JP6634034B2 - 医薬水中油型ナノエマルジョン - Google Patents
医薬水中油型ナノエマルジョン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6634034B2 JP6634034B2 JP2016572533A JP2016572533A JP6634034B2 JP 6634034 B2 JP6634034 B2 JP 6634034B2 JP 2016572533 A JP2016572533 A JP 2016572533A JP 2016572533 A JP2016572533 A JP 2016572533A JP 6634034 B2 JP6634034 B2 JP 6634034B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particle size
- composition
- pdi
- drug
- zeta potential
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 39
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 256
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 239
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 140
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 128
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 86
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 70
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 64
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 43
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 32
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 32
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 31
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 31
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 31
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 29
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 29
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 24
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 20
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 20
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 17
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 16
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 16
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 16
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 16
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 16
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 14
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 13
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 10
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 9
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BATFHSIVMJJJAF-UHFFFAOYSA-N Morindone Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC=C3C(=O)C2=C1O BATFHSIVMJJJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical group O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 2
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 claims description 2
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 claims description 2
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical group C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 115
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 17
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 17
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 15
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 14
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 12
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- KXMTXZACPVCDMH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-(hydroxymethyl)-7-methoxy-1,3-benzodioxol-4-yl]-7-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C2OCOC2=C1C1=C2OCOC2=C(OC)C=C1CO KXMTXZACPVCDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N myristoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCC)(=O)O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCC)(=O)O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005317 sapienic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N vaccenic acid group Chemical class C(CCCCCCCCC\C=C\CCCCCC)(=O)O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明の第1の目的は、活性医薬物質、特に親油性および部分的に親油性活性医薬物質の送達を向上させるための医薬水中油型ナノエマルジョン組成物を提供することである。
