KR20140003504A

KR20140003504A - 항 무스카린성 약물을 포함하는 액체의 분사제 비함유 제제

Info

Publication number: KR20140003504A
Application number: KR1020137019587A
Authority: KR
Inventors: 안나마리아 솔리아니 라스키니; 에밀리오 루테로
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2011-02-17
Filing date: 2012-02-13
Publication date: 2014-01-09
Also published as: RU2013138140A; CA2827299A1; EP2675452A1; US20120220557A1; CN103347518A; BR112013019876A2; WO2012110462A1; AR085273A1

Abstract

본 발명은, 유효 성분으로서 항 무스카린성 약물을 포함하는, 분무에 의한 투여를 위한 액체의, 분사제 비함유 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제제의 제조방법 및 호흡기 장애를 포함하는 광범위한 상태의 예방 및/또는 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

항 무스카린성 약물을 포함하는 액체의 분사제 비함유 제제{LIQUID PROPELLANT-FREE FORMULATION COMPRISING AN ANTIMUSCARINIC DRUG}

본 발명은, 유효 성분으로서 항 무스카린성 약물을 포함하는, 분무기(nebuliser)에 의한 투여에 적합한 액체의 분사제 비함유(propellant-free) 약학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 제제의 제조방법 및 호흡기 장애(disorder)를 포함하는 광범위한 상태의 예방 및/또는 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함한 다수의 중증 호흡기 질환은 기도 폐쇄(airway obstruction)를 특징으로 한다. 기도 폐쇄에 이르는 사유(event)는, 기도 벽의 부종(oedema), 증가된 점액(mucous) 생성 및 염증을 포함한다.

천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하기 위한 약물은 현재 흡입(inhalation)을 통해 투여된다. 전신에 비해 흡입 경로의 이점 중 하나는, 작용 지점에 직접 약물을 전달하고, 임의의 전신성 부작용을 피하며, 이에 따라 보다 신속한 임상적 반응 및 보다 높은 치료 계수(therapeutic ratio)를 제공할 가능성이다.

기관지 확장제(bronchodilator)로서 사용되는 치료제의 중요한 계열(class)은, 4차 암모늄 염의 계열에 속하는 무스카린성 수용체 길항제 억제제(muscarinic receptor antagonist inhibitor)에 의해, 특히 선택적 M3 수용체 길항제(이후, 본 명세서에서 M3 길항제)에 의해 나타내어진다.

예를 들면, M3 길항제는 WO 02/051841, WO 03/053966 및 WO 2008/012290에 개시되어 있다.

무스카린성 길항제의 전형적인 임의의 전신성 부작용을 박탈하는 불활성 화합물로 분해되는, 한번 흡착되면 높은 효능 및 작용의 오랜 지속을 가지는 또다른 M3 수용체 길항제는, 출원 n. WO 2010/072338의 소재이다.

아미노에스터 유도체의 계열에 속하는, 상기 M3 길항제는 특히 선택적이고, 높은 효능이 부여된 것이 증명되었다.

따라서, 상기 화합물은, 흡입에 의해 투여될 때, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에 있어 현저한 치료학적 이점을 제공할 수 있다.

호흡기 경로(tract)에 이르기 위해, 기타 수단 중, 상기 약물은 액체 제제로서 분무를 통해 투여될 수 있다.

액체 제제, 특히 수용액 제제는, 마우스-피스 또는 얼굴-마스크를 통해 정상적인 호흡시 흡입되기 때문에 투여하기 쉽다.

그러나, 아미노에스터 유도체는 수용액에서 화학적 안정의 문제를 일으킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 유효 성분으로서 아미노에스터 유도체의 계열에 속하는 M3 길항제를 포함하는 분무를 통한 투여를 위한 액체의 분사제 비함유 제제를 제공하는 것으로, 상기 유효 성분은 저장시 화학적으로 안정하다.

최적으로, 상기 화합물은 또한 사용 전 용기 내에서 적절한 물리적 안정성을 나타낼 것이고, 유효 성분의 우수한 호흡성 분율을 양호하게 할 것이다.

