JP2014509655A - 鼻腔内ベンゾジアゼピン薬剤学的組成物 - Google Patents
鼻腔内ベンゾジアゼピン薬剤学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014509655A JP2014509655A JP2014502835A JP2014502835A JP2014509655A JP 2014509655 A JP2014509655 A JP 2014509655A JP 2014502835 A JP2014502835 A JP 2014502835A JP 2014502835 A JP2014502835 A JP 2014502835A JP 2014509655 A JP2014509655 A JP 2014509655A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical composition
- diazepam
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Abstract
【解決手段】
本発明は、一般に、ベンゾジアゼピンを含む鼻腔内薬剤学的組成物及び前記薬剤学的組成物の投与後、血圧及び/又は脈拍の低下なしに治療効果を提供できるその使用方法に関するものである。
【選択図】図1
Description
学的組成物を提供する。本発明の薬剤学的組成物は、鼻腔内投与により可能とさせる容易性、速度及び便利性のために、そして社会的受容性や、他の形態の投与、例えば静脈内及び直腸投与と比較して、鼻腔内投与に求められる熟練度のために好都合である。薬剤学的組成物は、更に、薬剤学的組成物の投与後、血圧及び/又は脈拍の低下なしで治療効果を有利に提供することができる。また、薬剤学的組成物は、一定の及び/又は低い変動係数(coefficient of variation)を示すことにより有益であり、鼻腔内投与のための実用的な投薬量を提供するのに十分な濃度で、ベンゾジアゼピンを提供することができる。
み合わせで使用できることが具体的に意図される。例えば、一実施態様に関連して記載された特徴は本発明の他の実施態様及び局面(態様)に適用され得るか、そして組み合わせられ得る。
本発明は、ベンゾジアゼピン活性製剤を含む鼻腔内薬剤学的組成物を提供する。本明細書において“ベンゾジアゼピン(類)”は、ベンゾジアゼピン構造を含み、発作治療に有用であると知られているか、後に有用であると確認された化合物を意味する。ベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、それらの薬剤学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられ、但しこれらに限定されない。特に明記されない限り、本明細書においてベンゾジアゼピンは、全ての構造異性体(例:鏡像異性体、ジアステレオマー体、幾何異性体(又は立体配座異性体))形態及びそれらの混合物;例えば、各不斉中心に対するR及びS配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、及び(Z)及び(E)立体配座異性体を含むことを意味する。従って、ベンゾジアゼピンの単一立体化学的異性だけでなく鏡像異性、ジアステレオマー及び幾何異性(又は立体配座異性)混合物が本発明の範囲内に含まれる。特に明記しない限り、ベンゾジアゼピンのあらゆる互変異性体形態、溶媒和物及び水和物が本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の実施態様において、ベンゾジアゼピンはジアゼパム又はそれらの薬剤学的に許容される塩である。
c)塩基性塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンとの塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン及びリジンとの塩が挙げられる。
%、32.5%、33%、33.5%、34%、34.5%、35%、35.5%、36%、36.5%37%、37.5%、38%、38.5%、39%、39.5%、40%、40.5%、41%、41.5%、42%、42.5%、43%、43.5%、44%、44.5%、45%、45.6%、45.7%、45.8%、46%、46.5%、47%、47.5%、48%、48.5%、49%、49.5%、50%、50.5%、51%、51.5%、52%、52.5%、53%、53.5%、54%、54.5%、55%、55.5%、56%、56.5%、57%、57.5%、58%、58.5%、59%、59.5%、60%、60.5%、61%、61.5%、62%、62.5%、63%、63.5%、64%、64.5%、65%、65.5%、66%、66.5%、67%、67.5%、68%、68.5%、69%、69.5%、70%、70.5%、71%、71.5%、72%、72.5%、73%、73.5%、74%、74.5%、75%、75.5%、76%、76.5%、77%、77.5%、78%、78.5%、79%、79.5%、80%、又はその中の任意の範囲の量で存在する。本発明のいくつかの実施態様において、組成物中のベンゾジアゼピンの量の増加に伴い、組成物中の少なくとも一種のグリコールエーテルの量が相応するように減少し、逆も成立する。
カプロイルポリオキシルグリセリド、イソプロピルパルミテート、ソルビタンモノラウレート20、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本発明の他の実施態様において、少なくとも一種の脂肪酸エステルはカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、ソルビタンモノラウレート20、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本発明のさらなる実施態様において、少なくとも一種の脂肪酸エステルはメチルラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
situ)pHを維持する又は調節するための緩衝剤を更に含む。典型的な緩衝剤としては、アセテート、シートレート、プロラミン、カーボネート及びホスフェート緩衝剤が挙げられ、但しこれらに限定されない。
子又は液滴の大多数及び/又は平均サイズは、約1、2.5、5、10、15又は20ミクロン以上及び/又は約25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400又は425ミクロン以下(前記の全ての組み合わせを含む)の範囲である。大多数及び/又は平均粒子又は液滴サイズに関する適切な範囲の代表例としては、約5〜100ミクロン、約10〜60ミクロン、約175〜325ミクロン、及び約220〜300ミクロンが挙げられ、但しこれらに限定されることはなく、これは鼻腔内(例:鼻腔の上端1/3、上鼻道、嗅覚神経経路を標的とする嗅覚領域及び/又は副鼻腔領域)における有効量の活性化合物の沈着を促進する。一般に、約5ミクロンより小さな粒子又は液滴は気道において又は肺においてさえ沈着される反面、約50ミクロン以上である粒子又は液滴は一般に鼻腔に達せず、前鼻に沈着される。
のために局所適用に対する利点を提供する、鼻腔エマルション、軟膏又はゲルとして製剤化し得る。
本発明のさらなる態様は、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムを対象に鼻腔内投与するための薬剤学的組成物を提供する。本明細書において用語“鼻腔内投与”は、ベンゾジアゼピンが対象の一方又は双方の鼻道内に導入され、ベンゾジアゼピンが鼻粘膜と接触して体循環中に吸収されるところの、ベンゾジアゼピンの全身性投与形態を言及する。ある実施態様において、治療的有効量が投与される。本発明の薬剤学的組成物の鼻腔内投与は、組成物の単回投与又は複数回投与を含み得る。
(CV)を示す。特定の実施態様において、ベンゾジアゼピンはジアゼパムである。本明細書において“変動係数”は、対象の血清又は血漿中でのベンゾジアゼピンの最大濃度(Cmax)の平均値、又は横座標(X−軸)の時間に対する縦座標(Y−軸)のベンゾジアゼピンの血清又は血漿濃度を描いた曲線下面積(AUC)の平均値に対する、標準偏差を言及する。
しない場合に発生するものより低くなるように、予防はまた部分的であり得る。
薬した後、7日間投薬せず、例えば、2カ月、4カ月、6カ月以上間任意の14日期間ユニットで反復)。投薬頻度は連続的であり得る(例:連続的な数週間、1週1回投薬)。
Inc., USA)に記載され、ミリメートルサイズのチップ上の薬物の微液滴(microdrop)を使用する。イオン導入(iontophoresis)/音波泳動(phonophoresis)/電子輸送(el
