JP6925272B2 - PPARγ発現および核転座を促進する化合物およびそれの治療的使用 - Google Patents
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Description
ct of dipyridamole on the initiation phase of postischemic acute renal failure in rats. Can J Physiol Pharmacol 65: 1491-1495, 1987)は、ジピリダモールの投与が、虚血後急性腎不全を患うマウスの状態を増悪させることを開示している。従って、ジピリダモールは小型哺乳動物での使用には適さないと考えられる。ジピリダモールの静注によって核医学での心拍動記録で使用される血管拡張を誘発することが、短期間中に多量のジピリダモールを投与することが低血圧を引き起こす例として役立つ。従って、臨床処置でのジピリダモールの治療用量を減らす方法が必要とされている。
本発明において、ある種の置換されたピリミド[5,4−d]ピリミジン化合物、例えばジピリダモールがPPARγの発現および核転座を促進する能力を有することが認められている。従って、本発明は、ピリミド[5,4−d]ピリミジン主構造を有する新規な種類のPPARγ調節剤(モジュレーター)、ならびにそのようなPPARγ調節剤を用いてPPARγ関連の障害もしくは疾患、例えばインスリン耐性、耐糖能異常、II型糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、血管心臓障害、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、肥満および症候群X、心血管疾患、炎症および神経疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、ウィルス感染、多嚢胞卵巣、炎症性腸疾患、喘息、骨の疾患、加齢および長寿、薬物代謝、創傷治癒、座瘡、ミトコンドリア機能障害疾患、虚血性脳卒中、腎疾患、肝臓疾患、肺疾患、心血管疾患、自己免疫障害、および全身性炎症応答症候群(敗血症)を予防または治療する方法を提供する。本発明はまた、PPARγの発現および核転座を増加させる方法に関するものでもある。
−1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DLPC)
−1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DMPC)
−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)
−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)
−1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)
−1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエルハノールアミン(Phosphoelhanolamine)(DMPE)
−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエルハノールアミン(Phosphoelhanolamine)(DPPE)
−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエルハノールアミン(Phosphoelhanolamine)(DSPE)
−1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエルハノールアミン(Phosphoelhanolamine)(DOPE)
−1−ミリストイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(MPPC)
−1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PMPC)
−1−ステアロイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(SPPC)
−1−パルミトイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PSPC)
−1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](DMPG)
−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](DPPG)
−1,2−ジステアロイル−s/i−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](DSPG)
−1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](DOPG)