したがって、本発明は、医薬的に活性な物質を有する医薬水中油型ナノエマルジョンを提供する。選択された医薬的に活性な物質は、60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴でモノ不飽和脂肪酸液滴に封入される。ナノエマルジョンはまた、医薬的に許容されるアジュバントと一緒にポリエーテル、マクロゴールグリセリドおよび多糖の混合物である非イオン性界面活性剤系を備える。
オランザピンを用いたマイクロエマルジョン組成物の製造
実施例1:組成物1
7.5%(w/w)オレイン酸に、2.5%(w/w)Transcutol、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 80および15%(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5%(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846%(w/w)オランザピンを加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたはオーバーヘッドスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1% BHTと一緒に0.05%(w/w)EDTAおよび0.1%(w/w)トコフェロールを連続して加えた。
撹拌下(室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm)十分な量のpH4.5の緩衝水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100%生成物重量を得た。
7.5%(w/w)オレイン酸に、2.5%(w/w)Transcutol、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 80および15%(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5%(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846%(w/w)オランザピンを加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたはオーバーヘッドスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1% BHTを0.05%(w/w)EDTAおよび0.05%(w/w)トコフェロールと一緒に連続して加えた。
7.5%(w/w)オレイン酸に、1%(w/w)ベンジルアルコール、続いて3.846%(w/w)オランザピンを加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、これに10%(w/w)Transcutolおよび22.5%(w/w)Labrasolを15%(w/w)Tween 80、15%(w/w)PEG 400、5%(w/w)Kolliphor HS 15および5%(w/w)SPAN 80と一緒に一定撹拌下連続して加えた。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1% BHTを0.05%(w/w)EDTAおよび0.05%(w/w)トコフェロールと一緒に1つずつ連続して加えた。
7.5%(w/w)オレイン酸に、2.5%(w/w)Transcutol、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 80、15%(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5%(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846%(w/w)オランザピンを加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1% BHTを0.05%(w/w)EDTAおよび0.1%(w/w)トコフェロールと一緒に連続して加えた。
撹拌下(室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm)十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100%生成物重量を得た。
7.5%(w/w)オレイン酸に、2.5%(w/w)Transcutol、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 80、15%(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5%(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846%(w/w)オランザピンを加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1% BHTを0.05%(w/w)EDTA、0.1%(w/w)トコフェロールおよび0.1%(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。
7.5%(w/w)オレイン酸に、2.5%(w/w)Transcutol、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 80、15%(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5%(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846%(w/w)オランザピンを加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1% BHTを0.05%(w/w)EDTA、0.1%(w/w)トコフェロールおよび0.15%(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。
7.5%(w/w)オレイン酸に、15%(w/w)Labrasolを15%(w/w)Tween 80および15%(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5%(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846%(w/w)オランザピンを加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.05%(w/w)EDTAおよび0.1%(w/w)トコフェロールを1つずつ連続して加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温(20〜25℃)でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHTを0.1%(w/w)アスコルビン酸と一緒に1つずつ加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温(20〜25℃)でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに5%(w/w)Kolliphor HS、各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHTを0.1%(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温(20〜25℃)でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに1%(w/w)グリコール酸ナトリウム、各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHTを0.1%(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温(20〜25℃)でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに1%(w/w)カプリル酸ナトリウム、各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHTを0.1%アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)Acconon CC 6と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温(20〜25℃)でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHTを0.1%(w/w)アスコルビン酸と一緒に1つずつ加えた。
