KR100715513B1 - 경비 항경련성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 및 동물의 점막에 항경련제의 비히클 제어된 투여 방법에 관한 것이다. 상기 비히클 시스템은 지방족 알코올(10-80%) 또는 글리콜(10-80%), 및 담즙산 염 또는 레시틴과 같은 생물학적 계면활성제와의 그들의 조합을 포함하는 수용성 약제학적 담체이다. 상기 약제학적 조성물은 1회 및 다중 투여를 통하여 상기 약제의 경점막(transmucosal) 투과 및 흡수의 속도 및 범위를 제어하고, 증진시키는 수단을 제공한다. 상기 약제학적 제제의 경비 투여는 정맥내 투여만큼 빠른 항경련제의 높은 혈장 농도를 생성한다. 그러한 조성물은 특히 간질 지속상태 및 다른 발열-유도 발작의 급성 및/또는 응급 치료에서 환자의 신속하고, 적시의 투약에 적절하다.
항경련제, 비히클 시스템, 지방족 알코올, 글리콜, 속도-제어, 경비 투여

Description

경비 항경련성 조성물{Transnasal anticonvulsive compositions}
본 발명은 생물학적 활성제의 경점막(transmucosal) 전달을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 지방족 알코올, 글리콜, 및 물, 그리고, 담즘산 염 또는 레시틴(lecithin) 같은 생물학적 계면활성제와 그들의 조합을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 공-용매(co-solvent) 시스템으로 약제의 공투여(coadministration)에 의해 항경련제(anticonvulsive agent)의 경점막 투과와 흡수의 속도 및 범위를 제어하고, 증진시키는 신규한 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는, 본 발명은 환자-허용가능한 경비 항경련제 전달 시스템을 제공하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 신속하고, 편리한 투여 방식으로 간질 지속상태(status epilepticus) 및 발열 발작의 응급 처치에 유용하다.
간질 지속상태는 3 내지 35%의 치사율을 갖는 신경 응급상태이다. 치료의 주요한 목적은 병리학적 발작성의 신속한 처치로, 간질 지속상태의 비치료상태가 길어질수록, 제어하는 것이 더 어려워지고, 영속적인 뇌 손상의 위험이 커진다. 따라서, 환자의 치료에 중요한 것은 호흡저하(hypoventilation) 및 저혈압(hypotension)에 대한 주의 뿐만아니라, 적당한 약제학적 제형을 갖는 유효 약제를 적당량 투여하는 신속한 처치를 포함하는 명료한 대책이다.
종래 일부 약물 요법이 간질 지속상태를 치료하는데 효과적임이 증명되었다. 디아제팜(diazepam) 및 로라제팜(lorazepam)은 이를 위해 가장 광범위하게 사용된 벤조디아제핀이다. 항경련제의 정맥내 투여는 간질성 경련을 억제하는 가장 신속한 방법이다. 그러나, 정맥내 투여가 예컨대, 멸균 장비 및 전문가에 대한 요구 같은 기술적 어려움, 및 혈전성 정맥염(thrombophlebitis)의 가능성 때문에 불편하고, 지연시키는 경우에, 다른 투여 루트가 훨씬 바람직할 수 있다. 게다가, 정맥 투약은 저혈압, 심장 율동부정(cardiac dysrhythima) 또는 중추신경계 억제와 관련된다. 이에 관해서, 문리너(Moonlenaar et al., Int. J. Pharm., 5:127-137(1986))는 근육내 주사, 경구 정제 및 직장 용액 같은 다른 루트들을 통하여 사람에서 디아제팜을 투여하는 것을 시도하였다. 이 중 상기 직장 투여만이 완전한 신속 흡수를 제공하는 것이 확인되었고, 이는 IV 주사에 대한 다른 루트로 고려될 수 있었다. 그러나, 상기 직장 루트는 특히 응급 처치시 약제 투여의 매우 불편한 방법이다. 부르가르드트(Burghardt)의 미국 특허 제4,863,720호에서, 설하 분무성(sublingual sprayable) 약제학적 제제가 개시되고, 여기서, 상기 활성 약물은 벤조디아제핀일 수 있고, 적당하게는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하고, 에탄올, 지방산의 디- 및/또는 트리글리세리드 및 약제학적으로 허용가능한 추진 기체를 요구한다.
