ES2587187T3 - Composición bioadhesiva absorbente de agua bifásica - Google Patents

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Gary W. Cleary
Valery G. Kulichikhin
Danir F. Bairamov
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Abstract

Una composición adhesiva absorbente de agua bifásica que comprende una mezcla de un adhesivo sensible a la presión hidrófobo con una composición hidrófila absorbente de agua, tal que la composición adhesiva comprende una fase hidrófoba y una fase hidrófila, en la que la fase hidrófoba comprende al menos un polímero adhesivo sensible a la presión hidrófobo, en la que la fase hidrófila comprende una mezcla de un polímero hidrófilo de peso molecular relativamente alto y un oligómero complementario de menor peso molecular capaz de reticular el polímero hidrófilo a través de enlace de hidrógeno, enlace iónico o enlace covalente, y en la que la composición adhesiva se prepara por incorporación de un agente de curado a la fase hidrófoba, mezcla de la fase hidrófoba y la fase hidrófila, y a continuación curado de la mezcla.

Description

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DESCRIPCION
Composicion bioadhesiva absorbente de agua bifasica Campo tecnico
La invencion se refiere generalmente a composiciones adhesivas, y mas particularmente se refiere a una nueva composicion adhesiva compuesta por una fase hidrofoba y una fase hidrofila. La composicion es util como bioadhesivo en una diversidad de contextos que implican aplicacion de un sistema de suministro de farmacos, vendaje de heridas, o cojm en la piel de un individuo u otra superficie corporal.
Antecedentes
Los adhesivos sensibles a la presion (PSA) para aplicacion a la piel u otra superficie corporal se conocen bien y se han usado durante numerosos anos en una diversidad de aplicaciones medicas y del consumidor. Los adhesivos sensibles a la presion se caracterizan por ser normalmente adherentes y exhibir una adherencia instantanea cuando se aplican a un sustrato. Se han usado numerosos polfmeros para fabricar adhesivos sensibles a la presion tales como, por ejemplo, ester acnlico y metacnlico de homo o copolfmeros, sistemas basados en caucho de butilo, siliconas, uretanos, esteres de vinilo y amidas, materiales de copolfmeros de olefinas, cauchos naturales o sinteticos, y similares. Todos los PSA son elastomeros, es decir, exhiben las propiedades viscoelasticas tfpicas de los cauchos.
Algunos ejemplos existentes de adhesivos sensibles a la presion usados para fijar un sistema de suministro de farmacos, cojm, o similar a la piel incluyen polisiloxanos (por ejemplo, polidimetilsiloxanos, polidifenilsiloxanos, y mezclas de siloxanos), poliisobutilenos, poliacrilatos, copolfmeros de acido acnlico-acrilato (por ejemplo, copolfmeros de copolfmeros de acido acnlico con acrilato de 2-etilhexilo o acrilato de isooctilo), y cauchos adherentes tales como poliisobutileno, polibutadieno, copolfmeros de poliestireno-isopreno, copolfmeros de poliestireno-butadieno, y neopreno (policloropreno). Todos estos PSA son polfmeros hidrofobos y su desventaja comun es una perdida de adhesion hacia sustratos hidratados.
"Bioadhesion" se define como una adhesion sensible a la presion con respecto a tejidos biologicos altamente hidratados tales como tejido de mucosa. A diferencia de los adhesivos sensibles a la presion convencionales tales como caucho, polisiloxanos y acrilatos que se adquieren principalmente a sustratos secos, los bioadhesivos (BA) exhiben buena adherencia cuando se adhieren a sustratos biologicos hidratados. Para ser bioadhesivo, el agua debena proporcionar un efecto plastificante en el polfmero, es decir, el polfmero debena ser hidrofilo. Por ejemplo, la diversidad de BA habituales incluye acidos poliacnlicos y polimetacnlicos ligeramente reticulados (documento de Patente EP 0 371 421) asf como mezclas de derivados de celulosa hidrofilos (40 - 95 %) con polietilenglicol (PEG) (documento de Patente de Estados Unidos n.° 4.713.243).
Los bioadhesivos se vuelven adherentes a medida que el polfmero reticulado se hincha con cantidades significativas de agua. La resistencia cohesiva de polfmeros hidrofilos altamente hinchados es generalmente baja y los BA difieren de ese modo de los PSA en este aspecto.
Se han descrito intentos para combinar las propiedades de PSA y BA por Biegajski et al. en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.700.478, donde se obtuvo un mucoadhesivo sensible a la presion soluble en agua por mezcla de un 95-40 % de polivinilpirrolidona (PVP) con un 0-50 % de hidroxipropil celulosa (HPC) y un 11-60 % de glicerol. Otros ejemplos de mezclas de polfmeros hidrofilos que se asocian a las propiedades de PSA y BA implican complejos interpolimericos de acido poliacnlico-alcohol polivimlico (PAA-PVA) formados por enlace de hidrogeno entre las unidades de monomero de las cadenas de polfmero complementarias y plastificados con PEG- 200, glicerol o polipropilenglicol (PPG), de peso molecular 425 g/mol (documento de Solicitud de Patente Alemana n.° DE 42 19 368).
El documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.221.383 describe una composicion adhesiva sensibles a la presion que comprende una mezcla de un adhesivo sensible a la presion basado en caucho y una polivinilpirrolidona soluble. El termino "mezcla" se usa en el presente documento para referirse a que no existe ninguna, o basicamente ninguna, reaccion qmmica o reticulacion entre los diferentes polfmeros.
El documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.270.358 describe un material compuesto por un gel de hidrocoloide hinchado disperso en una matriz adhesiva sensible a la presion. El gel incluye un hidrocoloide y un agente de hinchamiento, donde el agente de hinchamiento es hidrofilo y preferentemente el adhesivo sensible a la presion es hidrofobo. El material compuesto se prepara por dispersion de un gel de hidrocoloides hinchados con un agente de hinchamiento en el adhesivo sensible a la presion o por mezcla del gel y el adhesivo en una solucion de latex.
Las caractensticas de rendimiento ideales de una composicion adhesiva destinada para uso en la piel y/o el tejido mucoso humanos presenta requisitos tecnicos diffciles y contradictorios. Inicialmente, el adhesivo debena ser adecuado para el contacto a largo plazo con la piel, y permeable a y ffsica y qmmicamente compatible con cualquier
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agente activo y cualquier potenciador de permeacion u otros vefnculos o aditivos que esten presentes. El adhesivo ideal debena ser no irritante, no comedogenico y no sensibilizante, y ademas unirse rapidamente a la piel o el tejido mucoso en el sitio destinado de uso solo con una presion muy ligera. El adhesivo debena mantener su union durante un penodo de tiempo tan largo como sea necesario y ser resistente a la retirada inadvertida, y ademas retirarse facilmente sin retirar piel o dejar residuos (la resistencia adecuada de una union adhesiva a la piel vana de aproximadamente 200 a 400 N/m en un ensayo de pelado de 180 grados). Ademas, la composicion adhesiva no debena ser sensible a o degradable mediante exposicion a humedad o alta humedad.
Con los bioadhesivos, las composiciones hidrofilas son preferentes para que las composiciones adhesivas se adhieran bien a sustratos humedos. Los adhesivos hidrofilos tambien son ventajosos en otros aspectos, en la medida en que:
(1) los adhesivos hidrofilos pueden proporcionar mayor adhesion en comparacion con los adhesivos hidrofobos, debido a que la energfa superficial de los adhesivos hidrofilos es por lo general mayor y mas cercana a la de los sustratos biologicos tales como piel y membranas mucosas;
(2) los adhesivos hidrofilos son compatibles con una gran diversidad de farmacos, excipientes y aditivos;
(3) el efecto plastificante del agua absorbida por los adhesivos hidrofilos de piel y tejidos mucosos hidratados potencia la adhesion, a diferencia de los adhesivos hidrofobos;
(4) la mejora de la solubilidad de farmacos en los adhesivos hidrofilos facilita el control sobre la cinetica de liberacion de farmacos;
(5) con los adhesivos hidrofilos, basados en polfmeros hidrofilos, existe un aumento de la capacidad de control y manipulacion del equilibrio adhesivo-cohesivo; y
(6) las propiedades adhesivas de los polfmeros hidrofilos son considerablemente menos sensibles a su peso molecular que las de los polfmeros hidrofobos, como resultado de la interaccion intramolecular e intermolecular con adhesivos hidrofilos.
Con el fin de aumentar la capacidad hidrofila de una composicion adhesiva, los PSA hidrofilos se han "hidrofilizado" por incorporacion de polfmeros hidrofilos no adherentes y cargas en un adhesivo hidrofobo. De ese modo, se ha hidrofilizado PSA de poliisobutileno (PIB) por incorporacion de celulosa y derivados de celulosa (documento de Patente de Estados Unidos n.° 4.231.369), alcohol polivimlico (PVA), pectina y gelatina (documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 4.367.732 y 4.867.748), y SiO (documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.643.187). Tambien se han modificado adhesivos de caucho por llenado con tensioactivos anfifflicos, o por tratamiento del polfmero de PSA con una descarga de plasma-oxfgeno. Se han hidrofilizado PSA acnlicos por incorporacion de PVP (documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.645.855). La hidrofilizacion de adhesivos hidrofobos, aunque algo eficaz, tiende a dar como resultado una perdida parcial de adhesion.
Por lo tanto, existe la necesidad en la tecnica de composiciones bioadhesivas mejoradas que combinen las propiedades de los PSA hidrofobos con las numerosas ventajas de las composiciones adhesivas hidrofilas. Tambien sena ideal que tal composicion adhesiva se pudiera adaptar a una diversidad de usos, por ejemplo, la curacion y vendaje de heridas, la fabricacion de sistemas de suministro de farmacos transdermicos y otros sistemas de suministro de farmacos, la preparacion de formulaciones adhesivas medicadas para formulaciones farmaceuticas topicas y transdermicas, cojines de alivio de presion (que pueden estar o no estar medicados), como selladores para dispositivos de ostomfa y protesis, como adhesivos conductores para la union de artfculos electroconductores tales como electrodos a la piel.
Sumario de la invencion
Un objetivo principal de la invencion es proporcionar una nueva composicion adhesiva que satisfaga todas las necesidades en la tecnica que se han discutido anteriormente.
En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion adhesiva absorbente de agua bifasica que se define en la reivindicacion 1 que comprende una mezcla curada de un adhesivo sensible a la presion hidrofobo con una composicion hidrofila absorbente de agua. Como tal, la composicion comprende una fase hidrofoba y una fase hidrofila, en la que la fase hidrofoba incluye al menos un PSA hidrofobo, y la fase hidrofila comprende una mezcla de un polfmero hidrofilo de peso molecular relativamente alto y un oligomero complementario de bajo peso molecular que es capaz de reticular el polfmero hidrofilo a traves de enlaces de hidrogeno, y opcionalmente a traves de enlaces covalentes y/o ionicos tambien. La proporcion en peso del polfmero hidrofilo con respecto al oligomero complementario se selecciona para optimizar la resistencia adhesiva, la resistencia cohesiva, y la hidrofilicidad de la composicion. La composicion puede incluir ademas cualquier numero de aditivos, por ejemplo, agentes activos, cargas, pegamentos.
En el presente documento tambien se describe y proporciona un sistema de suministro de farmacos que comprende un agente activo en una composicion adhesiva como se ha descrito anteriormente, en el que el sistema tiene una superficie de contacto con el cuerpo y una superficie externa, estando presente la composicion adhesiva dentro de una region de la superficie de contacto con el cuerpo. La superficie de contacto con el cuerpo puede estar comprendida completamente por la composicion adhesiva, o el penmetro de la superficie de contacto con el cuerpo
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puede estar comprendido por un adhesivo de contacto con la piel diferente. El sistema de suministro de farmacos se puede disenar para el suministro sistemico de un agente activo, por ejemplo, a traves de rutas transdermicas o transmucosas. El sistema tambien se puede disenar para administracion topica de un agente activo localmente.
En una realizacion relacionada, tambien se describe un vendaje para heridas comprendido por un sustrato para la aplicacion a la region herida, en el que el sustrato tiene una superficie de contacto con el cuerpo y una superficie exterior, estando presente la composicion adhesiva en una region de contacto con la herida de la superficie de contacto con el cuerpo. Al igual que con los sistemas de suministro de farmacos, la superficie de contacto con el cuerpo puede estar comprendida completamente por la composicion adhesiva, aunque es preferente que la composicion este presente en una region central de la superficie de contacto con el cuerpo, estando compuesto el penmetro de la superficie de contacto con el cuerpo por un adhesivo de contacto con la piel diferente. La absorcion de agua presente en el exudado de la herida hace que el vendaje para la herida pierda adherencia gradualmente.
Las composiciones adhesivas del presente documento tambien son utiles en una multitud de aplicaciones adicionales, por ejemplo, en diversos tipos de formulaciones farmaceuticas, cojines de alivio de presion (que pueden estar o no estar medicados), vendas, dispositivos de ostoirna, medios para asegurar protesis, mascaras faciales, materiales absorbentes de sonido, vibracion o impacto. Ademas, las composiciones se pueden hacer electricamente conductoras por incorporacion de un material electricamente conductor, y de ese modo se pueden usar para unir un artfculo electroconductor, tal como un electrodo (por ejemplo, un electrodo de estimulacion de nervios electricos transcutaneo, o "TENS", un electrodo de retorno electroquirurgico, o un electrodo de monitorizacion de ECG), a una superficie del cuerpo del individuo.
