BR112020005421A2

BR112020005421A2 - composição farmacêutica, método para solucionar baixa solubilidade aquosa de uma formulação de roflumilaste e método para inibir fosfodiesterase 4 em um paciente

Info

Publication number: BR112020005421A2
Application number: BR112020005421-6A
Authority: BR
Inventors: David W. Osborne
Original assignee: Arcutis, Inc.
Priority date: 2017-09-22
Filing date: 2018-09-19
Publication date: 2020-09-29
Also published as: EP3684334C0; JP7402301B2; JP7191944B2; EP3684334B1; US20230091358A1; EA202090813A1; JP2020534303A; EP4316590A3; EP3684334A1; IL273376A; IL273376B1; CN111107836A; US20190091333A1; EP4316590A2; CA3076002A1; KR20200058402A; BR112020005421A8; US11534493B2; AU2018337752B2; MX2020003001A

Abstract

A baixa solubilidade aquosa de roflumilaste em preparações parenterais e emulsões tópicas, suspensões, géis ou soluções pode ser melhorada incluindo-se uma mescla de solventes miscíveis em água na composição farmacêutica. A mescla de solventes miscíveis em água pode incluir éter monoetílico de dietileno glicol (Nome comercial Transcutol®; abreviado DEGEE) e água. A razão de éter monoetílico de dietileno glicol para água é de 1:10 a 20:1. A composição resultante melhorou a biodisponibilidade e eficácia e pode ser usada para inibir fosfodiesterase 4 em um paciente que precisa de tal tratamento.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA SOLUCIONAR

BAIXA SOLUBILIDADE AQUOSA DE UMA FORMULAÇÃO DE ROFLUMILASTE E MÉTODO PARA INIBIR FOSFODIESTERASE 4 EM UM PACIENTE

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se a composições farmacêuticas de roflumilaste em mesclas de solventes farmaceuticamente aceitáveis miscíveis em água. Mais particularmente, a invenção envolve a constatação de que roflumilaste, um fármaco com fraca solubilidade em água, exibe inesperadamente alta solubilidade em tais mesclas de solventes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Sabe-se que o roflumilaste é adequado como agente terapêutico brônquico, bem como para o tratamento de distúrbios inflamatórios. As composições que contêm roflumilaste são usadas na medicina humana e veterinária e têm sido propostas para o tratamento e profilaxia de doenças, incluindo, mas sem limitação: distúrbios das vias aéreas inflamatórias e induzidas por alérgenos (por exemplo, bronquite, asma, COPD); dermatoses (por exemplo, distúrbios cutâneos induzidos por proliferativos, inflamatórios e alérgenos), e inflamações generalizadas na região gastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerosa).

[003] Roflumilaste e sua síntese foram constatados no documento nº US 5.712.298 (“a patente '298”), incorporado ao presente documento a título de referência.* Há muito tempo se reconhece que compostos farmacêuticos com * A menos que indicado o contrário, referências incorporadas ao presente documento a título de referência são incorporadas em suas totalidades para todos os fins.

propriedades inibidoras da fosfodiesterase (PDE), como o roflumilaste, são úteis no tratamento da psoríase e dermatite atópica (patente "298, col 11 linhas 52 a 61) e outras dermatoses inflamatórias e induzidas por alérgenos crônicos. Para o tratamento de tais dermatoses, foram descritas emulsões, suspensões, géis ou soluções de roflumilaste para aplicação tópica (patente 298, col 12, linhas 37 a 64). Embora os comprimidos orais de roflumilast tenham sido comercializados, a baixa solubilidade aquosa do composto foi relatada como sendo apenas 0,53 mg/l a 21 ºC no documento nº WO 95/01338 (que corresponde à patente '298 e incorporado ao presente documento a título de referência). Essa baixa solubilidade aquosa tem sido problemática para o desenvolvimento de preparações parenterais e emulsões tópicas, suspensões, géis ou soluções que contêm água. No documento nº U.S. 9.205.044 (incorporado ao presente documento a título de referência), a fraca solubilidade em água de roflumilaste foi solucionada usando- se uma gordura alcoxilada, especificamente ácido 12- hidroxiesteárico polioxietilado, como um cossolvente para administração parentérica. No documento nº EP 1511516B1l (que corresponde ao pedido publicado nº de série U.S. 14/075.035 incorporado ao presente documento a título de referência), a baixa solubilidade em água de roflumilaste foi solucionada em formulações tópicas de emulsão (creme), formulando-se com polietilenoglicol 400 (PEG 400) em concentrações acima de 62% (em p/p), mantendo as porcentagens de peso da água abaixo de 10%.

[004] Verificou-se que a aplicação tópica de agentes farmacológicos potentes, como o roflumilaste, no tratamento de doenças de pele proporciona entrega superior,

menor exposição sistêmica e maior facilidade de uso para os pacientes. A estrutura molecular do composto determina finalmente a capacidade de o medicamento atravessar o epitélio do tecido ao qual o produto é aplicado. Para aplicação cutânea, a seleção dos componentes da formulação determina a permeação máxima de pele que o formulador pode alcançar. Cremes, loções, géis, pomadas, espumas e soluções são apenas algumas das formas mais conhecidas de formulações tópicas de roflumilaste que geralmente contêm ingredientes farmacêuticos ativos (API completamente dissolvidos para aplicação na pele, conforme revelado na patente '298 (col 12, linhas 37 a 64). Para o tratamento de tais dermatoses, foram descritas emulsões, suspensões, géis ou soluções de roflumilaste para aplicação tópica, embora a baixa solubilidade do composto tenha limitado essas aplicações.