ectrotransport)に依存するデバイスも米国特許第6,410,046号明細書(Intrabrain International NV, Curacao, AN)に記載されたように知られている。これらのデバイスは、鼻中に挿入された薬物保有部が接続された電極を含む。化学的透過増進剤の存在又は存在なしに、イオン導入、電子輸送又は音波泳動は薬物を標的領域(例:嗅覚領域)に送達することに用いられ得る。他の商業的に購入可能な経鼻適用器は、例えば、Pfeifferユニット用量及びバイドーズ(bidose)システム、Valoisモノスプレー、バイドーズ及びモノパウダーシステム又はBecton-Dickinson Accuspray(登録商標)システムである。また、適切なものは商業的に購入可能な計量ポンプスプレーヘッドを有するガラス又はプラスチック瓶である。
実施例1
健常な志願者において、ジアゼパム鼻腔内スプレー(DZNS)対ジアゼパム直腸ゲル(Diastat(登録商標))の2つの製剤の相対的生体利用効率を決定するための、非盲検(オープンラベル)、3−期間、交差研究
・DZNSフォーミュラ1及びDZNSフォーミュラ2の単回10mg鼻腔内用量に従うジアゼパムの薬物動態の決定
・Diastat(登録商標)の単回10mg直腸用量と比較し、これらの2つの製剤に従うジアゼパムの相対的生体利用効率の算定
・2つDZNS製剤(DZNSフォーミュラ1及びDZNSフォーミュラ2)の安全性及び耐容性の評価
これは、単一施設、非盲検(オープンラベル)、3−期間、無作為、交差研究であった。本研究には50〜90kgの体重スクリーニングを伴い、18〜50歳の、12人の健常な成人男性又は妊娠しておらず母乳授乳をしていない女性対象が参加した。それぞれの投薬期間中に、対象はランダムな順で下記治療中の一つを受けた。
・単回10mg用量のDZNSフォーミュラ1(下記表1参照)を、朝、それぞれの鼻孔に一回5mgスプレー(100μL)で投与した(Lot:2010J128A)
・単回10mg用量のDZNSフォーミュラ2(下記表2参照)を、朝、それぞれの鼻孔に一回5mgスプレー(100μL)で投与した(Lot:2010J118A)
・単回10mg用量のDiastat(登録商標)を、朝、DiastatAcuDial(登録商標)を通して直腸に投与した(Lot:CEDH;Expiration:05/2014)
臥位から対象に投薬し、投薬後10分間、この姿勢を維持した。
1.右側鼻孔内の中間に経鼻スプレーチップを挿入し、チップが鼻の奥に向かって中心を指すように維持する。
2.スプレーの吸引又は吸入をしないように対象に指示する。
3.親指を使用して、経鼻スプレーデバイスの基部で作動器をしっかりと押さえる。
4.2回目のスプレーを左側鼻孔に送達するために、工程1〜3を繰り返した後、鼻から経鼻スプレーチップを除去する。
ッセイを利用して、ジアゼパム及びその主要代謝産物であるデスメチルジアゼパム、オキサゼパム及びテマゼパムの血漿濃度について血液試料を分析した。それぞれの計画された時点に記述統計を用いて、製剤/治療により血漿濃度−時間データを要約した。それぞれの治療に対する個々の平均濃度−時間プロファイルを提供した。
薬物動態結果:
0−24時間の平均濃度−時間データを図1に示し、個々のジアゼパム濃度−時間プロファイルを図2に示した。
れぞれDZNSフォーミュラ1、DZNSフォーミュラ2及びDiastat(登録商標)の場合、およそ2.09、2.02及び3.00であった。他の2つ代謝産物であるオキサゼパム及びテマゼパムに対するAUCinf割合は、およそ0.05〜0.21範囲であり、これは、これらが鼻腔内及び直腸投与した後双方とも、ジアゼパムのより少ない代謝産物であることを示す。
研究過程にかけて全46件の有害事例(AE)が報告された(表4)。46件のAEの中で、41件は軽度、4件は中程度であり(投薬後約20時間から始まる、治療B[DZNSフォーミュラ2]後に30分間の目まい;治療A[DZNSフォーミュラ1]後6時間、1人の対象で高揚感と嗜眠症(somnolence);治療A後に歯痛)、1件は重度であった(治療B後、第6日目に大腿骨の骨折を伴う外傷を示す深刻なAE)。39件のAEは研究薬物とおそらく関連し、7件はおそらく関連しないと調査官によりみなされた。自動車事故の結果、左側大腿骨の骨折を伴う外傷による1件のAEが存在し、これは治療Bを受けた後第6日目に発生した。調査官はSAEが重症であり、研究薬物とはおそらく関連がないものと判断した。
ln(Cmax)に基づくジアゼパム最大露出、及びln(AUClast)及びln(AUCinf)に基づく全身の総露出は、参照製品であるDiastat(登録商標)と比較して、鼻腔内試験製剤(DZNSフォーミュラ1及びDZNSフォーミュラ2)の投与後に実質的により高いものであった。2つ鼻腔内DZNS試験製剤の場合、ジアゼパムの薬物動態パラメーター値は同等であった。
本研究の目的はMalvern Spraytecを使用したレーザー回折により測定された液滴サイズ
分布を通して、バイドーズジアゼパム経鼻スプレー(Bidose Diazepam Nasal Spray)を特性化するためのものであった。
作動:経鼻スプレーの放出工程
ジアゼパムバルク製剤を室温で保管し、ジアゼパム経鼻スプレー(充填されたユニット)を室温で、直立状態で保管した。スプレー質量を、このプロジェクトに指定されたスプレー質量スプレッドシート上に記録した。全試験データ及び観察結果を指定の実験ノートに記録した。
バイアル組立工程
ジアゼパム製剤は振盪を必要としなかった。エッペンドル型フピペットを使用して230μLの各製剤(DZNSフォーミュラ1又はDZNSフォーミュラ2)を各バイアルにピペットした。充填中に側面が濡れないように注意した。充填されたバイアルを金属バイ
アルホルダーに挿入した。ホルダーの上部表面と栓が同じ高さになるまで、ゴム栓をゴム栓ホルダー内に挿入した。ゴム栓ホルダーを金属バイアルホルダー上に垂直に位置させた。アセンブリーシェル(shell)をゴム栓ホルダー上に垂直に位置させた。その後、アセンブリーシェルを完全に押さえつけ、ゴム栓をバイアル内に挿入した。アセンブリーシェル及びゴム栓ホルダーを除去した。金属バイアルホルダーを逆さまにすることによって、バイアルを金属バイアルホルダーから除去した。
プラスチックバイアルホルダーを充填されたバイアル下に垂直に位置させた(以下、バイアルホルダーアセンブリーという)。バイアルホルダーアセンブリーを最終アセンブリー補助器(aid)内に位置させた。バイドーズ予備−アセンブリーをバイアルホルダー上に位置させた。予備−アセンブリーをアセンブリー補助器に向かって完全に押し下げ、アダプターの下部エッジが補助器に当たるようにした。
表6に記載された作動及びソフトウェアパラメーターをSprayVIEW NSx-MS及びMalvern Spraytecを使用した液滴サイズ分布に使用した。
本研究の目的は、2つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に供給されたバイドーズジアゼパム経鼻スプレーの2つの製剤を特性化するためのものであった。DZNSフォーミュラ2は高粘度製剤であり、DZNSフォーミュラ1は低粘度製剤である。DZNSフォーミュラ1及びDZNSフォーミュラ2の両者を標準及び改造バイアルホルダーで試験した。デバイス製造業者(Pfeiffer)によれば、この
改造バイアルホルダーは作動時点にバイドーズの圧力点を増加させることにより、これらの製剤のプルーム(plume)プロファイルが改善されるように考案された。
に改良されたプルームをもたらすという事実に起因していることが分かる。結果的に、DZNSフォーミュラ1はDZNSフォーミュラ2と比較して、より良好な幅(プルームのより広いひろがり)及びより高い%<10μmをもたらした(直径が10ミクロン又はそれより小さいより多くの%液滴サイズ分布)。このデータは、これらの製剤の液滴サイズ分布に関して、粘度の有意な効果があることを示した。
すべての作動スプレーは、標的スプレー質量(100mg)の85〜115%の単一作動含量で定義された許容限界を満たしており、従って、これは十分に改良したスプレーが分析されたことを示した。
本研究の目的はSprayVIEW NSPにより測定されたプルーム幾何解析を通して、バイドーズジアゼパム経鼻スプレーを特性化するためのものであった。
Action, April 2003)によるスプレー角度及びプルーム幅(width)。
作動:経鼻スプレーの放出工程
ジアゼパムバルク製剤を室温で保管し、ジアゼパム経鼻スプレーユニット(充填済)を室温で、直立状態で保管した。スプレー質量を、このプロジェクトに指定されたスプレー質量スプレッドシート上に記録した。全試験データ及び観察結果を指定の実験ノートに記録した。
バイアル組立工程
ジアゼパム製剤は振盪を必要としなかった。エッペンドルフ型ピペットを使用して230μLの各製剤(DZNSフォーミュラ1又はDZNSフォーミュラ2)を各バイアルにピペットした。充填中に側面が濡れないように注意した。充填されたバイアルを金属バイアルホルダーに挿入した。ホルダーの上部表面と栓が同じ高さになるまで、ゴム栓をゴム栓ホルダー内に挿入した。ゴム栓ホルダーを金属バイアルホルダー上に垂直に位置させた。アセンブリーシェルをゴム栓ホルダー上に垂直に位置させた。その後、アセンブリーシェルを完全に押さえつけ、ゴム栓をバイアル内に挿入した。アセンブリーシェル及びゴム栓ホルダーを除去した。金属バイアルホルダーを逆さまにすることによってバイアルを金属バイアルホルダーから除去した。
