WO2021162106A1 - 溶解剤 - Google Patents

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WO2021162106A1
WO2021162106A1 PCT/JP2021/005310 JP2021005310W WO2021162106A1 WO 2021162106 A1 WO2021162106 A1 WO 2021162106A1 JP 2021005310 W JP2021005310 W JP 2021005310W WO 2021162106 A1 WO2021162106 A1 WO 2021162106A1
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compound
curcumin
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acid residue
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原島　秀吉
悠介 佐藤
サエド アムジャド ヨセフ アッバシ
山下　伸二
晴輝 東野
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国立大学法人北海道大学
公益財団法人川崎市産業振興財団
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    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as a solubilizer for a poorly soluble compound having an aromatic ring, and a solubilizer composed of the compound.
  • the present application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2020-021811 filed in Japan on February 12, 2020, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Intravenous (iv) injection is the main route of administration for a wide range of therapeutic agents, especially anticancer agents, because it tends to maximize the distribution of the drug in the tumor tissue compared to other routes of administration.
  • a poorly soluble medicinal ingredient is formulated into a water-based liquid preparation such as an injection, it is generally a lipid dispersion-based preparation that is dissolved in an oil-based solubilizer and then dispersed in water. ..
  • the main lipid dispersion-based preparations include those in which the medicinal ingredient is mounted on liposome nanoparticles (NPs) and those in the form of an emulsion.
  • the iv-administered drug-laden lipid nanoparticles are either passively targeted by the EPR effect (Enhanced Permeability and Retention effect) or actively targeted by interaction with specific receptors on the tumor endothelium or cancer cells. , Accumulate in tumors.
  • EPR effect Enhanced Permeability and Retention effect
  • the blood concentration-time profile of lipid nanoparticles is an important parameter that determines the ability to accumulate in tumors.
  • Non-Patent Document 1 Drug leak rapidly from lipid nanoparticles that have entered the systemic circulation (see, for example, Non-Patent Document 1). This phenomenon is called early drug release. Early drug release is one of the major obstacles to drug delivery, as the drug is lost in the blood before reaching the target tissue, eg, the tumor.
  • curcumin which is a small molecule hydrophobic natural compound, has various pharmacological effects such as anticancer effect and anti-inflammatory effect, and is also highly safe (see, for example, Non-Patent Documents 2 or 3). .). Therefore, curcumin is expected to be applied as an active ingredient of pharmaceutical products. Similar to other sparingly soluble compounds, curcumin can be a lipid dispersion-based preparation in which curcumin dissolved with an oil-based solubilizer is micronized to nano size and dispersed in water.
  • Curcumin has low solubility in water and is easily decomposed. Therefore, the lipid dispersion-based preparation of curcumin has various problems such as low bioabsorption. Conventionally, there is a technique such as PEGylation as a technique for improving solubility, but for a small molecule compound containing an aromatic ring such as curcumin, a technique for not only improving water solubility but also improving absorption in the animal body. Was not well known until now.
  • An object of the present invention is to provide a solubilizer that improves the solubility of a compound containing an aromatic ring such as curcumin without changing the structure of the compound.
  • the present inventors have found that the ester of monoolein and cinnamic acid has a high affinity for a compound containing an aromatic ring such as curcumin, and the ester dissolves in a compound containing an aromatic ring. We have found that it is useful as an agent and completed the present invention.
  • the present invention provides the following compounds, solubilizers, and pharmaceutical compositions. [1] The following general formula (1)
  • R 1 is an alkyl group or an alkenyl group having 7 to 24 carbon atoms;
  • a 1 is an aryl group which may have a substituent;
  • Z 1 is a single bond and has 1 carbon number. It is an alkylene group of up to 6 or an alkenylene group of 2 to 6 carbon atoms;
  • Z 2 is a divalent linking group.
  • R 1 , Z 1 , and A 1 are the same as in formula (1); Z 21 and Z 22 are independently single bonds, alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms, or carbons, respectively. It is an alkaneylene group of number 2-3; R 2 is a hydrogen atom, -CO-R 1 , -NH-R 1 , -CO-Z 1- A 1 , or -NH-Z 1- A 1 . When there are a plurality of R 1 , Z 1 , and A 1 in the formula, they may be the same or different from each other.