발명의 요약

제 1 실시예에서, 본 발명은 무스카린성(muscarinic) 수용체 길항제로서 작용하는, 일반식 (I)의 아미노에스터 유도체를 포함하는, 분무를 통한 투여를 위한 액체의 분사제 비함유 약학적 제제에 관한 것으로, 상기 화합물은 적어도 75% v/v의 물 및 물과 혼합될 수 있는 선택적(optional) 공용매(co-solvent)를 포함하는 용매 내에 용해되고, 여기서 상기 용액의 pH는 3.0 및 5.5 사이에 포함된다.

제 2 실시예에서, 본 발명은 상기 전술된 제제의 제조방법에 관한 것이다.

제 3 실시예에서, 본 발명은 또한 상기 청구된 액체의 분사제 비함유 제제로 충전된 바이알에 관한 것이다.

제 4 실시예에서, 본 발명은 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)와 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 용도의 상기 청구된 액체의 분사제 비함유 제제를 나타낸다.

제 5 실시예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 액체의 분사제 비함유 제제의 흡입에 의한 투여를 포함하는, 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)와 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 나타낸다.

제 6 실시예에서, 본 발명은 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)와 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 청구된 액체의 분사제 비함유 제제의 용도를 나타낸다.

제 7 실시예에서, 본 발명은

a) 본 발명의 액체의 분사제 비함유 제제;

b) 상기 제제를 포함하는 바이알; 및

c) 분무기

를 포함하는 키트(kit)를 나타낸다.

정의

용어 "활성 약물(acitve drug)", "유효 성분(active ingredient)", "활성의(active)" 및 "활성 물질(active substance)", "활성 화합물(active compound)" 및 "치료제(therapeutic agent)"는 동의어로서 사용된다.

용어 "무스카린성 수용체 길항제", "항무스카린성 약물" 및 "항콜린성 약물"은 동의어로서 사용된다.

본 명세서에서, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.

표현 "아릴"은, 6 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노-, 비- 또는 트리- 시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.

표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노- 또는 비-시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로 원자 또는 헤테로방향족 기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.

적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭 시스템의 예는, 예를 들면 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 퓨란 라디칼 등을 포함한다.

적절한 아릴 또는 헤테로아릴 비시클릭 시스템의 예는, 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌 라디칼 등을 포함한다.

용어 "분무(nebulisation)"는 분무기로 칭하는 적절한 장치에 의해 폐로의 흡입을 위한 매우 미세한 액적의 생성을 나타낸다.

"단일(single) 치료학적 유효 도즈"는, 분무에 의해 1회에 투여되는 유효 성분의 양을 의미하게 된다.

용어 "수용성(water soluble)"은 European Pharmacopoeia II Ed 5.2 2005, page 565에 따라 물에 용해가능한 용질을 나타내고, 예를 들면 100g의 용질을 용해시키기 위해 3ml의 용매를 필요로 한다.

제제의 화학적 안정성은, 유효 성분 초기량의 90% 초과, 바람직하게는 95% 이상이 제제 내에 존재하는, 주어진 온도에서의 시간 길이를 나타낸다.

"화학적 안정성"은 화학적 분해의 안정성뿐만 아니라, 키랄 중심의 라세미화(racemisation)에 대한 안정성을 나타낸다.

표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자 내 심폐(deep lung)에 도달하는 활성 입자의 백분율 지수를 나타낸다.

미세 입자 분율로 또한 칭하는 상기 호흡성 분율은, 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 예를 들면 다단식 케스케이드 임팩터 (Multistage Cascade Impactor) 또는 다단식 액체 집진기 (Multi Stage Liquid Impinger, MLSI)를 사용하여 보통의 약전(pharmacopoeia)에서 보고된 방법에 따라 평가된다.

전달(delivered) 도즈 및 미세 입자 질량(이전에 미세 입자 도즈라 칭함) 사이의 비율에 의해 계산된다.