더욱 최근에는 코의 점막이 다양한 의약 물질의 치료 효과를 위한 실제적 투여 루트로 제공될 수 있음이 밝혀졌다. 비내 투여(intranasal administration)는 약물이 요구된 전신성 또는 국부적 효과를 이루기 위해 용이하고, 간단하게 투여될 수 있는 이점을 갖는다. 그러나, 비내 약물 투여와 관련된 주요한 문제점은 대부분의 약물 분자가 비 점막(nasal mucosal membrane)을 통하여 확산되는 것이 어렵고, 느리며, 따라서, 상기 치료제의 소정의 수준이 단순한 경비 투여로 이루어질 수 없다. 비 투여(nasal administration)에 관한 추가적인 단점은 소량의 투여 부피가 요구되고, 콧구멍(nostril) 당 대략 150㎕ 이상을 투여하는 것이 일반적으로 불가능하고, 이를 초과하는 경우, 제형이 인두로 유출되고, 삼켜질 것이다. 따라서, 용매 비히클에 대한 중요한 요구가 있고, 이는 약물의 용해도는 높고, 반면, 코 점막에 대해 비-자극성이어야 한다. 약물의 상기 비내 흡수는 화학적 보조제 또는 투과 강화제를 공투여하는 것에 의해 증가될 수 있다. 예컨대, 라우 및 슬래터리(Lau et al., Int. J. Pharm., 54:171-174(1989))는 디아제팜 및 로라제팜 같은 벤조디아제핀을 트리아세틴, 디메틸설폭사이드, PEG 400, Cremophor EL, Lipal-9-LA, 이소프로필 아디페이트 및 Azone 등의 다양한 용매 중에 용해시켜서 투여하는 것을 시도하였다. 상기 다양한 용매가 소정의 농도로 디아제팜 및 로라제팜을 용해시킬때, 이들이 코에 투여시 너무 자극적이었다. Cremophor EL 은 비 점막 조직에 대해 거의 자극성이 없는 것으로 확인되었으나, 사람에서 이 비히클의 사용시, 경비 흡수는 다소 느렸고(Tmax
Figure 112002002032216-pct00001
1.4 시간), 피크 농도가 IV 투여 후에 관찰된 것에 비교하여 다소 낮았다. 미국 특허 제4,950,664호에서, 룩비(Rugby)는 약제학적으로 허용가능한 경비 담체 중 벤조디아제핀 수면제의 경비 투여를 개시하였다. 상기 담체는 수용성 살린 용액, 알코올, 글리콜, 글리콜 에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 개에서 약물동태학적 연구의 결과는 트리아졸람에 대한 최대 혈장 농도에 대한 시간이 비 투여 후 18분에서 이루어지고, 5분내의 유효 처치가 관심을 끄는 목표로 고려된다. 베크가드 및 후조르트크제(Bechgaard et al., J. Pharm. Pharmacol., 49:747-750(1997))는 디아제팜의 비 전달을 위한 담체로서 글리코퓨롤 및 테트라에틸렌글리콜 및 이들의 조합 같은 순수한 유기 용매의 이용을 개시한다. 경비 투여 후 최초 30분 동안 측정된 절대 생체이용률(bioavailability)은 조사된 가장 유망한 담체 시스템에 대하여 49-62% 이었다. 국제공개특허 WO 95/31217호에서, 듀멕스(Dumex)는 벤조디아제핀을 포함하는 생물학적 활성 화합물의 경비 투여를 위한 토코페롤 및 이의 유도체를 기초로 하는 약제학적 에멀젼 제제를 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 사람 및 동물의 점막에 항경련제의 비히클 제어 투여의 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 비히클 시스템은 지방족 알코올 또는 글리콜 및 담즙산 염 또는 레시틴 같은 생물학적 계면활성제와 그들의 조합을 포함하는 수용성 약제학적 담체이다.
본 발명의 목적은 항경련제의 경점막 투과 및 흡수를 향상시킬 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 시스템을 제공하는 것이다. 상기 약제학적 조성물에서 사용된 성분들은 바람직하게는 GRAS(일반적으로 안정한 것으로 인정되는) 물질이고, 독성에 관하여는 염려하지 않는다. 본 발명의 다른 목적은 해로운 역효과를 피하거나 감소시키면서 최대 치료 효과를 얻기 위해 적당하게 조절된 속도로 항경련제의 경점막 전달을 제어하는 방법을 제공하는 것이다. 그러한 조성물은 특히 간질 지속상태 및 발열 발작의 급성 처치에서 약제의 비내 투여에 적당하다.
본 발명에 따른 하나의 지방족 알코올, 하나의 글리콜 및 생물학적 계면활성제를 포함하는 특정 수용성 공-용매 시스템은 항경련제의 속도-제어되고, 증가된 경비 전달을 제공한다. 본 발명의 상기 알코올은 탄소수 1 내지 5의 지방족 알코올로부터 선택되고, 글리콜은 프로필렌 글리콜(PG), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 200, PEG 300, 및 PEG 400, 그리고 PEG 600으로부터 선택되고, 생물학적 계면활성제는 소듐 콜레이트, 소듐 디옥시콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 및 소듐 우르소디옥시콜레이트 같은 담즙산 염 또는 리소포르파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탈올아민, 및 포스파티딜글리세롤 같은 레시틴으로부터 선택된다. 상술된 조성물은 사람 및 동물의 점막에 적용가능한 항경련제를 포함하는 의약 제제용으로 사용될 수 있다. 더욱 상세하게는 이들 조성물은 디아제팜, 클로나제팜, 및 로라제팜 같은 벤조디아제핀, 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 항경련성 화합물, (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올을 기초로하는 모노카바메이트를 포함하는 것으로, 이는 비내 투여를 위해 용액, 현탁액, 겔 또는 다른 유용한 경비 제형 중에 포함된다.
Figure 112002002032216-pct00011
이들 경비 조성물은 공지된 치료 의도를 위해 사용될 수 있고, 그러한 항경련제는 페니토인(페니토인, 메페니토인 및 에소토인), 바비투레이트(페노바비탈, 메포바비탈, 및 프리미돈), 이미노스틸벤(카바마제핀), 석신이미드(에토석시미드), 발프로익산, 옥사졸리디네디온(트리메타디온) 및 다른 항발작제(가바펜틴, 라모트리긴, 아세타졸아미드, 펠바메이트, 및 γ-비닐 GABA)을 포함하는 것으로 알려져 있다. 상기 항경련제의 비내 제형의 이용은 투여를 매우 용이하게 한다. 비경구 투여와 비교하여, 예컨대, 단순 스프레이어(sprayer), 점적기(dropper), 또는 분무기(nebulizer)가 특히 간질의 급성 경련성 발작 현상의 응급 처리를 위한 약제의 신속하고, 편리한 전달을 충족시킬 것이다. 임상적 관점으로부터, 경비내 투여는 종종 항경련성 효과의 개선된 지속을 제공한다. 본 발명에 따라, 개시, 강도, 및 지속의 관점에서 치료 효과는 상기 비히클 중의 지방족 알코올 및 글리콜의 비율을 변화시키고, 본 발명의 상기 제제의 1회-투여 및/또는 다중-투여를 통하여 더욱 효과적이고, 정확하게 제어될 수 있다. 본 발명이 모델 화합물로서 항경련제에 대하여 기술할지라도, 본 발명은 또한, 사람 및 동물의 점막 투여에 적용할 수 있는 다른 생물학적 활성제에 적용가능하다.