[005] Várias abordagens foram propostas para aumentar a solubilidade de ingredientes ativos com baixa solubilidade aquosa. Estas abordagens incluem redução do tamanho de partícula, hidrotrofia, complexação de inibidores de precipitação (por exemplo, HPMC, PVP, PVA, PEG), deposição de solvente, alteração de pH, liofilização, tensoativos, cossolvência, microemulsões, dispersão sólida e formação de solvato. O documento nº WO 2013/030789 revela inibidor de PDE- IV com baixa solubilidade em água em combinação com um aglutinante selecionado de um sacarídeo (por exemplo, sacarose, lactose, amidos, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose de baixa viscosidade e/ou hidroxipropilmetil celulose), proteína (por exemplo, gelatina) ou polímero sintético (por exemplo, polietilenoglicol, acetato de polivinila, álcool polivinílico e propilenoglicol). No documento nº U.S. 9.205.044 (incorporado no presente documento a título de referência), a baixa solubilidade em água do roflumilaste foi solucionada usando-se gordura alcoxilada, especificamente ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado, como cossolvente.

No documento nº EP 1511516B1l (que corresponde ao pedido publicado nº de série U.S. 14/075.035 incorporado ao presente documento a título de referência), a baixa solubilidade em água de roflumilaste foi solucionada em formulações tópicas de emulsão (cremes), formulando com polietilenoglicol 400 (PEG 400) em concentrações acima de 62% (em p/p), mantendo as porcentagens de peso da água abaixo de 10%. A patente nº U.S. 7.951.398 (incorporada ao presente documento a título de referência) revela uma dispersão sólida de roflumilaste, que é indicada como um fármaco pouco solúvel, em que o roflumilaste é disperso em uma matriz que compreende álcool graxo, triglicerídeo e éster de ácido graxo a alta temperatura e, em seguida, é resfriado e granulado com um polímero hidrofílico.

A patente nº U.S. 6.074.670 descreve uma composição de fenofibrato, que é um fármaco fracamente solúvel, que melhorou a dissolução.

A composição inclui um polímero hidrofílico e um tensoativo, em que o fenobibrato foi granulado com solução de um polímero hidrofílico, tal como polivinilpirrolidona, o que resulta em um perfil de dissolução aprimorado.

A Patente nº U.S. 8.431.154 (incorporada ao presente documento a título de referência) revela uma composição de Roflumilaste com liberação aprimorada e perfil farmacocinético aprimorado usando-se uma solução aquosa de polivinilpirrolidona (PVP) para granulação de roflumilaste, preparando uma solução sólida ou dispersão sólida.

O Pedido Publicado nº de série U.S. 14/114.541 (incorporado ao presente documento a título de referência) revela que novos inibidores de PI3K podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, como ciclodextrina e seus derivados adequados ou polímeros contendo polietilenoglicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade.

[006] O documento nº WO 2015/132708 revela o uso de uma composição multiparticulada que contém roflumilaste e um componente inerte. O componente inerte é preparado por granulação e depois combinado com o roflumilaste, resultando em uma composição com dissolução melhorada. A composição inclui preferencialmente um álcool polivinílico como parte do componente inerte.

[007] Uma técnica para aumentar a solubilidade de um ingrediente ativo tem sido misturar um álcool ou um glicol com água para criar uma mistura de solventes menos polar do que a água. Como os álcoois farmaceuticamente aceitáveis, como etanol ou álcool isopropílico, não são excipientes desejáveis para aplicação tópica em dermatoses inflamatórias devido à tendência de irritar ainda mais a pele inflamada, o propileno glicol é um cossolvente frequentemente usado em cremes e géis tópicos para o tratamento de psoríase ou dermatite atópica. O propilenoglicol (PG abreviado) tem sido usado para aumentar a solubilidade de corticosteroides em géis, loções e cremes tópicos que tendem a conter mais de 20% de água e voláteis e/ou menos de 50% de hidrocarbonetos, ceras ou polióis (USP <1151> Definição de emulsão tópica). Outro solvente quimicamente muito semelhante ao PG que foi utilizado pela primeira vez em um produto tópico aprovado pela FDA em 2005, é o éter monoetílico de dietileno glicol (nome comercial

TRANSCUTOLO) e DEGEE abreviado. Éter monoetílico de dietileno glicol é usado como um veículo e as um solubilizador para preparar composições farmacêuticas (por exemplo, consultar os Pedidos nº de série U.S. 14/242.973; 12/846079 e 15/376.345, incorporados ao presente documento a título de referência). Éter monoetílico de dietileno glicol também é usado como um intensificador da permeabilidade da pele (Pedido nº de série U.S. 15/260.554 e 15/297.998, incorporado ao presente documento a título de referência) e como um tensoativo (documento nº U.S. 9.649.302, incorporado ao presente documento a título de referência). Embora o PG tenha sido usado em muitos outros produtos tópicos aprovados pela FDA por décadas a mais que o DEGEE, os dois solventes são notavelmente semelhantes aos mostrados na Tabela l. No entanto, esses solventes têm efeitos diferentes na solubilidade e na permeabilidade da pele de diferentes ingredientes ativos.

[008] Tabela 1. Comparação de dois glicóis farmaceuticamente aceitáveis para uso em produtos tópicos.

ºC Água (log P)

[009] Minghetti et. al. (J. Pharm. Sci. 96(4) 814 a 823, 2007) determinou a solubilidade de quatro sais de diclofenaco em PG puro e DEGEE puro, e esses dados de solubilidade são resumidos na Tabela 2.

