JP2020534303A - 水混和性の薬学的に許容可能な溶媒の水性ブレンド中のロフルミラストの医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この化合物は、化学名N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンズアミド(INN:ロフルミラスト)を有する。ロフルミラストは、当該技術で既知の方法によって調製されることができる(例えば、’298号特許および米国特許出願第14/075,035号を参照)。
水中油型エマルジョン:局所用製品は、離散疎水相および連続水相を含み、連続水相が、DEGEE−水ブレンドおよび場合により1種類以上の極性親水性賦形剤に加えて溶媒、共溶媒、塩類、界面活性剤、乳化剤および他の構成要素を含む、エマルジョンであることができる。これらのエマルジョンは、エマルジョンを安定化するのを助ける水溶性または水膨潤性ポリマーを含むことができる。
本発明の組成物は、製品中の有効成分溶解度の所望のレベルを得るために、1種類以上の溶媒または共溶媒を含み得る。溶媒は、局所用製品に含有される他の賦形剤の皮膚浸透または活性も改変し得る。溶媒は、アセトン、エタノール、ベンジルアルコール、ブチルアルコール、セバシン酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、N−メチルピロリジノン、プロピレングリコールおよびSDアルコールを含むが、それらに限定されない。
本発明の組成物は、水和のレベルを増大させるために保湿剤を含むことができる。エマルジョンに関して、保湿剤は、しばしば不連続または連続疎水性相の構成要素である。保湿剤は、湿潤剤を含む親水性材料であることができ、またはそれは、皮膚軟化剤を含む疎水性材料であることができる。適切な保湿剤は、1,2,6−ヘキサントリオール、2−エチル−1,6−ヘキサンジオール、ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール200〜8000、ステアリン酸ブチル、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル蝋剤、パルミチン酸セチル、ココアバター、ココナッツ油、シクロメチコン、ジメチコン、ドコサノール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、脂肪酸、イソステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリコール、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラノリン、鉱油、リモネン、中鎖トリグリセリド類、メントール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オレイン酸、オレイルアルコール、オレイン酸オレイル、オリーブ油、パラフィン、落花生油、ワセリン、プラスチベース−50Wおよびステアリルアルコールを含むが、それらに限定されない。
本発明に従う組成物は、組成物を乳化させ、有効成分または賦形剤の表面を濡らすのを助けるために、場合により1種類以上の界面活性剤を含むことができる。本明細書で用いられる際、用語“界面活性剤”は、水の表面張力ならびに/または水および不混和性液体の間の界面張力を低減することができる両親媒性物質(共有結合した極性領域および非極性領域の両方を有する分子)を意味する。界面活性剤は、アルキルアリールナトリウムスルホネート、Amerchol−CAB、ラウリル硫酸アンモニウム、アプリコットカーネルオイルPEG−6エステル、Arlacel、塩化ベンザルコニウム、Ceteareth−6、Ceteareth−12、Ceteareth−15、Ceteareth−30、セテアリルアルコール/セテアレス−20、セテアリルエチルヘキサノエート、セテス−10、セテス−10ホスフェート、セテス−2、セテス−20、セテス−23、セテス−24、コカミドエーテルサルフェート、コカミンオキシド、ココベタイン、ココジエタノールアミド、ココモノエタノールアミド、ココカプリレート/カプレート、リン酸ジセチル、ココアンホジ酢酸二ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸二ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム、オレアミドモノエタノールアミンスルホコハク酸二ナトリウム、ドクサートナトリウム、ラウレス−2、ラウレス−23、ラウレス−4、ラウリン酸ジエタノールアミド、レシチン、メトキシPEG−16(mehoxy PEG−16)、メチルグルセス−10、メチルグルセス−20、メチルグルコースセスキステアレート、オレス−2、オレス−20、PEG 6−32ステアレート、PEG−100ステアレート、PEG−12グリセリルラウレート、PEG−120メチルグルコースジオレエート、PEG−15コカミン、PEG−150ジステアレート、PEG−2ステアレート、PEG−20メチルグルコースセスキステアレート、PEG−22メチルエーテル、PEG−25プロピレングリコールステアレート、PEG−4ジラウレート、PEG−4ラウレート、PEG−45/ドデシルグリコールコポリマー、PEG−5オレエート、PEG−50ステアレート、PEG−54硬化ヒマシ油、PEG−6イソステアレート、PEG−60硬化ヒマシ油、PEG−7メチルエーテル、PEG−75ラノリン、PEG−8ラウレート、PEG−8ステアレート、Pegoxol 7ステアレート、ペンタエリスリトールココエート、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー407、ポリグリセリル−3オレエート、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル40ステアレート、ポリオキシル6およびポリオキシル32、ポリオキシルグリセリルステアレート、ポリオキシルステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、PPG−26オレエート、PROMULGEN(商標)12、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールモノステアレート、キシレンスルホン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアレス−2、ステアレス−20、ステアレス−21、ステアレス−40、獣脂グリセリドならびに乳化蝋剤を含むが、それらに限定されない。
