CN101541321A - 局部用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了可用于递送治疗水平的NSAID到罹患局部炎性病症的受试者的靶标的局部组合物。本发明的组合物包括药物和溶剂系统，其中所述溶剂系统包括至少两种溶剂醇并且其中所述溶剂系统以足以使药物溶解的量存在，所述溶剂系统是含低浓度链烷醇的系统，并且所述组合物是单相组合物。示例性的溶剂体系是其中所述至少两种溶剂醇之一是聚乙二醇、甘油、丁二醇、二丙二醇、丙二醇、乙醇、异丙醇，或其衍生物的那些。任选地，局部炎性病症是假单胞菌性毛囊炎、皮炎、银屑病、创伤或晒伤。

Description

局部用组合物

优先权

本申请要求2006年9月6日提交的美国临时申请No.60/824,642和2007年3月9日提交的美国临时申请No.60/893,888(ISW P-0307)的优先权，所述两个申请都被全文并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及局部用组合物，特别是用于对皮肤施用药剂的局部用组合物。本发明还涉及用于治疗炎症和用于由皮肤、骨、关节和肌肉中伤害感受器的局部刺激所致的疼痛以及用于其中炎症是发病机理的组成部分的皮肤病症的组合物。本发明所涉及的这种炎性皮肤病症的实例为假单胞菌性毛囊炎。

发明领域

各种局部病症(例如皮肤、关节、肌肉和韧带)的发病机理都涉及炎性过程。通常，这种病症牵涉炎性细胞(例如，多形核白细胞嗜中性粒细胞和胸腺依赖性细胞)渗透皮肤，而没有明显的或已知的感染病因学。炎性皮肤病况的症状通常包括红斑(发红)、浮肿(肿胀)、疼痛、瘙痒、表面温度升高和功能丧失。

尽管关于局部炎性病况已经开发了多种治疗，但是没有一种是完全有效的或没有不良副作用的。用于不同的炎性皮肤病况的治疗典型地包括局部或口服甾体类药物(例如，用于各种类型的湿疹、粉刺、和多形性红斑)；紫外线(例如，用于钱币状湿疹和蕈样真菌病)；抗生素、和其它抗炎治疗。

过去，皮质甾类对于治疗炎性皮肤病来说是最重要的。主要使用弱到中等强度的皮质甾类(例如，氢化可的松的非氟化衍生物)来治疗炎性、过敏性和瘙痒性皮肤病。尽管使用口服甾体类药物的短期治疗(几天或几周)是相对安全的，但是长期治疗(超过3个月)可以引起不期望的副作用，包括库氏综合征、皮肤变薄、和对感染的敏感性升高。

在医疗实践中还通常使用非麻醉剂和非甾体类的各种药物，但是其仍不能同时对抗炎症和疼痛。这些药物是水杨酸酯以及其它通常称为非甾体抗炎药(NSAIDs)的药物。

现在有多种更新的药物可用。尽管这些较新药物的化学结构显著不同，但是这些化合物中有许多化合物的共有结构特征是存在有羧酸基团(COOH)。例如，一组NSAID由丙酸衍生物组成(所谓的“洛芬类(profens)”，例如，布洛芬)，另一组NSAID由乙酸衍生物组成(例如，吲哚美辛)。

NSAID如果长期口服使用可以引起胃溃疡和出血。NSAID局部给药的目的是将治疗有效水平的药物递送到局部靶标(例如皮肤中的伤害感受器和炎性细胞)，而绕过胃和防止系统递送和相关的副作用或不利事件。

令人遗憾的是，NSAID在局部给药时通常不能充分吸收。确实提供了一定程度的经皮肤吸收的那些局部制剂可以产生显著的系统递送并且通常不能提供在皮肤中的治疗水平。

另外，急性炎症和疼痛经常是通过局部给予抗刺激药来治疗的。在这方面，广泛使用的药物是水杨酸甲酯，经常将其以膏剂或霜剂的形式施用于皮肤并且产生减轻痛苦、适度止痛的作用。然而，水杨酸甲酯的缺点在于其具有臭味，在某些情况下和对于某些个体来说，可能被认为是使人不愉快的。

标题为“局部用抗炎药物疗法(Topical Anti-Inflammatory DrugTherapy)”的美国专利4,185,100总体上描述了皮肤炎性病况的局部治疗，其包括非甾体抗炎药和同时给予的局部活性的抗炎皮质甾类。这些药物在皮肤病学可接受的局部递送介质中被施用，所述介质选自适合于局部给药的霜剂、凝胶剂、膏剂、粉剂、气雾剂和溶液剂。

Kyuki等人，“局部施用的双氯芬酸钠膏剂(霜剂)的抗炎效果(Anti-Inflammatory Effect of Diclofenac-SodiumOintment(Cream)in Topical Application)”，Japan J.Pharmacol.33，121-132(1983)描述了双氯芬酸钠的抗炎作用。使用三种类型的基质制备了膏剂：亲油性基质(lithophilic)、乳液(霜剂)和凝胶基质，并且对它们的抗炎作用进行比较。Kyaki等人报道了霜剂基质具有最有力的作用。

标题为“局部用药物释放系统(Topical Drug Release System)”的欧洲专利申请0151953在第10-11页描述了布洛芬-卡伯波(卡巴浦尔)凝胶系统，其包含布洛芬、丙二醇、水、卡伯波940(聚丙烯酸聚合物)和二异丙醇胺，将其作为用于通过局部施用经皮吸收的药物组合物的示例性实例，其被制成包含药物的两个液体相，用于在即将使用之前原位混合以形成包含药物的过饱和凝胶。EPO申请公开了用于局部递送布洛芬的非醇凝胶系统。

美国专利20060067958教导了“醇，特别是乙醇，通常已知是局部用药物的渗透增强剂”并且药物吸收速率增加带来作用的起效更快和效力的提高。该申请人描述了需要包含极低水平的水的含醇凝胶，优选水低于20％w/w，这是由于多种原因所致，例如组合物中存在有高水平的水可以延迟吸收速率。此外，他们教导了在水的存在下药物可能是不可溶的，诸如例如在药物优先形成不溶性水合物时。

标题为“使用水醇凝胶经皮递送布洛芬的方法(Method forpercutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel)”的美国专利5,093,133描述了包括布洛芬、羟丙基纤维素或聚丙烯酸聚合物的水醇凝胶。据称这种水醇凝胶用于布洛芬的通过皮肤的经皮递送比霜剂、非醇凝胶或pH大于7.0的水醇凝胶显著更有效。该专利还描述了某些非挥发性的溶剂例如丙二醇改善凝胶的散布性和美学性。该专利教导了丙二醇从似乎不改变布洛芬通过皮肤的递送速率的意义上说是非关键性的。该专利另外描述了使用布洛芬的对映体并且向制剂中添加碱化试剂，以增加药物的经皮吸收。

Kishi等人的标题为“抗炎止痛用凝胶膏剂(Anti-InflammatoryAnalgesic Gelled Ointments)”的美国专利4,533,546公开了pH范围为7.0到9.0的包含NSAID(例如布洛芬)的水醇凝胶剂。所述凝胶膏剂包括苯乙酸抗炎化合物、聚羧乙烯、水溶性有机胺(例如三乙醇胺)，和水，其中有机胺的量为使得凝胶膏剂的pH为7.0到9.0，优选为7.3到7.8。

Seth在“布洛芬从不同制剂的经皮吸收(Percutaneousabsorption of Ibuprofen from Different formulations)”(Drug Res43：919-921，1993)中表明，与基于聚乙二醇的组合物相比，水醇凝胶剂在人中的吸收是最高的(通过测量血浆水平来评价)。

Treffel等人在“在体外局部施用后的布洛芬表皮水平(Ibuprofen epidermal levels after topical applications invitro)”(British J of Derm 129：286-291，1993)表明，布洛芬从水醇凝胶剂渗透通过皮肤是快速的和高度的，但是该吸收不遵循菲克定律。相反，10％的布洛芬比5％的凝胶剂具有更低的药物吸收。此外，他们解释为，在超过醇的溶解度极限时，药物沉淀并且变为悬浮液，并且作为固体薄膜保持在皮肤表面上。因此，Treffel等人教导了具有低于10％布洛芬的高醇组合物。

美国专利US5976566称，“令人惊讶的是，已经发现在将丙二醇用作布洛芬制剂的载体时，布洛芬的最初流出速率随着丙二醇(PG)的量的增加而降低，但是对于其它NSAIDS例如双氯芬酸、酮洛芬、吡罗昔康来说情况不是这样”。

包含布洛芬的局部用凝胶剂已经在2001年8月21日授权的标题为“刮须后治疗制剂(Afters have treatment preparation)”的美国专利6,277,362中有所描述，用于治疗假单胞菌性毛囊炎(PFB)。假单胞菌性毛囊炎是主要影响修剪卷曲毛发的受试者的皮肤病症。蜷曲的毛发倾向于反向弯曲朝向皮肤生长。在一天的生长过程中，毛干的端部可以压回到皮肤中。因为剃刀在毛发末端留下锐利的剪切端面，毛发实际上可以穿透皮肤并且继续向内前进。

表皮(即，皮肤的最外层)包含角化细胞。响应于穿透(例如由于毛发的穿透)，角化细胞和其它非造血来源的驻留细胞产生各种细胞因子，其刺激T细胞的迁移和粘着分子的表达。结果，炎性细胞(例如，多形核白细胞嗜中性粒细胞和胸腺依赖性细胞)(从真皮)渗透进入皮肤，引起该区域的肿块。

充分发展的PFB典型的特征在于受影响区域的刺激性肿块、搔痒和变色。PFB变为加速循环的一部分。肿块在进行下一次修剪时仍存在，引起升高区域被割伤并且引起另外的刺激。另外，PFB的并发症包括蜂窝组织炎、疖疮病、着色过度、细菌超感染、和过度生长或瘢痕疙瘩。PFB还可以引起继发性细菌感染。

本发明人已知的涉及PFB主题的现有技术包括以下参考文献：

在1976年9月21日授权给Mario de la Guarida的美国专利3,981,681；

在1980年10月14日授权给William E.Bliss的美国专利4,228,163；

在1985年6月25日授权给Ronald J.Tutsky的美国专利4,525,344；

在1988年10月4日授权给Nicholas V.Perricone的美国专利4,775,530；和

在1991年7月23日授权给Steven E.Rosen等人的美国专利5,034,221。

典型地，使用公知的聚合物增稠剂来使局部用制剂(特别是凝胶制剂)增稠，例如使用卡伯波其是聚丙烯酸类的共聚物或聚合物。

本领域中需要的是递送有效浓度的活性药物来治疗炎性皮肤病况的局部用组合物，所述组合物具有所需的治疗特征、药代动力学特征、药效学特征和安全特征(例如低的系统递送)。

发明内容

已经发现新的组合物在局部施用时向罹患局部炎性病症的个体的局部靶标递送治疗水平的具有抗炎活性的试剂(″药物″)。

令人惊讶地，已经发现本发明的组合物具有一种或多种有利的药效性、药代动力学性能和/或治疗性，并且为各种局部炎性病症提供治疗水平的NSAID。此外，使用低链烷醇组合物的最小系统递送的情况下实现NSAID的治疗水平，也就是说，所述组合物包含比大约以下任一量更少的链烷醇：65％或45％或25％或10％。

本发明提供包括药物和溶剂系统的治疗有效的组合物，其中：

所述溶剂系统包括至少两种醇溶剂；

所述溶剂系统以足以溶解药物的量存在；

药物以至少5重量％的量存在；并且

所述组合物是单相组合物。

例如，药物是在聚乙二醇、丙二醇、或链烷醇中具有高溶解度的NSAID。具有高溶解度的NSAID的非限制性实例包括酮洛芬、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸和对乙酰氨基酚。

高溶解度意味着，例如，在饱和时具有大于5％的药物。

任选地，所述药物是苯乙酸型NSAID的NSAID前体药物。

任选地，所述组合物还包括一种前体药物和不同于前体药物的药物。

任选地，本发明的组合物还包括抗生素、抗真菌药、甾体类药物、抗银屑病剂、克林霉素、环孢素、UVA和UVB阻断剂、或植物药(botanical agent)中的一种或多种。

任选地，本发明的组合物另外包括至少一种赋形剂，所述赋形剂选自水、增稠剂、湿润剂、角质层分离剂(keratolytics)、油类、润肤剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻断剂、抗氧化剂和芳香剂。

还提供了治疗局部炎性病症的方法，包括对有此需要的受试者的皮肤施用本发明的组合物，其中这种施用引起治疗水平的药物的局部递送，而不发生显著递送进入受试者的循环系统。

任选地，炎性皮肤病症是假性毛囊炎(例如胡须型)、皮炎、银屑病、创伤、癣、皮肤癣菌病、非免疫性荨麻疹、疱疹感染(例如带状疱疹或单纯型疱疹)、或晒伤。

附图说明

图1表示在～25℃储存了3个月的组合物注射后的HPLC的UV色谱(220nm)。

图2表示布洛芬峰的正离子ESI质谱。

图3表示布洛芬的紫外线吸收光谱。

图4表示从前体药物得到的正离子ESI质谱。

图5表示从前体药物得到的紫外线吸收光谱。

图6表示两种不同的pH对前体药物形成的影响。

图7表示pH和药物浓度对前体药物形成的影响。

图8表示饱和时水和萘普生浓度之间的关系，其中A图表示每种组合物的线性回归，B图表示对于所有组合的数据进行的线性回归。

图9表示在饱和时水和酮洛芬浓度之间的关系。

图10表示在饱和时水和布洛芬浓度之间的关系。

图11表示饱和时水和对乙酰氨基酚浓度之间的关系，其中A图表示对于所有组合的数据进行的线性回归，B图表示对于每种组合物分别进行的线性回归。

发明详述

定义

如本文中使用的，适用以下定义：

“链烷醇”是指由式R-OH表示的皮肤学可接受的单羟基的、未被取代的烷基醇，其中R表示烷基。链烷醇的非限制性实例包括乙醇、异丙醇、和苯甲醇。

“病症”是指任何异常的病理学。病症可以是遗传的、被感染的、获得性的、诱导产生的(例如，接触性皮炎或外科切口之后的炎症)、慢性的、或急性的。

“药物”是指具有抗炎活性的一种或多种皮肤学可接受的试剂，其包括减弱炎性反应的试剂，而与潜在机理(例如抑制前列腺素合成、白细胞三烯产生、巨噬细胞功能等等)无关。“药物”包括具有明确结构的小分子(例如，非甾体抗炎药或NSAID)。“药物”还包括生物提取物或植物提取物或制备物(“植物药”)。药物和NSAID包括多晶型物、其晶体贯态、其前体药物和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)、对映异构体、盐、溶剂合物和复合物，及其盐的溶剂合物和复合物。

“赋形剂”是指与药物组合以便生产药物剂型的任何物质。这种赋形剂可以进行组合，以便产生所需的皮肤感觉或促进药物递送。赋形剂的非限制性实例包括例如，水、增稠剂、湿润剂、角质层分离剂(keratolytics)、油类、润肤剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻断剂(例如UVA和UVB)、抗氧化剂、芳香剂、矿物油、液状石蜡、和白矿脂。赋形剂还可以起到溶剂的作用。例如，聚山梨酯和泛醇具有作为湿润剂和作为溶剂的性质。

“局部用剂量”是指到达局部靶标的药物的量或浓度。

“局部炎性病症”是指这样的病症，其中炎性过程是局部靶标的病症的要素。本申请所考虑的局部炎性病症的实例通常包括如下的任何病况：疼痛、肿胀、浮肿、发红、组织损伤、对皮肤的攻击、细胞受伤、等等。这种病症通常是通过cox-1抑制剂、cox-2抑制剂、或甾体来治疗的。

“局部靶标”是指受到病症影响的组织，其可以借助本发明的组合物递送药物来进行治疗，所述组织例如皮肤、关节、肌肉、和韧带。

在涉及组合物的组分的浓度时所用的“％”是指表示为百分率的组分的重量占总重量的比率，除非另有说明。

“预防”、“防止”或“阻止”是指受试者发展疼痛、炎症、炎症相关病症、和/或包含炎症相关因素的病症的倾向性或危险性的任何降低，无论所述倾向性或危险性是如何轻微。对于预防目的来说，受试者是任何受试者，优选是处于发展局部炎性病症的危险中、或倾向于发展局部炎性病症的受试者。术语“预防”包括总体上预防临床上明显的炎症的发病，或者预防处于危险中的个体的临床前明显的炎症的发病。这个定义还意在包括预防炎性细胞的引发或阻抑或逆转炎症级联的进展。这包括对处于发展炎症的危险中的个体的预防性治疗。

在例如“本发明的药物”或“本发明的组合物”的上下文中的“本发明的”是指本发明首次公开(例如，本发明公开的药物或本发明公开的组合物)。

“前体药物”是指NSAID的无药理学活性的或药理学活性较低的化学衍生物，其可以在体内通过酶促或化学水解而转化为更具活性的形式(“母体药物”)。前体药物由与另一个化合物(“前体部分”)共价结合的母体药物组成。任选地，前体药物不包括由NSAID羧酸官能度与酰氧基烷基基团的酯化作用而形成的NSAID衍生物。“前体药物酯”表示其中前体部分通过酯键与母体药物结合的前体药物。

“安全和有效的量”是指组合物的如下量，该量足以提供治疗病况的水平但是该量没有大到对使用者产生副作用而使治疗在医学上是不明智的。

“单相组合物”是指药物主要地或完全地溶解于溶剂系统，并且构成溶剂系统的溶剂主要地或完全地混溶在一起。单相组合物意味着将本发明的组合物与乳液、胶态混合物、2相组合物(例如油和水)、其中组合物的优选的量(例如，约5％)是不溶性的组合物等区分开来。本发明的组合物可以是单相组合物，尽管仅存在有不溶性的赋形剂例如增稠剂或者尽管在长期储存时发生相分离。

