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Description
発明の要旨
一局面では、本発明は、哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、ベンゾジアゼピンが可溶である第一の溶剤（この第一の溶剤は、鼻粘膜組織に浸透し得る）と、第一の溶剤中よりもベンゾジアゼピンの溶解性が低い第二の溶剤とを含有する溶剤系であって、この溶剤系は、この溶剤系が遊離のポリエチレングリコールポリマーを含有しないという警告と共に、１０％（重量／重量）以下の水性緩衝溶液を含む、溶剤系と；治療有効量のベンゾジアゼピンとを含有する組成物に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下：
ベンゾジアゼピンが可溶であり、鼻粘膜組織に浸透し得る第一の溶剤と、該第一の溶剤中よりもベンゾジアゼピンの溶解性が低い第二の溶剤とを含有する溶剤系であって、該溶剤系は、該溶剤系が遊離のポリエチレングリコールポリマーを含有しないという警告と共に、１０％（重量／重量）以下の水性緩衝溶液を含む、溶剤系と；
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有する、組成物。
（項目２）
哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下：
クロナゼパムが可溶であるアルキルエーテル溶剤を含有する溶剤系であって、該溶剤は、鼻粘膜組織に浸透し得る、溶剤系と、
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有し、該組成物は、単相でかつ均質である、組成物。
（項目３）
前記第一の溶剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルである、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記第一の溶剤が、約３０重量％と約７０重量％との間で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記第二の溶剤が、グリセロールトリアセテートまたはプロピレングリコールである、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパムおよびトリアゾラムからなる群より選択される、項目１または２に記載の組成物。
（項目７）
前記ベンゾジアゼピンは、ロラゼパムおよびジアゼパムからなる群より選択される、項目６に記載の組成物。
（項目８）
界面活性剤、抗酸化物質、薬学的に受容可能なポリマー、ポリアルコール、脂質、粘膜浸透促進剤、着色剤、矯味矯臭剤、麻酔剤、共溶媒および浸透圧調整剤からなる群より選択される１以上の成分をさらに含有する、項目１または２に記載の組成物。
（項目９）
−１５℃と３０℃との間の温度において噴霧可能となるように処方される、項目１または２に記載の組成物。
（項目１０）
前記アルキルエーテル溶剤が、１，２−ジメトキシエタン、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジ（エチレングリコール）ジエチルエーテルからなる群より選択される、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記アルキルエーテル溶剤がジエチレングリコールモノエチルエーテルである、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記抗酸化物質が、１００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍの濃度のブチルヒドロキシトルエンである、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
約５０μＬと３００μＬとの間の単位治療用量、または、約２５μＬと１５０μＬとの間の単位治療用量で使用される、項目１または２に記載の組成物。
（項目１４）
前記ジアゼパムの治療有効量が、単位用量につき、２．０ｍｇと４０ｍｇとの間である、項目７に記載の組成物。
（項目１５）
前記ロラゼパムの治療有効量が、単位用量につき、０．５ｍｇと１０ｍｇとの間である、項目７に記載の組成物。
（項目１６）
哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＴ ｍａｘ が２時間以下であること、および（ｉｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの３０％以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
（項目１７）
単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＴ ｍａｘ が３０分以下であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの５５％以上である、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ が、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ の少なくとも約７５％であること、および（ｉｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの３０％以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
（項目１９）
単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ が、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ の９０％以上であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの５５％以上である、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記経粘膜送達が鼻腔内経路を介してである、項目１６、１７、１８または１９に記載の組成物。
（項目２１）
哺乳動物への鼻腔内投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の鼻腔内投与後のベンゾジアゼピンのＡＵＣ（ＡＵＣ ｉｎ ）の、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＡＵＣ（ＡＵＣ ｏｒａｌ ）に対する比が、少なくともおよそＡＵＣ ｉｎ ：ＡＵＣ ｏｒａｌ ＝１：１．３３であることにより特徴付けられ、該ＡＵＣ値は、同じ時間にわたって決定される、組成物。
（項目２２）
活性因子の投与を必要とする哺乳動物に活性因子を投与するための方法であって、該方法は、以下：
該哺乳動物の鼻粘膜を介して該哺乳動物の血流にベンゾジアゼピンを送達する工程
を包含し、該ベンゾジアゼピンは、項目１〜２１に記載の組成物を含む投薬形態で送達される、方法。
（項目２３）