実施例13:組成物13
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加えた。室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、当該成分を連続して加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20、15%(w/w)PEG 200および1%(w/w)グリコール酸ナトリウムと一緒に加えた。室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーまたはその他の適切なスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、当該成分を連続して加えた。
実施例15:組成物15
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加えた。室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、これに5%(w/w)Kolliphor HS 15および各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHTを連続して加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)Acconon CC6と一緒に加えた。室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、これに各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHTを連続して加えた。
実施例17:組成物17
10%(w/w)オレイン酸に、各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHT、続いて1.2%(w/w)オンダンセトロンを一定撹拌下連続して加えた。これに22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、0.1%(w/w)アスコルビン酸および0.5%クエン酸ナトリウムを連続して加えた。
10%(w/w)オレイン酸に、各々0.01%(w/w)のBHAおよびBHT、続いて1.2%(w/w)オンダンセトロンを一定撹拌下連続して加えた。これに22.5%(w/w)Labrasolを22.5%(w/w)Tween 20および15%(w/w)PEG 200と一緒に加え、室温(20〜25℃)で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温(20〜25℃)で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、1%グリコール酸ナトリウム、0.1%(w/w)アスコルビン酸および0.5%クエン酸ナトリウムを連続して加えた。
本発明の別の一実施態様において、物理化学的特性、例えば多分散性と共にすべてのエマルジョンの粒子径分布および液滴サイズならびにゼータ電位を、粒子径分析計を用いて光子相関分光法をも呼ばれる動的光散乱により測定し、アッセイした。一実施態様において、1 mLの希釈組成物試料を透明な使い捨てのゼータキュベットに入れた。Malvern Zetasizer装置における25℃でのゼータ電位分析を実施した。ゼータ電位および多分散指数は、内臓のソフトウェアを用いて算出された。ナノまたはマイクロエマルジョンの主要な特徴は、ナノメーターレンジでなければならず、薬物放出および薬物吸収の速度および程度を決定するためその性能を示す重大な要因である液滴サイズである。したがって、本発明の有利な組成物において、エマルジョンの平均液滴サイズは、約150 nmであると分かった。多分散指数(PDI)は、組成物内の液滴サイズの均一性およびその安定性を示す。PDI値は、0.3未満であると分かった。PDIの低い値は、組成物内のナノ液滴の均一な分布を示し、薬物のより速い吸収およびバイオアベイラビリティの向上をもたらす。
更なる実施態様において、オランザピン、パラセタモール、リスペリドン、オンダンセトロンを含む組成物の種々の試験試料を上記実施例に従って製造し、組成物の安定性を測定するためおよび相分離または濁度を確認するためにエマルジョンを用いた。組成物を保存し、2つの異なる温度で維持した。一定期間で試料を引き抜き、0日および30日の時間間隔で分析HPLC法により薬物含有量について分析することにより、分解されたおよび組成物中に残っている薬物の量を測定した。結果を以下の表に記載する。
長期(冷蔵)- 5℃±3℃
RHは相対湿度を示す。
更なる実施態様において、すべての薬物負荷した組成物の熱力学的安定性を評価するために、温度サイクリング、遠心分離および凍結融解サイクルストレス試験を実施した。冷蔵温度5℃と40℃間の3サイクルの加熱冷却サイクルを各温度で48時間以上保存して検討した。粒子径、ゼータ電位およびpHの値は、以下の表8の結果のように開始時から加熱冷却サイクルの終了後に大きく変化せず、これは組成物の安定性を示した。また、すべての組成物がこれらの温度において安定であったので、相分離または濁度を確認するために、それらにさらに遠心分離試験を実施した。
また別の一実施態様において、送達系において用いられる成分は、得られる分散におけるその可溶化を確実にするために、薬物の高い可溶化能を有すべきである。例として、種々の不飽和脂肪酸を用いて薬物オランザピンの溶解性を検討した。溶解性検討の結果を以下に提供する。
動物研究:オランザピン
投与前一晩絶食した体重270〜330 gの雄のSprague-Dawley(S.D.)ラットで実験を実施した。エマルジョンをそれぞれ2.0および6.0 mg/kgオランザピンの用量で鼻腔内および筋肉内投与した。血液および脳試料を分析のために採取した。以下の薬物動態パラメーターを評価し、結果を取った。
組成物1の鼻腔内投与(2 mg/kg)
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間(Tmax)は、0.08 hであると分かった。オランザピンの平均曝露(CmaxおよびAUClast)は、それぞれ780 ng/mlおよび866 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、3.03 hの平均排泄半減期で排出された。
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露CmaxおよびAUClastは、脳組織について2024 ng/mlおよび4217 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について1.57 hの平均脳排泄半減期で排出された。
血漿:
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間(Tmax)は、0.16 hであると分かった。オランザピンの平均曝露CmaxおよびAUClastは、それぞれ678 ng/mlおよび691 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、2.67 hの平均排泄半減期で排出された。
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露CmaxおよびAUClastは、脳組織について1926 ng/mlおよび3863 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について2.60 hの平均排泄半減期で排出された。
血漿:
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間(Tmax)は、0.08 hであると分かった。オランザピンの平均曝露(CmaxおよびAUClast)は、それぞれ566 ng/mlおよび573 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、1.88 hの平均排泄半減期で排出された。