“溶解”在涉及溶剂系统和药物时是指该溶剂系统使得药物可溶于所述系统。任选地，溶解可以另外意味着药物溶解于该溶剂系统。

“受试者”或“个体”在表示感染有局部皮肤病症的受试者或个体时是指人或非人的哺乳动物。

“系统递送”在其涉及局部用药物时是指药物被递送到血管床中并进入到循环(即，血液)中。因此，系统递送可以通过测量产生的药物在血浆、血清、或全血中的水平进行量化。“水平”可以是达峰水平([C_max])或积分水平(即，曲线下面积[AUC])。

“治疗有效的”或“治疗”在涉及制剂的情况时是指在根据合理的医学实践施用于皮肤时，其产生显著的效果，以便减小或阻止局部炎性应答。这种显著的作用可以是大体上的病理学水平(例如肿胀、发红、或任何特征性皮肤病理学的可见的减少；例如PFB中的皮肤肿块的可见的减少)、主观水平(受试者的疼痛感觉)、或者通过炎症或炎性疾病的替代或直接的标记物进行生化分析显示的。治疗有效的或治疗可以是治愈性的、姑息性的和/或防病性的或预防性的处理。这并不意味着显示定量效果，而是具有临床上可观察到的有利效果。例如，预防性处理包括其中在可观察到症状之前将本发明的组合物对受试者给药而随后症状不出现或与不给药相比以较低的程度出现的情况。

PFB是用于评价治疗效力的好方法，因为其经常不涉及感染性试剂。因此，对发炎毛囊的形成产生逆行或预防作用证明了治疗效力。

本领域技术人员公知的是，对PFB表现出治疗效力的组合物还可以用于其它局部炎性病症。

治疗水平”(或“治疗有效水平”)是指药物的产生治疗效力的局部浓度。产生治疗效力所需的每个时间间隔的每单位组织药物重量依赖于具体的炎性病症、其严重程度、和具体的受试者的不同而异。

“增稠剂”是指可用于帮助局部制剂增稠或为其添加结构性的任何试剂。这些试剂赋予物理稳定性和升高的粘度。增稠剂的非限制性实例是树胶和天然聚糖、无机增稠剂、油类、和合成的聚合物增稠剂。另外，增稠剂是指在组合时产生适合于皮肤学施用的粘度的一种或多种试剂。

“局部用可接受的”和“皮肤学可接受的”组合物是指在施用于皮肤时，在对典型的患者正常使用的情况下没有显著的皮肤刺激性。

“局部活性”是指在以皮肤用组合物形式施用于皮肤时可以递送针对局部靶标产生治疗效力的活性的试剂。

“粘度”是指通过Brookfield DV-III Ultra ProgrammableRheometer转子#LV4，10rpm或等效物(例如Brookfield Model R/SPLUS-CPSPl Cone/Plate Rheometer)测量的液体流动性。

组合物

本发明提供包括药物和溶剂系统的治疗有效的组合物，其中溶剂系统包括至少两种醇溶剂，并且其中所述溶剂系统以足以使药物溶解的量存在，其中药物的量最低5重量％，其中至少两种醇溶剂之一为聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚醚多元醇、丁二醇、烯烃二醇或甘油衍生物，并且其中组合物是单相组合物。

已经令人惊讶地发现，在有规律地施用于皮肤(例如，每天两次或更低的频率)时，本发明的组合物向局部靶标递送治疗水平的药物。任选地，可以在低链烷醇组合物中实现这种水平，所述低链烷醇组合物是指所述组合物包含比大约以下任一量更低的链烷醇：65％或45％或25％或10％。

治疗水平的药物的递送部分地是由于药物在组合物中的高浓度，例如大于约10％或15％或20％，或者为更高的浓度。已经发现，高浓度的药物可以在本发明的具有溶剂系统(其包括至少两种醇溶剂)的组合物中被溶解。溶剂系统的实例为其中选择至少两种醇溶剂为聚乙二醇、甘油、丁二醇、二丙二醇、丙二醇、乙醇、和异丙醇的那些。

在本发明组合物中的优异的药物溶解度

可在本发明的组合物中得到的药物的高浓度部分地是由于以下的令人惊讶的发现，即，本发明的溶剂系统可以溶解比通过药物在单独的醇溶剂中的溶解度所预测的量之和更多(例如，超过约20％或更多，或超过约75％或更多)的药物(“超溶剂效应super solvent effect”；例如20％或75％的超溶剂效应)。

本发明的低链烷醇组合物表现出所需的药代动力学特征、药效学特征、和治疗特征(例如，与水醇凝胶剂相比)。考虑到美国专利5,093,133教导的水醇凝胶剂的优越性，这是令人惊讶的。

考虑到声称丙二醇似乎不改变布洛芬通过皮肤的递送速率的美国专利5,093,133，药物在其中溶剂系统含丙二醇的本发明的组合物中的合乎需要的药代动力学是出乎意料的。

其中溶剂系统包括丙二醇的本发明的组合物表现出合乎需要的呈递通量率(例如，与水醇凝胶剂相比较)-考虑到美国专利US5976566的教导这是令人惊讶的。

其中溶剂系统包括聚乙二醇的本发明的低链烷醇组合物具有合乎需要的药代动力学和药效学性能(例如，与水醇凝胶剂相比较)-考虑到Seth(Drug Res 43：919-921，1993)，这是令人惊讶的，在Seth(DrugRes 43：919-921，1993)中表明，与基于聚乙二醇的组合物相比，在水醇凝胶剂中对于人的吸收是最高的(通过测量血浆水平进行评价)。

溶剂系统对NSAID溶解度的这种令人惊讶的影响具有一些尤其有利的因果关系。除了提供较高的药物浓度之外，本发明的组合物尤其在药物在不利的储存条件下的沉淀方面是稳定的，所述不利的储存条件例如在长期储存、低湿度、或低温度。

还令人惊讶地发现，本发明的溶剂系统在本文中教导的浓度下具有润滑作用(emollient affects)。例如，本发明的制剂对于其中红斑和/或疼痛是病理学要素的病况具有独特的益处。例如，本发明的制剂显著地减少与特发性皮炎有关的疼痛以及发红，包括在所接受的其它治疗相对难以治愈的情况中。

在一个实施方案中，所述溶剂系统包括聚乙二醇(例如，任选具有小于约1100分子量的PEG)、丙二醇、乙醇、或异丙醇中的至少两种。在其中NSAID是布洛芬的组合物中，NSAID以由式1表示的量的约25％或约50％到约150％或到约175％的量存在。

0.25[PG％]+0.33[PEG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％]＝[NSAID％]

式1

任选地，NSAID以由式1表示的量的约100％到约200％或更高的量存在。

式1是由表25推导得到的。因此，对于其它药物的公式也可以从表25推导得到。

本发明的任选的组合物的可用范围阐述在表1中(数值表示为重量％)。这些可用范围中的每个都证明了在本发明的表和实施例中举例说明的优异的溶剂性能。“NSAID I、II、和III”表示可用于相应组合物中的药物的三个不同范围的实例。本领域技术人员应该容易地注意到，在一些制剂中，药物的量没有受到药物在溶剂系统中的溶解度的过多限制，而是受组合物组分总量(即，各组分的总和必须等于100％)的限制。在表1中，星号显示药物溶解度或重量约束的上限(即，以实现100％)。

通过本文中的教导，可以用数学方法确定本发明的有用的组合物。例如，可用于本文中的NSAID在醇溶剂中的溶解度阐述在表25中，而超溶剂效应阐述在表26到表30中。使用对于例如布洛芬的这种信息，可以推导出以下公式：

可用于丙二醇/PEG  溶剂系统的式2为：(0.25[PG％]+0.33[PEG％])1.75≥[NSAID％]。

可用于丙二醇/链烷醇溶剂系统的式3为：(0.25[PG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％])1.50≥[NSAID％]。

可用于PEG/链烷醇溶剂系统的式4为：(0.33[PEG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％]1.25≥[NSAID％]。

可用于丙二醇/PEG/乙醇溶剂系统的式5为：(0.25[PG％]+0.33[PEG％]+[EtOH％])1.5≥[NSAID％]。

可用于丙二醇/PEG/异丙醇溶剂系统的式6为：(0.25[PG％]+0.33[PEG％]+[EtOH％])1.67≥[NSAID％]。

可用于丙二醇/PEG/异丙醇溶剂系统的式7为：(0.33[PEG％]+1[EtOH％]+0.91[IPA％])1.33≥[NSAID％]。

可用于丙二醇/PEG/异丙醇溶剂系统的式8为：(0.25[PG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％])0.5≥[NSAID％]

可用于丙二醇/PEG/异丙醇溶剂系统的式9为：(0.33[PEG％]+0.25[PG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％])1.62≥[NSAID％]。

类似地，与本文中的教导相结合，本文中提供的数据提供了本发明的确定用于酮洛芬、萘普生、氟比洛芬、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、和其它NSAID的公式的方法。通常，如下制备高浓度药物组合物：只加入充分量的溶剂系统，以产生饱和、接近饱和、或至少约四分之一饱和的溶液。

优异的含水组合物(Hydro compositions)

本发明的组合物中的赋形剂任选地包括约5％到约60％或者更多的水。已经发现，本发明的组合物可以任选地包含不同量的水并且仍保持优异的性能(例如，治疗性能、药代动力学性能和药效学性能)。考虑到美国专利20060067958教导的“组合物中的水可以妨碍吸收速率并且在水的存在下药物可能不能溶解”，这是令人惊讶的。

此外，可以达到与高含量链烷醇制剂(例如，实施例8的制剂)可以实现的类似的局部药物剂量，其中“类似”是指例如60％-150％或更高。不束缚于理论，认为另外量的水增加组合物的亲水性(和降低疏水性)，从而提高局部用组合物与更具疏水性的表皮之间的极性梯度。本文中所述的具有任选的含水量的本发明的组合物产生提高的极性梯度、更快的药物扩散，产生更大的药物穿透。

已经令人惊讶地发现，本文中教导的包括溶剂系统的本发明的组合物具有以下优异的能力，即，在包含水的同时保持为单相的并且药物处于溶液中。本发明的组合物中所包括的水的量大于通过包含饱和量的药物的单独的醇溶剂的能力所预测的量(“超溶剂水效应(supersolvent water effect)”)。因此，现在可以制备对于例如“承担水(taking on water)”来说尤其是稳定的的组合物，而不引起否则与其发生的药物沉淀。此外，现在可以使用更大量的水制备高药物组合物。

本发明的组合物包括大量水的令人惊讶的能力的说明性实例在表31到表36(以及伴随的实施例)中阐述。包含丙二醇和聚乙二醇的溶剂系统通常表现出这种提高。提高的持水容量可以大于35％。

现在可以将约5％到约20％、或约20％到约40％、或约40％到约60％或者更大的量的水加入到组合物中。这种组合物令人惊讶地具有优异的性能。

现在可以使用高浓度的水和高浓度的药物制备组合物。由于水的增强扩散、合乎需要的热力学特性、和皮肤表面上所施用的组合物与目标组织之间的更大的药物浓度梯度，这种高药物/高水组合物允许局部递送更大量的药物。另外，在本发明的组合物中，由于制剂对于水的接受能力增加，药物保持稳定并且不容易沉淀，即使在暴露于水时(例如高的相对湿度)。

醇溶剂、药物、水、和赋形剂的可用范围的实例表示在表2中。

表2含水组合物的可用范围

	PG	PEG 400	EtOH	IPA	水	药物	赋形剂
									-	-	15-25	15-25	10-20	30-40	0-30
	20-25	15-20	0-10	-	15-25	14-30	0-36
									20-25	15-20	-	5-10	20-30	15-30	0-25
	-	20-30	5-10	5-10	20-25	20-35	0-30
									25-35	-	5-10	5-10	20-30	20-35	0-25
	15-25	10-15	0-5	0-10	20-30	15-35	0-40
									28-30	21-22	-	-	26-33	15-25	0-10
	38-40	-	9-10	-	25-30	20-28	0-8
									37-40	-	-	10-11	24-30	20-28	0-9
	-	35	8-15	-	24-29	24-29	0-5
									-	33-35	-	12-13	27-28	24-28	0-4
	-	-	20-22	22-24	9-17	40-47	0-9
									24-25	18-19	6-10	-	25-31	19-27	0-8
	23-25	17-19	-	6-7	24-31	19-29	0-11
									-	26-28	7-10	8-15	21-26	28-35	0-6
	29-32	-	7-8	8-9	22-28	24-33	0-10
									20-22	15-16	5-10	6-10	22-29	22-33	0-10
	20-30	20-30	-	-	15-40	5-30	0-40
									20-30	-	15-25	-	15-40	10-30	0-40
	10-20	40-60	-	-	10-25	10-25	0-30
									40-60	10-20	-	-	10-25	10-25	0-30
	15-25	25-30	-	-	25-35	10-25	0-25
									-	30-40	5-10	-	25-30	20-30	0-20
	-	30-40	-	5-15	20-30	15-30	0-30
									25-35	-	5-15	-	20-30	20-30	0-30
	25-35	-	-	10-15	20-30	20-30	0-25
									-	-	15-25	15-25	10-20	30-40	0-30
	15-20	20-25	0-10	-	15-25	14-30	0-36
									15-20	20-25	-	5-10	20-30	15-30	0-25
	20-30	-	5-10	5-10	20-25	20-35	0-30
									-	25-35	5-10	5-10	20-30	20-35	0-25

	10-15	15-25	0-5	0-10	20-30	15-35	0-40
									21-22	28-30	-	-	26-33	15-25	0-10
	-	38-40	9-10	-	25-30	20-28	0-8
									-	37-40		10-11	24-30	20-28	0-9
	30-37	-	10-15	-	24-29	24-29	0-5
									33-35	-	-	12-13	27-28	24-28	0-4
	-	-	20-22	22-24	9-17	40-47	0-9
									18-19	24-25	6-10	-	25-31	19-27	0-8
	17-19	23-25	-	6-7	24-31	19-29	0-11
									26-28	-	7-10	8-15	21-26	28-35	0-6
	-	29-32	7-8	8-9	22-28	24-33	0-10
									15-16	20-22	5-10	6-10	22-29	22-33	0-10
	20-30	20-30	-	-	15-40	5-30	0-40
									-	20-30	15-25	-	15-40	10-30	0-40
	0-10	0-20	0-30	0-20	30-50	5-15	0-65
									2-10	30-55	10-30	-	5-25	5-15	0-48
	2-10	30-55	-	10-30	5-25	5-15	0-53
									0-10	20-30	15-30	-	20-50	5-15	0-40
	0-10	20-30	-	15-30	20-50	5-15	0-40
									25-30	15-25	-	-	25-35	10-25	0-25
	30-40	-	5-10	-	25-30	20-30	0-20
									30-40	-	-	5-15	20-30	15-30	0-30
	-	25-35	5-15	-	20-30	20-30	0-30
									-	25-35	-	10-15	20-30	20-30	0-25
	20-25	15-20	0-10	-	15-25	5-15	0-45
									20-25	15-20	-	5-10	20-30	5-15	0-35
	-	20-30	5-10	5-10	20-25	5-15	0-45
									25-35	-	5-10	5-10	20-30	5-15	0-40
	15-25	10-15	0-5	0-10	20-30	5-15	0-50
									28-30	21-22	-	-	26-33	5-15	0-20
	38-40	-	9-10	-	25-30	5-15	0-23
									37-40	-	-	10-11	24-30	5-15	0-24
	-	35	8-15	-	24-29	5-15	0-24
									-	33-35	-	12-13	27-28	5-15	0-23
	-	-	20-22	22-24	9-17	5-15	0-44
									24-25	18-19	6-10	-	25-31	5-15	0-8
	23-25	17-19	-	6-7	24-31	5-15	0-22
									-	26-28	7-10	8-15	21-26	5-15	0-29
	29-32	-	7-8	8-9	22-28	5-15	0-29

可用的示例性含水组合物阐述在表3中。

表3示例性的含水组合物

PG	PEG	EtOH	IPA	水	药物
						28	21	0	0	26	25
38	0	9	0	25	28
						37	0	0	10	24	28
0	35	12	0	24	29
						0	33	0	12	27	28
0	0	22	24	9	44
						24	18	6	0	25	27
23	17	0	6	24	29

0	26	9	10	21	35
						29	0	7	8	22	33
20	15	5	6	22	33
						30	22	0	0	33	15
40	0	10	0	30	20
						40	0	0	11	30	20
0	35	12	0	29	24
						0	35	0	13	28	24
0	0	20	22	17	40
						25	19	6	0	31	19
25	19	0	7	31	19
						0	28	9	10	26	28
32	0	8	9	28	24
						22	16	5	6	29	22
10	20			47	15
						2	20	15		47	15
2	20	30		32	15
						2	30	30		22	15
10	20			52	15
						10		20		50	15
10			20	50	15
						3	40	20		15	15
3	30		25	20	15
						3	30		20	25	15
2	27	27		24	14
						2	55	20		2	15
2	30	20		27	15
						2	65	10		2	15
2	50	10		17	15
						2	40	10		27	15
24	18	0	0	27	12
						32	0	8	0	24	16
32	0	0	9	24	16
						0	28	9	0	24	19
0	28	0	10	23	19
						0	0	16	18	14	32
20	15	5	0	25	15
						20	15	0	5	25	15
0	22	7	8	21	22
						25	0	6	7	22	19
17	13	4	5	23	17
						23	17	0	0	20	20
30	0	8	0	20	23
						30	0	0	8	19	22
0	28	9	0	19	24
						0	27	0	10	21	22
0	0	18	20	7	36
						19	14	5	0	20	22
18	14	0	5	19	23
						0	21	7	8	17	28
24	0	6	6	18	26
						16	12	4	4	18	26

根据本文中的教导，可以为给定的溶剂系统确定可用的药物和水浓度。最大的药物和水浓度如例如图8到图11中的阐述来确定。这种浓度可以通过方程式W＝mD+b来表述，其中W是水浓度，D是药物浓度，b是y轴截距，m是斜率。

有用的浓度可以通过任何以下公式表述：

W≤mD+b[式10]，或

W＝mD+(0到b)[式11]，或

W＝m(0到D)+b[式12]。

低链烷醇组合物

在任选的实施方案中，所述溶剂系统是低链烷醇系统，其包括链烷醇和聚乙二醇(任选地具有小于约1100的分子量)或丙二醇中的至少一种。令人惊讶地，已经发现本发明的这种组合物可以包括等于或小于大约45％或20％或10％的量的链烷醇，并且仍能够递送与高浓度链烷醇制剂(例如，如实施例8中所述的制剂)相似的NSAID局部剂量。

如从本文的实施例显而易见，在其中药物具有羧酸基团并且醇溶剂是C-1到C-3直链链烷醇(即，甲醇、乙醇、或丙醇)的组合物中，链烷醇和药物的羧酸基团可以在组合物的储存过程中以显著比率反应，形成酯前体药物。

在其中药物具有羧酸基团和其中醇溶剂是支链链烷醇或具有四个或更多个碳的链烷醇的组合物中，与具有C-1到C-3直链链烷醇的组合物相比较，链烷醇和羧酸基团之间在储存时形成酯的速率受到抑制。

另外，在药物具有羧酸基团和醇溶剂是链烷醇时，提高组合物的pH降低链烷醇和羧酸基团在储存时形成酯的速率。降低pH增加酯化速率。刺激酯化速率的pH为约3.5到约5.0。抑制酯化速率的pH为大于约5或约6或约7。

另外，组合物中链烷醇的较低浓度降低链烷醇和药物的羧酸基团之间在储存时形成酯的速率。

从本文中的实施例显而易见的是，降低水浓度导致本发明的组合物在储存时酯前体药物的形成有所增加。刺激酯化速率的水浓度为低于约24％或低于约20％或低于约17％。抑制酯化速率的水浓度为约24％或更高，或者超过约30％，或者超过约40％。

任选地，包括具有羧酸基团的药物并且其中溶剂系统包含低量链烷醇的本发明的组合物显示出在储存时的优异的稳定性，也就是说，在链烷醇和药物之间形成酯的比率低。示例性的优异的储存稳定性为：在室温下储存一年时，只有不到1％的药物发生酯化。

例如，具有少于20％链烷醇的本发明的组合物表现出优异的稳定性。

本发明的组合物可以任选地在组合物具有少于约20％的链烷醇、超过约20％的水、和pH为约5到约7的情况下尤其是稳定的。尤其稳定的组合物是例如在室温下储存一年时不形成约1％NSAID链烷醇酯、或者低于约0.5％的组合物。

低链烷醇组合物可以包括至少约5％或最多约45％的链烷醇(例如，乙醇或异丙醇)、约10％到约50％的聚乙二醇(分子量小于约1100)或丙二醇或其混合物，和约10％到约50％的水。NSAID以由式1或根据式2到式9中的任一个所表示的量的约50％到约150％的量存在。

可用范围的实例可以在表1中列举的低链烷醇实施例中找到。有用的组合物的实例阐述在表4中，其中NSAID I为基于式2到式9的最大值为30％的浓度，NSAID II是最大值的100％。赋形剂一列中的数值表示与含NSAID II的组合物相对应的量。

表4低链烷醇组合物

PG	PEG	EtOH	IPA	NSAID I		NSAID II	赋形剂
								10	30	10		7.5	到	22.5	27.5
10	30	20		10.8	到	32.5	7.5
								30	10	10		6.9	到	20.8	29.2
20	20	10		7.2	到	21.7	28.3
								20	20	20		10.6	到	31.7	8.3
20	30	10		8.3	到	25.0	15.0
								10	30		10	7.2	到	21.6	28.4
10	30		20	10.2	到	30.7	9.3
								30	10		10	6.6	到	19.9	30.1
20	20		10	6.9	到	20.8	29.2
								20	20		20	9.9	到	29.8	10.2
20	30		10	8.0	到	24.1	15.9

在另一个实施方案中，本发明的组合物不含链烷醇并且具有聚乙二醇(分子量小于约1100)或丙二醇中的至少一种。

部分由于具有本文教导的溶剂系统的本发明组合物的优异的溶解度性能，高药物浓度、低链烷醇浓度的组合物可以任选地包括比以另外方式预测的量更大量的水。这种不含链烷醇、高药物浓度的含水组合物令人惊讶地产生与高链烷醇制剂相似(例如50％或者更高)的NSAID局部递送剂量。具有这种性能的示例性制剂在本文中的其它位置进行描述。

优异的性能

本发明的组合物具有用于局部病症的局部用制剂所期望的一种或多种优异特征，即，(1)最小的系统递送；(2)对局部靶标快速递送治疗水平的药物；(3)对局部靶标递送高水平的药物；(4)递送持续的治疗水平的药物达延长时段；(5)增加皮肤接触药物的流变性能；(6)提高组合物中的药物稳定性(例如，减少前体药物形成)；和(7)其它药效学和药代动力学性能。

通过本发明，现在也可能通过选择NSAID和溶剂系统来制备具有不同药效学和药代动力学性能的组合物。与口服给药相同剂量的NSAID相比较，本发明的组合物任选地提供以下一种或多种优异的特征。

(1)在局部靶组织(例如，皮肤、关节、或肌肉)中的较高水平的药物；

(2)局部靶组织中更持续的NSAID水平；

(3)向局部靶组织更快速递送NSAID；

(4)较少的系统递送。

不束缚于理论，本发明人认为本发明的组合物为局部炎性病症提供尤其有效的治疗，这部分是由于局部活性的药物、溶剂系统内的醇溶剂、和任选的一种或多种赋形剂的相互作用。

药物在溶剂系统中溶解，并且能够通过疏水性表皮部分地扩散。扩散的证据不仅通过本文中公开的测定法来证明，而且通过在凝胶已渗透皮肤和/或干燥之后在皮肤表面上的药物量的可见减少(即，不存在“灰化”)来证明。此外，在本发明的一些实施方案中，使用疏水性增加(相对于其活性代谢物)的前体药物。本发明人发现，这种疏水性增加能够使药物以增加量直接递送通过毛囊开口到达特定的治疗靶标(即，毛囊孔的表皮内层)。在一些炎性皮肤病例如PFB中，这是常见的损伤部位。

组合物的凝胶性能允许给予增加量的组合物(即，更浓稠地施用)，尤其是与液体制剂相比较。这提供了更高剂量的局部活性药物。

任选地，与链烷醇相比具有增加的蒸发潜热的组分延迟溶剂系统的蒸发，允许药物在施用后的更长时间内被吸收到皮肤中。例如，蒸发潜热超过855kJ.kg-1的溶剂/共溶剂系统提供有用的干燥时间。

这在与迅速蒸发而在皮肤表面上留下更大量的干燥NSAID的制剂相比是一个改进。

在NSAID实际上不溶于水或难溶于水中时，高NSAID浓度的组合物包含高浓度的溶剂系统，例如约10到约90％或例如超过约20％或超过约40％或超过约60％。

任选的角质层分离剂从包括毛囊、皮脂腺、和汗腺的周围区域在内的表皮去除死细胞。这促进了药物经由毛囊直接进入到表皮中并且还提高药物通过表皮的扩散。

任选的湿润剂吸引水到表皮、毛囊、和腺体中，并且使它们开放。这种相互作用促进活性药物向皮肤中的治疗靶标的扩散。

本发明的组合物中的角质层分离剂和/或湿润剂的作用在PFB的情况中是尤其有利的，其中毛囊是皮肤损伤位置并且因此是治疗靶标。

药物浓度

已经令人惊讶地发现，在本发明的组合物中，可以在靶组织中实现高水平的药物，这部分是由于NSAID在组合物中的高浓度所致。高药物浓度是例如大于约以下的那些量：5％或10％或15％或20％或25％或30％。

对于可以在靶组织中实现高水平药物有所贡献的本发明的技术特征是更大量的药物在所述溶剂系统中被溶解。此外，本发明组合物中越高浓度的药物在靶组织处产生越高水平的药物。考虑到Treffel等人(British J of Derm 129：286-291，1993)表明的水醇凝胶剂的布洛芬通过皮肤的快速和高度渗透不遵循菲克定律，这是令人惊讶的。相反，10％的布洛芬比5％的凝胶剂具有更低的药物吸收。此外，他们表明，在超过醇的溶解度极限时，药物沉淀并且变为悬浮液，并且作为固体薄膜保持在皮肤表面上。因此，Treffel等人的教导与本发明的高药物浓度低链烷醇浓度的组合物是相背离的并且倾向于通过使用高醇浓度的组合物和降低布洛芬的量到低于10％来实现优异的药代动力学性能。

醇溶剂和溶剂系统

本发明的溶剂系统包括两种或更多种醇溶剂。本发明的这种醇溶剂选自局部可接受的一元醇或多元醇。这种醇溶剂为本领域中公知的。它们可以是未被取代的或被取代的烷基醇。它们包括例如乙醇、异丙醇、肉豆蔻醇、苯甲醇、丙二醇(例如丙二醇和一缩二丙二醇)、聚醚多元醇(例如聚乙二醇及其衍生物)、甘油和烷基甘油衍生物、聚山梨醇酯、山梨糖醇、和泛醇。

可接受的醇溶剂还包括烯烃二醇和聚亚烷基二醇。非限制性实例包括丁二醇、丙二醇、一缩二丙二醇、聚丙二醇、和聚乙二醇及其衍生物。

聚乙二醇(任选地平均重量小于1100)及其任何皮肤学可接受的衍生物可用于本发明的组合物中。非限制性实例包括PEG 40硬脂酸酯、PEG 200椰油酸酯、PEG 200单油酸酯、PEG 300单油酸酯、PEG 300单硬脂酸酯、PEG 400椰油酸酯、PEG 400二月桂酸酯、PEG 400二油酸脂、PEG 400单月桂酸酯、PEG 400单油酸酯、PEG 400单硬脂酸酯、PEG 400蓖麻油酸酯、PEG 600二油酸脂、PEG 600单月桂酸酯。本领域技术人员会认识到，酯化取代基的其它选择也适合于形成可用于本发明组合物的PEG衍生物。

本文中所述的溶剂系统对于本发明组合物的药物递送具有令人惊讶的影响。不束缚于理论，本发明人认为NSAID通过两个不同的机理被吸收到皮肤中：从溶剂扩散和同时随溶剂转运。特别是在挥发性醇溶剂的情况中，两种机制与溶剂的蒸发是竞争关系。然而，在高NSAID的组合物中，药物通过所述两种机制吸收并且可以显著地得以加速。认为本发明的组合物产生更快的药物递送，在靶标位置处的高药物水平、和渗透程度更深。然而，真皮的更具亲水性的性质可以引起本发明组合物中的NSAID的令人惊讶的最少系统递送。

构成溶剂系统的醇溶剂以相对于总溶剂量为约30％到约80％、任选地约40％到约70％、或任选地约50％到约65％的量存在。

一种这种示例性制剂是15％布洛芬，并且包括聚乙二醇、丙二醇、和水，其中聚乙二醇、丙二醇、和水的量与布洛芬相比的比率量分别为约1到约3、约0.2到约1.5和约2到约4。

药物

可以在本发明的组合物中用作药物的植物药的非限制性实例是柳皮、姜黄根、甘草、姜根、乳香、积雪草、澳洲毒茄叶、高良姜、绿茶、齐墩果(橄榄树叶提取物)、洋橄榄苦甙(橄榄树叶提取物)、迷迭香、檀香籽(西门木炔酸)、黄芩、和白桦树皮的提取物。其它植物药包括阿江榄仁酸(arjunolic acid)、(光甘草定(glabridin))、羽扇豆醇、迷迭香酸(rosmarinic acid)、和熊果酸。其它植物药包括胡芦巴(Trigonella foenum-graecum)、小白菊(Tanacetumparthenium)、三七(Panax pseudoginseng notoginseng)、germaricamomile(Matricaria recutita)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、黄龙胆(Gentiana lutea)、西伯利亚人参(Eleutherococcussenticosus)、绵马(Dryopteris filixmas)、曼陀罗(Daturastramonium)、蓍草(Achillea millefolium)、野生薯蓣(Dioscoreavillosa)、黑升麻(Cimicifuga racemosa)、春黄菊(Chamaemelumnobile)、七叶树(Aesculus hippocastanum)、当归(Angelicasinensis)、积雪草(Centella asiatica)、和白藜芦醇。

在一个实施方案中，药物是苯乙酸型的NSAID，例如4-联苯乙酸、异丁芬酸、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬，苯乙酸型NSAID在本文中与被二取代形成稠合苯基环例如萘普生的亚萘基的苯基乙酸相区别。

在一个实施方案中，药物是通过羧酸的羟基处的前体部分形成酯键而形成的苯乙酸型的NSAID前体药物。

在一个实施方案中，药物是N-芳基邻氨基苯甲酸型的NSAID，例如非限制性实例甲芬那酸。

甲芬那酸

在一个实施方案中，药物是通过羧酸的羟基处的前体部分形成酯键而形成的N-芳基邻氨基苯甲酸型的NSAID前体药物。

在一个实施方案中，药物是昔康型的NSAID，例如非限制性实例为吡罗昔康和美洛昔康。

吡罗昔康

美洛昔康

在一个实施方案中，药物是通过稠环杂环的羟基处的前体部分形成醚键而形成的昔康型的NSAID前体药物。

在一个实施方案中，所述NSAID是双氯芬酸、吲哚美辛、和/或舒林酸。

双氯芬酸

吲哚美辛

在一个实施方案中，所述NSAID前体药物是通过羧酸的羟基处的前体部分形成酯键而形成的NSAID前体药物。

在一个实施方案中，所述药物是萘乙酸型(例如萘普生)的NSAID前体药物。任选地，萘乙酸型的NSAID前体药物是C1-C3烷基酯。

萘普生

在一个实施方案中，所述药物是通过羧酸的羟基处的前体部分形成酯键而形成的萘乙酸型的NSAID前体药物。

在一个实施方案中，所述药物是酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、对乙酰胺基酚、或双氯芬酸，或其盐、游离酸或酯。

在一个实施方案中，所述NSAID是选择性的或优先性的Cox-2抑制剂。可以有利地通过本发明的组合物给药的COX-2酶抑制剂的说明性实例包括特异性的抑制剂，例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、伐瑞考昔(varecoxib)、帕瑞考昔等，或优先性的抑制剂例如美洛昔康、尼美舒利、依托度酸等。

在一个实施方案中，所述NSAID是大环内酯类，例如他克莫司和吡美莫司。

在一个实施方案中，所述NSAID是丁苯羟酸、双氯芬酸、依托芬那酯、联苯乙酸、氯苯噻乙酸、非普地醇、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、索尼新(sonixin)、酮洛芬、酮咯酸、氟尼酸、羟布宗、吡酮洛芬、吡罗昔康、普拉洛芬、或琥布宗。

在一个实施方案中，所述前体药物具有可通过将羧酸衍生化而形成的酯。

在一个实施方案中，所述药物的pK_a为约3.0到约6.5，任选地为约4.3到约7，任选地为约4到约5，任选地为约4.2到约4.7，任选地为约4到约4.5，任选地为约3.5到约4.5，和任选地为约4.3到约4.5。

在一个实施方案中，所述药物的log₁₀P值为约1.8到约5.5，任选地为约3到约5，任选地为约3到约4，任选地为约3.1到约3.6，任选地为约3.3到约3.7，任选地为约3.4到约3.6，任选地为约2.2到约2.6，任选地为约2.2到约2.4，和任选地为约2到约3。

表5中表示出了满足上述对于pK_a和LogP所教导的任选的限制的药物的实例。

表5：本发明组合物的药物的pK_a和logP值

药物	pKa	LogP
			吡罗昔康	3.6
氟芬那酸	3.65
			甲芬那酸	3.69
噻洛芬酸	4.05
			氟比洛芬	4.14
双氯芬酸	4.18
			吲哚美辛	4.18
酮洛芬	4.23
			阿氯芬酸	4.26
联苯乙酸	4.29
			萘普生	4.4
布洛芬	4.41
			噻洛芬酸	4.05
联苯乙酸	4.29
吡罗昔康		1.8
			阿氯芬酸		2.47
吲哚美辛		3.08
			酮洛芬		3.12
萘普生		3.34
			布洛芬		3.51
氟比洛芬		4.16
			双氯芬酸		4.4
甲芬那酸		5.12
			氟芬那酸		5.62

在一个实施方案中，所述药物是植物药，其是包含抗炎组分的草药提取物或植物提取物。所选的植物药在本发明组合物中的重量百分数根据混合物中抗炎组分的相对量来调节。

在一个实施方案中，所述药物是酯型的前体药物，并且是通过使本发明的活性药物与本发明组合物的一种醇溶剂反应形成的。任选地，所述药物是苯乙酸型NSAID前体药物酯，其中前体部分是酰胺基(amidyl)、硫醇(thio)、或未被取代的烷基。

前体药物组合物

已经令人惊讶地发现，在本发明组合物中的药物是NSAID前体药物时，这种组合物可以具有优异的药物递送特征，但是仍保持降低的系统递送(例如，与相同量的药物在口服给药之后或在相同组合物中递送相同量的母体药物所实现的药物的系统水平相比)。不束缚于理论，认为NSAID前体药物的疏水性允许实现优异的真皮递送。在这种递送之后，前体部分被皮肤中的固有的酶(例如，酯酶)所释放，将前体药物转化为较低疏水性的母体药物。当所述转化在表皮中发生时，这种较低疏水性的药物扩散通过这个疏水性层进一步到血管化程度更大的区域(例如，真皮)的能力降低。扩散到亲水性更强的真皮中的任何量的前体药物的活动性都低于其母体药物的活动性。因此，这种前体药物比其母体药物更长时间地保持在这个局部靶标中。优异的药物递送特征的实例为：(1)更大的局部药物浓度；(2)在局部组织中更长的半衰期；(3)更快速的递送；和(4)相对于局部药物水平而言，低的循环药物水平。

包括NSAID前体药物的组合物尤其可用于其中期望在靶标位置快速产生NSAID水平的病况。

包括NSAID前体药物的组合物尤其可用于其中期望在靶组织中实现高的药物水平的病况。

包括这种与相应的母体药物相比的前体药物的组合物可以在给定前体药物浓度的情况下降低链烷醇含量。因为NSAID前体药物与相应的母体NSAID相比通常在有机或疏水性醇溶剂中具有增加的溶解度，现在也可能制备具有更低链烷醇溶剂含量的皮肤学可接受的组合物。

本发明的示例性的前体药物包括NSAID前体药物，例如苯乙酸型的NSAID前体药物。可用于本发明中的其它示例性的NSAID和NSAID类别在本文中的其它位置公开。本领域技术人员会容易地识别药物上的可用于衍生化的官能度，以便通过与NSAID形成键而附加前体部分，所述前体部分可以在局部组织中进行处理，以形成母体药物。

对前体部分的选择允许调节偶极矩、电荷、扩散速率、和水解裂解以形成“母体”药物的速率。

前体药物可以通过例如羧酸官能度(例如，芳基羧酸衍生物NSAID)的酯化作用附加前体部分而由母体药物形成。羧酸的羟基中的氢被例如烷基或芳基或羰基所代替。烷基可以是未被取代的或被取代的，诸如例如，烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基氨基烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基。

前体部分的一些实例为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基、甲氧羰基、氨甲基、和甲基羰基氨基甲基、或其药学可接受的盐。

前体药物还可以被形成为形成酰胺酯或硫酯。

可以通过例如通过在羟基官能度处形成醚来为NSAID附加前体部分，从而在NSAID中形成前体药物，其中羟基官能度的氢被烷酰氧基烷基代替。

前体部分还可以通过羰基碳共价成键而形成碳酸酯、氨基甲酸酯、和酰胺来与NSAID连接。

前体药物的制备方法在本文中描述。另外的方法描述在例如美国专利US5073641中。

另外的方法描述在例如美国专利5998465中。

另外的方法描述在例如美国专利5811438中。

另外的方法描述在例如美国专利6730696中。

另外的方法描述在例如美国专利6620813中。

另外的方法描述在例如美国专利6143734中。

另外的方法描述在例如美国专利5750564中。

另外的方法描述在例如美国专利5484833中。

另外的方法描述在例如美国专利5315027中。

另外的方法描述在例如美国专利4990658中。

另外的方法描述在例如美国专利4851426中。

另外的方法描述在例如美国专利4049700中。

另外的方法描述在例如美国专利3228831中。

上述专利参考文献都全文并入本文作为参考。

药物联合

已经发现本发明组合物中的药物可以与本文中教导的其它药物联合使用。例如，包括NSAID(非前体药物型)和前体药物型NSAID的本发明的组合物对于局部炎性病症具有令人惊讶的有利效果。不束缚于理论，认为包括NSAID前体药物的本发明的组合物比相应的母体NSAID产生更快速的扩散和更大的局部定位。在被递送到靶组织之后，前体药物被转化为母体NSAID。认为在被吸收到皮肤中之后，形成母体NSAID的转化不是立即发生的。还认为NSAID前体药物在作用部位不如母体药物那样有活性。由于NSAID的疏水性较低，组合物中的NSAID通常提供更慢的药物递送，但是在局部位置提供较高的活性。无论作用机制如何，NSAID前体药物/NSAID联合引起组合物不仅具有快速和持续的递送，而且在靶组织产生更高的局部浓度的活性药物。

药物-醇溶剂的比率

已经发现本发明组合物中的NSAID可以以高浓度被溶解。已经令人惊讶地发现，可以在溶剂系统被溶解的药物的量比单独的量之和大至少10％，或任选地大20％，或任选地大50％或更多。

组合物粘度

患者对所推荐的医疗方案的顺从性(例如，患者根据医生的指导有规律地服用药物)是医学病症得到治疗性控制的一个重要因素。已经令人惊讶地发现，对于罹患不危急生命的病症或者受试者认为只是美容问题(例如，轻度的银屑病、皮炎、或PFB))的病症的受试者来说，不顺从性是更大的问题。还令人惊讶地发现，在组合物具有尤其悦人的皮肤感觉时，顺从性可以得到改善。因此，本发明的组合物可以使用不同的赋形剂(例如，润滑剂和湿润剂)来制备以及被制备为具有不同的粘度，以便符合不同受试者的个人偏好-从而增加顺从性和带来改善的治疗控制。

本发明可使用的和期望的粘度值还随要治疗的适应症而改变。例如，在期望覆盖广泛的覆盖区域(即，大面积的皮肤)或较低的药物水平时，较低粘性的组合物是有利的。较低粘性的组合物的实例为约1,000cps到约50,000cps，或约2,000cps到约25,000cps，或2,000cps到约10,000，或约5,000到约15,000cps。这种较低粘性的组合物促进所施用的组合物的分散。

在期望更受限的覆盖范围或较高的药物施用水平时，更高粘性的组合物是有利的。更高粘性的组合物的实例为约20,000到约200,000或约50,000到约100,000cps。

可以通过选择皮肤学可接受的增稠剂和凭经验确定实现希望的增稠所需的浓度来得到期望的粘度。

本发明的某些醇溶剂，例如聚乙二醇，还可以以增加粘度的量存在。

任选地，本发明组合物可以另外包括增稠剂，例如聚合物增稠剂，包括在聚合物上具有可分离的侧基(例如乙酸基团)的均聚物或共聚物。

任选地，所述聚合物是聚丙烯酸的聚合物(或共聚物)，例如以商品名(Noveon)销售的那些；例如作为Lutrol获得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(泊洛沙姆)，等等。-型树脂，例如

和

是用聚亚烷基醚或二乙烯基二醇交联的丙烯酸的聚合物。

-型聚合物是平均粒径为约0.2微米的粒子的絮凝粉末。

聚合物的非限制性实例为

Ultrez^TM 10、

Ultrez^TM 20、

ETD^TM2020和

ETD^TM2001。

根据本发明可用作增稠剂的另外的聚合物类别是羧聚乙烯(carboxyvinyl)、聚丙烯酰胺、聚糖、天然树胶(例如，黄原胶)、聚乙烯基磺酸酯、聚烷基砜和聚乙烯基醇，或者也可以施用其混合物。

根据本发明可以使用的聚合物的其它类别是烷基纤维素材料，例如购自Hercules(Wilmington，DE)。

可用于本发明的烷基纤维素的非限制性实例包括例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、并且包括甲基纤维素。

可以在本发明中用作增稠剂的树胶的非限制性实例包括黄原胶、角叉菜胶钠、海藻酸钠、羟丙基瓜尔胶、阿拉伯树胶(阿拉伯胶)、和黄芪树胶。

在一个实施方案中，本发明组合物中的聚合物增稠剂以总增稠剂的量占总组合物的约0.1％到约5％、任选地0.5％到约5％，或约1.5％到约3％存在。

本发明的组合物具有选自以下的粘度范围：约2000cps到约200,000cps、约50,000cps到约200,000cps、约50,000cps到约100,000cps、约2,000到约50,000、约2,000cps到约25,000cps、约2,000cps到约10,000cps、和约2,000cps到约5,000cps。

组合物pH

本发明的组合物的pH通常为约3到约7，任选地为约4.0到约5.5，或任选地约4.3到约5.0，或约5到约7。本领域技术人员可以容易地确定可用的皮肤学可接受的酸或碱，来调节组合物的pH。

低链烷醇组合物

已经发现，本发明的任选组合物具有低浓度链烷醇，但是高浓度药物可以在该超溶剂系统中被溶解。例如，超溶剂系统可以任选地包括约45％或更少的链烷醇、或少于约30％、或少于约20％、或少于约10％、或少于约5％、或不含链烷醇。

这种低链烷醇浓度的组合物可用于其中不希望使用链烷醇的局部炎性病症(例如其中干燥剂的使用是禁忌的病况)。这种不希望的病况包括其中不希望干燥或进一步干燥皮肤的病况。可以用低链烷醇浓度的组合物治疗的这种病症的实例尤其是银屑病和皮炎。

已经发现，低链烷醇浓度高药物浓度的组合物令人惊讶地表现出在这种组合物中的商业上可接受的药物稳定性。尽管在等于或大于5％的链烷醇浓度下，链烷醇酯的形成显著地减少(与含醇凝胶剂相比，例如，与美国专利5,093,133的60％乙醇凝胶剂相比较)。

润滑剂

可以在本发明的组合物中包括润滑剂，以便增强组合物的制剂性能(例如，将组合物流畅地施用于皮肤的能力)以及提供合乎需要的皮肤感觉。这种润滑剂的实例包括硅氧烷材料，例如二甲硅油(环状和直线型的都可以)、泛硫乙胺衍生物(例如，泛醇、泛酸、泛酰巯基乙胺、和泛硫乙胺)、和尿囊素。

可用于本发明的组合物中的润滑剂可以是稀薄的液体、不同粘度的油状物、含脂肪的固体、或蜡状物。烃类(例如，矿物油)借助于其在皮肤表面上的润滑和/或保水(由于其相对闭塞性)的能力可以作为润滑剂起作用。

性质上为含脂肪的化学品、油性或蜡状的润滑剂赋予屏障性能(例如，增湿剂)以及促进皮肤的水分保持。用于皮肤消毒制剂中的适合的增湿剂和/或润滑剂包括棕榈酸异丙酯、羊毛脂、羊毛脂的衍生物例如羊毛脂的乙氧基化乙酰化的醇和表面活性的醇衍生物、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、矿物油、角鲨烷、脂肪醇、甘油、和含硅物质(例如，二甲硅油、环甲硅油、西甲硅油)。

润滑剂包括构成溶剂系统的一种或多种醇溶剂，例如聚乙二醇、甘油、丁二醇、一宿二丙二醇和丙二醇。

角质层分离剂

本发明的组合物任选地包括一种或多种角质层分离剂。根据本发明使用的角质层分离剂可以选自α-和β-羟基羧酸或β-酮羧酸、其盐、酰胺或酯。更特别地，α-羟基酸的非限制性实例是羟基乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、扁桃酸、和一般说来的水果酸类。β-羟基酸的非限制性实例是水杨酸及其衍生物，特别是烷基衍生物，例如5-正辛酰基水杨酸。

根据本发明使用的角质层分离剂还可以选自类视色素(视黄酸或视黄醇)及其衍生物、过氧化苯甲酰、脲、硼酸、尿囊素(例如尿囊素或5-脲基乙内酰)硫黄、间苯二酚、和六氯酚。

湿润剂

任选地，本发明的组合物包括至少一种湿润剂。根据本发明可用的湿润剂是促进保持水分的吸湿性化合物。这种化合物的非限制性实例为多羟基醇(例如，甘油、丙二醇、聚丙二醇、甘露糖醇和山梨糖醇等)和多元醇例如聚乙二醇、果糖、葡萄糖、乳酸、1，3丁二醇、面筋；巨藻；长角豆；橙皮甲基苯基苯乙烯酮；二肽-2；棕榈酰四肽-3；棕榈酰基五肽、和泛醇。

可以在组合物中包括的一种或多种湿润剂以总湿润剂的量为约0.1％到约20％，或约0.5％到约10％，或约1％到约5％。

各种任选的组分

本发明的组合物还可以包含典型地用于局部用药物和/或美容制剂中的任选组分。这些材料(例如，溶剂、油类、润滑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻断剂、和芳香剂)是本领域中公知的，并且可以在本发明的组合物中以其通常所起到的作用(在对于其确知作用的确知水平下)使用。

任选地，在其它实施方案中，有利的是向本发明的组合物中添加抗氧化剂。所述抗氧化剂有利地选自以下的组：氨基酸(例如，甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)和它们的衍生物；咪唑类(例如，尿刊酸)和它们的衍生物；肽类例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和它们的衍生物(例如，鹅肌肽)、类胡萝卜素；胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄素)和它们的衍生物；绿原酸及其衍生物；硫辛酸及其衍生物(例如，二氢硫辛酸)；金硫葡糖；丙硫氧嘧啶和其它硫醇类(例如，硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和它们的糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油烯基、γ-亚油基、胆甾烯基和甘油基酯)和它们的盐；硫代二丙酸二月桂酯；硫代二丙酸二硬脂基酯、极低耐受剂量(例如，pmol到μmol/kg))的硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)和亚砜肟(例如，丁硫氨酸亚砜肟类、高半胱氨酸亚砜肟、丁硫氨酸砜、五-、六-、七-thionine亚砜肟(sulfoximine))；以及(金属)螯合剂(例如，α-羟脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)；α-醇酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA和它们的衍生物、不饱和脂肪酸和它们的衍生物(例如，γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)；叶酸及其衍生物；泛醌和泛醇和它们的衍生物；维生素C和衍生物(例如，棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸基磷酸镁、抗坏血酸基乙酸盐)；生育酚和衍生物(例如，维生素E乙酸酯)；维生素A和衍生物(维生素A棕榈酸酯)和安息香树脂的苯甲酸柏酯；芸香亭酸及其衍生物；α-葡糖基芸香苷；阿魏酸；亚糠基葡萄糖醇；肌肽；丁酰基羟基甲苯；丁羟茴香醚；降二氢愈创木酸；去甲二氢愈创木酸；三羟基丁酰苯；尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；锌及其衍生物(例如，ZnO、ZnSO₄)；硒将其衍生物(例如，硒代蛋氨酸)；1，2-二苯乙烯和它们的衍生物(例如，1，2-二苯乙烯氧化物、反式-1，2-二苯乙烯芪氧化物)；维生素A；维生素B2；维生素B6；维生素B9(叶酸)；维生素B 12；维生素C；维生素E；硒；胡萝卜素(β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄素、和番茄素)；锌；铜；原花色素(例如，花青素、黄烷醇[例如，儿茶素、表儿茶素、原花青素]、黄酮酮、黄酮醇)；NAC(N-乙酰基半胱氨酸)、α-硫辛酸、辅酶q10、银杏、绿茶提取物、异硫氰酸酯(例如，1-异硫氰基-4R-甲基亚硫酰基丁烷)；酚类(例如，咖啡酸、和阿魏酸)；硫化物/硫醇(例如，二烯丙基硫醚、烯丙基甲基三硫化物、和二硫醇硫酮)；番茄素；和适合于本发明的所述活性成分的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。

组合物中的抗氧化剂(一种或多种化合物)的量为约0.001％到约30％，或约0.05％到约20％，或约1％到约10％。

如果使用维生素E和/或其衍生物作为抗氧化剂，则它们各自的浓度有利地选自约0.001到约10％的范围。

如果使用维生素A或维生素A衍生物或胡萝卜素或它们的衍生物作为抗氧化剂，则它们各自的浓度有利地选自约0.001到约10％的范围。

组合物还可以包含油类，其水平通常为组合物的约0％到约5％。油类可以由于其润滑剂作用而存在，或者可以用作油/水乳液组合物的一部分。可以用于本发明中的油类在C₈或更高级醇中通常是部分溶解的或难溶的。这种油类的实例包括矿物油、红花油、蓖麻油、向日葵油、硅油、橄榄油、二甲硅油、环甲硅油、甘油三酯，特别优选的是二甲硅油。

本发明的组合物还可以包含通常用于改善组合物的制剂性能的表面活性剂。典型地，表面活性剂以组合物的约0％到约5％的浓度存在。在本发明中通常使用非离子型表面活性剂，优选山梨糖醇脂肪酸酯和烷基聚乙氧基化物(例如，C₈-C₁₈(EO)_4-50)。可以用于本发明的表面活性剂的实例包括聚山梨酯20和聚山梨酯80，其二者都是可商购得到的。

任选地，本发明的实施方案还包括UV-吸收剂(UV阻断剂)。

本发明的组合物可以还包括渗透增强剂，用于改善药物的经表皮或经皮递送。适合于本发明的示例性渗透增强剂包括萜烯、萜烯醇、精油、表面活性剂、等等。一些这种实例包括d-柠檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉树脑、1-蒎烯、α萜品醇、葛缕醇、香芹酮、长叶薄荷酮、桉树脑、薄荷油、脱水山梨聚糖醇酯、聚山梨酯、十二烷硫酸钠、等等。包括渗透促进剂的本发明的组合物可以实现期望的治疗水平，但是使用降低的药物浓度来配制。此外，使用本文中教导的溶剂系统以及一种或多种渗透增强剂和接近饱和的药物浓度，可以向目标组织递送较高水平的药物。

本发明的组合物可以任选地另外包括以下四种中的一种、两种、三种、或四种：

甘油(约0.1到15％)

泛醇(约0.1到15％)

聚山梨酯(约0.1到15％)

湿润剂(约0.1％到约20％)

有用的组合物阐述在表6中。

表6：本发明的组合物范围

药物	5-40	15-30
			溶剂系统	5-95	30-60
甘油	0-5	0-15
			增稠剂	0-5	0-5
水	0-80	0-40
			甘油	0-5	0-15
角质层分离剂(例如水杨酸)	0-5	0-15
			聚山梨酯	0-5	0-5
丙二醇	0-5	0-15
			泛醇	0-2	0-2
润滑剂、湿润剂、抗刺激药	0-40
			防腐剂	0-2

任选的活性剂

任选地，本发明的组合物另外包括第二药物(例如，药物或不同于药物的活性剂)。

UV阻断剂。

UV遮光剂可用于与本发明组合物中的药物组合。“UV-A和/或UV-B遮光剂”是指任何化合物或化合物的任何组合，其通过本身已知的机制吸收和/或反射和/或散射UV-A和/或UV-B辐射，防止或至少限制这种辐射与已经施加了这种或这些化合物的表面(皮肤、毛发)之间的接触。换句话说，这些化合物可以是吸附UV的有机遮蔽剂或散射和/或反射紫外辐射的无机(纳米)颜料，及其混合物。

根据本发明，至少一种UV-A和/或UV-B遮光剂可以包括一种或多种亲水性的有机遮蔽剂和/或一种或多种亲脂性的有机遮蔽剂和/或一种或多种矿物质或无机的(纳米)颜料。

UV阻断剂可以选自例如单独的(单体)芳族化合物和/或反射性颜料例如甲氧基肉桂酸辛基酯(Parsol MCX)、二苯甲酮-3(羟苯甲酮)和辛基二甲基PABA。

本发明的UV-光防护剂可以是二苯甲酰基甲烷遮光剂阿伏苯宗，或4-(叔丁基)-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷，其是本领域中公知的，可商购得到的并且由例如Givaudan以商标“PARSOL 1789”销售。

