TW201302204A - 鼻內苯二氮平醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明一般關於包括苯二氮平(benzodiazepine)之鼻內醫藥組成物及其使用方法，該使用方法可提供治療效果，且在投予該醫藥組成物後，不會引起血壓及/或脈搏下降。

Description

鼻內苯二氮平醫藥組成物
本申請案主張2011年3月31日申請之美國臨時申請案第61/469,940號之優先權，並將其全部內容納入本案作為參考。
本發明係關於包括苯二氮平之鼻內醫藥組成物及其使用方法，該使用方法可提供治療效果，且在投予該醫藥組成物後，不會引起血壓及/或脈搏下降。
急性反複癲癇發作(acute repetitive seizures，ARS)，亦指串聯癲癇發作(serial seizures)、連續癲癇發作(sequential seizures)、叢集性癲癇發作(cluster seizures)、或漸強性癲癇發作(crescendo seizures)，係嚴重神經性急症。增加癲癇發作的這些階段顯著地與發病率和死亡率有關，使人衰弱而可發展為持續癲癇狀態。治療的目標是迅速終止癲癇發作，因為未經治療的ARS階段越長，就越難以控制且永久性大腦損傷的風險越大。
目前對ARS之治療為靜脈(IV)投予苯二氮平。然而，靜脈投予需要專門的技術人員和運送至醫療設施，因而可能延誤治療時間。延誤治療與較長的癲癇持續時間、較難以終止癲癇、延長的住院時間、較高死亡率及下降的生活品質相關聯。
大多數癲癇的緊急狀況發生在家、工作場所、或學校。過去十五年的研究已證實醫院外的治療是高度有效且可安 全地經由家庭成員或緊急醫療技術人員進行。一種ARS替代療法為直腸投予二氮平(Diastat®)。但是，這種治療仍然沒有被充分利用。如果癲癇發生在家以外，直腸投予並不方便，且某種程度於癲癇期間難以投予及維持。此外，許多患者，尤其是年齡較大的兒童和成年人，以及照護人員會排斥直腸投予。因此，對於有效管處理癲癇的緊急狀況之更快速、更方便、且社會上可接受的投予路徑有所需求。
鼻內治療可輕易且安全地經由患者或照護人員投予，並可改善癲癇的緊急情況之處理。苯二氮平之鼻內投予使得治療可迅速且謹慎地投予，對投予者較為容易，且可提供替代直腸投予之方式，其可能對患者和照護人員較有吸引力。然而，難以研發在鼻內投予之實際劑量體積可溶解足夠濃度之苯二氮平濃度的鼻內製劑。
本發明藉由提供鼻內醫藥組成物，其包括足夠濃度之苯二氮平以提供實際劑量體積，而改善前述本領域中的缺點。此外，這些組成物可提供治療效果，且在投予該醫藥組成物後，不會引起血壓及/或脈搏下降。
本發明提供包括苯二氮平之鼻內醫藥組成物，其可適用於治療癲癇(例如，ARS)。由於鼻內投予之容易、快速及方便，以及鼻腔內投予比起其他投予形式(如靜脈和直腸投予)所具有之社會接受度及所需訓練程度，本發明之醫藥組成物係有利。本發明之醫藥組成物之進一步優點為提供治 療效果，但在投予該醫藥組成物後不會引起血壓及/或脈搏下降。另外，此醫藥組成物可受益於藉由表現一致性和/或低變異係數，且能提供足夠的苯二氮平濃度而提供鼻腔投予之實際劑量體積。
在一方面，此醫藥組成物包括約1重量%至約10重量%之苯二氮平，例如二氮平，或其其醫藥上可接受的鹽類、約40重量%至約47重量%之二醇醚，例如二乙二醇單乙醚、及約45重量%至約55重量%之一種或多種脂肪酸酯。在本發明之某些具體實施例中，此醫藥組成物更包括約0.5重量%至約3重量%的水。
在另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包括約1重量%至約15重量%之苯二氮平，例如二氮平，或其醫藥上可接受的鹽類、約43重量%至約55重量%之二醇醚，例如二乙二醇單乙醚、約16重量%至約18重量%之一或多個脂肪酸酯、約22重量%至約25重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮、約1重量%至約5重量%的水、及約5重量%至約10重量%的乙醇。
在另一方面，本發明提供一種苯二氮平之鼻內投予之醫藥組成物，其包括苯二氮平(例如二氮平)或其其醫藥上可接受的鹽類、二醇醚(例如二乙二醇單乙醚)、一種或多種脂肪酸酯，其中，經投予至人個體後，血漿之二氮平濃度呈現小於約40%之變異係數。
在另一方面，本發明提供在投予苯二氮平(例如，二氮平)以治療癲癇發作之過程中預防個體血壓及/或脈搏下降 的方法，其包括鼻內投予治療上有效量的任一種本發明之醫藥組成物至有需要之個體。
本發明的上述和其他方面的說明將以本文所述之其他具體實施例作更詳細地描述。本發明可具體例示成不同形式且不應侷限於本文所述之該等具體實施例。而是應將該等具體實施例係視為提供來使本揭示內容更徹底且完整，並充分將本發明之範圍呈現給本領域中之技術人員。
本發明將更完整說明如下。然而，本發明可具體例示成不同形式明且不應侷限於本文所述之該等具體實施例。而是應將該等具體實施例係視為提供來使本揭示內容更徹底且完整，並充分將本發明之範圍呈現給本領域中之技術人員。
本文中所使用的術語僅是用以描述特定具體實施例，而非意欲限制本發明。除非文意另有清楚地指明，否則用於敘述本發明及隨附的申請專利範圍中之"一(a)"、"一(an)"及"該(the)"單數形式意欲包含其複數形式。
除非文意另有指明，否則文中所有術語(包括技術及學術用術語)具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常認知者相同的意義。且將進一步理解，如同常用字典所定義的術語，應被解讀成與其等在本發明的應用及相關的技藝中之含義一致者，而不宜以理想化或過於刻板的意義加以解釋(除非明確如此界定)。本發明的描述中所使用的術語僅用以描述特定具體實施例，而非意欲限制本發 明。文中述及之所有出版品、專利申請案、專利及其他參考資料均將其全部內容納入本案為參考。
又，此處所使用之「及/或」，意指且包含一或多個相關列出項目之任一以及所有的可能組合，以及在替代方案中(「或」)解讀成無組合。
除非文中另有明確指出，否則本發明所述特定的各種特徵可以使用任何組合。例如，描述為與某一具體實施例相關之特徵亦可應用到或組合上其他具體實施例或本發明之其他方面。
再者，本發明亦欲涵蓋，在本發明所述及的一些具體實施例中所述之任何特徵或特徵組合可以排除或省略。舉例說明，若說明書述及一種複合物包括組分A、B和C，其具體地意欲表明A、B或C之任一者，或其組合，可以省略和放棄。
如本文所述，轉折語「基本上由…組成」(consisting essentially of)(及其文法上變化詞)將被解釋為包含所述之材料或步驟，以及「那些實質上不影響所請發明之基本和新穎特點者」。參閱，有關於赫茨(Herz)，537 F.2d 549，551-52，190 USPQ 461，463(CCPA 1976)(強調原創性)；也參閱，MPEP§2111.03。因此，本說明書中使用的術語「基本上由…組成」不應該被直接解釋為相當於「包括」(comprising)。
本文中使用的術語「大約」當用於可測量值，諸如含量或濃度(例如，在醫藥組成物中之苯二氮平含量)等時， 係指包括該具體量之20重量%、10重量%、5重量%、1重量%、0.5重量%，或甚至是0.1重量%的變化。
所有相關專利、專利申請案及出版品均將其全部內容納入本案為參考。若有術語矛盾的情況下，本說明書將加以規範。
I.醫藥組成物
本發明提供一種包括苯二氮平活性劑之鼻內醫藥組成物。此處所述之「一種或多種苯二氮平」係指包括苯二氮平結構，且已知可用為或之後證明可用為癲癇治療之化合物。苯二氮平包括，但並非限定於，阿普唑侖(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯(clorazepate)、二氮平(diazepam)、伊疊唑侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凱他唑他(ketazolam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)，其醫藥上可接受的鹽，及其混合物。除非另有說明，否則本發明所用之苯二氮平意謂包含所有異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、及幾何異構物(或構形異構物))之結構形式及其混合物；例如，各個不對稱中心之R及S組態，雙鍵異構物之(Z)及(E)，和構形異構物之(Z)及(E)。因此，苯二氮平之單一立體化學異構物及鏡像異構物、非鏡像異構物、及幾何異構物(或構形異構物)之混合物涵蓋 於本發明之範圍內。除非另有說明，否則苯二氮平之所有互變異構體、溶劑化物、水合物涵蓋於本發明之範圍內。在本發明特定具體實施例中，苯二氮平為二氮平或其醫藥上可接受的鹽。
此處所述之一種或多種「醫藥上可接受的鹽」為保留所欲之苯二氮平本體化合物的生物活性且不產生不欲之毒性效應之鹽類。該鹽之實例為(a)與無機酸形成的酸加成鹽，該無機酸例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；及與有機酸形成的鹽，該有機酸例如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚穀胺酸、萘磺酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸酸、聚半乳糖醛酸等；(b)與元素陰離子形成的鹽，該元素例如，氯、溴、及碘；和(c)與鹼形成的鹽，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣及鎂鹽)，與有機鹼形成的鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺，與胺基酸(諸如精胺酸和離胺酸)形成的鹽。
苯二氮平存在含量可為該醫藥組成物之約1重量%至約20重量%。在本發明的一些具體實施例中，苯二氮平存在含量為該醫藥組成物之約1重量%至約15重量%，或約1重量%至約10重量%。而在本發明的特定具體實施例中，苯二氮平存在含量係該醫藥組成物之約1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.75重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75 重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%、15.5重量%、16重量%、16.5重量%、17重量%、17.5重量%、18重量%,18.5重量%、19重量%、19.5重量%、20重量%、或其中任何範圍。而在本發明的某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括每100微升(μL)之醫藥組成物中有約2毫克(mg)苯二氮平至約15 mg苯二氮平，或其中任何範圍，例如，但並非限定於，每100μL之醫藥組成物中有約5 mg苯二氮平至約10 mg苯二氮平。在本發明的某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括每100μL之醫藥組成物中有約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15 mg苯二氮平。而在本發明的特定具體實施例中，本發明之醫藥組成物包括每100μL之醫藥組成物中有約9 mg苯二氮平，另在本發明中的某些具體實施例，每100μL之醫藥組成物中有約10 mg苯二氮平。
在本發明中的某一方面，該醫藥組成物包括，基本上由下列組成(或由下列組成)：(i)一種苯二氮平，(ii)至少一種二醇醚，和(iii)至少一種脂肪酸酯。此處使用之「二醇醚」係指乙二醇或二乙二醇之脂族醚，其中該二醇醚要麼包括R-O-R’要麼包括R-O-R’-O-R，其中R為脂族基，而R’為化合物之剩餘二醇部分。當二醇醚包括R-O-R’，該二醇部分為-(CH2)2-OH或-(CH2)2-O-(CH2)2-OH，且當二醇醚包 括R-O-R’-O-R時，該二醇部分為-(CH2)2-或-(CH2)2-O(CH2)2-。二醇醚之脂族部分，R，可為C1-C8脂族基，其可為飽和、不飽和、直鏈、分支鏈、及/或環狀。二醇醚之實例包含，但並非限定於，乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丙醚、乙二醇單異丙醚、乙二醇單丁醚、乙二醇單苯醚、乙二醇單苯甲醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、二乙二醇單正丁醚及其任何組合。在本發明的某些具體實施例中，該至少一種二醇醚為二乙二醇單乙醚，諸如，例，由蓋特佛塞(Gattefossé)公司商購之Transcutol® HP。
該至少一種二醇醚可存在之含量為該醫藥組成物之約30重量%至約80重量%。在本發明的特定具體實施例中，該至少一種二醇醚存在該醫藥組成物之含量為約35重量%至約60重量%、約35重量%至約47重量%、約37重量%至約46重量%、約40重量%至約47重量%、約43重量%至約55重量%、或約43重量%至約50重量%。在本發明的某些具體實施例中，該至少一種二醇醚存在該醫藥組成物之含量為約30重量%、30.5重量%、31重量%、31.5重量%、32重量%、32.5重量%、33重量%、33.5重量%、34重量%、34.5重量%、35重量%、35.5重量%、36重量%、36.5重量%、37重量%、37.5重量%、38重量%、38.5重量%、39重量%、39.5重量%、40重量%、40.5重量%、41重量%、41.5重量%、42重量%、42.5重量%、43重量%、43.5重量%、44重量%、44.5重量%、45重量%、45.6重量%、45.7重量%、45.8重量%、46重量%、46.5重量%,47重量%、47.5重量%、48重量%、 48.5重量%、49重量%、49.5重量%、50重量%、50.5重量%、51重量%、51.5重量%、52重量%、52.5重量%、53重量%、53.5重量%、54重量%、54.5重量%、55重量%、55.5重量%、56重量%、56.5重量%、57重量%、57.5重量%、58重量%、58.5重量%、59重量%、59.5重量%、60重量%、60.5重量%、61重量%、61.5重量%、62重量%、62.5重量%、63重量%、63.5重量%、64重量%、64.5重量%、65重量%、65.5重量%、66重量%、66.5重量%、67重量%、67.5重量%、68重量%、68.5重量%、69重量%、69.5重量%、70重量%、70.5重量%、71重量%、71.5重量%、72重量%、72.5重量%、73重量%、73.5重量%、74重量%、74.5重量%、75重量%、75.5重量%、76重量%、76.5重量%、77重量%、77.5重量%、78重量%、78.5重量%、79重量%、79.5重量%、80重量%、或其中任何範圍。在本發明的某些具體實施例中，當組成物中之苯二氮平含量增加時，該至少一種二醇醚在組成物中之含量便相應地減少，反之亦然。