前記哺乳動物が発作の群発を罹患しており、かつ、前記送達は、該発作の症状の発症時になされるか、または、前記哺乳動物がパニック発作、社会恐怖、社会不安および動作不安からなる群より選択される不安状態を罹患している、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ベンゾジアゼピン組成物の製造方法であって、該方法は、以下：
項目１〜２１のいずれかに記載の溶剤系とベンゾジアゼピンとを混合して、ベンゾジアゼピンの鼻腔内投与に適した、単相で均質な溶液を提供する工程
を包含する、方法。
一局面では、本発明は、哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、ベンゾジアゼピンが可溶である第一の溶剤（この第一の溶剤は、鼻粘膜組織に浸透し得る）と、第一の溶剤中よりもベンゾジアゼピンの溶解性が低い第二の溶剤とを含有する溶剤系であって、この溶剤系は、この溶剤系が遊離のポリエチレングリコールポリマーを含有しないという警告と共に、１０％（重量／重量）以下の水性緩衝溶液を含む、溶剤系と；治療有効量のベンゾジアゼピンとを含有する組成物に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下：
ベンゾジアゼピンが可溶であり、鼻粘膜組織に浸透し得る第一の溶剤と、該第一の溶剤中よりもベンゾジアゼピンの溶解性が低い第二の溶剤とを含有する溶剤系であって、該溶剤系は、該溶剤系が遊離のポリエチレングリコールポリマーを含有しないという警告と共に、１０％（重量／重量）以下の水性緩衝溶液を含む、溶剤系と；
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有する、組成物。
（項目２）
哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下：
クロナゼパムが可溶であるアルキルエーテル溶剤を含有する溶剤系であって、該溶剤は、鼻粘膜組織に浸透し得る、溶剤系と、
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有し、該組成物は、単相でかつ均質である、組成物。
（項目３）
前記第一の溶剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルである、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記第一の溶剤が、約３０重量％と約７０重量％との間で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記第二の溶剤が、グリセロールトリアセテートまたはプロピレングリコールである、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパムおよびトリアゾラムからなる群より選択される、項目１または２に記載の組成物。
（項目７）
前記ベンゾジアゼピンは、ロラゼパムおよびジアゼパムからなる群より選択される、項目６に記載の組成物。
（項目８）
界面活性剤、抗酸化物質、薬学的に受容可能なポリマー、ポリアルコール、脂質、粘膜浸透促進剤、着色剤、矯味矯臭剤、麻酔剤、共溶媒および浸透圧調整剤からなる群より選択される１以上の成分をさらに含有する、項目１または２に記載の組成物。
（項目９）
−１５℃と３０℃との間の温度において噴霧可能となるように処方される、項目１または２に記載の組成物。
（項目１０）
前記アルキルエーテル溶剤が、１，２−ジメトキシエタン、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジ（エチレングリコール）ジエチルエーテルからなる群より選択される、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記アルキルエーテル溶剤がジエチレングリコールモノエチルエーテルである、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記抗酸化物質が、１００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍの濃度のブチルヒドロキシトルエンである、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
約５０μＬと３００μＬとの間の単位治療用量、または、約２５μＬと１５０μＬとの間の単位治療用量で使用される、項目１または２に記載の組成物。
（項目１４）
前記ジアゼパムの治療有効量が、単位用量につき、２．０ｍｇと４０ｍｇとの間である、項目７に記載の組成物。
（項目１５）
前記ロラゼパムの治療有効量が、単位用量につき、０．５ｍｇと１０ｍｇとの間である、項目７に記載の組成物。
（項目１６）
哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＴ ｍａｘ が２時間以下であること、および（ｉｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの３０％以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
（項目１７）
単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＴ ｍａｘ が３０分以下であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの５５％以上である、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ が、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ の少なくとも約７５％であること、および（ｉｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの３０％以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
（項目１９）
単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ が、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＣ ｍａｘ の９０％以上であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの５５％以上である、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記経粘膜送達が鼻腔内経路を介してである、項目１６、１７、１８または１９に記載の組成物。
（項目２１）
哺乳動物への鼻腔内投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の鼻腔内投与後のベンゾジアゼピンのＡＵＣ（ＡＵＣ ｉｎ ）の、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＡＵＣ（ＡＵＣ ｏｒａｌ ）に対する比が、少なくともおよそＡＵＣ ｉｎ ：ＡＵＣ ｏｒａｌ ＝１：１．３３であることにより特徴付けられ、該ＡＵＣ値は、同じ時間にわたって決定される、組成物。
（項目２２）
活性因子の投与を必要とする哺乳動物に活性因子を投与するための方法であって、該方法は、以下：
該哺乳動物の鼻粘膜を介して該哺乳動物の血流にベンゾジアゼピンを送達する工程
を包含し、該ベンゾジアゼピンは、項目１〜２１に記載の組成物を含む投薬形態で送達される、方法。