본 발명은 또한, 하기 실시예를 통하여 기술되고, 이는 본 발명의 실시의 특정 방식의 기술이고, 첨부된 청구항의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
도 1은 본 발명의 디아제팜 제제의 시험관내 경비 투과에 대한 비히클의 효과를 도시한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 비히클로부터 디아제팜의 시험관내 경비 투과에 대한 약물 농도 수준의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 비히클로부터 디아제팜의 시험관내 경비 투과에 대한 소듐 글리코콜레이트(SGC)의 영향을 도시하는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 제제의 정맥내(IV) 투여 및 경비내 투여 후(1회 투여 적용), 디아제팜의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 제제의 정맥내 및 경비내 투여 후(다중 투여 적용), 디아제팜의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 제제 중 프로필렌 글리콜/에탄올 부피비의 함수로서 제제의 경비내 투여 후, 디아제팜의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 제제의 정맥내 투여 및 경비내 투여 후(1회 및 다중 투여 적용), 클로나제팜의 평균 혈장 농도 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 8은 투여 강도의 함수로서 본 발명에 따른 제제의 정맥내 투여 및 경비내 투여 후, (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올의 평균 혈장 농도-시간 프로파 일을 도시하는 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 제제의 정맥내 투여 및 경비내 투여 후(단일 및 다중 투여 적용), (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
실시예1: 시험관내 비막 투과 연구
시험관내 연구에서 사용된 비 점막은 뉴질랜드 화이트 토끼(New Zealand White rabbit)(2.5 내지 3.0㎏)으로부터 얻는다. 토끼는 페노바비탈의 IV 주사로 희생시킨다. 비 격막을 외과용 가위 및 뼈-절단 톱을 사용하여 뼈 블록으로부터 조심스럽게 제거한다. 비 점막의 두 조각을 상기 막 표면의 중앙을 건드리지 않고, 상기 비 격막으로부터 조심스럽게 벗기고, 표준 살린 용액으로 세척한다. 상기 점막을 유리 확산 세포 장치의 2와 1/2 셀 사이에 마운트한다. 비막의 노출된 영역은 대략 0.64㎤이었다. 시험 용액 또는 현탁액(3.5㎖)을 상기 공여체 구획에서 막의 점막 면에 도입하는 반면, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜, 및 50% pH 7.4 등장성 인산 완충액 3.5㎖을 상기 수용체 구획에 첨가한다. 상기 전체 확산 시스템은 실험 전체를 통하여 37℃로 유지시킨다. 미리 정해진 시간 간격에서, 상기 수용체 용액의 100㎕를 분석을 위해 회수하고, 동일한 부피의 신선한 수용체 배지로 재충전하여 상기 부피를 일정하게 유지시킨다. 상기 정상-상태(steady-state) 플럭스 값은 시간의 함수로서 투과된 약물의 축적 양의 그래프로부터 얻어진 직선의 경사로부터 측정된다. 각 실험은 적어도 2회 실시된다. 이 방법은 실시예 2-6에 사용된 다.
다중-용매 전달 시스템이 장착된 고압 액체 크로마토그라피 시스템(Model 600E, Waters Associates, Milford, Mass), 자동-주사기(Model 717 Plus, Waters Ass.), 포토다이오드 어레이 감지기(Model 996, Waters Ass.), 역상 대칭 C18 컬럼(150mm ×3.9㎜ ID, 5㎛), 및 밀레니엄 2010 소프트웨어 컴퓨터 시스템이 본 연구에서 사용되었다. 디아제팜, 클로나제팜, 및 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올의 분석을 위해 사용된 상기 이동상 및 UV 파장이 각각 254nm에서 70% 메탄올, 30% 물; 252nm에서 60% 메탄올, 40% 물; 및 262nm에서 25% 아세토니트릴, 및 75% 물이었다.
실시예 2
본 실시예는 새로이 절개된 비막을 통하여 모델 약물 디아제팜의 시험관내 투과에 대한 1%w/v 수준으로 수용성 배지 중에 용해된 담즘산 염 및 레시틴의 영향을 나타낸다. 이 연구에서, 소듐 콜레이트, 소듐 디옥시콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 및 소듐 글리코콜레이트 같은 담즙산 염, 및 리소포스파티딜콜린 같은 레시틴이 연속적으로 조사되었다. 상기 투과 속도는 시험관내 막 투과 시험 방법 하에서 기술된 방법을 사용하여 측정된다. 본 방법에서 얻어진 평균 정상-상태 경비 플럭스 데이터를 하기 표 1에 나타낸다.
37℃에서 토끼 비 점막을 가로지르는 디아제팜의 시험관내 투과에 대한 담즙산 염 및 레시틴의 영향
비히클 평균 경비 플럭스 (㎍/㎤/hr) (n=2)
물 1% 소듐 콜레이트/H2O 1% 소듐 디옥시콜레이트/H2O 1% 소듐 타우로콜레이트/H2O 1% 소듐 글리코콜레이트/H2O 1% 리소포스파티딜콜린/H2O 79.5 66.3 74.9 87.0 96.4 125.5
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 소듐 글리코콜레이트 같은 담즙산 염 및 리소포스파티딜콜린 같은 레시틴은 상기 비막을 통하여 디아제팜 투과에 대한 상당한 증가 효과를 나타낸다.
실시예 3
본 예는 37℃에서 토끼 비 점막을 가로지르는 디아제팜의 시험관내 막 투과에 대한 비히클의 영향을 나타낸다. 본 실험에서, 1% 디아제팜 현탁액 및 용액을 각각 물과 30% 에탄올(ETOH), 60% 프로필렌 글리콜(PG), 및 10% 물(WT)로 이루어진 공-용매 비히클을 사용하여 제조된다. 본 실험으로 얻어진 디아제팜의 경비 투과 프로파일을 도 1에 도시한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 물을 포함하는 공-용매 비히클은 수용성 현탁액으로 얻어진 것과 비교시, 디아제팜의 경비 투과 속도에서 대략 8배 증가를 나타낸다.
실시예 4
본 예는 시험관내에서 비 점막을 통하는 디아제팜의 투과에 대한 공여체 구획 중의 약물 농도의 영향을 도시한다. 본 연구에서, 0.5 내지 2% 디아제팜 제형은 30% 에탄올, 60% 프로필렌 글리콜, 및 10% 물을 포함하는 공-용매 혼합물을 사용하여 제조된다. 시험관내 막 투과 속도는 실시예 1에서 기술된 시험 방법을 사용하여 측정된다. 0.5 내지 2%의 디아제팜 제형으로 얻어진 시험관내 경비 플럭스 데이터가 도 2에 도시된다.
도 2에 도시된 바와 같이 디아제팜의 정상-상태 경비 플럭스는 0.5 내지 2.5% 농도 수준에 걸쳐서 상기 공여체 구획 중의 약물 농도를 직선상으로 증가시킨다.
실시예 5
본 예는 디아제팜의 시험관내 경비 막 투과에 대한 본 발명에 따른 담즙산 염이 포함된 경비 제형의 영향을 나타낸다. 본 실험에서, 30% 에탄올, 60% 프로필렌 글리콜, 및 10% 물로 이루어진 비히클에 1% 수준의 소듐 글리코콜레이트을 포함시킨 것이 조사된다. 샘플 약물 용액(10㎎/㎖)은 담즙산 염을 갖는 것과 갖지 않는 비히클로 제조된다. 상기 막 투과 속도는 실시예 1에서 기술된 시험 방법을 이용하여 측정된다. 본 방식으로 얻어진 시험관내 투과 프로파일이 도 3에 도시된다.
도 3에 도시된 바와 같이, 1% 수준의 소듐 글리코콜레이트의 포함은 디아제팜의 경비 투과 속도를 상당히 증가시킨다. 상기 담즙산 염이 상기 비히클에 포함될 때, 정상-상태 플럭스에서 대략 50%의 증가가 확인된다.
실시예 6
본 예는 디아제팜, 클로나제팜, 및 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올 같은 세가지 모델 약물의 비교 경비 투과성을 나타낸다. 본 실험에서, 30% 에탄 올, 60% 프로필렌 글리콜, 및 10% 물로 이루어진 공-용매 비히클이 사용된다. 상기 시험관내 투과 실험은 실시예 1에서 기술된 시험 방법을 사용하여 실시된다. 상기 비교 경비 투과 계수 및 5㎎/㎖의 초기 약물 농도에서 약물로 얻어진 정상-상태 플럭스 데이터를 하기 표 2에 나타낸다.
시험관내 토끼 비 점막을 가로지르는 모델 약물의 비교 경비 투과성
약물 화합물 투과 계수(㎝/hr) 경비 플럭스(㎍/㎠/hr)
디아제팜 4.92 ×10-2 246.0
클로나제팜 6.95 ×10-2 347.7
(S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올 9.77 ×10-2 487.6
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 항경련제 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올을 기초로 하는 모노카바메이트는 디아제팜과 비교하여 2배 더 큰 경비 투과성을 갖는 것으로 보인다.
실시예 7: 디아제팜 제제의 생체이용률 및 약물동태학
디아제팜을 포함하는 본 발명의 제제의 생체이용률 및 약물동태학 특성이 뉴질랜드 화이트 토끼(n=3-4)에 경비내 적용 후 시험되었다. 비교를 위해 디아제팜 주사(하기 표 3의 제형 1)가 동일한 투여량으로 정맥내 투여 후 생체내에서 조사되었다. Ⅳ 제형 1(10㎎/2㎖)을 Elkins-Sinn, Inc.로부터 구매하였고, 이를 프로필렌 글리콜(0.4㎖), 알코올(0.1㎖), 벤질 알코올(0.015㎖), 소듐 벤조에이트/벤조산(50㎎), 및 주사를 위한 충분한 양의 물로 제조하여 1㎖을 만들었다. 비내 적용을 위해, 두 가지 제형이 30% 에탄올, 60% 프로필렌 글리콜, 및 10% 물과 각각 1% 소듐 글리코콜레이트를 갖거나(표 3의 제형 3), 갖지 않는(표 3에 대한 제형 2) 것으로 이루어진 본 발명의 비히클 시스템을 사용하여 제조되었다. 또한, 폴리옥시에틸레이트화 카스토 오일(Cremophor EL)의 비-이온성 계면활성제 비히클로 제조된 다른 비 제형(표 3의 제형 4)을 비교를 위해 경비내 적용 후 시험하였고, 이 제형은 라우 및 슬래터리(1989)에 의해 사람에서 시험되었다. 상기 비 제형의 모두가 상술된 비히클 1ml 중 20mg 디아제팜(Sigma Chemical)을 용해시켜 실험 전에 준비되었다.
상기 실험 바로 직전에, 토끼(n=3-4)를 무게를 재고, 위로 향하게 하면서, 토끼 억제제로 억제시킨다. 각 토끼에게 각 콧구멍으로 제형 2 또는 3의 100㎕를 5초 내로 프페이퍼(Pfeiffer) 스프레이 장치로 분사하였다. Ⅳ 투여를 갖는 토끼(n=3)에 20초 동안 귀-정맥 주입으로서 제형 1을 1mg/kg을 투여하였다. 상기 반복된 투여 연구를 위하여, 제형 3(100㎕)의 동일한 부피를 상기 제1 투여 후 5분 내에 각 콧구멍에 분사시킨다. 혈액 샘플(1㎖)을 상기 Ⅳ 및 IN 투여 후, 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 및 120분에 수집하였다. 상기 혈액 샘플로부터, 혈장을 원심분리에 의해 분리하고, 분석까지 -20℃에서 저장하였다. 분석을 위해, 혈장 샘플(0.5㎖)을 정확하게 1.5㎖ 폴리프로필렌 원심분리관에 옮겼다. 상기 혈장 샘플에, 내부 표준(internal standard)(클로나제팜 1㎍/㎖)을 포함하는 아세토니트릴 중 0.01% v/v 퍼클로로산의 0.5㎖을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30초 동안 볼텍스(vortex)하고, 400rpm에서 10분 동안 원심분리한다. 디아제팜의 상기 혈장 농도를 HPLC로 분석하였다. 상기 분석을 실시예 1에 기술된 바와 같이 Wasters HPLC로 실시하였다. 본 연구에서 사용된 컬럼은 3.9mm ×150mm ×5㎛ 대칭성 C18 컬럼이다. 상기 이동상은 부피로 50% 메탄올, 10% 아세토니트릴, 40% pH 3.5 인산완충액이다. 상기 이동상의 유속은 1㎖/분이고, UV 검출은 228.5nm에서 이루어진다. 디아제팜에 대한 검출 제한은 70nmol/l이었다. 0에서 120분까지 약물 혈장 농도-시간 곡선 하의 영역(AUC)은 직선 트라페조이달(trapezoidal) 방법으로 계산되었다. 본 방법으로 얻어진 생체이용률 및 약물동태학 프로파일을 하기 표 3에 나타낸다. 1회 Ⅳ 투여 제제(제형 1) 및 본 발명의 투여 제제(제형 3 및 4)의 1회 및 2회 IN 적용이 도 4 및 5에 각각 도시된다.
루트/제형 투여량 (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (분) AUC(0-120분) (ng ×분/ml) F(%)
Ⅳ 제형 1a 1회 (1mg/kg ×1) 398.8 (63.0)d 2.0 17582 (407)d 100.0 (n=3)
IN 제형 2b 1회 (1mg/kg ×1) 273.6 (62.2)d 5.0 10383 (692)d 59.1 (n=3)
IN 제형 3c 1회 (1mg/kg ×1) 273.7 (26.4)d 2.0 13300 (972)d 75.7 (n=4)
IN 제형 3c 2회f (1mg/kg ×2) 327.1 (29.7)d 556.9 (130.5)d 2.0 10.0 26787 (4859)d 76.2c (n=3)
IN 제형 4g 1회 (1mg/kg ×1) 73.3 (11.9)d 30.0 7497 (1445)d 42.6 (n=3)
a Ⅳ 제형 1: 0.5% 디아제팜 주사, USP, Elkins-Sinn, Inc,
(주사용 PG/ETOH/벤질 알코올/소듐 벤조에이트/벤조산/물)
bIN 제형 2: 60% PG, 30% ETOH, 및 10% 물 중의 2% 디아제팜 용액
cIN 제형 3: 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, 및 10% 물 중의 2% 디아제팜 용액
d 표준오차
e 하기 등식을 사용하여 측정된 표준 데이터
F= {AUCIN, 1mg×2/2×AUCⅣ, 1mg×1}×100}
f 적용 시간: tZERO: 경비 투여를 위한 제1 투여
t5분: 경비 투여를 위한 제2 투여
g IN 제형 4: Cremophor EL 중의 2% 디아제팜 용액
도 4 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 1% SGC, 30% 에탄올, 60% PG, 및 10% 물로 제조된 IN 제형 3은 상기 Cremophor EL 제형 4와 비교할 때, 상기 경비 흡수를 크게 증가시킨다. 상기 IN 제형 3에 대한 Cmax 및 AUC0-120분은 상기 Ⅳ 투여와 비교하여 각각 대략 69% 및 76%이다. 반면, Cremophor EL 제형 4에 대한 Cmax 및 AUC0-120분은 Ⅳ 주사의 약 19% 및 42.6%이다. 이들 비교 결과는 라우 및 슬래터리(1989)에 의해 보고된 사람 약물동태학 데이터와 일치하는 것으로 보인다. 상기 보고된 데이터에 따르면, Cremophor EL 제형은 사람에서 경비내 투여 후, 1.4 시간의 Tmax를 나타내, Cmax는 단지 상기 Ⅳ 주사에 대하여 약 27% 이다. 도 5 및 표 3에 나타낸 놀라운 결과로, 상기 제1 투여 후 5분의 반복된 경비내 적용은 디아제팜의 경비 흡수에 서 놀라운 증가를 생성한다. 상기 Cmax 및 AUC 값은 상기 제1 투여로 얻어진 것과 비교하여 제2 적용후 정확히 두배이다. 게다가, 상기 제2 투여 후 얻어진 혈장 디아제팜 수준은 7분 이내에 1회 Ⅳ 투여의 값을 초과한다. 이들 발견은 반복된 투여 요법(단기간내에)이 1회 경비내 투여로 소정의 치료 효과를 얻을 수 없을 때, 간질 발작의 급성 처치를 위해 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 8: 피크 혈장 수준 조절의 약물동태학
100㎕ 비히클 중의 디아제팜 2㎎을 제조하고, 실시예 7에 기술된 것과 동일한 방식으로 토끼(n=3)에 적용한다. 하기와 같은 비히클이 시험된다: 60% ETOH, 30% PG, 및 1% SGC를 함유하는 10% 물(WT), 30% ETOH, 60% PG, 및 1% SGC를 함유하는 10% 물(WT), 그리고, 20% ETOH, 70% PG, 및 1% SGC를 함유하는 10% 물(WT). 혈액 샘플을 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 및 120분의 시간 간격에서 귀 동맥으로부터 수집한다. 혈장 중의 상기 디아제팜 농도를 HPLC로 측정한다. 상기 제제의 Ⅳ 및 IN 투여 후 얻어진 약물동태학 프로파일을 하기 표 4 및 도 6에 나타내었다.
토끼에서 본 발명의 제제의 Ⅳ 및 IN 투여 후 디아제팜의 약물동태학 변수에 대한 상기 비히클 중 ETOH/PG 부피비의 영향
루트/투여 투여량 (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (분) AUC(0-120분) (ng ×분/ml) F(%)
Ⅳ 제형 1a 1회 (1mg/kg ×1) 398.8 (63.0)c 2.0 17582 (407)d 100.0 (n=3)
IN 제형 Ab 1회 (1mg/kg ×1) 313.2 (17.3)c 2.0 13592 (692)d 77.3 (n=3)
IN 제형 Bc 1회 (1mg/kg ×1) 273.7 (26.4)c 2.0 13300 (972)d 75.7 (n=4)
IN 제형 Cd 1회 (1mg/kg ×1) 246.3 (32.2)c 2.0 12860 (827)d 73.1 (n=3)
a Ⅳ 제형 1: 0.5% 디아제팜 주사, USP, Elkins-Sinn, Inc,
(주사용 PG/ETOH/벤질 알코올/소듐 벤조에이트/벤조익산/물)
bIN 제형 A: 1% SGC, 30% PG, 60% ETOH, 및 10% 물 중의 2% 디아제팜 용액
cIN 제형 B: 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, 및 10% 물 중의 2% 디아제팜 용액
dIN 제형 C: 1% SGC, 70% PG, 20% ETOH, 및 10% 물 중의 2% 디아제팜 용액
e 표준오차
상기 표 4 및 도 6에서 나타낸 바와 같이, 상기 IN 투여 후 2분 이내에 관찰된 상기 약물의 피크 혈장 농도가 시험된 상기 비히클 중 ETOH/PG 부피비에 따라 제어될 수 있다. 상기 Cmax가 0.3 내지 2로 ETOH/PG 부피비를 증가시킴에 따라, 점진적으로 증가된다. 게다가, 1% SGC를 함유하는 60% ETOH, 30% PG, 및 10% 물(WT)로 이루어진 상기 IN 비히클에 대한 피크 혈장 농도가 2분에서 동일한 투여의 Ⅳ 주사에 대하여 대략 79%이다.
또한, 상기 비히클 중 상기 ETOH/PG 부피비를 조절하는 것은 또한, 상기 제 거 상에서 상기 혈장 수준-시간 프로파일을 제어할 수 있다.
실시예 9: 디아제팜 제제에 대한 약물동태학적 반응
약물동태학적 반응을 본 발명의 제제 중 1mg/kg의 투여 농도로 Ⅳ 투여 및 IN 투여 후, 디아제팜의 근육 이완 효과를 평가하여 뉴질랜드 화이트 토끼에서 조사하였다. 경비 제형의 비히클은 30% 에탄올, 60% 프로필렌 글리콜, 및 1% SGC를 함유하는 10% 물로 이루어진다. 상기 샘플 제형은 초음파처리에 의해 상기 비히클 1mL 중에 20mg 디아제팜을 용해시켜서 제조된다. 상기 Ⅳ 제형은 실시예 7에서 사용된 것과 동일하다. 상기 약물동태학적 반응은 상기 토끼를 엉덩이에 손을 올려서 단단하게 뒤집은 후 눕힌 상태에서, 각 콧구멍에 경비 제형 100㎕ 적용 후 토끼에서 측정된다. Ⅳ 및 IN 투여 후 한쪽 면에 신장된 뒷다리를 갖는 상태로 누워 있는 평균 반응 시간이 하기 표 5에 나타낸다.
디아제팜 제제의 Ⅳ 및 IN 투여 후 평균 약물동태학적 반응 시간
루트/제형 반응 시간(분) N
Ⅳ 주사 1.1±0.2 3
IN 제형 3 1.5±0.5 3

상기 표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 경비 제형은 매우 신속 반응을 제공한다. 약물동태학적 반응에 대한 시간은 1.5분이었다.
실시예 10: 클로나제팜 제제의 생체이용률 및 약물동태학
경비내 제형이 30% ETOH, 60% PG, 및 1% SGC를 포함하는 10% 물로 이루어진 본 발명의 비히클 2ml 중의 8.36mg 클로나제팜을 용해시켜 제조된다. Ⅳ 주사를 위한 제형은 40% PG, 30% ETOH, 및 30% 물 용액의 2mL 중 클로나제팜 3-mg을 용해시키고, 상기 용액을 무균 환경하에서 멸균 필터를 통하여 여과시킴으로써 제조된다. 상기 제형을 실시예 7에 기술된 것과 동일한 방식으로 0.2mg/kg의 투여량으로 토끼(n=3)에 투여하였다. 5분 시간 간격으로 반복된 투여 요법(2회 및 3회 적용)이 또한 시험되었다. 혈액 샘플을 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 및 120분의 시간 간격으로 귀 동맥으로부터 얻었다. 상기 혈액 샘플로부터, 혈장을 원심분리하여 분리하고, 분석까지 -20℃에서 저장하였다. 분석을 위해, 혈장 샘플(0.5㎖)을 정확하게 15-㎖ 시험관으로 옮긴다. 상기 혈장 샘플에, 10㎕의 내부 표준 용액(디아제팜-5㎍/㎖) 및 50㎕의 NaOH(0.5M)을 첨가하였다. 상기 혼합물에, 5㎖의 디에틸 에테르를 첨가하고, 이 혼합물을 60초 동안 볼텍스하고, 10분 동안 4000rpm에서 원심분리하였다. 상부 에테르성 용액을 5㎖ 시험관에 옮기고, 40℃에서 30분 동안 진공 증발기에서 증발시킨다. 잔류물을 20% 메탄올, 30% 아세토니트릴, 및 50% pH 3.5 KH2PO4/H3PO4 완충 용액으로 이루어진 HPLC 분석을 위한 이동상 100㎕로 재구성시킨다. 상기 혈장 중의 상기 클로나제팜 농도가 1㎖/분의 유속 및 254nm에서 UV 검출을 사용하는 HPLC로 측정된다. 클로나제팜에 대한 검출 제한은 16nmol/l이었다. 1회 또는 다중투여 스케줄에 의한 Ⅳ 및 IN 투여 후 얻어진 생체이용률 및 약물동태학 데이터를 하기 표 6에 나타내었고, 상기 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 7에 도시하였다.
토끼에 상기 제제의 Ⅳ 및 IN 투여 후 클로나제팜에 대한 생체이용률 및 약물동택학적 변수
루트/투여 투여량 (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (분) AUC(0-120분) (ng ×분/ml) F(%)
Ⅳ 제형a 1회 (0.2mg/kg ×1) 104.8 2.0 7437.7 100.0 (n=2)
IN 제형b 1회 (0.2mg/kg ×1) 32.9 (5.9)c 2.0 3356.4 (544.8)c 45.1 (n=3)
IN 제형b 2회f (0.2mg/kg ×2) 49.5 (5.3)c 10.0 4896.8 (836.6)c 32.9d (n=3)
IN 제형b 3회f (0.2mg/kg ×3) 80.2 (21.3)c 15.0 7766.1 (2077.9)c 34.8c (n=3)
aⅣ 제형 : 40% PG, 30% ETOH, 및 30% 물 중의 0.15% 디아제팜 용액
bIN 제형 : 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, 및 10% 물 중의 0.42% 디아제팜 용액
c 표준오차
d 하기 등식을 사용하여 측정된 표준 데이터
F= {AUCIN, 0.2mg×2/2×AUCⅣ, 0.2mg×1}×100}
e 하기 등식을 사용하여 측정된 표준 데이터
F= {AUCIN, 0.2mg×3/3×AUCⅣ, 0.2mg×1}×100}
f 적용 시간: tZERO: 경비 투여를 위한 제1 투여
t5분: 경비 투여를 위한 제2 투여
t10분: 경비 투여를 위한 제3 투여
상기 표 6 및 도 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 초기 피크 혈장 농도가 상기 제제의 최초 경비내 적용 후 2분내에 얻어진다. 상기 피크 혈장 수준은 상기 Ⅳ 주사의 약 32%이다. 그러나, 5분 간격으로 3회 투여 후, 15분에서 측정된 상기 피크 혈장 농도는 거의 클로나제팜의 1회 Ⅳ 주사의 것과 동일하다.
실시예 11: 클로나제팜 제제의 약물동태학적 반응
클로나제팜 제제의 약물동태학적 반응을 뉴질랜드 화이트 토끼에 실시예 9에 기술된 것과 동일한 방식으로 4.18mg 클로나제팜/mL 비히클 100㎕을 각 콧구멍에 적용 후 조사하였다. 상기 비히클은 30% ETOH, 60% PG, 및 1% SGC를 함유하는 10% 물로 이루어진다. 클로나제팜을 초음파처리에 의해 상기 비히클 중에 용해시킨다. 본 연구에서 사용된 Ⅳ 제형은 실시예 10에서 기술된 것과 동일하다. 상기 Ⅳ 및 IN 투여 후 측정된 평균 반응 시간을 하기 표 7에 나타낸다.
클로나제팜 제제의 Ⅳ 및 IN 투여 후 평균 약물동태학적 반응 시간
루트/제형 반응 시간(분) N
Ⅳ 주사 IN 제형 1.7±0.5 1.4±0.7 3 3
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 상기 클로나제팜 제형의 경비내 적용은 Ⅳ 주사의 것(1.7분)과 비교될 때 더욱 빠른 반응 시간(1.4분)을 제공한다.
실시예 12: (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올 제제의 생체이용률 및 약물동태학
30% ETOH, 60% PG, 및 1% SGC를 포함하는 10% 물로 이루어진 본 발명의 비히클 1ml 중에 신규한 항경련제 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올을 기초로 하는 모노카바메이트 50mg 또는 100mg을 용해시켜 경비내 제형을 제조한다. Ⅳ 주사를 위한 제형은 40% PEG 400 및 60% 물의 1mL 중에 15mg의 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올을 용해시키고, 무균 조건에서 멸균 막 필터를 통하여 여과시켜 제조된다. 상기 제형을 실시예 7에 기술된 것과 유사한 방식으로 2.5mg/kg 및 5mg/kg의 두 가지 투여 수준으로 토끼(n=2-4)에 투여시킨다. 또한, 5분 간격으로 반복된 투여 요법이 본 발명의 제제의 경비 적용에서 연구되었다. 혈액 샘플을 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 및 240분의 시간 간격으로 귀동맥으로부터 얻는다. 상기 샘플로부터 혈장을 원심분리로 분리하고, 분석까지 -20℃에서 저장한다. 분석을 위하여 혈장 샘플(0.5ml)을 정확하게 15-ml 시험관에 옮긴다. 상기 혈장 샘플에, 내부 표준 용액 (2-(2,6-디클로로페닐)-2-카바모일록실에틸)옥소카복사미드-10㎍/㎖) 50㎕ 및 메틸부틸에테르 5㎖을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60초 동안 볼텍스하고, 3500rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상부 에테르성 용액을 5㎖ 시험관에 옮기고, 진공 증발기에서 30분 동안 40℃에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 200㎕의 이온 교환수로 재구성한다. 상기 혈장 중의 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올 농도를 1㎖/분의 유속 및 210nm에서 UV 검출로 20% 아세토니트릴 및 80% 물로 이루어진 이동 상의 사용으로 HPLC로 측정된다. (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올에 대한 검출 제한은 23nmol/l이었다. (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올을 두 가지 투여 강도로 Ⅳ 및 IN 투여 후 측정된 약물동태학적 변 수들을 하기 표 8에 나타낸다. 본 발명의 상기 제제의 1회 및 2회 투여 요법으로 Ⅳ 및 IN 투여 후 얻어진 생체이용률 및 약물동태학적 변수들을 하기 표 9에 나타낸다. (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올의 1회 및 2회 투여 스케줄로 Ⅳ 및 IN 투여 후 얻어진 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 8 및 9에 도시한다.
두 가지 투여 강도에서 1회 Ⅳ 및 IN 투여 후 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올의 약물동태학 변수
루트/투여 투여량 (mg/kg) 최대 농도 (ng/ml) Tmax (분) AUC(0-240분) (ng ×분/ml) F(%)
Ⅳ 제형a 5.0 6267.7 (408.0)d 2.0 473176 (56105)d 100.0 (n=4)
IN 제형 1b 5.0 2404.9 (130.0)d 30.0 373991 (5077)d 79.1 (n=3)
Ⅳ 제형a 2.5 4179.9 2.0 221291 100.0 (n=2)
IN 제형 2c 2.5 1407.2 5.0 160269 72.4 (n=2)
a Ⅳ 제형 : 40% PEG 400 및 60% 물 중의 1.5% (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올
bIN 제형 1: 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, 및 10% 물 중의 10% (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올
cIN 제형 2: 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, 및 10% 물 중의 5% (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올
d표준오차
1회 및 2회 투여 요법으로 상기 제제의 Ⅳ 및 IN 투여 후 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올의 생체이용률 및 약물동태학 변인
루트/투여 투여량 (mg/kg) 최대 농도 (ng/ml) Tmax (분) AUC(0-240분) (ng ×분/ml) F(%)
Ⅳ 제형a 1회 (5mg/kg ×1) 6267.7 (408.0)c 2.0 473176 (56105)c 100.0 (n=4)
IN 제형b 1회 (5mg/kg ×1) 2404.9 (130.0)c 30.0 373991 (5077)c 79.1 (n=3)
IN 제형b 2회c (5mg/kg ×2) 4332.3 (979.3)c 30.0 700475 (114195)c 74.0d (n=3)
a Ⅳ 제형 : 40% PEG 400 및 60% 물 중의 1.5% (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올
bIN 제형 1: 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, 및 10% 물 중의 10% (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올
c표준오차
d 하기 등식을 사용하여 측정된 표준 데이터
F= {AUCIN, 5mg×2/2×AUCⅣ, 5mg×1}×100}
e 적용 시간: tZERO: 경비 투여를 위한 제1 투여
t5분: 경비 투여를 위한 제2 투여
표 8로부터 알 수 있는 바와 같이, 경비내 적용 후, 5-30분 이내에 관찰된 초기 피크 농도는 상기 투여 강도의 증가에 비례하여 증가된다. 상기 경비 제제의 생체이용률은 상기 Ⅳ 주사의 73-79%로 확인된다. 표 9 및 도 9에서 나타낸 약물동태학적 결과는 상기 제1 투여 후 5분 이내의 상기 경비내 제형의 제2 적용이 상기 제1 투여 후 얻어진 것과 거의 동일한 생체이용률을 생성하는 것을 정확히 증명한다. 상기 Cmax 및 AUC0-240분은 상기 제2 경비 적용 후 두배가 된다. 게다가, 상기 제2 투여 후 얻어진 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올의 혈장 농도가 30분에서 1회 Ⅳ 주사로 얻어진 혈장 수준을 초과한다.
실시예 13: 안정성 연구
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 약제의 안정성을 최적화하기 위한 노력으로 진행된 안정성 연구는 10-14주에 걸쳐서 37℃의 저장 온도에서 실시하였다. 샘플 약물 용액(0.1㎎/㎖)은 30% ETOH, 60% PG, 및 10% 물로 이루어진 본 발명의 비히클을 사용하여 제조된다. 상기 약물 용액을 37℃의 오븐 세트에서 저장된다. 적당한 시간 간격으로, 100㎕ 샘플을 회수하고, HPLC 수단으로 분석하였다. 약물 회복(%)의 관점에서 측정된 상기 화학적 안정성 데이터를 하기 표 10에 나타낸다.
37℃에서 본 발명의 제제의 화학적 안정성
약물 제형 저장 시간(주) % 회복
디아제팜 제형 0 100.0
4 100.3
10 102.4
14 102.6
클로나제팜 제형 0 100.0
4 101.7
11 100.9
(S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올 제형 0 100.0
3 100.2
4 98.2
9 98.0
12 97.6

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  12. 항경련제 및 1-5 탄소원자를 갖는 지방족 알코올 30-60부피%, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 폴리에틸렌 글리콜 600으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 글리콜 30-60부피%, 담즙산 염 및 레시틴으로부터 선택된 생물학적 계면활성제 0.1-5중량% 및 물 10부피%를 포함하는 수성 비히클을 포함하는 흡수 속도-제어 방식의 비 점막 투여용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항경련제가 디아제팜, 클로나제팜, 로라제팜, 페니토인, 메페니토인, 에소토인, 페노바비탈, 메포바비탈, 프리미돈, 카바마제핀, 에토석시마이드, 발프로익산, 트리메타디온, 가바펜틴, 라모트리긴, 펠바메이트, γ-비닐 GABA, 및 아세타졸아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 항경련제는 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-2-카바모일록실-1-o-클로로페닐에탄올이며,
    화학식 1
    Figure 112006091963963-pct00013
    그리고, 상기 수성 비히클은 상기 지방족 알코올 30부피%, 상기 글리콜 60부피%, 상기 생물학적 계면활성제 1중량% 및 잔부 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 염은 소듐 콜레이트, 소듐 디옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 및 소듐 우르소디옥시콜레이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 상기 레시틴은 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜글리세롤로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 상기 항경련제는 디아제팜이며, 그리고 상기 비히클은 상기 지방족 알코올 60부피%, 상기 글리콜 30부피%, 상기 생물학적 계면활성제 1중량% 및 물 10부피%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 12항에 있어서, 상기 항경련제는 클로나제팜이며, 그리고 상기 비히클은 상기 지방족 알코올 30부피%, 상기 글리콜 60부피%, 상기 생물학적 계면활성제 1중량% 및 물 10부피%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 12항 내지 제 14항, 제 16항 및 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방족 알코올은 에탄올이며, 상기 글리콜은 프로필렌 글리콜이며, 그리고 상기 생물학적 계면활성제는 소듐 글리코콜레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 15항에 있어서, 상기 지방족 알코올은 에탄올이며, 상기 글리콜은 프로필렌 글리콜이며, 그리고 상기 생물학적 계면활성제는 소듐 글리코콜레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
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