  • R 1 , Z 1 , and A 1 are the same as in the formula (1).
  • two is Z 1 and A 1 may be the same as each other or may be different.
  • [5] One or more selected from the group consisting of monoolein dicinnamates, monoolein monocinnamates, monopalmitin dicinnamates, monopalmitin monocinnamates, monooleindiphenylbutyrate, and monoolein monophenylbutyrate.
  • a solubilizing agent comprising any of the compounds [1] to [5].
  • the solubilizer according to [6] above which is used to dissolve a substance having an aromatic ring.
  • [9] The pharmaceutical composition according to the above [8], which further contains a substance having an aromatic ring.
  • the compound according to the present invention Since the compound according to the present invention has an aromatic ring, it has a high affinity with a compound containing an aromatic ring and is useful as a solubilizer for a compound containing an aromatic ring.
  • a solubilizer for a medicinal substance containing an aromatic ring such as curcumin
  • a lipid dispersion-based preparation having good blood retention can be prepared.
  • Example 2 the amount (%) (% ID / mL (blood)) of DiD in blood and the initial dose (ID) of curcumin of ICR mice injected with NE (T80_coco_NE) carrying curcumin in the tail vein. It is a figure which showed the measurement result with time of. It is a figure which showed the result of having examined the solubility (mg / mL) of curcumin about coconut oil and CAOM in Example 3.
  • Example 3 the time course of the relative amount (%) (% ID / mL (plasma)) of curcumin in plasma to the initial dose (ID) of curcumin in ICR mice infused with NE carrying each curcumin by tail intravenous injection. It is a figure which showed the measurement result.
  • Example 3 the Flory-Huggins interaction parameter (Xds) between the core of NE and curcumin was plotted against the AUC of the plasma profile of curcumin in ICR mice in which NE carrying each curcumin was injected into the tail vein. Is.
  • Example 4 the solubilities (mg / mL) of quercetin (A), silicon phthalocyanine dihydroxyde (B), and paclitaxel (C) were examined for coconut oil and CAOM, and the NE equipped with paclitaxel was tailed.
  • Example 5 It is a figure which showed the time-dependent measurement result (D) of the relative amount (%) (% ID / mL (plasma)) with respect to the initial dose (ID) of paclitaxel in plasma of the intravenously injected ICR mouse.
  • D time-dependent measurement result
  • Example 5 it is a figure which showed the time-dependent measurement result of the concentration (mg / mL) of the fenofibrate dissolved in the small intestine model solution from the NE preparation carrying each fenofibrate.
  • Example 5 0.1 to 100 ⁇ M CAOM LC and a low-membrane permeable drug ((A) is atenolol, (B) is FD-4, and (C) is a figure showing the result of measuring the amount of the low-membrane permeable drug transferred to the basal side by adding Fexofenadine). It is a figure which showed the result of having examined the solubility (mg / mL) of curcumin about the mixture of coconut oil and monopalmitin cinnamate in Example 6. It is a figure which showed the result of having examined the solubility (mg / mL) of curcumin about the mixture of coconut oil and monoolein phenylbutyrate in Example 6.
  • X1 to X2 (X1 and X2 are real numbers satisfying X1 ⁇ X2)" means “X1 or more and X2 or less”.
  • a compound represented by the formula (X3) may be expressed as "a compound (X3)”.
  • the compound according to the present invention is a compound represented by the following general formula (1).
  • R 1 is an alkyl group or an alkenyl group having 7 to 24 carbon atoms.
  • the alkyl group or alkenyl group may be linear or branched.
  • Alkyl groups having 7 to 24 carbon atoms include heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group and nonadecil group.
  • Examples thereof include an icosyl group, an eicosyl group, a henicosyl group, a heneikosyl group, a docosyl group, a tricosyl group, a tetracosyl group and the like.
  • alkenyl group having 7 to 24 carbon atoms examples include a heptenyl group, an octenyl group, a nonenyl group, a decenyl group, an undecenyl group, a dodecenyl group, a tetradecenyl group, a pentadecenyl group, a hexadecenyl group, a heptadecenyl group, an octadecenyl group, a nonadesenyl group and an icosenyl group.