상기 방출(emitted) 도즈는 필터(Iso_Gard Filter) 상에 수거된 유효 성분의 양으로부터 계산된다; 상기 전달 도즈는 장치 내 축적되는 침착(depositon)으로부터 계산되는 반면, 상기 미세 입자 질량은 5.4 마이크론 미만의 입자에 상응하는 단계 3(S3) 내지 필터(AF) 상에서의 침착(deposition)으로부터 계산된다(Marple V et al J Aerosol Med 2004, 17(4), 335-343).

용어 "분무에 의한 투여를 위한 사용준비가 된(ready-to-use) 제조"는 추가의 처리(handling) 없이 직접 투여되고, 분무기(nebulizer)에 의해 에어로졸을 형성하여 공기 중에 분산되는 제조(preparation)를 나타낸다.

용어 "예방(prevention)"은 질환의 발생 위험을 감소시키는 접근법을 의미한다.

용어 "치료(treatment)"는 유리하거나 바람직한 결과(임상적 결과를 포함)를 얻기위한 접근법을 의미한다. 유리하거나 바람직한 임상적 결과는, 비제한적으로, 발견할 수 있거나 또는 발견할 수 없는, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질환의 정도(extent)의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 경감(palliation) 및 차도(remission)(부분적 또는 전체적)를 포함할 수 있다.

상기 용어는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 수명과 비교했을 때의 수명의 연장을 의미한다.

도 1은 에탄올 농도의 함수로서, 물-에탄올 혼합물 내 유효 성분 C1의 용해도의 플롯(plot) 이다.

본 발명의 분무를 통한 투여를 위한 액체의 분사제 비함유 약학적 제제는, 유효 성분으로서, 일반식 (I)의 화합물의 수용성 생리학적으로(physiologically) 허용가능한 염을 포함한다

상기 식에서:

R₁은 식 (Y)의 기(group)이고

여기서

p는 O 또는 1 내지 4의 정수이며;

P는 부재(absent) 또는 O, S, SO, SO₂ 및 CO로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

W는 H, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 원자, OH, SH, NO₂, CN, COOH 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;

A^-는 생리학적으로 허용가능한 음이온(anion)을 나타낸다.

유리하게는, 생리학적으로 허용가능한 음이온 A^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 포메이트(formate), 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트(maleate), 아세테이트, 푸마레이트 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제 1의 바람직한 실시예에서, p는 1이고, P는 부재이며, W는 H이다.

제 2의 바람직한 실시예에서, p는 1이고, P는 CO이며, W는 페닐 또는 티오페닐이다.

제 3의 바람직한 실시예에서, p는 2이고, P는 O이며, W는 페닐이다.

제 4의 바람직한 실시예에서, p는 3이고, P는 O이며, W는 페닐이다.

본 발명의 특정 실시예에 따라, 식 (I)의 화합물의 특정 예시가 표 A에

보고된다.

[표 A]

일반식 (I)의 화합물은 별표로 표기된 탄소 원자에 의해 나타내어지는 적어도 2개의 키랄 중심을 나타낸다.

따라서, 식 (I)은 또한 임의의 광학 입체이성질체, 부분 입체이성질체 및 임의의 비율의 이들의 혼합물을 포함한다.

일반식 (I)의 화합물은 WO 2010/072338에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 제제는 약학적 용도를 위해 저장시 적절한 화학적 및 물리학적 안정성을 보인다.

본 발명의 제제는 또한 전형적으로 보통의 분무기로 분무시 50%를 초과하는, 우수한 호흡성 분율에 이르게 할 것이다.

일반식 (I)의 화합물의 수용성 염이 용해되어야 하는 용매는 물, 또는 적어도 75% v/v의 물 및 물과 혼합 가능한 공용매를 포함하는, 유리하게는 85% v/v 물, 바람직하게는 적어도 95% v/v 물인 수용액으로부터 선택될 수 있다.

특정 실시예에서, 물의 양은 97.5% v/v 또는 98.15% v/v 또는 98.25% v/v일 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, 상기 제제는 용매로서 오직 물을 포함한다.