プラスチックバイアルホルダーを充填されたバイアル下に垂直に位置させた(以下、バイアルホルダーアセンブリーという)。バイアルホルダーアセンブリーを最終アセンブリー補助器内に位置させた。バイドーズ予備−アセンブリーをバイアルホルダー上に位置させた。予備−アセンブリーをアセンブリー補助器に向かって完全に押し下げ、アダプターの下部エッジが補助器に当たるようにした。
表10に記載された作動及びソフトウェアパラメーターをSprayVIEW NSx及びSprayVIEW
NSPを使用したプルーム幾何形態に使用した。
本研究の目的は、2つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に供給されたバイドーズジアゼパム経鼻スプレーの2つの製剤を特性化するためのものであった。DZNSフォーミュラ2は高粘度製剤であり、DZNSフォーミュラ1は低粘度製剤である。DZNSフォーミュラ1及びDZNSフォーミュラ2の両者を標準及び改造バイアルホルダーで試験した。デバイス製造業者(Pfeiffer)によれば、この改造バイアルホルダーは作動時点にバイドーズの圧力点を増加させ、これらの製剤のプルームプロファイルが改善されるように考案された。
のより小さかった。特別な理論に拘ることなく、これは高粘度製剤DZNSフォーミュラ2がストリーム類似のスプレー(狭いプルーム)をもたらし、低粘度製剤DZNSフォーミュラ1がより大きなプルームサイズ及びより広い角度をもたらすこととなる、より良好に改良されたプルームをもたらすという事実に起因していることが分かる。
デバイス製造業者から得られた情報によれば、改造バイアルホルダーはバイドーズデバイスの圧力点を増加させるように考案されており、これによりDZNSフォーミュラ2からそれほどストリーム類似でないスプレーがもたらされた。しかし、改造バイアルホルダーから得られた全てのスプレーパターンデータは、標準バイアルホルダーから得られたものと同等であった。
すべての作動スプレーは、標的スプレー質量(100mg)の85〜115%の単一作動含量で定義された許容限界を満たしており、従って、これは十分に改良したスプレーが分析されたことを示した。
本研究の目的はSprayVIEW NSPにより測定されたスプレーパターン分析を通して、バイドーズジアゼパム経鼻スプレーを特性化するためのものであった。
作動:経鼻スプレーの放出工程
ジアゼパムバルク製剤を室温で保管し、ジアゼパム鼻腔スプレーユニット(充填済)を室温で、直立状態で保管した。スプレー質量を、このプロジェクトに指定されたスプレー質量スプレッドシート上に記録した。全試験データ及び観察結果を指定の実験ノートに記録した。
バイアル組立工程
ジアゼパム製剤は振盪を必要としなかった。エッペンドルフ型ピペットを使用して230μLの各製剤(DZNSフォーミュラ1又はDZNSフォーミュラ2)を各バイアルにピペットした。充填中に側面が濡れないように注意した。充填されたバイアルを金属バイアルホルダーに挿入した。ホルダーの上部表面と栓が同じ高さになるまで、ゴム栓をゴム栓ホルダー内に挿入した。ゴム栓ホルダーを金属バイアルホルダー上に垂直に位置させた。アセンブリーシェルをゴム栓ホルダー上に垂直に位置させた。その後、アセンブリーシェルを完全に押さえつけ、ゴム栓をバイアル内に挿入した。アセンブリーシェル及びゴム栓ホルダーを除去した。金属バイアルホルダーを逆さまにすることによってバイアルを金属バイアルホルダーから除去した。
プラスチックバイアルホルダーを充填されたバイアル下に垂直に位置させた(以下、バイアルホルダーアセンブリーという)。バイアルホルダーアセンブリーを最終アセンブリー補助器内に位置させた。バイドーズ予備−アセンブリーをバイアルホルダー上に位置させた。予備−アセンブリーをアセンブリー補助器に向かって完全に押し下げ、アダプターの下部エッジが補助器に当たるようにした。
表14に記載された作動及びソフトウェアパラメーターをSprayVIEW NSx及びSprayVIEW
NSPを使用したスプレーパターンに使用した。
本研究の目的は、2つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に供給されたバイドーズジアゼパム経鼻スプレーの2つの製剤を特性化するためのものであった。DZNSフォーミュラ2は高粘度製剤であり、DZNSフォーミュラ1は低粘度製剤である。DZNSフォーミュラ1及びDZNSフォーミュラ2の両者を標準及び改造バイアルホルダーで試験した。デバイス製造業者(Pfeiffer)によれば、この
改造バイアルホルダーは作動時点にバイドーズの圧力点を増加させ、これらの製剤のプルームプロファイルが改善されるように考案された。
られたものより大きかった。これは高粘度製剤DZNSフォーミュラ2が低いDmax、Dmin及び%面積値を示すストリーム類似のスプレーをもたらし、低粘度製剤がより大きなスプレーパターンをもたらすこととなる、より良好に改良されたプルームをもたらすという事実に起因していることが分かる。続いて、DZNSフォーミュラ1はDZNSフォーミュラ2と比較してより良好な楕円比をもたらした(楕円比1は完全に円形のパターンと見なされる)。
すべての作動式スプレーは、標的スプレー質量(100mg)の85〜115%の単一作動含量で定義された許容限界を満たしており、従って、これは十分に改良したスプレーが分析されたことを示した。
種々濃度のジアゼパム及び他の成分を用いて下記製剤を製造及び/又は考慮した。いくつかの実施態様において、製剤はラベル当たりの患者の適切な体重当たりの投薬を許容するためものである。他の実施態様において、製剤はジアゼパムの溶解度及び/又は生体利用効率を改善するためのものである。
下記製剤は、製剤内のジアゼパムの溶解度及び/又は濃度を更に改善し、鼻腔内投与のためのジアゼパムの適切な濃度を達成する困難性を立証する目的で調製された。いくつかの実施態様において、製剤は順に配合され、ジアゼパムは最後に添加された。特定の実施態様において、ジアゼパムは視覚的に透明な溶液が提供されるまで添加されなかった。他の実施態様において、ジアゼパムをジエチレングリコールモノエチルエーテルに添加し、少なくとも10分間超音波処理した後、残りの成分を添加した。
8%のジアゼパムを見出した。
前記で挙げられた賦形剤に基いて、Transcutol(登録商標)HPがジアゼパムに関して最良の溶媒であると立証され、9.72%のジアゼパムの溶解度を提供した。前記各製剤は、製剤内のTranscutol HPのパーセントを次いで増加させることによって調製した。製剤20を除いて、それぞれの溶媒成分(Transcutol HP〜水)を順に配合し、ジアゼパム添加前に視覚的に透明な溶液を提供した。製剤20を除いて、各製剤の溶媒混合物にジアゼパムを添加し、高速下で混合した。この工程は、API添加後に、Transcutol(登録商標)HPを使用するAPI洗浄を必要としない点を除いて、GMPバッチ製造から適合させた。混合が完了した後、各製剤をHPLCで分析してジアゼパム濃度を決定した。製剤20に関して、製剤19と同じ製剤を使用した。製剤20に対する工程は、ジアゼパムをTranscutol(登録商標)HPにまず添加し、得られたTranscutol(登録商標)HPとジアゼパムの混合物を10分間超音波処理するように変更した。超音波処理後、残りの各溶媒を添加した。製造終了時まで混合を持続した。
製剤19を製剤20と比較した時、ジアゼパム濃度の増加に関して、超音波処理は若干の効果を有し得た。明確に、Transcutol(登録商標)HPが前記製剤で唯一の
溶解度増進剤である。その濃度を増加させると、製剤内のジアゼパム濃度が増加した。特別な理論に拘ることなく、製剤内のジアゼパム濃度はTranscutol(登録商標)HPの中のジアゼパム溶解度により制限されるものと考えられる。前記製剤から得られた最大ジアゼパム濃度は、Transcutol(登録商標)HP中のジアゼパムの溶解度限界で得られ、これは9.68%であった。
健常な志願者において、ジアゼパム鼻腔内スプレー(DZNS)の単回20mg用量対Diastat(登録商標)(ジアゼパム直腸ゲル)の単回20mg用量の相対的生体利用効率を決定し、DZNSに対する薬物動態線形性を算定するための、非盲検(オープンラベル)、3−期間、交差研究
・DZNSの単回20mg鼻腔内(IN)用量対Diastat(登録商標)AcuDial(登録商標)(ジアゼパム直腸ゲル)の単回20mg直腸用量の相対的生体利用効率(BA)の算定
・5mg及び20mgのDZNSの薬物動態(PK)線形性の算定
・DZNSの安全性及び耐容性の評価
これは単一施設、非盲検(オープンラベル)、3−期間、無作為、交差研究であった。それぞれの投薬期間中に、対象はランダムな順で下記治療中の一つを受けるように計画された:
・単回5mg鼻腔内用量のDZNSをそれぞれの鼻孔に一回2.5mgスプレー(100μL)で投与した;
・単回20mg鼻腔内用量のDZNSをそれぞれの鼻孔に一回10mgスプレー(100μL)で投与;又は
・単回20mg用量のDiastatを直腸に投与した。
男性及び女性の総24人の健常な志願者が研究に参加した。14日の最小ウォッシュアウト期間を用量投与間に設けた。
5mg鼻腔内用量製剤
効能:相I研究では効能評価を実施しなかった。PK分析の要約を示す。
3つの分析集団が利用された:全ての無作為集団を、治療に対してランダムに配分した全ての対象で構成した。安全性集団を、一つ以上の研究薬物用量を摂取する対象で構成し
た。治療を受け、比較BA又は用量比例算定のためのノンコンパートメントPKパラメーターの推定を可能にする適切な濃度時間データを有する全対象で、PK集団を構成した。
各測定及び時点に関して標準記述統計が次の通り提供された:
−数値変数:観察された数値の個数(n)、平均、標準偏差(SD)、中間値、最小値及び最大値
−カテゴリー変数:カテゴリー変数の各水準での利用可能な結果数(カウント)並びに研究集団のパーセント
各治療に対して記述統計(N、平均、SD、変動係数[CV%]、中間、最小及び最大)を使用して、血漿ジアゼパム及びノルジアゼパム濃度を要約した。血漿試料からノンコンパートメント方法により下記PKパラメーターを推定した:観察された最大血漿濃度(Cmax)、最大濃度時間(Tmax)、リニアアップ−ログダウン台形公式を用いて計算された投薬後0時間から24時間までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−24)、リニアアップ−ログダウン台形公式を用いて0時間から測定可能な最終血漿濃度時間までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUClast)、0時間から無限大まで外挿された血漿濃度−時間曲線下面積(AUCinf)、測定可能な最終濃度を越えて外挿されたAUCパーセント(AUCext)、ログ濃度対時間プロファイルの線形回帰(linear regression)により推定された最終相速度定数(λz)、最終相半減期(t1/2)、見かけ分布容積、最終相(Vz/F)、見かけ全身クリアランス(CL/F)、及び代謝産物対元の割合。導き出された血漿PK記述統計を治療群別に表に作成し、PKパラメーターに対して提示された要約統計には算術平均及び幾何平均、CV%、算術平均のSD、中間、最小、最大及びNが含まれた。
全体の概要における治療群別、器官別大分類(system organ class)及び基本語(preferred term;PT)別、PT別、強度別、及び研究薬物に対する関連性別に、有害事例を要約した。観察平均並びに投与前のバイタルサイン及びパルスオキシメトリ測定値からの平均変化の双方を、治療群及び時点別に要約した。鼻及び/又は咽頭刺激/炎症を有する対象又は不快感を報告した対象の数及びパーセントを、治療群及び時点別に要約した。各4つ覚醒度水準(機敏、眠い、覚醒できる水面状態、覚醒できない水面状態)を有する対象の数及びパーセントを、治療群及び時点別に要約した。試験パラメーター、12リードECGの解析、異常な身体検査結果、及びどんな陽性C−SSRS発見も載せた。
研究において全24人の対象を無作為に抽出し、20人の対象がすべての3つ研究期間を終えた。4人の中断した対象のうち2人は同意を撤回しており、残りの2人はプロトコル不履行によって中断した。全22人の対象が5mgDZNSを受け、23人の対象が20mgDZNS及び20mgDiastatの双方を受けた。
血漿濃度データ−ジアゼパム
20mgのDiastatの投薬を受けた後、3人の対象がジアゼパムの低いBA(良好なBAを有する対象で観察された平均Cmaxの<1/10)を有したが、DZNSの双方用量の投薬を受けた後にはそうでなかった。Diastat投与後5、15、30、45及び60分で研究薬物漏出を算定し、7人の対象から一部漏出が認められた;但し低いBAを有する3人の対象のみ、より早い5分時点に漏出が認められた。従って、大部分のPKプレゼンテーションは、全体のPK集団(任意の対象を排除せず)及び20mgDiastatを投与した後、低いBAを有する対象を除いたPK集団の双方に対するものである。20mgDiastatを投与した後、低いBAを有する対象を除いたPK集団のサブセットは、20mgDZNS治療群と比較するのに最も有効な対象群であるとみなされており、本研究においてプレゼンテーションの焦点である。
.7ng/mLであり、20mgDZNSの場合、1.00時間に350±103ng/mLであり、参照製品(Diastat)の場合、1.50時間に352±92.9ng/mLであった(Diastat投与後、低いBAを有する対象は除外)。ピーク後に、濃度は投薬後、約24〜48時間に始まる長い最終相を伴い、二相挙動で衰退した。また、対象の〜50%で、観察された48時間ジアゼパム濃度は、治療剤にかかわらず24時間濃度より若干高いことも興味深い。
ノルジアゼパムは投薬期間2及び3で投薬前にしばしば測定可能であり、各治療剤の投薬後240時間にほとんど常に測定可能であった。このような結果は、この対象群でジアゼパムの特に長い半減期によって治療の間の実質的な蓄積を示した。従って、事前にジアゼパム投与のない治療の間の比較を可能にするために、示された結果は投薬期間1に対するものである。これらの結果は、ノルジアゼパム濃度が時間の経過によって非常にゆっくりと蓄積され、平均ピーク血漿濃度が投薬後96〜144時間で発生したことを示した。最高平均(±SD)血漿濃度は、5mgDZNSの場合、144時間に9.9±3.1ng/mLであり、20mgDZNSの場合、96時間に37.3±13.0ng/mLであり、20mgDiastatの場合、96時間に35.5±14.5ng/mLであった(Diastat投与後、低いBA有する対象を除外)。20mgDiastatの投与後、低いBAを有する対象を除いて、投薬期間1(投薬期間2に対する投与前試料を包含)に対する336時間にわたる平均血漿ノルジアゼパム濃度−時間データプロファイルは似ており、これはジアゼパムのノルジアゼパムへの代謝に投与経路の差が無いことを示す。
ジアゼパムに対するノンコンパートメントPKパラメーターの要約を表18に示した。中間Tmax値は平均Tmax値と類似していた(5mg及び20mgDZNSの双方の投与後1.0時間、及び20mgDiastatの投与後1.25時間[低いBAを有する対象を除外])。
長く観察される半減期及びそれぞれの後続の2週研究期間中に続いた蓄積によって、ノルジアゼパムノンコンパートメントPKパラメーターは、投薬期間1結果を用いてのみ確実に推定できた。投薬期間1の間、ノルジアゼパムに対するノンコンパートメントPKパラメーターの要約を表19に示した。Cmax結果は、治療剤にかかわらずノルジアゼパムの最大濃度がジアゼパムの約1/10であったことを示す。中間Tmax値は5mgDZNS後に144時間であり、20mgDZNS後に96時間であり、20mgDiastat後に120時間であった(低いBAを有する対象を除外)。半減期推定値はきわめて長かった。ノルジアゼパムに対する長い半減期の結果として、相当量のパーセントのAUCが外挿されて非常に高いAUCinf値に達した。
路の差は無いことを示す。
前で提示した通り(血漿濃度データ−ジアゼパム)、3人の対象は20mgDiastatの投与後に非常に低い血漿ジアゼパム濃度を示したので、2つの片側検定手順を使用した相対的BAのサブセット分析は、完全なPK集団に加えて、良好なBAを示す対象を用いて実行された。Diastat投与後、低いBAを有する対象の除外は、Cmax及びAUC値分布の検討に基づいた。
対象及び治療全体にわたって44.5〜243時間範囲のジアゼパムの観察された長い半減期によって、特に長いジアゼパム半減期を示す対象、即ち、80〜100時間を超過する対象に対してジアゼパムの一部キャリー・オーバー(carry-over)があった。このようなキャリー・オーバーは5mgのDZNS治療が20mgのDZNS又は20mgのDiastat治療に続いた場合に、最も重要であった。従って、対象に対する平均最終相速度定数値を用いて、それぞれの対象における経時的な測定濃度から、前の用量からの残留ジアゼパムを減算することによって、用量比例算定に対するデータを補正することが必要であった。
21人の対象(96%)、23人の対象(100%)及び17人の対象(74%)がそれぞれ5mgDZNS、20mgDZNS及び20mgDiastat治療群で少なくとも一つのTEAEを報告しており、各治療群で同じ数及びパーセントの対象が少なくとも一つの治療−関連TEAEを報告した。全てのTEAEは強度が軽いか、中程度であった。中断に至るSAE及びTEAEはなかった。
効果を反映し、或いは、5mgDZNS治療群の5%と比較して、20mgDZNS及び20mgDiastat治療群で類似の頻度で報告される[それぞれ17%及び22%]、用量と相関があるものとみられる全身性TEAE(即ち、目まい)であった。