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露CmaxおよびAUClastは、脳組織について2495 ng/mlおよび3113 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について1.98 hの平均排泄半減期で排出された。
血漿:
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間(Tmax)は、0.08 hであると分かった。オランザピンの平均曝露(CmaxおよびAUClast)は、それぞれ596ng/mlおよび637 ng.h/mLであると分かった。オランザピンは、1.30 hの平均排泄半減期で排出された。
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露(CmaxおよびAUClast)は、脳組織について1785 ng/mlおよび3217 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について1.47 hの平均排泄半減期で排出された。
sprague dawleyラットにおける鼻腔内、筋肉内および経口投与後のオンダンセトロンの3つの異なる組成物の相対的薬物動態評価。この検討の目的は、1回の鼻腔内および経口投与後のSprague Dawleyラットにおける市販の標準とのオンダンセトロン組成物の血漿薬物動態プロファイルを評価し比較することである。
開発した組成物の鼻腔内投与(0.82 mg/kg)
血漿:
0.82 mg/kgにてラットにオンダンセトロンエマルジョンを鼻腔内投与後、オンダンセトロンのピーク血漿濃度に到達する平均時間(Tmax)は、0.50 hであると分かった。オンダンセトロンの平均曝露(CmaxおよびAUClast)は、それぞれ15.59 ng/mlおよび20.63 ng.h/mlであると分かった。オンダンセトロンは、脳組織について2.22 hの平均排泄半減期で排出された。
0.82 mg/kgにてラットにオンダンセトロンエマルジョンを鼻腔内投与後、オンダンセトロンの平均曝露CmaxおよびAUClastは、脳組織について19.63 ng/mlおよび18.61 ng.h/mlであると分かった。オンダンセトロンは、脳組織について0.43 hの平均脳排泄半減期で排出された。
New Zealand Whiteウサギにおけるpilocar 2%とのパラセタモール組成物2%およびパラセタモール溶液2%の眼内圧降下活性を実施した。
欠損のないウシ角膜をエクスビボ角膜透過検討の実施のために用いた。ウシ角膜におけるパラセタモール組成物2%およびパラセタモール溶液2%の透過検討をフランツ型拡散装置を用いて行った。角膜を取り付けた別々のドナーチャンバーに1 mLの各試験項目組成物を加えた。角膜を取り付けた1つのドナーチャンバーに1μLのプラセボを加え、コントロールとして働いた。各試験項目およびコントロールの処置開始後、0、0.25、0.5、1、2および4時間(±5分)において500μLのレセプター液を採取し、同量のレセプター液を各時点で交換した。採取した試料をすぐにHPLC法によりパラセタモールの含有量について分析し、その結果を以下の表11に提供する。
表11
注:基底IOP対各群の各眼の0.5 hr、1 hr、2 hr、4 hr、8 hr、12 hrおよび24 hrのIOPについて統計分析を実施した。
上記表12の結果のように、4時間におけるパラセタモール組成物2%において観察された透過は1.164 mgであり、およびパラセタモール溶液2%は2.134 mgであったことが試料分析の結果から観察された。
記載の本発明の競争上の利点は、薬物送達機構の向上、使用の容易性、アクセスの向上、副作用および高薬物負荷の低下をもたらす投与用量の減少にあり、これは、良好な患者の受け入れならびにコンプライアンスおよびバイオアベイラビリティの向上をもたらす。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
[1]
60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴であるモノ不飽和脂肪酸液滴に封入された医薬的に活性な物質;
ポリエーテル、マクロゴールグリセリドおよび多糖の混合物を含む非イオン性界面活性剤系;ならびに
医薬的に許容されるアジュバント
を含む医薬水中油型ナノエマルジョン。
[2]
該医薬的に活性な物質が親油性または部分的に親油性であり、抗精神病剤、制吐剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤または任意の親油性ベース薬物からなる群より選択される、[1]に記載の組成物。
[3]
該抗精神病剤がジプラシドン、フルフェナジン、ハロペリドール、オランザピン、クロルプロマジン、リスペリドン、アリピプラゾール、モリンドン、ロキサピン、スルピリド、好ましくはオランザピンまたはリスペリドンおよびその医薬的に許容される塩である、[2]に記載の組成物。
[4]
該制吐剤がジフェンヒドリネート(diphenhydrinate)、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、メクリジン、オンダンセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、好ましくはオンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩である、[2]に記載の組成物。
[5]
該鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤がメサドン、ジアモルフィン、フェンタニル、ブプレノルフィン、テマゼパム、ピラセタム、スフェンタニル、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、バルデコキシブ、セレコキシブ、プロベネシド、ナブメトン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、イソキシカム、メクロフェナム酸、フェンクロズ酸、フェニルブタゾン、好ましくはパラセタモールより選択される、[2]に記載の組成物。
[6]
該モノ不飽和脂肪酸が約5〜25%w/wの範囲、好ましくは7.5〜10%w/wの範囲のオレイン酸である、[1]に記載の組成物。
[7]
該ポリエーテル界面活性剤が2〜20%w/wの範囲のポリエチレングリコールと2.5〜10%w/wのtranscutolの組合せである、[1]に記載の組成物。
[8]
該ポリエーテル界面活性剤が2〜20%w/wの範囲、好ましくは15%w/wのポリエチレングリコールである、[1]に記載の組成物。
[9]
該マクロゴールグリセリド界面活性剤が、12〜25%w/wの範囲のカプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドもしくはacconon CC 6またはその組合せである、[1]に記載の組成物。
[10]
該多糖界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノオレエートまたはその組合せより選択される、[1]に記載の組成物。
[11]
該多糖界面活性剤が2〜30%w/wの範囲、好ましくは5〜25%w/wである、[10]に記載の組成物。
[12]
ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールまたはクロロブタノールが交互に共溶媒として用いられる、[1]に記載の組成物。
[13]
該アジュバントが、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、粘膜付着剤、緩衝剤、吸収促進剤およびpH調節剤である、[1]に記載の組成物。
[14]
該抗酸化剤が0.01〜0.2%w/wの範囲でブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸およびトコフェロールより選択されるかまたはその組合せである、[13]に記載の組成物。
[15]
該吸収促進剤がマクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、グリココール酸ナトリウムおよびカプリル酸ナトリウムより選択されるかまたはその組合せである、[13]に記載の組成物。