상기 공용매는, 비제한적으로, 하나 이상의 히드록실기 또는 다른 극성기를 함유하는 극성 화합물을 포함한다. 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올, 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤을 포함하는 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 알코올을 포함한다. 본 발명의 실시예 중 하나에서, 바람직한 공용매는 에탄올이다. 다른 적합한 실시예에서, 상기 공용매는 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물과 에탄올의 혼합물일 수 있다.

공용매의 양은 특정 부피에서 유효 성분의 첨가된 양의 용해도에 따라 당업계의 통상의 기술자에 의해 조절될 것이다.

본 발명의 특정 실시예에서, 수용액은 95% v/v의 물 및 5% v/v 에탄올 또는 97.5% v/v의 물 및 2.5% v/v 에탄올을 포함할 수 있다.

만일, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같은 공용매가 단독(alone)으로 사용되면, 그 양은 바람직하게는 2.0% v/v 이하, 보다 바람직하게는 1.85% v/v 이하, 보다 더 바람직하게는 1.75% v/v 이하일 것이다.

특정 실시예에서, 상기 공용매는 1.85% v/v의 양의 프로필렌 글리콜인 반면, 다른 특정 실시예에서, 상기 공용매는 1.75% v/v의 양의 글리세롤이다.

상기 제제 내에서 유효 성분의 화학적 안정성은 pH 및 버퍼(buffer)의 유형에 의존되는 것이 여기서 발견되었다.

따라서, 여기서 제공된 상기 제제는 3.0 내지 5.5, 바람직하게는 3.3 내지 5.0, 보다 바람직하게는 3.5 내지 4.5에 포함되는 pH를 가져야 한다.

특정 실시예에서, pH는 3.5 내지 4.0 사이에 포함될 수 있는 반면, 다른 실시예에서, 3.5 또는 4.0 사이일 수 있다.

상기 제제의 pH는, 비제한적으로 시트르산/소듐 시트레이트 커플 (couple)(예를 들면 시트레이트 버퍼) 및 시트르산/디소듐 포스페이트 커플을 포함하는 시트르산을 포함하는 완충제(buffering agent)로 조절될 것이다. 시트르산 및 소듐 시트레이트는 수화물의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 청구된 pH 범위(pH interval)를 얻기 위해 필요한, 산 및 염 사이의 비율에 관한 적절한 버퍼 조성은 공지된 방법을 사용하여 경험적으로(empirically) 결정될 수 있다.

공지된 바와 같이, 실험적 pH 값은 ±0.1 단위로 다양할 수 있다.

본 명세서 내에서 사용을 위한 버퍼 농도는, 유리하게는 0.1 mM 내지 20 mM, 바람직하게는 2 및 10 mM으로 다양할 수 있다. 본 발명의 실시예 중 하나에서, 바람직한 버퍼 농도는 10 mM이다.

본 발명의 제제는 240 내지 450 mOsm/kg, 바람직하게는 250 내지 350 mOsm/kg, 보다 바람직하게는 260 내지 300 mOsm/kg의 범위인 삼투질 농도(osmolality)를 가질 것이다. 선택적으로, 염화 나트륨 또는 글루코스와 같은 긴장성(tonicity) 조절제는 바람직한 삼투질 농도를 제공하기 위해 첨가될 수 있다.

선택적으로, 본 발명의 제제는 추가로 부형제, 및 약리학적 활성이 없거나 또는 적어도 바람직하지 않은 약리학적 활성이 없는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

부형제 및 첨가제의 예는, 비제한적으로, 계면활성제, 안정제, 종료된 약학적 제제의 사용 지속을 연장하는 방부제(preservative) 또는 항산화제(antioxidant), 향미제(flavouring), 비타민, 또는 기타 공지된 첨가제를 포함한다. 착화제(complexing agent)는, 비제한적으로, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이들의 염, 예를 들면 디소듐 염, 시트르산 및 이들의 염을 포함한다.

방부제는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride) 또는 벤조산, 또는 소듐 벤조에이트와 같은 벤조에이트들을 포함하는, 병원입자(pathogenic particle)와 함께 오염으로부터 상기 용액을 보호하는 것들을 포함한다. 항산화제는, 비제한적으로, 비타민, 아스코르브산, 비타민 E 또는 이들의 염 또는 에스터를 포함한다.