薬物動態
・本研究の結果は、IN 20mgDZNS用量からのジアゼパムの吸収速度及び程度により立証されるように、BAが直腸から投与された20mgDiastatのBAと同等であることを示した。
・5mg及び20mgDZNSのINジアゼパム用量のPKは、Cmax及びAUCに対して比例した。
・IN対直腸投与後、ジアゼパムのノルジアゼパムへの代謝において投与経路差は観察されなかった。
・予想された通り、全ての用量及び製剤(5mg及び20mgDZNS及び20mgDiastat)が安全性プロファイルと良好に容認された。
・Diastat投与と比較して、DZNS投与後に、さらに局所的で、一時的で、常に軽い鼻/咽頭TEAE及びその他有害な鼻/咽頭結果がより頻繁に観察された点を除いては、試験製品(5mg及び20mgDZNS)の安全性プロファイルは参照製品(Diastat)と類似していた。また、全身TEAE、例えば、嗜眠症及び目まい、及び覚醒度減少の観察結果は、5mgDZNS投与と比較して、2つの20mg用量製剤(20mgDZNS及び20mgDiastat)の投与後に、より一般的であった。
ウサギにおける鼻腔内2.5%ジアゼパム製剤(下記)のGLP毒性研究を遂行した。
Claims (39)
- 約1質量%〜約15質量%のベンゾジアゼピン又はその薬剤学的に許容される塩、約43質量%〜約55質量%のグリコールエーテル、約16質量%〜約18質量%の一種以上の脂肪酸エステル、約22質量%〜約25質量%のN−メチル−2−ピロリドン、約1質量%〜約5質量%の水、及び約5質量%〜約10質量%のエタノールを含む、薬剤学的組成物。
- 約1質量%〜約15質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約43質量%〜約55質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約9質量%〜約10質量%のメチルラウレート、約7質量%〜約9質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、約22質量%〜約25質量%のN−メチル−2−ピロリドン、約1質量%〜約5質量%の水、及び約5質量%〜約10質量%のエタノールを含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 2.50質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、48.20質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.60質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、9.50質量%のメチルラウレート、22.70質量%のN−メチル−2−ピロリドン、7.60質量%のエタノール、及び1.90質量%の水を含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 3.75質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、46.95質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.60質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、9.50質量%のメチルラウレート、22.70質量%のN−メチル−2−ピロリドン、7.60質量%のエタノール、及び1.90質量%の水を含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 5.00質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、45.70質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.60質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、9.50質量%のメチルラウレート、22.70質量%のN−メチル−2−ピロリドン、7.60質量%のエタノール、及び1.90質量%の水を含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 6.25質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、44.45質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.60質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、9.50質量%のメチルラウレート、22.70質量%のN−メチル−2−ピロリドン、7.60質量%のエタノール、及び1.90質量%の水を含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 7.50質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、43.20質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.60質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、9.50質量%のメチルラウレート、22.70質量%のN−メチル−2−ピロリドン、7.60質量%のエタノール、及び1.90質量%の水を含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 8.75質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、41.95質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.60質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、9.50質量%のメチルラウレート、22.70質量%のN−メチル−2−ピロリドン、7.60質量%のエタノール、及び1.90質量%の水を含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 10.00質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、40.70質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.60質量%のプロピレングリコールモノカプリレート、9.50質量%のメチルラウレート、22.70質量%のN−メチル−2−ピロリドン、7.60質量%のエタノール、及び1.90質量%の水を含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 約1質量%〜約10質量%のベンゾジアゼピン又はその薬剤学的に許容される塩、約40質量%〜約47質量%のグリコールエーテル、及び約45質量%〜約55質量%の一種以上の脂肪酸エステルを含む、薬剤学的組成物。
- 更に、約0.5質量%〜約3質量%の水を含む、請求項10に記載の薬剤学的組成物。
- 約1質量%〜約10質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約40質量%〜約47質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約26質量%〜約34質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、約5質量%〜約10質量%のオレオイルポリオキシルグリセリド、及び約5質量%〜約15質量%のソルビタンモノラウレート20を含む、請求項10に記載の薬剤学的組成物。
- 4.95質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、45.62質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、30.42質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、7.6質量%のオレオイルポリオキシルグリセリド、及び11.41質量%のソルビタンモノラウレート20を含む、請求項10に記載の薬剤学的組成物。
- 6.63質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、44.82質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、29.88質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、7.47質量%のオレオイルポリオキシルグリセリド、及び11.20質量%のソルビタンモノラウレート20を含む、請求項10に記載の薬剤学的組成物。