作为物理阻断剂的本发明的遮光剂反射或散射紫外辐射。物理阻断剂的典型实例包括红矿脂、二氧化钛和氧化锌。这些物理阻断剂已经以各种悬浮液和粒径使用，并且通常被包括在美容制剂中。关于物理阻断剂的综述可以在S.Nakada & H.Konishi的″Sun ProtectionEffect of Nonorganic Materials，″Fragrance Journal，Volume 15，pages 64-70(1987)中找到，其被并入本文作为参考。

作为化学吸收剂的本发明的遮光剂，例如阿伏苯宗，实际上是吸附有害的紫外辐射。公知的是化学吸收剂根据它们所防护的辐射类型分类为UV-A或UV-B吸收剂。UV-A吸收剂通常吸附紫外光谱的320到400nm区域的辐射。UV-A吸收剂包括邻氨基苯甲酸酯类、二苯甲酮类、和二苯甲酰甲烷类。UV-B吸收剂通常吸附紫外光谱的280到320nm区域的辐射。UV-B吸收剂包括对氨基苯甲酸衍生物、樟脑衍生物、肉桂酸酯和水杨酸酯。

通常将化学吸收剂分为UV-A或UV-B类吸收剂是工业上承认的。然而，更精确的分类是基于遮光剂的化学性质。在N.Shaath等人的″Sunscreens-Development，Evaluation and Regulatory Aspects，″2nd.Edition，pages 269-273，Marcel Dekker，Inc.(1997)中详细地讨论了遮光剂化学性质的八个主要的分类。这些讨论被全文并入本文作为参考。

可以根据本发明来配制的遮光剂典型地包括化学吸收剂，但是也可以包括物理阻断剂。可以被配制到本发明组合物中的示例性遮光剂是化学吸收剂例如对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸酯、二苯甲酮、樟脑衍生物、肉桂酸衍生物、二苯甲酰甲烷、β-二苯基丙烯酸酯衍生物、水杨酸衍生物、三嗪衍生物、苯并咪唑化合物、双benzoazolyl衍生物、亚甲基双-(羟基苯基苯并三唑)化合物、遮光剂聚合物和硅氧烷、或其混合物。这些分别描述在美国专利2,463,264，4,367,390，5,166,355和5,237,071以及EP-0,863,145，EP-0,517,104，EP-0,570,838，EP-0,796,851，EP-0,775,698，EP-0,878,469，EP-0,933,376，EP-0,893,119，EP-0,669,323，GB-2,303,549，DE-1,972,184和WO-93/04665，所述专利都被明确地并入本文作为参考。可以被配制到本发明组合物中的另外的示例性遮光剂是物理阻断剂例如二氧化铈、氧化铬、氧化钴、铁氧化物、红矿脂、硅氧烷处理的二氧化钛、二氧化钛、氧化锌、和/或氧化锆、或其混合物。

在1992年2月11日授权给Haffey等人的美国专利5,087,445；在1991年12月17日授权给Turner等人的美国专利5,073,372；和Segarin等人的Cosmetics and Science and Technology的第VIII章，189页往后(1957)中描述了多种遮光剂，所述文献都被全文并入本文作为参考。

可以被配制到本发明组合物中的遮光剂是选自以下的那些：氨基苯甲酸、戊基二甲基PABA、西诺沙酯、二乙醇胺对甲氧基肉桂酸酯、二没食子酰基三油酸酯、二羟苯宗、对甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙基酯、4-双(羟基丙基)氨基苯甲酸乙基酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、对甲氧基肉桂酸乙基己基酯、水杨酸-2-乙基己基酯、氨基苯甲酸甘油酯、高薄荷基水杨酸酯、胡莫柳酯、3-咪唑-4-基丙烯酸和乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、辛基二甲基PABA、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和盐、红矿脂、舒利苯酮、二氧化钛、三乙醇胺水杨酸盐、N，N，N-三甲基-4-(2-氧代莰烷(氧杂硼)-3-亚基甲基)苯胺甲酯硫酸盐、及其混合物。

在UV-A和/或UV-B范围中具有同样优选的活性的遮光剂包括：对氨基苯甲酸、氧化乙烯(25mol)对-氨基苯甲酸酯、对-二甲基氨基苯甲酸-2-乙基己基酯、N-氧化丙烯对-氨基苯甲酸乙酯、对-氨基苯甲酸甘油酯、水杨酸-4-异丙基苄基酯、4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己基酯、二异丙基肉桂酸甲酯、4-甲氧基肉桂酸异戊基酯、二乙醇胺4-甲氧基肉桂酸酯、3-(4′-三甲基铵)-苄叉基-莰烷-2-酮甲酯硫酸盐、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸酯、2，4-二羟基二苯酮、2，2′，4，4′-四羟基二苯酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮、2-羟基-4-正辛氧基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基-4′-甲氧基二苯酮、β(2-氧代莰烷-3-亚基)-甲苯基-4-磺酸及其可溶性盐、3-(4′-磺基)亚苄基-莰烷-2-酮及其可溶性盐、3-(4′甲基亚苄基)-d，1-樟脑、3-亚苄基-d，1-樟脑、苯1，4-二(3-亚甲基-10-樟脑磺酸)及其盐(在1986年4月29日授权给Lange等人的美国专利4,585,597中描述的产品Mexoryl SX)、尿刊酸、2，4，6-三[对-(2′-乙基己基-1′-氧基羰基)-苯胺基]-1，3，5-三嗪、2-[(对-(叔丁基酰胺基)苯胺基]-4，6-双-[(对-(2′-乙基己基-1′-氧基羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪、2，4-双{[4-(2-乙基-己基氧基)]-2-羟基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(由Ciba销售的“TINOSORB S”)、N-(2 et 4)-[(2-氧代莰烷-3-亚基)甲基]苄基]-丙烯酰胺的聚合物、1，4-双苯并咪唑基-亚苯基-3，3′，5，5′-四磺酸及其盐、亚苄基丙二酸酯-取代的聚有机基硅氧烷、苯并三唑-取代的聚有机基硅氧烷(DrometrizoleTrisiloxane)、分散的2，2′-亚甲基-双-[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚]例如由Fairmount Chemical以商标MIXXIM BB/100销售的那些，或微粒化为其分散形式的，例如由Ciba-Geigy以商标TINOSORB M销售的那些和溶解的2，2′-亚甲基-双-[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(甲基)苯酚]例如由Fairmount Chemical以商标MIXXIM BB/200销售的那些。

示例性的遮光剂是以下的一种或多种：水杨酸辛酯、奥克立林、和羟氧苯兰酮。这些遮光剂中的一种或多种的组合也是有用的。

除阿伏苯宗以外的二苯甲酰甲烷衍生物也是本发明优选的遮光剂。这些描述在例如FR-2,326,405、FR-2,440,933和EP-0,114,607中，其都被明确地并入本文作为参考。

除阿伏苯宗以外的二苯甲酰基甲烷遮光剂的非限制性实例包括(单独或以组合使用的)：2-甲基二苯甲酰基甲烷、4-甲基二苯甲酰基甲烷、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、4-叔丁基二苯甲酰基甲烷、2，4-二甲基二苯甲酰基甲烷、2，5-二甲基二苯甲酰基甲烷、4，4′-二异丙基二苯甲酰基甲烷、4，4′-二甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-甲基-5-异丙基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-甲基-5-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2，4-二甲基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2，6-二甲基-4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷。所述至少一种UV-A和/或UV-B遮光剂有利地以按照其重量计为约0.01％到约10％的量配制到本发明的组合物中，优选约0.1％到约6％的量。当然，取决于特定制剂的性质而异更高或者更低的量也是适合的。

审慎地选择的聚合物成膜剂三十烷基PVP也是本领域公知的，并且也可商购得到。三十烷基PVP是乙烯基吡咯烷酮和1-三十烷的共聚物。在美国，其由International Specialty Products(“ISP”)以商标“Ganex WP-660”和在欧洲也是由ISP以商标“Antaron WP-660”销售。

被配制到本发明组合物中的三十烷基PVP聚合物的浓度以其重量计算有利地为约1％到约10％，优选约1％到5％。同样取决于特定制剂的性质，较高或者较低的量也是适合的。

抗生素

抗生素可用于与本发明组合物中的药物组合。本申请的抗生素可以是蛋白质合成抑制性抗生素或非蛋白质合成抑制性抗生素。术语“蛋白质合成抑制性抗生素”是指破坏细菌的核糖体循环的药物。细菌通常借助所述核糖体循环进行多肽链的启动和伸长。这可以在核糖体循环中的多个位置进行。

术语“非蛋白质合成抑制性抗生素”是指与蛋白质合成抑制性抗生素不同的抗生素。

“蛋白质合成抑制性抗生素”的非限制性典型实例可以包括：氨基糖甙类例如链霉素、阿米卡星、和妥布霉素；大环内酯类，例如红霉素、克拉霉素、和林可霉素；四环素类，例如四环素、多西环素、金霉素、和米诺环素；噁唑烷酮类，例如利奈唑胺；夫西地酸；和氯霉素。

“非蛋白质合成抑制性抗生素”的非限制性典型实例包括：β-内酰胺青霉素类，例如青霉素、阿莫西林、双氯西林、和氨苄西林；β-内酰胺头孢菌素类，例如头孢噻肟、头孢呋辛、头孢克洛、和头孢曲松；β-内酰胺碳青霉烯类，例如亚胺培南和美罗培南；喹诺酮类，例如环丙沙星、莫西沙星、和左旋氧氟沙星；磺酰胺类，例如磺胺和磺胺甲噁唑；甲硝唑；利福平；万古霉素；和呋喃妥因。以下是半衰期为约1到12小时的一些抗生素的实例：头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、头孢克洛、头孢丙烯、cephadrine、头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特、头孢呋辛、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、cefinetazole、头孢替坦、头孢西丁、氯碳头孢、亚胺培南、红霉素(和红霉素盐，例如依托酸盐、乙基琥珀酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、硬脂酸盐)、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、醋竹桃霉素、青霉素V、青霉素的盐和复合物、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、阿莫西林、阿莫西林和克拉维酸钾、氨苄西林、巴氨西林、卡茚西林钠(和羧苄西林的其它盐)、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林和他唑巴坦、替卡西林、替卡西林和克拉维酸钾、克林霉素、万古霉素、新生霉素、对氨水杨酸、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇盐酸盐和其它盐、乙硫异烟胺、和异烟肼、环丙沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、磺胺西汀、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、甲硝唑、乌洛托品、磷霉素、呋喃妥因、甲氧苄啶、氯法齐明、复方新诺明、喷他脒、和三甲曲沙。

抗真菌药

抗真菌药可用于与本发明组合物中的药物联合使用。本发明的抗真菌药的非限制性实例包括阿莫罗芬、异康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、联苯苄唑、两性霉素、灰黄霉素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水杨酸、非扎硫酮、替克拉酮、托萘酯、三醋汀、吡硫翁锌和吡硫翁钠、布替萘芬、布康唑、氯碘羟喹、伊曲康唑、拉诺康唑、奈康唑、噻康唑、特康唑、环吡酮胺、乳酸、山梨酸、肉桂醛或上述任一种的药学可接受的盐或衍生物。抗真菌药可以是不带有咪唑的抗真菌药(即，在分子内不含咪唑官能团)。非限制性实例包括含苄基胺的抗真菌药例如布替萘芬，或含烯丙胺的抗真菌药例如特比萘芬、萘替芬等。

抗银屑病药

抗银屑病药可以与本发明组合物中的药物联合使用。抗银屑病药优选为阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯倍他松、氯可托龙、地索奈德、去羟米松、二氟拉松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、哈西奈德、氢化可的松、莫米松、泼尼卡酯、曲安西龙、及其盐、衍生物和混合物。优选修饰用溶液中的抗银屑病药的浓度为约0.02％到约2％(w/w)，最优选为0.2-1.5％(w/w)。优选抗银屑病药基于不挥发性组分的重量的浓度为约0.1％到约10％(w/w)，最优选为1-7.5％(w/w)。

联合治疗

本发明组合物任选地包含UVA和/或UVB遮光剂(或“阻断剂”)。已经令人惊讶地发现，这种组合物(例如，NSAID+UVA和/或UVB阻断剂)对于炎性皮肤病尤其有利。不束缚于理论，来自UVA和UVB的破坏可以引起前列腺素介导的炎性应答，并且这种应答预调整或“事先攻击”受试者，使其容易发生炎性皮肤病况。然后，同时存在的或随后发生的局部炎性应答的刺激(例如，接触性皮炎的刺激剂或产生PFB的皮肤的毛发渗透)可以引起放大的应答。此外，在轻度皮肤炎性病症中，UV破坏可以引起否则可能是无症状的应答。

任选地，本发明的组合物配制有抗细菌药或抗真菌药。在某些皮肤病中，最初的刺激是传染物对皮肤的侵入。作为应答，皮肤可以产生炎性应答。这种炎性应答通常被理解为防御性应答。不束缚于理论，本发明人认为，在某些情况下，这种炎性应答有助于皮肤感染的进展。因此，令人惊讶地发现，通过在本发明的组合物中将本发明的药物和抗真菌药或抗细菌药联合使用，皮肤感染有时可以得到很好地控制(更快的改善、更有限的严重程度、较少的蔓延等)。

例如，在本发明组合物中将药物和抗真菌药(例如，酮康唑或姜黄油(tumeric oil))联合使用可以对皮真菌病产生出乎意料有利的治疗性控制。这种组合物还可以对脂溢性皮炎和糠疹产生出乎意料有利的治疗控制。

例如，药物(例如，一种或多种NSAID例如酮洛芬、乙酰胺基酚、布洛芬、氟比洛芬、萘普生，或双氯芬酸)和三唑类氟康唑的联合可以对皮真菌病产生出乎意料有利的治疗控制。向这种组合物中有用地任选添加另外的抗真菌药，例如烯丙胺类的特比萘芬和/或抗细菌的润肤油(例如，姜黄油提取物)。叶酸(或其衍生物或盐)也是有用的添加物。这种组合物为慢性真菌感染(例如足癣[脚癣]和轮廓性湿疹[股癣])提供优异的控制。因为这些病况通过使用公共淋浴和浴室设备、人员居住空间狭窄和气候温暖湿润而容易传播，经常需要长期的治疗。因此，本发明的这种组合物是尤其有用的，因为除了本文中教导的优点之外，本发明的组合物具有优异的安全特征。

尤其有用的抗真菌药组合是提供两种或更多种具有不同作用机制的不同抗真菌药的组合。例如，包含布洛芬和酮康唑的本发明的组合物通过破坏真菌的细胞质膜和抑制麦角固醇生物合成来提供抗真菌保护。本文中已经发现，如此可以通过这两种不同机制的相互作用增强抗真菌效力。不束缚于理论，本文中认为逃避了细胞质破坏的真菌更容易通过抑制麦角固醇生物合成被杀死。同样地，逃避了抑制麦角固醇生物合成的真菌更容易地通过细胞质破坏被杀死。因此，这可以有效地通过本文中教导的其它抗真菌药的组合的相互作用实现该逃避和捕获现象。例如，两种这种抗真菌药的选择可以得到以下表7的帮助。

表7抗真菌药作用机制

抗真菌药类别	实施例	作用机制
			多烯类	两性霉素B制霉菌素	与细胞膜内的甾醇相互作用形成使细胞内容物泄漏的通道
抗生素类	灰黄霉素	抑制真菌的有丝分裂(微管滑动)
			唑类	氟康唑伊曲康唑酮康唑等等	在C14-脱甲基酶水平抑制麦角固醇生物合成
烯丙胺类	特比萘芬	在角鲨烯环氧酶水平抑制麦角固醇生物合成
			硫代氨基甲酸酯类	托萘酯	在角鲨烯环氧酶水平抑制麦角固醇生物合成
抗代谢物类	氟胞嘧啶	通过5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶而抑制DNA和RNA合成
			洛芬类	氟比洛芬布洛芬	直接破坏真菌的细胞质膜

作为另一个实例，在本发明组合物中的药物和抗菌剂的组合可以对疔疮产生出乎意料地有利的治疗控制。这种治疗对于疖形成的早期阶段(疖萌出前)尤其有用。另外，通过组合物中的NSAID充分治疗疼痛可以减少患病受试者通过物理处理而使病况恶化(例如抓伤、夹痛等)的可能性。

假单胞菌属毛囊炎是用包括药物和抗细菌剂的本发明组合物治疗的另一种皮肤病况。除了有利的治疗控制之外，这种组合物可用于预防着色过度，所述着色过度经常是疾病进展的特征。

脓疱病可以令人惊讶地用本文中教导的药物/抗细菌剂组合物来治疗。损害最经常形成在有皮肤破损的地方，所述皮肤破损经常是来自物理创伤(擦伤、抓伤等)。在其中物理创伤的炎性应答使皮肤对细菌的防卫变弱的情况中，本发明的药物和抗细菌剂的组合可以具有令人惊讶的效果。任选地，可以向制剂添加抗组胺药。

包含与抗组胺药组合的药物的本发明的组合物可以对皮炎(例如，特发性皮炎)产生令人惊讶地有利的治疗。任选地，这种组合物另外包括增湿剂或湿润剂或其二者。

包含与抗真菌药组合的药物的本发明组合物(任选地包含角质层分离剂)可以对皮炎(例如，脂溢性皮炎和连圈状糠疹)产生令人惊讶地有利的治疗。例如，包括高剂量药物(任选地为NSAID，其中所述NSAID任选地是大环内酯类，例如他克莫司或吡美莫司)的组合物可以对皮炎产生令人惊讶地有利的治疗。