−1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(DMPA)
−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(DPPA)
−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](DPPS)
−ホスファチジルセリン(PS)、および
−天然L−a−ホスファチジルコリン(鶏卵から、EPC、または大豆から、SPCおよびHSPC)。
(i)1から100、好ましくは40から70mol%の好ましくはDLPC、DMPC、DPPC、DSPC、DOPC、DMPE、DPPE、DSPE、DOPE、MPPC、PMPC、SPPC、PSPC、DMPG、DPPG、DSPG、DOPG、DMPA、DPPA、DPPS、PS,EPC、SPCおよびHSPCからなる群から選択される生理的に許容されるリン脂質;
(ii)1から100、好ましくは40から70mol%のスフィンゴ脂質、好ましくはスフィンゴミエリン;
(iii)1から100、好ましくは40から70mol%の界面活性剤、好ましくは疎水性アルキルエーテル(例えばBrij)、アルキルエステル、ポリソルベート、ソルビタンエステルおよび/またはアルキルアミドを特徴とするもの;
(iv)5から100、好ましくは50から100mol%の両親媒性ポリマーおよび/またはコポリマー、好ましくは少なくとも1個の親水性ポリマーまたはコポリマー、例えばポリエチレングリコールのブロック、および少なくとも1個の疎水性ポリマーまたはコポリマー、例えばポリ(ラクチド)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ブチレンオキサイド)、ポリ(スチレンオキサイド)、ポリ(スチレン)、ポリ(エチルエチレン)、またはポリジメチルシロキサンのブロックを含むブロックコポリマー;
(v)0から60mol%、好ましくは20から50mol%の毒素保持促進化合物、好ましくはステロール誘導体、好ましくはコレステロール;または
(vi)0から30mol%、好ましくは1から5mol%の立体安定剤、好ましくはPEG化化合物、好ましくはPEG化脂質、より好ましくはDSPE−PEG。
FDAガイドライン案からのデータに基づく値
実施例1:ジピリダモールリポソームの製造
リン脂質に対して5mol%でPEG2000−DSPEを含むかそれを含まない、コレステロールのモルパーセントが5%から75%である正電荷および中性電荷を含むリン脂質およびコレステロールを用いて、リポソームを製造した。小単ラメラ小胞を製造した。乾燥脂質フィルムを硫酸アンモニウムで水和させ、次に一連のポリカーボネート膜フィルターを通して押し出した。膜横断pH勾配または脱水−再水和を介してジピリダモールをリポソームに封入し、押し出されたリポソームの直径は100から350nmの範囲であった。リポソーム−ジピリダモールの直径は、図5に示したように約169から276nmであった。
実施例2.1:ジピリダモールリポソームで処理した細胞におけるPPARγの発現
アッセイで用いた細胞系は、ヒト胎児腎臓細胞HEK293であった。その細胞を、下記の表1に示した薬剤で処理した。
表1:実験計画
製造者説明書に従ってCell Counting Kit−8(Dojindo Laboratories、日本)を用い、最初の処置から24時間後に、生存細胞の数を評価し、プレート読取装置Multiskan EX(Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA)を用い、各ウェルの上清について波長450nmでの光吸収率を測定した。データを図8に示してある。
この試験では、8から12週齢の雄C57Bl/6Jマウスを用いた。それら動物は、午前6時から午後18時の明周期で空調された環境で飼育し、標準齧歯類飼料を自由に摂取させた。LPS(Escherichia coli 0111:B4)(SigmaAldrich, Milwauke, W, USA)を、各使用時に新鮮に、無菌パイロジェンフリー水に溶かした。最初に、マウスにLPS(16mg/kg)を腹腔内注射し、次に72時間にわたり生存率を観察した。LPSの用量は、注射された動物の半数で24時間より長い生存を示す予備実験によって決定した。LPS処理の1時間後に、ジピリダモールを投与した。
4.1:肝臓マーカー(AST、ALT)および腎臓マーカー(BUN、クレアチニン)
生化学測定用の血液検体を、実験前および実験24時間の時点で各動物について採取した。サンプルを遠心によって分離し、血清を分析まで−80℃で保存した。血清総コレステロールを、Merckアッセイキット(Darmstadt、ドイツ)を用いて測定した。血清血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)も、SPOTCHEMTM自動ドライ化学システム(SP−4410;Arkray、Shanghai、日本)を用いて測定した。データを図9に示してある。
5.1:IHC