- 約1質量%〜約10質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約40質量%〜約47質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約26質量%〜約34質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、約5質量%〜約10質量%のイソプロピルパルミテート、約5質量%〜約15質量%のソルビタンモノラウレート20、及び約0.5質量%〜約3質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 2.50質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、48.10質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.30質量%のイソプロピルパルミテート、10.80質量%のソルビタンモノラウレート20、30.30質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び1.00質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 3.75質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、46.85質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.30質量%のイソプロピルパルミテート、10.80質量%のソルビタンモノラウレート20、30.30質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び1.00質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 5.0質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、45.60質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.30質量%のイソプロピルパルミテート、10.80質量%のソルビタンモノラウレート20、30.30質量%のカプリロカプロイル
ポリオキシルグリセリド、及び1.00質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。 - 5.0質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、45.60質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.22質量%のイソプロピルパルミテート、10.83質量%のソルビタンモノラウレート20、30.40質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び0.95質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 6.25質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、44.35質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.30質量%のイソプロピルパルミテート、10.80質量%のソルビタンモノラウレート20、30.30質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び1.00質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 7.50質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、43.10質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.30質量%のイソプロピルパルミテート、10.80質量%のソルビタンモノラウレート20、30.30質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び1.00質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 8.75質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、41.85質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.30質量%のイソプロピルパルミテート、10.80質量%のソルビタンモノラウレート20、30.30質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び1.00質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- 10.00質量%のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、40.60質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、7.30質量%のイソプロピルパルミテート、10.80質量%のソルビタンモノラウレート20、30.30質量%のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び1.00質量%の水を含む、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
- ベンゾジアゼピンが、ジアゼパムである、請求項1又は10に記載の薬剤学的組成物。
- グリコールエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項1又は10に記載の薬剤学的組成物。
- 一種以上の脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、イソプロピルパルミテート、オレオイルポリオキシルグリセリド、ソルビタンモノラウレート20、メチルラウレート、エチルラウレート、ポリソルベート20、プロピレングリコールモノカプリレート及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は10に記載の薬剤学的組成物。
- 一種以上の脂肪酸エステルが、メチルラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 一種以上の脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、イソプロピルパルミテート、ソルビタンモノラウレート20及びそれらの任意の組み合わせからなる
群から選択される、請求項10に記載の薬剤学的組成物。 - 一種以上の脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、ソルビタンモノラウレート20及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項10に記載の薬剤学的組成物。
- 鼻腔内投与形態である、請求項1乃至請求項29のうちいずれか1項に記載の薬剤学的組成物。
- ジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、グリコールエーテル、及び一種以上の脂肪酸エステルを含み、ここでヒト対象に投与時に、ジアゼパムの血漿中濃度が約40%未満の変動係数(CV)を示す、ジアゼパムの鼻腔内投与用薬剤学的組成物。
- CVが約30%未満である、請求項31に記載の薬剤学的組成物。
- 請求項1乃至請求項32のうちいずれか1項に記載の薬剤学的組成物を含む鼻腔内スプレーデバイス。
- 請求項1乃至請求項32のうちいずれか1項に記載の薬剤学的組成物の治療的有効量を、これを必要とする対象に対して鼻腔内投与する工程を含む、対象の発作を治療する方法。
- 前記組成物を対象に投与した後、対象の血圧が少なくとも1時間、一定のレベルに維持される、請求項34に記載の方法。
- 前記組成物の投与後の対象の血圧が、前記組成物の投与前の対象の血圧の10/10mmHg(SBP/DBP)以内に維持される、請求項35に記載の方法。
- 前記組成物を対象に投与した後、対象の脈拍が少なくとも1時間、一定のレベルに維持される、請求項34に記載の方法。
- 対象の脈拍が、前記組成物の投与前の対象の脈拍の分当り5ビート(beat)以内に維持される、請求項37に記載の方法。