[16]
該組成物がオレイン酸、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートの存在下で;オランザピン、オンダンセトロンまたはリスペリドンより選択される医薬的に活性な物質を含み、経鼻投与に適する、[1]に記載の組成物。
[17]
該組成物が片頭痛、悪心、嘔吐、精神病、睡眠障害のそれぞれの処置または予防における使用のためである、[16]記載の組成物。
[18]
該組成物がポリエチレングリコール;カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートの存在下で;医薬的に活性な物質パラセタモールを含み、眼溶液として適する、[1]に記載の組成物。
[19]
該眼溶液が眼内圧の処置または低下における使用のためである、[18]に記載の組成物。
[20]
悪心、嘔吐、精神病および睡眠障害の処置または予防のための医薬の製造における、[16]に記載の組成物の使用。
[21]
眼内圧の処置または低下のための医薬の製造における、[18]に記載の組成物の使用。
[22]
i) モノ不飽和脂肪酸、ポリエーテル界面活性剤、マクロゴールグリセリド界面活性剤および多糖界面活性剤の存在下で周囲温度にて撹拌下油層を形成する工程;
ii) 周囲温度で一定撹拌下、治療量の医薬的に活性な物質を該油層へ加え、60〜200 nmの範囲の粒子径を有する液滴である該モノ不飽和脂肪酸液滴に該活性物質を封入し、均質な油層を得る工程;ならびに
iii) 撹拌下水性媒体を該均質な油層へ加え、水中油型エマルジョンを得る工程
を含む[1]に記載の水中油型エマルジョン組成物の製造法。
Claims (11)
- 60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴であるモノ不飽和脂肪酸液滴に封入された医薬的に活性な物質;
ポリエーテル界面活性剤、マクロゴールグリセリド界面活性剤および多糖界面活性剤の混合物を含む非イオン性界面活性剤系;ならびに
医薬的に許容されるアジュバント
を含む、医薬水中油型ナノエマルジョン組成物であって、
エマルジョンの粘度は、250 cP未満、好ましくは150 cP未満であり、
モノ不飽和脂肪酸は、5〜25%w/wの範囲、好ましくは7.5〜10%w/wの範囲の6-22炭素原子を有するモノ不飽和脂肪酸であり、ポリエーテル界面活性剤は、2〜20%w/wの範囲、好ましくは15%w/wのポリエチレングリコール、または2〜20%w/wの範囲のポリエチレングリコールと2.5〜10%w/wの範囲のジエチレングリコールモノエチルエーテルの組合せであり、マクロゴールグリセリド界面活性剤は、12〜25%w/wの範囲のカプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドもしくはポリオキシエチレン(6)カプリル酸/カプリン酸グリセリド、またはそれらの組合せであり、多糖界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノオレエートまたはそれらの組合せより選択され、該多糖界面活性剤が、2〜30%w/wの範囲、好ましくは5〜25%w/wである、組成物。 - 該医薬的に活性な物質が、親油性または部分的に親油性であり、抗精神病剤、制吐剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤および任意の親油性ベース薬物からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 該抗精神病剤が、ジプラシドン、フルフェナジン、ハロペリドール、オランザピン、クロルプロマジン、リスペリドン、アリピプラゾール、モリンドン、ロキサピン、スルピリド、好ましくはオランザピンまたはリスペリドン、またはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の組成物。
- 該制吐剤が、ジフェンヒドリネート(diphenhydrinate)、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、メクリジン、オンダンセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、好ましくはオンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項2または3に記載の組成物。
- 該鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤が、メサドン、ジアモルフィン、フェンタニル、ブプレノルフィン、テマゼパム、ピラセタム、スフェンタニル、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、バルデコキシブ、セレコキシブ、プロベネシド、ナブメトン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、イソキシカム、メクロフェナム酸、フェンクロズ酸、フェニルブタゾン、好ましくはパラセタモールより選択される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 該アジュバントが、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、粘膜付着剤、緩衝剤、吸収促進剤およびpH調節剤より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 該抗酸化剤が、0.01〜0.2%w/wの範囲のブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸およびトコフェロールより選択されるかまたはその組合せである、請求項6に記載の組成物。
- 該吸収促進剤が、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、グリココール酸ナトリウムおよびカプリル酸ナトリウムより選択されるかまたはその組合せである、請求項6または7に記載の組成物。
- 該組成物が、オレイン酸、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートの存在下で;オランザピン、オンダンセトロンまたはリスペリドンより選択される医薬的に活性な物質を含み、経鼻投与に適する組成物であって、片頭痛、群発性頭痛、悪心、嘔吐、精神病または睡眠障害の処置または予防のための、請求項1に記載の組成物。
- 該組成物が、ポリエチレングリコール;カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートの存在下で;医薬的に活性な物質パラセタモールを含み、眼溶液として適する組成物であって、眼内圧の処置または低下のための、請求項1に記載の組成物。
- i) モノ不飽和脂肪酸、ポリエーテル界面活性剤、マクロゴールグリセリド界面活性剤および多糖界面活性剤の存在下で周囲温度にて撹拌下油層を形成する工程;
ii) 周囲温度で一定撹拌下、治療量の医薬的に活性な物質を該油層へ加え、60〜200 nmの範囲の粒子径を有する液滴である該モノ不飽和脂肪酸液滴に該活性物質を封入し、均質な油層を得る工程;ならびに
iii) 撹拌下水性媒体を該均質な油層へ加え、水中油型エマルジョンを得る工程
を含む請求項1に記載の水中油型エマルジョン組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3077CH2014 | 2014-06-25 | ||
IN3077/CHE/2014 | 2014-06-25 | ||
PCT/IN2015/000266 WO2015198350A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-06-25 | A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019189623A Division JP2020037557A (ja) | 2014-06-25 | 2019-10-16 | 医薬水中油型ナノエマルジョン |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017523142A JP2017523142A (ja) | 2017-08-17 |