本发明组合物中的NSAID和大环内酯的组合可以具有相互作用，所述相互作用产生优异的治疗特征，即使组合物中的大环内酯浓度低于其在单药物组合物中的EC50。

包含与抗组胺药(例如，H1或H2或其二者)组合的本发明组合物可以对风疹(例如，荨麻疹(hives))产生令人惊讶地有利的治疗。

包含与类视色素、水杨酸、壬二酸、过氧化苯甲酰或局部用抗生素中的一种或多种组合的药物的本发明组合物可以对粉刺、创伤(例如，帮助愈合)和红斑痤疮产生令人惊讶地有利的治疗。对于红斑痤疮，添加UVA和UVB阻断剂可能是有用的。

包含与(1)UVA和/或UVB阻断剂、和(2)抗氧化剂中的一种或其二者组合的药物的本发明组合物可以对晒伤和光化性角化病(actinickeratoses)产生令人惊讶地有利的治疗。此外，这种组合物的相互作用出乎意料地表现出增强的降低皮肤癌的风险。不束缚于理论，申请人认为，引起红斑和烧伤的急性日光照射诱导急性炎性反应，所述急性炎性反应在有助于这些细胞的UV诱导的恶性转化的表皮角化细胞增殖增加和凋亡减少中起作用。此外，自由基形成也牵涉皮肤癌的发病机理并且被抗氧化剂阻断。因此，UV阻断剂和/或抗氧化剂的作用可以预防这种增殖或自由基形成，使其降低到可以通过本发明组合物中的药物的抗炎作用充分控制的水平。

包含低浓度皮质甾类的皮质甾类和药物的本发明的组合物可用于治疗局部炎性疾病的重症形式。尽管皮质甾类对于一些皮肤病(例如，银屑病)可能是有效的，但是皮质甾类具有许多明确的副作用(例如，库氏综合征、皮肤减薄、和增加对感染的易感性)。已经令人惊讶地发现，通过将药物和皮质甾类组合，可以在显著降低类固醇浓度到更安全水平(例如，低于单药物组合物所需的约50％或低于约20％的水平)的情况下生产同样有效的组合物。

包含低浓度环孢素的环孢素和药物的本发明的组合物可用于治疗局部炎性疾病的重症形式。尽管环孢素对于一些皮肤病(例如，银屑病)可能是有效的，但是环孢素具有许多明确的副作用(例如，其致癌性)。已经令人惊讶地发现，通过将药物和环孢素组合，可以在显著降低环孢素浓度到更安全水平(例如，低于其它情况所需的约50％的水平)的情况下生产同样有效的组合物。

包含与抗利什曼病药组合的药物的本发明组合物可以对利什曼病、晒伤、和光化性角化病产生令人惊讶地有利的治疗。有用的抗利什曼病药的实例是两性霉素、米替福新、葡萄糖酸锑钠、或锑和葡甲胺锑酸盐的组合。不束缚于理论，发明人认为宿主对昆虫例如白蛉的叮咬表现出前列腺素介导的应答，并且这种应答积极地影响感染周期。本发明组合物中的抗利什曼病药与药物之间的相互作用产生有利的治疗特征。

表8阐述了可用于治疗各种局部炎性病况的本发明组合物的实例。

表8.可用于治疗局部炎性病况的组合物

本发明的组合物附加特征
		壬二酸，过氧化苯甲酰，水杨酸	红斑痤疮，粉刺
抗细菌药	疖            假单胞菌属毛囊炎脓疱病        红斑痤疮伤口/感染     湿疹
		抗真菌药	皮肤癣菌病    糠疹脂溢性皮炎
抗真菌药和/或角质层分离药	脂溢性皮炎    脂溢性皮炎红斑痤疮      糠疹糠疹
		抗组胺药	荨麻疹        伤口皮炎          湿疹
治银屑病药	牛皮癣烧伤
		植物药-作为药物或作为第二药物	PFB           伤口/感染皮炎
克林霉素	粉刺
		皮质甾类	粉刺          骨关节炎湿疹          类风湿性关节炎和相PFB           关疼痛脂溢性皮炎    银屑病糠疹          白斑病过敏和瘙痒    荨麻疹皮肤病症      皮炎
环孢素(低浓度)	银屑病        重度皮炎PFB
		氟洛芬或莪术油(作为药物或与药物组合)	皮肤癣菌病PFB
大环内酯类	接触性皮炎；  糠疹脂溢性皮炎
		UVA和/或UVB阻断剂	PFB           皮炎晒伤          红斑痤疮光化性角化病  白斑病(例如UVB阻伤口/感染     断剂)PFB
UVA和/或UVB阻断剂抗组胺药	红斑痤疮

局部炎性病症

本发明可用于治疗患有局部炎性病症的受试者，例如在皮肤、关节、肌肉、和韧带中的一种或多种中的病症。可以根据本发明有效地治疗的病的实例为表皮和真皮的病症。

这种病症的非限制性实例包括湿疹(即，湿疹和相关病况)、银屑病和相关病况、虫咬、红皮病、蕈样真菌病和相关病况、坏疽性脓皮病、多形性红斑、红斑痤疮、甲癣、粉刺、疖、和相关病况、UV损伤、银屑病、毛囊炎和相关病况例如趾甲和指甲的向内生长、瘢痕瘤性痤疮、和疖。

可以根据本发明治疗的湿疹的非限制性实例是特应性湿疹、稽留性肢端皮炎、接触性过敏性皮炎、接触性刺激性皮炎、特发性皮炎、出汗障碍性湿疹或汗疱疹、慢性单纯性苔癣、钱币状湿疹、脂溢性皮炎、和停滞性湿疹。

可根据本发明治疗的毛囊炎的非限制性实例是假单胞菌属毛囊炎(温泉性毛囊炎)、须癣、须癣、假单胞菌性毛囊炎、糠疹癣菌属毛囊炎、和疱疹性毛囊炎。

如本文中使用的，假单胞菌性毛囊炎包括胡须以外的区域的假性毛囊炎。因此，PFB表示其中至少部分地由毛发生长引起的物理创伤所导致的炎症的皮肤(或皮肤区域)的病况。因此，PFB可以影响修面的具有卷曲毛发的男人；修面或为面部涂蜡的患有多毛症的女性；修剪腿部、手臂、腋窝和所谓的比基尼区域(即，耻区、大腿等)的具有卷曲或锐利末端的毛发的受试者；以及即使在没有进行修剪的情况下(例如，向内生长的毛发)形成毛发诱导的皮肤炎症的个体。

PFB受试者还可以用本发明的组合物与其它处理或行为的组合来治疗，所述其它理或行为例如修剪、激光治疗、涂蜡(用于除去毛发)、或脱毛剂治疗。

局部疼痛

本发明可用于治疗患有局部疼痛的受试者，例如由于皮肤、骨、关节、和肌肉中的伤害感受器的刺激所引起的疼痛。本领域技术人员会认识到，上述局部炎性病症的许多或大多数都另外包括由于皮肤中的伤害感受器的刺激所引起的疼痛要素。可以通过本发明组合物有效治疗的由于骨、关节、和肌肉中伤害感受器的刺激所引起的这种疼痛的非限制性实例为关节炎，肌肉损伤，骨、关节和肌肉的手术，神经病、和肌肉抽筋。任选地，本发明的实施方案还降低与关节炎有关的炎性应答。

治疗方法

本发明提供治疗局部炎性病症的方法，包括对有此需要的受试者的皮肤施用包含在溶剂系统中被溶解的高浓度药物的组合物，其中这种施用产生治疗水平的药物的局部递送，但是只有低水平的系统递送。

前述的含醇的凝胶制剂具有某些合乎需要的性能，例如美国专利5,093,133的实施例1(在以下实施例2中也有阐述)。本文中已经令人惊讶地发现，对受到局部炎性病症影响的(或与其邻接的)区域的皮肤施用本发明的组合物可以产生与前面引用的美国专利5,093,133的含醇凝胶剂可比较的或更优异的治疗控制。“可比较的”是指约50％到约100％。“更优异的”是指大于约100％到约150％或到约200％或更高。这种治疗控制对如下的个体尤其有用，即，所述个体具有链烷醇敏感性或罹患其中链烷醇产生对皮肤有害的干燥的病况。

本文中已经令人惊讶地发现，对受到局部炎性病症影响的(或与其邻接的)区域的皮肤施用本发明的组合物可以产生与前面引用的美国专利5,093,133的含醇凝胶剂可比较的或更优异的治疗控制，同时具有低水平的系统递送。“可比较的”是指约100％到约150％或到约200％。“更优异的”是指约50％到约100％。系统递送的“低水平”是指产生循环药物水平低于在相同量的药物口服给予之后产生的循环水平的约25％的递送。任选地，低水平是指低于由于口服给予相同量的药物产生的循环水平的约20％或10％或5％或1％。水平可以表示为C_max或AUC_(0-∞)水平。系统递送可以在人或动物模型例如迷你猪中来进行证明。

在一个实施方案中，可以通过以规则的间隔(例如，每周一或多次或每天一次或两次或多次)对皮肤施用本发明的组合物实现药物的治疗水平。

实施例

本发明的皮肤学可接受的组合物通过本文中举例说明的常规方法来生产。此外，本领域技术人员可以容易地理解，本发明的范围包括符合本文教导的其它组合物。

本发明的组合物用于对需要这种治疗的人或动物患者的皮肤局部递送局部活性药物。具体地，将安全有效的量的药物以组合物的形式对需要治疗的位置的皮肤施用。在特定的实施方案中，通过施用安全和有效量的(例如，约0.002到约0.01g/cm²或到约0.1或1gm/cm²)本发明的组合物，本发明的组合物可用于为患者提供止痛或抗炎作用。

以下实施例意在用于举例说明本发明的组合物，及其它们的生产和它们的用途。所述实施例不是意在限制本发明的范围。

实施例1：小鼠耳浮肿试验

在小鼠耳浮肿试验中考查本发明组合物的治疗效力参数。通过局部施用例如花生四烯酸(AA)、巴豆油(CO)、或佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)在小鼠耳中诱导浮肿。典型地，将这些刺激物在溶剂例如丙酮中局部给予到内耳和/或外耳。刺激物的量随其具体选择的不同而异。例如，AA的典型的施用为约2mg/耳，CO为200μg/耳，或TPA为5μg/耳。取决于要考查的参数而异，典型地在施用刺激物之前(例如，在一天或多天之前或一小时或多小时之前)施用本发明的组合物。例如，如果要考查稳态药物水平的效力，进行一次或多次刺激前的施用。如果要考查渗透的药学动力学，可以在刺激物攻击前的较短间隔(例如，攻击前的30分钟)进行刺激物施用。

例如，在针对诱导的浮肿试验活性剂时，包含活性剂的组合物可以在施用AA之前30分钟或与其同时局部给予；与施用巴豆油同时局部给予；或在施用TPA之后30分钟局部给予。没有用活性剂处理的耳留用作对照，只对其施用刺激物。

可以在以多种方式施用刺激物之后直到6小时测量包含活性剂的组合物对诱导的浮肿的影响。例如，在施用刺激物之前和之后用精确的测微计测量耳厚度的变化。将这种变化除以对照耳的厚度变化，然后乘以100。这个计算值给出了组合物的抗炎作用，表示为厚度减小的百分比。

或者，将小鼠处死(例如通过颈部脱位)，例如在给予刺激物之后的一小时，并且将耳用金属穿孔器穿孔(6mm直径的圆片)。通过从对照耳的重量减去圆片重量评价浮肿。将这个差除以对照耳的重量，然后乘以100。这个计算值给出了组合物的抗炎作用。

可以以不同的量给予包含活性剂的组合物，用于测定ED50，即药理学有效地实现50％最大抑制的药物剂量。

测定在小鼠耳试验中的效力，将其与已知活性的抗炎药例如吲哚美辛相比较。吲哚美辛在这种模型的小鼠中尤其是有活性的，因此可以将其考虑为阳性对照(或100％)。

实施例2：用于毒物动力学的迷你猪研究

在例如3个月的研究中使用Hanford微型猪(“迷你猪”)表征本发明的组合物的毒物动力学。

典型地，每天对迷你猪背部上的10cm×20cm区域以薄层形式施用约一克的组合物，持续时段为数天或数周，例如持续13周。

在整个研究过程中，在每天的不同时间点考查系统的生物利用度。在整个研究过程中测定T_max和C_max。

基于临床观察、每周进行的真皮刺激评分、体重、食物消耗、眼科检查、血液学检查、血凝固、血液化学、尿液分析、器官重量测量和大体及组织病理学对药物相关的影响进行评价。取真皮治疗位置进行显微镜检验。

实施例3：与药物口服给药相比较的药代动力学分析

通常，对大鼠口服给予20mg/kg的单剂量和一日两次(BID)剂量的¹⁴C-药物，和对狗给予8mg/kg的单剂量和BID剂量的¹⁴C-药物。在单剂量给药之后测定血浆中的放射性，并且在数天的BID剂量给药之后测定放射性的组织分布。在大鼠中，在单剂量给药之后，通常在不到一小时(例如约20分钟)达到最大浓度，随后快速降低到极低的水平，例如在剂量给药之后的6小时。大部分的血浆¹⁴C内容物作为无变化的药物存在，有代谢物存在。在狗中，在单剂量给药之后，在约90分钟达到最大浓度，并且随后发生比在大鼠中观察到的相比慢得多的下降。所有的血浆¹⁴C内容物都作为无变化的药物存在。在大鼠中，在20mg/kg的重复BID剂量给药之后，放射性蓄积在肾上腺、卵巢、脂肪、甲状腺和皮肤中。放射性在剂量给药1个月之后最大，大于剂量给药1周之后的放射性，表明在亲脂性组织中的蓄积。然而，在接受8mg/kg BID直到14天的狗中，放射性似乎是没有蓄积，而是在胆汁中迅速地排泄。

实施例4：在PFB中的效力

通过最长20周的双盲、安慰剂对照、交叉临床试验考查PFB效力。在其后研究人员每周进行基线的PFB损害的定量评价。将以下定义的丘疹、脓疱、和毛发向内生长计数并且记录。

这项研究的主要目的是：

·测定从每隔一天到每天两次的不同间隔施用各种NSAID组合物五周在减少PFB征候和症状方面的效力；和

·确定各种NSAID组合物的安全性和耐受性。

将以下定义的丘疹、脓疱、和毛发向内生长计数并且记录。

丘疹：直径小于1.0cm的小的实体突起

脓疱：包含黄白色渗出液的小的具有确定界线的皮肤升高

毛发向内生长：毛发从皮肤中生长出来，反向弯曲并且再进入皮肤，或者毛发穿透毛囊并且在皮肤下或皮肤中生长

要计数的损害位于颈部、左下和右下面颊、和下巴(胡须区域)。由同一名取得资格的医生在每次随访时完成评价。每个评价在独立于先前评价的情况下进行。在基线随访时总共具有至少10个(中度组)或2个(轻度组)毛囊丘疹、脓疱、或毛发向内生长的受试者被允许参加该项研究。

根据以下6分式Likert(分类)评分评价炎症和/或结节囊肿损害、红斑、和着色过度：

0无：没有疾病活动的证据

1最低程度：存在有稀疏的非炎性损害(损害必须正在消散并且可以是色素过度沉积，但是不能是粉红色/发红)。依稀可辨的突起(仅可通过触觉辨别的)。

2轻度：主要是非炎性的损害，有很少的炎性丘疹/脓疱。浅红色的颜色。明显的但是轻度的突起。没有结节囊肿损害。

3中度：存在有一定程度的非炎性损害，有明显的多重的炎性损害。明确的损害发红和突起。可以有或没有一个小的结节囊肿损害。

4重度：主要是高度炎性的损害。强的深红色颜色。在广泛区域的显著的真皮肿胀和硬结。可以有或没有一些结节囊肿损害。

5非常严重：有许多结节囊肿损害。结果记录在原始文件中和记录在适当的CRF上。由同一名取得资格的医生在每次随访时完成评价。每个评价应该独立于先前评价的情况下进行。只有在基线随访时为至少中度(3)评分的受试者被允许参加该项研究。

所有的受试者被要求评价基线时和其后每周的瘙痒、疼痛、和剃须不适的特定的PFB症状，以及PFB的总的状况(“受试者的症状评价”)

受试者完成对每种症状和总的状况的以下的5分式Likert(分类)评分：

0没有：不存在症状/总的PFB病况

1轻度：存在有症状/总的PFB病况，但是不是特别引起麻烦的

2中度：存在有症状/总的PFB病况并且是引起麻烦的，但是不妨碍日常活动

3重度：存在有症状/总的PFB病况并且是引起麻烦的，妨碍一些日常活动

4非常严重：存在有症状/总的PFB病况并且是引起麻烦的，妨碍许多正常的日常活动每个评价在独立于先前评价的情况下进行。

改善的综合评价。受试者被要求在第2、4和6周随访时将它们的PFB的总的情况与治疗之前的总的情况相比较，使用以下的5分式Likert(分类)评分：

2总的情况和修面舒适性比治疗前好得多

1总的情况和修面舒适性比治疗前略好

0总的情况和修面舒适性未改变，与治疗前一样

-1总的情况和修面舒适性比治疗前略差

-2总的情况和修面舒适性比治疗前差得多。

每个评价在独立于先前评价的情况下进行。

实施例5：不利的事件

对组合物进行口服给予NSAID典型的常见不利事件方面的分析，例如与心血管系统(例如，浮肿、体液潴留)、消化系统(例如，恶心、心下痛、胃灼热、腹泻、腹部疼痛、恶心和呕吐、消化不良、便秘、腹部绞痛或疼痛、胃肠道胀满)、神经系统(眩晕、头痛、神经紧张)、皮肤和附属部分(例如，包括斑丘疹型在内的皮疹、和瘙痒)和特殊感觉(例如，耳鸣)有关的事件。

实施例6体外经皮渗透

使用FDA and AAPS Report of the Workshop on Principles andPractices of In Vitro Percutaneous PenetrationStudies：Relevance to Bioavailability and Bioequivalence(Pharm.Res.4：265，87)描述的从选择性手术操作切除的人皮肤研究本发明组合物的吸收和渗透。

