CN102836125A - 治疗低血容量休克的丙戊酸及其盐的鼻腔给药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是丙戊酸及其盐的鼻腔给药制剂，适合于战(创)、烧伤等引起的低血容量休克。本发明制剂中含有主要成分为丙戊酸的原形药物或其药学上可以接受的盐、酯、酰胺或二丙戊酸钠，以及药剂学上有效的辅料。

Description

治疗低血容量休克的丙戊酸及其盐的鼻腔给药制剂

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种丙戊酸及其盐的鼻腔给药制剂，给药后丙戊酸及其盐能够迅速吸收入血，达到有效的血药浓度和脑内药物浓度，在提高存活率同时，对重要脏器如大脑和心脏也有保护作用，成为救治低血容量休克的有效药物。

背景技术

低血容量休克是战、创伤及大面积烧伤后常见并发症。能造成组织细胞代谢障碍和生命脏器功能损害，如不能及时治疗，伤员会在短时间内死亡。休克期是否平稳度过，对后续病程和转归至关重要。

低血容量休克救治最有效的办法是及时和充分的液体治疗，但在战争或突发事故及灾害时，往往短时间出现大批休克病人超出救治能力，或由于交通不便或被破坏等情况导致医疗条件匮乏，液体复苏常难以实施，致使死亡率和并发症大大增加。因此，研究无液体复苏条件下对低血容量休克具有器官保护和生命维持作用的药物具有十分重要的意义。

丙戊酸(Valproate，VPA)作为抗癫痫药应用于临床已多年，近年来的研究发现VPA能直接抑制组蛋白去乙酰化酶，导致乙酰基组蛋白增高，从而促进了基因的转录；通过抑制促炎因子的作用、减少心肌、肝脏和神经细胞凋亡，增加保护性蛋白的表达等机制发挥细胞保护和生命维持的作用。丙戊酸有望成为救治无液体复苏条件下致死性低血容量休克的有效药物。丙戊酸的抗休克和改善存活率的作用国外学者已经在失血、创伤及脓毒症等各种休克动物模型得到证实。我们以往研究也证明丙戊酸能提高致死性失血性休克犬伤后72h内不同时间点平均动脉压(MAP)和血浆容量(PV)，在提高72h存活率同时，对重要脏器如心、脑等生命器官具有保护作用。

目前，丙戊酸主要的给药剂型有口服片剂和注射液，口服给药起效较慢，对于休克病人不易实现，注射给药是最有效的方式，但在战场、突发事故及灾害现场救治低血容量休克的条件下，注射给药难以实施，限制了丙戊酸作为急救药物的应用。目前有关丙戊酸抗休克的研究仅见于动物皮下注射的报道。因此，适宜的给药途径及制剂是丙戊酸用于致死性低血容量休克救治的必要条件。

发明内容

本发明的目的是提供一种克服目前制剂使用不足，用于低血容量休克的丙戊酸及其盐的鼻腔给药制剂及其制备方法。本发明的鼻腔制剂给药后，药物能够迅速吸收入血，达到有效血药浓度和脑内药物浓度，在延长存活时间、提高存活率的同时，对心、脑等生命器官具有保护作用，成为无液体复苏条件下救治致死性低血容量休克的有效药物。

本发明涉及的鼻腔给药制剂，含有的主要成分为丙戊酸的原形药物或其药学上可以接受的盐、酯、酰胺或二丙戊酸钠，如锂盐、钠盐、镁盐等碱加成盐和丙戊酰胺。

本发明涉及的鼻腔给药制剂，所含丙戊酸的原形药物或其药学上可以接受的盐、酯、酰胺或二丙戊酸钠的用量为0.1～5.0g/单位剂量。

本发明涉及的鼻腔给药制剂可以是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、粉末剂或微粒制剂。

本发明涉及的鼻腔给药制剂可以含有药剂学上有效地辅料，如pH缓冲剂、增稠剂、稳定剂、促渗剂、防腐剂和渗透压调节剂。

本发明涉及的鼻腔给药制剂可以采用高分子化合物纤维素类衍生物对制剂粘稠性进行调节，可选用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙级甲基纤维素等以及聚乙烯醇、卡波普、聚维酮、海藻酸盐、黄原胶、阿拉伯胶、西黄芪胶、壳聚糖等，以延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物利用度。

本发明涉及的鼻腔给药制剂所用稳定剂可以是抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、维生素E及卵磷脂等；螯合剂如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸等。

本发明涉及的鼻腔给药制剂所用促渗剂可以是氮酮、胆酸衍生物、牛磺酸、透明质酸、吐温、司盘等表面活性剂，同时有增溶、乳化作用；也可以是环糊精及其衍生物如β-环糊精、羟丙基β-环糊精、二甲基β-环糊精。

本发明涉及的鼻腔给药制剂所用防腐剂可以是苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯及季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或多种，所述防腐剂在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味、不影响制剂的理化性质。

本发明涉及的鼻腔给药制剂所用渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

本发明涉及的鼻腔给药制剂可以采用明胶、淀粉、白蛋白、壳聚糖聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物等高分子材料制备微粒制剂。

本发明可按下述方法制备：

将丙戊酸钠和增稠剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂等加入适量的水中，溶解后得到丙戊酸鼻腔喷雾剂。

将丙戊酸钠和稳定剂、抗氧剂、防腐剂加入充分溶胀后的卡波姆溶液，分散均匀后，搅拌中碱化溶液使之迅速成为凝胶，得到丙戊酸鼻腔喷雾凝胶剂。

将丙戊酸、丙戊酸镁或丙戊酰胺等溶解度较小的化学形式添加或不添加附加剂，得到的丙戊酸鼻腔粉雾剂；也可将这些溶解度较小的化学形式制成微球，得到丙戊酸鼻腔微球制剂。

具体实施方式

实施例1

处方：

制备方法：将羧甲基纤维素钠0.5g、羟苯乙酯0.1g、氯化钠5.0g溶于100ml水中备用，称取干燥至恒重的丙戊酸钠细粉200.0g，置于100ml容量瓶中，加入上述溶液90ml，振摇使完全溶解，补加溶液至全量，滤过，可得丙戊酸钠溶液。

实施例2

本发明溶液鼻腔给药与丙戊酸钠溶液静脉给药后比格犬血药浓度的比较。

按实施例1制备含800mg的丙戊酸钠鼻喷雾剂，另外配制含800mg的丙戊酸钠灭菌水溶液。8只比格犬分为两组，一组给予上述鼻喷雾剂，一组静脉给予丙戊酸钠灭菌水溶液。比格犬不同时间点血药浓度见表1。

表1 比格犬鼻腔给予丙戊酸钠喷雾剂和静脉给予丙戊酸钠溶液后血药浓度比较(n＝4)

上述鼻腔喷雾剂给药后30min血药浓度达峰，且保持了较平缓的血药浓度曲线。

具体实施方式是对丙戊酸钠鼻腔给药制剂的进一步详细说明，但并不限定丙戊酸鼻腔给药制剂。

Claims (10)

1.一种对低血容量休克具有治疗作用的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂中含有的主要成分为丙戊酸的原形药物或其药学上可以接受的盐、酯、酰胺或二丙戊酸钠，以及药剂学上有效辅料，包括pH缓冲剂、增稠剂、稳定剂、促渗剂、防腐剂、芳香剂和渗透压调节剂中的一种或几种。

2.按权利要求1中所述低血容量休克包括烧创伤、失血、脓毒症引起的休克。

3.按权利要求1的制剂，所含丙戊酸的原形药物或其药学上可以接受的盐、酯、酰胺或二丙戊酸钠的用量为0.1～5.0g/单位剂量。

4.按权利要求1的制剂，其特征在于所述鼻腔给药制剂是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、粉末剂或微粒制剂。

5.按权利要求1所述的制剂，其特征在于可以对制剂粘稠性进行调节，调节剂可选用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙级甲基纤维素等以及聚乙烯醇、卡波普、聚维酮、海藻酸盐、黄原胶、阿拉伯胶、西黄芪胶、壳聚糖等。

6.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的稳定剂是抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、维生素E及卵磷脂等；螯合剂如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸等。

7.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的促渗剂是氮酮、胆酸衍生物、牛磺酸、透明质酸、吐温、司盘等表面活性剂或环糊精及其衍生物。

8.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的防腐剂是苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯及季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或多种。

9.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的渗透压调节剂是氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

10.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的微球制剂所使用的材料是明胶、淀粉、白蛋白、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物。