JP2017523142A5 JP2017523142A5 (ja) | 2018-07-05 |
JP6634034B2 true JP6634034B2 (ja) | 2020-01-22 |
Family
ID=54015153
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016572533A Active JP6634034B2 (ja) | 2014-06-25 | 2015-06-25 | 医薬水中油型ナノエマルジョン |
JP2019189623A Pending JP2020037557A (ja) | 2014-06-25 | 2019-10-16 | 医薬水中油型ナノエマルジョン |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019189623A Pending JP2020037557A (ja) | 2014-06-25 | 2019-10-16 | 医薬水中油型ナノエマルジョン |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10736842B2 (ja) |
EP (1) | EP3160444B1 (ja) |
JP (2) | JP6634034B2 (ja) |
WO (1) | WO2015198350A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2393768T3 (es) | 2005-05-26 | 2012-12-27 | Neuron Systems, Inc | Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas |
US11400048B2 (en) * | 2014-06-25 | 2022-08-02 | Synergia Bio Sciences Private Limited | Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion |
EP3454858A4 (en) | 2016-05-09 | 2020-01-15 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | POLYTHERAPY OF DISORDERS AND INFLAMMATORY EYE DISEASES |
AU2017277497B2 (en) * | 2016-06-07 | 2023-05-04 | Northeastern University | Nanoemulsion compositions of taxoid drugs, and methods for the use thereof to target cancer cells and cancer stem cells |
CA3041121A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Centrexion Therapeutics Corporation | Stable aqueous capsaicin injectable formulations and medical uses thereof |
EP3558269A1 (en) * | 2016-12-21 | 2019-10-30 | Dukebox SP. Z O.O. | A method of manufacturing a water-in-oil emulsion of nanoparticles of paracetamol |
MX2020000488A (es) | 2017-07-20 | 2020-10-28 | Centrexion Therapeutics Corp | Metodos y composiciones para el tratamiento del dolor usando capsaicina. |
AU2018348174A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-04-23 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory disorders |
BR112020013750A8 (pt) * | 2018-01-05 | 2022-10-18 | Impel Neuropharma Inc | Dispensação intranasal de olanzapina por dispositivo olfativo de precisão |
JP7385881B2 (ja) * | 2018-07-18 | 2023-11-24 | テクノガード株式会社 | オキシカム系薬物含有注射剤 |
WO2020028820A1 (en) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Topical compositions and methods of preparation and use |
JP2021533154A (ja) | 2018-08-06 | 2021-12-02 | アルデイラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多形化合物およびその使用 |
US11517685B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-12-06 | Qnovia, Inc. | Electronic device for producing an aerosol for inhalation by a person |
US11690963B2 (en) | 2018-08-22 | 2023-07-04 | Qnovia, Inc. | Electronic device for producing an aerosol for inhalation by a person |
CN113365590A (zh) * | 2018-11-21 | 2021-09-07 | 博坎纳维达有限责任公司 | 透气带及其它产品中的经纳米乳化的大麻素或油 |
US20200155360A1 (en) * | 2018-11-21 | 2020-05-21 | Bocannaveda, Llc | Nano-emulsified cannabinoid or oils in athletic tape and other products |
GB201904771D0 (en) | 2019-04-04 | 2019-05-22 | Orexo Ab | New pharmaceutical compositions |
CN114245737A (zh) | 2019-06-11 | 2022-03-25 | 司斐股份有限公司 | 微乳剂组合物 |
WO2021081010A1 (en) * | 2019-10-20 | 2021-04-29 | Respira Technologies, Inc. | Liquids for aerosolizing and inhaling using electronic devices |
US20210113783A1 (en) * | 2019-10-20 | 2021-04-22 | Respira Technologies, Inc. | Electronic devices and liquids for aerosolizing and inhaling therewith |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2646773B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1994-05-13 | Chauvin Sa Laboratoire | Composition pharmaceutique a base de paracetamol |
US5744155A (en) | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
KR20000004966A (ko) | 1996-03-25 | 2000-01-25 | 피터 지. 스트링거 | 편두통 치료 방법 |