所有的组合物都掺有示踪量(每个扩散池剂量给药～1.0μCi/3.2mg组合物)的[³H]-布洛芬。对从选择性手术获得的皮区人腹部皮肤施用单个临床相关的、有限剂量(～5mg组合物/cmP²P)。使用这个皮肤评价经皮吸收，所述皮肤设置在借助循环水浴保持在32℃恒温的Bronaugh流通扩散池上。这些池具有一个公称面积为0.64cm P2P的开口。在真皮下以1ml/hr的流速连续地泵送新鲜的受体流体(包含0.1％叠氮化钠和1.5％Oleth 20的PBS)，并且以6小时间隔收集。在使组合物暴露于皮肤24小时的持续时间之后，通过用两个干燥的棉拭擦净而除去皮肤表面上的组合物残留。为了去除保持在皮肤表面上的任何残留的组合物，使用单次的透明带剥离从表皮去除角质层的上层。然后将剩余的表皮与真皮物理分开并且加工用于分别分析。使用液体闪烁计数技术测定棉拭、胶带剥离、表皮、真皮、和受体流体样品中的放射性的量。

实施例7：用于测定局部施用的本发明组合物的药代动力学的微量渗析。

将微量渗析探针植入所研究的组织中并且在1到10微升/分钟的低流速下不变地灌注盐水。组织间隙液中的物质沿着其浓度梯度通过被动扩散穿过膜并在灌注介质中产生某一浓度。在时间间隔下收集该渗析液并且使其离体经历不同类型的化学分析，该化学分析可以脱机或联机的方式进行。根据膜的分子截断值的不同而异，大分子诸如蛋白质通常被从渗析液中被排除，这使得能够进行分析而无需消耗时间来制备样品或使得能够储存样品而不用紧接着担心酶促降解。通常，微量渗析在非平衡条件下进行，并且渗析液浓度仅仅代表在微量渗析探针周围介质中的实际浓度的一部分。为了从渗析液浓度获得和定量表示组织间隙液浓度，微量渗析探针经过校准。微量渗析提供了一种选择性的获得在组织的组织间隙液中的未结合的和由此存在的药理学活性药物级分的途径。

可使用例如微量渗析以确定以下数据：

·通过对浓度：探针深度进行回归来测定√(Kd/Dd)。

·稳态的表皮-真皮界面浓度(此时假定厚度为30μm和用胶带剥离的大鼠的真皮)并使用其来计算De/√(Dd*Kd)。

·通过Dd和Kd的观察值从用胶带剥离的大鼠的非稳态数据来测定De。

·使用之前的历次评价从完好皮肤上的非稳定态数据测定Dc。

实施例8：链烷醇比较物组合物

制备了如表9阐述的美国专利No.5,093,133(实施例1)的醇性(链烷醇性)组合物(例如54％，链烷醇)并将其用作本发明组合物的比较物。

表9作为比较物的水醇凝胶

S-布洛芬(SEPRACOR，INC.)	10
		(大体纯的，约97％的S-布洛芬)
醇USP	54
		丙二醇USP(PG)	5
纯水USP	28.25
		对羟基苯甲酸甲酯NF	0.1
对羟基苯甲酸丙酯NF	0.1
		三乙醇胺	0.25
		羟基丙基纤维素NF(HPC)	2.5
		(KLUCEL HF)
(表观粘度1500-2500cps)

实施例9：前体药物分析

在一个实施方案中，已经发现本发明的组合物当储存时导致形成药物的前体药物形式。

对在25℃下储存3个月的包含15％的布洛芬、约60％的乙醇、3％的甘油和2％的丙二醇的组合物进行HPLC分析。在色谱曲线中检测到与布洛芬峰不同的新的峰(即，前体药物)。该峰显示的洗脱位置比布洛芬显著延迟并且在220nm具有UV应答。

其次，该峰用保留位置、UV光谱和质谱应答进行表征。另外，从用于液相色谱-质谱的色谱系统收集该峰的分离物。

之后，将2克的组合物1a在25毫升(50∶50)的水∶乙腈中稀释。将该溶液离心并收集上清液用于分析。

色谱法如下进行：

泵：Hewlett Packard Model 1100 Binary Systems

溶剂A：水

溶剂B：乙腈

梯度：开始为40％B

在20分钟增加到60％B

在40分钟增加到90％B

流速：1.0ml/min

固定相：Zorbax CS(4.6×150mm)

柱温：25℃

注射体积：25L

进行顺序检测：使用HP二极管阵列检测器进行UV吸光度检测，然后进行ESI-MS检测，然后使用以正离子或负离子方式操作的SciexQ-Star/Pulsar四极-TOF质谱仪进行ESI-MS检测。

图1说明在注射了在25℃下储存3个月的组合物1a之后，使用如上所述的色谱分析条件得到的UV色谱(220nm)，布洛芬在约14分钟显现峰且前体药物在约32分钟显现峰。

图2显示布洛芬峰的正离子ESI质谱。观察到在m/z 207.13处的预期的(M+H)⁺准分子离子，和分别在m/z 224.15和229.10处的(M+NH₄)⁺和(M+Na)⁺准分子离子。二聚团簇离子可被归属为是在m/z430.27和m/z 435.22处的信号。在m/z 161.12处还出现与如下所示的脱羧反应相一致的值得注意的可能的碎片离子：

图3显示布洛芬的UV光谱，其在约220nm和265nm处具有最大吸收。

图4显示从前体药物获得的正离子ESI质谱。在m/z 235.15处观察到可能的(M+H)+，并且如同布洛芬数据中的那样，相应的(M+NH₄)⁺和(M+Na)⁺准分子离子可分别被归属为m/z 254.13和m/z 257.13。与关于布洛芬所述的相同碎片离子相一致的在m/z 161.12处的信号也是显著的。

图5显示从前体药物获得的UV光谱并且非常类似于所提供的布洛芬的UV光谱，在约220nm和265nm处具有最大吸收。

在该研究期间获得的数据指明了前体药物(1)具有234.15Da的中性质量；(2)UV光谱非常类似于布洛芬的UV光谱；(3)保留行为暗示出其与布洛芬相比具有相当大的疏水性；(4)没有显著的负离子MS应答；和(5)正离子MS光谱表明与布洛芬具有共有片段。

这些数据支持了前体药物是异丁基苯基丙酸乙酯的身份。

实施例10：pH对前体药物形成速率的影响

在包含15％的布洛芬、约60％的乙醇、3％的甘油和2％的丙二醇的组合物中考察了两种不同的pH对前体药物生成的影响。

如图6所示，前体药物生成呈线性达至少前26天。在pH 3.7下每天生成速率为约0.05％，与在pH 5下每天约0.025％的更低速率相比。

实施例11：药物浓度、pH和前体药物生成

考察了药物浓度和pH对前体药物生成的影响，使用乙醇作为溶剂制备了包含被指明的量的布洛芬的组合物。从图7可看出，校高的pH(例如5.0)使前体药物生成速率显著地下降。在酸性pH(例如3.7)条件下，前体药物生成与药物浓度是相对无关的。然而，在pH 5条件下，前体药物生成似乎是一阶的(即，随药物浓度的不同而异)。

在本发明的组合物中，在pH 5的组合物中减少活性药物的浓度使前体药物生成速率显著地降低。在高的药物浓度下(例如高于约：12％或15％)，含低链烷醇浓度的本发明的组合物具有低的前体药物生成速率。

实施例12：组合物

如下制备了如表10阐述的组合物：

表10

组分	w/w％
		药物	15
PEG 400	20
		丙二醇	10
苯甲醇	3
		碳酸钾	3.5
水杨酸	0.15
		超纯水	47.35
羟基丙基纤维素(Klucel HXF)	1
总计	100

a)将碳酸钾溶解在水中；

b)加入PEG 400、丙二醇和水杨酸并与碳酸钾/水的混合物进行混合；

c)加入药物并搅拌直到溶解；

d)将混合物加热到35℃达20分钟；

e)加入苯甲醇；

f)将Klucel分散在55℃的水中然后将其加入到上述混合物中；

g)加入附加量的水；搅拌混合物直到其是均一的。

pH是6.815并且组合物是单相的。

实施例13：组合物

如下制备了如表11阐述的组合物：

表11

组分	w/w％
		药物	15
乙醇	30
		PEG 300	20
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2
水杨酸	0.15
		蒸馏水	32
卡巴浦尔Ultrez10	0.25
总计	100

以如下方式制备了所述组合物：

将所有的醇溶性组分溶解在乙醇和PEG 300中；

加入任选的液体组分；

加入水；

将混合物加热到45℃达60分钟；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是2.91并且组合物是单相的。

实施例14：组合物

表12

组分	w/w％
		布洛芬(Na盐)	15
PEG 300	20
		D-泛醇	0.15
丙二醇	10
		水杨酸	0.15
聚山梨酯20	2
		蒸馏水	52
羟基丙基纤维素(Klucel HF)	0.6
总计	100

以如下的方式制备了表12阐述的组合物：

将所有的干成分溶解在PEG 300、丙二醇和水中；

加入任选的液体组分；

用HCl调节pH到6.95；

将Klucel分散在55℃的水中然后将其加入到上述混合物中；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是6.7，粘度是779cps，并且组合物是单相的。

实施例15：组合物

表13

组分	w/w％
		布洛芬(Na盐)	15
乙醇	20
		D-泛醇	0.15
丙二醇	10
		水杨酸	0.15
聚山梨酯20	2
		甘油	3
蒸馏水	49
		羟基丙基纤维素(Klucel HF)	0.5
		总计	100

以如下的方式制备了表13阐述的组合物：

将全部的干成分溶解在乙醇、丙二醇和水中；

加入任选的液体组分；

用HCl调节pH到6.59；

将Klucel分散在55℃的水中然后将其加入到上述混合物中；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是6.58，粘度是194cps，和组合物是单相的。

实施例16：组合物

表14

组分	w/w％
		药物(盐)	15
异丙醇	20
		D-泛醇	0.15
丙二醇	10
		水杨酸	0.15
聚山梨酯20	2
		甘油	3
蒸馏水	49
		羟基丙基纤维素(Klucel HF)	0.5
		总计	100

以如下的方式制备了表14阐述的组合物：

将全部的干成分溶解在异丙醇、丙二醇和水中；

加入任选的液体组分；

用HCl调节pH到6.99；

将Klucel分散在55℃的水中然后将其加入到上述混合物中；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是6.6，粘度是299cps，和组合物是单相的。

实施例17：组合物

表15

组分	w/w％
		药物	15
乙醇	20
		PEG 400	40
D-泛醇	0.15
		丙二醇	3
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	16
卡巴浦尔Ultrez 10	1
总计	100

以如下的方式制备了表15阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在乙醇和PEG 400中；

加入任选的液体组分；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.43，粘度是239cps，和组合物是单相的。

实施例18：组合物

表16

组分	w/w％
		药物	15
异丙醇	25
		PEG 400	30
D-泛醇	0.15
		丙二醇	3
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	21
卡巴浦尔Ultrez 10	1
总计	100

以如下的方式制备了表16阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在异丙醇和PEG 400中；

加入任选的液体组分；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.62，粘度是79cps，和组合物是单相的。

实施例19：组合物

表17

组分	w/w％
		药物	15
异丙醇	20
		PEG 400	30
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2.5
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	26
卡巴浦尔Ultrez10	1
总计	100

以如下的方式制备了表17阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在异丙醇和PEG 400中；

加入任选的液体组分；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.50，粘度是187cps，和组合物是单相的。

实施例20：组合物

表18

组分	w/w％
		药物	14
乙醇	27
		PEG 400	27
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	24
羟基丙基纤维素(Klucel HF)	0.5
总计	100

以如下的方式制备了表18阐述的组合物：

将全部的醇溶性组份溶解在乙醇和PEG400中；

加入任选的液体组分；

加入水；

用Tris Amino和NaOH调节pH到6.45；

将Klucel分散在55℃的水中并然后将其加入到上述的混合物中；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是6.51，粘度是499cps，和组合物是单相的。

实施例21：组合物

表19

组分	w/w％
		药物	15
乙醇	20
		PEG 400	55
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	2
卡巴浦尔Ultrez10	1
总计	100

以如下的方式制备了表19阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在乙醇和PEG 400中；

加入任选的液体；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.94，粘度是106cps，和组合物是单相的。

实施例22：组合物

表20

组分	w/w％
		药物	15
乙醇	20
		PEG 400	30
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	27
卡巴浦尔Ultrez 10	1
总计	100

以如下的方式制备了表20阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在乙醇和PEG 400中；

加入任选的液体；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.23，粘度是630cps，和组合物是双相的。

实施例23：组合物

表21

组分	w/w％
		药物	15
乙醇	10
		PEG 400	65
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	2
卡巴浦尔Ultrez 10	1
总计	100

以如下的方式制备了表21阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在乙醇和PEG 400中；

加入任选的液体；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.95，粘度是359cps，和组合物是单相的。

实施例24：组合物

表22

组分	w/w％
		药物	15
乙醇	10
		PEG 400	50
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	17
卡巴浦尔Ultrez10	1
总计	100

以如下的方式制备了表22阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在乙醇和PEG 400中；

加入任选的液体；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.49，粘度是239cps，和组合物是单相的。

实施例25：组合物

表23

组分	w/w％
		药物	15
乙醇	10
		PEG 400	40
D-泛醇	0.15
		丙二醇	2
水杨酸	0.15
		聚山梨酯20	2
甘油	3
		蒸馏水	27
卡巴浦尔Ultrez 10	1
总计	100

以如下的方式制备了表23阐述的组合物：

将全部的醇溶性组分溶解在乙醇和PEG 400中；

加入任选的液体；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

pH是4.42，粘度是139cps，和组合物是双相的。

实施例26：组合物

表24

组分	w/w％
		药物	15
PEG 400	40
		D-泛醇	0.15
丙二醇	10
		水杨酸	0.15
聚山梨酯20	2
		甘油	3
蒸馏水	27
		卡巴浦尔Ultrez 10	1
		总计	100

以如下的方式制备了表24阐述的组合物：

将药物溶解在PG和PEG 400中；如有必要进行温热；

将其它的醇溶性组分或能混溶的组分溶解；

加入其它的液体组分；

加入水；

缓慢加入增稠剂并同时搅拌以允许增稠剂进行水合达18小时；

搅拌混合物直到其是均一的。

实施例27：药物在溶剂醇中的溶解度

测定了示例性的药物在本发明的溶剂醇中的溶解度并且该溶解度阐述于下表25中。简而言之，称重被指明的NSAID并将其加入到烧杯中。对于每个烧杯，称重逐渐增加的量的被指明的溶剂并将其加入到烧杯中。用铝箔将烧杯密封并置于室温下或置于35℃的水浴内达20-30分钟。经常地振摇烧杯使其内容物混合。在20-30分钟后，考察溶剂醇。如果尚未形成单相溶液，则加入另外小份的溶剂并且重复上述循环直到发生完全的溶解。

表25：在单一醇中的最大药物浓度

在35℃下的溶解度

	EtOH	IPA	PEG	PG
					布洛芬	50.00	47.62	25.00	20.00
酮洛芬	50.00	33.33	25.00	20.00
					双氯芬酸	14.29		8.33	14.29
对乙酰氨基酚	16.67	8.33	10.00	10.00
					氟比洛芬	33.33	25.00	33.33	14.29
萘普生	5.88	4.17	9.09	2.78

在室温下的溶解度

	EtOH	IPA	PEG	PG
					布洛芬	37.04	35.71	22.22	15.38
酮洛芬	25.00	16.67	14.29	8.33
					双氯芬酸	11.11		7.69	14.29
对乙酰氨基酚	9.52	4.35	5.41	4.76
					氟比洛芬	16.67	14.29	12.50	6.25
萘普生	3.70	2.63	2.78	14.29
					尼氟酸	3.23
丁苯羟酸	1.23	0.62
					吲哚美辛	0.25	0.10	0.05	0.05

表25中的结果当与本文的教导相结合时，可由本领域的技术人员来选择可根据本发明使用的NSAID和溶剂醇。

实施例29：在布洛芬存在下具有超溶剂效应

如表28中所示，本发明的溶剂系统证明了在布洛芬存在下具有显著的超溶剂效应。

表28

本实施例说明了本发明组合物的技术特征；即，溶剂系统(由至少两种溶剂醇组成)能够使一类NSAID溶解达到意想不到的高水平(“超溶剂”效应)。在本实施例中，萘普生是示例性的NSAID。该组合物包含由两种或更多种溶剂醇PEG、PG、乙醇和异丙醇的组合组成的溶剂系统。

方法。首先，确定使1克NSAID溶解所需的每种溶剂醇的量(饱和量)。其次，使用通过第一步骤确定的饱和量，制备了2、3和4种溶剂醇的每一组合。最后，确定了可被溶剂系统(即，溶剂醇组合)溶解的药物的量。使用这一规程确定了超溶剂效应，其中百分数＝实际被溶解的克数除以预测克数(基于第一步骤)，表示为百分数增加(例如，如果两倍于可被溶解的预测量，则超溶剂效应将是100％)。

如表26所示，1克的萘普生可以被单独的35克的丙二醇、10克的PEG 400、16克的乙醇，或23克的异丙醇溶解。

然而，当丙二醇与聚乙二醇组合时，则该溶剂系统可以溶解通过单独溶剂醇的组合溶剂能力所预测的NSAID的量的124％。当PEG与乙醇或异丙醇组合时，所得的溶剂系统可以分别使如本文所定义的预测量的166％或168％溶解，这如表26所示，表示为66％或68％的超溶剂效应。相似地，当丙二醇与链烷醇组合时，超溶剂效应为约24％。当溶剂系统包括3或4种溶剂醇时，也存在引人注目的超溶剂效应。