[0010] Tabela 2. Dados de solubilidade de quatro sais de diclofenaco retirados de P. Minghetti et. al, J. Pharm. Sci 96, 814 a 823) Ativo DEGEE (pg/ml) (pg/ml) Potássio Dietilamina

[0011] Embora ambos os solventes sejam considerados seguros para aplicação tópica de até 50% em peso, as formulações farmacêuticas geralmente limitam a quantidade de DEGEE ou PG a cerca de 30% devido à irritação observada em um subconjunto de pacientes. Assim, esses glicóis são quase sempre misturados com água ao formular géis ou emulsões tópicas (cremes ou loções). Ao mesclar dois solventes, a solubilidade ideal de qualquer mistura pode ser calculada com base na solubilidade do ingrediente ativo em cada um dos solventes separados. A solubilidade “ideal” calculada concordará melhor com a solubilidade observada quando as propriedades físicas dos dois solventes estiverem estreitamente alinhadas. A publicação de J.W. Lorimer sobre a termodinâmica de solubilidade em sistemas solventes misturados (Pure & Appl. Chem. 65(2)183 a 191, 1993) mostrou a correlação exata entre solubilidade ideal e medida de NaCl, quando dissolvido em mesclas de água (H2O) e óxido de deutério (D2O) e correlações razoáveis para dados de NaCl em mesclas de água e etilenoglicol. Para a mescla de água e etilenoglicol, a menor correlação entre a solubilidade “ideal” calculada e a solubilidade observada ocorreu nas mesclas equimolares dos dois solventes, com a solubilidade de saturação observada 18 vezes menor que a solubilidade ideal calculada (J. Solution Chem., 14, 635 (1985)). Lorimer usa termodinâmica clássica para derivar a solubilidade ideal (mostrada como 1lní(ms(*2)/mº) no papel) com base no potencial químico do soluto (API) em solvente, o qual tem uma correlação linear para fração molar da mescla de solvente.

[0012] A capacidade de calcular a solubilidade esperada em qualquer proporção da mescla de solventes, após determinar experimentalmente a solubilidade do medicamento em cada um dos dois solventes puros, facilita a formulação de um produto tópico. Geralmente, uma concentração alvo foi determinada com base na potência do API. Ingredientes ativos de fármacos altamente potentes, como alguns dos corticosteroides ou calcipotrieno, terão concentrações alvo em um produto tópico de 0,05% a 0,5%. A maioria dos produtos tópicos terá de cerca de 2%. Uma vez que a força motriz termodinâmica máxima através da pele ocorre na saturação, oO formulador experiente desejará saber as concentrações de fármacos de saturação nas misturas de solventes em uma variedade de proporções de mesclas de solventes. Ao calcular os valores ideais de solubilidade antes de configurar uma matriz completa de determinações experimentais de solubilidade, o número de experimentos pode ser reduzido de algumas centenas para menos de 100 determinações saturadas observadas de solubilidade do medicamento.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[0013] De acordo com a presente invenção, constatou-se que concentrações surpreendentemente altas de roflumilaste podem ser dissolvidas em mesclas de solvente de éter monoetílico de dietileno glicol (DEGEE) e água. Isso aumentou drasticamente a solubilidade de roflumilaste, foi mantida quando a mescla de solvente foi formulada com no máximo 0,5% de roflumilaste em um creme emoliente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] O arquivo de patente ou pedido contém pelo menos uma figura executada em cores. Cópias desta patente ou publicação de pedido de patente com figuras coloridas serão fornecidas pelo Escritório mediante solicitação e pagamento da taxa necessária.

[0015] A Figura 1 mostra uma vista microscópica de uma amostra da formulação 1 usando um microscópio de luz polarizada equipado com uma objetiva de 10 X.

[0016] A Figura 2 mostra uma vista microscópica de uma amostra da formulação 2 usando um microscópio de luz polarizada equipado com uma objetiva de 10 X.

[0017] A Figura 3 mostra uma vista microscópica de uma amostra da formulação 3 usando um microscópio de luz polarizada equipado com uma objetiva de 10 X. As setas azuis indicam cinco das maiores partículas de roflumilaste não dissolvidas nas fotomicrografias desses cinco cremes

[0018] A Figura 4 mostra uma vista microscópica de uma amostra da formulação 4 usando um microscópio de luz polarizada equipado com uma objetiva de 10 X. As setas azuis indicam cinco das maiores partículas de roflumilaste não dissolvidas nas fotomicrografias desses cinco cremes.

[0019] A Figura 5 mostra uma vista microscópica de uma amostra da formulação 5 usando um microscópio de luz polarizada equipado com uma objetiva de 10 X. As setas azuis indicam cinco das maiores partículas de roflumilaste não dissolvidas nas fotomicrografias desses cinco cremes.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0020] O roflumilaste é um composto com a fórmula (1) xi OD | TA,

O

[0021] em que R1l é difluorometóxi, R2 é ciclopropilmetóxi e R3 é 3,5-dicloropirid-4-ila.

[0022] Esse composto tem o nome químico N-(3,5- dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzamid-a (INN: roflumilaste). O roflumilaste pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica (por exemplo, consultar a patente '/298 e o pedido nº U.S. 14/075.035).

[0023] Éter monoetílico de dietileno glicol é um composto com a fórmula (II) MO AOS a o sa A (III)

[0024] A presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas de roflumilaste dissolvidas em mesclas de éter monoetílico de dietileno glicol (DEGEE, nome comercial de Gattefosse TRANSCUTOLO) e água, que inclui opcionalmente um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer grau adequado de TRANSCUTOLO pode ser usado, incluindo TRANSCUTOLGOP, TRANSCUTOLGOHP, TRANSCUTOLGOV e TRANSCUTOLGOCG. Esta mescla de DEGEE e água pode ser submetida à adição de excipientes e processamento adicional para formar uma variedade de formas de dosagem farmacêuticas e manter o roflumilaste dissolvido ou disperso molecularmente ao longo da vida útil do produto farmacológico.