- 請求項1乃至請求項32のうちいずれか1項に記載の薬剤学的組成物の治療的有効量を、これを必要とする対象に鼻腔内投与する工程を含む、発作治療のためにジアゼパムを投与する間、対象の血圧降下を予防する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161469940P | 2011-03-31 | 2011-03-31 | |
US61/469,940 | 2011-03-31 | ||
PCT/US2012/031453 WO2012135619A2 (en) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | Intranasal benzodiazepine pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014509655A true JP2014509655A (ja) | 2014-04-21 |
JP2014509655A5 JP2014509655A5 (ja) | 2015-05-14 |
Family
ID=46928023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014502835A Pending JP2014509655A (ja) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | 鼻腔内ベンゾジアゼピン薬剤学的組成物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20120252793A1 (ja) |
EP (1) | EP2691100A4 (ja) |
JP (1) | JP2014509655A (ja) |
KR (1) | KR20140029426A (ja) |
CN (1) | CN103619338B (ja) |
AR (1) | AR085927A1 (ja) |
AU (1) | AU2012236334B2 (ja) |
BR (1) | BR112013024968A2 (ja) |
CA (1) | CA2831308A1 (ja) |
HK (1) | HK1195252A1 (ja) |
MX (1) | MX357800B (ja) |
PH (1) | PH12017501688A1 (ja) |
RU (2) | RU2013148120A (ja) |
SG (2) | SG10201602176RA (ja) |
TW (1) | TWI601532B (ja) |
WO (1) | WO2012135619A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020534303A (ja) * | 2017-09-22 | 2020-11-26 | アーキュティス・インコーポレーテッド | 水混和性の薬学的に許容可能な溶媒の水性ブレンド中のロフルミラストの医薬組成物 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101517415B1 (ko) | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
JP5929800B2 (ja) * | 2012-04-03 | 2016-06-08 | コニカミノルタ株式会社 | 定着液および画像形成方法 |
CA3064840A1 (en) * | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
US11129818B2 (en) | 2017-06-07 | 2021-09-28 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life |
US9895359B1 (en) | 2017-06-07 | 2018-02-20 | Arcutis, Inc. | Inhibition of crystal growth of roflumilast |
CN111836615A (zh) | 2018-01-05 | 2020-10-27 | 英倍尔药业股份有限公司 | 通过精密鼻装置的奥氮平的鼻内递送 |
WO2019182745A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Bryn Pharma, LLC | Epinephrine spray formulations |
CN111529489A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-08-14 | 山东省药学科学院 | 一种含有地西泮的鼻腔喷雾剂 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001502693A (ja) * | 1996-10-24 | 2001-02-27 | アルザ コーポレイション | 経皮薬物投与組成物、装置、および方法に適した透過促進剤 |
WO2009139589A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Sk Holdings Co., Ltd. | Transnasal anticonvulsive pharmaceutical composition comprising poorly soluble anticonvulsant |
JP2010502614A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-28 | ジャズ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピンの薬学的組成物およびその使用方法 |
JP2010509394A (ja) * | 2006-11-15 | 2010-03-25 | エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド | 経鼻抗けいれん医薬組成物 |
JP2010537963A (ja) * | 2007-08-31 | 2010-12-09 | アルキメデス・デベロップメント・リミテッド | 非水性医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100715513B1 (ko) * | 1999-07-26 | 2007-05-08 | 에스케이 코오포레이션 | 경비 항경련성 조성물 |
AU2002333785A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-29 | Pharmacure Health Care Ab | Nasal sprays |
JP2013505248A (ja) * | 2009-09-16 | 2013-02-14 | アラーガン インコーポレイテッド | 発作性疾患を治療するための組成物及び方法 |
-
2012
- 2012-03-30 EP EP12763553.0A patent/EP2691100A4/en not_active Ceased
- 2012-03-30 WO PCT/US2012/031453 patent/WO2012135619A2/en active Application Filing
- 2012-03-30 AU AU2012236334A patent/AU2012236334B2/en not_active Ceased
- 2012-03-30 MX MX2013011336A patent/MX357800B/es active IP Right Grant
- 2012-03-30 US US13/435,837 patent/US20120252793A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-30 CA CA2831308A patent/CA2831308A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-30 BR BR112013024968A patent/BR112013024968A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-30 TW TW101111309A patent/TWI601532B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-03-30 CN CN201280017015.8A patent/CN103619338B/zh active Active
- 2012-03-30 RU RU2013148120/15A patent/RU2013148120A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-03-30 JP JP2014502835A patent/JP2014509655A/ja active Pending