Las composiciones adhesivas de la invencion proporcionan diversas ventajas significativas con respecto la tecnica anterior. En particular, las presentes composiciones:
(1) se pueden fabricar de un modo tal que presenten un hinchamiento muy alto tras el contacto con agua sin perdida concomitante de adhesion;
(2) se pueden fabricar de un modo tal que exhiban poca o ninguna deformacion por fluencia lenta durante el uso;
(3) son bioadhesivos utiles y versatiles en diversos contextos, incluyendo vendajes para heridas, sistemas de suministro de agentes activos para la aplicacion a una superficie corporal, cojines de alivio de presion; y
(4) se modifican facilmente durante la fabricacion de un modo tal que se pueden optimizar propiedades tales como resistencia adhesiva, resistencia cohesiva, absorcion, e hinchamiento.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 ilustra esquematicamente un vendaje para heridas preparado con una composicion adhesiva de la invencion, en el que el vendaje esta compuesto por una capa de soporte orientada hacia el exterior y una capa adhesiva de contacto con la piel orientada hacia el cuerpo laminada a ello, en el que esta presente una composicion adhesiva de la invencion como una pelfcula en una region interior de la superficie de contacto con el cuerpo de la capa adhesiva de contacto con la piel.
La Figura 2 ilustra esquematicamente un vendaje para heridas alternativo que no incluye capas separadas de soporte y adhesivo de contacto con la piel, en el que la capa de soporte esta compuesta por un adhesivo de contacto con la piel que tiene una superficie no adherente orientada hacia el exterior y una superficie ligeramente adherente orientada hacia el cuerpo, y esta presente una composicion adhesiva de la invencion como una pelfcula en una region interior de la superficie al menos ligeramente adherente de contacto con la piel de la capa de soporte.
La Figura 3 ilustra esquematicamente otro vendaje para heridas, en el que el vendaje es similar en estructura al de la Figura 2, pero incluye un adhesivo de contacto con la piel periferico en la superficie de contacto con la piel. En este caso, la superficie de contacto con la piel de la capa de soporte no necesita ser adherente.
La Figura 4 es una vista en planta desde abajo de la realizacion de la Figura 3 tomada a lo largo de las lmeas 4-4 de esa figura, e ilustra las regiones concentricas de la superficie de contacto con la piel, con un adhesivo de contacto con la piel periferico que rodea una region interior de un material no adherente o ligeramente adherente, que a su vez contiene la composicion adhesiva en una region central destinada como la region de contacto con la herida.
La Figura 5 ilustra otro vendaje para heridas del presente documento en el que las tres capas de un material compuesto laminado, una capa de soporte orientada hacia el exterior, una capa adhesiva sensible a la presion interior, y una capa de contacto con el cuerpo compuesta por una composicion adhesiva de la invencion, son coextensivas.
La Figura 6 ilustra un vendaje para heridas analogo en el que se omite la capa de adhesivo sensible a la presion interior, y la capa que contiene hidrogel se hace lo suficientemente adherente para que la capa de soporte se adhiera directamente a ello. De nuevo, la capa de soporte y la capa de hidrogel de contacto con el cuerpo son coextensivas.
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La Figura 7 muestra la resistencia de pelado de muestras de PIB-BR presionadas entre un sustrato de polietileno.
La Figura 8 muestra el efecto de la concentracion de agente de curado y la temperatura en la reocinetica del reticulado termico de hidrogel de PVP-PEG, como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 9 ilustra la reocinetica de curado de mezclas de PIB-BR-Regalite con un hidrogel de PVP-PEG incorporado, como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 10 muestra el efecto en la adhesion de mezclas de PIB con PVP-PEG y HPC, como se evalua en el Ejemplo 3
Descripcion detallada de la invencion I. DEFINICIONES Y NOMENCLATURA
Antes de describir la presente invencion con detalle, se ha de entender que, a menos que se indique otra cosa, la presente invencion no se limita a composiciones, componentes o procesos de fabricacion espedficos, y como tal puede variar. Tambien se ha de entender que la terminologfa que se usa en el presente documento es con el fin de describir unicamente realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante. Se ha de observar que, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas es singular "un", "uno", "una", "el", y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. De ese modo, por ejemplo, la referencia a "un polfmero hidrofilo" incluye no solo un polfmero hidrofilo individual sino tambien una combinacion a mezcla de dos o mas polfmeros hidrofilos diferentes, la referencia a "un plastificante" incluye una combinacion o mezcla de dos o mas plastificantes diferentes asf como un plastificante individual, y la referencia a "un adhesivo sensible a la presion hidrofobo" incluye una mezcla de dos o mas de tales adhesivos asf como un adhesivo tal individual.
En la descripcion y la reivindicacion de la presente invencion, se usara la siguiente terminologfa de acuerdo con las definiciones que se exponen a continuacion.
Las definiciones de polfmeros "hidrofobos" e "hidrofilos" se basan en la cantidad de vapor de agua absorbida por los polfmeros con un l0o % de humedad relativa. De acuerdo con esta clasificacion, los polfmeros hidrofobos absorben solo hasta un 1 % en peso de agua con un 100% de humedad relativa ("hr"), mientras que los polfmeros moderadamente hidrofilos absorben un 1-10 % en peso de agua, los polfmeros hidrofilos son capaces de absorber mas de un 10 % en peso de agua, y los polfmeros higroscopicos absorben mas de un 20 % en peso de agua.
El termino "reticulado" se refiere en el presente documento a una composicion que contiene reticulaciones intramoleculares y/o intermoleculares, ya sea que surjan a traves de enlace covalente o no covalente. Enlace "no covalente" incluye tanto enlace de hidrogeno como enlace electrostatico (ionico).
El termino "polfmero" incluye estructuras de polfmero lineales y ramificadas, y tambien incluye polfmeros reticulados asf como copolfmeros (que pueden estar o no estar reticulados), incluyendo de ese modo copolfmeros en bloque, copolfmeros alternantes, copolfmeros aleatorios. Los compuestos que se denominan en el presente documento "oligomeros" son polfmeros que tienen un peso molecular por debajo de aproximadamente 1000 Da, preferentemente por debajo de aproximadamente 800 Da.
El termino "hidrogel" se usa en el sentido convencional para referirse a matrices polimericas hinchables con agua que pueden absorber una cantidad considerable de agua para formar geles elasticos, en el que "matrices" son redes tridimensionales de macromoleculas mantenidas conjuntamente mediante reticulaciones covalentes o no covalentes. Tras colocarse en un entorno acuoso, los hidrogeles secos se hinchan hasta la extension permitida por el grado de reticulacion.
La expresion "insoluble en agua" se refiere a un compuesto o composicion cuya solubilidad en agua es menos de un 5 % en peso, preferentemente menos de un 3 % en peso, mas preferentemente menos de un 1 % en peso (medido en agua a 20 °C).
La expresion "agente activo" se usa en el presente documento para referirse a un material o compuesto qmmico adecuado para la administracion a un paciente humano y que induce un efecto beneficioso deseado, por ejemplo, exhibe una actividad farmacologica deseada. La expedicion incluye, por ejemplo, agentes que son terapeuticamente eficaces, profilacticamente eficaces, y cosmeticamente (y cosmeceuticamente) eficaces. Tambien se incluyen derivados y analogos de los compuestos o clases de compuestos mencionados espedficamente que tambien inducen el efecto beneficioso deseado.
Por suministro de farmacos "transdermico" se pretende indicar la administracion de un farmaco a la superficie de la piel de un individuo de un modo tal que el farmaco pase a traves del tejido de la piel y al interior de la corriente sangumea del individuo.
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A menos que se indique otra cosa, el termino "transdermico" pretende incluir administracion de farmacos "transmucosa", es decir, la administracion de un farmaco a la superficie mucosa (por ejemplo, sublingual, bucal, vaginal, rectal) de un individuo de un modo tal que el farmaco pase a traves del tejido mucoso y al interior de la corriente sangumea del individuo.
La expresion "administracion topica" se usa en su sentido convencional para indicar el suministro de un agente activo a una superficie corporal tal como la piel o mucosa, como en, por ejemplo, la administracion de farmacos topica en la prevencion o el tratamiento de diversos trastornos de la piel, la aplicacion de cosmeticos y cosmeceuticos (incluyendo hidratantes, mascaras, protectores solares, etc.). La administracion topica, a diferencia de la administracion transdermica, proporciona un efecto local en lugar de sistemico.
La expresion "superficie corporal" se usa para referirse a cualquier superficie ubicada en el cuerpo humano o dentro de un orificio corporal. De ese modo, una "superficie corporal" incluye, a modo de ejemplo, tejido de la piel o mucosa, incluyendo la superficie interior de las cavidades corporales que tiene un revestimiento mucoso. A menos que se indique otra cosa, se debena interpretar que el termino "piel", como se usa en el presente documento, incluye tejido mucoso y viceversa.
De forma analoga, cuando se usa el termino "transdermico" en el presente documento, como en "administracion de farmacos transdermica" y "sistemas de suministro de farmacos transdermicos", se debena entender que, a menos que se indique explfcitamente lo contrario, se destina tambien a sistemas y administracion tanto "transmucosos" como "topicos".
II. COMPOSICIONES ADHESIVAS
En una primera realizacion, se proporciona una composicion adhesiva que combina las propiedades de un PSA hidrofobo con las ventajas de una composicion adhesiva hidrofila. La composicion esta comprendida por una fase hidrofoba y una fase hidrofila, en la que la fase hidrofoba incluye al menos un polfmero hidrofobo, y la fase hidrofila, dispersa o contenida de otro modo en la misma, esta comprendida por una mezcla de un polfmero hidrofilo y un oligomero complementario de bajo peso molecular capaz de enlace de hidrogeno a esto. El oligomero complementario de bajo peso molecular tambien puede servir para reticular el polfmero hidrofilo a traves de enlace ionico y/o covalente.
A. FASE HIDROFOBA
La fase hidrofoba esta comprendida por al menos un polfmero hidrofobo. El polfmero hidrofobo es un polfmero adhesivo sensible a la presion hidrofobo, preferentemente un polfmero termoestable. Algunos polfmeros de PSA hidrofobos preferentes son cauchos de butilo reticulados, en los que un "caucho de butilo", como se conoce bien en la tecnica, es un copolfmero de isopreno-isobutileno que tiene por lo general un contenido de isopreno en el intervalo de aproximadamente un 0,5 a un 3 % en peso, o una version vulcanizada o modificada del mismo, por ejemplo, un caucho de butilo halogenado (bromado o clorado). En una realizacion particularmente preferente, el polfmero de PSA hidrofobo es un caucho de butilo reticulado con poliisobutileno. Otros polfmeros hidrofobos adecuados incluyen, por ejemplo, adhesivos de caucho natural, polfmeros de vinil eter, polisiloxanos, poliisopreno, caucho de butadieno y acrilonitrilo, policloropreno, polipropileno atactico, y terpolfmeros de etileno-propileno-dieno (tambien conocidos como "EPDM" o "caucho EPDM ") (disponible como Trilene® 65 y Trilene® 67 en Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT). Los expertos habituales en la materia conoceran otros PSA hidrofobos mas adecuados y/o se describen en los textos y bibliograffa pertinentes. Vease, por ejemplo, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a Ed., Satas, Ed. (Nueva York: Von Nostrand Reinhold, 1989). Los polfmeros hidrofobos particularmente preferentes son los cauchos de butilo reticulados disponibles en la serie Kalar® de Elementis Specialties, Inc. (Hightstown, New Jersey), siendo Kalar® 5200, Kalar® 5215, Kalar® 5246, y Kalar® 5275 los mas preferentes.
Para la mayona de las aplicaciones, el polfmero hidrofobo reticulado debena tener un grado de reticulacion suficientemente alto para que la composicion no exhiba deformacion por fluencia lenta despues de la aplicacion a una superficie, por ejemplo una superficie del cuerpo tal como la piel. Como entenderan los expertos en la materia, el grado de reticulacion correlaciona con la viscosidad de Mooney, una medida de la resistencia de un caucho en bruto o sin vulcanizar a la deformacion que se mide en un viscosfmetro de Mooney. Una mayor viscosidad de Mooney indica un mayor grado de reticulacion. La viscosidad de Mooney de los PSA hidrofobos preferentes para su uso en el presente documento debena ser al menos 20 cps a 25 °C, y estara generalmente en el intervalo de aproximadamente 25 cps a 80 cps, preferentemente aproximadamente de 30 cps a 75 cps, a 25 °C. Las viscosidades de Mooney de los polfmeros preferentes de la serie Kalar® del presente documento son las que siguen a continuacion: Kalar® 5200,40-45 cps; Kalar® 5215,47-57 cps; Kalar® 5246, 30-40 cps; y Kalar® 5275, 70-75 cps (todas a 25 °C).
El peso molecular del PSA hidrofobo no es cntico, aunque el peso molecular sera por lo general menos de aproximadamente 100.000 Da. La cantidad del polfmero generalmente, aunque no necesariamente, representa en el intervalo de aproximadamente un 5 % en peso a un 15 % en peso, preferentemente aproximadamente de un 7,5 % en peso a un 12 % en peso, lo mas preferentemente aproximadamente de un 7,5 % en peso a un 10 % en peso, de
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la composicion despues de secado.
Otros poKmeros hidrofobos que se pueden usar en lugar de o ademas del PSA hidrofobo incluyen, sin limitacion, poKmeros de hidrocarburo tales como polietileno, polfmeros y copoKmeros de acrilato, poliacrilamidas, poliuretanos, copoKmeros plastificados de etileno-acetato de vinilo, poliisobutilenos, polibutadieno, y neopreno (policloropreno). Algunos polfmeros hidrofobos adecuados adicionales para la incorporacion en la fase hidrofoba son polfmeros elastomericos naturales y sinteticos, incluyendo, por ejemplo, copolfmeros en bloque AB, ABA, y (AB)x "de multiples brazos", donde, por ejemplo, A es un segmento polimerizado o "bloque" que comprende monomeros de vinilo sustituidos con arilo, preferentemente estireno, a-metil estireno, vinil tolueno, y similares, B es un bloque de polibutadieno o poliisopreno conjugado elastomerico, y x tiene un valor de 3 o mas. Los elastomeros preferentes son polfmeros basados en butadieno y basados en isopreno, particularmente copolfmeros de estireno-butadieno-estireno (SBS), estireno-butadieno (SB), estireno-isopreno-estireno (SIS), y estireno-isopreno (SI), donde "S" representa un segmento polimerizado o "bloque" de monomeros de estireno, "B" representa un segmento polimerizado o bloque de monomeros de butadieno, e "I" representa un segmento polimerizado o bloque de monomeros de isopreno. Otros elastomeros adecuados incluyen copolfmeros en bloque radiales que tienen un esqueleto de SEBS (donde "E" y "B" son, respectivamente, bloques polimerizados de etileno y butileno) y brazos de I y/o SI. Tambien se pueden usar caucho natural (poliisopreno) y poliisopreno sintetico.