[0025] A presente invenção é particularmente útil para formulações tópicas. As formulações tópicas de produtos farmacêuticos de roflumilaste que podem ser baseadas em misturas de água DEGEE são definidas na US Pharmacopeia USP <1151> e incluem aerossóis, espumas, pulverizadores, emulsões (que também podem ser chamadas de cremes, loções ou pomadas), géis (de duas fases ou de fase única), líquidos, unguentos, pastas, xampus, suspensões e sistemas. Estas são formas de dosagem típicas contendo ingredientes farmaceuticamente ativos para aplicação tópica em mamíferos, incluindo humanos.

[0026] A aplicação tópica refere-se à dosagem da pele, cabelos ou unhas de um paciente que se beneficiará do tratamento com um produto farmacêutico. Tópica também pode significar aplicação ao epitélio do paciente para entrega localizada. Isso incluiria a mucosa oftálmica, ótica, oral, mucosa vaginal, mucosa retal ou aplicação uretral de roflumilaste. A definição mais ampla de tópico incluiria o uso do epitélio de um paciente como uma via de administração para obter níveis sistêmicos terapêuticos do ingrediente ativo.

Essa definição de tópico é frequentemente referida como entrega transdérmica de ingredientes ativos terapêuticos.

[0027] O DEGEE é frequentemente formulado como 10 a 30% (em p/p), preferencialmente 15 a 20% (em p/p), em formulações tópicas. Da mesma forma, a água é formulada como cerca de 20 a 90% (em p/p) em produtos tópicos. Para mesclas de DEGEE e água, a razão pode variar na faixa de 1:10 a 20:1. Preferencialmente, a razão de DEGEE:água é 1:4 a 9:1 em uma formulação que contém roflumilaste.

[0028] Geralmente, as mesclas de DEGEE e água podem ser usadas para dissolver até 2,0% de roflumilaste (no produto final) ou, preferencialmente, até 0,5% de roflumilaste (no produto final). O produto final está preferencialmente em uma das seguintes formas:

[0029] Uma emulsão óleo em água: O produto tópico pode ser uma emulsão compreendendo uma fase hidrofóbica discreta e uma fase aquosa contínua que inclui a mistura DEGEE- água e, opcionalmente, um ou mais excipientes hidrofílicos polares, bem como solventes, cossolventes, sais, tensoativos, emulsificantes e outros componentes. Essas emulsões podem incluir polímeros solúveis em água ou dilatáveis em água que ajudam a estabilizar a emulsão.

[0030] Uma emulsão água em óleo: As composições podem ser formulações nas quais o roflumilaste é incorporado em uma emulsão que inclui uma fase hidrofóbica contínua e uma fase aquosa que inclui a mescla DEGEE-água e, opcionalmente, um ou mais veículo hidrofílicos polares, bem como sais ou outros componentes. Essas emulsões podem incluir polímeros solúveis em óleo ou dilatáveis em óleo, bem como um ou mais emulsificantes que ajudam a estabilizar a emulsão.

[0031] Para emulsões óleo em água e água em óleo, a ordem de adição pode ser importante. O roflumilaste pode ser adicionado pré-dissolvido na fase aquosa contínua que contém a mistura DEGEE-água. Da mesma forma, o roflumilaste pode ser pré-dissolvido na fase discreta hidrofóbica da emulsão que é então misturada com a mistura DEGEE-água e excipientes hidrofílicos opcionais que não contêm o ingrediente ativo. O roflumilaste pode ser pré-dissolvido tanto na fase oleosa quanto na fase aquosa da emulsão ou adicionado pré-dissolvido em DEGEE ou em uma mescla DEGEE-água após a formação da emulsão. Algumas emulsões sofrem inversão de fase em uma faixa de temperatura específica durante o resfriamento da emulsão. Assim, o roflumilaste pode ser adicionado a uma emulsão de água em óleo acima da temperatura de inversão de fase, com o fármaco final sendo uma emulsão de óleo em água a temperatura ambiente controlada, ou vice-versa.

[0032] Géis aquosos espessados: Esses sistemas incluem a mistura DEGEE-água com roflumilaste dissolvido e, opcionalmente, um ou mais transportadores hidrofílicos polares, como hexileno glicol, que foi espessado por espessantes naturais, naturais modificados ou sintéticos adequados, conforme descrito abaixo. Alternativamente, OS geles aquosos espessados podem ser espessados utilizando tensoativos adequados de cadeia alquila de polietoxilato ou outros sistemas não iônicos, catiônicos ou aniônicos.

[0033] Géis hidroalcoólicos espessados: Esses sistemas incluem a mescla DEGEE-água-álcool com roflumilaste dissolvido e, opcionalmente, um ou mais veículos hidrofílicos polares, como hexileno glicol, como a fase polar que foi espessada por polímeros naturais, naturais modificados Ou sintéticos adequados, como descrito abaixo. Alternativamente, os geles hidroalcoólicos espessados podem ser espessados utilizando tensoativos adequados de cadeia alquila de polietoxilato ou outros sistemas não iônicos, catiônicos ou aniônicos. O álcool pode ser etanol, álcool isopropílico ou outro álcool farmaceuticamente aceitável.

[0034] Uma pomada hidrofílica ou hidrofóbica: As composições são formuladas com uma base hidrofóbica (por exemplo, petrolato, óleos insolúveis em água espessados ou gelificados e similares) e opcionalmente possuem uma quantidade menor da mescla DEGEE-água com roflumilaste dissolvido. Pomadas hidrofílicas geralmente contêm um ou mais tensoativos ou agentes umectantes.