特定の適用に関しては、可溶性、膨潤性、または不溶性の有機ポリマー性増粘剤、例えばアクリレートコポリマー、カルボマー1382、カルボマーコポリマータイプB、カルボマーホモポリマータイプA、カルボマーホモポリマータイプB、カルボマーホモポリマータイプC、カルボオキシビニルコポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、カラギーナン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性蝋剤およびメチルセルロースを含むがそれらに限定されない天然および合成ポリマーまたは無機性増粘剤を用いて増粘された局所用製品を配合することが望ましい可能性がある。
本発明に従う組成物は、化粧品および医薬的局所用製品に従来見られる追加の構成要素と共に配合されることができる。追加の構成要素は、消泡剤、保存剤、抗酸化剤、封鎖剤、安定剤、緩衝剤、pH調整溶液、皮膚浸透増強剤、フィルム形成剤、色素、顔料、芳香剤および製品の安定性または美観を向上させるための他の賦形剤を含むが、それらに限定されない。好ましい態様において、組成物の貯蔵寿命にわたる粒径分布の変化を抑制するために、ヘキシレングリコールが添加される。ヘキシレングリコールは、重量/重量基準で0.1%〜20%、好ましくは重量/重量基準で0.25%〜8%、最も好ましくは重量/重量基準で0.5%〜2%添加されることができる。
本発明に従う組成物は、経口、直腸、非経口(例えば皮内、皮下、筋肉内、静脈内、髄内、動脈内、髄腔内、硬膜外)、眼、吸入、噴霧、皮膚(局所)、経皮および粘膜(例えば舌下、頬側、鼻腔)を含むがそれらに限定されないあらゆる適切な投与経路によって投与されることができる。好ましい態様において、組成物は、局所的に投与される。
組成物は、ロフルミラストを使用することによって処置可能または予防可能であるとみなされる全ての疾患(急性および慢性気道障害;増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患;TNFおよびロイコトリエン類の過剰放出に基づく障害;PDE阻害剤によって処置されることができる心臓の障害;胃腸系または中枢神経系における炎症;眼の障害;関節炎性障害;ならびにPDE阻害剤の組織弛緩作用によって処置されることができる障害を含むがそれらに限定されない)の処置および予防のために獣医学およびヒト医学において使用されることができる。好ましくは、組成物は、乾癬(尋常性)、湿疹、ざ瘡、単純苔癬、日焼け、そう痒症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状ルプスエリテマトーデスおよび膿皮症(pyodermias)のような増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患を処置するために使用される。
ロフルミラスト(Interquim S.A.からのバッチA14367P)0.0061グラムを、液体シンチレーションバイアル中に秤量した。PG(プロピレングリコール、Spectrum Chemical ロットIEC0004)を、混合しながらロフルミラストを含有するバイアルに滴加した。PGを添加するたびに混合した後、きつく蓋をしたバイアルを25℃に設定した水浴に戻した。25℃でPG中0.3w/w%のロフルミラストの観察された飽和溶解度に等しい0.0061グラムのロフルミラストを完全に溶解するためには、1.9332グラムのPGが必要であった。国際公開第95/01338号における(21℃で)0.53mg/lの引用値を、0.000053w/w%に等しい水中でのロフルミラストの飽和溶解度に関する観測値として使用した。Lorimerの方程式、0.3%ロフルミラストのPG中の観察された飽和溶解度および0.000053%の水中の観察された飽和溶解度を用いて、等モルのPG:水中のロフルミラストの計算された理想的な溶解度は、0.0040w/w%である。
ロフルミラスト(Interquim S.A.からのバッチA14367P)0.0205グラムを、液体シンチレーションバイアル中に秤量した。DEGEE(Transcutol P、ロット146063、Gattefosse)を、混合しながらロフルミラストを含有するバイアルに滴加した。DEGEEを添加するたびに混合した後、きつく蓋をしたバイアルを25℃に設定した水浴に戻した。25℃でDEGEE中7.1w/w%のロフルミラストの観察された飽和溶解度に等しい0.0205グラムのロフルミラストを完全に溶解するためには、0.2699グラムのDEGEEが必要であった。国際公開第95/01338号における(21℃で)0.53mg/lの引用値を、0.000053w/w%に等しい水中でのロフルミラストの飽和溶解度に関する観測値として使用した。Lorimerの方程式、7.1%ロフルミラストのDEGEE中の観察された飽和溶解度および0.000053%の水中の観察された飽和溶解度を用いて、等モルのDEGEE:水中のロフルミラストの計算された理想的な溶解度は、0.019w/w%である。