10%ホスフェート緩衝ホルマリン中で固定した肝臓および肺から、パラフィン包埋切片(3μm)を得た。過ヨウ素酸−シッフ(PAS)染色を、盲検化観察者による光学顕微鏡検査(Nikon E800;Melville、NY)を用いる形態分析に用いた。各マウスについて、少なくとも10倍の高倍率視野を調べた。肝臓および肺組織のHE染色を、それぞれ図10および11に示してある。
マウス組織を10mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、250mMショ糖、10mM 2−メルカプトエタノール(Nacarai tesque, Inc.)、プロテアーゼ阻害薬(cOmplete, Mini, Roche Diagnostics)およびホスファターゼ阻害薬(PhosSTOP, Roche Diagnostics)中で均質化した。1000rpmで運転するBraun Potter Sホモジナイザーで6往復行程を用いた。ホモジネートを遠心し(800g)、ペレットを廃棄した。上清を12000gで10分間再度遠心し、得られた上清を回収した。サンプルを回収した後、ブラッドフォードアッセイによってタンパク質濃度を測定した。6倍サンプル緩衝液(0.8mM Tris−HCl、10mM EDTA、10%SDS、60%グリセリン、0.6Mβ−メルカプトエタノール、0.06%ブロモフェノールブルー、pH6.8)を、全細胞タンパク質50μgに加え、等容量の溶解緩衝液をサンプルに加えた。95℃で10分間加熱してタンパク質を変性させた後、サンプルを直ちに氷上で冷却した。
ジピリダモールは、血圧降下効果を有する。各種の急性状態(疾患)および危険状態の治療において、血圧の低下が疾患の予後に影響し得る。従って、血圧に対する本発明のジピリダモールリポソームの効果を検出することで、臨床的使用に可能な最大用量の評価が可能となる。
本開示は以下の実施形態を包含する:
[1] PPARγ関連の障害もしくは疾患の予防もしくは治療方法であって、処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の下記式(I)の化合物:
[化1]
[式中、R1、R2、R3およびR4のそれぞれは独立に、複素環およびジ(ヒドロキシアルキル)アミノからなる群から選択される。]または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む方法。
[2] R1およびR3が複素環であり、R2およびR4がジ(ヒドロキシアルキル)アミノである実施形態1に記載の方法。
[3] 前記複素環がピペリジルである実施形態1に記載の方法。
[4] 前記ジ(ヒドロキシアルキル)アミノがN,N−ジ(ヒドロキシエチル)アミノである実施形態1に記載の方法。
[5] 前記化合物がジピリダモールである実施形態1に記載の方法。
[6] 前記化合物が細胞透過性薬剤送達系に封入されている実施形態1に記載の方法。
[7] 前記細胞透過性薬剤送達系が、ニオソーム、ポリマーソーム、ナノ粒子、リポソーム、ナノ懸濁粒子、固体脂質ナノ粒子、磁性ナノ担体、ミセル、高分子複合体または粒子状薬剤担体である実施形態6に記載の方法。
[8] 前記細胞透過性薬剤送達系がリポソームである実施形態7に記載の方法。
[9] 前記リポソームが約100から300nmの範囲の直径を有する実施形態7に記載の方法。
[10] 前記対象者がヒトまたは非ヒト哺乳動物である実施形態1に記載の方法。
[11] 前記非ヒト哺乳動物がネコまたはイヌである実施形態10に記載の方法。
[12] 前記PPARγ関連の障害もしくは疾患が、インスリン耐性、耐糖能異常、II型糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、血管心臓障害、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、肥満および症候群X、心血管疾患、炎症および神経疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、脊髄損傷、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、ウィルス感染、多嚢胞卵巣、炎症性腸疾患、喘息、骨の疾患、加齢および長寿、薬物代謝、創傷治癒、座瘡、ミトコンドリア機能障害疾患、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、腎疾患、肝臓疾患、肺疾患、心血管疾患、膵臓疾患、下部尿路機能不全、勃起不全、髄膜炎、心腎臓症候群、自己免疫障害および全身性炎症応答症候群(敗血症)からなる群から選択される実施形態1に記載の方法。
[13] 薬剤および細胞膜受容体相互作用によって生じる血管拡張の副作用を低減するためのPPARγ関連疾患の予防もしくは治療方法であって、処置を必要とする対象者に対して、細胞透過性薬剤送達系に基づいて、治療上有効量の実施形態1で定義の式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
[14] R1およびR3が複素環であり、R2およびR4がジ(ヒドロキシアルキル)アミノである実施形態13に記載の方法。
