CN101780037B - 双嘧达莫自乳化给药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种双嘧达莫自乳化给药系统，其特征在于各组分所占质量百分数范围为：双嘧达莫0.5％～10％、油相20％～80％、表面活性剂10％～70％、助表面活性剂0％～50％。本发明的优点是：本发明采用双嘧达莫、油相、表面活性剂、助表面活性剂所制备的自乳化胶囊在水中崩解后经轻微搅拌或口服给药后在体内通过胃肠道蠕动能自发形成乳滴粒径为10～500nm的乳液，能显著改善双嘧达莫的溶出度；口服后能显著促进药物吸收，提高生物利用度，减小个体差异；制备工艺简单，适于医药企业大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种双嘧达莫自乳化给药系统及其制备方法。
背景技术
双嘧达莫(dipyridamole，简称DIP)又名潘生丁，其化学名为2，2′，2″，2′″-[(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)双次氮基]-四乙醇。分子式为C24H40N8O4，分子量为504.62。结构式如下：
双嘧达莫，为黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，对光不稳定。易溶于甲醇、乙醇、氯仿，微溶于丙酮。该药呈弱碱性，pKa为6.4，其在水中溶解度有pH依赖性，在酸性条件下(如pH＜3)溶解，在中性或碱性条件下难溶。按生物药剂学分类系统有报道认为该药应属于IV类(水溶性差、生物膜穿透性差的一类药物(Sugawara M，et al.Eur J Pharm Sci.2005，26(1)：1-8)。
双嘧达莫由西德贝林格公司于1961年开发的，属抗血小板聚集药、冠状动脉扩张药，用于预防和治疗慢性冠脉循环机能不全、心肌梗塞。近年来，国内外临床上还用于治疗病毒性上呼吸道感染、水痘、出血性结膜炎、小儿疱疹性咽峡炎等疾病，都取得了良好的效果，临床应用广泛。
目前，双嘧达莫国内上市的制剂为《中华人民共和国药典》2005版二部收录的片剂和注射剂，均为传统制剂。近年来开发申报专利的有：中国专利申请号：00113017.x公开了一种名为“双嘧达莫栓及其生产方法”的发明专利，是加入脂溶性栓剂基质，用于治疗轮状病毒性肠炎。中国专利申请号为：200310106369.2公开了一种名为“注射用双嘧达莫冻干剂及其制备方法”的发明专利，是加入磷酸及其酸式盐、乳酸、乳糖等药用辅料，而后冻干制成。中国专利申请号：200410021224.7公开了一种“双嘧达莫粉针剂及制备方法”的发明专利，是注射用粉针剂。中国专利申请号：200410068903.x公开了一种“双嘧达莫软胶囊制剂及其制备方法”的发明专利，是将双嘧达莫药液包入囊壳内制成软胶囊。中国专利申请号：200510025929.0公开了一种“双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法”的发明专利，是选择环糊精或其衍生物为包合材料，将双嘧达莫制成环糊精包合物。中国专利申请号：200680052486.7公开了“双嘧达莫缓释制剂及其制备方法”的发明专利，将双嘧达莫制成缓释制剂。中国专利申请号：200810101946.1公开了一种“双嘧达莫口崩片及制备方法”的发明专利，将双嘧达莫制成口崩片。
由于双嘧达莫在水中溶解度有pH依赖性，在酸性条件下(如pH＜3)溶解，在中性或碱性条件下难溶，而且生物膜穿透性差，同时该药为p-糖蛋白的底物，造成其口服生物利用度低，个体差异大。有文献报道其口服生物利用度为11-44％(Terhaag B et al.，Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1986，24(6)：298-302)。
自乳化给药系统(Self-emulsifying Drug Delivery Systems，SEDDS)是由油相、表面活性剂、助表面活性剂形成的热力学稳定、澄明的、各向同性的液体。口服后在体内胃肠道的蠕动下能自发形成粒径小于500nm的乳滴。
自乳化给药系统作为一新型给药载体，越来越受到关注。其剂型特点和优势在于：1、显著提高水溶性差或脂溶性药物的口服生物利用度；2、减少给药个体差异；3、减少水不稳定性药物的水解；5、相对普通乳剂，具有更高的稳定性，吸收更迅速完全；6、制备工艺简单，适合于大规模生产；7、形式多样，在自乳化药物浓缩液的基础上，可进一步制成软胶囊、硬胶囊、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂等。因此，自乳化给药系统为口服吸收差的药物(尤其是按生物药剂学分类系统属于II类或IV类的药物)提供了一个很有发展前景的给药载体。
本发明采用自乳化技术，显著改善了双嘧达莫的溶出度，提高了其口服生物利用度，提高了药物的疗效，为双嘧达莫的开发应用提供了更为广阔的前景。
本发明涉及的双嘧达莫自乳化给药系统，从目前我们能检索到的文献资料来看，尚无公开发表的文献或专利，其制备方法亦无相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双嘧达莫自乳化给药系统及其制备方法，口服后，通过胃肠道的蠕动能自发形成粒径为10～500nm的乳滴，显著改善了双嘧达莫的溶出度，提高口服生物利用度。
本发明是这样来实现的，一种双嘧达莫自乳化给药系统，其特征在于各组分所占质量百分数范围为：双嘧达莫0.5％～10％、油相20％～80％、表面活性剂10％～70％、助表面活性剂0％～50％。
所述的油相选用以下一种或若干种混合物：油酸乙酯、油酸、辛酸/葵酸甘油三酯、山嵛酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙脂、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇甘油酯、植物油、Labrafac CC、Labrafil M 1944 CS、Labrafil M 2125、Miglyol 812N、Maisine 35-1、Caproyol 90。