본 발명의 제제는 다중도즈(multidose) 바이알 또는, 바람직하게는, 단일 복용량 투여(single dosage administration)를 위한 단위-도즈(unit-dose) 바이알과 같은 적절한 용기 내에 분배될 수 있다. 상기 바이알은 유리 또는 플라스틱 물질로 만들어질 수 있다. 예를 들면, 단위-도즈 바이알을 제조하기 위한 플라스틱 물질은, 비제한적으로, 저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리에스터를 포함한다.

상기 단위-도즈 바이알은 미리 살균(pre-sterilised)될 수 있고, 또는 바람직하게는 "블로우, 필, 씨일(blow, fill and seal)" 기술을 사용하여 무균성으로(aseptically) 충전될 수 있다. 상기 충전(filling)은 바람직하게는 불활성 대기 하에서 수행된다. 용액 제제는 유리하게는 여과에 의해 멸균될 수 있다. 유리하게는, 상기 단위-도즈 바이알은 1 ml, 2 ml, 2.5 ml, 3 ml, 4 ml 또는 5 ml, 바람직하게는 1 ml, 2 ml 또는 4 ml, 보다 바람직하게는 4 ml의 부피를 가질 수 있다.

본 발명의 제제는 또한 용액 내 재구성(reconstitution)을 위해 단위 도즈(unitary dose) 내 동결건조된(lyophilised) 형태로 제조될 수 있다. 상기 대체 실시예에서, 단일 도즈의 동결건조 제조는 용액으로서 적절한 용기 내에 용매와 함께 사용하기 전에 재구성될 수 있다.

본 발명의 제제는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

전형적으로 상기 방법은 i) 수용액 제조; ii) 적절한 버퍼로 pH를 조절; iii) 유효 성분을 첨가하고 완전한 용해(complete dissolution)를 위해 혼합; iv) 선택적으로 추가의 유효 성분을 첨가; vi) 선택적으로 pH를 바람직한 값으로 재조절; vii) 적절한 용기 내에 상기 제제를 충전하는 단계들을 포함한다.

본 발명의 제제는 분무기로서 공지된 적절한 장치를 사용하여 분무에 의한 투여를 위한 것이다.

임의의 분무기가 본 발명의 제제와 함께 사용될 수 있다.

상기 분무기는, 비제한적으로 압축 공기(compressed air)(제트), 초음파 또는 진동을 포함하는 임의의 공지된 방법에 의해 분무되는 액적(droplet)을 생성할 수 있다.

전형적으로 상기 제제는, 예를 들면 LC PLUS^® 또는 LC Sprint^®(Pari GmbH, Germany)와 같은 적절한 압축기(compressor)와 결합된, 추가로 선택적으로 Akita^® Jet 흡입 시스템(Activaero GmbH, Germany)과 결합된 제트 분무기, 또는 예를 들면 Aerosonic^®(DeVilbiss Healthcare Ltd, UK) 및 UltraAire^®(Omron Ltd, UK)와 같은 초음파 분무기, 또는 예를 들면 eFlow Rapid^®(Pari GmbH, Germany)와 같은 메시-진동형 분무기(mesh-vibrating nebuliser) 분무기를 사용하여 투여된다.

상기 제제는 또한 예를 들면 Respimat^®(Boehringer Ingelheim GmbH, Germany)와 같은 연무(soft-mist) 흡입기에 의해 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 단일 복용량 투여를 위해 바이알 내에 충전된 본 명세서에서 제공된 약학적 제제 및 분무기를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.

본 발명의 제제는, 용매 내 용해시, 농도가 0.001 내지 7 mg/ml, 유리하게는 0.005 내지 5 mg/ml, 보다 유리하게는 0.0075 내지 4 mg/ml, 바람직하게는 0.01 내지 3 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.02 내지 2 mg/ml에 포함되어지도록 하는 양으로 일반식 (I)에 따른 유효 성분을 포함한다.