（項目２３）
前記哺乳動物が発作の群発を罹患しており、かつ、前記送達は、該発作の症状の発症時になされるか、または、前記哺乳動物がパニック発作、社会恐怖、社会不安および動作不安からなる群より選択される不安状態を罹患している、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ベンゾジアゼピン組成物の製造方法であって、該方法は、以下：
項目１〜２１のいずれかに記載の溶剤系とベンゾジアゼピンとを混合して、ベンゾジアゼピンの鼻腔内投与に適した、単相で均質な溶液を提供する工程
を包含する、方法。
Claims (24)
- 哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下：
ベンゾジアゼピンが可溶であり、鼻粘膜組織に浸透し得る第一の溶剤と、該第一の溶剤中よりもベンゾジアゼピンの溶解性が低い第二の溶剤とを含有する溶剤系であって、該溶剤系は、該溶剤系が遊離のポリエチレングリコールポリマーを含有しないという警告と共に、１０％（重量／重量）以下の水性緩衝溶液を含む、溶剤系と；
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有する、組成物。 - 哺乳動物への経粘膜投与のための薬学的組成物であって、以下：
クロナゼパムが可溶であるアルキルエーテル溶剤を含有する溶剤系であって、該溶剤は、鼻粘膜組織に浸透し得る、溶剤系と、
治療有効量のベンゾジアゼピンと
を含有し、該組成物は、単相でかつ均質である、組成物。 - 前記第一の溶剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルである、請求項１に記載の組成物。
- 前記第一の溶剤が、約３０重量％と約７０重量％との間で存在する、請求項１に記載の組成物。
- 前記第二の溶剤が、グリセロールトリアセテートまたはプロピレングリコールである、請求項４に記載の組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパムおよびトリアゾラムからなる群より選択される、請求項１または２に記載の組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンは、ロラゼパムおよびジアゼパムからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
- 界面活性剤、抗酸化物質、薬学的に受容可能なポリマー、ポリアルコール、脂質、粘膜浸透促進剤、着色剤、矯味矯臭剤、麻酔剤、共溶媒および浸透圧調整剤からなる群より選択される１以上の成分をさらに含有する、請求項１または２に記載の組成物。
- −１５℃と３０℃との間の温度において噴霧可能となるように処方される、請求項１または２に記載の組成物。
- 前記アルキルエーテル溶剤が、１，２−ジメトキシエタン、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジ（エチレングリコール）ジエチルエーテルからなる群より選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。
- 前記アルキルエーテル溶剤がジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
- 前記抗酸化物質が、１００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍの濃度のブチルヒドロキシトルエンである、請求項８に記載の薬学的組成物。
- 約５０μＬと３００μＬとの間の単位治療用量、または、約２５μＬと１５０μＬとの間の単位治療用量で使用される、請求項１または２に記載の組成物。
- 前記ジアゼパムの治療有効量が、単位用量につき、２．０ｍｇと４０ｍｇとの間である、請求項７に記載の組成物。
- 前記ロラゼパムの治療有効量が、単位用量につき、０．５ｍｇと１０ｍｇとの間である、請求項７に記載の組成物。
- 哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＴｍａｘが２時間以下であること、および（ｉｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの３０％以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
- 単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＴｍａｘが３０分以下であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの５５％以上である、請求項１６に記載の組成物。
- 哺乳動物への経粘膜投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＣｍａｘが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＣｍａｘの少なくとも約７５％であること、および（ｉｉ）単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの３０％以上であること、によって特徴付けられる、組成物。
- 単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのＣｍａｘが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＣｍａｘの９０％以上であり、そして、単回の経粘膜投与後のベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティが、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティの５５％以上である、請求項１８に記載の組成物。
- 前記経粘膜送達が鼻腔内経路を介してである、請求項１６、１７、１８または１９に記載の組成物。
- 哺乳動物への鼻腔内投与のためのベンゾジアゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、（ｉ）単回の鼻腔内投与後のベンゾジアゼピンのＡＵＣ（ＡＵＣｉｎ）の、等用量の経口送達されたベンゾジアゼピンのＡＵＣ（ＡＵＣｏｒａｌ）に対する比が、少なくともおよそＡＵＣｉｎ：ＡＵＣｏｒａｌ＝１：１．３３であることにより特徴付けられ、該ＡＵＣ値は、同じ時間にわたって決定される、組成物。
- 活性因子の投与を必要とする哺乳動物に活性因子を投与するための請求項１〜２１に記載の組成物であって、該組成物は、該哺乳動物の鼻粘膜を介して該哺乳動物の血流に送達されることを特徴とする、組成物。
- 前記哺乳動物が発作の群発を罹患しており、かつ、前記送達は、該発作の症状の発症時になされるか、または、前記哺乳動物がパニック発作、社会恐怖、社会不安および動作不安からなる群より選択される不安状態を罹患している、請求項２２に記載の組成物。
- ベンゾジアゼピン組成物の製造方法であって、該方法は、以下：
請求項１〜２１のいずれかに記載の溶剤系とベンゾジアゼピンとを混合して、ベンゾジアゼピンの鼻腔内投与に適した、単相で均質な溶液を提供する工程
を包含する、方法。
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