所述的表面活性剂选用以下一种或若干种混合物：聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、乳化剂OP、Tween 80、Labrasol、Plurol Oleique CC 497、Gelucire 44/14、Gelucire 55/13。
所述的助表面活性剂选用以下一种或若干种混合物：丙二醇、异丙醇、乙醇、甘油、乙二醇单乙基醚、PEG400、PEG200。
其制备方法为：准确称取处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂，混合均匀后，得到一澄明油状液，再加入处方量的双嘧达莫，室温下充分搅拌使其完全溶解，即得到双嘧达莫自乳化浓缩液。
本发明加水后经轻微搅拌或口服给药后在体内通过胃肠道蠕动能自发形成乳滴粒径为10～500nm的乳液。
本发明在自乳化药物浓缩液的基础上，可进一步制成软胶囊、硬胶囊、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂。
本发明的优点是：本发明采用双嘧达莫、油相、表面活性剂、助表面活性剂所制备的自乳化胶囊在水中崩解后经轻微搅拌或口服给药后在体内通过胃肠道蠕动能自发形成乳滴粒径为10～500nm的乳液，能显著改善双嘧达莫的溶出度；口服后能显著促进药物吸收，提高生物利用度，减小个体差异；制备工艺简单，适于医药企业大规模生产。
附图说明
图1为本发明的空白自乳化给药系统加水乳化后的乳滴粒度分布图。
图2为本发明的双嘧达莫自乳化给药系统加水乳化后的乳滴粒度分布图。
图3为本本发明的双嘧达莫自乳化给药系统加水乳化形成的乳液的透射电镜扫描图(80000倍)。
图4为本发明的双嘧达莫自乳化胶囊和原料药的体外溶出图。
图5为本发明的双嘧达莫自乳化制剂和原料药大鼠灌胃给药的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
制备的双嘧达莫自乳化给药系统的特征：
理化特性：
粒径测定：分别取50μl空白自乳化浓缩液和双嘧达莫自乳化浓缩液加入到100ml的容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，轻轻摇匀，即形成澄明的微乳。用粒径测定仪测定乳液的乳滴粒径和Zeta电位。粒度分布图分别见说明书附图1、2，自乳化时间、平均粒径和Zate电位见表1。
表1.空白自乳化浓缩液和双嘧达莫自乳化浓缩液的自乳化时间、所形成的乳液的粒径和Zate电位(30℃，n＝10)
透射电镜观察：
取50μl双嘧达莫自乳化浓缩液加入到100ml的容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，轻轻摇匀，即形成澄明的微乳。取一滴到铜网上，复染，电镜观察。测得药物粒径为68nm。电镜扫描图见说明书附图3。
溶出度实验：
按《中华人民共和国药典》2005版二部附录XC第一法，转篮转速为100r/min，采用pH＝6.8的磷酸缓冲液900ml作为溶出介质，温度设为37℃，将药物装入硬胶囊，放进转篮溶出。在设定的时间点取样，微孔滤膜过滤，取续滤液，用高效液相色谱法测定，计算其累积溶出百分数。结果表明，双嘧达莫自乳化胶囊在(pH＝6.8)的磷酸缓冲溶液中1小时的累积溶出百分数大于90％，而原料药只有10％左右。双嘧达莫自乳化胶囊和双嘧达莫原料药的体外溶出度图见说明书附图4。
体内药代动力学实验
选250±20g的SD大鼠，雌雄各半，随机分成自乳化药物组和原料药混悬液对照组，每组6只。分别灌胃给予双嘧达莫自乳化浓缩液和双嘧达莫原料药混悬液，药物剂量为80mg/kg。分别在0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48h的时间点眼眶静脉取血0.5ml，离心，取血浆0.2ml，样品处理后测定药物浓度。所得数据通过DAS药物代谢动力学软件分析。结果表明，双嘧达莫自微乳制剂与双嘧达莫原料药相比，相对生物利用度显著提高，达191.67％。
双嘧达莫自乳化浓缩液和双嘧达莫原料药混悬液大鼠灌胃给药后的平均血药浓度-时间曲线图见说明书附图5，主要药动学参数见表2。
表2、灌胃给药(80mg/kg)双嘧达莫自乳化制剂和原料药在大鼠体内的主要药动学参数
实施例2
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例3
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例4
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例5
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例6
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例7
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例8
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例9
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
实施例10
处方组成：
制备工艺：
称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，制成软胶囊，即得双嘧达莫自乳化软胶囊。
Claims (1)
1.一种双嘧达莫自乳化软胶囊，其特征在于处方组成为：双嘧达莫18g、油酸120g、Labrafac lipophile WL 1349 60g、Solutol HS 15 260g、异丙醇160g，制备工艺是称取处方量的各辅料，混合均匀，再加入处方量的药物，搅拌使药物完全溶解，共制成1000粒软胶囊。
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