SOLVENTES

[0035] As composições da presente invenção podem incluir um ou mais solventes ou cossolventes para obter o nível desejado de solubilidade do ingrediente ativo no produto. O solvente também pode modificar a permeação da pele ou a atividade de outros excipientes contidos em um produto tópico. Os solventes incluem, entre outros, acetona, etanol, álcool benzílico, álcool butílico, sebacato de dietila, éter monoetílico de dietilenoglicol, adipato de diisopropila, dimetilsulfóxido, acetato de etila, álcool isopropílico, isoestearato de isopropila, miristato de isopropila, N-metil pirrolidinona, propileno glicol e álcool SD.

HIDRATANTES

[0036] As composições da presente invenção podem incluir um hidratante para aumentar o nível de hidratação. Para emulsões, o hidratante é frequentemente um componente da fase hidrofóbica discreta ou contínua. O hidratante pode ser um material hidrofílico incluindo umectantes ou pode ser um material hidrofóbico incluindo emolientes. Hidratantes adequados incluem, porém sem limitação: 1,2,6-hexanotriol, 2- etil-1,6-hexanodiol, butileno glicol, glicerina, polietileno glicol 200-8000, estearato de butila, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, palmitato de cetila, manteiga de cacau, óleo de coco, ciclometicona, dimeticona, docosanol, hidroxiestearato de etil-hexila, ácidos graxos, isoestearato de glicerila, laurato de glicerila, monoestearato de glicerila, oleato de glicerila, palmitato de glicerila, diestearato de glicol, estearato de glicol, ácido isoestárico, álcool isoestearílico, lanolina, óleo mineral, limoneno, triglicerídeos de cadeia média, mentol, álcool miristílico, octildodecanol, ácido oleico, álcool oleílico, oleato de oleíla, azeite de oliva, parafina, óleo de amendoim, vaselina, Plastibase-50W e álcool estearílico.

TENSOATIVOS E EMULSIFICANTES

[0037] As composições de acordo com a presente invenção podem opcionalmente incluir um ou mais tensoativos para emulsionar a composição e ajudar a umedecer a superfície dos ingredientes ativos ou excipientes. Como usado no presente documento, o termo "tensoativo" significa um anfifílico (uma molécula que possui regiões polares e não polares que estão ligadas covalentemente) com capacidade para reduzir a tensão superficial da água e/ou a tensão interfacial entre a água e um líquido imiscível. Tensoativos incluem, porém sem limitação, sulfonato de alquil aril sódio, Amerchol-CAB, lauril sulfato de amônio, ésteres de PEG-6 de óleo de damasco, Arlacel, cloreto de benzalcônio, Ceteareth-6, Ceteareth-12, Ceteareth-15, Ceteareth-30, álcool cetearílico/ceteareth-20,

cetearil etil-hexanoato, ceteth-l10, fosfato de ceteth-10, ceteth-2, ceteth-20, ceteth-23, choleth-24, éter sulfato de cocamida, óxido de cocamina, coco betaína, dietanolamida de coco, monoetanolamida de coco, caprato/caprilato de coco, fosfato de dicetila, cocoanfodiacetato dissódico, lauril sulfossuccinato dissódico, sulfoacetato dissódico de laurila, sulfossuccinato dissódico de laurila, sulfossuccinato de oleamido monoetanolamina dissódico, docusato de sódio, lauril- 2, lauril-23, lauril-4, dietanolamida Jláurica, lecitina, metóxi PEG-16, metil-gluceth-10, metil-gluceth-20, sesquiestearato de metil glicose, oleth-2, oleth-20, estearato de PEG 6-32, estearato de PEG-100, laurato de glicerílico de PEG-12, dioleato de metil glicose PEG-120, cocamina PEG-15, diestearato PEG-150, estearato PEG-2, Sesquiestearato de metil glicose PEG-20, metil éter PEG-22, estearato de propileno glicol PEG-25, dilaurato PEG-4, laurato PEG-4, copolímero de dodecil glicol PEG-45, oleato PEG-5, estearato PEG-50, óleo de rícino hidrogenado PEG-54, isoestearato PEG-6, óleo de rícino hidrogenado PEG-60, metil éter PEG-7, lanolina PEG-75, laurato PEG-8, estearato PEG-8, Estearato de Pegoxol 7, cocoato de pentaeritritol, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 188, poloxâmero 237 poloxâmero 407, oleato de poliglicerila-3, álcoois de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, éter polioxílico 20 cetoestearílico, óleo de rícino hidrogenado polioxila 40, estearato de polioxila 40, polioxila 6 e polioxila 32, estearato glicerílico de polioxila, estearato de polioxila, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 65 polissorbato 80, oleato PPG-26, PROMULGEN'"Y 12, diacetato de propileno glicol, dicaprilato de propileno glicol,

monoestearato de propileno glicol, xileno sulfonato de sódio, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, steareth-2, steareth-20, steareth- 21, steareth-40, glicerídeos de sebo e cera emulsificante.

POLÍMEROS E ESPESSANTES

[0038] Para certas aplicações, pode ser desejável formular um produto tópico que seja espessado com espessantes poliméricos orgânicos solúveis, intumescíveis ou insolúveis, como polímeros naturais e sintéticos ou espessantes inorgânicos, incluindo, mas sem limitação, copolímero de acrilatos, carbômero 1382, copolímero de carbômero tipo B, homopolímero de carbômero tipo A, homopolímero de carbômero tipo B, homopolímero de carbômero tipo C, copolímero de carobóxi vinila, carboximetilcelulose, carboxipolimetileno, carragenina, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, cera microcristalina e metilcelulose.

