているように、このための種々の材料が示唆された。 Williams等“Skin Absorption Enhancers”Critical Review in Therapeutic Dr ug Carrier Systems ，pp．３０５−３５３（１９９２）およびSantus等”Transd ermal Enhancer Patent Literature”，Journal of Controlled Release,pp．１ −２０（１９９３）には、経皮透過促進剤についての最近の論評も載っている。 ある透過促進剤が有用であると判断されるためには、それが少なくとも一種の 薬物、好ましくは相当に多数の薬物に対して、皮膚の透過性を促進する能力をも たねばならない。更に重要なこととしては、合理的な寸法をもつシステム（好ま しくは５〜６０cm²）からの薬物供給速度が治療上有効なレベルになるように皮 膚透過性を高めることができなければならない。更にまた、促進剤は、皮膚表面 に適用したとき、閉鎖状態で暴露が長時間に及んでも無毒性、無刺激性でなけれ ばならず、また反復暴露に際して非感作性でなければならない。好ましくは、促 進剤は、無臭かつ生理学的に不活性でなければならず、かつ、薬物を焼けるよう なあるいは刺すような感覚を生じることなく供給できなければならない。 これらの透過促進剤−皮膚相互作用を考慮することに加えて、透過促進剤は、 経皮システム自体の内部において起こりうる相互作用に関しても評価されねばな らない。例えば、透過促進剤は、投与すべき薬物、接着剤、薬物をその中に分散 させる重合体マトリックスと混和性でなければならない。透過促進剤はまた接着 剤の粘着力（tack）、接着性（adhesion）、および凝集力（cohesive strength ）の間の好適なバランスを確保するように選ばれねばならない。 発明の要約 本発明により、ポリエチレングリコールのモノアルキルエーテルおよびそれら のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルおよびカルボキシメチルエーテル 類は、単独でまたは他の透過促進剤と組み合わせて、皮膚がそれを通して薬物を 運ぶ透過性を高めることが見出された。更に、本発明に係る透過促進剤とこの分 野で公知の他の透過促進剤（例えば脂肪酸モノグリセリドやエタノール）との組 み合わせは、薬物の経皮流動量の驚くべき増加効果、即ち加成効果より大きい増 加効果をもたらす。本発明は、経皮薬物投与装置に使用するための新規組成物お よび皮膚への薬物の適用から所望の治療効果の達成までの間の時間差を短縮しつ つ、薬物を効果的に投与し、皮膚経由の薬物透過性を著しく増加させる方法を提 供するものである。 従って、本発明の目的は、経皮システムおよび組成物を用いることによる、改 良された薬物供給を提供することである。 更に一つの目的は、経皮治療システムの適用後の薬物の皮膚を通しての移動量 を増加させることである。 もう一つの目的は、経皮治療システムの適用から所望の治療剤移動量水準への 到達までの間の時間差を除くことである。 従って、本発明は、少なくとも一種の薬物を、体表あるいは膜経由の透過によ り、治療対象の体循環へ治療上有効な速度で経皮投与するための組成物および装 置を提供するものであって、少なくとも一種の薬物と、透過促進量の、ポリエチ レングリコールのモノアルキルエーテルおよびそれらのアルキルまたはアリール カルボン酸エステルおよびカルボキシメチルエーテルから選ばれる透過促進剤を （単独または他の透過促進剤と共に）含むものである。本発明は更に、薬物を治 療上有効な速度で皮膚透過促進量の透過促進剤と共に経皮投与する方法を提供す る。 本発明のシステムは、好ましくは、体表あるいは膜（例えば皮膚あるいは粘膜 ）へ薬物および透過促進剤を伝達する関係に置かれることに適合したマトリック スを備えた経皮薬物供給装置である。本システムは、薬物と促進剤とを人体へ適 用するために有用な合理的寸法のものでなければならない。 図面の簡単な説明 図１は、本発明に従って使用できる経皮治療薬供給装置の一態様の横断面図で ある。 図２は、本発明に従って使用できる経皮治療薬供給装置のもう一つの態様の横 断面図である。 図３は、本発明に従って使用できる経皮治療薬供給装置の更に一つの態様の横 断面図である。 図４は、本発明に従って使用できる経皮治療薬供給装置の更に一つの態様の横 断面図である。 図５は、種々な量のラウレス−４(laureth−４)を単独またはエタノールと共 に含有するドナー溶液からの、３５℃、容器内（in vitro）における、ヒト表皮 経由のテストステロンの累積放出量を示すプロットである。 図６は、ラウレス−２(laureth−２)またはラウリルラクテートを各々ＧＭＬ と共に含有するＥＶＡマトリックス系からの、３５℃、容器内（in vitro）にお ける、ヒト表皮経由のオキシブチニンの移動量を示すプロットである。 図７〜図１８は、３５℃、容器内（in vitro）における、ヒト表皮経由の種種 な薬物の移動量のプロットであり、本発明に係る種々な透過促進混合物から得ら れた皮膚透過性の増加を示す。 発明の詳細な説明 本発明により、ポリエチレングリコールのモノアルキルエーテルおよびそれら のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルおよびカルボキシメチルエーテル が、単独でまたは他の透過促進剤と組み合わされて、体表あるいは膜がそれらを 経由して少なくとも一種の薬物を輸送する透過性を実質的に増加させることが見 出された。更にまた、本発明に係る透過促進剤とこの分野で公知の他の透過促進 剤（例えばエタノールおよびモノグリセリド類）とを組み合わせると、薬物の経 皮移動に対して相乗効果を与える。本発明の透過促進剤は、体表あるいは膜一般 、とりわけ皮膚を経由する薬物の透過性を効果的に高めるために使用できる。 本発明に係るポリエチレングリコールのモノアルキルエーテルおよびそれらの アルキルまたはアリールカルボン酸エステルおよびカルボキシメチルエーテルは 、次式： ＣＨ₃(ＣＨ₂)_n(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_m−ＯＲ （Ｉ） （式中、ｎ＝３〜１９；ｍ＝１〜２０；Ｒ＝i）Ｈ；ii）ＣＨ₂ＣＯＯＨ；または iii）ＯＣ−Ｒ’（式中、Ｒ’は１〜１６炭素を含むアルキルまたはアリール基 である））により表わされる。好ましくは、本透過促進剤は、ポリエチレングリ コールモノラウリルエーテルおよびそれらのアルキルまたはアリールカルボン 酸エステルおよびカルボキシメチルエーテルから選ぶのがよい。本発明に係る促 進剤の好ましいものの例として、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル、 テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、ジエチレングリコールモノド デシルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノドデシルエーテルベンゾ エート、トリエチレングリコールモノドデシルエーテルカルボン酸、およびポリ エチレングリコールモノドデシルエーテルカルボン酸が挙げられる。 本発明に係る透過促進剤は、単独でまたはこの分野で公知の他の透過促進剤と 組み合わせて使用することができる。これら公知の促進剤には、脂肪酸のモノグ リセリドまたはモノグリセリド混合物（例えばグリセリンモノラウレート、グリ セリンモノオレエート、およびグリセリンモノリノレエート）、ラウラミドジエ タノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコール、アルキルラウレート（例えばメチルラ ウレート）、アシルラクチレート、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀−Ｃ₂₀脂肪 酸エステル（ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、およびセチルラクテ ートといった乳酸エステルを含む）か包含されるが、これらに限定されるもので はない。好ましい態様の一つは、式Ｉにより表わされる透過促進剤とエタノール または脂肪酸モノグリセリド（例えばグリセリンモノラウレートまたはグリセリ ンモノオレエート）との併用である。 下記の例は、複数の異なる薬物に対する本発明透過促進剤の有用性を実証する ものである。本発明は、皮膚を含む体表および膜を経由して普通に投与される幅 広い部類の薬物を投与することに対して有用と考えられる。一般的には、このよ うな薬物には、主な領域のすべてに入る治療剤が包含され、ＡＣＥ阻害剤、腺下 垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副 腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ−アドレナリン作動薬、アルファ− アドレナリン拮抗剤、選択的アルファー−２−アドレナリン作動薬、鎮痛剤、解 熱剤、および抗炎症剤、アンドロゲン、局所および全身麻酔薬、抗たんでき薬、 抗アンドロゲン、抗不整脈剤、抗喘息薬、抗コリン作動薬、抗コリンエステラー ゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病薬、下痢止め剤、抗利尿薬、制吐薬およびプロキネチ ック（prokinetic）薬、抗てんかん薬、抗エストロゲン、抗真菌剤、降圧剤、抗 微生物剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、駆虫薬、抗パーキンソン 薬、抗血小板凝集剤、抗プロゲスチン薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス剤、 非定型性抗うつ薬、アザスピロデカンジオン類、バルビツール酸塩、ベンゾジア ゼピン類、ベンゾチアジアジド類、ベーターアドレナリン作動性作動薬、ベータ ーアドレナリン作動性拮抗薬、選択的ベータ−１−アドレナリン作動性拮抗薬、 選択的ベータ−２−アドレナリン作動性作動薬、胆汁酸塩、体液の容量および組 成に影響する薬剤、ブチロフェノン類、石灰化に影響する薬剤、カルシウムチャ ンネル遮断薬、心臓血管薬、カテコールアミン類および交感神経興奮薬、コリン 作動性作動薬、コリンエステラーゼ再活性化剤、皮膚科学的薬剤、ジフェニルブ チルピペリジン、利尿剤、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神 経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸制御剤、および消化性潰瘍の治療薬、造血剤、 ヒスタミン類、ヒスタミン拮抗剤、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗剤、高リポ タンパク血症の治療薬、催眠薬および鎮静薬、免疫抑制剤、緩下薬、メチルキサ ンチン類、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断薬、有機ナイトレート、 モルヒネ様鎮痛薬および拮抗剤、膵臓酵素、フェノチアジン類、プロゲスチン類 、プロスタグランジン類、精神障害治療薬、レチノイド、ナトリウムチャンネル 遮断薬、けい性および急性筋肉けいれん用薬剤、スクシンイミド類、チオキサン チン類、血栓溶解薬、甲状腺薬、三環式抗うつ剤、有機化合物の管輸送の阻害剤 、子宮運動性に影響する薬物、血管拡張剤、ビタミン類などの単独またはこれら の組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。 本発明による薬物の投与は、少なくとも一種の薬物を治療上有効な速度で体表 あるいは膜の区域へ投与し、同時に本発明の透過促進剤を、体表あるいは膜の区 域へ薬物製剤に対する該区域の透過性を実質的に高めるのに十分な速度で投与す ることを含む。 本発明によると、透過促進剤および投与すべき薬物を、好ましくはそのための 担体に入れて、適当な体表に対し薬物および透過促進剤を伝達する関係に置き、 所望の期間適所に維持する。薬物と透過促進剤とは、物理化学的かつ生物学的に 混和性のマトリックスあるいは担体中に分散させるのが普通であり、それを例え ば軟膏、ゲル、クリーム、坐剤あるいは舌下錠または口腔錠として体表または皮 膚へ直接適用してもよいが、もっと詳しく後述するように、経皮治療投与装置か ら投与する方がより好ましい。皮膚に直接適用される液体、軟膏、クリーム、ま たはゲルの形で使用する場合、投与部位を密封するのがよいが、必要な訳ではな い。このような組成物にはまた、他の透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、顔料 、ビヒクル、不活性充てん剤、付形剤、ゲル化剤、血管収縮剤、および他の、こ の分野で公知の典型的な組成物の成分を含めることもできる。 本発明の透過促進剤は、一般に皮膚以外に、体表組織経由の薬物輸送に対して 透過促進効果をもつ。しかし、皮膚は異物の透過に対する最も効果的な身体障壁 の一つであるので、皮膚透過に及ぼす透過促進組成物の効果は、経皮投与におい てきわめて有用となる。従って、本発明の実施の形態についての下記の説明は、 主として、皮膚経由の透過により、これら薬物の全身的供給を改善することを対 象とする。 透過促進剤は、マトリックスあるいは担体の全体に渡って分散させる。好まし くは、予想される投与期間中ずっと、貯留部中に透過促進量の促進剤を供給する のに十分な濃度で分散させる。図２におけるように追加の別個の透過促進剤マト リックス層も存在する場合には、飽和を超える量の透過促進剤は別個の貯留部に 存在するのが普通である。 本発明に係る経皮投与装置の一態様を図１に示す。図１中、装置１は、薬物お よび透過促進剤含有貯留部（「薬物貯留部」）２を含み、この貯留部は薬物と促 進剤を中に分散させたマトリックスの形にあるのが好ましい。裏層３は薬物貯留 部２の一つの面に隣接して設けられている。接着性オーバーレイ４は装置１を皮 膚上に保持し、装置の他の要素と一緒に加工されていてもよく、別個に設けられ ていてもよい。製剤によっては、接着性オーバーレイ４を、図３に示した接着層 ２８のように、直列接触型の接着剤とするのが好ましいかも知れない。裏層３は 薬物貯留部２より幾分大きい方が好ましく、このようにすることによって、薬物 貯留部２の中の材料がオーバーレイ４の接着剤と不利な相互作用をすることを防 止する。貯留部２は飽和しているか飽和していないか、あるいは飽和を超える量 の薬物を含むかのいずれでもよい。剥離または除去可能な、ライナー５も装置１ に設けられていて、装置１を皮膚に適用する直前に取り除かれる。 図２は本発明のもう一つの態様である装置１０を例示するものであり、これを 皮膚１７上に設置して示してある。この態様における経皮供給装置１０は、少な くとも二つのゾーン１２および１４を有する多重積層型の薬物製剤／促進剤貯留 部１１を備えている。ゾーン１２は実質的に図１において記載した通りの薬物貯 留部からなる。ゾーン１４は透過促進剤貯留部を備え、この貯留部はゾーン１２ の形成に使用したものと実質的に同種のマトリックスでできていることが好まし い。ゾーン１４は、全体に渡って分散させた透過促進剤を（好ましく飽和を超え る量）含有する。ゾーン１４からゾーン１２への透過促進剤の放出速度を制御す るための速度制御膜１３がこれら２ゾーン間に置かれている。ゾーン１２から皮 膚への促進剤および（または）薬物の放出速度を制御するための速度制御膜（図 示せず）も任意に利用でき、その場合は皮膚１７とゾーン１２との間に置かれる ことになる。 速度制御膜は透過性、半透過性または微孔質材料から加工してもよい。これら 材料は、供給装置の中へ、そして装置から外への薬剤の移動速度を制御すること がこの分野で知られていて、透過促進剤に対する透過性はゾーン１２のそれより 低いものである。適当な材料の例として、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、およ びエチレン酢酸ビニル共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。 図２に記載した装置の利点は、もしゾーン１２が飽和を超える過剰量の薬物を 含むならば、この薬物充てんゾーン１２は、貯留部１１全体に渡ってひろがるの ではなく皮膚表面に集中するということである。これは透過促進剤あるいは混合 物の十分な供給を維持しつつ装置内の薬物量を減らす働きをする。 図１において前述したように、装置１０の薬物製剤／促進剤貯留部１１の上に 裏材１５と接着剤オーバーレイ１６が重ねられている。更に、図１において記載 したように、使用前の装置上に剥ぎ取り可能なライナー（図示せず）を設けるの が好ましく、このライナーは装置１０を皮膚１７へ適用する前に取り除かれる。 図１と図２の態様中、担体あるいはマトリックス材料は、漏出あるいは流動せ ずにその形状を保つために十分な粘度を有する。しかし、もしマトリックスある いは担体が低粘性の流動しうる材料であるならば、上記組成物は、例えば、米国 特許第４，３７９，４５４号明細書（前記）からこの分野で公知の通り、緻密な 、非多孔性あるいは微多孔質の皮膚接触膜中に全部封入することができる。 本発明の好ましい経皮投与装置の一例を図３に示す。図３中、経皮投与装置２ ０は、薬物と透過促進剤とを一緒に含む薬物貯留部２２を備えている。貯留部２ ２は、薬物と促進剤とをその中に分散させたマトリックスの形にあるのが好まし い。貯留部２２は裏層２４（これは薬物および促進剤の両方に対して不透過性で ある）と直列接触型の接着剤層２８との間にはさまれている。図３では、薬物貯 留部２２は、その形状を維持する程十分に粘稠な材料（例えばゴム状重合体）か ら形成されている。装置２０は、接触接着剤層２８により皮膚１７の表面に接着 する。接着剤層２８に適した接着剤は、薬物あるいは（特に）透過促進剤のいず れとも混和はするが相互作用しないように選ぶべきである。接着剤層２８は、所 望により透過促進剤および（または）薬物を含んでもよい。 接着剤層２８の露出面に沿って剥ぎ取り可能なライナー（図示せず）を設ける のが普通であり、このライナーは装置２０を皮膚１７に適用する前に取り除かれ る。もう一つの態様においては、速度制御膜（図示せず）が存在し、薬物貯留部 ２２は裏層２４と速度制御膜との間にはさまれており、接着剤層２８は速度制御 膜の皮膚と向き合う側上に存在する。 図４は本発明のもう一つの好ましい態様を描いたものである。装置３０は、そ の中に薬物と透過促進剤を含有する感圧接着剤（好ましくは、疎水性感圧接着剤 ）を備え、またそれに加えて、薬剤を含みかつその損失を防止する裏層３２を備 えている。マトリックス３１はまたマトリックス系の長期摩耗性を改善するため に吸水性重合体を含むのが好ましいが、これは必ずしも必要でない。剥離ライナ ー（図４に示さず）が備わっていてもよく、これは装置を皮膚１７の上に置く前 に取り除かれる。 図１〜図４の経皮装置の各種層の製造に適した種々な材料はこの分野で公知で あり、前記経皮装置特許に開示されている。 薬物／透過促進剤貯留部を作り上げているマトリックスは、ゲルまたは重合体 であることができる。好適な材料は薬物と促進剤およびシステム中の他の成分と 混和しなければならない。マトリックスは水性または非水性ベースのいずれでも よい。水性製剤は、典型的には水または水／エタノールと約１〜５重量％のゲル 化剤（例えばヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース のような親水性重合体）を含有する。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体また は鉱油を含む。鉱油ベースゲルはまた典型的には１〜２重量％のゲル化剤、例え ばコロイド二酸化ケイ素を含む。個々のゲルの適合性は、ゲルの構成成分と薬物 および透過促進混合物、ならびにこれに加えて製剤中の他の成分との混和性によ って決まる。好適なマトリックス材料の例として、例えば天然および合成ゴムま たは他の重合体材料、濃厚化鉱油、あるいは石油ゼリーが挙げられるが、これら に限定されない。 貯留部マトリックスに適した非水性ベース製剤は経皮薬物投与の分野でよく知 られており、上に挙げた特許明細書に例示されている。典型的な積層系は、本質 的に重合体膜および（または）マトリックス、例えばエチレン酢酸ビニル（ＥＶ Ａ）共重合体（例えば、米国特許第４，１４４，３１７号明細書に記載のもの） からなり、好ましくは酢酸ビニル含有量が約９％から約６０％の範囲内のもの、 より好ましくは酢酸ビニル約９％から４０％を有するものである。４−２５％の 高分子量ポリイソブチレンと２０−８１％の低分子量ポリイソブチレン（その残 余は鉱油またはポリイソブチンのような油である）を含有するポリイソブチレン ／油重合体をマトリックス材料として使用してもよい。 本発明にとって必須の薬物および透過促進剤以外に、マトリックスは吸水性重 合体（例えばポリビニルピロリドン、橋かけポリビニルピロリドン、ポリアミノ アクリレート、およびポリビニルアルコール）安定剤、染料、顔料、不活性充て ん剤、粘着剤、付形剤およびこの分野で公知の経皮投与装置の他の常用成分を含 んでいてもよい。 本治療装置中に存在し、治療効果を達成するために必要とされる薬物の量は、 多くの因子（例えば個々の薬物の必要最少限投与量；マトリックスの透過性、接 着剤層の透過性および速度制御膜（存在するならば）の透過性；ならびに装置を 皮膚に固定する期間）に依存する。事実上、装置に存在する薬物の最大量に上限 はない。各薬物の最少量は、所与の適用期間にわたり所望の放出速度を維持する ため、十分量の薬物が装置に存在しなければならないという要件により決まる。 薬物は、一般に、投与期間中一貫して単位活性を維持するために、飽和を超え る濃度でマトリックス中に分散させる。この過剰量はシステムの目標とする有効 寿命により求める。しかし、薬物が飽和より低い初濃度で存在しても本発明から 外れるわけではない。一般に薬物は、次のような場合、即ち１）薬物の皮膚移動 が十分に低く、従って貯留部の薬物消耗が遅くかつ小さい場合；２）薬物の不定 の投与を望む場合またはそれが容認される場合；および（または）３）例えば、 補助溶媒の損失により、あるいは貯留部中への水の移動により、使用中の薬物の 溶解性を変化させる補助溶媒効果によって使用中に貯留部の飽和あるいは過飽和 に到達する場合には、最初飽和より下のレベルで存在してもよい。 透過促進剤は、（好ましくは予想される投与期間中一貫して貯留部中に透過促 進濃度の促進剤を供給するのに十分な濃度で）マトリックス全体に渡って分散さ せる。 本発明においては、薬物は皮膚または他の体表を経由して治療上有効な速度（ 即ち、効果的な治療結果を与える速度）で供給され、透過促進剤は透過促進速度 （即ち、薬物に対する適用部位の透過性を高める速度）で所定の時間供給される 。 本発明の好ましい一態様は、図３に例示したような多重積層物（速度制御膜を 有するか有しないかいずれかである）であり、このとき貯留部２２は、重量ベー スで３０−９０％の重合体（好ましくは、酢酸ビニル含量４０％のＥＶＡ）、０ ．０１−４０％の薬物、および１−７０％の式Ｉで表わされる透過促進剤を含む 。直列接触形接着剤層２８は透過促進剤と混和しうる接着剤を含む。本発明のも う一つの特に適当な具体例において、例えば図３に示したような多重積層物は、 重量ベースで３０−９０％の重合体（好ましくは、酢酸ビニル含量４０％のＥＶ Ａ）、０．０１−４０％の薬物、１−７０％の式Ｉで表わされる透過促進剤、お よび１−６０％の第二の透過促進剤、好ましくはＧＭＬまたはエタノールを含有 する貯留部２２を含む。 本発明装置は、薬物を７日以上の長期にわたり効果的に供給するように設計で きる。一般的には一つの装置の適用に対しては７日が時間の最大限である。それ は、皮膚の部位が７日より長い密封期間により悪影響を受けることがあり、ある いはこのような長期にわたる適用でシステムまたはシステムのヘリが皮膚から浮 き上がるといった他の問題が起こるかも知れないからである。７日を超えて薬物 投与を行ないたい場合には（例えば避妊効果を得るためにホルモンを適用してい るような場合）、一つの装置をその有効期間皮膚の適所に置いたならば、それを 新しい装置と、（好ましくは異なる場所に）とり代える。 本発明経皮治療装置は、この分野で公知の方法で、例えば本明細書中で前に列 挙した経皮装置の特許明細書に記載の手順によりつくられる。 本発明の実施を例示するために下記の例を提供するが、如何なる仕方において も本発明を制限する意図はない。例 １ エタノールとテトラエチレングリコールモノドデシルエーテル（ラウレス−４ ，laureth−４）とを種々な量で含有する各種エタノール／ラウレス−４（Heter ene Chemical Co.，パッターソン，N．J．）混合物ドナー組成物を、３５℃で、 ヒトの死体表皮を通過する薬物移動に及ぼすこれらの効果を測定するため、テス トステロンについて試験した。すべてのドナー組成物を薬物で飽和させた。ドナ ー溶液０．２mlおよびレセプター溶液(pH７．４，リン酸塩緩衝液，０．０５Ｍ ）２０mlを有する１．１３cm²ウエット−ウエット水平流動セル(flux cell)を用いて試験データを得た。透過した全薬物を測定し、結果を図５に示す 。 図５から分かるように、３０重量％ラウレス−４単独で、透過促進剤無しの試料 と比較して、テストステロン透過に約４倍の増加を示した。表 １ 種々なエタノールおよびラウレス−４含量のドナー溶液からの 実測および予想累積放出量（μｇ／cm²２４時間） 表１は、種々な量のエタノールおよびラウレス−４を含む製剤と２４時間にわ たり観察したテストステロンの累積放出量を一覧表にしたものである。表１には またテストステロンの予想累積放出量も載せている。これは相当する量のラウレ ス−４単独またはエタノール単独を含む製剤からの実測放出量の合計である。表 １から分かる通り、エタノールおよびラウレス−４両方の存在下でのテストステ ロン透過の促進効果は、エタノールが約４０重量％以上存在する場合、これら促 進剤の各々からの累積透過量の合計から得た結果の加成効果より大きいことがわ かった。例 ２ 経皮システムをつくり、ヒト表皮経由のオキシブチニンの移動を測定した。オ キシブチニン／透過促進剤貯留部は、酢酸ビニル含量４０％を有するエチレン酢 酸ビニル共重合体（「ＥＶＡ４０」，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Chemicals,イリノイ州）を、 内部ミキサー（ブラベンダー型ミキサー）でＥＶＡ４０ペレットが融けるまで混 合することによりつくった。次に、オキシブチニン、グリセリンモノラウレート （Danisco Ingredients USA，Inc.，ニューセンチュリー，カンザス）およびジ エチレングリコールモノドデシルエーテル（ラウレス−２）(Heterene Chemical Co.，パッターソン，N．J.)とラウリルラクテート（ＩＳＰ Van Dyk，ベルヴュ ，NJ）のいずれかを加えた。オキシブチニン／促進剤貯留部製剤を表２に示す。 上記混合物を配合し、冷却し、カレンダー掛けして厚さ５ミルのフィルムとし Celanese，Charlotte,ＮＣ）微多孔質ポリプロピレン膜へ積層した。次にアクリ ル接触接着剤剤ＭＳＰ ０４１９９１Ｐ，３Ｍ）を微多孔質ポリプロピレン膜へ 積層した。次にこの積層品を、ステンレス鋼パンチを用いて１．９８cm²の円に 切断し、３５℃のオーブン中に置いて平衡化させた。次にシステムを、皮膚移動 実験の実施時に、皮膚と接触する面以外のシステム部分がレセプター溶液に暴露 されないように遮蔽した。 表 ２ 薬物貯留部製剤（重量％） 上記システムから２人のヒト皮膚提供者の表皮を経由する容器内（in vitro） 経皮オキシブチニン透過速度を測定した。試験した各システムについて、剥離ラ イナーを取り除き、オキシブチニン放出面を、使用直前に吸取り紙で乾かしてお いた円板形のヒト表皮の角質層の側に対して、中心を合わせて置いた。余分の表 皮で装置の周りを包み、装置のヘリがレセプター溶液に暴露されないようにした 。 イロン網を用いて付けた。このシステムを付けたロッドを、既知体積のレセプタ ー溶液（０．０５Ｍリン酸塩溶液、pH６．０）で満した５０cc試験管の中に入れ た。試験管内でロッドおよびシステムを垂直に往復運動させる攪拌機につないだ クロスロッドに前記ロッドを取り付けることにより定常垂直攪拌を行なった。こ のレセプター溶液を３５℃に保った。 所与の時間間隔で全レセプター溶液を試験管から取り出し、前以て３５℃で平 衡化させておいた同体積の新しいレセプター溶液と取り換えた。これらのレセプ ター溶液は、ＨＰＬＣによりオキシブチニン含量について検定するまで、ふたを したびんに４℃で貯蔵した。薬物濃度およびレセプター溶液の体積、透過面積お よび時間間隔から、表皮を経由する薬物の移動量を次のように計算した。（薬物 濃度×レセプター溶液の体積）／（面積×時間）＝移動量（μｇ／cm²・時）。 この結果を図６に図示する。該図は、ＧＭＬ／ラウレス−２混合物を含むシステ ムが、ＧＭＬ／ラウリルラクテートのシステムより高い移動量をより長く維持し たことを示す。例 ３ ＥＶＡ４０のマトリックス中に薬物を含む対照製剤を、当該薬物およびＥＶＡ ４０をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かすことにより調製した。この溶液を ＦＣＤ／ポリエステル剥離ライナー上に注いで蒸発させた。次にこの乾燥した材 料を、７５℃で２枚のＦＣＤ／ポリエステル剥離ライナーの間で厚さ４−５ミル に圧縮した。得られたフィルムを不透過性裏材(例えば、MedparまたはScotchpak )へ熱積層し、この積層物から１．６cm²の円板を打抜きまたはダイス型カットし た。 薬物およびＥＶＡ４０に加えて、ラウレス−２ベンゾエート(Bernel Chemical Co.,イングルウッド，N．J.)またはラウレス−２アセテート（Phoenix Chemical Co.，Inc.,サマービル，N．J．）を含有する試験製剤を、ＴＨＦに必 要な成分を溶かし、対照製剤に対する手順と同じ手順に従って調製した。これら の試験製剤および対照の組成を表３に示す。 表 ３ ラウレス−２アセテートおよびラウレス−２ベンゾエート 試験製剤と対照製剤 ラウレス−２アセテートまたはラウレス−２ベンゾエートを用いたオキシブチ ニン、メラトニン、ケトロラックおよびテストステロンの容器内（in vitro）経 皮移動を、上記例２に記載の容器内（in vitro）皮膚移動実験を用いて促進剤を 用いない対照と比較した。結果を図７−図１２に図示する。これらの図は、ラウ レス−２アセテートおよびラウレス−２ベンゾエートの両方が、上記薬物に対す る皮膚透過性を有意に増加させたことを示している。例 ４ ＥＶＡ４０のマトリックス中に薬物を含む対照製剤を例３に記載のように調製 した。薬物およびＥＶＡ４０に加えて、ラウレス−３カルボン酸（Ｌ−３カルボ ン酸）(Huls America Inc.,ピスカタウェイ，N．J.)またはラウレス−５カルボ ン酸（Ｌ−５カルボン酸）(Huls America Inc.,ピスカタウェイ，N．J.)を含む 試験製剤を、ＴＨＦに必要な成分を溶かし、対照製剤に対する手順と同じ手順に 従って調製した。これらの試験製剤および対照の組成を表４に示す。 表 ４ ラウレス−３カルボン酸およびラウレス−５カルボン酸 試験製剤と対照製剤 Ｌ−５カルボン酸またはＬ−３カルボン酸いずれかを用いたオキシブチニン、 アルプラゾラム、およびケトロラックの容器内（in vitro）経皮移動を、上記例 ２に記載の容器内（in vitro）皮膚移動実験を用いて促進剤を含まない対照と比 較した。結果を図１３−図１８に図示する。これらの図は、Ｌ−５カルボン酸お よびＬ−３カルボン酸両方が、上記薬物に対する皮膚透過性を有意に増加さ せたことを示している。 本発明を、幾つかの好ましい実施態様を具体的に参照して詳細に説明したが、 本発明の主旨と範囲の中で、変法および修飾をなしうることは理解されるであろ う。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１１月６日（１９９８．１１．６） 【補正内容】 下記の米国特許明細書各号：３，４７２，９３１；３，５２７，８６４；３， ８９６，２３８；３，９０３，２５６；３，９５２，０９９；４，０４６，８８ ６；４，１３０，６４３；４，１３０，６６７；４，２９９，８２６；４，３３ ５，１１５；４，３４３，７９８；４，３７９，４５４；４，４０５，６１６； ４，５６８，３４３；４，７４６，５１５；４，７６４，３７９；４，７８８， ０６２；４，８２０，７２０；４，８６３，７３８；４，８６３，９７０；４， ８６５，８４８；４，９００，５５５；４，９４０，５８６；４，９７３，４６ ８；５，０５３，２２７；５，０５９，４２６；５，３７８，７３０；ＷＯ９５ ／０９００６；および英国特許第１，０１１，９４９号明細書に記載されている ように、このための種々の材料が示唆された。これらの記載はすべて本願明細書 の記載の一部とする。また、Williams等“Skin Absorption Enhancers”Critica l Review in Therapeutic Drug Carrier Systems ，３０５−３５３頁（１９９２ ）およびSantus等“Transdermal Enhancer Patent Literature”，Journal of C ontrolled Release ，１−２０頁（１９９３）には、経皮透過促進剤に関する最 近の論評も載っている。 ＷＯ９６／１９９７６は、水不透過性裏材層と剥離ライナーとの間に位置した ２層から５層の接着剤層の多重積層物からなる経皮貼用薬を開示している。接着 剤層の各々は、ポリオキシエチレンラウリルエーテルといった浸透促進剤を含む ことがある。 ＷＯ９２／２０３７８は、治療薬の経皮透過を増加させる製剤を開示している 。 該製剤は、ある量の浸透増進性ラノリン誘導体を、単独で、あるいは長鎖脂肪酸 とのイソプロピルアルコールエステルおよび（または）長鎖脂肪族アルコールの ポリエチレングリコールエーテルと共に含有する。 Kadir等“Penetration of Theophylline and Adenosine into Excised Human Skin From Binary and Ternary Vehicles:Effect of a Nonionic Surfactant” は、テオフィリンおよびアデノシンの経皮移動を、プロピオン酸溶液から供給し た場合、非イオン界面活性剤ジエチレングリコールラウリルエーテルと共に投与 すると増進できることを開示している。 ある透過促進剤が有用であると判断されるためには、それが少なくとも一種の 薬物、好ましくは相当に多数の薬物に対して、皮膚の透過性を促進する能力をも たねばならない。更に重要なこととしては、合理的な寸法をもつシステム（好ま しくは５〜６０cm²）からの薬物供給速度が治療上有効なレベルになるように皮 膚透過性を高めることができなければならない。更にまた、促進剤は、皮膚表面 に適用したとき、閉鎖状態で暴露が長時間に及んでも無毒性、無刺激性でなけれ ばならず、また反復暴露に際して非感作性でなければならない。好ましくは、促 進剤は、無臭かつ生理学的に不活性でなければならず、かつ、薬物を焼けるよう な、あるいは刺すような感覚を生じることなく供給できなければならない。 これら透過促進剤−皮膚相互作用を考慮することに加えて、透過促進剤は、経 皮システム自体の内部において起こりうる相互作用に関しても評価されねばなら ない。例えば、透過促進剤は投与すべき薬物、接着剤、薬物をその中に分散させ る重合体マトリックスと混和性でなければならない。透過促進剤はまた接着剤の 粘着力（tack）、接着性（adhesion）、および凝集力(cohesive strength)の間 の好適なバランスを確保するように選ばれねばならない。 請求の範囲 1. 少なくとも一種の薬物に対する体表あるいは膜の透過性を増加させる組成 物であって、前記薬牧と共に、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテルの アルキルまたはアリールカルボン酸エステルおよびポリエチレングリコールアル キルカルボキシメチルエーテルからなる群から選ばれる透過促進剤を含有する上 記組成物（前記透過促進剤は、個体へ少なくとも一種の薬物を治療上有効な速度 で投与するために、前記薬物に対する体表あるいは膜の透過性を実質的に増加さ せるのに十分な透過促進量で存在する）。 2. 前記透過促進剤および前記の少なくとも一種の薬物が、製薬上容認しうる 担体中に分散されている、請求項１記載の組成物。 3. 前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルのカル ボン酸エステルである、請求項１記載の組成物。 4. 前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル−アセテ ートおよびジエチレングリコールモノドデシルエーテル−ベンゾエートから選ば れる、請求項３記載の組成物。 5. 前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールラウリルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項１記載の組成物。 6. 前記透過促進剤が、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カル ボン酸およびポリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カルボン酸から選 ばれる、請求項５記載の組成物。 7. 前記透過促進剤が、透過促進量の、脂肪酸のモノグリセリドまたは脂肪酸 のモノグリセリド混合物、ラウラミドジエタノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコー ル、アルキルラウレート、アシルラクチレート、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀ −Ｃ₂₀脂肪酸エステルから選ばれる一種以上の透過促進剤と組み合わされてい る、請求項１記載の組成物。 8. 前記透過促進剤が、透過促進量の、グリセリンモノラウレート、グリセリ ンモノオレエート、グリセリンモノリノレエート、ラウラミドジエタノールアミ Mン、エタノール、メチルラウレート、カプロイルラクチル酸(lactylic acid)、 ラウロイルラクチル酸、ドデシルアセテート、およびラウリルラクテートから選 ばれる一種以上の透過促進剤と組み合わされている、請求項７記載の組成物。 9. 前記透過促進剤が、透過促進量のグリセリンモノラウレートと組み合わさ れている、請求項８記載の組成物。 10．少なくとも一種の薬物を、個体へ体表あるいは膜経由の透過により、治療 上有効な速度で経皮投与するための装置であって、 （ａ）少なくとも一種の薬物およびポリエチレングリコールモノアルキルエー テルのアルキルまたはアリールカルボン酸エステルおよびポリエチレングリコー ルアルキルカルボキシメチルエーテルからなる群から選ばれる透過促進量の透過 促進剤（前記透過促進剤は、個体へ少なくとも一種の薬物を治療上有効な速度で 投与するために、前記薬物に対する体表あるいは膜の透過性を実質的に増加させ るのに十分な透過促進量で存在する）を含有する貯留部、および （ｂ）前記貯留部を、体表あるいは膜へ薬物および透過促進剤を伝達する関係 に維持する手段（前記薬物は治療上有効な速度で治療対象に供給される） を備えた上記装置。 11．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルのカル ボン酸エステルである、請求項１０記載の装置。 12．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル−アセテ ートおよびジエチレングリコールモノドデシルエーテル−ベンゾエートから選ば れる、請求項１１記載の装置。 13．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールラウリルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項１０記載の装置。 14．前記透過促進剤が、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カル ボン酸およびポリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カルボン酸から選 ばれる、請求項１３記載の装置。 15．前記透過促進剤が、透過促進量の、脂肪酸のモノグリセリドまたは脂肪酸 のモノグリセリド混合物、ラウラミドジエタノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコー ル、アルキルラウレート、アシルラクチレート、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀ −Ｃ₂₀脂肪酸エステルから選ばれる一種以上の透過促進剤と組み合わされて いる、請求項１０記載の装置。 16．前記透過促進剤が、透過促進量の、グリセリンモノラウレート、グリセリ ンモノオレエート、グリセリンモノリノレエート、ラウラミドジエタノールアミ ン、エタノール、メチルラウレート、カプロイルラクチル酸、ラウロイルラクチ ル酸、ドデシルアセテート、およびラウリルラクテートから選ばれる一種以上の 透過促進剤と組み合わされている、請求項１５記載の装置。 17．前記透過促進剤が、透過促進量のグリセリンモノラウレートと組み合わさ れている、請求項１６記載の装置。 18．前記薬物が、テストステロン、ナンドロロン、アルプラゾラム、オキシブ チニン、ケトロラック、およびメラトニンから選ばれる、請求項１０記載の装置 。 19．少なくとも一種の薬物を個体の体表あるいは膜経由の透過により、治療上 有効な速度で経皮投与するための装置であって、 （ａ）少なくとも一種の薬物およびポリエチレングリコールモノアルキルエー テルのアルキルまたはアリールカルボン酸エステルおよびポリエチレングリコー ルアルキルカルボキシメチルエーテルからなる群から選ばれる透過促進量の透過 促進剤を含有する第一の貯留部、 （ｂ）第一の貯留部の皮膚から遠い面に隣接し、更に追加量の前記透過促進剤 を含有し、かつ、飽和を超えた前記薬物を実質的に含まない第二の貯留部、およ び （ｃ）前記第一および第二貯留部を、体表あるいは膜へ薬物および透過促進剤 を伝達する関係に維持する手段（前記薬物は治療上有効な速度で治療対象に供給 される） を備えた上記装置。 20．前記第一貯留部と第二貯留部との間に位置する速度制御膜を更に備えた、 請求項１９記載の装置。 21．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルのカル ボン酸エステルである、請求項１９記載の装置。 22．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル−アセテ ートおよびジエチレングリコールモノドデシルエーテル−ベンゾエートから選ば れる、請求項２１記載の装置。 23．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールラウリルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項１９記載の装置。 24．前記透過促進剤が、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カル ボン酸およびポリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カルボン酸から選 ばれる、請求項２３記載の装置。 25．前記透過促進剤が、透過促進量の、脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグ リセリド混合物、ラウラミドジエタノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコール、アル キルラウレート、アシルラクチレート、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀−Ｃ₂₀ 脂肪酸エステルから選ばれる一種以上の透過促進剤と組み合わされている、請求 項１９記載の装置。 26．前記透過促進剤が、透過促進量の、グリセリンモノラウレート、グリセリ ンモノオレエート、グリセリンモノリノレエート、ラウラミドジエタノールアミ ン、エタノール、メチルラウレート、カプロイルラクチル酸、ラウロイルラクチ ル酸、ドデシルアセテート、およびラウリルラクテートから選ばれる一種以上の 透過促進剤と組み合わされている、請求項２５記載の装置。 27．前記透過促進剤が、透過促進量のグリセリンモノラウレートと組み合わさ れている、請求項２５記載の装置。 28．前記薬物が、テストステロン、ナンドロロン、アルプラゾラム、オキシブ チニン、ケトロラック、およびメラトニンから選ばれる、請求項１９記載の装置 。 29．少なくとも一種の薬物に対する体表あるいは膜の透過性を実質的に増加さ せて、当該少なくとも一種の薬物を治療上有効な速度で個体へ供給するための、 当該少なくとも一種の薬物の経皮投与用経皮薬物供給装置を製造するための、ポ リエチレングリコールモノアルキルエーテルのアルキルまたはアリールカルボン 酸エステルおよびポリエチレングリコールアルキルカルボキシメチルエーテルか らなる群から選ばれる化合物の使用。 30．前記化合物が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテルアセテート、 ジエチレングリコールモノドデシルエーテルベンゾエート、トリエチレングリコ ールモノドデシルエーテルカルボン酸、およびポリエチレングリコールモノドデ シルエーテルカルボン酸から選ばれる、請求項２９記載の使用。 31．前記薬物が、テストステロン、アルプラゾラム、オキシブチニン、ケトロ ラック、メラトニン、およびナンドロロンから選ばれる、請求項２９記載の使用 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/565 Ａ６１Ｋ 31/565 31/568 31/568 47/14 47/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 少なくとも一種の薬物に対する体表あるいは膜の透過性を増加させるため の組成物であって、前記薬物と共に式： ＣＨ₃(ＣＨ₂)_n(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_m−ＯＲ （式中、ｎ＝３〜１９；ｍ＝１〜２０；Ｒ＝ｉ）Ｈ；ii）ＣＨ₂ＣＯＯＨ；また はiii）ＯＣ−Ｒ’（Ｒ’は１〜１６炭素を含有するアルキルまたはアリール基 である）） を有する透過促進剤を含有する上記組成物（前記透過促進剤は、個体へ少なくと も一種の薬物を治療上有効な速度で投与するために、前記薬物に対する体表ある いは膜の透過性を実質的に増加させるのに十分な透過促進量で存在する）。 2. 前記透過促進剤および前記の少なくとも一種の薬物が、製薬上容認しうる 担体中に分散されている、請求項１記載の組成物。 3. 前記透過促進剤が、中鎖脂肪酸およびポリエチレンオキシドオリゴマー（ 式中、ｎ＝３〜１５，ｍ＝１〜８）を含むアルコキシル化アルコールである、請 求項１記載の組成物。 4. 前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルである 、請求項３記載の組成物。 5. 前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテルおよびテ トラエチレングリコールモノドデシルエーテルから選ばれる、請求項４記載の組 成物。 6. 前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテルのアル キルまたはアリールカルボン酸エステルである、請求項１記載の組成物。 7. 前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルのカル ボン酸エステルである、請求項６記載の組成物。 8. 前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル−アセテ ートおよびジエチレングリコールモノドデシルエーテル−ベンゾエートから選ば れる、請求項７記載の組成物。 9. 前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールアルキルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項１記載の組成物。 10．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールラウリルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項９記載の組成物。 11．前記透過促進剤が、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カル ボン酸およびポリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カルボン酸から選 ばれる、請求項１０記載の組成物。 12．前記透過促進剤が、透過促進量の、脂肪酸のモノグリセリドまたは脂肪酸 のモノグリセリド混合物、ラウラミドジエタノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコー ル、アルキルラウレート、アシルラクチレート、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀ −Ｃ₂₀脂肪酸エステルから選ばれる一種以上の透過促進剤と組み合わされてい る、請求項１記載の組成物。 13．前記透過促進剤が、透過促進量の、グリセリンモノラウレート、グリセリ ンモノオレエート、グリセリンモノリノレエート、ラウラミドジエタノールアミ ン、エタノール、メチルラウレート、カプロイルラクチル酸(lactylic acid)、 ラウロイルラクチル酸、ドデシルアセテートおよびラウリルラクテートから選ば れる一種以上の透過促進剤と組み合わされている、請求項１２記載の組成物。 14．前記透過促進剤が、透過促進量のグリセリンモノラウレートと組み合わさ れている、請求項１２記載の組成物。 15．少なくとも一種の薬物を、個体へ体表あるいは膜経由の透過により、治療 上有効な速度で経皮投与するための装置であって、 （ａ）少なくとも一種の薬物および式 ＣＨ₃(ＣＨ₂)_n(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_m−Ｒ （式中、ｎ＝３〜１９；ｍ＝１〜２０；Ｒ＝ｉ）ＯＨ；ii）ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ； またはiii）ＯＯＣ−Ｒ’（式中、Ｒ’は１〜１６炭素を含むアルキルまたはア リール基である））を有する透過促進量の透過促進剤（前記透過促進剤は、個体 へ少なくとも一種の薬物を治療上有効な速度で投与するために、前記薬物に対す る体表あるいは膜の透過性を実質的に増加させるのに十分な透過促進量で存在す る）を含有する貯留部、および （ｂ）前記貯留部を、体表あるいは膜へ薬物および透過促進剤を伝達する関係 に維持する手段（前記薬物は治療上有効な速度で治療対象に供給される） を備えた上記装置。 16．前記透過促進剤が、中鎖脂肪酸およびポリエチレンオキシドオリゴマー（ 式中、ｎ＝３〜１５，ｍ＝１〜８）を含むアルコキシル化アルコールである、請 求項１５記載の装置。 17．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルである 、請求項１６記載の装置。 18．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテルおよびテ トラエチレングリコールモノドデシルエーテルから選ばれる、請求項１７記載の 装置。 19．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテルのアル キルまたはアリールカルボン酸エステルである、請求項１５記載の装置。 20．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルのカル ボン酸エステルである、請求項１９記載の装置。 21．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル−アセテ ートおよびジエチレングリコールモノドデシルエーテル−ベンゾエートから選ば れる、請求項２０記載の装置。 22．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールアルキルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項１５記載の装置。 23．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールラウリルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項２２記載の装置。 24．前記透過促進剤が、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カル ボン酸およびポリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カルボン酸から選 ばれる、請求項２３記載の装置。 25．前記透過促進剤が、透過促進量の、脂肪酸のモノグリセリドまたは脂肪酸 のモノグリセリド混合物、ラウラミドジエタノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコー ル、アルキルラウレート、アシルラクチレート、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀ −Ｃ₂₀脂肪酸エステルから選ばれる一種以上の透過促進剤と組み合わされてい る、請求項１５記載の装置。 26．前記透過促進剤が、透過促進量の、グリセリンモノラウレート、グリセリ ンモノオレエート、グリセリンモノリノレエート、ラウラミドジエタノールアミ ン、エタノール、メチルラウレート、カプロイルラクチル酸、ラウロイルラクチ ル酸、ドデシルアセテート、およびラウリルラクテートから選ばれる一種以上の 透過促進剤と組み合わされている、請求項２５記載の装置。 27．前記透過促進剤が、透過促進量のグリセリンモノラウレートと組み合わさ れている、請求項２５記載の組成物。 28．前記薬物が、テストステロン、ナンドロロン、アルプラゾラム、オキシブ チニン、ケトロラック、およびメラトニンから選ばれる、請求項１５記載の装置 。 29．少なくとも一種の薬物を個体の体表あるいは膜経由の透過により、治療上 有効な速度で経皮投与するための装置であって、 （ａ）少なくとも一種の薬物および式 ＣＨ₃(ＣＨ₂)_n(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_m−ＯＲ （式中、ｎ＝３〜１９；ｍ＝１〜２０；Ｒ＝i）Ｈ；ii）ＣＨ₂ＣＯＯＨ；または iii）ＯＣ−Ｒ’（式中、Ｒ’は１〜１６炭素を含むアルキルまたはアリール基 である））を有する透過促進量の透過促進剤を含有する第一の貯留部、 （ｂ）第一の貯留部の皮膚から遠い面に隣接し、更に追加量の前記透過促進剤 を含有し、かつ飽和量を超えた前記薬物を実質的に含まない第二の貯留部、およ び （ｃ）前記第一および第二貯留部を、体表あるいは膜へ薬物および透過促進剤 を伝達する関係に維持する手段（前記薬物は治療上有効な速度で治療対象へ供給 される） を備えた上記装置。 30．前記第一貯留部と第二貯留部との間に位置する速度制御膜を更に備えた、 請求項２９記載の装置。 31．前記透過促進剤が、中鎖脂肪酸およびポリエチレンオキシドオリゴマー（ 式中、ｎ＝３〜１５，ｍ＝１〜８）を含むアルコキシル化アルコールである、請 求項２９記載の装置。 32．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルである 、 請求項３１記載の装置。 33．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテルおよびテ トラエチレングリコールモノドデシルエーテルから選ばれる、請求項３２記載の 装置。 34．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテルのアル キルまたはアリールカルボン酸エステルである、請求項２９記載の装置。 35．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテルのカル ボン酸エステルである、請求項３４記載の装置。 36．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル−アセテ ートおよびジエチレングリコールモノドデシルエーテル−ベンゾエートから選ば れる、請求項３５記載の装置。 37．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールアルキルカルボキシメチル工 ーテルである、請求項２９記載の装置。 38．前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールラウリルカルボキシメチルエ ーテルである、請求項３７記載の装置。 39．前記透過促進剤が、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カル ボン酸およびポリエチレングリコールモノドデシルエーテル−カルボン酸から選 ばれる、請求項３８記載の装置。 40．前記透過促進剤が、透過促進量の、脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグ リセリド混合物、ラウラミドジエタノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコール、アル キルラウレート、アシルラクチレート、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀−Ｃ₂₀ 脂肪酸エステルから選ばれる一種以上の透過促進剤と組み合わされている、請求 項２９記載の装置。 41．前記透過促進剤が、透過促進量の、グリセリンモノラウレート、グリセリ ンモノオレエート、グリセリンモノリノレエート、ラウラミドジエタノールアミ ン、エタノール、メチルラウレート、カプロイルラクチル酸、ラウロイルラクチ ル酸、ドデシルアセテート、およびラウリルラクテートから選ばれる一種以上の 透過促進剤と組み合わされている、請求項４０記載の装置。 42．前記透過促進剤が、透過促進量のグリセリンモノラウレートと組み合わさ れている、請求項４０記載の装置。 43．前記薬物が、テストステロン、ナンドロロン、アルプラゾラム、オキシブ チニン、ケトロラック、およびメラトニンから選ばれる、請求項２９記載の装置 。 44．少なくとも一種の薬物を、個体へ体表あるいは膜経由の透過により、治療 上有効な速度で経皮投与する方法であって、 体表あるいは膜へ、 （ａ）少なくとも一種の薬物および （ｂ）式 ＣＨ₃(ＣＨ₂)_n(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_m−ＯＲ 式中、ｎ＝３〜１９；ｍ＝１〜２０；Ｒ＝i）Ｈ；ii）ＣＨ₂ＣＯＯＨ；またはii i）ＯＣ−Ｒ’（式中、Ｒ’は１〜１６炭素を含むアルキルまたはアリール基で ある）を有する透過促進剤 を、 個体へ前記薬物を治療上有効な速度で投与するために、前記薬物に対する体表あ るいは膜の透過性を実質的に増加させるのに十分な透過促進速度で同時に投与す ることを含む、上記方法。 45．脂肪酸のモノグリセリドまたはモノグリセリド混合物、ラウラミドジエタ ノールアミン、低級Ｃ_1-4アルコール、アルキルラウレート、アシルラクチレー ト、ドデシルアセテート、およびＣ₁₀−Ｃ₂₀脂肪酸エステルから選ばれる一種以 上の透過促進剤を、透過促進速度で同時に共同投与することを更に含む、請求項 ４４記載の方法。 46．前記透過促進剤が、中鎖脂肪酸およびポリエチレンオキシドオリゴマー（ 式中、ｎ＝３〜１５，ｍ＝１〜８）を含むアルコキシル化アルコール、ポリエチ レングリコールモノアルキルエーテルのアルキルまたはアリールカルボン酸エス テル、およびポリエチレングリコールアルキルカルボキシメチルエーテルから選 ばれる、請求項４４記載の方法。 47．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラ エチレングリコールモノドデシルエーテル、ジエチレングリコールモノドデシル エーテルアセテート、ジエチレングリコールモノドデシルエーテルベンゾエート 、 トリエチレングリコールモノドデシルエーテルカルボン酸、およびポリエチレン グリコールモノドデシルエーテルカルボン酸から選ばれる、請求項４６記載の方 法。 48．前記透過促進剤が、透過促進量の、グリセリンモノラウレート、グリセリ ンモノオレエート、グリセリンモノリノレエート、ラウラミドジエタノールアミ ン、エタノール、メチルラウレート、カプロイルラクチル酸、ラウロイルラクチ ル酸、ドデシルアセテート、およびラウリルラクテートから選ばれる一種以上の 透過促進剤と組み合わされている、請求項４５記載の方法。 49．前記透過促進剤が、透過促進量のグリセリンモノラウレートと組み合わさ れている、請求項４５記載の方法。 50．前記薬物が、テストステロン、アルプラゾラム、オキシブチニン、ケトロ ラック、メラトニン、およびナンドロロンから選ばれる、請求項４４記載の方法 。