此處所述之「脂肪酸酯」係指包括R-C(O)-O-基團之化合物，其中，R包括C1-C24脂族基，其可為飽和、不飽和、直鏈、分支鏈、環狀、經取代、及/或未經取代者。例如，在本發明的某些具體實施例中，脂肪酸酯可包括R-C(O)-O-R’，其中，R及R’各包括C1-C24脂族基，其可為相同或不同，可為飽和、不飽和、直鏈、分支鏈、環狀、經取代、及/或未經取代者。而在本發明的其他具體實施例中，脂肪酸酯可包括甘油酯部份(moiety)及1、2、或3個 R-C(O)-O-基團。例示之脂肪酸酯可包含，但並非限定於，辛醯己醯聚氧甘油酯、棕櫚酸異丙酯、油醯聚氧甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉荳蔻酸乙酯、棕櫚酸乙酯、亞油酸乙酯、異丁酸丙酯、月桂酸異丙酯、肉荳蔻酸異丙酯、聚山梨醇酯20、丙二醇單辛酸酯、及其任何組合。該至少一種脂肪酸酯存在該醫藥組成物之含量為約5重量%至約60重量%、約5重量%至約29重量%、約10重量%至約30重量%、約16重量%至約18重量%、約30重量%至約60重量%、約40重量%至約55重量%、或約45重量%至約55重量%。在本發明的特定具體實施例中，該至少一種脂肪酸酯存在之含量為約5重量%、5.5重量%,6重量%、6.5重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.5重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%、15.5重量%、16重量%、16.5重量%、17重量%、17.7重量%、17.5重量%、18重量%、18.5重量%、19重量%、19.5重量%、20重量%、20.5重量%、21重量%、21.5重量%、22重量%、22.5重量%、23重量%、23.5重量%、24重量%、24.5重量%、25重量%、25.5重量%、26重量%、26.5重量%、27重量%、27.5重量%、28重量%、28.5重量%、29重量%、29.5重量%、30重量%、30.5重量%、31重量%、31.5重量%、32重量%、32.5重量%、33重量%、33.5重量%、34重量%、34.5重量%、35重量%、35.5重量%、36重量%、36.5重量%、37重量%、37.5 重量%,38重量%、38.5重量%、39重量%、39.5重量%、40重量%、40.5重量%、41重量%、41.5重量%、42重量%、42.5重量%、43重量%、43.5重量%、44重量%、44.5重量%、45重量%、45.6重量%、45.7重量%、45.8重量%、46重量%、46.5重量%、47重量%、47.5重量%、48重量%、48.45重量%、48.5重量%、49重量%、49.5重量%、50重量%、50.5重量%、51重量%、51.5重量%、52重量%、52.5重量%、53重量%、53.5重量%、54重量%、54.5重量%、55重量%、55.5重量%、56重量%、56.5重量%、57重量%、57.5重量%、58重量%、58.5重量%、59重量%、59.5重量%、60重量%，或其中任何範圍。
在本發明的某些具體實施例中，該至少一種脂肪酸酯選自由辛醯己醯聚氧甘油酯、棕櫚酸異丙酯、山梨醇酐單月桂酸酯20，及其任何組合所組成群組。而在本發明的其他具體實施例中，該至少一種脂肪酸酯則選自由辛醯己醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯20、及其任何組合所組成群組。在本發明的進一步具體實施例中，該至少一種脂肪酸酯選自由月桂酸甲酯、丙二醇單辛酸酯、及其任何組合所組成群組。
在本發明的特定具體實施例中，辛醯己醯聚氧甘油酯，諸如，例，由蓋特佛塞(Gattefossé)公司商購之Labrasol®可存在之含量為該醫藥組成物之約5重量%至約40重量%、約5重量%至約25重量%、約20重量%至約38重量%、或約26重量%至約34重量%。在某些具體實施例中， 辛醯己醯聚氧甘油酯可存在之含量為約5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%、15.5重量%、16重量%、16.5重量%、17重量%、17.5重量%、18重量%、18.5重量%、19重量%、19.5重量%、20重量%、20.5重量%、21重量%、21.5重量%、22重量%、22.5重量%、23重量%、23.5重量%、24重量%、24.5重量%、25重量%、25.5重量%、26重量%、26.5重量%、27重量%、27.5重量%、28重量%、28.5重量%、29重量%、29.5重量%、30重量%、30.3重量%、30.4重量%、30.5重量%、31重量%、31.5重量%、32重量%、32.5重量%、33重量%、33.5重量%、34重量%、34.5重量%、35重量%、35.5重量%、36重量%、36.5重量%、37重量%、37.5重量%、38重量%、38.5重量%、39重量%、39.5重量%、40重量%，或其中任何範圍。
棕櫚酸異丙酯存在之含量為該醫藥組成物約2重量%至約15重量%，或約5重量%至約10重量%。在某些具體實施例中，棕櫚酸異丙酯存在之含量為約2重量%、2.5重量%、3重量%、3.75重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.22重量%、7.3重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、 11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%，或其中任何範圍。
山梨醇酐單月桂酸酯20，諸如，例，由Sigma-Aldrich®商購之SPAN® 20，存在之含量為該醫藥組成物之約1重量%至約20重量%、或約5重量%至約15重量%。在某些具體實施例中，山梨醇酐單月桂酸酯20存在之含量為約1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.75重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、10.8重量%、11重量%、11.2重量%、11.4重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%、15.5重量%、16重量%、16.5重量%、17重量%、17.5重量%、18重量%、18.5重量%、19重量%、19.5重量%、20重量%，或其中任何範圍。
油醯聚氧甘油酯，諸如，例，由Gattefossé公司商購之Labrafil®，可存在之含量為該醫藥組成物之約2重量%至約15重量%、或約5重量%至約10重量%。在某些具體實施例中，油醯聚氧甘油酯存在之含量為約2重量%、2.5重量%、3重量%、3.75重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.22重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、11.5 重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%，或其中任何範圍。
月桂酸甲酯可存在之含量為該醫藥組成物之約5重量%至約15重量%、或約9重量%至約10重量%。在某些具體實施例中，月桂酸甲酯存在之含量為約5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、10.8重量%、11重量%、11.2重量%、11.4重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%，或其中任何範圍。
丙二醇單辛酸酯，諸如，例，由Gattefossé公司商購之CapryolTM 90可存在之含量為該醫藥組成物之約5重量%至約15重量%、或約7重量%至約9重量%。在某些具體實施例中，丙二醇單辛酸酯存在之含量為約5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.5重量%、7.6重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、10.8重量%、11重量%、11.2重量%、11.4重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%，或其中任何範圍。
水可視需要存在於本發明的醫藥組成物中，其含量為該醫藥組成物之約0重量%至約10重量%。在特定具體實施例中，水存在之含量為約0.5重量%至約5重量%、約0.5 重量%至約3重量%、或約1重量%至約5重量%。在某些具體實施例中，水存在之含量為約0重量%、0.25重量%、0.5重量%、0.75重量%、0.95重量%、1重量%、1.5重量%、1.9重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%,4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%，或其中任何範圍。
本發明的醫藥組成物可視需要包括醇類。例示之醇類包括，但並非限定於，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、2-丁醇、及第三丁醇。在本發明特定具體實施例中，該醫藥組成物包括乙醇。醇類存在含量可為該醫藥組成物之約0重量%至約10重量%、或約5重量%至約10重量%。在某些具體實施例中，醇類存在之含量為約0重量%、0.25重量%、0.5重量%、0.75重量%、0.95重量%、1重量%、1.5重量%、1.9重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.5重量%、7.6重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%，或其中任何範圍。
N-甲基-2-吡咯啶酮，諸如，例，由國際特品公司(International Specialty Products)商購之Pharmasolve®可視需要存在於本發明的醫藥組成物中。在本發明的一些具體實施例中，N-甲基-2-吡咯啶酮可存在之含量為該醫藥組成物之約0重量%至約30重量%，10重量%至約30重量%， 20重量%至約30重量%、或約22重量%至約25重量%。在某些具體實施例中，N-甲基-2-吡咯啶酮存在之含量為約0重量%、0.25重量%、0.5重量%、0.75重量%、0.95重量%、1重量%、1.5重量%、1.9重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%,4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.25重量%、6.75重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.75重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%、15.5重量%、16重量%、16.5重量%、17重量%、17.5重量%、18重量%、18.5重量%、19重量%、19.5重量%、20重量%、20.5重量%、21重量%、21.5重量%、22重量%、22.5重量%、22.7重量%、23重量%、23.5重量%、24重量%、24.5重量%、25重量%、25.5重量%、26重量%、26.5重量%、27重量%、27.5重量%、28重量%、28.5重量%、29重量%、29.5重量%、30重量%，或其中任何範圍。
在本發明的另一方面，該醫藥組成物包括約1重量%至約10重量%之二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約40重量%至約47重量%之二乙二醇單乙醚、及約45重量%至約55重量%之一種或多種脂肪酸酯。在其他具體實施例中，該醫藥組成物另外包括約0.5重量%至約3重量%之水。
在本發明的其他方面，所提供的該醫藥組成物包括約1重量%至約10重量%之二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約60重量%至約80重量%之二乙二醇單乙醚、約5重量% 至約29重量%之一種或多種脂肪酸酯、及約0.5重量%至約3重量%之之水。在本發明的其他方面，所提供的該醫藥組成物包括約1重量%至約10重量%之二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約40重量%至約47重量%之二乙二醇單乙醚、約26重量%至約34重量%之辛醯己醯聚氧甘油酯、約5重量%至約10重量%之棕櫚酸異丙酯、約5重量%至約15重量%之山梨醇酐單月桂酸酯20、及約0.5重量%至約3重量%之水。在本發明的另一方面，所提供的醫藥組成物包括約1重量%至約10重量%之二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約40重量%至約47重量%之二乙二醇單乙醚、約26重量%至約34重量%之辛醯己醯聚氧甘油酯、約5重量%至約10重量%之油醯聚氧甘油酯、及約5重量%至約15重量%之山梨醇酐單月桂酸酯20。
在本發明的其他方面，該醫藥組成物包括約1重量%至約15重量%之二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約43重量%至約55重量%之二乙二醇單乙醚、約16重量%至約18重量%之一種或多種脂肪酸酯、約22重量%至約25重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮、約1重量%至約5重量%之水、及約5重量%至約10重量%之乙醇。
在本發明的其他方面，該醫藥組成物包括約1重量%至約15重量%之二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約43重量%至約55重量%之二乙二醇單乙醚、約9重量%至約10重量%之月桂酸甲酯、約7重量%至約9重量%之丙二醇單辛酸酯、約22重量%至約25重量%之N-甲基-2-吡咯啶酮、約1 重量%至約5重量%之水、及約5重量%至約10重量%之乙醇。
該醫藥組成物可視需要包括一種或多種額外成份，諸如，但並非限定於，載體、賦形劑、增黏劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、黏合劑、崩解劑、保濕劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、矯味劑、懸浮成型劑(suspend molding agent)、乳化劑、增溶劑、緩衝劑，張力劑、洗滌劑、舒緩劑(soothing agent)、含硫還原劑等。
本發明的醫藥組成物依照常規技術，可以調配為鼻內腔投予配方。參閱，例如，雷明頓著：藥學科學和實務，第20版，2000年(Remington,The Science and Pfactice of Pharmacy,20th Ed.2000)。例如，本發明的鼻內醫藥組成物可調配為氣溶膠(aerosol，此一術語包含液體及乾粉氣溶膠)。液體粒子之氣溶膠可依任何適當手段製造，諸如，壓力推動氣溶膠霧化器或超音波霧化器，如技術領域中具有通常知識者所習知者。參閱，例如，美國專利第4,501,729號。固體粒子之氣溶膠可用任何固體微粒藥物氣溶膠產生器製造，其為藥物技術領域中具有通常知識者所習知者。在其他實失例中，本發明的醫藥組成物可調配為隨需要應變之可溶性形式，其提供該醫藥組成物之冷凍乾燥部分及該醫藥組成物之溶解溶液部分。
本發明的一些具體實施例中，該醫藥組成物可呈水性懸浮液形式，其可由溶液或懸浮液製備得之。就溶液或懸浮液言之，劑量形式可包括親脂性物質的微胞、微脂粒(磷脂質囊泡/薄膜)及/或脂肪酸(例如，棕櫚酸)。在特殊具體 實施例中，該醫藥組成物為溶液或懸浮液，其可溶解於鼻腔上皮黏膜分泌液，從而有利提高對藥物之吸收。