COMPONENTES ADICIONAIS

[0039] As composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas com componentes adicionais convencionalmente encontrados em produtos tópicos cosméticos e farmacêuticos. Os componentes adicionais incluem, entre outros, agentes antiespumantes, conservantes, antioxidantes, sequestrantes, estabilizadores, tampões, soluções de ajuste de pH, intensificadores de penetração na pele, formadores de filmes, corantes, pigmentos, fragrâncias e outros excipientes para melhorar a estabilidade ou estética do produto. Numa modalidade preferida, é adicionado hexileno glicol para inibir alterações na distribuição do tamanho de partícula ao longo do prazo de validade da composição. Hexileno glicol pode ser adicionado entre 0,1% e 20% em peso/peso, preferencialmente entre 0,25% e 8% em peso/peso e mais preferencialmente entre 0,5% e 2% em peso/peso.

[0040] As composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas com agentes ativos adicionais, dependendo da condição a ser tratada. Os agentes ativos adicionais incluem, mas não estão limitados à Antralina (ditranol), Azatioprina, Tacrolimo, Alcatrão de carvão, Metotrexato, Metoxisaleno, Ácido salicílico, Lactato de amônio, Ureia, Hidroxiureia, S5-fluorouracila, Propiltiouracila, 6-tioguanina, Sulfasalazina, Micofenolato de mofetila, Ésteres de ácido fumárico, Corticosteroides (por exemplo, Alclometasona, Ancinonida, Betametasona, Clobetasol, Clocotolona, Mometasona, Triancinolona, Fluocinolona, Fluocinonida, Flurandrenolida, Diflorasona, Desonida, Desoximetasona, Dexametasona, Halcinonida, Halobetasol, Hidrocortisona, Metilprednisolona, Prednicarbato, Prednisona), Corticotropina, análogos de Vitamina D (por exemplo, calcipotrieno, calcitriol), Acitretina, Tazaroteno, Ciclosporina, Resorcinol, Colchicina, Adalimumabe, Ustecinumab, Infliximabe, broncodilatadores (por exemplo, agonistas beta, anticolinérgicos, teofilina) e antibióticos (por exemplo, eritromicina, ciprofloxacino, metronidazol).

ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM

[0041] As composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas por qualquer via de administração adequada, incluindo, entre outras, oral, retal, parenteral (por exemplo, intradérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intramedular, intra-arterial, intratecal, epidural) ocular, inalação, nebulização, cutânea (tópica), transdérmica e pela mucosa (por exemplo, sublingual,

bucal, nasal). Em uma modalidade preferida, a composição é administrada topicamente.

[0042] As formas de dosagem farmacêutica adequadas incluem, mas sem limitação, emulsões, suspensões, pulverizadores, óleos, unguentos, unguentos gordurosos, cremes, pastas, géis, adesivos transdérmicos e soluções de espuma (por exemplo, injetáveis, orais).

[0043] A composição preferencialmente contém roflumilaste, sais de roflumilaste, o N-óxido de roflumilaste ou sais do mesmo em uma quantidade de 0,005 a 2% em p/p, mais preferencialmente 0,05 a 1% em p/p, e com à maior preferência 0,1 a 0,5% em p/p por unidade de dosagem.

[0044] A composição preferencialmente contém éter monoetílico de dietileno glicol em uma quantidade entre 5% e 50% em p/p, mais preferencialmente entre 20% e 30% em p/p e com a maior preferência entre 22,5% e 27,5% em p/p.

[0045] A composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, de preferência a composição é administrada 1 a 2 vezes por dia.

[0046] A composição pode ser usada em medicina veterinária e em humanos para o tratamento e prevenção de todas as doenças consideradas tratáveis ou evitáveis pelo uso de roflumilaste, incluindo, mas sem limitação, distúrbios agudos e crônicos das vias aéreas; dermatoses “proliferativas, inflamatórias e alérgicas; distúrbios baseados em uma liberação excessiva de TNF e leucotrienos; distúrbios do coração que podem ser tratados com inibidores da PDE; inflamações no sistema gastrointestinal ou no sistema nervoso central; desordens do olho; desordens artríticas; e distúrbios que podem ser tratados pela ação relaxante dos tecidos dos inibidores da PDE. De preferência, a composição é usada para tratar dermatoses proliferativas, inflamatórias e alérgicas, como psoríase (vulgar), eczema, acne, Líquen simples, queimadura solar, prurido, alopecia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discoide e piodermias.

[0047] Os exemplos a seguir são fornecidos para permitir aos versados na técnica fazer e usar os métodos e composições da invenção. Esses exemplos não se destinam a limitar o escopo do que os inventores consideram como sua invenção. Vantagens e modificações adicionais serão prontamente aparentes para os especialistas na técnica.

EXEMPLO 1:

[0048] O roflumilaste (Lote Al4367P da Interquim S.A.), 0,0061 grama, foi pesado em um frasco de cintilação líquida. PG (propilenoglicol, lote Spectrum Chemical IECO0004) foi adicionado gota a gota com mistura no frasco para injetáveis contendo roflumilaste. Após mistura de cada adição de PG, o frasco firmemente fechado foi retornado a um banho de água ajustado a 25 ºC. Foi necessário 1,9332 grama de PG para dissolver completamente 0,0061 grama de roflumilaste, que é igual à solubilidade de saturação observada de 0,3% em peso de roflumilaste em PG a 25 ºC. O valor citado de 0,53 mg/l (a 21 ºC) no documento WO 95/01338 foi utilizado como o valor observado para a solubilidade de saturação do roflumilaste em água que é igual a 0,000053% em p/p. Usando as equações de Lorimer, a solubilidade de saturação observada no PG de 0,3% de roflumilaste e a solubilidade de saturação observada na água de 0,000053%, a solubilidade ideal calculada de roflumilaste no PG equimolar: A água é 0,0040% em p/p.

[0049] Foram preparados 2,300 gramas de uma mistura equimolar de PG (lote Spectrum Chemical IECO0004) e água destilada e adicionada a um frasco de cintilação contendo 0,0012 grama de roflumilaste (lote Al4367P da Interquim S.A.). Após equilibrar para 25 “*C, o roflumilaste dissolveu-se completamente para formar uma solução a 0,052%. Uma mistura equimolar é de 80,7% de PG e 19,3% de água, com base em peso/peso. A adição de 2,2696 gramas de PG: água equimolar não dissolveu completamente 0,0017 grama de roflumilaste a 25 “C (roflumilaste 0,075%). A solubilidade de saturação observada determinada experimentalmente e observada na PG: água roflumilaste equimolar a 25 “C foi de 0,06% em p/p.

[0050] A 25 ºC, a solubilidade de saturação observada do roflumilaste na PG equimolar: a água era 15 vezes maior que a solubilidade ideal calculada do roflumilaste na PG equimolar: misturas de água (80,7: 19,3 PG:água em p/p).

EXEMPLO 2:

[0051] O roflumilaste (Lote Al4367P da Interquim S.A.), 0,0205 grama, foi pesado em um frasco de cintilação líquida. DEGEE (Transcutol P, lote 146063, Gattefosse) foi adicionado gota a gota com mistura no frasco para injetáveis contendo roflumilaste. Após mistura de cada adição de DEGEE, o frasco firmemente fechado foi devolvido a um banho de água a 25 ºC. Foi necessário 0,2699 grama de DEGREE para dissolver completamente 0,0205 grama de roflumilaste, o que equivale a uma solubilidade de saturação observada de 7,1% em peso de roflumilaste no DEGEE a 25 ºC. O valor citado de 0,53 mg/1 (a 21 ºC) no documento WO 95/01338 foi utilizado como o valor observado para a solubilidade de saturação do roflumilaste em água que é igual a 0,000053 % em p/p. Usando as equações de Lorimer, a solubilidade de saturação observada no DEGEE de

7,1% de roflumilaste e a solubilidade de saturação observada na água de 0,000053%, a solubilidade ideal calculada de roflumilaste no DEGEE equimolar: A água é 0,019 % em p/p.

[0052] Pesou-se 0,0111 grama de roflumilaste (lote Al4367P da Interquim S.A.) num frasco de cintilação líquida. Uma mistura equimolar de DEGEE (Transcutol P, lote 146063, Gattefosse) e água destilada foi preparada e adicionada gota a gota com mistura ao frasco para injetáveis contendo roflumilaste. Uma mistura equimolar é de 88,3% de DEGEE e 11,7% de água, com base em peso/peso. Após mistura de cada adição de DEGEE: Água equimolar, o frasco firmemente fechado foi retornado a um banho de água ajustado a 25 ºC. 0,0111 grama de roflumilaste não se dissolveram após adição de 0,2337 grama de DEGEE equimolar: Água (4,53% de roflumilaste), mas dissolveu- se após a adição de 0,2477 grama de DEGEE equimolar:Água (4,29% de roflumilaste). A solubilidade de saturação determinada experimentalmente do DEGEE equimolar de roflumilaste: água a ºC foi de 4,4% em peso.

[0053] A 25 ºC, a solubilidade de saturação observada do roflumilaste na DEGEE equimolar: a água era 232 vezes maior que a solubilidade ideal calculada do roflumilaste na DEGEE equimolar: misturas de água (88,3: 11,7 DEGEE:água em P/P)- EXEMPLO 3:

[0054] Cremes de roflumnilaste a 0,5% foram preparados de acordo com as seguintes formulações. Após pelo menos um mês de armazenamento em um recipiente de vidro bem fechado, uma fina camada de creme foi carregada em uma lâmina de microscópio de vidro e uma lamela foi colocada na amostra. A Visão Microscópica da amostra utilizando um microscópio de luz polarizada equipado com uma objetiva de 10 X foi obtida (Figuras 1 a 5). As fotomicrografias de Visão Microscópica foram examinadas para determinar se o roflumilaste não dissolvido estava presente no creme. As setas azuis indicam cinco das maiores partículas de roflumilaste não dissolvidas nas fotomicrografias desses cinco cremes. Apenas os dois cremes contendo Transcutol (25%) não continham ativos não dissolvidos.

FORMULAÇÃO 1

[0055] Roflumilaste, 0,5% em p/p

[0056] Petrolato branco, 10,0% em p/p

[0057] Palmitato de isopropila, 5,0% em p/p

[0058] Crodafos!"" CES*, 10,0% em p/p

[0059] Hexileno glicol, 8,0% em p/p

[0060] N-metil pirrolidona, 12,0% em p/p

[0061] Éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol P), 25,0% em p/p

[0062] Metilparabeno, 0,2% em p/p

[0063] Propilparabeno, 0,05% em p/p

[0064] Água Purificada q.s. ad 100 (29,25%

[0065] * (Nome comercial para a mescla emulsificante de Croda de álcool cetearílico, fosfato dicetílico e fosfato ceteth-10 FORMULAÇÃO 2

[0066] Roflumilaste, 0,5% em p/p

[0067] Petrolato branco, 10,0% em p/p

[0068] Palmitato de isopropila, 5,0% em p/p

[0069] Crodafos!"" CES, 10,0% em p/p

[0070] Hexileno glicol, 2,0% em p/p

[0071] Éter monoetílico de dietileno glicol

(Transcutol P), 25,0% em p/p

[0072] Metilparabeno, 0,2% em p/p

[0073] Propilparabeno, 0,05% em p/p

[0074] Água Purificada q.s. ad 100 (47,25% FORMULAÇÃO 3

[0075] Roflumilaste, 0,5% em p/p

[0076] Monoestearato de glicerol, 8,0% em p/p

[0077] EmulgadeO A6**, 4,0% em p/p

[0078] PEG 400, 62,5% em p/p

[0079] Água Purificada q.s. ad 100 (25,0%

[0080] ** (Nome comercial para a mescla de emulsificantes BASF de Ceteareth-6 e Álcool estearílico) FORMULAÇÃO 4

[0081] Roflumilaste, 0,5% em p/p

[0082] Adipato de diisopropila, 15,0% em p/p

[0083] Glicerídeos de Cocoíla POE-7, 13,5% em p/p

[0084] Álcool cetílico, 5,0% em p/p

[0085] Parafina, 1,0% em p/p

[0086] Lanolina, 2,0% em p/p

[0087] Metil Parabeno, 0,2% em p/p

[0088] PEG 400, 3,0% em p/p

[0089] Goma Xantana, 0,3% em p/p

[0090] EDTA Dissódico, 0,1% em p/p

[0091] Solan'!“-75 PA***, 3,0% em p/p

[0092] Água Purificada q.s. ad 100 (56,4%

[0093] *** (Nome comercial para o emulsificante de Croda da Lanolina PEG-75 FORMULAÇÃO 5

[0094] Roflumilaste, 0,5% em p/p

[0095] Sebacato de dietila, 10,0% em p/p

[0096] Óleo Mineral Leve, 0,7% em p/p

[0097] Monooleato de sorbitano, 0,1% em p/p

[0098] Propileno glicol, 7,5% em p/p

[0099] Metilparabeno, 0,17% em p/p

[00100] Propilparabeno, 0,03% em p/p

[00101] Edetato dissódico, 0,05% em p/p

[00102] Pemulen TR-1, 0,4% em p/p

[00103] Carbopol 981, 0,6% em p/p

[00104] Hidróxido de sódio, 3,0% em p/p

[00105] Água Purificada q.s. ad 100 (76,95%)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO . FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender roflumilaste e uma mescla de solventes farmaceuticamente aceitáveis miscíveis em água, em que a dita mescla compreende éter monoetílico de dietileno glicol e água, em que o dito éter monoetílico de dietileno glicol está em uma quantidade de 10 a 30% (em p/p) e a dita água está em uma quantidade de 20 a 90% (em p/p).

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo dito éter monoetílico de dietileno glicol estar em uma quantidade de 15 a 20% em p/p.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo dito roflumilaste estar em uma quantidade de 0,005 a 2% em p/p.

4, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela razão de éter monoetílico de dietileno glicol para água ser de 1:10 a 20:1.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita razão de éter monoetílico de dietileno glicol para água ser 1:4 a 9:1.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a dita composição farmacêutica é caracterizada por ser selecionada do grupo que consiste em uma emulsão de óleo em água, um gel aquoso espessado, um gel hidroalcoólico espessado, um gel hidrofílico, e um pomada hidrofílica ou hidrofóbica.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a dita composição farmacêutica é caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um componente adicional selecionado do grupo que consiste em um solvente, hidratante, tensoativo ou emulsificante, polímero ou espessante, agente antiespumante, conservante, antioxidante, agente sequestrador, estabilizador, tampão, solução de ajuste de pH, intensificador de penetração na pele, formador de filme, tinta, pigmento e fragrância.

8. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a dita composição farmacêutica é caracterizada por compreender adicionalmente um agente ativo adicional selecionado do grupo que consiste em Antralina, Azatioprina, Tacrolimo, Alcatrão de carvão, Metotrexato, Metoxisaleno, Ácido salicílico, Lactato de amônio, Ureia, Hidroxiureia, 5-fluorouracila, Propiltiouracila, 6- tioguanina, Sulfasalazina, Micofenolato de mofetila, Ésteres de ácido fumárico, Corticosteroides, Corticotropina, análogos de Vitamina D, Acitretina, Tazaroteno, Ciclosporina, Resorcinol, Colchicina, Adalimumabe, Ustecinumab, Infliximabe, broncodilatadores, e antibióticos.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a dita composição farmacêutica é caracterizada por compreender veículos adequados para administração tópica, parenteral ou pulmonar.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 9, sendo que a dita composição farmacêutica é caracterizada por compreender veículos adequados para administração tópica.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a dita composição farmacêutica é caracterizada por compreender adicionalmente hexileno glicol em uma quantidade de 0,1 a 20% em p/p.

12. MÉTODO PARA SOLUCIONAR BAIXA SOLUBILIDADE

AQUOSA DE UMA FORMULAÇÃO DE ROFLUMILASTE, caracterizado por compreender combinar éter monoetílico de dietileno glicol e água em uma composição que compreende roflumilaste, em que o dito éter monoetílico de dietileno glicol está em uma quantidade de 10 a 30% (em p/p), a dita água está em uma quantidade de 20 a 90% (em p/p) e o dito roflumilaste está em uma concentração de saturação.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela razão de éter monoetílico de dietileno glicol para água ser de 1:10 a 20:1.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pela dita razão de éter monoetílico de dietileno glicol para água ser de 1:4 a 9:1.

15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo dito éter monoetílico de dietileno glicol estar em uma quantidade de 15 a 20% (em p/p).

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela dita composição de roflumilaste compreender de 0,005 a 2% de roflumilaste.

17. MÉTODO PARA INIBIR FOSFODIESTERASE 4 EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender administrar uma composição que compreende roflumilaste e éter monoetílico de dietileno glicol ao dito paciente.

18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo dito paciente sofrer de uma afecção inflamatória.

19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo dito paciente sofrer de dermatite atópica.