[15] 前記複素環がピペリジルである実施形態13に記載の方法。
[16] 前記ジ(ヒドロキシアルキル)アミノがN,N−ジ(ヒドロキシエチル)アミノである実施形態13に記載の方法。
[17] 前記化合物がジピリダモールである実施形態13に記載の方法。
[18] 前記細胞透過性薬剤送達系が、ニオソーム、ポリマーソーム、ナノ粒子、リポソーム、ナノ懸濁粒子、固体脂質ナノ粒子、磁性ナノ担体、ミセル、細胞透過性ペプチド、RGDペプチド、生分解性ナノ粒子、ウィルスベクター、高分子複合体または粒子状薬剤担体である実施形態17に記載の方法。
[19] 前記細胞透過性薬剤送達系がリポソームである実施形態18に記載の方法。
[20] 前記リポソームが約100から300nmの範囲の直径を有する実施形態19に記載の方法。
[21] 前記リポソームが正電荷を有するか中性電荷を有する実施形態19に記載の方法。
[22] 前記用量が0.4から160mg/kgの範囲である実施形態1に記載の方法。
[23] 前記対象者がヒトまたは非ヒト哺乳動物である実施形態1に記載の方法。
[24] 前記非ヒト哺乳動物がネコまたはイヌである実施形態23に記載の方法。
[25] 前記PPARγ関連の障害もしくは疾患がインスリン耐性、耐糖能異常、II型糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、血管心臓障害、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、肥満および症候群X、心血管疾患、炎症および神経疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、脊髄損傷、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、ウィルス感染、多嚢胞卵巣、炎症性腸疾患、喘息、骨の疾患、加齢および長寿、薬物代謝、創傷治癒、座瘡、ミトコンドリア機能障害疾患、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、腎疾患、肝臓疾患、肺疾患、心血管疾患、膵臓疾患、下部尿路機能不全、勃起不全、髄膜炎、心腎臓症候群、自己免疫障害および全身性炎症応答症候群(敗血症)からなる群から選択される実施形態1に記載の方法。
Claims (17)
- 前記ジ(ヒドロキシアルキル)アミノがN,N−ジ(ヒドロキシエチル)アミノである、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物がジピリダモールである、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が細胞透過性薬剤送達系に封入されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞透過性薬剤送達系が、ニオソーム、ポリマーソーム、ナノ粒子、リポソーム、ナノ懸濁粒子、固体脂質ナノ粒子、磁性ナノ担体、ミセル、高分子複合体または粒子状薬剤担体である、請求項4に記載の組成物。
- 前記細胞透過性薬剤送達系がリポソームである、請求項5に記載の組成物。
- 前記リポソームが約100から300nmの範囲の直径を有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記対象者がヒトまたは非ヒト哺乳動物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記非ヒト哺乳動物がネコまたはイヌである、請求項8に記載の組成物。
- 薬剤および細胞膜受容体相互作用によって生じる血管拡張の副作用を低減するためのPPARγ関連疾患の予防もしくは治療のための医薬組成物であって、
治療上有効量の式(I)の化合物:
またはその医薬として許容される塩を含み、
前記式(I)の化合物またはその医薬として許容される塩は、細胞透過性薬剤送達系に基づいて投与されるためのものであり、
前記PPARγ関連の障害もしくは疾患が、腎臓炎症、及び、肝臓炎症からなる群から選択され、前記細胞透過性薬剤送達系がリポソームである、前記医薬組成物。 - 前記ジ(ヒドロキシアルキル)アミノがN,N−ジ(ヒドロキシエチル)アミノである、請求項10に記載の組成物。
- 前記化合物がジピリダモールである、請求項10に記載の組成物。
- 前記リポソームが約100から300nmの範囲の直径を有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記リポソームが正電荷を有するか中性電荷を有する、請求項13に記載の組成物。
- 式(I)の化合物またはその医薬として許容される塩の治療上有効量が0.4から160mg/kgの範囲である、請求項14に記載の組成物。
- 前記対象者がヒトまたは非ヒト哺乳動物である、請求項15に記載の組成物。
- 前記非ヒト哺乳動物がネコまたはイヌである、請求項16に記載の組成物。
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