- 2012-03-30 SG SG10201602176RA patent/SG10201602176RA/en unknown
- 2012-03-30 SG SG2013072319A patent/SG193958A1/en unknown
- 2012-03-30 RU RU2018135967A patent/RU2018135967A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-03-30 KR KR1020137028968A patent/KR20140029426A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-04-03 AR ARP120101144A patent/AR085927A1/es unknown
-
2014
- 2014-01-14 US US14/154,575 patent/US20140128381A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-26 HK HK14108671.3A patent/HK1195252A1/zh unknown
-
2016
- 2016-06-30 US US15/198,884 patent/US20170151258A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-09-15 PH PH12017501688A patent/PH12017501688A1/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001502693A (ja) * | 1996-10-24 | 2001-02-27 | アルザ コーポレイション | 経皮薬物投与組成物、装置、および方法に適した透過促進剤 |
JP2010502614A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-28 | ジャズ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピンの薬学的組成物およびその使用方法 |
JP2010509394A (ja) * | 2006-11-15 | 2010-03-25 | エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド | 経鼻抗けいれん医薬組成物 |
JP2010537963A (ja) * | 2007-08-31 | 2010-12-09 | アルキメデス・デベロップメント・リミテッド | 非水性医薬組成物 |
WO2009139589A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Sk Holdings Co., Ltd. | Transnasal anticonvulsive pharmaceutical composition comprising poorly soluble anticonvulsant |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020534303A (ja) * | 2017-09-22 | 2020-11-26 | アーキュティス・インコーポレーテッド | 水混和性の薬学的に許容可能な溶媒の水性ブレンド中のロフルミラストの医薬組成物 |
JP7191944B2 (ja) | 2017-09-22 | 2022-12-19 | アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | 水混和性の薬学的に許容可能な溶媒の水性ブレンド中のロフルミラストの医薬組成物 |
JP7402301B2 (ja) | 2017-09-22 | 2023-12-20 | アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | 水混和性の薬学的に許容可能な溶媒の水性ブレンド中のロフルミラストの医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2012236334A1 (en) | 2013-10-10 |
MX357800B (es) | 2018-07-25 |
US20140128381A1 (en) | 2014-05-08 |
MX2013011336A (es) | 2013-12-16 |
EP2691100A4 (en) | 2014-09-24 |
US20120252793A1 (en) | 2012-10-04 |
CN103619338B (zh) | 2016-06-22 |
WO2012135619A2 (en) | 2012-10-04 |
SG193958A1 (en) | 2013-11-29 |
TW201302204A (zh) | 2013-01-16 |
PH12017501688A1 (en) | 2018-09-10 |
TWI601532B (zh) | 2017-10-11 |
AU2012236334B2 (en) | 2017-02-16 |
AR085927A1 (es) | 2013-11-06 |
EP2691100A2 (en) | 2014-02-05 |
WO2012135619A3 (en) | 2012-11-22 |
CN103619338A (zh) | 2014-03-05 |
RU2018135967A (ru) | 2018-11-14 |
KR20140029426A (ko) | 2014-03-10 |
BR112013024968A2 (pt) | 2016-12-20 |
SG10201602176RA (en) | 2016-04-28 |
HK1195252A1 (zh) | 2014-11-07 |
CA2831308A1 (en) | 2012-10-04 |
US20170151258A1 (en) | 2017-06-01 |
RU2013148120A (ru) | 2015-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2014509655A (ja) | 鼻腔内ベンゾジアゼピン薬剤学的組成物 | |
CN1929816B (zh) | 包含高浓度咪达唑仑的药用组合物 | |
RU2692245C2 (ru) | Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения | |
US20220273672A1 (en) | Orally inhaled and nasal benzodiazepines | |
JP2021193091A (ja) | 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法 | |
US20160199296A1 (en) | Nasal formulations of benzodiazepine | |
JPH09176013A (ja) | 急性鼻炎を処置するための医薬製剤 | |
US20220280547A1 (en) | Compositions and methods for treating long covid | |
US20080138383A1 (en) | Compositions and methods for treating seizures | |
US20160000803A1 (en) | Pharmaceutical composition for transmucosal administration of benzodiazepines | |
US20230301903A1 (en) | Intranasal olanzapine formulations and methods of their use | |
ES2935684T3 (es) | Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150325 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160120 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160706 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160921 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170116 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20170427 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20170616 |