  • R 1 -COO- is, caprylic acid (octanoic acid), capric acid (decanoic acid), lauric acid (dodecanoic acid), myristic acid (tetradecanoic acid), pentadecylic acid (pentadecanoic acid), palmitic Acids (hexadecanoic acid), margaric acid (heptadecanoic acid), stearic acid (octadecanoic acid), oleic acid (cis-9-octadecenoic acid), 11-octadecenoic acid, linoleic acid (cis, cis-9,12-octadecadien) Acid), linolenic acid (
  • the compound (1), R 1 -COO- is, caprylic acid residue, capric acid residue, lauric acid residue, myristic acid residues, palmitic acid residues, oleic acid residue, linoleic acid residue It is preferably a group, a linoleic acid residue, or an arachidonic acid residue, and particularly preferably an oleic acid residue or a palmitic acid residue having low toxicity to animals, particularly humans.
  • a 1 is an aryl group which may have a substituent.
  • the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a 9-fluorenyl group, an azulenyl group and the like, and a phenyl group is particularly preferable.
  • aryl group which may have a substituent means that one or more hydrogen atoms bonded to a carbon atom of the aryl group, preferably 1 to 3, are substituted with other functional groups. It is a group that is. When having two or more substituents, the substituents may be the same kind or different from each other. Examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group and the like.
  • Alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group and tert-. Examples include a pentyl group and a hexyl group. Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group and the like.
  • Z 1 is a single bond, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkaneylene group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched.
  • Examples of the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, a trimethylene group, a dimethylmethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group and the like.
  • the alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms may be linear or branched.
  • alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms examples include a vinylene group, a 1-methylvinylene group, a propenylene group, a 1-butenylene group, a 2-butenylene group, a 1-pentenylene group, a 2-pentenylene group and the like. ..
  • Z 2 is a divalent linking group.
  • the divalent linking group an alkylene group which may have a substituent, an alkaneylene group which may have a substituent, -O-, -CO-, -COO-, -O-CO-, Examples thereof include -NHCO-, -CONH-, and a divalent group in which these groups are appropriately combined.
  • Z 2 is an alkylene group which may have a substituent or an alkenylene group which may have a substituent
  • the substituent which the alkylene group or the alkenylene group may have is -O-. Examples thereof include CO-Z 1- A 1 , fatty acid residues, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy group and the like.
  • Specific examples of the compound (1) include compound (2-1) and compound (2-2).
  • R 1 , Z 1 , and A 1 are the same as those in the general formula (1).
  • R 2 is a hydrogen atom, -CO-R 1 , -NH-R 1 , -CO-Z 1- A 1 , or -NH-Z 1-. it is a 1.
  • R 1 , Z 1 , and A 1 in R 2 are the same as in the equation (1).
  • R 1 , Z 1 , and A 1 in the general formulas (2-1) and (2-2) may be the same or different from each other.
  • R 1 in R 2 is Formula (2-1) and (2-2) an ester bond and Z 21 in the R It may be the same group as 1 or a different group.
  • R 2 is -CO-Z 1- A 1 or -NH-Z 1- A 1
  • -Z 1- A 1 in R 2 is in the general formulas (2-1) and (2-2). It may be the same group as -Z 1- A 1 which is ester-bonded to Z 22 of the above , or it may be a different group.
  • Z 21 and Z 22 are independently single bonds, alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms, or alkenylene groups having 2 to 3 carbon atoms, respectively. ..
  • alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, a trimethylene group and a dimethylmethylene group.
  • alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms include a vinylene group, a 1-methylvinylene group, and a propenylene group.
  • R 1 -COO- is, caprylic acid residue, capric acid residue, lauric acid residue, myristic acid residues, pentadecyl acid residue, palmitic acid Residues, margaric acid residues, stearic acid residues, oleic acid residues, 11-octadecenoic acid residues, linoleic acid residues, linolenic acid residues, octadecatrienoic acid residues, eikosazienoic acid residues, eikosatorien Acid residue, arachidonic acid residue, eicosanoic acid residue, bechenic acid residue, lignoseric acid residue, nervonic acid residue, Z 1 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms or alkenylene having 2 to 3 carbon atoms.
  • a 1 is a phenyl group which may have a substituent
  • R 2 is -CO-Z 1- A 1 or -NH-Z 1-
  • a 1 , and Z 21 and Z 22 are. each independently compound is a methylene group or an ethylene group is preferred;
  • R 1 -COO- is, caprylic acid residue, capric acid residue, lauric acid residue, myristic acid residues, palmitic acid residues, oleic Acid residue, linoleic acid residue, linolenic acid residue, arachidonic acid residue,
  • Z 1 is a methylene group, ethylene group, trimethylene group, vinylene group, or propenylene group, and A 1 has a substituent.
  • R 2 is -CO-Z 1- A 1 or -NH-Z 1-
  • a 1 , and Z 21 and Z 22 are independently methylene or ethylene groups, respectively. Certain compounds are more preferred.
  • the compound (3-1), the compound (3-2), or the compound (3-3) is particularly preferable.
  • R 1 , Z 1 , and A 1 are the same as those in the general formula (1).
  • Z 1 and A 1 in two in one molecule may be identical to one another or may be different.
  • Compound (3-1), compound (3-2), and compound (3-3) have a glycerol skeleton or a structure similar thereto, and are generally used in the production of lipid dispersion-based preparations. It is easy to form micelles and lipid nanoparticles together with glycerophospholipids.
  • R 1 -COO- it is, caprylic acid residue, capric acid residue, lauric acid residue, myristic acid residues , Pentadecylic acid residue, palmitic acid residue, margaric acid residue, stearic acid residue, oleic acid residue, 11-octadecenoic acid residue, linoleic acid residue, linolenic acid residue, octadecatoric acid residue, Eikosazienoic acid residue, eikosatrienic acid residue, arachidonic acid residue, eikosanoic acid residue, bechenic acid residue, lignoseric acid residue, nervonic acid residue, Z 1 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a compound which is an alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms and A 1 is a phenyl group which may have a substituent is preferable;
  • R 1- COO- is a capric acid residue, a capric acid residue, or a laurin.
  • R 1 -COO- is oleic acid residue or palmitic acid residue
  • Z 1 is methylene
  • a compound which is a group, an ethylene group, or a vinylene group and in which A 1 is a phenyl group which may have a substituent is particularly preferable.
  • Compound (1) can be synthesized by an esterification reaction of a fatty acid ester having a hydroxy group (R 1- COO-Z 2- OH) and an aromatic carboxylic acid compound (A 1- Z 1-COOH).
  • compound (3-1), compound (3-2), and compound (3-3) can be synthesized by the following esterification reaction. These esterification reactions can be carried out by a conventional method.
  • the compound (1) has an aromatic ring (A 1 ), and therefore has a high affinity with the compound having an aromatic ring, and is useful as a solubilizer for dissolving the compound having an aromatic ring.
  • the reason why the compound having an aromatic ring is highly soluble is not clear, but there is a ⁇ - ⁇ interaction between the aromatic ring (A 1 ) in the compound (1) and the aromatic ring in the compound to be dissolved. It is presumed to work.
  • the compound (1) has R 1 which is a hydrophobic hydrocarbon chain in addition to the aromatic ring (A 1 ), and is highly lipophilic. Therefore, it dissolves well in oil-based media such as vegetable oil, and is stably present in the oil core (internal fat-soluble portion) of emulsion particles in an oil-in-water emulsion.
  • R 1 is a hydrophobic hydrocarbon chain in addition to the aromatic ring (A 1 ), and is highly lipophilic. Therefore, it dissolves well in oil-based media such as vegetable oil, and is stably present in the oil core (internal fat-soluble portion) of emulsion particles in an oil-in-water emulsion.
  • the affinity of the constituent lipids of lipid nanoparticles such as micelles and liposomes is high, and they are retained inside these lipid membranes.
  • the compound (1) has a high affinity for the compound having an aromatic ring, has good solubility in an oily medium, and is stably present inside the lipid film of the oil core of the emulsion and the lipid nanoparticles. can do. Therefore, compound (1) is suitable as a solubilizer for both an aqueous medium and an oily medium of a compound having an aromatic ring.
  • the compound (1) is aromatic because the compound having an aromatic ring can be relatively stably present inside the oil core of the emulsion or the lipid film of the lipid nanoparticles by the interaction with the compound (1). It is suitable as a solubilizer used in producing a lipid dispersion-based preparation containing a ring-bearing compound as an active ingredient.
  • the compound having an aromatic ring to be dissolved by the compound (1) (hereinafter, may be referred to as “solubilized product”) is not particularly limited as long as it has an aromatic ring. since the compound (1) ⁇ - ⁇ interaction between the aromatic rings (a 1) is easy to work in the low molecular compound, and more preferably a low molecular compound slightly soluble.
  • the poorly water-soluble compound means a compound in which the amount of water required to dissolve 1 g of the solute is 30 mL or more.
  • solubilized product examples include flavonols such as quercetin (CASNo: 117-39-5), flavonoids such as flabanone, flavon, isoflavone, catechin, and anthocyanidin; curcumin (CASNo: 458-37-7), gingerol.
  • flavonols such as quercetin (CASNo: 117-39-5)
  • flavonoids such as flabanone, flavon, isoflavone, catechin, and anthocyanidin
  • curcumin CASNo: 458-37-7
  • Polyphenols other than flavonoids such as resverator, tannin, procyanidin; taxan having an aromatic ring such as paclitaxel (CAS No: 33069-62-4), docetaxel (CAS No: 114977-28-5); phenofibrate (CAS No:: 49562-28-9); Anthocyanidins such as mitoxantrone dihydrochloride (CAS No: 70476-82-3); Tetracycline antibiotics; Silicon dihydroxyl flavonols (CAS No: 19333-15-4) etc. Can be mentioned.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition produced by using the compound (1) as a dissolving agent is not particularly limited, and examples thereof include oral preparations, injections, suppositories, ointments, and patches. Among them, a lipid dispersion-based preparation such as an injection is preferable because the effect of improving the solubility of the compound having an aromatic ring of the compound (1) is more likely to be exhibited.
  • Compound (1) is also preferable as a suppository, an ointment, or a solubilizer for a patch that uses an oil-based base material.
  • compositions can be blended with a pharmaceutically acceptable carrier as necessary, and can be produced by a conventional preparation method known to those skilled in the art.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants in solid formulations; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers in liquid formulations. Agents, pain-relieving agents, etc. are used. Further, if necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and stabilizers can be used.
  • lipid dispersion-based preparation using the compound (1) as a solubilizer
  • only one type of the compound (1) may be used, or two or more types of the compound (1) may be used in combination.
  • various oily substances other than compound (1) and amphipathic molecules can be used in combination.
  • the oily substance plant-derived oil such as coconut oil, synthetic oil and the like can be used.
  • the amphipathic molecule one or more lipids and surfactants generally used for forming liposomes, such as phospholipids, sterols, and saturated or unsaturated fatty acids, may be used. Can be used in combination.
  • the lipid described in International Publication No. 2015/178343 can be appropriately used.
  • the solubilized product is a compound having a hydroxy group such as curcumin
  • a surfactant having a group capable of hydrogen bonding with the hydroxy group for example, a hydroxy group, an etheric oxygen molecule, an amide bond, or the like is used. Is preferable.
  • the lipid-dispersion-based preparation in the form of an oil-in-water emulsion or the lipid-dispersion-based preparation in which lipid nanoparticles are dispersed in an aqueous medium is, for example, an oil-based preparation composed of compound (1) or a mixture of compound (1) and other lipids. It can be produced by emulsifying a mixture of a medium, an aqueous medium, and a solubilized product by an emulsifier such as a homogenizer, an ultrasonic emulsifier, or a high-pressure jet emulsifier. It can also be produced by a well-known method for producing liposomes, such as a reverse phase evaporation method. When it is desired to control the size of lipid nanoparticles, extrusion filtration may be performed under high pressure using a membrane filter having a uniform pore size or the like.
  • composition of the aqueous solvent is not particularly limited, and examples thereof include a buffer solution such as a phosphate buffer solution, a citrate buffer solution, and a phosphate buffered physiological saline solution, a physiological saline solution, and a medium for cell culture. Can be done.
  • a buffer solution such as a phosphate buffer solution, a citrate buffer solution, and a phosphate buffered physiological saline solution, a physiological saline solution, and a medium for cell culture. Can be done.