CA2313024C (en) * | 1997-12-10 | 2008-06-03 | Severson, Mary L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
AU3843999A (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-23 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
GB9823246D0 (en) | 1998-10-24 | 1998-12-16 | Danbiosyst Uk | A nasal drug delivery composition |
US20030044356A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-03-06 | Jin Auh | Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one) |
GB0116107D0 (en) | 2001-06-30 | 2001-08-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical composition |
KR100425755B1 (ko) | 2001-08-27 | 2004-04-03 | 주식회사 원진신약 | 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 |
IL164163A0 (en) | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Pharmacia Corp | Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition |
US20060210500A1 (en) * | 2003-04-18 | 2006-09-21 | Merck Patent Gmbh | Formulations |
IL181217A0 (en) * | 2007-02-08 | 2007-07-04 | Haim Levy | Pharmaceuticalcompositions based on a microemulsion |
CN101524329B (zh) | 2007-09-20 | 2014-09-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 双环醇亚微乳及其制备方法 |
CN101780037B (zh) | 2010-02-03 | 2011-11-16 | 南昌大学 | 双嘧达莫自乳化给药系统及其制备方法 |
-
2015
- 2015-06-25 WO PCT/IN2015/000266 patent/WO2015198350A1/en active Application Filing
- 2015-06-25 EP EP15757010.2A patent/EP3160444B1/en active Active
- 2015-06-25 JP JP2016572533A patent/JP6634034B2/ja active Active
- 2015-06-25 US US15/309,716 patent/US10736842B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-16 JP JP2019189623A patent/JP2020037557A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2017523142A (ja) | 2017-08-17 |
WO2015198350A1 (en) | 2015-12-30 |
US10736842B2 (en) | 2020-08-11 |
US20170143627A1 (en) | 2017-05-25 |
EP3160444B1 (en) | 2021-11-24 |
EP3160444A1 (en) | 2017-05-03 |
JP2020037557A (ja) | 2020-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6634034B2 (ja) | 医薬水中油型ナノエマルジョン | |
EP2001466B1 (en) | Low-dose rapamycin for the treatment of vascular permeability-related diseases | |
EP2600850B1 (en) | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for the treatment of nociceptive pain | |
EP0762896B1 (en) | Tocopherol compositions for delivery of biologically active agents | |
JP2021107402A (ja) | 眼科用薬物送達のための自己乳化薬物送達システム(sedds) | |
DK2600838T3 (en) | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM CONTAINING 6'-FLUORO- (N-METHYL- OR N, N-DIMETHYL-) - 4-PHENYL-4 ', 9'-DIHYDRO-3'H-SPIRO [CYCLOHEXAN-1,1'-PYRANO [3 , 4, b] indole] -4-amine. | |
MX2008007685A (es) | Composiciones terapeuticas. | |
JPH08508478A (ja) | 親油性薬物を含有する医薬組成物 | |
WO2015100234A1 (en) | Racecadotril compositions | |
CN106794251A (zh) | 阿立哌唑前体药物组合物 | |
US11229596B2 (en) | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions | |
US20150005307A1 (en) | Drug Delivery Technology | |
US11400048B2 (en) | Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion | |
TWI707684B (zh) | 點眼用懸濁製劑 | |
TW201521786A (zh) | 胺碘酮類似物(budiodarone)調配物 | |
US20140348910A1 (en) | Topical Formulations Including Lipid Microcapsule Delivery Vehicles and Their Uses | |
KR101058860B1 (ko) | 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물 | |
EP3086777A1 (en) | Racecadotril compositions | |
CN116725954A (zh) | 一种具有抗氧化功能的纳米制剂及治疗青光眼用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180523 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180523 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190425 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191016 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20191106 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191203 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6634034 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |