CN110420190B - 氯硝西泮片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种氯硝西泮片，包括如下重量份的原料：氯硝西泮0.5～1.5份、第一填充剂25～50份、第二填充剂5～50份、粘合剂0.05～1.5份、第一润滑剂0.05～1份、第二润滑剂0.05～0.5份以及纯化水适量；所述所述第一润滑剂为滑石粉，第二润滑剂为硬脂酸镁。该氯硝西泮片的制备过程包括原料称重准备、混料、配置粘浆、湿法制粒、整粒、总混、压片以及包装等工序。本发明所述的制备方法适合大规模和工业化推广生产，制备出来的产品成型性更佳、溶出度更好、化学稳定性更强，有效提高了用药安全性和有效性。

Description

氯硝西泮片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氯硝西泮片及其制备方法。

背景技术

氯硝西泮的化学名称为1，3～二氢～7～硝基～5～(2～氯苯基)～2H～l,4～苯并二氮杂

～2酮，分子结构式如下：

用氯硝西泮制备出来的氯硝西泮片属于长效苯二氮类镇静药物，具有控制各类型癫痫、镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑、抑郁以及控制精神性兴奋、躁动等抗惊厥等多种作用，尤适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及Lennox～Gastaut综合症。

已知活性成分的溶出度、化学稳定性是药物制剂的最重要的品质指标，然而研发过程中发现现有市面上的氯硝西泮药物制剂在长期贮藏过程中仍然会面临成型性不佳、溶出度不够以及化学稳定性不强、片剂的崩解时限较长等缺陷，在这些性能上具有较大的提升和改善空间，因此，开发新的工艺和方法来制备氯硝西泮片用以进一步提高氯硝西泮的质量对本领域来说相当重要。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一张氯硝西泮片及其制备方法，

本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种氯硝西泮片，包括如下重量份的原料：氯硝西泮0.5～1.5份、第一填充剂25～50份、第二填充剂5～50份、粘合剂0.05～1.5份、第一润滑剂0.05～1份、第二润滑剂0.05～0.5份以及纯化水适量；所述第一润滑剂为滑石粉，第二润滑剂为硬脂酸镁。

优选的，所述第一填充剂由乳糖和微晶纤维素组成，所述乳糖和微晶纤维素的质量比为0.5～1：0.8～1.2。

优选的，所述第二填充剂由玉米淀粉和预胶化淀粉组成，所述玉米淀粉和预胶化淀粉的质量比0.8～1.2：0.6～1.0。

优选的，所述粘合剂由玉米淀粉、羟丙甲纤维素组成，所述玉米淀粉和羟丙甲纤维素的质量比为0.8～1：1.0～1.5。

本发明所述的氯硝西泮片的制备方法，包括如下步骤：

1)称量：按比例称取各原料备用；

2)混料：将第一填充剂和第二填充剂分别投入高速混合制粒机中预混后再一起加入高速混合制粒机中搅拌并进行第一次切割干混，然后继续加入氯硝西泮并进行第二次切割干混后暂停；

3)配置粘浆：将粘合剂加入适量纯化水预溶后加入沸腾的纯化水后糊化得到粘浆；

4)湿法制粒：将步骤2)中的高速混合制粒机开启，继续干混2～5min后加入步骤3)所述的粘浆，粘浆加完后后继续制粒得到湿颗粒；

5)整粒：将步骤4)得到的湿颗粒用摇摆式颗粒机湿整粒，将湿整粒后的颗粒转移至沸腾干燥制粒机中使颗粒处于流化状态，当颗粒水分含量为1.0～3.0％时取出得到干颗粒；将干颗粒以及所述第一润滑剂、第二润滑剂加入转料整粒机中用直径为1.5mm孔径的不锈钢筛网进行干整粒；