該醫藥組成物可為水溶液、非水溶液或水溶液與非水溶液之組合。
適當的水溶液包含，但並非限定於，水性凝膠、水性懸浮液、水性微球懸浮液、水性微球分散液、水性微脂粒分散液、微脂粒的水性溶液微胞、水性微乳液，及上述或任何其他可溶解於鼻腔黏膜分泌的液體之水溶液的任何組合。例示之非水溶液包含，但並非限定於，非水性凝膠、非水性懸浮液、非水性微球懸浮液、非水性微球分散液、非水性微脂粒分散液、非水性乳液、非水性微乳液，及上述或任何其他可溶解或混合於鼻腔黏膜分泌的液體之非水溶液的任何組合。
粉末配方之實例包含，但並非限定於，簡單的粉末混合物、微細化粉末、粉末微球、經塗覆之粉末微球、微脂粒分散液，及上述的任何組合。粉狀微球可形成自各種多醣和纖維素，其包含，但並非限定於，澱粉、甲基纖維素、黃原膠(xanthan gum)、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素，卡波姆(carbomer，聚羧乙烯)、聚乙烯醇海藻酸酯(alginate polyvinyl alcohol)、洋槐(acacia)，幾丁聚醣(chitosan)，及其任何組合。
本發明的特定具體實施例中，該醫藥組成物是至少部分地，或甚至大體上(例如，至少80重量%、90重量%、95重量%或以上)可溶解於鼻黏膜(例如，環繞嗅上皮的嗅覺受 體細胞的纖毛黏膜)所分泌的液體，從而促進吸收。作為替代地或附加地，該組成物可與促進該試劑在鼻分泌物內溶解之載劑及/或其他物質一起調配，該鼻分泌物包含，但並非限定於，脂肪酸(例如，棕櫚酸)、神經節苷脂(例如，GM-1)、磷脂類(例如，磷脂醯絲胺酸)、和乳化劑(例如，聚山梨糖醇酯80)。
技術領域中具有通常知識者將意識到因該醫藥組成物之投予體積通常很小而使得鼻分泌物可改變投予劑量的pH值(由於鼻腔中的pH值範圍可廣達5至8)。此種改變可影響非離子化藥物可吸收的濃度。因此，在代表性的具體實施例中，該醫藥組成物復加入緩衝液，以原位(in situ)維持或調節pH。典型的緩衝液包含，但並非限定於，醋酸、檸檬酸、醇溶穀蛋白(prolamine)、碳酸鹽和磷酸鹽緩衝液。
在本發明的具體實施例中，選定該醫藥組成物之pH使鼻腔的內部環境在投予後處於酸性至中性，此係(1)可提供活性化合物呈非離子的形式而被吸收，(2)防止致病菌在鼻通道生長，致病菌生長較易發生於鹼性環境，和(3)減少鼻黏膜刺激的可能性。
作為液體及粉末噴劑或氣溶膠，該醫藥組成物可調配為合適或所欲之粒子或液滴大小。在說明性具體實施例中，粒子或液滴之主要及/或平均大小之範圍係等於或大於約1、2.5、5、10、15或20微米及/或等於或小於約25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、或425微米(包括 上述所有組合)。適當之粒子或液滴之主要及/或平均大小範圍之代表性實施例包含，但並非限定於，約5至100微米、約10至60微米、約175至325微米、及約220至300微米，以促進有效量活性化合物沉積在鼻腔(例如，在鼻腔上部的三分之一、上鼻道、嗅覺區及/或鼻竇區以標靶嗅覺神經通路)。通常，小於約5微米之粒子或液滴將會沉積在氣管甚或肺部，而等於或大於約50微米之粒子或液滴通常無法到達鼻腔而只會沉積在前鼻部。
國際專利申請案公開第WO 2005/023335號(kurve科技公司)揭示具有適合施行本發明之代表具體實施例直徑大小之粒子和液滴。例如，粒子和液滴之平均直徑可為約2至50微米、約5至50微米、約5至40微米、約5至35微米、約5至30微米、約5至20微米、約5至17微米、約5至30微米、約10至25微米、約10至15微米、約11至50微米、約11至30微米、約11至20微米、約11至15微米、約12至17微米、約15至25微米、約15至27微米或約17至23微米。
在特定具體實施例中，粒子和液滴之平均直徑為約5至30微米、約10至20微米、約10至17微米、約10至15微米、約12至17微米、約10至15微米或約10至12微米。
再者，粒子和液滴之平均直徑可為約10至20微米、約10至25微米、約10至30微米，或約15至30微米。
該等粒子可「大體上(substantially)」具有此處所述 之平均直徑或大小，即，至少約50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、或95重量%或以上之粒子為所界定的直徑或尺寸範圍。
該組成物視需要地呈具有如上所述液滴大小之經霧化或原子化之液體傳遞。
在特定具體實施例中，將該醫藥組成物等張到略微高張性，例如，具有界於約150至550 mOsM之滲透壓。而在另一特定實施例中，該醫藥組成物為等張性，例如，具有界於約150至350 mOsM之滲透壓。
依據鼻內傳遞之特定方法，所欲者為延長組成物該醫藥組成物在鼻腔(例如，在鼻腔上部的三分之一、上鼻道、嗅覺區及/或鼻竇區)的滯留時間，例如，增加吸收。因此，該醫藥組成物可視需要地調配有下列物：生物性黏附聚合物、樹膠(如黃原膠)、幾丁聚醣(例如，高度純化的陽離子性多醣)、果膠(或任何碳水化合物其稠化如凝膠(gel)或用於鼻黏膜時會乳化者)、微球(如澱粉、白蛋白、葡聚醣、環糊精)、明膠、微脂粒、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸酯、洋槐、幾丁聚醣及/或纖維素(例如，甲基或丙基；羥基或羧基；羧甲基或羥丙基)，其等係延長滯留在鼻腔時間的試劑。作為進一步的方法，增加配方的黏度亦可提供一種延長該試劑接觸鼻腔上皮的手段。該醫藥組成物可調配為鼻乳劑、軟膏或凝膠，因為其黏度提供局部使用的優點。
濕潤和高度具血管膜可以促進迅速吸收，因此，組成物該醫藥組成物可以視需要包括保濕劑，特別是在於以凝 膠為基底之組成物，以確保有足夠鼻內水分含量。適合的保濕劑之實例包括，但並非限定於甘油或丙三醇、礦物油、植物油、膜調節劑、舒緩劑、和/或糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、和/或甘露糖醇)。在該醫藥組成物中的保濕劑濃度取決於所選擇的試劑和配方會有不同。
本醫藥組成物亦可視需要地包含吸收促進劑，諸如抑制酶活性、降低黏膜的黏度或彈性、降低黏液纖毛清除效果、打開緊密連接(tight junction)、及/或溶解活性化合物之試劑。化學促進劑為領域所習知，包含螯合劑(如，EDTA)、脂肪酸、膽汁酸鹽、表面活性劑、及/或防腐劑。促滲劑於調配所具細胞膜通透性差、缺乏對親脂性、及/或會被胺肽酶降解的化合物時特別有用。取決於所選擇的試劑和配方，在該醫藥組成物中的吸收促進劑濃度會有不同。
為延長保質期(shelf life)，該醫藥組成物中可視需要地加入防腐劑。適合的防腐劑包含，但並非限定於，苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(paraben)、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、三氯丁醇和羥基氯苯胺、和上述的組合。防腐劑的濃度取決於所使用的防腐劑、所調配的化合物、配方等而不同。在代表性的具體實施例中，防腐劑之使用量為約2重量%或更少。
本醫藥組成物中可視需要地加入氣味劑，例如，EP第0504263 B1號所述者而提供對氣味的感覺，有助於吸入該成分，從而促進傳遞到嗅覺區及/或觸發嗅覺神經元的傳 輸。
作為另一種選擇，該組成物中可加入調味劑，例如，提升味道及/或該組成物被個體的接受度。
II.治療方法
本發明的另一方面提供對個體鼻內投予苯二氮平之醫藥組成物，例如，二氮平。此處所述之「鼻內投予」一詞，係指苯二氮平的全身性投予型態，據此將苯二氮平引導入個體的一或兩個鼻通道，從而使苯二氮平接觸鼻黏膜並被吸收進入全身性循環。在特定的具體實施例中，係投予治療上有效量。本發明之醫藥組成物的鼻內投予可包括該組成物之單一次投予或多次投予。
本發明在獸醫和醫學應用中有用。本發明的適合個體包括，但並非限於哺乳動物。此處所述之「哺乳動物」一詞包括，但並非限於，靈長類(如，類人猿和人類)、非人類靈長類(如，猴子、狒狒、黑猩猩、大猩猩)、牛、綿羊、山羊、有蹄類、豬、馬、貓、犬、兔、鰭足類、囓齒類(如，大鼠、倉鼠、小鼠)等，在本發明的一些具體實施例中，個體是人類。人類個體包含男性和女性，及所有年齡層個體，包含新生兒、嬰兒、幼兒、青少年、成年、和老年之個體。
在本發明的一些具體實施例中，對個體鼻內投予後，苯二氮平的血漿中水平之變異係數(CV)呈現小於約50%，小於約40%，小於約30%，或小於約20%。在特定具體實施例中，苯二氮平係二氮平。此處所述之「變異係數」一詞，係指個體血清或血漿中的苯二氮平最大濃度(Cmax)平均值 的標準差比率，或以血清或血漿中的苯二氮平濃度為縱坐標(Y軸)，而以時間為橫坐標(X軸)之曲線(AUC)下的面積。
本發明之鼻內醫藥組成物，在一些具體實施例中，可提供比經由靜脈和/或直腸投予包括苯二氮平之配方更大之苯二氮平吸收性及/或更大之苯二氮平生物可利用度。
本發明的另一方面係基於發現在投予該醫藥組成物至個體後，該個體的血壓及/或脈搏維持在恆定水平。此處所述之「恆定水平」一詞，係指較投予該醫藥組成物前，所測量值或數值單位維持與初始或控制數值相差約25%或更少的變動內。此處所述之「於投予前」一詞，係指少於投予該醫藥組成物前之一小時以內，例如少於30分、15分、10分、或5分。在本發明的某些具體實施例中，該數值維持在與投予該醫藥組成物前之初始數值相差約20%或以下，約15%或以下，約10%或以下，或約5%以下。在一些具體實施例中，投予該醫藥組成物後，個體的血壓及/或脈搏可維持於恆定水平至少約十五分鐘、三十分鐘、一小時、兩個小時、三個小時、五個小時、七個小時、十個小時、或更久。
在一些具體實施例中，個體的血壓可以維持在與投予該組成物前之個體的血壓相差約25/25 mmHg收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)以內。在其他具體實施例中，個體的血壓可以維持在與投予該組成物前之個體的血壓相差約20/20 mmHg(SBP/DBP)、約15/15 mmHg(SBP/DBP)、約10/10 mmHg(SBP/DBP)、或約5/5 mmHg(SBP/DBP)以內。
在一些具體實施例中，個體脈搏可以維持在與投予該組成物前之個體脈搏相差每分鐘10次以內。在其他具體實施例中，個體脈搏可以維持在與投予該組成物前之個體脈搏相差每分鐘9次、8次、7次、6次、或5次以內。
本發明的其他方面係提供治療或預防個體癲癇的方法，包括鼻腔投予治療上有效量之本發明醫藥組成物至有需要之個體。此處所述之「有需要」之個體一詞，係指一個可以受益自本發明的醫藥組成物之治療和/或預防疾病的效果之個體。例如，這個體可能正癲癇發作、曾經癲癇發作、現在或曾經有跡象或徵兆顯示癲癇即將發作、及/或屬於高危險群(如，可能有癲癇潛在風險或屬於易發作之個體)。
術語「治療(treat,treating,treatment of)」(和其文法變化詞)，意味個體之病情嚴重程度降低，至少部分改善或紓緩，及/或達到至少一個臨床症狀的某種程度緩解、減輕或減少及/或對疾病或失常(disorder)的延遲有進展。
術語「預防(prevent,preventing,prevention of)」(和其文法變化詞)，係指與未使用本發明之方法相比較，係可減少及/或延遲個體之疾病、失常及/或臨床症狀的發病及或進展，及/或減少疾病、失常及/或臨床症狀之發病的嚴重性及/或進展。此預防可以是完全預防，例如，完全沒有疾病、失常及/或臨床症狀。此預防也可以是部分預防，例如，與未使用本發明之方法相比較，可減少個體之 疾病、失常及/或臨床症狀的發生，及/或發病的嚴重性及/或進展。
此處所述之術語「治療上有效量」一詞，係指於個體內引起起治療上有用反應之苯二氮平用量。技術領域中具有通常知識者將可體認治療效果不需完全或痊癒性，只要是對個體提供某些好處即可。
可根據本發明之方法治療及/或預防癲癇，，包括，但並非限定於，原發性泛發性癲癇發作(primary generalized seizures)，如失神癲癇發作(absence seizures)、非典型癲癇發作、肌陣痙攣性癲癇發作(myoclonic seizures)、失張力癲癇發作(atonic seizures)、強直癲癇發作(tonic seizures)、陣攣癲癇發作(clonic seizures)、強直陣攣癲癇發作(tonic-clonic seizures)、及大癲癇發作(grand mal seizures)；部分性癲癇發作，例如，簡單部分性癲癇發作、複雜部分性癲癇發作、繼發泛發性癲癇發作；非癲癇發作(non-epileptic seizures)；急性反複癲癇發作和癲癇持續狀態(status epilepticus)。此處所述之「急性反複癲癇發作」係指在短時間內(例如，30分鐘或以內、20分鐘或以內、15分鐘或以內、10分鐘或以內、或5分鐘或以內)發生叢集或大量之原發性泛發性癲癇發作及/或部分性癲癇發作，其中該個體在發作之間可能有恢復意識。此處所述之「癲癇持續狀態」係指一次癲癇發作中，原發性泛發性癲癇發作及/或部分性癲癇發作持續時間超過約5分鐘，或其中一系列的泛發性癲癇發作及/或部分性 癲癇發作持續超過約5分鐘，且在癲癇發作間，意識未全面復甦。急性反複癲癇發作與癲癇持續狀態有關，並可能演變或轉化為例另一者。
本發明之另一方面係提供預防個體在投予苯二氮平，例如，二氮平以治療癲癇發作的期間，其血壓及/或脈搏下降的方法，包括鼻內投予治療上有效量之本發明的醫藥組成物至需要之個體。
在一些具體實施例中，本醫藥組成物係傳遞到鼻腔上部的三分之一、上鼻道、嗅覺區及/或鼻竇區。嗅覺區是一個很小的區域，人體內通常是2至10 cm2(貓為25 cm2)，係位於鼻腔上部的三分之一處，藉由嗅覺上皮細胞而沉積和吸收，後續並藉由嗅覺受體神經元運遞。位於鼻腔頂部且於上鼻道中之嗅覺區是所欲的傳遞區，因其是唯一已知身體中CNS延伸至與環境接觸的地方(博伊斯等人，耳鼻咽喉科基礎學，p.184，桑德斯公司，費城，1989(Bois et al.,Eundamentals of Otolaryngology,p.184,W.B.Saunders Co.,Pjila.,1989))。
本發明之醫藥組成物係以與劑量配方可相容之方式與可達所欲結果之有效量投予。在特別之具體實施例中，此醫藥組成物係以治療上有效量(如上所述)投予至個體。投予用量取決於許多因素，諸如，欲治療之個體及病情嚴重性。需要投予之有效成分之確切量可取決於醫生的判斷。通常，每個患者的每一劑量可是5微克(μg)、50μg、或250μg、高達5 mg、10 mg、20 mg、或100 mg。
例示之劑量包含，自約0.001、0.01或0.1至約1、5、10或20 mg/劑，每日一、二或三次，每週二至四次，每週一次，每月二至三次或每月一次，或依個體需要而定。
此化合物可持續一段時間投予，諸如，至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個個月或更長(例如，作為慢性病的終身治療)。
任何合適的投藥療程均可遵循。例如，投藥頻率可為每週一次投藥。投藥頻率可為每天一次投藥。投藥頻率可為每週一次以上投藥。投藥頻率可為每天一次以上投藥。諸如，每天2、3、4、5、或超過5次投藥的任一者。投藥頻率可為間歇性(例如，七天內每天投藥，接著七天均不投藥，任何次數重複此種14天療程，例如2個月、4個月、6個月或更長)。此種投藥頻率可為連續進行(例如，連續幾個星期每週一次的投藥)。
在其他具體實施例中，本發明的方法可藉由自我醫療依據需要而實施。
任何投藥頻率可使用任何投藥劑量。再者，任何投藥頻率及/或投藥劑量均可用在此處所述之任何組成物醫藥組成物。
此組成物醫藥組成物可以任何適合的體積傳遞。本發明的代表性實施例中，此醫藥組成物用於人體鼻內傳遞的投予體積範圍為約25微升至200微升或約50至150微升或約50、100、250或500微升至約1、2、3、3.5或4毫升。一般言之，所選擇的投予體積要夠多，以便溶解有效 量的苯二氮平；但也要夠少，以防止治療上顯著量的苯二氮平從鼻子的前腔排出及/或由鼻腔後滲入喉嚨。
鼻內投予本發明的醫藥組成物可藉由各種已知方法達到。在特定具體實施例中，鼻內投予係藉由吸入法(例如，使用吸入器、原子化器或霧化器裝置)，或者藉由噴霧、管子、導管、注射器、滴管、扁平匙、吸量管、脫脂綿等。進一步說明，此醫藥組成物可以下列方法鼻內投予：(1)滴鼻劑，(2)粉末或液體噴劑或氣溶膠，(3)注射器用的液體或半固體，(4)紗布、脫脂棉或其他類似方式使用的液體或半固體，(5)凝膠，乳劑或軟膏，(6)灌注，或(7)注射，或以本領域中現在已知或以後技術領域開發的任何方式。在特定具體實施例中，傳遞方法為滴鼻劑、噴劑或氣溶膠。如此處所使用者，氣溶膠可用於傳遞粉末、液體或分散物(分散在液體中的固體)。
本發明的代表性具體實施例中，投予此醫藥配方時採向上噴方式，以便增加傳遞到鼻腔上部三分之一處(例如，嗅覺區的嗅覺上皮細胞)和鼻腔內壁(例如，鼻上皮細胞)。再者，將個體的頭部擺為向後仰姿勢或使個體的身體擺成Mygind姿勢或向麥加祈禱的姿勢可使得藥物方便傳遞到嗅覺區。
此配方可提供為單一次或多次劑量形式。後者可提供劑量之計量方式。在滴管或吸量管的情況下，可經由患者或照護人員投予適當和預定體積的組成物而達成。在噴霧的情況下，可經由例如以計量原子化噴霧泵方式行之。
本發明之另一方面係一種包括本發明醫藥組成物之鼻內噴霧裝置。
本領域中已知許多裝置可用在鼻內傳遞。例示之裝置包含粒子分散裝置、雙向裝置，和使用晶片的噴墨技術裝置。ViaNase(Kurve Technolgies,Inc.，美國)使用經控制的粒子分散技術(例如，整合式霧化器和粒子分散室設備，例如，如國際專利申請案公開WO 2005/023335號所述者)。Optinose及Optimist(OptiNose,AS，挪威)和DirectHaler(Direct-Haler A/S，丹麥)為雙向鼻內傳遞裝置之例子。噴墨分散機(in-kjetdispenser)揭示於美國專利第6,325,475號(MicroFab Technolgies,Inc.，美國)並使用一毫米大小的晶片上的藥物微滴。依靠離子電滲(iontophoresis)/聲泳法(phonophoresis)/電傳送之裝置也為習知者，如美國專利第6,410,046號(腦科學國際技研公司(Intrabrain International NV)，Curacao，AN)所述。這些裝置包括帶有被插入鼻子內之附接藥物儲存器之電極。以具有或不具有化學促滲劑之離子電滲、電傳送或聲泳法將藥物輸遞到標的區(例如，嗅覺區)。其他市售的鼻施藥器，例如，菲弗(Pfeiffer)單位劑量和二劑量系統、瓦盧依單噴器(Valois monospray)、二劑量和單粉末系統或貝克頓-迪金森AccusprayTM系統(Becton-Dikinson AccusprayTM system)。裝上市售計量泵噴頭之玻璃或塑膠瓶亦適用。
鼻腔傳遞裝置亦揭示於美國專利第6,715,485號 (OptiNose AS)；美國專利第6,325,475號(MICROFAB Technolgies,Inc.)；美國專利第6,948,492號(肯塔基大學研究基金會)；美國專利第6,244,573號(LyteSyde，LLC)；美國專利第6,234,459號(LyteSyde，LLC)；美國專利第6,244,573號(LyteSyde，LLC)；美國專利第6,113,078號(LyteSyde，LLC)；美國專利第6,669,176號(LyteSyde，LLC)；美國專利第5,724,965號(Respironics Inc.)和美國專利申請公開案號US 2004/0112378 A1；US 2004/0112379 A1；US 2004/0149289 A1；US 2004/0112380 A1；US 2004/0182388 A1；US 2005/0028812 A1；US 2005/0235992 A1；US 2005/0072430 A1和US 2005/0061324 A1。
再者，本發明之醫藥組成物視需要地可與一或多個其他治療試劑組合投予，例如，在治療及/或預防癲癇發作或與癲癇發作相關的副作用中其他有用的治療試劑。例示性治療劑包含，但並非限定於，抗癲癇發作劑，諸如，卡馬平(carbamazepine)、Carbatrol®、Depakene®、Depakote®、Depakote ER®、狄蘭汀(dilantin)、乙琥胺(ethosuximide)、非氨酯(felbamate)、Felbatol®、加巴潘汀(gabapentin)、Gabitril®、Keppra®、Lamictal®、樂命達(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、魯米那(luminal)、Mysoline®、Neurontin®、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、Phenytek®、苯乙內醯尿(phenytoin)、普裡米酮(primidone)、Tegretol®、Tegretol XR®、噻加賓(tiagabine)、Topamax ®、妥泰(topiramate)、Trileptal®、丙戊酸、Zarontin®、Zonegran®、及唑尼沙胺(Zonisamide)，抗抑鬱藥，諸如，阿米曲替林(amitriptyline)、NMDA受體拮抗劑、離子通道拮抗劑、尼古丁受體激動劑(agonist)，和抗帕金森氏症試劑，諸如，丙炔苯并胺(deprenyl)、金剛烷胺(amantadine)、左旋多巴(levodopa)、及卡比多巴(carbidopa)。其他治療劑，包含，但並非限定於，巴比妥鹽類(barbiturates)(如，苯巴比妥(phenobarbital)和戊巴比妥(pentobarbital))、類固醇類(例如，促腎上腺皮質激素，如醋酸替可克肽(tetracosactide acetate))、和抗痙攣藥(anticonvulsant)(例如，乙內醯脲(苯妥英(phenytoin)、乙基苯妥英(ethotoin)等)、唑啶類(oxazolidines)(三甲唑烷二酮(trimethadione)等)、丁二醯亞胺類(succinimides)(乙琥胺(ethosuximide)等)、苯乙醯脲類(phenacemides)(苯乙醯脲、乙醯苯丁醯脲(acetylpheneturide)等)、磺醯胺類(sulfonamides)(磺斯安(sulthiame)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)等)、胺基丁酸(如，γ-胺基-β-羥基丁酸等)、丙戊酸鈉(sodium valproate)及衍生物(如，丙戊酸、丙戊醯胺、新丙戊酯(valproate pivoxil)、丙戊酸鈉、半丙戊酸鈉)、卡巴馬平(carbamazepine)、胺己烯酸(vigabatrin)、噻加賓(tiagabine)、及金剛烷胺)及/或任何其他對個體治療有益者。
本文所述之投予兩個或多個化合物之「組合」意味著 這兩種化合物在投予時間上夠接近，而使其中一者可改變另一者之生物效應。這兩種化合物可呈相同或不同的配方同時或按順序投予。同時投予可藉由投予前混合該等化合物，或投予於兩種不同配方中之該等化合物而實施，例如，在同一時間點，但在不同解剖學上的部位，或使用不同投予路徑。本文所述之「同時」或「同時地」意味著時間夠接近以產生組合效應(亦即，同時可以是同時間地，或可以是兩個或多個事件在彼此發生前後的短時間內發生)。
本發明係以下列非限制性實施例更詳細說明。
實施例 實施例1
以開放標籤、三段期間之交叉研究，以確定兩種二氮平鼻內噴霧(DZNS)配方與二氮平直腸凝膠(Diastat®)對於健康志願者之相對生物利用性
研究目標：
‧為了確定二氮平DZNS配方1和DZNS配方2，在單次10 mg鼻內劑量後的藥物動力學
‧為了評估這兩種二氮平配方相較於單次10 mg Diastat®直腸劑量之相對生物利用性
‧為了評估這兩種DZNS配方(DZNS配方1和DZNS配方2)的安全性和耐受性
研究設計：
這是一個單一中心，開放標籤，三段期間，隨機性，交叉研究。該研究招募12名健康成年男性或非妊娠、非哺 乳期的女性個體，年齡為介於18至50歲(包含端點)，與篩選體重為50至90公斤(包含端點)。每個劑量期間，個體以隨機順序接受一種以下治療：
‧DZNS配方1之單次10 mg劑量(參照後文表1)，在上午對每個鼻孔投予5 mg噴霧(100μL)。(批次編號：2010J128A)
‧DZNS配方2之單次10 mg劑量(參照後文表2)，在上午對每個鼻孔投予5 mg噴霧(100μL)。(批次編號：2010J118A)
‧單次Diastat® 10 mg劑量，在上午以Diastat® AcuDialTM投予至直腸。(批次編號：CEDH；過期日：05/2014)
對於首次劑量後貿然終止之個體，沒有更換。在開始治療之前，有高達21天的篩選期。在各個投藥期間的第0天，個體於投藥的至少10小時前於研究單位報到，以進行評估，來確認是否可持續受試。個體在第1天上午接受他們的第一個治療劑量。由研究人員投予以研究用藥。
Diastat®直腸劑量之投予係遵從Diastat®包裝內附所提供之用藥說明書進行。個體接受直腸劑量，並在投藥後60分鐘內保持在側臥位(即，側躺)，之後，如果個體可以及可讓醫療人員協助(若有需要)，可以允許完全下床活動。如果可能的話，個體被要求投藥後至少4個小時不排便。由研究人員在投予該劑量後立即將紗布放置於個體肛門，並由研究人員檢測投藥後15分鐘、30分鐘、及1小時的藥物滲漏視覺訊號。記錄任何滲漏的觀察。在紗布放置15分鐘和30分鐘後更換新的紗布。在投藥1小時後永久去除紗布。
接受鼻內劑量之個體在投予兩個鼻內二氮平噴劑(每鼻孔一次)的第一個之前，被要求立刻輕輕吹自己的鼻子一次。在鼻內投予前後，檢查該個體的鼻黏膜和咽喉，並記錄所觀察到的任何發紅、水腫、或異常、或個體回報之鼻腔或咽部不適。個體身體呈仰臥位，頭在中間位(面朝直線向上)進行投藥，並在投藥後10分鐘保持這個姿勢。
在個體身體呈仰臥位，頭在中間位(面朝直線向上)後，指定的研究單位工作人員進行以下步驟：
1.將鼻噴霧器尖端插入右鼻孔中位，保持該尖端朝後指向 鼻子中央。
2.指導個體不要試圖抽吸或吸入噴霧。
3.用拇指牢牢地按住該鼻腔噴霧裝置基部的致動器。
4.重複步驟1到3，以傳遞第二噴霧至左鼻孔，然後從鼻子移去鼻噴霧器尖端。
在大約15秒內投予兩個噴霧劑至個體。在投予後10分鐘保持在仰臥姿勢，然後個體改為坐姿傾斜45度(頭部的位置或移動均無限制)直到投予後60分鐘，之後，如果個體可以及可讓醫療人員協助(如有需要)，可以允許完全下床活動。如果可能的話，個體被要求投藥後至少4個小時不擤鼻子。記錄任何投藥後15分鐘、30分鐘、及1小時的藥物滲漏視覺訊號。
個體留置於研究單位，直到24小時(第2天)的生命體徵(vital signs)的測量和收集血液樣本後，就可以離開。個體在投藥後之下列小時返回診所作門診訪問(PK血液樣本和生命體徵收集)：48小時(第3天)、96小時(第5天)、144小時(第7天)、192小時(第9天)、及240小時(第11天)。每次投藥以14天之最小沖洗(washout)期分隔。最後一次投藥期間的最後一次抽血後完成研究退出程序。
每個鼻內配方裝盛於5 mL的琥珀色玻璃之旋頂瓶，並標記配方名稱、批次編號、及儲存條件。菲弗二劑量(Pfeiffer Bidose)鼻內噴霧裝置由Aptar Pharma(Congers，紐約)提供。菲弗二劑量裝置是拋棄式鼻腔噴霧劑的設備，只能作2次致動(每一個鼻孔噴一次)。每個菲 弗二劑量裝置提供4個獨立的部分：小瓶、瓶塞、瓶架、和致動器。
投藥前，該臨床研究單位的藥房工作人員將適當的DZNS配方填充至鼻內噴霧裝置，並投予至各個個體，接著，根據Aptar Pharma所提供的程序組裝該投予裝置。該鼻內噴霧裝置填充和組裝後，藥房工作人員在每個裝置標記所包含DZNS配方、填充日期、及被分派接受該劑量之個體號碼。
該裝置一次噴霧傳遞0.100 mL之DZNS配方。各劑量係呈二次噴霧投予(在15秒內每一個鼻孔噴一次，每次包含5 mg的DZNS配方)；因此，每次投予所傳遞之總鼻內腔劑量為10 mg。
安全性：評估者使用以下參數評估安全性：身體檢查、生命體徵、脈搏血氧飽和度(pulse oximetry)、臨床實驗室評估、心電圖(ECC)、個體警覺性觀察、鼻和咽部的刺激/發炎檢查(對鼻內投藥而言)、及回報或觀察到的不良反應。監測個體由投藥前直到研究完成期間之任何不良反應。
藥物動力學：每個投藥期間在下列時點自每個個體收集總共19個一系列的血液樣本：投藥前及投藥後8、15、30、及45分鐘，及投藥後1、1.5、2、3、4、6、9、12、24、48、96、144、192、及240小時。使用經過驗證的生物分析試驗分析血液樣本，以測定血漿中的二氮平及其主要代謝產物，去甲基二氮平(desmethyldiazepam)、奧沙西泮、替馬西泮的濃度。血漿濃度-時間數據之總結係依在每 個預定的時間點的配方/治療作描述性統計。每個治療均提供個別和平均濃度-時間曲線。
使用無室模式(Noncompartmental Analysis)(Phoenix WinNonlin版本6.1)分析使用標稱取樣次數(nominal sampling times)之個別二氮平濃度數據。下列PK參數係用來確定二氮平：推算之Cmax、Tmax、Clast、Tlast，λz、t½、AUClast、AUCinf、%AUC。此處所述的「Cmax」係指對個體投予苯二氮平或包括苯二氮平之配方後，血清或血漿中苯二氮平，如二氮平的最高或尖峰值濃度。此處所述及的「Tmax」係指達到苯二氮平Cmax所需要的時間。此處所述的「Clast」係指投藥苯二氮平或包括苯二氮平之配方後之最後可量化濃度。此處所述「Tlast」的"Tlast"係指達到Clast所花費的時間。此處所述的術語「λz」係指清除苯二氮平，如二氮平，之速率常數。此處所述的術語「t½」係指苯二氮平，如二氮平，之清除半衰期。此處所述的「AUClast」係指苯二氮平，如二氮平，從0小時至Tlast的濃度-時間曲線下的面積。此處所述的「AUCinf」係指苯二氮平，如二氮平，從0小時至無限大的濃度-時間曲線下的面積。使用描述性統計歸納每個配方的這些PK參數。此處所述的「Frel」係指苯二氮平，如二氮平，之相對生物利用性。相對生物利用性(Frel)係以測試配方對參考配方之AUCinf值的比例計算。使用描述性統計及繪圖歸納二氮平代謝物的PK數據。
將在研究期間至少完成一個治療過程之12個個體的 數據行藥物動力學分析。其中缺少以Diastat®治療之個體204及206和以DZNS配方2治療之個體202的數據。在數據歸納和描述性統計中，在量化的限制(BLQ)以下的濃度-時間數據視為零(0.00 ng/mL)。在藥物動力學分析中，由時間-0到第一個可量化濃度被觀察到的時間前之BLQ濃度視為零；嵌入及/或終端BLQ濃度以「缺少」處理。
結果總結 藥物動力學結果：