특정 실시예에서, 상기 농도는 0.01 내지 4 mg/ml에 포함될 수 있다. 추가의 실시예에서, 상기 농도는 1 내지 4 mg/ml에 포함될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 농도는 0.012 내지 3 mg/ml에 포함될 수 있다.

예를 들면, 4 ml 바이알에 충전되어 통상의 분무기에 의해 투여될 때, 본 발명에 따른 제제는 용매 4 ml 당 일반식 (I)에 따른 유효 성분을 0.004 내지 20 mg, 유리하게는 0.02 내지 10 mg, 바람직하게는 0.04 내지 5 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2.5 mg의 양으로 포함할 수 있다.

유효 성분의 양 및 이의 단일 치료학적 활성 도즈(single therapeutically active dose)는 질환의 종류 및 중증도(severity) 및 환자의 상태(무게, 성, 나이)에 의존할 것이다.

상기 양은 클로라이드 염의 형태의 유효 성분을 고려하여 주어진다. 사용되는 염에 따라, 상기 양은 반대 이온(counter ion)의 다른 분자량에 기초하여 다양할 것이다.

본 발명의 제제는 실온(25±2℃ 또는, 바람직하게는 5±3℃의 냉장된 온도, 보다 바람직하게는 빛으로 부터 보호됨)에서 저장될 것이다.

본 발명의 제제는 호흡기 질환, 예를 들면, 살메테롤(salmeterol), 밀버테롤(milveterol) 및 빌란테롤(vilanterol)과 같은 베타₂-아고니스트(beta₂-agonists); 플루티카손 프로피오네이트 또는 푸로에이트, 플루니솔라이드(flunisolide), 모메타손 푸로에이트, 로플레포나이드(rofleponide) 및 시클레소나이드(ciclesonide)와 같은 코르티코스테로이드; 로플루밀라스트(roflumilast)와 같은 포스포디에스테라제-4(PDE4)억제제 및 이들의 조합의 예방 및/또는 치료를 위해 유용한 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 제제의 용매 내 이들의 용해도(solubility) 및/또는 화학적 안정성에 의존하는, 상기 추가의 유효 성분은 용해된 물질 및/또는 현탁된(suspended) 입자로서 존재할 수 있다.

일반적인 의미에서, 조합에서 사용될 유효 성분의 수 용해도(water solubility)뿐만 아니라, 안정성에 관하여 이용할 수 있는 정보에 기초하여, 당업계의 통상의 기술자는, 화학적 안정성이 본 발명의 제제의 버퍼의 유형 및 pH와 양립할 수 있는 것들을 적절히 선택할 수 있을 뿐만 아니라 이들의 완전한 용해를 달성하기 위해 수용액 내에 공용매의 백분율을 적절히 조절할 것이다.

본 발명의 제제의 투여는 만성폐쇄성폐질환(COPD) 및 모든 유형의 천식과 같은 호흡기 장애를 포함하는 광범위한 상태의 증상 완화 또는 예방 목적을 위해 필요로 될 수 있다. 본 발명의 제제가 유용할 수 있는 다른 호흡기 장애는, 만성폐쇄성 모세기관지염, 만성 기관지염, 폐기종(emphysema), 급성 폐 손상(acute lung injury, ALI), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 비염, 및 성인 또는 호흡 장애 증후군(ARDS)와 같은 염증 및 점액(mucus)의 존재 결과로서 말초 기도의 폐쇄(obstruction)에 특징이 있는 것들이다.

추가로, 본 발명의 제제는, 요실금(urinary incontinence) 및 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)과 같은 평활근(smooth muscle) 장애; 건선(psoriasis)과 같은 피부 질환; 다한증(hyperhydrosis) 및 타액분비과다증(sialorrhea); 및 위장 궤양(gastrointestinal ulcer)의 치료에 유용할 것이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 더 설명될 것이다.

실시예

실시예 1 - 물-에탄올 혼합물 내에서 유효 성분 C1 의 용해도의 측정

물/에탄올 혼합물 내 C1의 용해도는 다음과 같이 측정되었다. 과잉의 C1이 함유된 바이알을, 물 내에 0%, 2.5%, 5% 및 25% 에탄올로 제조하였다.