0.5%ロフルミラストクリームを、以下の配合に従って調製した。きつく閉めたガラス容器中で少なくとも1ヶ月間貯蔵した後、クリームの薄い塗抹標本をガラス顕微鏡スライド上に装填し、カバーガラスを試料上に置いた。10×対物レンズを備えた偏光顕微鏡を用いた試料の顕微鏡光景を得た(図1〜5)。顕微鏡的光景(顕微鏡写真)を調べて、溶解していないロフルミラストがクリーム中に存在するかどうかを決定した。青い矢印は、これらの5種類のクリームの顕微鏡写真における溶解していないロフルミラスト粒子の最大のもののうちの5個を示している。Transcutol(25%)を含有する2種類のクリームのみが、溶解していない有効物質を含有していなかった。
Claims (19)
- ロフルミラストおよび水混和性の薬学的に許容可能な溶媒のブレンドを含む医薬組成物であって、前記のブレンドが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水を含み、前記のジエチレングリコールモノエチルエーテルが、10〜30%(w/w)の量であり、前記の水が、20〜90%(w/w)の量である医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記のジエチレングリコールモノエチルエーテルが、15〜20%w/wの量である医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記のロフルミラストが、0.005〜2%w/wの量である医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、ジエチレングリコールモノエチルエーテル対水の比が、1:10〜20:1である医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であって、前記のジエチレングリコールモノエチルエーテル対水の比が、1:4〜9:1である医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記の医薬組成物が、水中油型エマルジョン、増粘水性ゲル、増粘ハイドロアルコールゲル、親水性ゲルおよび親水性または疎水性軟膏からなる群から選択される医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記の医薬組成物が、さらに溶媒、保湿剤、界面活性剤または乳化剤、ポリマーまたは増粘剤、消泡剤、保存剤、抗酸化剤、封鎖剤、安定剤、緩衝剤、pH調整溶液、皮膚浸透増強剤、フィルム形成剤、色素、顔料および芳香剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の成分を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記の医薬組成物が、さらにアントラリン、アザチオプリン、タクロリムス、コールタール、メトトレキサート、メトキサレン、サリチル酸、乳酸アンモニウム、尿素、ヒドロキシ尿素、5−フルオロウラシル、プロピルチオウラシル、6−チオグアニン、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、フマル酸エステル類、コルチコステロイド類、コルチコトロピン、ビタミンD類似体、アシトレチン、タザロテン、シクロスポリン、レゾルシノール、コルヒチン、アダリムマブ、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、気管支拡張薬および抗生物質からなる群から選択される追加の有効薬剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記の医薬組成物が、局所、非経口または肺投与に適したキャリヤーを含む医薬組成物。
- 請求項9に記載の医薬組成物であって、前記の医薬組成物が、局所投与に適したキャリヤーを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記の医薬組成物が、さらに0.1〜20%w/wの量のヘキシレングリコールを含む医薬組成物。
- ロフルミラスト配合物の低い水溶性を克服するための方法であって、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水をロフルミラストを含む組成物中で組み合わせることを含み、前記のジエチレングリコールモノエチルエーテルが、10〜30%(w/w)の量であり、前記の水が、20〜90%(w/w)の量であり、前記のロフルミラストが、飽和濃度である方法。
- 請求項12に記載の方法であって、ジエチレングリコールモノエチルエーテル対水の比が、1:10〜20:1である方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記のジエチレングリコールモノエチルエーテル対水の比が、1:4〜9:1である方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記のジエチレングリコールモノエチルエーテルが、15〜20%(w/w)の量である方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記のロフルミラスト組成物が、0.005〜2%のロフルミラストを含む方法。
- 患者においてホスホジエステラーゼ4を阻害する方法であって、ロフルミラストおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む組成物を前記の患者に投与することを含む方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記の患者が、炎症性の病気を患っている方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記の患者が、アトピー性皮膚炎を患っている方法。
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