6)总混：将干整粒结束后的颗粒用提升式料斗混合机混合后转入压片机中压片、包装即得到产品，总混可进一步保证产品颗粒润滑，压出的片子均匀、不粘冲等。

优选的，步骤2)中，预混时间为1～3min，预混时高速混合制粒机的搅拌频率为20～80Hz，切割频率为10～40Hz，第一次切割干混时间为3～10min，搅拌频率为20～50Hz，切割频率为20～50Hz，第二次切割干混的时间为2～10min，搅拌频率为20～80Hz，切割频率为10～40Hz。

优选的，步骤3)中，粘浆的糊化温度≥78℃，配置好的粘浆的浓度为5～6％。

优选的，步骤4)中，干混时高速混合制粒机的搅拌频率5～20Hz，切割频率20～50Hz，粘浆加入过程中，高速混合制粒机的搅拌频率5～20Hz，切割频率20～50Hz，粘浆加完后制粒条件为：高速混合制粒机的搅拌频率20～80Hz，切割频率20～50Hz，制粒时间为2～5min。

优选的，步骤5)中，湿颗粒用装有20目滤筛的摇摆式颗粒机湿整粒机进行整理。

优选的，步骤5)中，沸腾干燥制粒机中进风温度为55～75℃，风机频率为25～45Hz，沸腾干燥制粒机的出风温度为35～55℃时取样检测水分，取水分检测合格的干颗粒进行干整粒。

本发明中第一填充剂包括由乳糖和微晶纤维素组成，乳糖为优良的片剂填充剂，无引湿性，流动性好，然而大都单独使用，且价格昂贵，本发明通过合理调节乳糖和微晶纤维素的比例，使第一填充剂的成本降低，保持流动性的前提下，进一步提高第一填充剂的可压性和结合力。

本发明中第二填充剂由玉米淀粉和预胶化淀粉组成，玉米淀粉质优价廉，然而可压性差，单独作用会使压出的压片过于松散，本发明通过合理调节玉米淀粉和预胶化淀粉的比例，使第二填充剂的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性得到改善，最终使产品具有较好的崩解作用。

传统药剂粘合剂采用的淀粉浆作为粘合剂，常用8～15％的浓度，并以10％的淀粉浆最为常用，然而传统的淀粉浆用于对药物本身不太松散的品种，对松散的氯硝西泮粉剂并不适用，而本发明选择合适浓度的淀粉浆，并将淀粉浆与羟丙甲纤维素合适配比，使淀粉浆可作为氯硝西泮制备过程中的粘合剂使用的同时，在粘合过程中能降低药物的接触角，使氯硝西泮粉剂易于润湿，且该粘合剂吸水后可以膨胀数百倍，因此可显著提高片剂产品的溶出度或释放度，并可一定程度上改善制粒过程中的颗粒粘性和可压性，减少操作的难度。

本发明将第一润滑剂和第二润滑剂合理配置，使最终产品的剂量准确，且片面保持光洁美观。

有益效果：

1)本发明所述的氯硝西泮片，通过精选辅料并调整配方，使最终产品其较市售的普通的氯硝西泮片而言成型性更佳、溶出度更好、化学稳定性更强，提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率；

2)本发明开发了一种全新的氯硝西泮片制备工艺，其严格控制操作的先后步骤，并严格控制各个工序节点，使最终制备出来的产品质量较市售普通产品而言质量更为稳定；

3)本发明所述的氯硝西泮片制备工艺，加工过程中润滑性和抗粘附性更好，操作和质控更为简单和准确，适合大规模和工业化推广生产。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

氯硝西泮片的制备准备如下原料：1.2kg氯硝西泮、30kg第一填充剂、20kg第二填充剂、0.1kg粘合剂、0.1kg第一润滑剂、0.1kg第二润滑剂以及纯化水适量。

其中，第一填充剂中由乳糖和微晶纤维素组成，乳糖和微晶纤维素的质量比为0.8：1.0；第二填充剂由玉米淀粉和预胶化淀粉组成，玉米淀粉和预胶化淀粉的质量比1.0：0.8；粘合剂由玉米淀粉、羟丙甲纤维素组成，所述玉米淀粉和羟丙甲纤维素的质量比为0.9：1.2。