表26在萘普生存在下的超溶剂效应

实施例28：在酮洛芬存在下的超溶剂效应

如表27中所示，本发明的溶剂系统证明了在酮洛芬存在下具有显著的超溶剂效应。

表27：在酮洛芬存在下的超溶剂效应

实施例29：在布洛芬存在下的超溶剂效应

如表28中所示，本发明的溶剂系统证明了在布洛芬存在下具有显著的超溶剂效应。

表28：在布洛芬存在下的超溶剂效应

实施例30：在对乙酰氨基酚存在下的超溶剂效应

如表29中所示，本发明的溶剂系统证明了在对乙酰氨基酚存在下具有显著的超溶剂效应。

表29：在对乙酰氨基酚存在下的超溶剂效应

实施例31：在双氯芬酸存在下的超溶剂效应

如表30中所示，本发明的溶剂系统证明了在双氯芬酸存在下具有显著的超溶剂效应。

表30：在双氯芬酸存在下的超溶剂效应

实施例32：在氟比洛芬存在下的超溶剂水效应

本实施例说明了本发明组合物的技术特征；即，溶剂系统(由至少两种溶剂醇组成)能够使一类NSAID(即，本发明的药物)在含水的组合物中在意想不到的高水平下溶解。该超溶剂水效应在以下的包含由两种或更多种溶剂醇(PEG、PG、乙醇和异丙醇)的组合组成的溶剂系统与氟比洛芬的组合物中进行说明。

方法。首先，将被指明的量的NSAID和溶剂醇组合并搅拌并温热到35℃直到溶解形成单相组合物。这些量的选择基于1克NSAID和单一溶剂醇的饱和量进行。其次，以分步方式加入水以确定在任何可见量的NSAID发生沉淀之前可被加入的最大量(即，可被加入的、但仍保持单相的水的体积)。使用这一规程测定了超溶剂水效应，其中百分数＝实际被加入的水的克数除以预测克数(基于第一步骤)，表示为百分数增加(例如，如果两倍于可被溶解的预测量，则超溶剂水效应将是100％)。结果如表31所示。

表31：在氟比洛芬存在下的超溶剂水效应

上面的结果说明了本发明组合物的任选的技术特征，即，当溶剂系统与NSAID组合时，可以实现高浓度的药物并且这种组合物可以耐受意想不到的高的量的水。

实施例33：在布洛芬存在下的超溶剂水效应

使用表31数据附带的规程，考察了在布洛芬存在下的超溶剂水效应。如表32所示，本发明组合物的任选的技术特征是溶剂醇具有溶解高水平的布洛芬和水并仍保持单相的能力。

表32：在布洛芬存在下的超溶剂水效应

实施例34：在酮洛芬存在下的超溶剂水效应

使用表31数据附带的规程，考察了在酮洛芬存在下的超溶剂水效应。如表33所示，关于被指明的溶剂系统的超溶剂水效应显著低于所观测到的关于布洛芬和氟比洛芬的超溶剂水效应。

表33：在酮洛芬存在下的超溶剂水效应

实施例35：NSAID和水的最大浓度-PG、PEG和萘普生

将被指明的量的萘普生和溶剂醇混合以形成单相组合物，并且分小份加入水直到沉淀点(即，其中单相特征消失的点)。

表34：在PG和PEG存在下的萘普生和水的最大浓度

萘普生(gm)	PG(gm)	PEG 400(gm)	直到沉淀发生前所加入的水量(gm)
				0.1215	2	2	3.5
0.324	2	2	1
				0.405	2	2	0.5
				0.1755	1	3	3.5
0.468	1	3	1
				0.585	1	3	0.5
				0.27	1	4	4.5
0.54	1	4	2.5
				0.675	1	4	1
				0.2295	3	4	6.5
0.612	3	4	2.5
				0.765	3	4	1.5
				0.1755	4	3	5
0.468	4	3	2.5
				0.585	4	3	1.5

图8A显示了在最高水平下可获得的、并仍保持为本发明的单相特征的水浓度％(″W″)和萘普生(″D″)的曲线。这些百分数呈负相关关系并且数据点的线性回归分析揭示了显著相关系数(r²＝0.8354)。

这些数据使得本领域技术人员现在可以配制本发明的组合物以实现所需的物化性质。例如，具有高浓度药物和大量水的组合物可被预期制备。

在以下的实施例中，溶剂系统包括总的组合量为50％到82％的PG和PEG并且PG∶PEG的比为0.33到1.3。药物浓度范围为至多约13％并且水浓度为约10％到约47％。对于任何给出的组合物，最大药物和水的浓度可以由W＝-3.5(D)+49[式13]描述。

W＝-3.5(D)+49[式13]

因此，在本发明的一个实施方案中，组合物包括丙二醇、聚乙二醇、水和萘普生，其中丙二醇和聚乙二醇以组合量为组合物的约50％到约82％存在，并且其中丙二醇∶聚乙二醇的比(PG/PEG)为约0.33到约1.33，并且其中组合物中水和药物的量用W≤-3.5(D)+49表示，其中W和D是正数，[式14]。

当组合物包括丙二醇、聚乙二醇、水和萘普生，其中丙二醇和聚乙二醇以组合量为组合物的约50％到约82％存在，并且其中丙二醇∶聚乙二醇的比(PG/PEG)为约0.33到约1.33时，药物和水的浓度可以通过式15描述，

W＝3.5(D)+B[式15]，其中B为0到约49。

任选地，B约为以下范围中的任一范围：10-49或15-49或30-49、10到20、15到25、20到30、25到35、或30到40。在由上面B的范围所述的任何组合物中，药物浓度可任选约是以下的量：5-30或10-30或15-30或10-20。如上所述的每一组合物(即，其中B等于或低于49)是单相的。

图8B显示了在该实施例中根据PEG∶PG比绘制的数据。因此，可以根据以下的配制组成与萘普生配制水和药物的浓度。

表35：萘普生、水和溶剂系统

				PG/PEG		B最小	B最大
2/2	y＝-4.3305x+b	0	54.158
				1/3	y＝-3.4276x+b	0	52.794
1/4	y＝-4.5403x+b	0	47.637
				3/4	y＝-4.921x+b	0	52.964
4/3	y＝-3.6923x+b	0	56.913

实施例36：NSAID和水的最大浓度-PG、PEG和酮洛芬

以生成表34的类似的方式，确定了在本发明的溶剂系统中的水和药物的最大浓度并将其绘制成用以下方程式表示的直线(图9)：

y＝-0.905x+55.9[式16]。

实施例37：NSAID和水的最大浓度-PG、PEG和布洛芬

以生成表34的类似的方式，在布洛芬存在下确定了在本发明的溶剂系统中的水和药物的最大浓度并将其绘制成图10中的用以下方程式表示的直线：

W＝-0.62D+42.5[式17]

有用的组合物可以例如通过以下方程式描述：

W＝-0.62D+b，其中b是0到42.5[式18]，或

W≤-0.62D+42.5[式19]。

实施例38：NSAID和水的最大浓度-PG、PEG和对乙酰氨基酚

以生成表34的类似的方式，在对乙酰氨基酚存在下确定了在本发明的溶剂系统中的水和药物的最大浓度并将其绘制成图11A中的用以下方程式表示的直线：

y＝-5.0683x+91.415[式20]

图11B显示了在该实施例中根据PEG∶PG比绘制的数据。因此，可以根据以下的配制组成与萘普生配制水和药物的浓度。

表36：水和对乙酰氨基酚的最大浓度

				PG/PEG	y＝水浓度(％)w/w)x＝药物浓度(％w/w)	B最小	B最大
2/2	y ＝-11.52x+b	0	154
				1/3	y＝-5.7055x+b	0	100
1/4	y＝-6.4787x+b	0	118
				3/4	y＝-7.7243x+b	0	124
4/3	y＝-6.3927x+b	0	102

实施例39：测定药代动力学、药效学、治疗效力和系统吸收

将实施例12到实施例26中所述的组合物与实施例8的组合物(高浓度链烷醇比较物组合物)相比较进行了测试。每个组合物中的药物(或NSAID)是布洛芬。

通过微量渗析(如实施例7所述)、通过迷你猪试验(如实施例2所述)、以及通过体外经皮渗透(如实施例6所述)测定药代动力学。

通过小鼠浮肿耳试验(如实施例1所述)和在PFB中(如实施例4所述)测定治疗效力。组合物具有本文教导的一种或多种优异性质。

测定了系统吸收并如实施例3所述与口服给药后的系统水平相比较。局部给药后的系统水平大体上低于通常与胃肠副作用有关的水平。

实施例40：体外经皮渗透

如实施例6所述在改进的Franz(Bronough)流通扩散池中采用人腹部皮肤考察了实施例39的组合物的药物渗透进入皮肤。采用在关于体外经皮渗透研究的FDA/AAPS车间报告中所述的规程用包含约1μCi/剂量的³H-药物处理皮区人腹部皮肤。在24小时暴露时间后，采用液体闪烁计数测定在棉拭、胶带条、以及表皮、真皮和接收液样品中的放射性量。有用的范围如表37所示。

表37：通过Franz试验在24小时内检测的药物的体外经皮吸收

接收液分析近似估算了会达到体内体循环的化合物的量。对于在本研究中被考察的制剂，在24小时后药物渗透通过皮肤的量为约12到43μg的布洛芬。在这一相同时段下，在胶带剥离后的表皮水平为7到100μg，而皮肤淀积量为1到10μg的药物。

当在拟稳态通量(12到24小时)计算吸收的时间截距时，本发明的组合物有时可显示负的滞后时间。负的滞后时间表明药物从制剂迅速地和紧接着被摄取进入毛囊和其它皮肤附属部分内。例如，负的滞后时间可能得自在将药物迅速递送进入皮脂富集区域的制剂中的溶剂所致。本发明的组合物的吸收特征可导致药物布洛芬迅速吸收和分布进入靶组织但仍然具有有限的系统生物利用度。

基于这些研究，0.5克的本发明的组合物，其包含75毫克药物，每天两次(即，150毫克药物/天)，可具有的经皮吸收低于由美国推荐剂量的非处方药(例如低于20毫克/天)所显露的经皮吸收。

实施例41：迷你猪研究

将1克的实施例39的组合物以薄层形式每天施用到迷你猪后背上10cm×20cm的区域上持续13周。

在处理13周后，在被评价的任何临床参数中没有治疗相关性变化。在包括对照组在内的所有组中的一个或多个动物在施用部位偶发红斑，但是与供试物品是无关的，并且在对照组和任何试验组之间没有统计显著性差异。在该研究的前6周内在任何动物中未发现皮肤浮肿。在6周的中间时间点被处死的动物在器官重量或在大体理学评价或显微镜病理学评价中没有治疗相关性变化。

在所有动物中在每一时间点鉴定了药物在血浆中都是低水平的。达到的T_max为约1-5小时，C_max为约20到200ng/mL。在第1天似乎达到稳态。

通过在兔中进行的改进Draize试验和非敏化皮肤(如鼠科局部淋巴结刺激试验所定义的)测量得出所有组合物都不是显著的皮肤刺激物。

实施例42：在PFB中的效力

在如实施例4所述的PFB规程中评价了实施例39的组合物。结果表明包含苯乙酸型NSAID的低浓度链烷醇的组合物在轻度、中度和重度PFB中有效减少PFB的严重性。

另外，组合物在采用“每隔一天”的施用方案时在PFB的治疗中也是有效的。罹患粉刺或皮炎(例如接触性皮炎)的供试受试者也报道了针对其适应症具有治疗效力。

某些受试者报道了对链烷醇敏感但是未对本发明的组合物表现不良反应。

试验结果与用实施例8的组合物(高浓度链烷醇比较物组合物)处理的受试者的试验结果是可相比的。然而，受试者报告具有更低的干燥作用和更低的剃刀切口刺痛感。后一观察结果当皮肤(例如腿、耻区等)特别敏感时是尤其重要的。

某些受试者，在其疾病的正常过程期间，按照惯例在剃刮肿块的周围经历更严重的炎症、结节囊肿性损害、红斑和着色过度。这些受试者报道这些病理学得以改善。

实施例43：皮肤刺激试验

在新西兰白兔中测试了实施例39的组合物的急性皮肤刺激。将1只雄兔和2只雌兔用每个组合物处理。将所述组合物局部施用于每个兔的背部躯干上的10cm×10cm部位上。施用部位被包扎4小时，然后除去包扎带。在除去包装带后60分钟以及在24、48和72小时再次进行刺激记分。在任何观察时间内都未见显著红斑或浮肿。在该试验中认为所述组合物对于皮肤刺激是阴性的。

实施例44：淋巴结刺激试验

在CBA/J雌性小鼠中使实施例39的组合物经历局部淋巴结刺激试验以通过测量在引流淋巴结中胸腺依赖性细胞的增殖来测定本发明的组合物是否产生超敏应答。使用每组5只小鼠的10个组。五个组，每天一次，在两耳的背面上用所述组合物或阳性对照(35％的己基肉桂醛(HCA))处理3天。在第6天，对小鼠静脉内注射(IV)20μCi的³H-胸苷的无菌盐水溶液。五小时后，对小鼠实施安乐死并且取出引流耳淋巴结。淋巴结细胞用5％三氯乙酸沉淀并且通过闪烁计数对小球进行计数以确定³H-胸苷的引入。

相对于用同时进行的媒介物处理对照，增殖活性有三倍或更高的增加被认为是正应答。阳性对照，在ISW-AP-01安慰剂中的35％HCA，得到的刺激指数为4.6。阳性对照，在乙醇中的35％HCA，得到的刺激指数为4.4。因为这两个刺激指数都大于3，因此，阳性对照实际上产生正应答。

用本发明的实施例39的组合物处理的动物具有的刺激指数低于1或2并被认为不具有皮敏化活性。

实施例45：含NSAID前体药物和NSAID药物的组合物

任选地根据表38配制组合物。每种NSAID前体药物(表示为表38中的“母体化合物+前体部分”)或NSAID根据以下四种不同的方式被配制：配制成总药物浓度高的组合物(例如15-30％)(″A″)；配制成链烷醇浓度低的组合物(例如＜约15％-约30％)(″B″)；配制成水浓度高的组合物(例如约20到约50％)(″C)；和配制成药物浓度高、链烷醇浓度低，和水浓度高并结合第二药物(例如药物+抗生素或抗真菌药或抗组胺药或治银屑病药或第二NSAID)(″D″)。根据本发明的教导配制所述组合物并且考虑了每个药物的物化性质。每个组合物被制备为处在三种pH下：4.0、5.0、6.0。

在离体和体内动物模型中测定了药物吸收、分布、代谢和消除。

在以下模型中测定效力：无毛豚鼠(例如J Dermatol.1992Mar；19(3)：140-5.)的接触性皮炎模型，过度表达双调蛋白的小鼠模型中的银屑病，表皮白细胞介素-4转基因小鼠模型中的特发性皮炎(Journal of Investigative Dermatology Volume 117，4期，第977液，2001年10月)，和其它模型。

使用非参数方差分析对所有数据进行分析。制造模型以帮助关于各种炎性皮肤病症对NSAID(和/或NSAID前体药物)和制剂进行选择和最优化。

表38：本发明的组合物的NSAID和NSAID前体药物。

Claims (18)

1.一种组合物，其包括NSAID、溶剂系统和0-约60％的链烷醇，其中

(i)所述溶剂系统包括至少两种溶剂醇；

(ii)所述至少两种溶剂醇之一是聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚醚多元醇、丁二醇；或甘油衍生物；

(iii)所述溶剂系统具有至少约20％的超溶剂效应；

(iv)所述溶剂系统以足以使NSAID溶解的量存在；

(v)所述NSAID的量为约12％到约30％；和

(vi)所述组合物是单相的。

2.权利要求1的组合物，其中所述至少两种溶剂醇中的另外溶剂醇选自：聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚醚多元醇、丁二醇；甘油衍生物、乙醇和异丙醇。

3.权利要求1的组合物，其中NSAID的量是由式1确定的值的约0.25到约2倍。

4.权利要求1的组合物，其还包括至少约20％的水。

5.权利要求1的组合物，其中所述至少两种溶剂醇是组合量为约40％到约60％的聚乙二醇和丙二醇并且其中所述组合物还包括水，其中水和NSAID根据W＝-0.62D+b[式18]或根据W≤-0.62D+42.5[式19]的量存在，其中b是0到42.5。

6.权利要求5的组合物，其中NSAID的pK_a为约3.0到约6.5并且log₁₀P值为约2到约5.5。

7.权利要求1的组合物，其中当每天进行皮肤施时有效治疗PFB。

8.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包括NSAID前体药物。

9.权利要求1的组合物，其还包括植物药。

10.权利要求1的组合物，其中至少两种溶剂醇之一是链烷醇并且当在室温下储存时形成低于1％的NSAID链烷醇酯。

11.权利要求1的组合物，其中所述链烷醇为约0到以下之一：约40％、约30％、约20％或约10％。

12.权利要求1的组合物，其具有选自以下范围的粘度：约2000cps到约200,000cps，约50,000cps到约200,000cps，约50,000cps到约100,000cps，约2,000cps到约50,000cps，约2,000cps到约25,000cps，约2,000cps到约10,000cps，和约2,000cps到约5,000cps。

13.权利要求1的组合物，其中所述药物是NSAID前体药物并且其中所述组合物还包括增稠剂，其中NSAID是苯基乙酸型NSAID并且前体部分是酰胺基、硫基、或与NSAID以酯键连接的烷基。

14.治疗罹患皮肤癣菌病、脂溢性皮炎或糠疹的受试者的方法，包括施用权利要求1的组合物，其中所述组合物还包括抗真菌药。

15.治疗罹患疖、脓疱病、创伤、皮肤感染、红斑痤疮，或假单胞菌性毛囊炎的受试者的方法，包括对皮肤施用权利要求1的组合物，其中所述组合物还包括抗细菌药。

16.治疗有需要的受试者的方法，包括对皮肤施用权利要求1的组合物，其中所述组合物还包括皮质甾类并且其中所述NSAID含贫乏量的皮质甾类。

17.治疗罹患PFB、皮炎、晒伤、光化性角化病、红斑痤疮、白斑病、创伤或皮肤感染的受试者的方法，包括对皮肤施用权利要求1的组合物，其中所述组合物还包括UVA阻断剂、UVB阻断剂和抗氧化剂中的一种或多种。

18，治疗有需要的受试者的方法，包括对皮肤施用权利要求1的组合物，其中所述组合物还包括抗组胺药。

19.治疗有需要的受试者的方法，包括对皮肤施用权利要求1的组合物，其中所述组合物还包括植物药。

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