JP2010502614A - ベンゾジアゼピンの薬学的組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ベンゾジアゼピンの組成物および投薬形態を含む処方物に関する。本明細書には、鼻腔内送達を含む経粘膜送達のために有用かつ有効な組成物、ならびに、このような組成物の使用方法および製造方法が記載される。
ベンゾジアゼピンは、不安を軽減し、パニック障害を処置し、睡眠を誘導し、筋肉を弛緩させ、そして、てんかん発作および筋痙攣を軽減させるために使用される、抗うつ薬、抗パニック剤および筋弛緩剤の分類である。ベンゾジアゼピン医薬は、中枢神経系を抑制することによってこれらの作用を生じる。クロナゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、エスタゾラム、ミダゾラムおよびトリアゾラムが、ベンゾジアゼピン医薬の例である。
一局面では、本発明は、哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、ベンゾジアゼピンが可溶である第一の溶剤(この第一の溶剤は、鼻粘膜組織に浸透し得る)と、第一の溶剤中よりもベンゾジアゼピンの溶解性が低い第二の溶剤とを含有する溶剤系であって、この溶剤系は、この溶剤系が遊離のポリエチレングリコールポリマーを含有しないという警告と共に、10%(重量/重量)以下の水性緩衝溶液を含む、溶剤系と;治療有効量のベンゾジアゼピンとを含有する組成物に関する。
本明細書中で引用される全ての特許、刊行物および特許出願は、各個々の特許、刊行物または特許出願が、具体的かつ個別に、その全体があらゆる目的のために参考として援用されるものと示されているかのように、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のみのためのものであり、そして、限定的であることは意図されないことが理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明白にそうでないと示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「溶剤(a solvent)」への言及は、2以上のこのような溶剤の組合せを含み、「化合物(a compound)」への言及は、1以上の化合物、化合物の混合物を含む、などである。
発作の群発は、短期間(通常は1日)に数回の発作が起こる発作のパターンとして説明され得る。この発作活動の期間には、代表的には、数週〜数ヶ月のより長い発作のない間隔が続く。疫学研究によれば、てんかん患者のおよそ50%は、発作の群発を経験している。群発は、ほぼ毎週(quasi−weekly)もしくはほぼ毎月(quasi−monthly)であり得る(Tauboll,E.,et al.,「Temporal distribution of seizures in epilepsy」,Epilepsy Res.8(2),pages 153−165(1991);Bauer,J.,et al.,「Course of chronic focal epilepsy resistant to anticonvulsant treatment」,Seizure 10(4),pages 239−246(2001))。
2.1.1 経粘膜処方物および使用方法
一局面では、本発明は、哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピン(例えば、クロナゼパム)の薬学的組成物を包含する。実施例1は、例示的なベンゾジアゼピンとして、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムが、鼻粘膜を浸透する能力を実証した本発明の支持において得られたデータを示す。インビトロでのヒツジの鼻粘膜(nasal sheep mucosa)を横切るベンゾジアゼピンの飽和溶液の浸透が、この実施例において、予備的な安定性データとして記載される。図1は、実施例1の期間にわたる、所定の単位面積あたりのベンゾジアゼピンの平均累積量を示すグラフを示す。ベンゾジアゼピンは、経粘膜投与のために使用するという文脈において容認可能な安定性、ならびに、鼻粘膜を通した容認可能な浸透特性を有することが示された。
例えば、鼻腔内投与のために処方された本発明のベンゾジアゼピン組成物の調製は、当業者に公知の教示を考慮して、本発明の教示に従って行われ得る。例えば、本発明によれば、ベンゾジアゼピン組成物は、一般に、以下のように調製され得る。選択したベンゾジアゼピンが可溶性である溶剤が選択される。例えば、クロナゼパムは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび/またはテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル中に大いに可溶性である。所望の量のベンゾジアゼピンが撹拌しながら添加されそして、実質的に単相で、実質的に均質な溶液を得る。次いで、第二の溶剤(例えば、トリアセチンおよび/またはプロピレングリコールおよび/または水性緩衝溶液)が、第一の溶剤とベンゾジアゼピンとを含有する溶液に添加され得る。混合物は、実質的に単相で実質的に均質な溶液を得るために撹拌される。さらなる成分は、代表的には、まず、最も高い溶解度を有する溶剤中に溶解される。
本発明の別の局面では、ベンゾジアゼピンは、例えば、乾燥粉末処方物を用いて鼻腔内に、粘膜組織へと送達される。このような乾燥粉末処方物は、選択したベンゾジアゼピン(例えば、クロナゼパム)の微粉状粒子を含有し得る。
当業者に明らかであるように、上記実施形態の種々の修正および変更が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。このような修正および変更は、本発明の範囲内である。本発明の上記局面のいくつかは、本明細書中、以下に、例示的なベンゾジアゼピンとしてクロナゼパムを参照して記載される。
A.医薬および試薬:以下の実施例において使用した医薬および試薬は、例えば、以下のような市販の供給元から入手され得る:活性な薬物(例えば、クロナゼパム(Lake Chemicals,IndiaまたはF.I.S.−Fabbrica Italiana Sintetici SpA,Vicenza,Italy製、経口送達される場合は、錠剤は、Rivotril(登録商標)2mgの割線付き錠剤(Hoffman−La Roche,New Jersey)の半分である)、ジアゼパムおよびロラゼパム(Cambrex Profarmaco,Milan,Italy製);浸透促進剤および溶剤(例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、また、TRANSCUTOL(登録商標)とも呼ばれる(Gattefossε Corporation,Paramus,NJ製));抗酸化物質(例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、メタ重亜硫酸ナトリウム(Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,MO製));薬学的に受容可能なポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(Hercules,Inc.,Wilmington,DE製));賦形剤、可溶化剤および溶剤:例えば、トリアセチン(また、グリセロールトリアセテートまたは1,2,3−プロパントリオール、トリアセテートとも呼ばれる)(Mallinckrodt Baker,Inc.,Phillipsburg NJ製);プロピレングリコール(Apotekproduksjon,Norway製);GLYCOFUROLTM(また、エトキシル化フラニルアルコールまたはテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとも呼ばれる)および同様のエトキシル化テトラヒドロフルフリルアルコール(Agrar,Italy製);ならびに、標準的な薬学試薬および化学試薬(例えば、着色剤、溶剤および界面活性剤(Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,MO,Fisher Scientific,UKおよびMerck,Germany製):例えば、プロピレングリコール、PEG 200(ICI Americas Inc.,Bridgewater New Jersey)およびTWEEN(登録商標)20(Merck,Germany製);クエン酸(Riedel−de−Haen,Germany製);トリアセチン(Abitec,USA製);ならびに水(WFI)(Fresenius Kabi,Norway製))。分析試薬もまた、多数の市販の供給元から入手可能である、例えば、クエン酸(Acros Organics,UK製);塩酸、アセトニトリル(HPLC等級)、メタノール(HPLC等級)、オルトホスホン酸、塩化カリウム、フタル酸水素カリウム、オルトリン酸二水素カリウム、エタノール(Fisher Scientific,UK製);およびリン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム(Merck,Germany製)。
LOD=(3.3*STEYX)/S (式1)
LOQ=(10*STEYX)/S (式2)
ここで、STEYXは、それぞれの較正曲線から得られた回帰直線のy切片の標準偏差であり、そして、Sは、較正曲線の傾きである。
回収した薬物%=(t=Xのときの薬物濃度/t=0のときの薬物濃度)×100(式3)
ここで、Xは、特定の時点および温度である。
回収した薬物%=(t=Yのときの薬物濃度/t=Zのときの薬物濃度)×100(式4)
ここで、Yは、37℃における特定の時点(ヒツジ鼻粘膜の存在下)であり;Zは、37℃における特定の時点(ヒツジ鼻粘膜の非存在下)である。
インビトロにおける鼻粘膜を介したベンゾジアゼピンの吸収
本発明を支持するものとして行われた以下の実験は、ベンゾジアゼピンが鼻粘膜を浸透する能力を実証する。インビトロにおけるヒツジ鼻粘膜を横切る、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムの飽和溶液の浸透を、本明細書中で以下に記載する。
溶剤マトリクス中の溶解度
標準的な方法を用いて、多数の不活性な溶剤中のクロナゼパムの溶解度を決定した。結果を表7Aおよび7Bに示す。
さらなる安定性研究
18種類の20mg/mLクロナゼパム処方物を、加速された(accelerated)安定性研究のために準備した:上部の隙間を露出させた状態で、60℃にて6週間保持した。サンプルを、0週、1週、2週、4週および6週に回収し、20,000倍希釈にてクロナゼパムについて、そして、20倍希釈にて分解生成物についてアッセイした。6週時点で、視覚的な検査により色を評価した。クロナゼパムを、酸化性(色)および加水分解性(化学的)の両方の分解に供する。酸化性の分解を、1(最も明るい=最も分解していない)〜5(最も暗い=最も分解している)の相対的色尺度を用いてスコア付けした。加水分解性の分解は、サンプリングし、そして、HPLCおよびクロナゼパム参照標準を用いてサンプル解析を行うことにより評価した。これらの解析の結果を表10に示す。
ラットモデルを用いた鼻刺激能力についての処方物のスクリーニング
多数の処方物を、ラット刺激モデルにおいて試験した。第一の目的は、Transcutol(登録商標)の刺激閾値を確立することであった。PEG 200中に20%および50%のTranscutol(登録商標)を含む2種類の処方物を試験した。時間の関数として積分した血圧信号は、図3に示すとおりであった。
薬物動態および耐性
種々のクロナゼパム処方物を、ウサギに対し、鼻腔内および静脈内で送達した。投与した処方物の多くは、鼻腔内で、静脈内の処方物のものよりも70%高いバイオアベイラビリティを示した。20〜100%の濃度でTranscutol(登録商標)を含むものは、Transcutol(登録商標)が、クロナゼパムについての有用な吸収促進剤および溶剤であったことを実証した。
溶剤マトリクスの噴霧能力および粘度
クロナゼパム処方物に使用される14の代表的な溶剤マトリクスを、噴霧パターンについて試験し、そして、水と比較した。溶剤混合物を作製し、微量のクーマシーブリリアントブルー色素を加え、そして、その後、100μLをPfeiffer単位投薬デバイス(America,Princeton,NJのPfeiffer)に充填した。噴霧パターンを測定するために、デバイスをスプレーノズルの3cm上に位置させた1枚の紙の下で作動させた。全ての測定は、周囲の室温(20〜25℃)で行った。紙上に形成されるブルーパターンの最小直径(Dmin)および最大直径(Dmax)を測定し、そして、この結果を用いて、Dmax/Dmin比、パターンの面積および平均噴霧角度を計算した。3cmにおける水柱の面積は、楕円半径として2つの直径の半分を用いて、楕円の面積の公式を用いて計算した。全ての処方物の粘度は、Brookfield DV−I粘度計(Brookfield Engineering Laboratories,Inc.,Middleboro,Massachusetts)を用いて測定した。測定からの結果を表19に示す。表19は、クロナゼパム処方物で使用した溶剤混合物の噴霧能力および粘度に関するデータを示す。粘度、3cmにおける水柱面積、噴霧角度および、スプレーの水柱の対称性を反映するDmax/Dmin比を示す。
例示的な組成、処方物および製造方法
一局面では、本発明は、鼻腔内投与のために処方されたベンゾジアゼピン組成物に関する。単位投薬量は、代表的には、約25μL〜約150μLの間、好ましくは約100μLの容量を有する。例えば、発作の群発の処置のためのクロナゼパムの単位投薬量は、約0.1mg〜約5mg、好ましくは、約1mg〜約4mgの間である。表20は、鼻腔内投与のための投薬形態の例示的な処方物を示す。これらの例示的な処方物は、10mg/mL クロナゼパムを提供する。
ヒトの薬物動態研究
治療用途のために鼻腔内送達するように処方された本発明のベンゾジアゼピン組成物のヒトにおける薬物動態、安全性および耐性を、標準的な臨床手順を用いて評価する。鼻腔内送達用に処方されたベンゾジアゼピン組成物は、例えば、参加者による鼻粘膜内への適用のために提供される。
qEEGマッピング
EEGプロフィールを、本発明のベンゾジアゼピン組成物を鼻腔内投薬された患者について決定する。クロナゼパムなしのビヒクルコントロールもまた投与され得る。EEGバンドの標準的な周波数は、以下のとおりである:δ(0.5−305Hz);θ(4−7.5Hz);α(8−12.5Hz);およびβ(13−32Hz)。後者の2つは、以下のように、サブバンドへと分割される:α1(8−9.5Hz)およびα2(10−12.5Hz);ならびにβ1(13−17.5Hz)、β2(18−20.5Hz)およびβ3(21−32Hz)。
ベンゾジアゼピンの認知上の作用
この実施例は、神経認知試験を用いた、鼻腔内投与のために処方されたベンゾジアゼピン組成物の薬力学的作用を記載する。認知薬物研究(「CDR」、Reading,United Kingdom)のコンピュータ化評価システムから選択した試験を採用する。この研究は、代表的に、二重盲検で、無作為化され、プラセボにより制御された、クロスオーバーの設計である。コントロールとして、選択された量のベンゾジアゼピンの静脈内(i.v.)投与と、プラセボとを与え得る。
25℃におけるグリコールエーテル中のクロナゼパムの溶解度
多数のグリコールエーテル溶剤が、鼻腔内用途においてベンゾジアゼピンを可溶化するために容認可能であると考えられる。以下の表に示すように、4種のグリコールエーテルを比較した。
3つの温度におけるグリコールエーテル中のクロナゼパムの溶解度
サンプルを、実施例11の手順を用いて調製した(25℃の溶解度を参照のために以下の表に含めた)。サンプルを、冷蔵庫もしくは冷凍庫内に少なくとも12時間保存し、そして、沈殿物を実質的に静置させた。次いで、バイアルを、−15℃および5℃のサンプルについて、それぞれ、−5℃および5℃にて、5000rpmで2分間遠心分離した。以下に示される溶解度は、これらのグリコールエーテル中のクロナゼパムについての、25℃と−15℃との間の溶解度に対する温度依存性がほとんどないことを示す。これらの組成物を、上は30℃まで、そして、下は−15℃までの温度にて保存され得、そして、その安定性を保持し得る。
水を含む溶剤中のクロナゼパムの溶解度
実施例11からのサンプルを、100%溶剤において溶解度測定を完了させた後、一部、別のセットのガラスバイアル(Pfeiffer単用量バイアル)にピペットで入れ、そして、種々の割合のpH6.8緩衝化水と混合して、20%〜80%グリコールエーテルの水性混合物120μLを形成させた。全てのサンプルは、直ちに沈殿を示した。バイアルを25℃にて約1日保存した。サンプリングの前に、バイアルを23℃にて5000rpmで2分間遠心分離した。結果を以下に示す;実施例11からの不活性な溶剤の溶解度を参照のために含める。水分含量の増加と共に、溶解度がかなり低下する。
ヒトの薬物動態研究の結果
ヒトの薬物動態研究を、実施例8に記載したようにして行った。
qEEGマッピングの結果
EEGプロフィールを、実施例14に記載される15人の志願者について、実施例9に記載されるようにして決定した。基線からの変化に基づいて、クロナゼパムは、ベンゾジアゼピンに特徴的なEEGの変化をもたらした。この作用は、静脈内投与後が最も大きく、これに、鼻腔内経路による投与および経口経路による投与が続いた。投与経路間の統計的に有意な差は異なる時点で生じ、間接的に、異なる作用についての異なる時間経過を示している。一般に、3つ全ての経路によるクロナゼパム投与は、EEGにおいて、δおよびβの活性を増加させ、そして、αおよびθの活性を減少させた。活性のこのパターンは、鼻腔内経路および静脈内経路によるクロナゼパムの投与後直ぐ(すなわち、投薬後最初の3〜6分以内)に認められ、そして、経口投与後は、後に生じた(投薬から約2時間後)。
クロナゼパムの認知上の作用
精神運動試験および主観的試験の結果を、実施例14に記載される15人の志願者について、実施例10に記載されるようにして得た。鼻腔内クロナゼパムスプレーは、客観的試験(Leeds Psychomotor Test)および主観的試験(Bond and Lader VASおよびKarolinska Sleepiness Scale)において、静脈内処方物と匹敵する迅速な作用開始を有することが示された。静脈内投与および鼻腔内投与による作用は、約30分後に初めて明らかとなったが、経口投与による作用は、約2時間後に初めて明らかとなった。
Claims (24)
- 哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下:
ベンゾジアゼピンが可溶であり、鼻粘膜組織に浸透し得る第一の溶剤と、該第一の溶剤中よりもベンゾジアゼピンの溶解性が低い第二の溶剤とを含有する溶剤系であって、該溶剤系は、該溶剤系が遊離のポリエチレングリコールポリマーを含有しないという警告と共に、10%(重量/重量)以下の水性緩衝溶液を含む、溶剤系と;
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有する、組成物。 - 哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下:
クロナゼパムが可溶であるアルキルエーテル溶剤を含有する溶剤系であって、該溶剤は、鼻粘膜組織に浸透し得る、溶剤系と、
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有し、該組成物は、単相でかつ均質である、組成物。 - 前記第一の溶剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記第一の溶剤が、約30重量%と約70重量%との間で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記第二の溶剤が、グリセロールトリアセテートまたはプロピレングリコールである、請求項4に記載の組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパムおよびトリアゾラムからなる群より選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンは、ロラゼパムおよびジアゼパムからなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
- 界面活性剤、抗酸化物質、薬学的に受容可能なポリマー、ポリアルコール、脂質、粘膜浸透促進剤、着色剤、矯味矯臭剤、麻酔剤、共溶媒および浸透圧調整剤からなる群より選択される1以上の成分をさらに含有する、請求項1または2に記載の組成物。
- −15℃と30℃との間の温度において噴霧可能となるように処方される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記アルキルエーテル溶剤が、1,2−ジメトキシエタン、ジ(エチレングリコール)メチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジ(エチレングリコール)ジエチルエーテルからなる群より選択される、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記アルキルエーテル溶剤がジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記抗酸化物質が、100ppm〜3000ppmの濃度のブチルヒドロキシトルエンである、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 約50μLと300μLとの間の単位治療用量、または、約25μLと150μLとの間の単位治療用量で使用される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ジアゼパムの治療有効量が、単位用量につき、2.0mgと40mgとの間である、請求項7に記載の組成物。
- 前記ロラゼパムの治療有効量が、単位用量につき、0.5mgと10mgとの間である、請求項7に記載の組成物。
- 哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、(i)単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのTmaxが2時間以下であること、および(ii)単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの30%以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
- 単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのTmaxが30分以下であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの55%以上である、請求項16に記載の組成物。
- 哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、(i)単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのCmaxが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのCmaxの少なくとも約75%であること、および(ii)単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの30%以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
- 単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのCmaxが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのCmaxの90%以上であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの55%以上である、請求項18に記載の組成物。
- 前記経粘膜送達が鼻腔内経路を介してである、請求項16、17、18または19に記載の組成物。
- 哺乳動物への鼻腔内投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、(i)単回の鼻腔内投与後のベンゾジアゼピンのAUC(AUCin)の、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのAUC(AUCoral)に対する比が、少なくともおよそAUCin:AUCoral=1:1.33であることにより特徴付けられ、該AUC値は、同じ時間にわたって決定される、組成物。
- 活性因子の投与を必要とする哺乳動物に活性因子を投与するための方法であって、該方法は、以下:
該哺乳動物の鼻粘膜を介して該哺乳動物の血流にベンゾジアゼピンを送達する工程
を包含し、該ベンゾジアゼピンは、請求項1〜21に記載の組成物を含む投薬形態で送達される、方法。 - 前記哺乳動物が発作の群発を罹患しており、かつ、前記送達は、該発作の症状の発症時になされるか、または、前記哺乳動物がパニック発作、社会恐怖、社会不安および動作不安からなる群より選択される不安状態を罹患している、請求項22に記載の方法。
- ベンゾジアゼピン組成物の製造方法であって、該方法は、以下:
請求項1〜21のいずれかに記載の溶剤系とベンゾジアゼピンとを混合して、ベンゾジアゼピンの鼻腔内投与に適した、単相で均質な溶液を提供する工程
を包含する、方法。
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