该用量用于制备50万片氯硝西泮片。

氯硝西泮片的制备方法包括如下步骤：

1)称量：按比例称取各原料备用；

2)混料：将第一填充剂和第二填充剂分别投入高速混合制粒机中预混1min后再一起加入高速混合制粒机(型号为GHL300)中搅拌并进行第一次切割干混5mim，然后继续加入氯硝西泮并进行第二次切割干混4min后暂停；其中预混时高速混合制粒机的搅拌频率为40Hz，切割频率为20Hz，第一次切割干混搅拌频率为40Hz，切割频率为20Hz，第二次切割干混的搅拌频率为50Hz，切割频率为20Hz；

3)配置粘浆：将粘合剂加入适量纯化水预溶后加入沸腾的纯化后糊化得到粘浆；粘浆的糊化温度≥78℃，配置好的粘浆的浓度为5.17％，粘浆必须现配现用，并在糊化之后10min内使用完毕；

4)湿法制粒：将步骤2)中高速混合制粒机开启，继续干混3min后加入步骤3)所述的粘浆，粘浆加入前，高速混合制粒机漏斗的进料阀先关闭，开机后往漏斗内加入粘合剂，加入完毕后，打开进料阀，粘合剂加入过程中搅拌与切割同时运行，粘浆加完后后继续制粒得到湿颗粒；干混时高速混合制粒机的搅拌频率10Hz，切割频率25Hz，粘浆加入过程中，高速混合制粒机的搅拌频率10Hz，切割频率25Hz，粘浆加完后制粒条件为：高速混合制粒机的搅拌频率60Hz，切割频率40Hz，制粒时间3min；

5)整粒：将步骤4)得到的湿颗粒用装有20目滤筛的摇摆式颗粒机湿整粒，将湿整粒后的颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，设定沸腾干燥制粒机中进风温度为60℃，风机频率为30Hz，使颗粒处于流化状态，当沸腾干燥制粒机的出风温度为40℃时取样检测水分，取样颗粒的水分含量为2.0％时取出得到干颗粒；将干颗粒以及所述第一润滑剂、第二润滑剂加入转料整粒机中用直径为1.5mm孔径的不锈钢筛网进行干整粒；

6)总混：将整粒后的颗粒用提升式料斗混合机以转速10r/min的转速混合3min后取样进行检测，颗粒含量应为颗粒含量应为1.26％～1.40％(以氯硝西泮计)，检测合格后转入压片机中压片、设定压片机转速在18±4转/分钟，调节压力，控制硬度在6±2Kg左右试压，待外观、崩解时限、片重差异、脆碎度、硬度等合格后正式压片。

实施例2

氯硝西泮片的制备准备如下原料：1.0kg氯硝西泮、25kg第一填充剂、5kg第二填充剂、0.05kg粘合剂、0.05kg第一润滑剂、0.05kg第二润滑剂以及纯化水适量。

其中，第一填充剂中由乳糖和微晶纤维素组成，乳糖和微晶纤维素的质量比为1：1.2；第二填充剂由玉米淀粉和预胶化淀粉组成，玉米淀粉和预胶化淀粉的质量比1.2：1.0；粘合剂由玉米淀粉、羟丙甲纤维素组成，所述玉米淀粉和羟丙甲纤维素的质量比为1：1.5。

该用量用于制备50万片氯硝西泮片。

氯硝西泮片的制备方法包括如下步骤：

1)称量：按比例称取各原料备用；

2)混料：将第一填充剂和第二填充剂分别投入高速混合制粒机中预混2min后再一起加入高速混合制粒机(型号为GHL300)中搅拌并进行第一次切割干混3mim，然后继续加入氯硝西泮并进行第二次切割干混2min后暂停；其中预混时高速混合制粒机的搅拌频率为20Hz，切割频率为10Hz，第一次切割干混搅拌频率为20Hz，切割频率为20Hz，第二次切割干混的搅拌频率为20Hz，切割频率为40Hz；

3)配置粘浆：将粘合剂加入适量纯化水预溶后加入沸腾的纯化水使后糊化得到粘浆；粘浆的糊化温度≥78℃，配置好的粘浆的浓度为5％，粘浆必须现配现用，并在糊化之后10min内使用完毕；

4)湿法制粒：将步骤2)中高速混合制粒机开启，继续干混2～5min后加入步骤3)所述的粘浆，粘浆加入前，高速混合制粒机漏斗的进料阀先关闭，开机后往漏斗内加入粘合剂，加入完毕后，打开进料阀，粘合剂加入过程中搅拌与切割同时运行，粘浆加完后后继续制粒得到湿颗粒；干混时高速混合制粒机的搅拌频率5Hz，切割频率20Hz，粘浆加入过程中，高速混合制粒机的搅拌频率5Hz，切割频率20Hz，粘浆加完后制粒条件为：高速混合制粒机的搅拌频率20Hz，切割频率20Hz，制粒时间为2min；

5)整粒：将步骤4)得到的湿颗粒用装有20目滤筛的摇摆式颗粒机湿整粒，将湿整粒后的颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，设定沸腾干燥制粒机中进风温度为55℃，风机频率为25Hz，使颗粒处于流化状态，当沸腾干燥制粒机的出风温度为35℃时取样检测水分，取样颗粒的水分含量为1.0％时取出得到干颗粒；将干颗粒以及所述第一润滑剂、第二润滑剂加入转料整粒机中用直径为1.5mm孔径的不锈钢筛网进行干整粒；

6)总混：将整粒后的颗粒用提升式料斗混合机以转速10r/min的转速混合5min后取样进行检测，颗粒含量应为颗粒含量应为1.26％～1.40％(以氯硝西泮计)，检测合格后转入压片机中压片、设定压片机转速在18±4转/分钟，调节压力，控制硬度在6±2Kg左右试压，待外观、崩解时限、片重差异、脆碎度、硬度等合格后正式压片。

实施例3

氯硝西泮片的制备准备如下原料：1.5kg氯硝西泮、50kg第一填充剂、50kg第二填充剂、1.5kg粘合剂、1kg第一润滑剂、0.5kg第二润滑剂以及纯化水适量。

其中，第一填充剂中由乳糖和微晶纤维素组成，乳糖和微晶纤维素的质量比为0.5：0.8；第二填充剂由玉米淀粉和预胶化淀粉组成，玉米淀粉和预胶化淀粉的质量比0.8：0.6；粘合剂由玉米淀粉、羟丙甲纤维素组成，所述玉米淀粉和羟丙甲纤维素的质量比为0.8：1.0。

该用量用于制备50万片氯硝西泮片。

氯硝西泮片的制备方法包括如下步骤：

1)称量：按比例称取各原料备用；

2)混料：将第一填充剂和第二填充剂分别投入高速混合制粒机中预混3min后再一起加入高速混合制粒机(型号为GHL300)中搅拌并进行第一次切割干混10mim，然后继续加入氯硝西泮并进行第二次切割干混10min后暂停；其中预混时高速混合制粒机的搅拌频率为80Hz，切割频率为40Hz，第一次切割干混搅拌频率为50Hz，切割频率为50Hz，第二次切割干混的搅拌频率为80Hz，切割频率为10Hz；

3)配置粘浆：将粘合剂加入适量纯化水预溶后加入沸腾的纯化水后糊化得到粘浆；粘浆的糊化温度≥78℃，配置好的粘浆的浓度为6％，粘浆必须现配现用，并在糊化之后10min内使用完毕；

4)湿法制粒：将步骤2)中高速混合制粒机开启，继续干混5min后加入步骤3)所述的粘浆，粘浆加入前，高速混合制粒机漏斗的进料阀先关闭，开机后往漏斗内加入粘合剂，加入完毕后，打开进料阀，粘合剂加入过程中搅拌与切割同时运行，粘浆加完后后继续制粒得到湿颗粒；干混时高速混合制粒机的搅拌频率20Hz，切割频率50Hz，粘浆加入过程中，高速混合制粒机的搅拌频率20Hz，切割频率50Hz，粘浆加完后制粒条件为：高速混合制粒机的搅拌频率80Hz，切割频率50Hz，制粒时间为5min；

5)整粒：将步骤4)得到的湿颗粒用装有20目滤筛的摇摆式颗粒机湿整粒，将湿整粒后的颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，设定沸腾干燥制粒机中进风温度为75℃，风机频率为45Hz，使颗粒处于流化状态，当沸腾干燥制粒机的出风温度为55℃时取样检测水分，取样颗粒的水分含量为3.0％时取出得到干颗粒；将干颗粒以及所述第一润滑剂、第二润滑剂加入转料整粒机中用直径为1.5mm孔径的不锈钢筛网进行干整粒；

6)总混：将整粒后的颗粒用提升式料斗混合机以转速10r/min的转速混合5min后取样进行检测，颗粒含量应为颗粒含量应为1.26％～1.40％(以氯硝西泮计)，检测合格后转入压片机中压片、设定压片机转速在18±4转/分钟，调节压力，控制硬度在6±2Kg左右试压，待外观、崩解时限、片重差异、脆碎度、硬度等合格后正式压片。

经测定，实施例1～3得到的氯硝西泮片崩解时限≤10分钟，偏重差异≤±6％，脆碎度≤0.8％，硬度为6±2Kg。

1、溶出度曲线检测：

实施例1～3制备出来的氯硝西泮片和市售的氯硝西泮片作为对照例进行溶出曲线试验，其中市售的原研药氯硝西泮片购买批号为X4508X1(美国罗氏)：采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，依次以pH1.2盐酸、pH4.0醋酸盐缓冲液以及水为溶出介质，结果如下。

表1成品验证(pH1.2盐酸溶出曲线，n＝12)检验数据汇总

表2成品验证(pH4.0醋酸盐缓冲液溶出曲线，n＝12)检验数据汇总

表3成品验证(水溶出曲线，n＝12)检验数据汇总

根据中国药典(2010版)第二部氯硝西泮片质量标准判断，氯硝西泮片(市售)的溶出度在45min时达到75％以上为合格，本发明对比实施例中的产品在以pH1.2盐酸、pH4.0醋酸盐缓冲液以及水为溶出介质时，其溶出速率均表现较为优秀，溶出速率较为平缓，在35min时基本可满足溶出度大于75％的要求，而本实施例得到的产品，可在20min内迅速溶出，并在第20min时即可满足溶出度大于75％的要求，尤其以水为溶出介质时，前15min内的累计溶出量即可满足溶出度大于75％的要求，比市售产品达到要求的时间提前了10～15min，生物利用度更高，疗效更好。

2、稳定性检测：

影响因素试验：将实施例1～3和对照例得到的氯硝西泮片片，分别置光照(4500LX±500LX)、高温(60℃)、高湿(92.5％)条件下放置，分别于第5天、10天取样检测有关物质(总杂质)结果如表2所示。

表4影响因素试验检测有关物质(％)

加速试验：将实施例1～3和对照例得到的氯硝西泮片按市售包装置温度40℃，相对湿度75％的恒温恒湿箱内放置6个月，并于6月末取样检测有关物质，结果如表3所示：

表5加速试验有关物质比较(％)

时间(月)	对照例	实施例1	实施例2	实施例3
					0	0.165％	0.150％	0.135％	0.150％
6	0.182％	0.162％	0.154％	0.166％