평형 후, 상기 샘플들을 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다.

상기 결과는 C1 용해도가 추정될 수 있는 도 1의 플롯으로 보고된다.

실시예 2 - 유효 성분으로서 C1 및 에탄올 용매를 포함하는 분사제 비함유 액체 제제

5.0% (v/v) 에탄올을 가지는 10 mM 시트르산 버퍼 용액이 제조되고 pH는 1 N 수산화나트륨을 사용하여 4.5로 조절되었다.

7 mg의 C1의 무게를 재어 바이알 내에 넣고, 5.0% 에탄올을 가지는 2 ml의 pH 4.0 10 mM 시트르산 버퍼 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 볼텍스(vortex) 상에서 45분에 걸쳐 5분마다 30초 교반하고, 이어서 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과했다. 삼투질 농도(osmolality)는 대략 290 mOsm/kg인 것으로 나타났다.

실시예 3 - 유효 성분으로서 C1 및 공용매로서 프로필렌 글리콜을 포함하는 분사제 비함유 액체 제제

1.85% (v/v) 프로필렌 글리콜(PG)을 가지는 3개의 10 mM 시트르산 버퍼 용액을 제조하고, pH를 1 N 수산화나트륨을 사용하여 4.0, 5.0 및 6.0으로 조절하였다.

2, 3 및 4 mg의 C1 각각의 무게를 재어 바이알 내에 넣고, 1.85% 프로필렌 글리콜을 가지는 1 ml의 pH 4.0 10 mM 시트르산 버퍼 용액을 첨가하였다. 각각의 용액을 볼텍스 상에서 45분에 걸쳐 5분마다 30초 교반하고, 이어서 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과했다. pH 및 삼투질 농도를 이어서 시험하였다.

pH가 각각 5.0 및 6.0인 출발 용액을 사용하는 것을 제외하고는, C1을 유효 성분으로서 포함하는 유사한 제제가 제조되었다. 제조된 제제 모두 표 1에 보고된다.

[표 1]-제제의 조성

실시예 4 - 실시예 3의 제제에 대해 수행되는 안정성 연구

실시예 3의 제제의 안정성(stability)은 장기(25℃, 60% R.H.) 조건 하에서 평가되었다. 중량 백분율로서 표현되는 C1의 총 분해(degradation) 생성물 양은 HPLC에 의해 측정되었다.

상기 결과는 표 2에 보고된다.

1 주일 후, pH 4.0 및 5.0에서 본 발명의 제제는, pH 4.0에서 상기 제제에 대해 1.0% 미만, pH 5.0에서 상기 제제에 대해 2.0% 미만의 분해 생성물의 양을 가지며, 안정한 것으로 나타났다.

대조적으로, pH 6.0에서 상기 제제는 1 주일 후 이미 5% 초과의 총 분해 생성물 양을 나타낸다.

[표 2]-1, 4 및 7일 후 중량 백분율로서 표현되는 총 분해 생성물

실시예 5 - 유효 성분으로서 C1 및 공용매로서 글리세롤을 포함하는 분사제 비함유 액체 제제

1.75% (v/v) 글리세롤(Gly)을 가지는 3개의 10 mM 시트르산 버퍼 용액을 제조하고, pH를 1 N 수산화나트륨을 사용하여 4.0, 5.0 및 6.0으로 조절하였다.

2, 3 및 4 mg의 C1 각각의 무게를 재어 바이알 내에 넣고, 1.75% 글리세롤을 가지는 1 mg의 pH 4.0 10 mM 시트르산 버퍼 용액을 첨가하였다. 각각의 용액을 볼텍스 상에서 45분에 걸쳐 5분마다 30초 교반하고, 이어서 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과했다. pH 및 삼투질 농도를 이어서 시험하였다.

pH가 각각 5.0 및 6.0인 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 유사한 제제가 제조되었다. 제조된 제제 모두 표 3에 보고된다.

[표 3]-제제의 조성

실시예 6 - 실시예 5의 제제에 대해 수행되는 안정성 연구

실시예 5의 제제의 안정성은 실시예 5에 기재된 것과 같이 평가되었다.

상기 결과는 표 4에 보고된다.

이 경우 또한, 1 주일 후, pH 4.0 및 5.0에서 본 발명의 제제는, pH 4.0에서 상기 제제에 대해 1.0% 미만, pH 5.0에서 상기 제제에 대해 2.0% 미만의 분해 생성물의 양을 가지며, 안정한 것으로 나타났다.

대조적으로, 실시예 3의 제제에 대해 보고된 바와 같이, pH 6.0에서 상기 제제는 1 주일 후 이미 5% 초과의 총 분해 생성물 양을 나타낸다.

[표 4]-1, 4 및 7일 후 중량 백분율로서 표현되는 총 분해 생성물

실시예 7 - pH 3.5에서 유효 성분으로서 C1 및 공용매로서 프로필렌 글리콜을 포함하는 분사제 비함유 액체 제제

1.85% (v/v) 프로필렌 글리콜(PG)을 가지는 10 mM 시트르산 버퍼 용액을 제조하고, pH를 3.5로 조절하였다.

2.5, 4.5 및 6 mg의 C1 각각의 무게를 재어 바이알 내에 넣고, 1.85% 프로필렌 글리콜을 가지는 2 ml의 pH 3.5 10 mM 시트르산 버퍼 용액을 첨가하였다. 각각의 용액을 볼텍스 상에서 45분에 걸쳐 5분마다 30초 교반하고, 이어서 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과했다. pH를 이어서 시험하였다.

제조된 제제 모두 표 5에 보고된다.

[표 5]-제제의 조성

실시예 8 - 실시예 7의 제제에 대해 수행되는 안정성 연구

실시예 7의 제제의 안정성은 5℃에서 평가되었다.

중량 백분율로서 표현되는 C1의 총 분해 생성물 양은 HPLC에 의해 측정되었다.

상기 결과는 표 6에 보고된다.

4일 초과 후, pH 3.5에서 본 발명의 제제는, 0.1 미만의 분해 생성물의 양을 가지며, 안정한 것으로 나타났다.

[표 6]-10시간, 30시간 및 59시간 후 중량 백분율로서 표현되는 총 분해 생성물

Claims

일반식 (I)의 화합물을 포함하는, 분무를 통한 투여를 위한 액체의 분사제 비함유 약학적 제제

상기 식에서:
R₁은 식 (Y)의 기(group)이고

여기서
p는 O 또는 1 내지 4의 정수이며;
P는 부재(absent) 또는 O, S, SO, SO₂ 및 CO로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W는 H, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 원자, OH, SH, NO₂, CN, COOH 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
A^-는 생리학적으로 허용가능한 음이온(anion)을 나타내며;
상기 화합물은 적어도 75% v/v의 물 및 물과 혼합가능한 선택적 공용매(co-solvent)를 포함하는 용매 내에 용해되고;
여기서, 상기 형성된 용액의 pH는 3.0 내지 5.5 사이에 포함된다.
제1항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용가능한 음이온 A^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 0.001 내지 7 mg/ml 사이에 포함되는 농도로 존재하는 제제.
제3항에 있어서, 상기 농도는 0.005 내지 5 mg/ml 사이에 포함되는 제제.
제4항에 있어서, 상기 농도는 0.01 내지 3 mg/ml 사이에 포함되는 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 3.5 내지 4.5 사이에 포함되는 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 시트르산을 포함하는 완충제를 사용하여 조절되는 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택적 공용매는 에탄올인 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택적 공용매는 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜인 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 다른 치료제를 추가로 포함하는 제제.
제10항에 있어서, 상기 추가의 치료제는, 베타2-아고니스트, 코르티코스테로이드, 또는 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 용도인 제제.
제12항에 있어서, 상기 질환은 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)인 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제제로 충전된 바이알.
(a) 바이알 내 충전된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제제; 및
(b) 분무기
를 포함하는 키트(kit).