第1圖表示0至24小時期間之平均濃度-時間數據。第2圖顯示個別二氮平之濃度-時間曲線圖。
在三個配方中二氮平都迅速被吸收，於投藥後1至1.5小時出現平均尖峰血漿濃度。最高平均血漿濃度為，DZNS配方1在投藥後1小時達221±62.2 ng/mL，DZNS配方2在投藥後0.75小時達1,257±56.7 ng/mL，和Diastat®在投藥後1.50小時達122±113 ng/mL。達尖峰值之後，濃度以雙向階段性的方式衰減，而於投藥約24小時後達終端相。在全程240小時之採樣間隔中，觀察大多數個體的二氮平可量化濃度。儘管洗脫期為336小時，於投藥時期2、3、4後，在大多數個體中觀察到低投藥前二氮平濃度。該濃度很低(平均1 ng/mL或更少)，且只有尖峰值濃度約0.5%。
投予Diastat®配方之平均二氮平濃度，比起任一鼻內測試配方要低得多。個別個體濃度-時間曲線的實驗表明，一些個體似乎對Diastat®配方之二氮平有非常差或 差的生物利用性。具體來說，個體201、202和211之二氮平尖峰濃度分別僅為6.39、6.33和14.0 ng/mL，表明非常低的生物利用性，而個體203和207為58.0和63.6 ng/mL的濃度，係表明相對低的生物利用度。相反地，其餘5個接受Diastat®治療之個體具有介於151至299 ng/mL之尖峰濃度。
由於觀察到以Diastat®治療的50%個體之結果為低濃度，此測試配方的變異性是遠高於任何一種鼻內治療。例如，就投藥後1小時之濃度CV%值而言，DZNS配方1為28.2%，DZNS配方2為22.6%，Diastat®配方為87.3%。雖然直腸投藥二氮平後之低濃度的具體原因未知，且儘管細心依標籤指示投予藥物，但在5個生物利用性低的個體中仍發現有4個有配方滲漏。在具有良好生物利用性的個體並無滲漏的證據被發現。
藥物動力學分析結果顯示於下表3。在Diastat®治療的平均Cmax為137 ng/mL，且如CV為88%所證實的，變異極大。其平均Tmax為1.75小時。AUCinf平均為4393 h×ng/mL，而CV為88%。
相較於Diastat®，DZNS配方1之Cmax平均為246 ng/mL且顯示如CV為29%所證實的，變異性低。平均Tmax為1.13小時。AUCinf平均為6969 h×ng/mL，而CV為24%。
對DZNS配方2來說，Cmax平均為287 ng/mL，而CV為14%。平均Tmax為0.95小時。AUCinf平均為6918 h×ng/mL，而CV為21%。
第3圖係依治療繪製二氮平、N-去甲基二氮平、奧沙西泮、及替馬西泮之平均濃度-時間之半對數軸曲線圖。代謝物的濃度顯示三種治療之各者均有類似曲線。所計算之二氮平的代謝物和原本的二氮平(代謝物/二氮平)的Cmax和AUCinf之比率顯示，相較於其他二種代謝產物(奧沙西泮及替馬西泮)，去甲西泮(nordiazepam)為最多的二氮平代謝物。DZNS配方1、DZNS配方2、及Diastat®之代謝物去甲西泮之AUCinf比率分別為約2.09、2.02、及3.00。而其他二種代謝產物，奧沙西泮及替馬西泮之AUCinf比率界於約0.05至0.21，表示於鼻內及直腸投予後，皆為二氮 平之非主要代謝物。
安全性結果：
在研究過程中回報共有46個不良反應(AE)(表4)。在46個不良反應中，41個為輕度，4個為中度(以治療B[DZNS配方2]投藥後約20小時開始頭暈30分鐘；一個個體中以治療A[DZNS配方1]投藥後有欣快感(euphoric)及睏倦(somnolence)達6小時；及以治療A投藥後牙痛)；另一者為嚴重案例(以治療B投藥後6天股骨骨折創傷的嚴重AE)。39個AE被研究者認為可能與研究的藥物相關，而7個不良反應可能與研究藥物無關。有一個SAE案例，係於接受治療B投藥後6天，因發生機動車事故導致左股骨骨折創傷，研究者認為此SAE嚴重，但可能與研究藥物無關。
最常回報之投藥後AE是昏昏欲睡(樣本數為7人；以治療A投藥者有3人，以治療B投藥調理者有2人，以治療C[Diastat®]投藥者有2人)、喉嚨刺激(樣本數為7人；以治療A投藥者有3人，以治療B投藥者有4人)、及味覺障礙(樣本數為6人；以治療A投藥者有2人，以治療B投藥者有4人)。
不良反應反映了鼻內配方的局部效應，諸如喉嚨刺激感或味覺障礙(接受此等配方之個體中有17至36%會發生)及，較少者為鼻或喉嚨灼熱感、口腔味道不佳、及鼻刺激跡象或症狀，其在該兩種鼻內配方的發生頻率相等，但很少發生在該直腸配方。所有這些不良反應均屬輕度且於3小時內解除。反應二氮平的主要效應之AE，諸如睏倦或睡意，在三個治療組所發生頻率相近(投予各個配方之18至 30%之個體回報有此兩種AE之一種)。這些AE也溫和，但持續期間的變化較大，通常持續幾個小時。
於六個個體中，所記錄之在鼻內配方投藥後評估的鼻和咽部刺激/發炎的跡象或症狀(通常是溫和的)係發生在投藥後的第一個小時，但持續不到一個小時。有一個個體在投藥後24小時開始有鼻刺激的跡象，持續約一天。
在下面的表5係提供在每個治療組於投藥前(就在投藥前)的平均生命體徵平均值。從投藥前至投藥後4小時之每個平均生命體徵測量的平均變化，顯示於第4至8圖。
投予Diastat® AcuDial(商品名)後，經投藥後1小時，平均血液收縮壓和舒張壓下降22至26 mmHg，心跳率下降9至10 bpm(第2至4圖)。在投藥後的第一個小時，個別個體的血壓變化範圍係收縮壓從-1至-41 mmHg和舒張壓從-8至-33mmHg。在同樣1小時的間隔，個別個體的心跳率變化範圍從+4至-24 bpm。沒有AE被回報與這些生命體徵值有關。相較之下，在投予任一鼻內配方前後的平均血壓或心跳率並沒有觀察到顯著的變化。在這三種治療 的投藥前後可見呼吸次數或血氧飽和度並無有意義的變化。
由於在這項研究中所觀察到的經直腸傳遞二氮平對血壓和心跳率之效應與全身性的血液中二氮平濃度並無明確相關性，因此目前尚不清楚這種效應是否因與二氮平與傳遞路徑間一些相互作用有關，或為直腸內傳遞方法本身的結果。
對於每個治療組(DZNS配方1、DZNS配方2、或Diastat®)於投藥前(就在投藥前)及投予該等治療24小時後之個人生命體徵值之收縮壓、舒張壓、心跳率進行記錄。
結論：
相較於參考產品之Diastat®，基於ln(Cmax)的二氮平最大暴露，和基於ln(AUClast)和ln(AUCinf)的總全身性暴露，於鼻內測試配方(DZNS配方1及DZNS配方2)後基本上地較高。二氮平藥物動力學參數值於這兩種測試鼻內DZNS配方可相比擬。
總上所述，這三種配方的安全性曲線，除了有一個特例外其他均相似，該特例為在鼻/咽局部的、短暫的，通常有輕微的不良反應，且該特例在這兩種鼻腔製劑較Diastat®配方常見。可在Diastat®投予後看到，但不會在鼻內製劑投予後看到心跳率下降約9至10 bpm，及血液收縮壓和舒張壓各下降約22至26 mmHg。這些變化亦出現於直腸投予後之對二氮平呈現很差或差的生物利用度的這5個個體，顯示心跳率和血壓的下降可能是由直腸模式投 予所導致，而非二氮平之系統性藥理學效應。
實施例2
此研究的目的是使用馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀(Malvern Spraytec.)激光繞射，藉由測量液滴粒徑分佈表徵二劑量二氮平鼻內噴霧劑。
將DNZS配方1(參見表1)及DNZS配方2(參見表2)填充於配備有兩個不同類型的瓶架之菲弗二劑量泵。所有的噴霧泵係使用SprayVIEW NSX自動化致動站自動致動(actuation)。以馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀測量液滴粒徑分佈。二劑量鼻內噴霧泵的致動參數係由設備製造商提供。SprayVIEW NSP之軟體參數均衍生自我們以往對於相似類型裝置的經驗。
馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀之操作係基於激光繞射原理且為表徵鼻噴霧劑之液滴粒徑分佈之常用技術。液滴粒徑分佈是經由下列指標表徵：體積分佈(Dv10、Dv50、Dv90)、跨度(span)和低於10 μm百分比(%)，係依據FDA工業指南：鼻噴霧劑和吸入溶液、懸浮液、及噴霧藥物產品-化學，製造和控制說明書，2002年七月(FDA Guidance for Industry：Nasal Spray and Inhalation Solution,Suspension,and Spray Drug Products-Chemistry,Manufacturing,and Controls Documentation,July 2002)；和FDA工業指南草案：局部作用之鼻氣溶膠和鼻腔噴霧劑的生物利用性和生物等效性研究，2003年四月(FDA Draft Guidance for Industry：Bioavailability and Bioequivalence.Studies for Nasal Aerosols and.Nasal Sprays for Local Action,April 2003)。
定義
致動：排出鼻噴霧劑的過程。
噴霧重量：從鼻噴霧單元經由單一致動所排出之配方重量(初始單位重量-最終單位重量)。該二劑量二氮平鼻噴霧劑之目標噴霧重量大約為100 mg。
Dv50：體積粒徑中位值或Dv50值表明，此分佈中的50%所含液滴小於這個值，而另一半則含比這個值大的液滴。相似地，Dv10和Dv90值則分別表示，此分佈中的10%與90%所含液滴小於這個值。
跨度：在激光繞射測試測量跨度。其量化液滴粒徑分佈的擴散且以下列式子計算：Dv90-Dv10/Dv50。
小於10μm之百分比(%)：當以激光繞射時測量時，小於10μm之百分比係與液滴粒徑分佈為10微米或更小之百分比有關。
測試執行
二氮平散裝配方保存於室溫，而二氮平鼻噴霧(填滿的單位)直立地保存於室溫下。噴霧重量係記錄於指定供方案用之噴霧重量試算表格上。在指定的實驗室筆記本記錄所有測試數據和觀察。
二氮平配方之製備/組裝 小瓶組裝過程
二氮平配方無需振盪。使用Eppendorf吸量管(pipette)，每小瓶注入230μL之每個配方(DZNS配方1或DZNS配方2)。在填充時必須小心不要沾溼管壁。將裝填好的小瓶插入金屬瓶架內。將橡膠瓶塞插入橡膠瓶塞架直至架表面與橡膠瓶塞的表面齊平。橡膠瓶塞架垂直放置到金屬瓶架上。組裝件外殼垂直放置到橡膠瓶塞架上。然後完全按下該組裝件外殼以將該橡膠瓶塞插入該小瓶。拆除組裝件外殼和橡膠瓶塞架。將金屬瓶架倒掛，以將該小瓶自金屬瓶架移除。
二劑量裝置組裝過程
將塑膠瓶架垂直放置在已填充之小瓶下(現稱瓶架組裝件)。將該瓶架組裝件放到最終組裝件輔助器上。將二劑量預組裝件放到瓶架。將預組裝件完全推向組裝件輔助器，使轉接器邊緣觸及該輔助器。
二劑量二氮平鼻噴霧劑液滴粒徑分佈之測定方法
表6所述之致動和軟體參數係用於使用SprayVIEW NSx-MS和馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀的液滴粒徑分佈。
對菲弗裝置進行填充和組裝。一共選出12個單位。記錄初始單位重量。測量每單位之兩個致動的液滴粒徑。尖端以Kimwipe(商品名)擦拭，每次噴霧後稱重每個單位，以計算每個噴霧重量。由分析師從每次致動所獲得的柱狀圖以手動選擇穩定相，以便分析液滴粒徑分佈(DSD)。分析師由馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀工具列選擇檢視圖並強調相對時序。將馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀流程控制可 變文件(pcl)及數據文件(dat)加以存檔。將馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀首頁、PSD及PSV表格列印。數據記錄於噴霧重量工作表、實驗室記錄本及馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀。報告Dv10、Dv50、Dv90、跨度、<10μm%及噴霧重量。
結果與討論
此研究之目的是表徵由菲弗二劑量裝置泵供給之兩種二劑量二氮平鼻噴霧劑配方，該菲弗二劑量裝置裝設兩種不同類型的瓶架。DZNS配方2為一種高黏度配方，而DZNS配方1為一種低黏度配方。DZNS配方1及DZNS配方2均以標準式及改良式的瓶架進行測試。此改良式的瓶架係設計用以改善這些配方之羽流曲線(plume profile)，其係藉由增加二劑量於致動時間壓力點(依據裝置製造商(Pfeiffer)指示)。
這兩種配方的體外噴霧特性係基於以馬爾文噴霧式雷射粒徑分析儀測量之噴霧模式分析。一位分析師測試總共24個致動(3裝置×2配方×2型瓶架×2致動)。
參閱以下表7和表8，其為改良式和標準式瓶架所產生的液滴平均粒徑。在表9可發現數據比較。
如表9所示，DZNS配方1和DZNS配方2的液滴粒徑觀察到很大的差異。從DZNS配方2得到的Dv10、Dv50、及Dv90值均高於DZNS配方1者。不欲被限定在特定的理論，其可能是因為高黏度的DZNS配方2導致具有大液滴粒子之似流狀噴霧(包括濺射)，而低黏度的DZNS配方1導致較發達羽流從而得到小得多的液滴粒子。接著，相較於DZNS配方2，DZNS配方1產生更好的跨度(擴散羽流較廣)和較高的<10μm%(更多%液滴粒徑分佈在10μm或更小)。這數據表明黏度對這些配方的粒徑分佈有顯著影響。
依據從裝置製造商獲得的訊息，改良式瓶架係設計來用以增加二劑量裝置的壓力點，從而導致DZNS配方2之似流狀噴霧減少。然而，改良式瓶架之整體液滴粒徑分佈數據可與標準式瓶架相比擬。
摘要與結論
所有致動之噴霧劑達到可接受之界限，其係定義為目 標噴霧重量(100 mg)之單一致動含量之85%至115%，因此表明，已對充分展開的噴霧加以分析。
實施例3
此研究的目的是藉由如SprayVIEW NSP測量之羽流幾何學分析，以表徵二劑量二氮平之鼻噴霧劑。將DNZS配方1(參見表1)和DNZS配方2(參見表2)，填充於配備有兩個不同類型瓶架的菲弗二劑量泵。所有的噴霧泵使用SprayVIEW NSX自動化致動站進行自動致動。使用SprayVIEW NSP測量羽流幾何學。對二劑量鼻噴霧泵的致動參數由裝置製造商提供。SprayVIEW NSP之軟體參數均衍自以往對於相似類型裝置的經驗。
羽流幾何學是用來表徵泵的性能的一種體外測試。這項測試是從對發射羽流(emitted plume)的二維圖像分析而執行。羽流幾何學分析將使用SprayVIEW NSP執行，其為一種以非嵌塞激光片為基礎的儀器。羽流幾何學係以下指標表徵：噴霧角和羽流寬度，係依據FDA工業指南：鼻腔噴霧劑和吸入溶液、懸浮液、及噴霧藥物產品-化學，製造和控制說明書，2002年七月；及FDA工業指南草案：局部作用之鼻腔氣溶膠和鼻腔噴霧劑的生物利用性和生物等效性研究，2003年四月。
定義
致動：排出鼻噴霧劑的過程。
噴霧重量：從鼻噴霧單元經由單一致動所排出之配方重量(初始單元重量-最終單元重量)。該二劑量二氮平鼻噴霧劑 之目標噴霧重量大約為100 mg。
噴霧角：從噴霧錐頂點及噴嘴測量的發射羽流角度。
羽流寬度：從噴嘴至給定距離的羽流寬度。在此研究中，羽流寬度將測量由噴嘴至3 cm羽流處之距離。
測試執行
二氮平散組裝方保存於室溫，和二氮平鼻噴霧單位(填滿的)則直立地保存於室溫下。噴霧重量係記錄在指定供方案用之試算表格上。所有測試數據和觀察記錄在指定的實驗室筆記本。
二氮平配方之製備/組裝 樣品瓶組裝過程
二氮平配方無需振盪，使用Eppendorf吸量管，每小瓶注入230μL之每個配方(DZNS配方1或DZNS配方2)。在填充時必須小心不要沾溼管壁。將裝填好的小瓶插入金屬瓶架內。將橡膠瓶塞插入橡膠瓶塞架使直至架表面與橡膠瓶塞的表面齊平。橡膠瓶塞架垂直放置到金屬瓶架上。組裝件外殼垂直放置到橡膠瓶塞架上。然後完全按下該組裝件外殼以將橡膠瓶塞插入該小瓶。拆除組裝件外殼和橡膠瓶塞架。將金屬瓶架倒掛，以將該小瓶自金屬瓶架移除。
二劑量裝置組裝過程
將塑膠瓶架垂直放置在已填充之小瓶下(現稱瓶架組裝件)。將該瓶架組裝件放到最終組裝件輔助器上。將二劑量預組裝件放置到瓶架。將預組裝件，完全推向組裝件輔助器，使轉接器邊緣觸及該輔助器。
二劑量二氮平鼻噴霧劑液滴粒徑分佈測定方法
表10所述之致動和軟體參數係用於使用SprayVIEW NSX和Spray VIEW NSP之羽流學。
菲弗裝置進行填充和組裝。一共選擇12單位。記錄 初始單位重量。測量每單位之兩個致動之羽流幾何學。尖端以Kimwipe紙擦拭，每次噴霧後稱重每個單位，以計算每個噴霧重量。列印SprayVIEW羽流幾何學報表。將數據記錄於噴霧重量工作表、實驗室筆記本及SprayVIEW NSP。回報噴霧角、羽流寬度及噴霧重量。
結果與討論
此研究之目的是表徵由菲弗二劑量泵供給之兩種二劑量二氮平鼻噴霧劑配方，該菲弗二劑量裝置裝設兩種不同類型的瓶架。DZNS配方2為一種高黏度配方，而DZNS配方1為一種低黏度配方。DZNS配方1及DZNS配方2均以標準式及改良式的瓶架進行測試。此改良式的瓶架係設計用以改善這些配方之羽流曲線，其係藉由增加二劑量於致動時間之壓力點(依據裝置製造商(Pfeiffer)指示)。
這兩種配方的體外噴霧特性係基於SprayVIEW NSP所測量之羽流幾何學分析。一位分析師測試總共24個致動(3裝置×2配方×2型瓶架×2致動)。
參閱以下表11和表12，其為改良式和標準式瓶架所產生的羽流幾何學平均值。在表13可發現數據比較。
如表13及第9至10圖所示，DZNS配方1和DZNS配方2的羽流幾何學數據觀察到很大的差異。從DZNS配方2得到的噴霧角及羽流寬度值均低於DZNS配方1者。不欲被限定在特定的理論，其可能是因為高黏度的DZNS配方2導致似流狀噴霧(狹窄羽流)，而低黏度的DZNS配方1導致較發達羽流從而得到較大羽流尺寸及較寬角度。
這些數據表明，當使用菲弗二劑量裝置分散時，黏度對這些配方的羽流幾何學特性有顯著影響。
依據從裝置製造商獲得的訊息，改良式瓶架係設計來用以增加二劑量裝置的壓力點，從而導致DZNS配方2之似流狀噴霧減少。然而，改良式瓶架之整體噴霧模式數據可與標準式瓶架相比擬。
摘要與結論
所有致動之噴霧劑達到可接受之界限，其係定義為目標噴霧重量(100 mg)之單一致動含量之85%至115%，因此表明，已對充分展開的噴霧加以分析。
實施例4
此研究的目的是經由如SprayVIEW NSP測量之噴霧模式分析，以表徵二劑量二氮平之鼻噴霧劑。
DNZS配方1(參見表1)和DNZS配方2(參見表2)填充於配備有兩個不同類型瓶架的菲弗二劑量泵。所有的噴霧泵使用SprayVIEW NSX自動化致動站進行自動致動。使用SprayVIEW NSP測量噴霧模式。對二劑量鼻腔噴霧泵的致動參數由設備製造商提供。SprayVIEW NSP軟體參數均來自以往類似類型裝置的經驗。
噴霧模式是用來表徵泵的性能的一種體外測試。這項測試是從對發射羽流的二維圖像分析而執行。噴霧模式分析將使用SprayVIEW NSP執行，其為一種以非嵌塞激光片為基礎的儀器。噴霧模式係以下指標表徵：Dmax、Dmin、及橢圓率，係依據FDA工業指南：鼻腔噴霧劑和吸入溶液、懸浮液、及噴霧藥物產品-化學、製造和控制說明書，2002年7月；及FDA工業指南草案：局部作用之鼻氣溶膠和鼻腔噴霧劑的生物利用性和生物等效性研究，2003年4月。
定義
致動：排出鼻噴霧劑的過程。
噴霧重量：從鼻噴霧單元由單一致動所排出之配方重量(初始重量-最終重量)。該二劑量二氮平鼻噴霧劑之目標噴霧重量大約為100 mg。
Dmax：在產生的噴霧模式圖像上測得的最長的直徑。Dmax必須通過噴霧模式圖像中心(加權圖像強度)。
Dmin：在產生的噴霧模式圖像上測得的最短的直徑。Dmin必 須通過噴霧模式圖像中心(加權圖像強度)。
橢圓率：Dmax對Dmin之比例。這個比例提供噴霧整體型狀之定量值。
面積%：噴霧模式面積對整個圖像面積比(%)。
測試執行
二氮平散組裝方保存於室溫下，和二氮平鼻噴霧單位(填滿的)則直立地保存於室溫下。噴霧重量記錄在指定供方案用之試算表格上。所有測試數據和觀察記錄在指定的實驗室筆記本。
二氮平配方之製備/組裝 樣品瓶組裝過程
二氮平配方無需振盪，使用Eppendorf吸量管，每小瓶注入230μL之每個配方(DZNS配方1或DZNS配方2)。在填充時必須小心不要沾溼管壁。將裝填好的小瓶插入金屬瓶架內。將橡膠瓶塞插入橡膠瓶塞架直至架表面與和橡膠瓶塞的表面齊平。橡膠瓶塞架垂直放置到金屬瓶架上。組裝件外殼垂直放置到橡膠瓶塞架上。然後完全按下該組裝件外殼以將橡膠瓶塞插入小瓶。拆除組裝件外殼和橡膠瓶塞架。將金屬瓶架倒掛，以將該小瓶自金屬瓶架移除。
二劑量裝置組裝過程
將塑膠瓶架垂直放置在已填充之小瓶下(現稱瓶架組裝件)。將該瓶架組裝件放到最終組裝件輔助器上。將二劑量預組裝件放置到瓶架。將預組裝件，完全推向組裝件輔助器，使轉接器邊緣觸及該輔助器。
二劑量二氮平鼻腔噴霧劑噴霧模式測定方法
表14所述之致動和軟體參數係用於使用SprayVIEW NSX和Spray VIEW NSP之噴霧模式。
對菲弗裝置進行填充和組裝。一共選擇12個單位。記錄起初單位重量。測量每單位之兩種致動之噴霧模式。尖端以Kimwipe紙擦拭，每次噴霧後稱重每個單位，以計 算每個噴霧重量。列印SprayVIEW噴霧模式報表。將數據記錄於噴霧重量工作表、實驗室筆記本及SprayVIEW。回報Dmax、Dmin、橢圓率、面積%及噴霧重量。
結果與討論
此研究之目的是在表徵由菲弗二劑量泵供給之兩種二劑量二氮平鼻噴霧劑配方，該菲弗二劑量裝置裝設兩種不同類型的瓶架。DZNS配方2為一種高黏度配方，而DZNS配方1為一種低黏度配方。DZNS配方1及DZNS配方2均以標準式及改良式瓶架進行測試。此改良式瓶架係設計用以改善這些配方的羽流曲線，其係藉由增加二劑量於致動時間之壓力點(依據裝置製造商(Pfeiffer)指示)。
這兩種配方的體外噴霧特性係基於以SprayVIEW NSP測量噴霧模式分析。一位分析師測試總共24個致動(3裝置×2配方×2型瓶架×2致動)。
參閱以下表15和表16，其為改良式和標準式瓶架產生的噴霧模式平均值。在表17可發現其數據比較。
如表17及第11至12圖所示，DZNS配方1和DZNS配方2的噴霧模式數據觀察到很大的差異。從DZNS配方1得到的Dmax、Dmin、及面積%均高於DZNS配方2者。其可能是因為高黏度的DZNS配方2導致具有低Dmax、Dmin及面積%及之似流狀噴霧，而低黏度的DZNS配方1導致較發達羽流從而得到較大噴霧模式。接著，相較於DZNS配方2，DZNS配方1具有較佳橢圓率。(橢圓率1表示完美圓形模式)。
這數據表明，當使用菲弗二劑量裝置分散時，黏度對這些配方的噴霧模式特性有顯著影響。
依據從裝置製造商獲得的信息，改良式瓶架係設計來用以增加二劑量裝置的壓力點，從而導致DZNS配方2之似流狀噴流減少。然而，改良式瓶架可與標準式瓶架相比擬。
摘要與結論
所有致動之噴霧劑達到可接受之界限，其係定義為目標噴霧重量(100 mg)之單一致動含量之85%至115%，因此表明，已對充分展開的噴霧加以分析。
實施例5
以下的配方係製備和/或考慮不同濃度的二氮平和其他組分。在某些具體實施例中，該等配方容許依標示按體重對患者適當投藥。在其他具體實施例中，配方為改善二氮平溶解度和/或生物利用性。
實施例6
以下的配方製備係為了進一步改善配方中之二氮平之溶解度和/或濃度，及證明達到鼻內投予的二氮平的適當濃度的困難。該等配方為，在某些具體實施例中，按順序 加入化合物而最後添加二氮平。在特定具體實施例中，直到提供可視的澄清溶液前，不添加二氮平。在其他具體實施例中，將二氮平加入二乙二醇單乙醚，並超音波處理至少10分鐘，接著再加入其餘組分。
以HPLC分析發現配方18的二氮平濃度wt/wt(%)為8.66%。
以HPLC分析發現配方19的二氮平濃度wt/wt(%)為8.70%t。
以HPLC分析發現配方20的二氮平濃度wt/wt(%)為8.90%。
以HPLC分析發現配方21的二氮平濃度wt/wt(%)為9.68%。
以HPLC分析發現配方22的二氮平濃度wt/wt(%)為9.55%。
配方過程摘要
基於上述所列之賦形劑，證明Transcutol® HP是二氮平的最好溶劑，且提供二氮平的溶解度為9.72%。上述每種配方都依序在配方中增加Transcutol® HP的百分比。除了配方20外，均依序加入每個溶劑組分(由Transcutol® HP至水)，且在添加二氮平之前提供可視的澄清溶液。除了配方20外，在每個配方溶劑混合物中加入二氮平並高速混合。此過程係沿用自GMP批量製造，除了在添加API後，無須使用Transcutol® HP之API漂洗。混合完成後，使用HPLC分析每個配方以測定二氮平濃度。配方20使用與配方19相同配方。然，配方20之過程係修改為先將二氮平加入Transcutol® HP後，對所得之二氮平與Transcutol® HP混合物以超音波處理10分鐘。超音波處理後，再加入其他溶劑。並繼續攪拌至製備完成。
結論
將配方19與配方20相比時，超音波處理對增加二氮平濃度有輕微效果。很顯然地，在上述配方中只有 Transcutol® HP為溶解性促進劑。增加其濃度將提高二氮平在配方中的濃度。不欲被限定在特定的理論，據信配方中的二氮平濃度係受限於二氮平在Transcutol® HP中的溶解度。在上述配方中所能得到之最高二氮平濃度係受限於二氮平在Transcutol® HP中的溶解度，其為9.68%。
實施例7
以開放標籤、三個期間之交叉研究以確定單一20 mg劑量二氮平鼻內噴霧劑(DZNS)與單一20 mg劑量的Diastat®(二氮平直腸凝膠)的相對生物利用性，並評估健康志願者對DZNS之藥物動力學線性度。
研究目的：
˙為了評估單一20 mg劑量鼻內(IN)DZNS與單一劑量20 mg直腸Diastat®AcuDialTM(二氮平直腸凝膠)的相對生物利用性(BA)。
˙為了評估5 mg與20 mg的DZNS的藥物動力學(PK)線性度。
˙為了評估DZNS的安全性和耐受性。
研究方法：這是一個單一中心，開放標籤，三段期間，隨機性，交叉研究。在每個投藥期間，個體被安排以隨機順序接受一種以下治療：˙單一的，5 mg鼻內劑量之DZNS，對每個鼻孔投予2.5 mg噴霧(100μL)；˙單一的，20 mg鼻內劑量之DZNS，對每個鼻孔投予10 mg噴霧(100μL)；或 ˙單一的，20 mg之劑量Diastat進行直腸投予。
共有24名健康志願者，男性和女性，參加此次研究。投藥間隔為最小洗脫期14天。
診斷和納入標準：年齡為18至50歲(包含端點)；經病史、生體檢查、心電圖(ECG)、及臨床化驗結果確定大致身體健康而沒有異常者；如果是女性，需為已結紮、停經後、或使用可接受的避孕方法者；篩檢體重88至111 kg(包含端點)，或篩檢體重>111 kg且身體質量指數(BMI)31 kg/m2者；尿液藥物試驗為陰性者。
測試配方：
治療期間：在三個各為期12天的投藥期間中的一天(單劑量)。
評估標準：
功效：在此階段I研究沒有功效評價。提供一個PK分析摘要。
藥物動力學：收集血液樣本，使用經驗證的方法測定血漿中的二氮平及去甲基二氮平(去甲西泮)的濃度。血液樣本係收集自投藥前以及投藥後5、10、15、30、及45分，及投藥後1、1.5、2、4、6、9、12、24、48、96、144、192、及240小時(在三個投藥期間之各者中共收集19個樣本)。安全性：安全參數包括治療-出現的不良反應(TEAE)、臨床實驗室評估、生命體徵、脈搏血氧飽和度、身體檢查、12導聯心電圖、鼻和咽部的刺激/發炎的評估、個體警覺性觀察、及哥倫比亞-自殺嚴重性量表(C-SSRS)。
統計學方法：
使用三種分析群體：所有隨機的群體係由所有隨機治 療之個體所組成。安全的群體係由服用一個或多個劑量的研究藥物的個體所組成。PK的群體係由所有接受治療並有足夠的濃度時間數據容許比較性BA或劑量比例關係(proportionality)評估之無室模式PK參數之個體。
安全的群體係用於呈現研究投予藥物、研究藥物滲漏觀察、AE、臨床實驗室參數、生命體徵、脈搏血氧飽和度、12-導聯心電圖、鼻腔和咽部的刺激/發炎評估、個體警覺性觀察、和C-SSRS。所有隨機的群體係用於所有其他呈現和展示，除了PK數據係用於呈現PK群體。
排列(disposition)、人口統計學資料和安全性分析
標準的描述性統計係提供於每個測量和時間點如下：-數目變量：觀測值的數目(n)、平均值、標準偏差(SD)、中位數、最小值、和最大值。
-分類變量：在每個分類變量水平，研究群體之可利用之結果數和百分比。
在適當的情況下，亦提供和分析從基線總結的變化。
排列之總結包含完成了在每個治療組投藥之個體的數目及百分比；和因終止原因而終止試驗個體的數目及百分比。人口統計學資料和基線之特性(年齡，性別，種族，民族，身高，體重，BMI)係使用標準的描述性統計對治療組作出總結。
列出研究藥物投予和滲漏觀察結果，如合併用藥和實驗流程偏差。
藥物動力學分析
使用描述性統計(包含N、平均值、SD、變異係數[CV%]、中位數、最小值和最大值)總結每一治療之血漿中的二氮平及去甲二氮平濃度。以下PK參數係依無室模式方法評估血漿樣品：所觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)、濃度最大值的時間(Tmax)、使用線性上對數下(linear-up log-down)梯形法則計算投藥後0至24小時間血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC0-24)、使用線性上對數下梯形法則計算時間0至最後可測量血漿濃度之時間之濃度-時間曲線下的面積(AUClast)、時間0至外推到無窮遠時間之濃度-時間曲線下的面積(AUCinf)、外推超出最後可測量濃度的AUC百分比(AUCext)、藉由濃度對數-時間曲線(λ z)的線性回歸預估之終端-相速率常數、終端-相之半衰期(t1/2)、擬似分佈體積、終端相(Vz/F)、擬似全身性清除率(CL/F)、及代謝產物對母料比(M/P比)。推導之血漿PK的描述性統計係依治療組列表，而PK參數呈現的總結統計係包含算術和幾何平均值、CV%、算術平均數之SD、中位數、最小值、最大值、和N。
使用變異數(ANOVA)模式而以序列、序列中個體、治療，及期間作為使用原始數據和數據的自然對數的分類變量，進行與相對BA組分之測試和參考配方有關之二氮平之PK參數之比較：Cmax、AUC0-24、AUClast、及AUCinf。信賴區間(CI)(90%)係使用對數轉換數據和兩個單邊測試過程(one-sided test procedure)的參數建構之治療率(測試對參考)而進行。評估點和CI對數轉換的數據係於原有尺度 乘冪後呈現。
5 mg DZNS劑量和20 mg DZNS劑量間的劑量比例關係(dose proportionality)，係藉由劑量標準化Cmax、AUC0-24、和AUCinf的結果，並比較兩種劑量間的CL/F計算值來評估。
由於先前DZNS研究所見結果，因此計畫當進行使用兩個單邊測試過程之相對BA的亞群分析時，只使用投予Diastat後具有良好BA的個體，並排除投予Diastat後具有不良BA的個體(如有觀察到)。
安全性分析
不良反應係於全面總結中依下列項目總結之：治療組、系統器官類(system organ class)和優先術語(preferred term,PT)、PT、強度、及研究藥物之相關性。所觀察到之平均值以及自投藥前之生命體徵和脈搏血氧飽和度所改變的平均值皆依治療組及時間點加以總結。有鼻及/或咽喉的刺激/發炎或回報有不適感的個體數量和百分比依治療組和時間點加以總結。各四個級別之警覺性(清醒、昏昏欲睡、睡著但易驚醒、及睡著但不易驚醒)的個體之數量和百分比，依治療組和時間點加以總結。實驗室參數、12導聯心電圖之闡述、異常之身體檢查結果、及發現任何陽性C-SSRS均列述。
人口統計學和排列結果：
共有24名個體，於此研究中為隨機性的，且有20名個體完成所有三個研究期間。4名終止個體中的2名撤回 同意書，而其他2名因不遵守約定而終止。共有22名個體接受5 mg DZNS，而有23名個體同時接受20 mg DZNS及20 mg Diastat。
24名隨機性個體中，20名(83%)為男性，4名(17%)的為女性。平均(SD)年齡為34.0(6.77)歲，年齡範圍為21至46歲。略多於一半的個體是白人(N=13；54%)；其他個體是黑人或非洲裔美國人(N=8；33%)和美洲印第安人或阿拉斯加原住民(N=3；13%)。此外，略多於一半的個體是西班牙裔或拉丁美洲裔(N=14；53%)，係相對於非西班牙裔或拉丁美洲裔(N=10；42%)。個體的BMI介於26至43 kg/m2(平均[SD]：31.2[3.63])。
藥物動力學結果： 血漿濃度數據-二氮平
三個個體在投藥20 mg Diastat而不投予任一種DZNS劑量之後，二氮平BA低(低於觀察到具有良好BA個體Cmax平均值的1/10)。研究藥物滲漏之評估係於投予Diastat後5、15、30、45、及60分鐘，且留意到有7名個體有些許滲漏；然而，只有3名低BA之個體在很早期，5分鐘之時間點便有滲漏。因此，大多數PK係顯示整體PK群體(不排除任何個體)和PK的群體但排除在投予20 mg Diastat後低BA之個體。排除在投予20 mg Diastat後低BA之個體之PK的亞群體，被認為是與該20 mg DZNS治療組相比較用之最有效的個體群，且是這項研究演示的焦點。
在投予每種治療後，二氮平均會被迅速吸收(無論是否 包括或排除投予Diastat後低BA之個體)，且在投藥後1至1.5小時，達到平均峰值血漿濃度。最高的平均(±SD)血漿濃度：5 mg DZNS在1.00小時為96.3±27.7 ng/mL；20 mg DZNS在1.00小時為350±103 ng/mL；及參考用產品(Diastat)在1.50小時為352±92.9 ng/mL(排除投予Diastat後低BA之個體)。峰值過後，濃度以雙向階段性的方式衰減，在投藥後約24至48小時開始長時間的終端相。又，有趣的是，無關治療為何，50%的個體被觀察到在48小時的二氮平濃度較24小時者之濃度略高。
血漿濃度數據-去甲二氮平
去甲二氮平經常在投藥期間2和3之投藥前可測量到，且幾乎在每次治療之投藥後240小時可測量到。此結果表明，由於這組個體之二氮平半衰期意外地長，於治療之間會實質累積。因此，為了容許在沒有先前投予之二氮平的情況下比較這些治療，該數據係呈現投藥期間1。這些結果表明，去甲二氮平之濃度隨著時間非常緩慢地累積，平均血漿濃度峰值發生在投藥後96至144小時。最高的平均(±SD)血漿濃度為5 mg DZNS於144小時之9.9±3.1 ng/mL；20 mg DZNS在96小時之37.3±13.0 ng/mL；及20 mg Diastat在96小時為35.5±14.5 ng/mL(排除投予Diastat後低BA之個體)。排除投予20 mg Diastat後具有低BA之個體之平均血漿去甲二氮平的濃度-時間數據在投藥期間1之336小時(包含投藥期間2之投藥前樣本)之曲線與二氮平的這些曲線相似，這表明對於二氮平代謝成 去甲二氮平並無投予路徑之差異。
無室模式PK參數-二氮平
二氮平之無室模式PK參數之總結係列示於表18。Tmax中位值與Tmax平均值相近(投藥5 mg及20 mg DZNS1.0小時後，和投藥20 mg Diastat1.25小時後皆如此[排除低BA之個體])。
在所有治療後，二氮平半衰期的估計值為長且有變化。半衰期的範圍從44.5至243小時(5 mg DZNS)，48.1至221小時(20 mg DZNS)，和43.8至234小時(20 mg Diastat治療)(排除低BA之個體)。雖然個體之間的變異性相當高(52至57CV%)，但同一個體本身之變異性似乎低得多；亦即，通常每個個體的PK值在三個治療組是一致的。
由於二氮平之長半衰期，因此有可觀之外推AUCinf計算中之尾巴的AUC。各治療組間之清除率(CL/F)值為類似者。而各治療組間之Vz/F值為大且可相比擬。
無室模式PK參數-去甲二氮平
去甲二氮平之無室模式PK參數僅能使用於投藥期間1之結果來得到可靠估計，此係由於所觀察到的長半衰期及在每個研究期間之隨後的2個星期的持續累積。投藥期間1之去甲二氮平無室模式PK參數之總結係列示於表19。Cmax的結果表明，無關治療為何，去甲二氮平的最大值濃度約為二氮平的十分之一。Tmax的中位值為投藥5 mg DZNS後144小時；投藥20 mg DZNS後96小時；投藥20 mg Diastat後120小時(排除低BA之個體)。半衰期估計值係相當長。由於去甲二氮平之長半衰期，經外推有顯著百分比AUC，這導致很高的AUCinf值。
總的來說，此等結果表明去甲二氮平之配方在鼻內(IN)及直腸投予間並無投予路徑之差異。
比較性BA之分析
如上所示(血漿濃度數據-二氮平)，在投予20 mg Diastat後的3個個體顯示非常低之血漿二氮平濃度，所以於使用兩個單邊測試過程進行相對BA的亞群分析時，除了使用全部的PK群體進行分析之外，係使用具有良好BA的個體進行分析。而排除投予Diastat後具有低BA之個體係基於對Cmax和AUC值分佈之檢視結果。
當投予Diastat後具有低BA之3名個體包含於此分析，則該測試配方的Cmax、AUC0-24、AUClast、及AUCinf之比 例會超過100%；而90% CI比例將超出80重量%至125重量%的可接受區間之外。此結果係因不僅在比例且在數據的分佈都可能受到這三個異常值(outlier)的影響。相反地，當投予Diastat後具有低BA之3名個體排除於此分析外，對於Cmax(85.30，113.64)及AUC0-24(80.23，97.72)，則90% CI會在80至125重量%的可接受區間內，而對於AUClast(75.44，94.42)和AUCinf(75.34，91.68)則稍微超出可接受區間外。
劑量比例關係之分析
由於觀測到的二氮平半衰期長，其橫跨個體和治療間為係44.5至243小時，因此有一些二氮平會殘留(carry over)，特別是具有長二氮平半衰期之個體，即，超過80至100小時者。當5 mg DZNS治療後以20 mg DZNS或20 mg Diastat治療時，此殘留最為重要。因此，有必要修正劑量比例關係評估之數據，其係使用個體之平均終端相速率常數，從隨著時間推移測得的濃度減去每個個體之上一個劑量的殘餘二氮平濃度。
由兩個單邊測試結果表明，Cmax、AUC0-24、AUCinf、及CL/F之90% CI均在80重量%至125重量%的標準等效性區間內，表示5 mg DZNS治療對20 mg DZNS治療具劑量比例關係。
安全性結果：
在以5 mg DZNS、20 mg DZNS、及20 mg Diastat治療組中，分別有21名個體(96%)、23名個體(100%)、及17 名個體(74%)回報至少有一個TEAE，且在每一治療組中，有相同數量和比例的個體回報至少有一個與經治療相關的TEAE。所有TEAE為輕微或中等強度。並無SAE及導致終止治療之TEAE。
大多數TEAE反應三種系統器官類之一者的異常：眼失常；神經系統失常；或呼吸、胸和縱隔(mediastinal)失常。最常見的TEAE為流淚增加，據回報，相較於20 mg Diastat治療組之個體無此TEAE，在兩個鼻內投藥組大約相近(在5 mg及20 mg DZNS治療組之個體分別為82%及78%)。通常這種TEAE係發生在投藥後立即或數分鐘內，且一般都是溫和並持續時間短(3小時)。第二個最常見的TEAE是睏倦。睏倦似乎是劑量相關的，據回報，相較於在5 mg DZNS治療組之個體約23%，在20 mg DZNS及20 mg Diastat治療組出現頻率相似(發生率分別為52%及61%)。其他常見之TEAE(流鼻涕、鼻發炎、鼻塞、及鼻不適)可能反映局部效應，否則可能出現與劑量相關的全身性TEAE(亦即，頭暈，據回報，相較於5 mg DZNS治療組為5%，在20 mg DZNS和20 mg Diastat治療組有類似頻率[分別為17%及22%])。
對個體群體在以身體檢查、臨床實驗室評估、或心電圖結果為基礎所進行之研究期間，並沒有發現其他安全參數有臨床顯著的觀察或變化。未發現陽性C-SSRS跡象。
在投藥三個治療組之任一者後，於脈搏血氧飽和度、心跳率(HR)、呼吸次數、或體溫，並沒有臨床顯著的變化。再者，在鼻內投藥5 mg DZNS或20 mg DZNS後，在SBP、 DBP、或HR亦無臨床顯著的變化。然而，當直腸投予20 mg Diastat後，SBP及DBP(但HR無)在投藥15及30分鐘後，各減少平均約15至17 mmHg，而在投藥1小時後(下一個評估時間點)，會回復到投藥前之值。在投予Diastat後具有低BA之3名個體亦發現此情況。這些投予20 mg Diastat後之血壓下降通常與症狀無關。
就鼻和咽部的刺激/發炎評估來說，鼻之跡象或症狀，通常為鼻紅腫、充血或流鼻水的跡象，其常出現在投藥5 mg DZNS後0.5小時(23名個體有7名[32%])，而最常出現在投藥20 mg DZNS治療後1小時(23名個體有10名[48%])。大部分個體之鼻跡象或症狀會在投藥後8小時緩解(據回報投藥5 mg DZNS為0名個體，而投藥20 mg DZNS為23名個體有3名[13%])。這些頻率與投藥前之百分比相似，或較低。相似地，投藥治療24小時後，有鼻跡象或症狀之個體的百分比與投藥前相似，或較低(投藥5 mg DZNS中，22名個體有1名[5%]，而投藥20 mg DZNS中，23名個體有1名[4%])。咽部跡象或症狀較少見；在任何時間點從沒有任何DZNS治療組被回報23名個體中有多於2名(9%)。且沒有個體在投藥24小時後，有咽部跡象或症狀。
就個體的警覺性觀察而言，相較於20 mg DZNS(35至87%)和20 mg Diastat治療組(44至96%)，5 mg DZNS治療組之較多個體(82至100%)在投藥高至4小時後的時間點清醒。在所有三個治療後，最少個體清醒的時間點是投藥1小時後(三個治療組之個體分別為82%、35%、及44%)。 在投藥1小時後，若有投予任一DZNS劑量(5 mg DZNS、20 mg DZNS、及20 mg Diastat治療組分別為18%、39%、及13%)，非警覺之個體主要為昏昏欲睡(drowsy)；然而，若他們被投予20 mg Diastat，非警覺之個體主要為睡著但易驚醒(5 mg DZNS、20 mg DZNS、及20 mg Diastat治療組分別為0、26%、及44%)。在投藥後2小時，於所有三個治療組中，有75%之個體為清醒者，除了投藥後4小時之20 mg DZNS治療組以外(70%清醒)。在投藥後4小時，5 mg DZNS、20 mg DZNS、及20 mg Diastat治療組分別有5%、22%、及4%之個體為昏昏欲睡，而該等治療組分別有0、9%、及4%之個體為睡著但易驚醒者。所有個體在投藥後24小時均為清醒，而在本研究中之任何時間點無個體為睡著但不易驚醒。
結論： 藥物動力學
˙此研究的結果表明，如鼻內投藥20 mgDZNS劑量之二氮平的吸收速度和程度證實，其BA足以與直腸投藥20 mg Diastat者相比擬。
˙鼻內投藥5 mg和20 mg DZNS之二氮平的PK與Cmax和AUC成比例。
˙在鼻內或直腸之二氮平代謝成去甲二氮平，並未觀察到投予路徑之差異。
安全性
˙所有的劑量和配方(5 mg及20 mg DZNS及20 mg Diastat)具有如預期之良好的安全耐受性曲線。
˙測試產品的安全性曲線(5 mg及20 mgDZNS)與參考產品(Diastat)的安全性曲線相似，特例為在鼻/咽局部的短暫且通常為輕微的不良反應，及相較於投予Diastat，投予DZNS後較頻繁觀察到其他不良鼻/咽部之反應。此外，相較於投予5 mg DZNS後，在投予該兩種20 mg劑量配方(20 mg DZNS及20 mg Diastat)後，全身性TEAE(如睏倦及頭暈)和降低警覺性之觀察較為普遍。
實施例8
對家兔施行鼻內2.5%二氮平配方(如下)的GLP毒性研究。
家兔耐受性鼻內投予係以每次50μL配方劑量，每週3次持續26週，傳遞約1.25 mg之二氮平/劑量。此為可行的最大劑量體積，意謂著該家兔接受到與人類患者之建議治療劑量之大約相同的體積/單位表面積。長期投予的唯 一影響係是在鼻腔和鼻竇之投予位置的最小局部刺激，而當停止投藥時即可舒緩。
上述是本發明的例示說明，而無意侷限本發明範圍。本發明藉由下列申請專利範圍定義，而該等申請專利範圍項次包含其等同者。所有出版物、專利申請案、專利、專利公開案、和其他參考文獻，係因所有參考文獻之相關教示的句子及/或段落中提出者，而在此處以其等全文納入本案作為參考。
第1圖表示投予配方1(治療A)、配方2(治療B)、Diastat®(治療C)後，二氮平之平均濃度-時間曲線圖(0至24 h)。
第2A至L圖表示參與研究之各個體之二氮平平均濃度-時間曲線圖(0至240 h)。
第3A圖表示投予DZNS配方1(治療A)，DZNS配方2(治療B)、及Diastat®(治療C)後，去甲二氮平之平均濃度-時間曲線圖。
第3B圖表示投予DZNS配方1(治療A)、DZNS配方2(治療B)、及Diastat®(治療C)後，奥沙西泮之平均濃度-時間曲線圖。
第3C圖表示投予DZNS配方1(治療A)、DZNS配方2(治療B)、及Diastat®(治療C)後，替馬西泮之平均濃度-時間曲線圖。
第4圖表示投藥前至投藥Diastat®、配方1、或配方 2後，血液收縮壓之平均變化。
第5圖表示投藥前至投藥Diastat®、配方1、或配方2後，血液舒張壓之平均變化。
第6圖表示投藥前至投藥Diastat®。配方1、或配方2後，心跳率之平均變化。
第7圖表示投藥前至投藥Diastat®、配方1、或配方2後，呼吸次數之平均變化。
第8圖表示投藥前至投藥Diastat®、配方1、或配方2後，脈搏血氧飽和程度之平均變化。
第9圖表示改良式(A)及標準式(B)瓶架之DZNS配方2之噴灑模式圖像。
第10圖表示改良式(A)及標準式(B)瓶架之DZNS配方1之噴霧模式圖像。
第11圖表示改良式(A)及標準式(B)瓶架之對DZNS配方2之噴灑模式圖像。
第12圖表示改良式(A)及標準式(B)瓶架之對DZNS配方1之噴霧模式圖像。

Claims (39)

  1. 一種醫藥組成物，其包括約1重量%至約15重量%的苯二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約43重量%至約55重量%的二醇醚、約16重量%至約18重量%的一種或多種脂肪酸酯、約22重量%至約25重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮、約1重量%至約5重量%的水、及約5重量%至約10重量%的乙醇。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括約1重量%至約15重量%的二氮平(diazepam)或其醫藥上可接受的鹽、約43重量%至約55重量%的二乙二醇單乙醚、約9重量%至約10重量%的月桂酸甲酯、約7重量%至約9重量%的丙二醇單辛酸酯、約22重量%至約25重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮、約1重量%至約5重量%的水、及約5重量%至約10重量%的乙醇。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括2.50重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、48.20重量%的二乙二醇單乙醚、7.60重量%的丙二醇單辛酸酯、9.50重量%的月桂酸甲酯、22.70重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮、7.60重量%的乙醇、及1.90重量%的水。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括3.75重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、46.95重量%的二乙二醇單乙醚、7.60重量%的丙二醇單辛酸酯、9.50重量%的月桂酸甲酯、22.70重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮、7.60重量%的乙醇、及1.90重量%的水。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括5.00重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、45.70重量%的二乙二醇單乙醚、7.60重量%的丙二醇單辛酸酯、9.50重量%的月桂酸甲酯、22.70重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮，7.60重量%的乙醇、及1.90重量%的水。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括6.25重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、44.45重量%的二乙二醇單乙醚、7.60重量%的丙二醇單辛酸酯、9.50重量%的月桂酸甲酯、22.70重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮、7.60重量%的乙醇、及1.90重量%的水。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括7.50重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、43.20重量%的二乙二醇單乙醚、7.60重量%的丙二醇單辛酸酯、9.50重量%的月桂酸甲酯、22.70重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮、7.60重量%的乙醇、及1.90重量%的水。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括8.75重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、41.95重量%的二乙二醇單乙醚，7.60重量%的丙二醇單辛酸酯、9.50重量%的月桂酸甲酯、22.70重量%的N-甲基-2-吡咯啶酮、7.60重量%的乙醇、及1.90重量%的水。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其包括10.00重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、40.70重量%的二乙二醇單乙醚、7.60重量%的丙二醇單辛酸酯、9.50重量%的月桂酸甲酯、22.70重量%的N-甲基 -2-吡咯啶酮、7.60重量%的乙醇、及1.90重量%的水。
  10. 一種醫藥組成物，其包括約1重量%至約10重量%的苯二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約40重量%至約47重量%的二醇醚、及約45重量%至約55重量%的一種或多種脂肪酸酯。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，復包括約0.5重量%至約3重量%的水。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其包括約1重量%至約10重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約40重量%至約47重量%的二乙二醇單乙醚、約26重量%至約34重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、約5重量%至約10重量%的油醯聚氧甘油酯、及約5重量%至約15重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其包括4.95重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、45.62重量%的二乙二醇單乙醚、30.42重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、7.6重量%的油醯聚氧甘油酯、及11.41重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其包括6.63重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、44.82重量%的二乙二醇單乙醚、29.88重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、7.47重量%的油醯聚氧甘油酯、及11.20重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中包含 約1重量%至約10重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、約40重量%至約47重量%的二乙二醇單乙醚、約26重量%至約34重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、約5重量%至約10重量%的棕櫚酸異丙酯、約5重量%至約15重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、及約0.5重量%至3重量%的水。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括2.50重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、48.10重量%的二乙二醇單乙醚、7.30重量%的棕櫚酸異丙酯、10.80重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.30重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、及1.00重量%的水。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括3.75重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、46.85重量%的二乙二醇單乙醚、7.30重量%的棕櫚酸異丙酯、10.80重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.30重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯，及1.00重量%的水。
  18. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括5.0重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、45.60重量%的二乙二醇單乙醚、7.30重量%的棕櫚酸異丙酯、10.80重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.30重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、及1.00重量%的水。
  19. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括5.0重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、45.60重量%的二乙二醇單乙醚、7.22重量%的棕櫚酸異丙酯、10.83 重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.40重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、及0.95重量%的水。
  20. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括6.25重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、44.35重量%的二乙二醇單乙醚、7.30重量%的棕櫚酸異丙酯、10.80重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.30重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、及1.00重量%的水。
  21. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括7.50重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、43.10重量%的二乙二醇單乙醚、7.30重量%的棕櫚酸異丙酯、10.80重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.30重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、及1.00重量%的水。
  22. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括8.75重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、41.85重量%的二乙二醇單乙醚、7.30重量%的棕櫚酸異丙酯、10.80重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.30重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、及1.00重量%的水。
  23. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其包括10.00重量%的二氮平或其醫藥上可接受的鹽、40.60重量%的二乙二醇單乙醚、7.30重量%的棕櫚酸異丙酯、10.80重量%的山梨醇酐單月桂酸酯20、30.30重量%的辛醯己醯聚氧甘油酯、及1.00重量%的水。
  24. 如申請專利範圍第1項或第10項所述之醫藥組成物，其中，該苯二氮平為二氮平。
  25. 如申請專利範圍第1項或第10項所述之醫藥組成物，其中，該二醇醚為二乙二醇單乙醚。
  26. 如申請專利範圍第1項或第10項所述之醫藥組成物，其中，該一種或多種脂肪酸酯係選自由辛醯己醯聚氧甘油酯、棕櫚酸異丙酯、油醯聚氧甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、聚山梨醇酯20、丙二醇單辛酸酯、及其任何組合所組成群組。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，該一種或多種脂肪酸酯係選自由月桂酸甲酯、丙二醇單辛酸酯、及其任何組合所組成群組。
  28. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其中，該一種或多種脂肪酸酯係選自由辛醯己醯聚氧甘油酯、棕櫚酸異丙酯、山梨醇酐單月桂酸酯20、及其任何組合所組成群組。
  29. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其中，該一種或多種脂肪酸酯係選自由辛醯己醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯20、及其任何組合所組成群組。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項所述醫藥組成物，其係呈鼻內投予的形式。
  31. 一種二氮平之鼻內投予的醫藥組成物，包括二氮平或其其醫藥上可接受的鹽、二醇醚、及一種或多種脂肪酸酯，其中，經投予至人個體後，血漿中二氮平濃度呈現小於約40%之變異係數(CV)。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之醫藥組成物，其中，該CV小於約30%。
  33. 一種包括申請專利範圍第1至32項中任一項所述之醫藥組成物的鼻內噴霧裝置。
  34. 一種治療個體癲癇發作的方法，其包括鼻內投予治療上有效量的申請專利範圍第1至32項中任一項所述之醫藥組成物至有需要之個體。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中，當投予該組成物至該個體後，該個體的血壓保持在恆定水平至少一小時。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的方法，其中，當投予該組成物至該個體後，該個體的血壓保持在與投予該組成物至該個體前之該個體的血壓相差10/10 mmHg收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)以內。
  37. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中，當投予該組成物至該個體後，該個體的脈搏保持在恆定水平至少一小時。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，該個體的脈搏保持在與投予該組成物至該個體前之個體脈搏相差每分鐘五次以內。
  39. 一種在投予二氮平以癲癇發作之過程中預防個體血壓下降的方法，其包括投予治療上有效量的申請專利範圍第1至32項中之任一項所述之醫藥組成物至有需要的個體。
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