氯硝西泮片影响因素试验和加速试验中，片剂的性状和含量基本未发生变化，由表4和表5的试验结果可以看出，本发明的氯硝西泮片有关物质低于对比例。说明本发明所制备的氯硝西泮片能够提高药物的稳定性，延长药物的保存期。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种氯硝西泮片，其特征在于，包括如下重量份的原料：氯硝西泮0.5～1.5份、第一填充剂25～50份、第二填充剂5～50份、粘合剂0.05～1.5份、第一润滑剂0.05～1份、第二润滑剂0.05～0.5份以及纯化水适量；所述第一润滑剂为滑石粉，第二润滑剂为硬脂酸镁；

所述第一填充剂由乳糖和微晶纤维素组成；

所述第二填充剂由玉米淀粉和预胶化淀粉组成；

所述粘合剂由玉米淀粉、羟丙甲纤维素组成，所述玉米淀粉和羟丙甲纤维素的质量比为0.8～1：1.0～1.5。

2.根据权利要求1所述的氯硝西泮片，其特征在于，所述乳糖和微晶纤维素的质量比为0.5～1：0.8～1.2。

3.根据权利要求2所述的氯硝西泮片，其特征在于，所述玉米淀粉和预胶化淀粉的质量比0.8～1.2：0.6～1.0。

4.根据权利要求1～3任一所述的氯硝西泮片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)称量：按比例称取各原料备用；

2)混料：将第一填充剂和第二填充剂分别投入高速混合制粒机中预混后再一起加入高速混合制粒机中搅拌并进行第一次切割干混，然后继续加入氯硝西泮并进行第二次切割干混后暂停；

3)配置粘浆：将粘合剂加入适量纯化水预溶后加入沸腾的纯化水后糊化得到粘浆；

4)湿法制粒：将步骤2)中的高速混合制粒机开启，继续干混2～5min后加入步骤3)所述的粘浆，粘浆加完后后继续制粒得到湿颗粒；

5)整粒：将步骤4)得到的湿颗粒用摇摆式颗粒机湿整粒，将湿整粒后的颗粒转移至沸腾干燥制粒机中使颗粒处于流化状态，当颗粒水分含量为1.0～3.0％时取出得到干颗粒；将干颗粒以及所述第一润滑剂、第二润滑剂加入转料整粒机中用直径为1.5mm孔径的不锈钢筛网进行干整粒；

6)总混：将干整粒结束后的颗粒用提升式料斗混合机混合后转入压片机中压片、包装即得到产品。

5.根据权利要求4所述的氯硝西泮片的制备方法，其特征在于，步骤2)中，预混时间为1～3min，预混时高速混合制粒机的搅拌频率为20～80Hz，切割频率为10～40Hz，第一次切割干混时间为3～10min，搅拌频率为20～50Hz，切割频率为20～50Hz，第二次切割干混的时间为2～10min，搅拌频率为20～80Hz，切割频率为10～40Hz。

6.根据权利要求4所述的氯硝西泮片的制备方法，其特征在于，步骤3)中，粘浆的糊化温度≥78℃，配置好的粘浆的浓度为5～6％。

7.根据权利要求4所述的氯硝西泮片的制备方法，其特征在于，步骤4)中，干混时高速混合制粒机的搅拌频率5～20Hz，切割频率20～50Hz，粘浆加入过程中，高速混合制粒机的搅拌频率5～20Hz，切割频率20～50Hz，粘浆加完后制粒条件为：高速混合制粒机的搅拌频率20～80Hz，切割频率20～50Hz，制粒时间为2～5min。

8.根据权利要求4所述的氯硝西泮片的制备方法，其特征在于，步骤5)中，湿颗粒用装有20目滤筛的摇摆式颗粒机湿整粒机进行整理。

9.根据权利要求4所述的氯硝西泮片的制备方法，其特征在于，步骤5)中，沸腾干燥制粒机中进风温度为55～75℃，风机频率为25～45Hz，沸腾干燥制粒机的出风温度为35～55℃时取样检测水分，取水分检测合格的干颗粒进行干整粒。