Algunos elastomeros hidrofobos disponibles en el mercado incluyen copolfmeros en bloque lineales de SIS y/o SI tales como Quintac® 3433 y Quintac® 3421, disponibles en Nippon Zeon Company, Ltd. (departamento de ventas de Estados Unidos-Louisville, Ky.); Vector® DPX 559, Vector® 4111 y Vector® 4ll3, disponibles en Dexco, una asociacion de Exxon Chemical Co. (Houston, Tex.) y Dow Chemical Co. (Midland Mich.); y los cauchos Kraton®, tales como Kraton 604x, Kraton D-1107, Kraton D-1117, y Kraton D-1113, disponibles en Shell Chemical Co. (Houston, Tex.). Kraton D-1107 es un elastomero principalmente de SIS que contiene aproximadamente un 15 % en peso de bloques de SI. Kraton D-1320x es un ejemplo de un copolfmero en bloque de multiples brazos (SI)x Iy disponible en el mercado en el que algunos de los brazos son bloques de poliisopreno. Algunos elastomeros basados en butadieno disponibles en el mercado incluyen cauchos de SBS y/o SB, tales como Kraton D-1101, D- 1102 y D-1118X, de Shell Chemical Co.; Solprene® 1205, un copolfmero en bloque de SB disponible en Housemex, Inc. (Houston, Tex.); y Kraton TKG-101 (denominado en ocasiones "Tacky G"), un copolfmero en bloque radial que tiene una cadena principal de SEBS (E = bloque de etileno; B = bloque de butileno) y brazos de I y/o SI.
En una realizacion particularmente preferente, la fase hidrofoba esta comprendida por un caucho de butilo, es decir, un copolfmero de isopreno-isobutileno que tiene por lo general un contenido de isopreno en el intervalo de aproximadamente un 0,5 a un 3 % en peso, reticulado con poliisobutileno. La reticulacion se puede efectuar usando procesos de curado conocidos por los expertos habituales en la materia y/o descritos en los textos y bibliograffa pertinentes, por ejemplo, usando radiacion, reticulacion qmmica, y/o calor. Sin embargo, un proceso preferente implica mezclar el poliisobutileno y el caucho de butilo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 140 °C, seguido de un curado termico a una temperatura mayor, generalmente en el intervalo de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 170 °C, en presencia de un agente de curado adecuado y un peroxido organico u oxido de cinc en combinacion con estearato de cinc o acido estearico. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un peroxido organico. Algunos peroxidos organicos adecuados se seleccionan generalmente entre: peroxidos de dialquilo tales como peroxido de f-butilo y per-2-etilhexanoato de f-butilo: perdicarbonatos tales como peroxidicarbonato de dicetilo y peroxidicarbonato de diciclohexilo; peroxidos de cetona tales como peroxido de ciclohexanona y peroxido de metiletilcetona; e hidroperoxidos tales como hidroperoxido de cumeno e hidroperoxido de terc-butilo. Los agentes de curado para este proceso son los compuestos conocidos en la tecnica como agentes de vulcanizacion para el caucho de butilo, e incluyen de ese modo, sin limitacion, resinas de alquil fenol-formaldetudo, sales de dicatecol borato (por ejemplo, Permalux®, la sal de di-orto-tolilguanidina de dicatecol borato), (m-fenilen bis maleimida, 2,4,6-trimercapto-5-triazina), dietil ditiocarbamato de cinc y otros ditiocarbamatos, sulfuros de tiuram (por ejemplo, Tetrone® A, hexasulfuro de dipentametilen tiuram; y "TMTDS," disulfuro de tetrametil tiuram) preferentemente en combinacion con azufre, disulfuros de fenol alquilado, y difenil fenilendiamina (DPPD).
Los agentes de curado preferentes para los procesos mencionados anteriormente son resinas de condensacion de alquil fenol-formaldetudo. Tales resinas se pueden halogenar, en cuyo caso los restos metilol terminales de la resinas estan halogenados, de un modo tal que esta presente un grupo halometilo (por ejemplo, un bromometilo o clorometilo) en cada extremo terminal. Estas resinas son agentes de curado ideales, en la medida en que la reaccion de curado no esta acompanada por la formacion de ningun componente organico volatil. Estas resinas tienen la estructura molecular
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en la que n es por lo general un numero entero en el intervalo de cero a 10 inclusive, X es hidroxilo o halo (por lo general bromo o cloro), R es un grupo alquilo, que tiene generalmente de 1 a 10 atomos de carbono, y L es un grupo de union alquileno inferior u oxialquileno inferior, preferentemente -CH2- o -CH2-O-CH2-. Los compuestos terminados en metilol, en los que X es hidroxilo, estan disponibles en el mercado como, por ejemplo, TACKIROL 201 (nombre comercial, un producto de Taoka Chemical Co., Ltd.) e HITANOL 2501 (nombre comercial, un producto de Hitachi Chemical Co., Ltd), mientras que el analogo de dibromometilo esta disponible como SP1055 en Schenectady Chemical Company.
B. FASE HIDROFILA
La fase hidrofila comprende una mezcla de un polfmero hidrofilo y un oligomero complementario capaz de reticular el polfmero hidrofilo mediante enlaces de hidrogeno, enlaces ionicos y/o enlaces covalentes. Algunos poUmeros hidrofilos adecuados incluyen unidades de repeticion derivadas de un monomero de N-vinil lactama, un monomero de carboxi vinilo, un monomero de ester de vinilo, un monomero de un ester de carboxi vinilo, un monomero de vinil amida, y/o un monomero de hidroxi vinilo. Tales polfmeros incluyen, a modo de ejemplo, poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil acrilamidas), poli(N-alcilacrilamidas), polfmeros de acido acnlico y metacnlico sustituidos y sin sustituir, alcohol polivimlico (PVA), polivinilamina, copolfmeros de los mismos y copolfmeros con otros tipos de monomeros hidrofilos (por ejemplo, acetato de vinilo).
Las poli(N-vinil lactamas) utiles en el presente documento son preferentemente homopolfmeros o copolfmeros no reticulados de unidades de monomero de N-vinil lactama, representando las unidades de monomero de N-vinil lactama la mayona de las unidades monomericas totales de un copolfmero de poli(N-vinil lactama). Las poli(N-vinil lactamas) preferentes para su uso junto con la invencion se preparan mediante polimerizacion de uno o mas de los siguientes monomeros de N-vinil lactama: N-vinil-2-pirrolidona; N-vinil-2-valerolactama; y N-vinil-2-caprolactama. Algunos ejemplos no limitantes de comonomeros que no son N-vinil lactama utiles con unidades monomericas de N- vinil lactama incluyen N,N-dimetilacrilamida, acido acnlico, acido metacnlico, metacrilato de hidroxietilo, acrilamida, acido 2-acrilamido-2-metil-1-propano sulfonico o sus sal, y acetato de vinilo.
Las poli(N-alquilacrilamidas) incluyen, a modo de ejemplo, poli(metacrilamida) y poli(N-isopropil acrilamida)(PNIpAM).
Los polfmeros de monomeros de carboxi vinilo se forman por lo general a partir de acido acnlico, acido metacnlico, acido crotonico, acido isocrotonico, acido y anhfdrido itaconico, un acido 1,2-dicarboxflico tal como acido maleico o acido fumarico, anhfdrido maleico, o mezclas de los mismos, incluyendo los polfmeros hidrofilos preferentes dentro de esta clase acido poliacnlico y acido polimetacnlico, siendo el acido poliacnlico el mas preferente.
Los polfmeros hidrofilos preferentes en el presente documento son los siguientes: poli(N-vinil lactamas), particularmente polivinil pirrolidona (PVP) y poli(N-vinil caprolactama) (PVCap); poli(N-vinil acetamidas), particularmente poliacetamida por sf misma; polfmeros de monomeros de carboxi vinilo, particularmente acido poliacnlico y acido polimetacnlico; y copolfmeros y mezclas de los mismos. PVP y PVCap son particularmente preferentes.
El peso molecular del polfmero hidrofilo no es cntico; sin embargo, el peso molecular promedio en numero del polfmero hidrofilo esta generalmente en el intervalo de aproximadamente 20.000 a 2.000.000, mas habitualmente en el intervalo de aproximadamente 200.000 a 1.000.000.
El oligomero es "complementario" a los polfmeros hidrofilos en que es capaz de formar enlaces de hidrogeno con ellos. Preferentemente, el oligomero complementario esta terminado con grupos hidroxilo, amino o carboxilo. Por lo general el oligomero tiene una temperatura de transicion vftrea Tg en el intervalo de aproximadamente -100 °C a aproximadamente -30 °C y una temperatura de fusion Tm menor que aproximadamente 20 °C. El oligomero tambien puede ser amorfo. La diferencia entre los valores de Tg del polfmero hidrofilo y el oligomero es preferentemente mayor de aproximadamente 50 °C, mas preferentemente mayor de aproximadamente 100 °C, y lo mas preferentemente en el intervalo de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 300 °C. El polfmero hidrofilo y el
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oligomero complementario debenan ser compatibles, es dedr, capaces de formar una mezcla homogenea que exhiba una Tg individual, intermedia entre los de los componentes sin mezclar. Generalmente, el oligomero tendra un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 800, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 600. Algunos ejemplos de oligomeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, polialcoholes de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol), oligoalquilenglicoles tales como etilenglicol y propilenglicol, alcoholes eteres (por ejemplo, glicol eteres), alcanodioles de butanodiol a octanodiol, incluyendo derivados de polialquilenglicoles terminados en carboxilo y terminados en amino. Los polialquilenglicoles, opcionalmente terminados en carboxilo, son preferentes en el presente documento, y un polietilenglicol que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300 a 600 es un oligomero complementario optimo.
El poftmero hidrofilo y el oligomero complementario debenan ser miscibles entre sf y tener longitudes de cadena dispares (como se puede deducir de lo expuesto anteriormente). La proporcion del peso molecular promedio en peso del poftmero hidrofilo con respecto al del oligomero debena estar entre aproximadamente 200 y 200.000, preferentemente entre aproximadamente 1250 y 20.000. Ademas, el poftmero y el oligomero debenan contener grupos funcionales complementarios capaces de formar enlaces de hidrogeno, enlaces ionicos, o enlaces covalentes entre sft De forma ideal, los grupos funcionales complementarios del poftmero se ubican a lo largo de la estructura polimerica, mientras que los grupos funcionales del oligomero se ubican preferentemente en los dos extremos terminales de una molecula lineal, y no estan presentes a lo largo de la cadena principal. La formacion de enlaces de hidrogeno o enlaces ionicos entre los dos grupos funcionales terminales del oligomero y los correspondientes grupos funcionales contenidos a lo largo de la cadena principal del poftmero hidrofilo da como resultado una red supramolecular unida no covalentemente.
Como se discute en la solicitud en tramite junto con la presente con n.° de Serie 09/900.697 para "Preparacion de adhesivos hidrofilos sensibles a la presion que tienen propiedades adhesivas optimizadas", presentado el 6 de julio de 2001 (publicado como documento de Publicacion de Patente de Estados Unidos n.° 2002/0037977 el 28 de marzo de 2002), la proporcion del poftmero hidrofilo con respecto al oligomero complementario en la mezcla mencionada anteriormente afecta tanto a la resistencia adhesiva como a la resistencia cohesiva. Como se explica en el documento de solicitud de patente mencionado anteriormente, el oligomero complementario disminuye la transicion vftrea de la mezcla de poftmero hidrofilo/oligomero complementario en un mayor grado que el predicho por la ecuacion de Fox, que se expresa mediante la ecuacion (1)
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1 _ , WJ>1
T T T
g predicha gpd Sy
donde Tg predicha es la temperatura de transicion vftrea predicha de la mezcla de poftmero hidrofilo/oligomero complementario, Wpoi es la fraccion en peso del poftmero hidrofilo en la mezcla, Wp, es la fraccion en peso del oligomero complementario en la mezcla, Tg po es la temperatura de transicion vftrea del poftmero hidrofilo, y Tg pi es la temperatura de transicion vftrea del oligomero complementario. Como tambien se explica en el documento de solicitud de patente, se puede preparar una composicion adhesiva que tiene una resistencia adhesiva y cohesiva optimizada a partir de un poftmero hidrofilo y un oligomero complementario por seleccion de los componentes y sus cantidades relativas para dar una desviacion predeterminada de Tg predicha. Generalmente, para maximizar la adhesion, la desviacion predeterminada de Tg predicha sera la desviacion negativa maxima, mientras que para maximizar la adhesion, se minimiza cualquier desviacion negativa de Tg predicha. Optimamente, el oligomero complementario representa aproximadamente de un 25 % en peso a un 75 % en peso, preferentemente de aproximadamente un 30 % en peso a aproximadamente un 60 % en peso, de la mezcla de poftmero hidrofilo/oligomero complementario y, de forma correspondiente, el poftmero hidrofilo representa aproximadamente de un 75 % en peso a un 25 % en peso, preferentemente de aproximadamente un 70 % en peso a aproximadamente un 40 % en peso, de la mezcla de poftmero hidrofilo/oligomero.
Otro predictor general del comportamiento adhesivo sensible a la presion en los poftmeros es el producto ACpTg, donde ACP es el cambio en la capacidad calonfica en el punto de transicion del poftmero del estado vftreo al estado viscoelastico. Este producto presenta una medida de la cantidad de calor que se tiene que consumir con el fin de proporcionar la transicion polimerica del estado vftreo al estado viscoelastico y para impartir movilidad traslacional a los segmentos polimericos. A medida que se produce la mezcla del poftmero hidrofilo, por ejemplo, polivinil pirrolidona, con el oligomero complementario, por ejemplo, PEG-400, el producto ACpTg disminuye, pasando a traves de un mrnimo que corresponde con el maximo de adhesion. Es el producto ACpTg el que establece los PSA separados de los poftmeros no adhesivos (Tabla 1). Los valores de ACpTg, que se asocian a las mezclas adhesivas de PVP-PEG y los PSA hidrofobos (PDMS, PIB y caucho natural), se agrupan particularmente dentro de un area estrecha que vana de 45,0 a 92,0 J/g, principalmente cerca de 65 - 80 J/g. Los poftmeros no adhesivos exhiben mayores valores de ACpTg.
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Tabla 1. Caracteristicas de transicion vitrea de polimeros representativos
Polfmero
Tg,K ACp, J/gK ACpTg J/g
Polidimetilsiloxano
150 0,30 45,0
Poliisobutileno
200 0,40 79,6
Caucho natural
200 0,46 92,0
Polietileno
237 0,39 92,5
PEG -400
200 0,51 101,4
Policarbonato de bisfenol
415 0,25 103,9
Metacrilato de polimetilo
385 0,29 112,8
Poli(N-vinil pirrolidona)
449 0,27 121,2
Polipropileno
253 0,55 139,2
Poliestireno
375 0,38 141,0
Acetato de polivinilo
305 0,50 153,4
Tereftalato de polietileno
340 0,49 165,7
Cloruro de polivinilo
355 0,63 229,9
El valor de ACpTg describe el balance sutil entre el volumen libre y la energfa de las interacciones cohesivas en los polfmeros (Feldstein et al. (1999), Polym Mater. Sci. Eng. 81:467-468). En general, la mejora del volumen libre da como resultado una mayor movilidad molecular y fluidez de tipo lfquido de un polfmero de PSA, mientras que una considerable energfa de interaccion cohesiva proporciona tenacidad cohesiva y resistencia al flujo de tipo caucho.
Para ciertas aplicaciones, particularmente cuando se desea una alta resistencia cohesiva (tal como en cojines de alivio de presion), el polfmero hidrofilo y opcionalmente el oligomero complementario se debenan reticular covalentemente. El poUmero hidrofilo se puede reticular covalentemente, ya sea intramolecular o intermolecularmente, y/o el polfmero hidrofilo y el oligomero complementario se pueden reticular covalentemente. En el primer caso, no existe ningun enlace covalente que una el polfmero hidrofilo al oligomero complementario, mientras que en el ultimo caso, existen reticulaciones covalentes que unen el polfmero hidrofilo al oligomero complementario. El polfmero hidrofilo, o el polfmero hidrofilo y el oligomero complementario, se pueden reticular covalentemente usando calor, radiacion, o un agente qmmico de curado (reticulacion). El grado de reticulacion debena ser suficiente para eliminar o al menos minimizar la deformacion por fluencia en fno despues de compresion.
Para los sistemas de polfmero hidrofilo/oligomero complementario reticulados covalentemente, el oligomero debena estar terminado en cada grupo terminal con un grupo capaz de experimentar una reaccion con un grupo funcional del polfmero hidrofilo. Tales grupos reactivos incluyen, por ejemplo, grupos hidroxilo, grupos amino, y grupos carboxilo. Estos oligomeros difuncionalizados se pueden obtener comercialmente o sintetizar facilmente usando tecnicas conocidas por los expertos habituales en la materia y/o descritas en los textos y bibliograffa pertinentes.
Para la reticulacion termica, se usa un iniciador de polimerizacion por radicales libres, y puede ser cualquiera de los iniciadores generadores de radicales libres conocidos usados de forma convencional en la polimerizacion de vinilo. Los presentes inventores han descubierto que la incorporacion de un agente de curado de tipo acrilato acusado por lo general para el curado fotoqmmico tambien es ventajosa en la reticulacion termica de la mezcla de polfmero hidrofilo/oligomero complementario. Tales agentes incluyen, a modo de ejemplo, dimetacrilato o diacrilato de 1,4- butileno; dimetacrilato o diacrilato de etileno; di o triacrilato de trimetilolpropano; diacrilato o dimetacrilato de glicerilo; triacrilato o trimetacrilato de glicerilo; acrilato o metacrilato de glicidilo; triacrilato o trimetacrilato de pentaeritritol; ftalato de dialilo; 2,2-bis(4-metacriloxifenil)-propano; adipato de dialilo; di(2-acriloxietil) eter; monohidroxipentaacrilato de dipentaeritritol; diacrilato o dimetacrilato de neopentilglicol; diacrilato o dimetacrilato de polipropilenglicol; y 1,3,5- tri-(2-metacriloxietil)-s-triazina; y diacrilato o dimetacrilato de hexametileno.
Los iniciadores preferentes para la reticulacion termica son peroxidos organicos y compuestos azoicos, usados generalmente en una cantidad de aproximadamente un 0,01 % en peso a un 15 % en peso, preferentemente de un 0,05% en peso a un 10% en peso, mas preferentemente de aproximadamente un 0,1% en peso a aproximadamente un 5 % y lo mas preferentemente de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 4 % en peso del material polimerizable. Algunos peroxidos organicos adecuados incluyen los que se han descrito anteriormente con respecto a los agentes usados en conexion con el curado del caucho de butilo, es decir, peroxidos de dialquilo tales como peroxido de t-butilo y 2,2 bis(t-butilperoxi)propano, peroxidos de diacilo tales como peroxido de benzoflo y peroxido de acetilo, peresteres tales perbenzoato de t-butilo y per-2-etilhexanoato de t-butilo, perdicarbonatos tales como peroxi dicarbonato de dicetilo y peroxi dicarbonato de diciclohexilo, peroxidos de cetona
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tales como peroxido de ciclohexanona y peroxido de metil etil cetona, e hidroperoxidos tales como hidroperoxido de cumeno e hidroperoxido de terc-butilo. Algunos compuestos azoicos adecuados incluyen azo bis (isobutironitrilo) y azo bis (2,4-dimetilvaleronitrilo). La temperatura para la reticulacion termica dependera de los componentes reales y la puede deducir facilmente el experto habitual en la materia, pero por lo general vana de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 200 °C.
La reticulacion tambien se puede conseguir con radiacion, por lo general en presencia de un fotoiniciador. La radiacion puede ser radiacion ultravioleta, alfa, beta, gamma, de haz de electrones, y de rayos X, aunque es preferente la radiacion ultravioleta. Algunos fotosensibilizadores habituales son sensibilizadores triplete de tipo "abstraccion de hidrogeno", e incluyen benzofenona y benzofenona sustituida y acetofenonas tales como bencil dimetil cetal, 4-acriloxibenzofenona (ABP), 1 -hidroxi-ciclohexil fenil cetona, 2,2-dietoxiacetofenona y 2,2-dimetoxi-2- fenilacetofenona, alfa-cetoles sustituidos tales como 2-metil-2-hidroxipropiofenona, eteres de benzoma tales como benzoma metil eter y benzoma isopropil eter, eteres de benzoma sustituidos tales como anisoin metil eter, cloruros de sulfonilo aromaticos tales como cloruro de 2-naftaleno sulfonilo, oximas fotoactivas tales como 1 -fenil-1,2- propanodiona-2-(O-etoxi-carbonil)-oxima, tioxantonas incluyendo tioxantonas sustituidas con alquilo y halogeno tales como 2-isopropiltioxantona, 2-clorotioxantona, 2,4 dimetil tioxantona, 2,4 diclorotioxantona, y 2,4-dietil tioxantona, y oxidos de acil fosfina. Otros agentes de reticulacion adecuados para efectuar el fotocurado incluyen, sin limitacion, dimetacrilato o diacrilato de 1,4-butileno; dimetacrilato o diacrilato de etileno; di o triacrilato de trimetilolpropano; dimetacrilato o diacrilato de glicerilo; triacrilato o trimetacrilato de glicerilo; acrilato o metacrilato de glicidilo; triacrilato o trimetacrilato de pentaeritritol; ftalato de dialilo; 2,2-bis(4-metacriloxifenil)-propano; adipato de dialilo; di(2- acriloxietil) eter; monohidroxipentaacrilato de dipentaeritritol; diacrilato o dimetacrilato neopentil glicol; diacrilato o dimetacrilato polipropilenglicol; y 1,3,5-tri-(2-methacriloxietil)-s-triazina; diacrilato o dimetacrilato de hexametileno. La radiacion que tiene una longitud de onda de 200 a 800 nm, preferentemente de 200 a 500 nm, es preferente para su uso en el presente documento, y la luz ultravioleta de baja intensidad es suficiente para inducir la reticulacion en la mayona de los casos. Sin embargo, con los fotosensibilizadores de tipo abstraccion de hidrogeno, puede ser necesario UV de mayor intensidad para conseguir la suficiente reticulacion. Tal exposicion se puede proporcionar mediante un procesador de lampara de mercurio tal como los disponibles en PpG, Fusion, Xenon y otros. La reticulacion tambien se puede inducir por irradiacion con radiacion gamma o un haz de electrones. Los parametros de irradiacion apropiados, es decir, el tipo y dosis de radiacion usados para efectuar la reticulacion, seran evidentes para los expertos en la materia.
Algunos agentes de curado qmmico adecuados, tambien denominados "promotores" de reticulacion qmmica, incluyen, sin limitacion, polimercaptanos tales como 2,2-dimercapto dietil eter, hexa(3-mercaptopropionato) de dipentaeritritol, bis(3-mercaptoacetato) de etileno, tetra(3-mercaptopropionato) de pentaeritritol, tetratioglicolato de pentaeritritol, dimercaptoacetato de polietilenglicol, di(3-mercaptopropionato) de polietilenglicol, tri(3- mercaptopropionato) de trimetiloletano, tritioglicolato de trimetiloletano, tri(3-mercaptopropionato) de trimetilolpropano, tritioglicolato de trimetilolpropano, ditioetano, di o tritiopropano y 1,6-hexano ditiol. El promotor de reticulacion se anade al polfmero hidrofilo sin reticular para promover la reticulacion covalente del mismo, o a una mezcla del polfmero hidrofilo sin reticular y el oligomero complementario, para proporcionar la reticulacion entre los dos componentes.
El polfmero hidrofilo tambien se puede reticular antes de la mezcla con el oligomero complementario. En tal caso, se puede sintetizar preferentemente el polfmero en forma reticulada, por mezcla de un precursor monomerico del polfmero con un comonomero multifuncional y copolimerizar. Algunos ejemplos de precursores monomericos y los correspondientes productos polimericos son los que siguen a continuacion: precursores de N-vinil amida para un producto de poli(N-vinil amida); N-alquilacrilamidas para un producto de poli(N-alquilacrilamida); acido acnlico para un producto de acido poliacnlico; acido metacnlico para un producto de acido polimetacnlico; acrilonitrilo para un producto de poli(acrilonitrilo); y N-vinil pirrolidona (NVP) para un producto de poli(vinilpirrolidona) (PVP). La polimerizacion se puede realizar en masa, en suspension, en solucion, o en una emulsion. Es preferente la polimerizacion en solucion, y son particularmente preferentes los disolventes organicos polares tales como acetato de etilo y alcanoles inferiores (por ejemplo, etanol, alcohol isopropflico, etc.). Para la preparacion de polfmeros de vinilo hidrofilos, la smtesis tendra lugar por lo general mediante un proceso de polimerizacion por radicales libres en presencia de un iniciador de radicales libres como se ha descrito anteriormente. El comonomero multifuncional incluye, por ejemplo, bisacrilamida, esteres acnlicos o metacnlicos de dioles tales como butanodiol y hexanodiol (es preferente diacrilato de 1,6-hexano diol), otros acrilatos tales como tetraacrilato de pentaeritritol, y diacrilato de 1,2- etilenglicol, y diacrilato de 1,12-dodecanodiol. Otros monomeros de reticulacion multifuncionales utiles incluyen (met)acrilatos multifuncionales oligomericos y polimericos, por ejemplo, diacrilato de poli(oxido de etileno) o dimetacrilato de poli(oxido de etileno); agentes de reticulacion polivimlicos tales como divinilbenceno sustituido y sin sustituir; y acrilatos de uretano difuncionales tales como EBECRYL® 270 y EBECRYL® 230 (uretanos acrilados de peso molecular promedio en peso de 1500 y peso molecular promedio en peso de 5000, respectivamente, ambos disponibles en UCB de Smyrna, Ga.), y combinaciones de los mismos. Si se emplea un agente de reticulacion qmmica, la cantidad usada sera preferentemente tal que el promedio en peso del agente de reticulacion con respecto al polfmero hidrofilo este en el intervalo de aproximadamente 1:100 a 1:5. Para conseguir una mayor densidad de reticulacion, si se desea, se combina la reticulacion qmmica con el curado mediante radiacion.
Las composiciones son autoadhesivas y normalmente no requieren la adicion de pegamentos. Sin embargo, si se
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desea, se pueden incluir pegamentos. Algunos pegamentos adecuados son resinas de peso molecular relativamente bajo (peso molecular promedio en peso generalmente menor de aproximadamente 50.000) que tienen una temperature de transicion vftrea bastante elevada. Algunas resinas de pegamento incluyen, por ejemplo, derivados de colofonia, derivados de terpeno, y resinas de petroleo derivadas sintetica o naturalmente. Si se incorporan los pegamentos a las presentes composiciones, las resinas de pegamento preferentes se seleccionan generalmente entre el grupo de resinas de pegamento no polares, tales como Regalrez® 1085 (una resina de hidrocarburo hidrogenado) y las resinas Regalite® tales como Regalite® 1900, disponible en Hercules, Escorez 1304 (tambien una resina de hidrocarburo) y Escorez® 1102 disponible en Exxon Chemical Company, Wingtack® 95 (una resina de politerpeno sintetica), o Wingtack® 85, disponible en Goodyear Tire and Rubber. La resina representa de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 15 % en peso, preferentemente de un 7,5 % en peso a un 12 % en peso, y preferentemente de un 7,5 % en peso a un 10 % en peso, con respecto a la composicion adhesiva seca.
Otros componentes que se pueden incorporar ventajosamente a las composiciones adhesivas de la invencion son, como la mezcla de polfmero hidrofilo/oligomero complementario, materiales absorbentes de agua. Tales componentes incluyen polfmeros celulosicos, por ejemplo, esteres y analogos de celulosa, siendo preferentes carboximetilcelulosa sodica (CMC) e hidroxipropil celulosa, y siendo la mas preferente CMC sodica. Tambien se pueden usar adsorbentes hidrofilos de origen natural, por ejemplo, colagenos y glicosaminoglicanos.
La incorporacion de un antioxidante es opcional pero preferente. El antioxidante sirve para mejorar la estabilidad oxidativa de la composicion. El calor, la luz, las impurezas, y otros factores pueden dar como resultado todos ellos la oxidacion de la composicion. De ese modo, de forma ideal, los antioxidantes debenan proteger frente a la oxidacion inducida por la luz, la oxidacion inducida qmmicamente, y la degradacion oxidativa inducida termicamente durante el procesado y/o almacenamiento. La degradacion oxidativa, como entenderan los expertos en la materia, implica la generacion de radicales peroxi, que a su vez reaccionan con materiales organicos para formar hidroperoxidos. Los antioxidantes primarios son secuestradores de radicales libres peroxi, mientras que los antioxidantes secundarios inducen la descomposicion de los hidroperoxidos, y de ese modo protegen el material de la degradacion de los hidroperoxidos. La mayona de los antioxidantes primarios son fenoles impedidos estericamente, y los compuestos preferentes para su uso en el presente documento son tetraquis[metilen(3,5-di-terc-butil-4- hidroxihidrocinamato)]metano (por ejemplo, Irganox® 1010, de Ciba-Geigy Corp., Hawthorne, NY) y 1,3,5-trimetil- 2,4,6-tris[3,5-di-t-butil-4-hidroxi-bencil]benceno (por ejemplo, Ethanox® 330, de Etil Corp.). Un antioxidante secundario particularmente preferente que puede reemplazar o complementar a un antioxidante primario es tris(2,4- di-terc-butilfenil)fosfito (por ejemplo, Irgafos® 168, Ciba-Geigy Corp.). Tambien son utiles en el presente documento otros antioxidantes, que incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes multifuncionales. Los antioxidantes multifuncionales sirven como antioxidantes tanto primarios como secundarios. Irganox® 1520 D, fabricado por Ciba- Geigy es un ejemplo de un antioxidante multifuncional. Tambien son utiles en las presentes composiciones adhesivas los antioxidantes de vitamina E, tales como los comercializados por Ciba-Geigy como Irganox® E17. Otros antioxidantes adecuados incluyen, sin limitacion, acido ascorbico, palmitato ascorbico, acetato de tocoferol, galato de propilo, butilhidroxianisol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), bis(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)-(3,5- di-terc-butil-4-hidroxibencil)butilpropanodioato (disponible como Tinuvin®144 de Ciba-Geigy Corp.) o una combinacion de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxihidrocinamato de octadecilo (tambien conocido como 3-(3',5'-di-terc-butil-4'- hidroxifenil)propionato de octadecilo) (disponible como Naugard® 76 en Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT) y bis(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinilsebacato) (disponible como Tinuvin®765 en Ciba-Geigy Corp.). Preferentemente, el antioxidante esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente un 2 % en peso de la composicion adhesiva; por lo general, la cantidad de antioxidante esta en el intervalo de aproximadamente un 0,05 % en peso a un 1,5 % en peso.
Sin embargo, se pueden incorporar otros aditivos a las presentes composiciones adhesivas, siempre que no sean perjudiciales para la composicion de ningun modo. La composicion adhesiva tambien puede incluir aditivos convencionales tales como cargas, agentes de transferencia de cadena para controlar el peso molecular (por ejemplo, tetrabromuro de carbono, mercaptanos, o alcoholes), conservantes, reguladores de pH, ablandadores, espesantes, pigmentos, colorantes, partfculas refractivas, estabilizantes, agentes de endurecimiento, agentes farmaceuticos, y potenciadores de permeacion.
Se pueden incorporar ventajosamente cargas absorbentes para controlar el grado de hidratacion cuando el adhesivo esta sobre la piel u otra superficie corporal. Tales cargas pueden incluir celulosa microcristalina, tal como, lactosa, caolm, manitol, sflice coloidal, alumina, oxido de cinc, oxido de titanio, silicato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, almidon hidrofobo, sulfato de calcio, estearato de calcio, fosfato de calcio, dihidrato de fosfato de calcio, y materiales de papel y algodon tejidos y no tejidos. Otras cargas adecuadas son inertes, es decir, basicamente no adsorbentes, e incluyen, por ejemplo, polietilenos, polipropilenos, copolfmeros de poliuretano polieter amida, poliesteres y copolfmeros de poliester, nailon y rayon. Una carga preferente es sflice coloidal, por ejemplo, Cab-O- Sil® (Cabot Corporation, Boston MA).
Algunos conservantes incluyen, a modo de ejemplo, p-cloro-m-cresol, alcohol feniletilico, alcohol fenoxietflico, clorobutanol, ester de metilo del acido 4-hidroxibenzoico, ester de propilo del acido 4-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, diacetato o gluconato de clorohexidina, etanol, y propilenglicol.
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Algunos compuestos utiles como reguladores de pH incluyen, pero no se limitan a, tampones de glicerol, tampones de citrato, tampones de borato, tampones de fosfato, o tampones de acido cftrico-fosfato que tambien se pueden incluir de modo que aseguren que el pH de la composicion adhesiva sea compatible con el de la superficie corporal del individuo.
Algunos ablandadores adecuados incluyen esteres de acido cftrico, tales como citrato de trietilo o acetil citrato de trietilo, esteres de acido tartarico tales como tartrato de dibutilo, esteres de glicerol tales como diacetato de glicerol y triacetato de glicerol; esteres de acido ftalico, tales como ftalato de dibutilo y ftalato de dietilo; y/o tensioactivos hidrofilos, preferentemente tensioactivos no ionicos hidrofilos, tales como, por ejemplo, esteres parciales de azucares de acidos grasos, esteres de acidos grasos de polietilenglicol, eteres de polietilenglicol y alcoholes grasos, y esteres de acidos grasos de polietilenglicol sorbitan.
Los espesantes preferentes en el presente documento son compuestos de origen natural o derivados de los mismos, e incluyen, a modo de ejemplo: colageno; galactomananos; almidones; derivados e hidrolizados de almidon; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietil celulosa, e hidroxipropil metil celulosa; acidos silfcicos coloidales; y azucares tales como lactosa, sacarosa, fructosa y glucosa. Tambien se pueden usar espesantes sinteticos tales como alcohol polivimlico, copolfmeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenglicoles, y polipropilenglicoles.
Tambien se pueden incorporar a la composicion plastificantes de bajo peso molecular, que incluyen, sin limitacion, los siguientes: ftalatos de dialquilo, ftalatos de dicicloalquilo, ftalatos de diarilo y ftalatos mixtos de alquil-arilo como se representa mediante ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, ftalato de di(2-etilhexilo), ftalato de diisopropilo, ftalato de diamilo y ftalato de dicaprilo; fosfatos de alquilo y arilo tales como fosfato de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de tricresilo, y fosfato de trifenilo; citratos de alquilo y esteres de citrato tales como citrato de trimetilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, acetil citrato de trietilo, y citrato de trihexilo; adipatos de alquilo tales como adipato de dioctilo, adipato de dietilo, adipato de di(2-metiletilo), y adipato de dihexilo; tartratos de dialquilo tales como tartrato de dietilo y tartrato de dibutilo; sebacatos de alquilo tales como sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo y sebacato de dinonilo; succinatos de alquilo tales como succinato de dietilo y succinato de dibutilo; glicolatos de alquilo, glicerolatos de alquilo, esteres de glicol y esteres de glicerol tales como diacetato de glicerol, triacetato de glicerol (triacetina), monolactato diacetato de glicerol, glicolato de metilo, ftalilo y etilo, glicolato de butilo, ftalilo y butilo, diacetato de etilenglicol, dibutirato de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol y dipropionato de trietilenglicol; y polialquilenglicoles de bajo peso molecular (peso molecular de 300 a 600) tales como polietilenglicol 400; y las mezclas de los mismos.
III. COMPOSICIONES ADHESIVAS QUE CONTIENEN UN AGENTE ACTIVO
Cualquiera de las composiciones adhesivas descritas anteriormente se puede modificar para que contenga un agente activo y que de ese modo actue como un sistema de suministro de agente activo cuando se aplica a una superficie corporal en relacion de transmision de activo agente con respecto a la misma. La liberacion de agentes activos "cargados" en las presentes composiciones por lo general implica tanto la absorcion de agua como la desorcion del agente a traves de un mecanismo de difusion controlado por el hinchamiento. Las composiciones adhesivas que contienen agente activo se puede emplear, a modo de ejemplo, en sistemas de suministro transdermico de farmacos, en vendajes para heridas, en formulaciones farmaceuticas topicas, en sistemas de suministro de farmaco implantados, en formas de dosificacion oral.
Algunos agentes activos que se pueden incorporar en las presentes composiciones y suministrar por via sistemica (por ejemplo, con una forma de dosificacion transdermica, oral, u otra forma de dosificacion adecuada para la administracion sistemica de un farmaco) incluyen, pero no se limitan a: agentes analepticos; agentes analgesicos; agentes anestesicos; agentes antiartnticos; farmacos respiratorios, incluyendo agentes antiasmaticos; agentes anticancer, incluyendo farmacos antineoplasicos; anticolinergicos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabeticos; antidiarreicos; antihelmmticos; antihistammicos; agentes antihiperlipidemicos; agentes antihipertensivos; agentes antiinfecciosos tales como antibioticos y agentes antivirales; agentes antiinflamatorios; preparaciones contra la migrana; antinauseas; farmacos antiParkinson; antiprunticos; antipsicoticos; antipireticos; antiespasmodicos; agentes antituberculosos; agentes antiulcerosos; agentes antivirales; ansiolfticos; supresores del apetito; farmacos para trastorno por deficit de atencion (ADD) y trastorno por hiperactividad y deficit de atencion (ADHD); preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueadores de canales de calcio, agentes antianginosos, agentes para el sistema nervioso central (CNS), beta-bloqueadores y agentes antiarntmicos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para tos y resfriado, incluyendo agentes descongestivos; diureticos; materiales geneticos; remedios de hierbas; hormonolfticos; hipnoticos; agentes hipoglucemiantes; agentes inmunosupresores; inhibidores de los leucotrienos; inhibidores de la mitosis; relajantes musculares; antagonistas de narcoticos; nicotina; agentes nutricionales, tales como vitaminas, aminoacidos y acidos grasos esenciales; farmacos oftalmicos tales como agentes antiglaucoma; parasimpaticolfticos; farmacos peptfdicos; psicoestimulantes; sedantes; esteroides, incluyendo agentes progestagenos, estrogenos, corticosteroides, androgenos y anabolicos; agentes para dejar de fumar; simpaticomimeticos; tranquilizantes; y vasodilatadores incluyendo coronarios generales, perifericos y cerebrales. Los agentes activos espedficos con los que las presentes composiciones adhesivas son utiles incluyen, pero no se limitan a, anabasina, capsaicina, dinitrato de isosorbida, aminostigmina, nitroglicerina, verapamilo,
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propranolol, silabolina, foridona, clonidina, citisina, fenazepam, nifedipina, fluacizina y salbutamol.
Para topica administracion del farmaco y/o almohadillas medicadas (por ejemplo, almohadillas plantares con medicacion), los agentes activos adecuados incluyen, a modo de ejemplo, los siguientes:
Agentes bactericidas y bacteriostaticos: Los agentes bactericidas y bacteriostaticos adecuados incluyen, a modo de ejemplo: compuestos halogenados tales como yodo, complejos de yodopovidona (es decir, complejos de PVP e yodo, tambien denominados "povidona" y disponibles bajo el nombre comercial de Betadine® de Purdue Frederick), sales de yoduro, cloramina, clorhexidina, e hipoclorito sodico; plata y compuestos que contienen plata tales como sulfadiazina que contiene plata, acetiltannato de protema de plata, nitrato de plata, acetato de plata, lactato de plata, sulfato de plata y cloruro de plata; compuestos de organoestano tales como benzoato de tri-n-butilestano; cinc y sales de cinc; oxidantes, tales como peroxido de hidrogeno y permanganato potasico; compuestos de aril mercurio, tales como borato de fenilmercurio o merbromina; compuestos de alquil mercurio, tales como tiomersal; fenoles, tales como timol, o-fenil fenol, 2-bencil-4-clorofenol, hexaclorofeno y hexilresorcinol; y compuestos de nitrogeno organicos tales como 8-hidroxiquinolina, clorquinaldol, clioquinol, etacridina, hexetidina, clorhexedina y ambazona.
Agentes antibioticos: Los agentes antibioticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, antibioticos de la familia de liucomicina (que hace referencia a una clase de agentes antibioticos recuperados originalmente de Streptomyces lincolnensis), antibioticos de la familia de tetraciclina (que hace referencia a una clase de agentes antibioticos recuperados originalmente de Streptomyces aureofaciens), y antibioticos basados en azufre, es decir, sulfonamidas. Los ejemplos de antibioticos de la familia de lincomicina incluyen la propia lincomicina (6,8-didesoxi-6-[[(1-metil-4- propil-2-pirrolidinil)-carbonil]amino]-1-tio-L-treo-a-D-galactooctopiranosido), clindamicina, el derivado de 7-desoxi, 7- cloro de lincomicina (es decir, 7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-a-D- galactooctopiranosido), compuestos relacionados como se describe, por ejemplo, en los documentos de Patente de Estados Unidos n.°s 3.475.407, 3.509.127, 3.544.551 y 3.513.155, y sales y esteres farmacologicamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de antibioticos de la familia de tetraciclina incluyen la propia tetraciclina, 4- (dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,6,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida), clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, democlociclina, rolitetraciclina , metaciclina y doxiciclina y sus sales y esteres farmaceuticamente aceptables, en particular sales de adicion de acido tales como la sal de clorhidrato. Los antibioticos basados en azufre a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, las sulfonamidas, sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, y sales y esteres farmacologicamente aceptables de los mismos, por ejemplo, sulfacetamida de sodio.
Agentes para aliviar el dolor: Los agentes para aliviar el dolor adecuados son anestesicos locales, que incluyen, pero no se limitan a, acetamidoeugenol, acetato de alfadolona, alfaxalona, amucama, amolanona, amilocama, benoxinato, betoxicama, bifenamina, bupivacama, buretamina, butacama, butabeno, butanilicama, butalital, butoxicama, carticama, 2-cloroprocama, cincocama, cocaetileno, cocama, ciclometicama, dibucama, dimetisoquina, dimetocama, diperadon, diclonina, ecgonidina, ecgonina, aminobenzoato de etilo, cloruro de etilo, etidocama, etoxadrol, p- eucama, euprocina, fenalcomina, fomocama, hexobarbital, hexilcama, hidroxidiona, hidroxiprocama,
hidroxitetracama, p-aminobenzoato de isobutilo, kentamina, de mesilato leucinocama, levoxadrol, lidocama, mepivacama, meprilcama, metabutoxicama, metohexital, cloruro de metilo, midazolam, mirtecama, naepama, octacama, ortocama, oxetazama, paretoxicama, fenacama, fenciclidina, fenol, piperocama, piridocama, polidocanol, pramoxina, prilocama, procama, propanidida, propanocama, proparacama, propipocama, propofol, propoxicama, pseudococama, pirrocama, risocama, alcohol salidlico, tetracama, tialbarbital, timilal, tiobutabarbital, tiopental, tolicama, trimecama, zolamina, y combinaciones de los mismos. En el presente documento, tetracama, lidocama y prilocama son agentes de referencia para aliviar el dolor.
Otros agentes topicos que se pueden suministrar usando las presentes composiciones como sistemas de suministro de farmacos incluyen los siguientes: agentes antifungicos tales como acido undecilenico, tolnaftato, miconazol, griseofulvina, ketoconazol, ciclopirox, clotrimazol y cloroxilenol; agentes queratolfticos, tales como acido salidlico, acido lactico y urea; agentes vesicantes tales como cantaridina; agentes antiacne tales como peroxidos organicos (por ejemplo, peroxido de benzoflo), retinoides (por ejemplo, acido retinoico, adapaleno, y tazaroteno), sulfonamidas (por ejemplo, sulfacetamida de sodio), resorcinol, corticosteroides (por ejemplo, triamcinolona), alfa-hidroxiacidos (por ejemplo, acido lactico y acido glicolico), alfa-cetoacidos (por ejemplo, acido glioxflico), y agentes antibacterianos indicados de forma espedfica para el tratamiento del acne, incluyendo acido azelaico, clindamicina, eritromicina, meclociclina, minociclina, nadifloxacina, cefalexina, doxiciclina, y ofloxacina; agentes para aclarar y blanquear la piel, tales como hidroquinona, acido kojico, acido glicolico y otros alfa-hidroxiacidos, artocarpina, y ciertos peroxidos organicos; agentes para tratar verrugas, incluyendo acido salidlico, imiquimod, dinitroclorobenceno, acido dibutil escuarico, podofilina, podofilotoxina, cantaridina, acido tricloroacetico, bleomicina, cidofovir, adefovir, y analogos de los mismos; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides y farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), en los que los AINE incluyen ketoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, benoxaprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, alminoprofeno, butibufeno, fenbufeno, y acido tiaprofenico.
Para vendajes, los agentes activos adecuados son aquellos que son utiles para el tratamiento de heridas, e incluyen, pero no se limitan a, compuestos bacteriostaticos y bactericidas, agentes antibioticos, agentes para aliviar el dolor,
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vasodilatores, agentes para potenciar la curacion de tejidos, aminoacidos, protemas, enzimas proteolfticas, citoquinas, y factores de crecimiento polipeptfdicos. Algunos agentes espedficos de este tipo se exponen en la Seccion IX, mencionada a continuacion.
Para administracion topica y transdermica de algunos agentes activos, y en vendajes, puede ser necesario o deseable incorporar un potenciador de permeacion en la composicion para mejorar la tasa de penetracion del agente en o a traves de la piel. Los potenciadores adecuados incluyen, por ejemplo, los siguientes: sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido (DMSO) y decilmetilsulfoxido (C10MSO); eteres tales como dietilenglicol monoetil eter (disponible en el mercado como Transcutol®) y dietilenglicol monometil eter; tensioactivos tales como laurato sodico, lauril sulfato sodico, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) y lecitina (documento de Patente de Estados Unidos n.° 4.783.450); las azacicloheptan-2-onas 1-sustituidas, en particular 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona (disponible con el nombre comercial Azone® de Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; veanse los documentos de Patente de Estados Unidos n.°s 3.989.816, 4.316.893, 4.405.616 y 4.557.934); alcoholes tales como etanol, propanol, octanol, decanol, alcohol bendlico, y similares; acidos grasos tales como acido laurico, acido oleico y acido valerico; esteres de acidos grasos tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, metilpropionato, y oleato de etilo; polioles y esteres de los mismos tales como propilenglicol, etilenglicol, glicerol, butanodiol, polietilenglicol, y monolaurato de polietilenglicol (PEGML; vease, por ejemplo, documento de Patente de Estados Unidos n.° 4.568.343); amidas y otros compuestos nitrogenados tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; terpenos; alcanonas; y acidos organicos, en particular acido salidlico y salicilatos, acido dtrico y acido sucdnico. Tambien se pueden usar las mezclas de dos o mas potenciadores.
IV. COMPOSICIONES ADHESIVAS CONDUCTORAS
Las composiciones de la invencion se pueden hacer electricamente conductoras para su uso en electrodos biomedicos y otros contextos de electroterapia, es decir, para fijar un electrodo u otro miembro electricamente conductor a la superficie corporal. Por ejemplo, la composicion adhesiva se puede usar para conectar un electrodo de estimulacion nerviosa transcutanea, un electrodo de retorno electroquirurgico, o un electrodo EKG a la piel o un tejido de mucosa de un paciente. Estas aplicaciones implican la modificacion de la composicion para que contenga una especie conductora. Las especies conductoras adecuadas son electrolitos ionicamente conductores, en particular los que se usan normalmente en la fabricacion de adhesivos conductores usados para su aplicacion a la piel u otra superficie corporal, e incluyen sales inorganicas ionizables, compuestos organicos, o combinaciones de ambos. Los ejemplos de electrolitos ionicamente conductores incluyen, pero no se limitan a, sulfato de amonio, acetato de amonio, acetato de monoetanolamina, acetato de dietanolamina, lactato sodico, citrato sodico, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato sodico, cloruro calcico, cloruro de magnesio, sulfato calcico, cloruro de litio, perclorato de litio, citrato sodico y cloruro potasico, y pares redox tal como una mezcla de sales ferricas y ferrosas tales como sulfatos y gluconatos. Las sales preferentes son cloruro potasico, cloruro sodico, sulfato de magnesio, y acetato de magnesio, y el cloruro potasico es el mas preferente para aplicaciones de EKG. Aunque practicamente cualquier cantidad de electrolito puede estar presente en las composiciones adhesivas de la invencion, es preferente que cualquier electrolito presente este en una concentracion en el intervalo de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 15 % en peso de la composicion adhesiva. El procedimiento descrito en documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.846.558 de Nielsen et al., para la fabricacion de electrodos biomedicos se puede adaptar para su uso con las composiciones adhesivas de la invencion. Tambien se pueden usar otros procedimientos de fabricacion adecuados, como observaran los expertos en la materia.
Cualquier aditivo absorbente incorporado debena ser compatible con todos los componentes de la almohadilla que contiene hidrogel, y tambien debena servir para reducir o eliminar el flujo en fno bajo compresion. Los aditivos absorbentes adecuados incluyen, a modo de ejemplo, derivados de almidon y poliacrilato, almidones, y copolfmeros de almidon.
V. PROCESOS DE FABRICACION
Las composiciones de la invencion se preparan mediante la incorporacion por separado de los agentes de curado necesarios en cada fase, y a continuacion mezclando las fases. Es decir, el agente de curado para la fase hidrofoba, junto con cualquier catalizador o agente de cocurado, se cargan en la composicion que servira como la fase hidrofoba, y, si fuera aplicable, el agente de curado para la fase hidrofila se carga en la composicion que servira como la fase hidrofila. En este punto, la mezcla y el curado de las composiciones hidrofobas se realiza usando los medios adecuados, por ejemplo, radiacion o calor.
VI. VENDAJE PARA HERIDAS
En una realizacion adicional, las composiciones de la invencion se presentan como materiales absorbentes en un vendaje para heridas. La composicion se puede formular para que contenga un agente farmacologicamente activo. Los agentes activos preferentes, en esta realizacion, incluyen los agentes bacteriostaticos y bactericidas, agentes antibioticos, y agentes para aliviar el dolor y se exponen en la Seccion IV, asf como los siguientes:
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Vasodilatadores Topicos: Tales compuestos son utiles para aumentar el flujo sangumeo en la dermis, y los vasodilatadores topicos preferentes son los conocidos como agentes rubefacientes o contrairritantes. Los agentes rubefacientes incluyen acido nicotmico, nicotinatos tales como nicotinato de metilo, etilo, butoxietilo, fenetilo y turfilo, as^ como los aceites esenciales tales como aceite de mostaza, trementina, melaleuca y pimiento, y componentes de los mismos. Los compuestos de este tipo en particular incluyen, pero no se limitan a, nicotinato de metilo, acido nicotmico, nonivamida, y capsaicina.
Enzimas proteolfticas: Las enzimas proteoltticas en el presente documento son las que son agentes eficaces para limpiar heridas, e incluyen, por ejemplo, pepsina, tripsina, colagenasa, quimotripsina, elastasa, carboxipeptidasa, aminopeptidasa, y similares.
Peptidos, protemas y aminoacidos: Los peptidos y protemas adecuados son agentes que potencian la curacion de los tejidos (en la tecnica tambien denominados "agentes de regeneracion de tejidos") tales como colageno, glicosaminoglicanos (por ejemplo, acido hialuronico, heparina, sulfato de heparina, sulfato de condroitina, etc.), proteoglicanos (por ejemplo, biglicano, versicano), moleculas de adhesion a sustrato (por ejemplo, fibronectina, vitronectina, laminina), factores de crecimiento polipeptfdicos (por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un factor de crecimiento de fibroblastos, un factor de crecimiento transformante, un factor de crecimiento de tipo insulmico, etc.), y otros peptidos tales como fibronectina, vitronectina, osteopontina, y trombospondina, todos los cuales contienen la secuencia tripeptfdica RGD (arginina-glicina-acido aspartico), una secuencia asociada por lo general con protemas adhesivas y necesaria para interaccion con receptores de superficie celular.
Un vendaje para heridas, como se describe en el presente documento, se representa en la FIG. 1. El vendaje para heridas por lo general esta indicado en 10, y comprende: una capa de soporte externa 12 que sirve como la superficie externa del vendaje despues de la aplicacion a la superficie corporal; una capa de adhesivo de contacto con la piel 14 laminada a la misma, que puede ser o no una composicion adhesiva de la invencion, que contiene opcionalmente uno o mas agentes farmacologicamente activos; una region de contacto con la herida absorbente 16 compuesta por una composicion adhesiva de la invencion y que se encuentra en el lado de contacto con la herida de la capa 14; y un revestimiento de liberacion extrafble 18. Aunque se puede extraer del revestimiento de liberacion, el vendaje se aplica a una superficie corporal en la region de una herida, y se coloca en la superficie corporal de modo que la region de contacto con la herida 16 este directamente sobre la herida. En esta realizacion, el vendaje para heridas se adhiere a la piel que rodea la herida como resultado de las areas adhesivas de contacto de la piel expuestas 20 y 22 que rodean la region de contacto con la herida. Si la composicion en contacto con la herida se prepara de una manera tal que tenga un cierto grado de adherencia antes de la absorcion de agua (como por ejemplo en el exudado de la herida), el vendaje tambien se adhiere en la region central. Se debena indicar que en el presente documento cualquiera de las composiciones adhesivas de la invencion se puede usar como un vendaje para heridas, con la condicion de que, como se ha indicado anteriormente, la composicion adherente no sea sustancialmente adherente o como mucho ligeramente adherente. Ademas, esas composiciones adhesivas que presentan un grado de absorcion elevado son preferentes. Los otros componentes del vendaje para heridas de la FIG. 1 son los siguientes:
La capa de soporte 12 del vendaje para heridas funciona como el elemento estructural y proporciona flexibilidad al vendaje. El material usado para la capa de soporte debe ser inerte e incapaz de absorber farmaco, potenciador u otros componentes de la composicion adhesiva de contacto con la herida. Ademas, el material usado para la capa de soporte debena permitir que el dispositivo siguiera los contornos de la piel y pudiera llevar comodamente en zonas de la piel tales como en las articulaciones u otros puntos de flexion, que normalmente estan sometidos a tension mecanica con poca o ninguna probabilidad de que el dispositivo se desprenda de la piel debido a diferencias en la flexibilidad o elasticidad de la piel y el dispositivo. Los ejemplos de materiales utiles para la capa de soporte son poliesteres, polietileno, polipropileno, poliuretanos y polieter amidas. La capa esta preferentemente en el intervalo de aproximadamente 15 micrometros a aproximadamente 250 micrometros de espesor, y, si se desea, se puede pigmentar, metalizar, o proporcionar con un acabado mate adecuado para escritura. La capa es preferentemente, aunque no necesariamente, no oclusiva (o "respirable"), es decir, es preferentemente permeable a la humedad.
La capa adhesiva de contacto con la piel 14 puede estar hecha de un adhesivo sensible a la presion convencional de modo que se pueda seleccionar a partir de polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, y poliisobutileno. Como alternativa, la capa puede estar echa de una composicion adhesiva de la invencion, como se describe en las Secciones n, HI y IV, mencionadas anteriormente.
El revestimiento de liberacion 18 es un elemento desechable que sirve para proteger el dispositivo antes de su aplicacion. El revestimiento de liberacion debena estar formado por un material impermeable al farmaco, vehmulo y adhesivo, y debena ser facilmente retirado del adhesivo de contacto. Los revestimientos de liberacion por lo general se tratan con silicona o fluorocarbonos, y normalmente estan hechos de poliesteres y tereftalato de polietileno.
La FIG. 2 ilustra que la capa de soporte 24 del vendaje para heridas esta hecha de una composicion de la invencion adhesiva adherente o al menos ligeramente adherente, pero se proporciona con una superficie superior no adherente 26. El material de hidrogel en contacto con la herida 28 se adhiere al lado que esta en contacto con la piel
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de la capa de soporte 24. Despues de retirar el revestimiento de liberacion 30, el vendaje para heridas se aplica a la piel de un individuo en la region de una herida de manera que el material de hidrogel que esta en contacto con la herida se coloca directamente sobre la herida. Al igual que con el vendaje de la FIG. 1, el vendaje para heridas se adhiere a la superficie corporal en virtud de las regiones expuestas 32 y 34 de la composicion adhesiva. En este caso, es preferente que tanto la capa de soporte como la composicion adhesiva sean translucidas, de modo que era alcance de la curacion de la herida se pueda visualizar directamente a traves de la parte posterior, eliminando la necesidad de sustituir o retirar frecuentemente el vendaje para heridas.
En un vendaje para heridas adicional, ilustrado en la FIG. 3, el penmetro 36 del vendaje para heridas esta hecho de un material diferente al de la region interior 38 del soporte. En este caso, el penmetro 36 esta formado por un adhesivo de contacto con la piel que puede ser o no una composicion adhesiva de la invencion, aunque la superficie superior, orientada hacia fuera 40 del penmetro no sea adherente. La region interior 38 del soporte esta comprendida preferentemente por una composicion adhesiva de la invencion. La cara orientada hacia la piel de la region interior 38 puede ser o no adherente, aunque la superficie superior 42 de la region interior 38 no debena ser adherente. El material de hidrogel en contacto con la herida 44 se adhiere a la parte inferior (es decir, el lado en contacto con la piel) del soporte y se situa en la parte central dentro de la region interior 38. Al igual que con el vendaje de la FIG. 2, es preferente que tanto la region interior 38 de soporte como el material de hidrogel en contacto con la herida 44 sea translucido. Por lo general, el penmetro del adhesivo sera opaco. El revestimiento de liberacion extrafble se indica en 46.
En una variacion de la FIG. 3, una capa exterior se puede laminar a la superficie superior del dispositivo que se muestra. Una capa exterior de este tipo entonces servina como el soporte real, con la capa representada por la region interior 38 y el penmetro 36 representando una capa intermedia.
La FIG. 4 es una vista en planta desde abajo del vendaje para heridas de la FIG. 3 (con el revestimiento de liberacion habiendo sido retirado), tomada a lo largo de las lmeas 4-4; por lo tanto la vista mostrada es la cara del vendaje en contacto con la piel. Como se ha descrito con respecto a la FIG. 3, el material de hidrogel en contacto con la herida 44 se situa dentro de la region interior 38 del soporte, y el adhesivo perimetral 36 rodea esa region.
Ademas en otro vendaje para heridas, ilustrado en la FIG. 5, el vendaje para heridas contiene tres capas, una capa de soporte 48, una capa adhesiva central 50 compuesta por lo general por un adhesivo sensible a la presion convencional, y una capa de hidrogel en contacto con la herida la 52, en el que las tres capas son coextensivas de modo que no hay region perimetral distinta como la hay en la FIG. 1 a 4. Durante el almacenamiento y antes de su uso, el lado de contacto con la piel 54 del vendaje se protege con un revestimiento de liberacion (no mostrado), como se ha visto anteriormente.
La FIG. 6 Ilustra una variacion de la FIG. 5, en la que el vendaje para heridas esta compuesto solamente por dos capas, un soporte 56 y una capa de hidrogel en contacto con la herida 58 laminado a la misma coextensiva con la misma. En este caso, la capa de hidrogel 58 debe ser lo suficientemente adherente como para adherirse a la capa de soporte, incluso despues de absorcion de agua. Al igual que con los vendajes para heridas discutidos anteriormente, el lado en contacto con la piel 60 se protege con un revestimiento de liberacion (no mostrado) durante su almacenamiento y antes de su uso.
VII. SISTEMAS DE SUMINISTRO DE AGENTE ACTIVO
Un agente activo se puede suministrar a una superficie corporal colocando simplemente una composicion de la invencion en una superficie corporal en relacion de transmision de agente activo a la misma. Como alternativa, una composicion que contiene agente activo se puede incorporar en un sistema de suministro o "parche". En la fabricacion de este tipo de sistemas, la composicion adhesiva de hidrogel se puede fundir o extruir sobre una capa de soporte o revestimiento de liberacion y servira como la cara en contacto con la piel del sistema y actuara como un deposito de agente activo. Como alternativa, la composicion adhesiva se puede usar como un deposito de agente activo en el interior de un sistema de este tipo, con un adhesivo en contacto con la piel convencional laminado a la misma para fijar el sistema a la superficie corporal de un paciente.
Los sistemas para la administracion topica, transdermica o transmucosal de un agente activo pueden comprender: (A) un deposito que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente activo; (B) un medio adhesivo para mantener el sistema en relacion de transmision de agente activo a una superficie corporal; y (C) una capa de soporte como se ha descrito en la seccion anterior, en la que (D) un revestimiento de liberacion desechable cubre el adhesivo expuesto de otro modo, protegiendo la superficie adhesiva durante su almacenamiento y antes de su uso (tambien como se ha descrito en la seccion anterior). En muchos de estos dispositivos, el deposito tambien puede servir como el medio adhesivo, y las composiciones adhesivas de la Invencion se pueden usar como el deposito y/o el medio adhesivo.
Cualquier numero de agentes activos se puede administrar usando tales sistemas de administracion. Los agentes activos adecuados incluyen las amplias clases de compuestos normalmente suministrados a y/o a traves de las superficies y membranas corporales; tales agentes activos se describen en la Seccion V. Con algunos agentes
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activos, puede ser necesario administrar el agente junto con un potenciador de permeacion en el fin de lograr un flujo terapeuticamente eficaz a traves de la piel. En la Seccion IV tambien se describen algunos potenciadores adecuados.
Por consiguiente, una composicion que contiene agente activo se incorpora en el deposito, ya sea durante la fabricacion del sistema o a partir de ese momento. La composicion contendra una cantidad de un agente activo eficaz para proporcionar la dosificacion deseada durante un periodo de administracion determinado previamente. La composicion tambien contendra un vetuculo (por ejemplo, un vehfculo para solubilizar el agente activo), un potenciador de la permeacion, si fuera necesario, y excipientes opcionales tales como colorantes, agentes espesantes, estabilizantes, tensioactivos y similares. Tambien se pueden anadir otros agentes, tales como agentes antimicrobianos, para evitar el deterioro durante el almacenamiento, es decir, para inhibir el crecimiento de microbios tales como levaduras y mohos. Los agentes antimicrobianos adecuados por lo general se seleccionan entre el grupo que consiste en los esteres de metilo y propilo del acido p-hidroxibenzoico (es decir, metilo y propil parabeno), benzoato sodico, acido sorbico, imidurea, y combinaciones de los mismos.
Preferentemente, el sistema de suministro es "monolftico", lo que significa que una sola capa sirve tanto como el deposito que contiene el agente activo, el adhesivo de contacto con la piel. Sin embargo, el deposito y el adhesivo de contacto con la piel pueden ser capas separadas y distintas. Ademas, puede estar presente mas de un deposito, conteniendo cada uno un componente diferente para su suministro en la piel. Las presentes composiciones adhesivas se pueden usar como cualquiera o todas de las capas mencionadas anteriormente.
La capa de soporte del sistema de suministro de farmaco funciona como el elemento estructural principal del sistema transdermico, y los materiales de soporte preferentes en dispositivos de suministro de farmaco transdermicos son los mismos que los descritos en la seccion precedente con respecto a vendajes para heridas.
Las capas adicionales, por ejemplo, capas de tejido y/o membranas para controlar la tasa intermedia, tambien pueden estar presentes en un sistema de suministro de farmacos transdermico. Las capas de tejido se pueden usar para facilitar la fabricacion del dispositivo, aunque una membrana para controlar la tasa se puede usar para controlar la tasa a la que un componente se permea fuera del dispositivo. El componente puede ser un farmaco, un potenciador de la permeacion, o algun otro componente contenido en el sistema de suministro de farmaco.
En cualquiera de estos sistemas, puede ser deseable incluir una membrana para controlar la tasa en el sistema en el lado de la superficie corporal del deposito de farmaco. Los materiales usados para formar una membrana de este tipo se seleccionan para limitar el flujo de un o mas componentes contenidos en la formulacion del farmaco, y la membrana puede ser microporosa o densa. Los materiales representativos utiles para formar membranas para controlar la tasa incluyen poliolefinas tales como polietileno y polipropileno, poliamidas, poliesteres, copolfmero de etileno-etacrilato, copolfmero de etileno-acetato de vinilo, copolfmero de etileno-metilacetato de vinilo, copolfmero de etileno-etilacetato de vinilo, copolfmero de etileno-propilacetato de vinilo, poliisopreno, poliacrilonitrilo, copolfmero de etileno-propileno, y copolfmero en bloque de polisiloxano-policarbonato.
Las composiciones de la invencion tambien pueden servir para suministra un agente activo usando otras vfas de administracion. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular con excipientes, vetuculos y similares adecuados para la administracion oral de un farmaco oralmente activo. Las composiciones tambien se pueden usar en el suministro de farmacos por via sublingual y bucal, en la medida en la que las composiciones se puedan adherir bien a superficies humedas dentro de la boca. En los sistemas sublinguales y bucales, en las composiciones se puede incorporar polfmeros hidrolizables y/o bioerosionables para facilitar la erosion gradual a lo largo de un periodo de suministro del farmaco. Ademas, usando las presentes composiciones se pueden preparar otros tipos de formulaciones y plataformas de distribucion de farmacos, incluyendo implantes, composiciones administrables por via rectal, y composiciones administrables por via vaginal.
IX. Almohadillas y otros productos que requieren adhesion a una superficie corporal
Las composiciones adhesivas de la invencion son utiles cualquier numero de contextos adicionales en los que se busca o se desea la adhesion de un producto a una superficie corporal. Estas aplicaciones incluyen, por ejemplo, almohadillas para aliviar la presion para su aplicacion en un pie, en las que las almohadillas pueden contener o no medicacion para suministro transdermico o topico, por ejemplo, en el tratamiento de ulceras de decubito, venosas y de pie diabetico. Los agentes activos adecuados se describen en la Seccion IV.
Las almohadillas de este tipo por lo general se componen de una capa exterior flexible, elastica, fabricada a partir de una almohadilla o tejido de espuma, con una capa de una composicion adhesiva de la invencion laminada a la misma para su aplicacion a la superficie de la piel. Las almohadillas adecuadas incluyen almohadillas para talon, coderas, rodilleras, espinilleras, almohadillas para el antebrazo, munequeras, almohadillas para los dedos, almohadillas para com, almohadillas para callos, almohadillas para ampollas, almohadillas para los juanetes y almohadillas para los dedos de los pies.
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Las composiciones de la invencion tambien son utiles en una multitud de otros contextos, por ejemplo, como adhesivos para fijar dispositivos medicos, sistemas de diagnostico y otros dispositivos que se fijan a una superficie corporal, y en cualquier otra aplicacion en la que la adhesion a una superficie corporal es necesaria o se desea. Las composiciones adhesivas tambien son utiles como selladores para dispositivos de ostomfa, protesis, y productos de gel facial, y tendran otros usos conocidos o determinables por los expertos habituales en la materia o que aun estan por descubrir.
La practica de la presente invencion empleara, a menos que se indique de otro modo, tecnicas convencionales de qrnmica de polfmeros, fabricacion de adhesivos, y preparacion de hidrogel, que estan dentro de la experiencia en la materia. Tales tecnicas se explican completamente en la bibliograffa.
Se debe entender que aunque la invencion se ha descrito en conjunto con las realizaciones espedficas preferentes de la misma, la descripcion mencionada anteriormente, asf como los ejemplos que siguen a continuacion, pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invencion. Otros aspectos, ventajas y modificaciones seran evidentes para los expertos en la materia a la que pertenece la invencion.
Los siguientes ejemplos se establecen para proporcionar a los expertos habituales en la materia una divulgacion y descripcion completas de como preparar y usar los compuestos de la invencion, y no pretenden limitar el alcance de lo que los investigadores contemplan como su invencion. Se han realizado esfuerzos para asegurar la precision con respecto a los numeros (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.) pero se debenan tener en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, la temperatura esta en grados Celsius (°C), y la presion es la atmosferica o cercana a la misma.
Las siguientes abreviaturas y nombres comerciales se usan en los ejemplos:
Br-APFR (SP-1055): resina de alquil fenolformaldetudo terminada en dibromo (Schenectady)
APFR: resina de alquil fenolformaldetudo (identica a SP-1055 pero que contienen grupos metilol terminales) (obtenida en M.V. Lomonosov Moscow State Academy of Fine Chemical Technology)
BPO: peroxido de benzoflo
BR: caucho de butilo, contenido de isopreno de un 2 % en peso HPC: hidroxipropil celulosa PIB: poliisobutileno HR: humedad relativa
SR 399: monohidroxipentaacrilato de dipentaeritritol (Sartomer)
EJEMPLO 1
El siguiente ejemplo describe la formulacion de una composicion adhesiva sensible a la presion basada en una mezcla curada de poliisobutileno con caucho de butilo con adsorbentes de agua de PVP-PEG, y opcionalmente con adsorbentes de agua basados en celulosa, para formar una matriz adhesiva bifasica.
Procedimientos de mezcla para la combinacion adhesiva: Se usaron dos metodos de mezcla: una mezcladora de laboratorio de tipo de rotor-bomba (I) y una mezcladora Haake suministrara con una cuchilla sigma y rotores Banbary (IT). Con el ultimo metodo, una muestra se carga en una camara de trabajo y se calienta a la temperatura deseada, momento en el que un agitador en rotacion se introdujo a una profundidad determinada previamente para mezclar la composicion. Este procedimiento se repitio varias veces para obtener una mezcla homogenea. El regimen de temperatura-tiempo de mezcla dependfa de los componentes usados, en particular del agente de curado usado. Normalmente, la mezcla se puede realizar a una temperatura > 100 °C. Sin embargo, si se usaba Br-APFR como el agente de curado, la temperatura disminma a 60 °C y el agente de curado se anadfa a continuacion a la mezcla de PIB-BR. El perfil de temperatura era similar cuando se usaba una mezcladora Haake. La homogeneidad de la mezcla se establecio al conseguir un nivel estable de un torque y se confirmo de forma microscopica mediante el analisis de una pelfcula adhesiva prensada.
Pelfculas adhesivas prensadas y curadas: Las mezclas adhesivas preparadas se prensaron entre dos revestimientos de liberacion a una presion aplicada en el intervalo de 1 a 3 MPa. Las formulaciones cargadas con el agente de curado APFR se prensaron en caliente a 120 °C, mientras que las formulaciones cargadas con el agente agente de curado SP1055 y mezcladas en la mezcladora Haake se prensaron a temperatura ambiente. Las pelfculas adhesivas cargadas con APFR se curaron a continuacion atemperando en un horno a 160 °C durante una hora. Las pelfculas adhesivas cargadas con SP1055 se curaron a 120 °C durante 30 minutos.
Preparacion del parche: Las pelfculas adhesivas curadas se laminaron a una pelfcula de soporte de PU con el posterior corte con troquel de los parches. El espesor de la capa adhesiva en los parches obtenidos variaba de 350 a 700 pm. Para proporcionar una disminucion gradual del espesor de la capa adhesiva hacia los bordes del parche, se disenaron y se construyeron moldes de presion con el espesor de la parte central ~500-700 pm y la parte periferica de 100-200 pm.
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Preparacion de la fase hidrofoba: La fase hidrofoba se prepare mezclando PIB con BR. Aunque ni PIB ni BR es un buen adhesivo, la mezcla de los dos da como resultado una mejora de las propiedades adhesivas dentro de un amplio intervalo de concentracion, como se indica en la Figura 7. Esa figura proporciona los datos de resistencia al pelado obtenidos para una mezcla de PIB/BR a un intervalo de proporciones de PIB:BR. A medida que se observaba la resistencia maxima al pelado con una mezcla que conterna un 40 % de PIB y un 60 % de BR, esa composicion se uso como una base para la preparacion de una composicion adhesiva de acuerdo con la invencion. En la Figura 7, la Curva A se produjo prensando diez veces la pelfcula de PIB-BR a una tension de compresion de 1-2 MPa y una temperatura de l2o °C, mientras que la Curva B se produjo mezclando con una mezcladora a alta velocidad a una temperatura de 170 °C durante 20 minutos antes del curado de la pelreula adhesiva. Para obtener resistencia cohesiva (por ejemplo, para almohadillas y otras aplicaciones para alivio de la presion o para soporte de peso), la mezcla de PIB-BR se debena curar. Dado que PIB no contiene dobles enlaces y no se puede reticular, el curado de las mezclas de PIB-BR llega a ser posible a traves de reticulacion de BR.
EJEMPLO 2
Curado de un hidrogel de PVP-PEG dispersado dentro del polfmero hidrofobo
Se encontro que los hidrogeles de PVP-PEG curados eran altamente higroscopicos. A grados de hidratacion relativamente bajos, estos hidrogeles proporcionan propiedades adhesivas y viscoelasticas que permiten su uso para matrices de SCA en parches de almohadilla. Sin embargo, si tales hidrogeles absorben mas de aproximadamente un 15 % de agua, se hinchan tanto que llegan a ser inadecuados para uso como almohadilla. Para disminuir la higroscopia del hidrogel de PVP-PEG, se encontro que era util mezclar el hidrogel con un adhesivo hidrofobo apropiado. El siguiente trabajo experimental se realizo para determinar las condiciones en las que tales mezclas se pueden curar de modo que lleguen a ser viscoelasticas a temperatura ambiente y tengan propiedades adhesivas adecuadas para su uso en almohadillas amortiguadoras. En estos experimentos, un hidrogel de PVP-PEG se mezclo con un adhesivo de PIB-BR-Regalita. El curado con UV para producir la reticulacion de PVP-PEG, usando monohidroxi pentaacrilato de dipentaeritritol SR 399 (Sartomer) como agente de curado y peroxido de benzoflo (BPO) como un iniciador de polimerizacion de radicales, se puso en practica a temperaturas elevadas. Los resultados de estos experimentos se muestran en la Figura 8. En la Figura 8, las curvas individuales son las que siguen a continuacion -1: la proporcion de peso de SR/PVP es 5, T = 100 °C. 2: SR/PVP = 5, 90 °C. 3: SR/PVP = 2, 105 °C. 4: SR/PVP = 2, 95 °C. Como se puede observar en esta figura, se encontro que la reticulacion comenzaba a aproximadamente 80 °C. A una carga de SR 399 relativamente elevada, el curado necesito aproximadamente 15 min, tanto a 90 °C como a 100 °C. A concentraciones de agente de curado mas bajas, la reticulacion necesitaba un periodo mas largo, mientras que un aumento de la temperatura aceleraba el curado de forma significativa. Se encontro que el nivel de tension de cizalla maximo conseguido, que se refiere a la viscosidad de la mezcla y la densidad de reticulacion, era casi independiente de la proporcion de SR 399/PVP.
A continuacion, se realizaron experimentos en los que el hidrogel de PVP-PEG, con o sin agente de curado SR 399, se mezclo con adhesivo hidrofobo de PIB-BR-Regalita, con o sin APFR como un agente de curado (reticulacion). Las mezclas se curaron a 160 °C. Como se muestra en la Figura 9, el curado solamente se produda si ambas fases (hidrofoba e hidrofila) conternan sus agentes de reticulacion pertinentes. En la Figura 9, el primer signo [+] o [-]se refiere a la presencia o ausencia de agente de curado en la fase hidrofoba, mientras que el segundo signo [+] o [-]se refiere a la presencia o ausencia de agente de curado en la fase hidrofila. Para que la mezcla se cure y se mezcle de forma apropiada, cada fase (hidrofoba e hidrofila) se tiene que cargar con su agente de reticulacion pertinente antes de la mezcla.
EJEMPLO 3
Propiedades adhesivas de las mezclas de PIB-BR con adsorbentes hidrofilos
Como se muestra en la Figura 10, la mezcla de un adhesivo hidrofobo con un 40 % o mas de un adsorbente hidrofilo no adhesivo da como resultado una disminucion gradual de la adhesion. Sin embargo, si la fase hidrofila era la fase de hidrogel de PVP-PEG adhesivo, la mezcla no estuvo acompanada por una perdida de adhesion. Se descubrio que esa tendencia es habitual de cualquier adhesivo hidrofobo y adsorbente hidrofilo.
EJEMPLO 4
Efectos de la mezcla con adsorbentes hidrofilos en el comportamiento viscoelastico de los adhesivos hidrofobos
Para determinar las propiedades viscoelasticas de diversos adhesivos bifasicos, se empleo el analisis de retardo, basado en la Ecuacion 2:
imagen2
En esta ecuacion, la respuesta de recuperacion de una muestra viscoelastica se puede describir en terminos del cumplimiento J(t), que se expresa en funcion de los tiempos de retardo Ai, donde i = 1,2, 3 etc., no es la viscosidad 5 dinamica instantanea (la constante del material que caracteriza la resistencia de un lfquido que se obliga a fluir), y ti es el tiempo de medicion. Para un tiempo (t) infinito todas las funciones e se hacen cero y ese modo la ecuacion se reduce a J(t = ~) = ti / no, que equivale a la tension permanente, es decir, la cantidad de flujo de compresion viscoso de la muestra. Para ti = 0 y J2,3... = 0, la funcion (2) concuerda con el modelo de Kelvin-Voigt. El analisis de retardo se llevo a cabo usando el software Microcal Origin con un modelo de tres terminos Jeq(t) = Jo + Ji + Jz donde Jeq(t) 10 es el cumplimiento de retardo en equilibrio (redproco del modulo de retardo en equilibrio).
15
Los resultados, presentados en la Tabla 2, presentan una concordancia cercana a los obtenidos usando el modelo de Kelvin-Voigt. Los presentes datos son altamente informativos con respecto a las propiedades de relajacion de los diversos componentes de los materiales adhesivos.
Tabla 2: resultados del analisis de retardo de diversos adhesivos bifasicos usando la Ecuacion 2
Composicion
Fuerza de J0, J1 J2 Jeq Geq, Pa A1, s A2
compresion, N Pa'1
PIB-BR (1:1)
0,5 5,94 10-6 1,68 105 100
+ 5 % de APFR,
1 3,14 10-6 3,19 105 106
sin curar
5 6,27 10-7 1,6 106 106
PIB-BR (1:1)
0,5 8,3 10-6 9 10-6 1,73 10-5 5,78 104 2,7 10-10 213
+ 5 % de APFR,
1 6,58 10-6 3,43 10-6 1 10-5 1,105 1 10-16 812
curado
5 4,7 10-6 1 10-5 1,47 10-5 6,8 104 268 1185
70 % de PIB +
0,5 8,53 10-7 1,17 106 45
30 % de HPC
1 4,67 10-7 2,14 106 45
5 3,17 10-6 3,15 10 33
PIB-BR
0,5 1,3 10-12 7,65 10-7 1,32 10-6 2 10-6 5 105 0,0001 124
(40:60) + 30 %
1 1,8 10-24 3,87 10-7 1,2 10-6 1,6 10-6 6,25 105 11,27 250
de HPC
5 1,9 10-9 4,4 10-7 3,5 10-7 7,9 10-7 1,26 106 30 540
50 % (30 % de PIB
0,5 4,61 10-8 5,96 10-6 5,38 10-6 1,13 10-6 8,82 104 42 611
+ 40 % de BR
1 0 2,9 10-6 3,6 10-6 6,5 10-6 1,5 105 160 955
+ 30 % de Regalite) + 50 % de PVP-PEG (64/36)
5 0 4,43 10-7 2,26 106 564
Los bajos valores de Jo descubiertos para los sistemas curados, y las mezclas que contienen HPC, son una senal de contribucion de flujo insignificante. Es importante observar que se descubrio que HPC disminuye drasticamente el flujo de compresion de las mezclas de PIB y PIB-BR, mientras que tiene un efecto mas debil sobre otros adhesivos, por ejemplo, los adhesivos de DuraTak.
5

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion adhesiva absorbente de agua bifasica que comprende una mezcla de un adhesivo sensible a la presion hidrofobo con una composicion hidrofila absorbente de agua, tal que la composicion adhesiva comprende una fase hidrofoba y una fase hidrofila,
    en la que la fase hidrofoba comprende al menos un polfmero adhesivo sensible a la presion hidrofobo, en la que la fase hidrofila comprende una mezcla de un polfmero hidrofilo de peso molecular relativamente alto y un oligomero complementario de menor peso molecular capaz de reticular el polfmero hidrofilo a traves de enlace de hidrogeno, enlace ionico o enlace covalente, y
    en la que la composicion adhesiva se prepara por incorporacion de un agente de curado a la fase hidrofoba, mezcla de la fase hidrofoba y la fase hidrofila, y a continuacion curado de la mezcla.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el polfmero adhesivo sensible a la presion hidrofobo es un caucho de butilo reticulado.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el polfmero adhesivo sensible a la presion hidrofobo es caucho de butilo reticulado con poliisobutileno.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el polfmero hidrofilo y el oligomero complementario estan reticulados covalentemente.
  5. 5. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el polfmero hidrofilo se selecciona entre el grupo que consiste en poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil amidas), poli(N-alquilacrilamidas), acido poliacnlico, acido polimetacnlico, alcohol polivimlico, polivinilamina y copolfmeros y mezclas de los mismos.
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 5, en la que el polfmero hidrofilo se selecciona entre el grupo que consiste en poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil amidas), poli(N-alquilacrilamidas), y copolfmeros y mezclas de las mismas.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 6, en la que el polfmero hidrofilo es una poli(N-vinil lactama) seleccionada entre el grupo que consiste en polivinil pirrolidona, polivinil caprolactama, y mezclas de las mismas.
  8. 8. La composicion de la reivindicacion 7, en la que la poli(N-vinil lactama) es polivinil pirrolidona.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el polfmero hidrofilo tiene un peso molecular promedio en numero en el intervalo de aproximadamente 20.000 a 2.000.0O0.
  10. 10. La composicion de la reivindicacion 9, en la que el polfmero hidrofilo tiene un peso molecular promedio en numero en el intervalo de aproximadamente 200.000 a 1.000.000.
  11. 11. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el oligomero complementario se selecciona entre el grupo que consiste en polialcoholes, alquilenglicoles monomericos y oligomericos, polialquilenglicoles, polialquilenglicoles terminados en carboxilo, polialquilenglicoles terminados en amino, alcoholes eteres, alcanodioles y diacidos carbonicos.
  12. 12. La composicion de la reivindicacion 11, en la que el oligomero complementario se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicol y polietilenglicol terminado en carboxilo.
  13. 13. La composicion de la reivindicacion 12, en la que el oligomero complementario es polietilenglicol.
  14. 14. La composicion de la reivindicacion 13, en la que el oligomero complementario es polietilenglicol 400.
  15. 15. La composicion de la reivindicacion 1, que incluye ademas un agente activo.
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