  • aqueous solvents can stably disperse lipid nanoparticles, but also glucose, galactose, mannose, fructose, inositol, ribose, xylose sugar monosaccharides, lactose, sucrose, cellobiose, trehalose, Disaccharides such as maltose, trisaccharides such as raffinose and mereginose, polysaccharides such as cyclodextrin, sugars (aqueous solutions) such as sugar alcohols such as erythritol, xylitol, sorbitol, mannitol and martitol, glycerin, diglycerin and polyglycerin.
  • Ethylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, ethylene glycol monoalkyl ether, diethylene glycol monoalkyl ether, polyhydric alcohol (aqueous solution) such as 1,3-butylene glycol, etc. may be added. ..
  • aqueous solution such as 1,3-butylene glycol, etc.
  • the pH of the aqueous solvent should be set from weakly acidic to near neutral (pH 3.0 to 8.0), and / or dissolved oxygen should be removed by nitrogen bubbling or the like. Is desirable.
  • the form of the lipid nanoparticles produced by using the compound (1) is not particularly limited, and for example, monomembrane liposomes, multilamellar liposomes, spherical micelles, atypical layered structures and the like are dispersed in an aqueous solvent. Can be mentioned.
  • the animal to which the pharmaceutical composition such as the lipid dispersion-based preparation produced by using the compound (1) is administered is not particularly limited, and may be a human or a non-human animal. good.
  • non-human animals include mammals such as cows, pigs, horses, sheep, goats, monkeys, dogs, cats, rabbits, mice, rats, hamsters and guinea pigs, and birds such as chickens, quails and ducks.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition to animals is not particularly limited, but intravenous administration, intestinal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration, nasal administration, etc. Parenteral administration such as enteral administration is preferable.
  • the solubilized product is stably retained in the oil-in-water emulsion or the hydrophobic portion of the lipid nanoparticles by the interaction with the compound (1).
  • NS Specifically, in the oil-in-water emulsion, the solubilized product is retained together with the compound (1) inside the nanoemulsion particles (nanoparticles composed of oily components).
  • the solubilized product is a lipid film that constitutes the lipid nanoparticles together with the compound (1) if the inside of the lipid nanoparticles is hydrophobic. Each is held inside.
  • the solubility of the solubilized product in the compound (1) is improved, and the solubilized product is stably retained together with the compound (1).
  • the solubilized product is less likely to be released from the nanoemulsion particles and lipid nanoparticles in systemic circulation.
  • the retention of the solubilized product in the blood is improved, and the AUC (area under the blood concentration curve) is also improved.
  • the bioavailability of the solubilized product can be improved by simply using the compound (1) as the solubilizer without changing the structure of the solubilized product.
  • Curcumin was obtained from Wako Kagaku (Osaka, Japan). Tween 80, Pluronic F127, coconut oil, silicone phthalocyanine dihydroxydo, and polypropylene glycol 1000 were purchased from Sigma-Aldrich. Paclitaxel was obtained from LC Laboratories and quercetin was obtained from Cayman Chemical. Transcinnamic acid (> 98%), monoolein, triolein, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) are available from Tokyo Chemical Industry. Provided by the company.
  • EPC Egg phosphatidylcholine
  • DSPE-PEG2000 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000]
  • DiD 1,1'-dioctadecyl-3,3,3', 3'-tetramethylindodicarbocyanine (DiD) fluorescent probe was supplied by Thermo Fisher Scientific.
  • monoolein > 70% was passed through a silica column and the purified fraction of monoolein was recovered. The reaction with transcinnamic acid was carried out as described above. Purified monoolein dicinnamates or monoolein monocinnamates were recovered by column separation and confirmed using proton NMR.
  • a probe sonication was performed for 20 seconds to measure the drug solubility in CAOM, and the mixture was left shaded at room temperature for 2 days for equilibration.
  • the drug-dispersed CAOM was centrifuged at 15000 xg for 15 minutes to remove undissolved drug powder.
  • the concentrations of curcumin, quercetin, and silicon phthalocyanine dihydroxydo were determined using a spectrophotometer (manufactured by Beckman Coulter) having spectral wavelengths of 434, 370, and 680 nm, respectively.
  • the concentration of paclitaxel was determined using HPLC equipped with a C18 column (manufactured by Wako Chemical Co., Ltd.).
  • An isocratic mobile phase consisting of acetonitrile and DDW (55:45) was pumped at 1 mL / min and the absorbance of paclitaxel was detected at 227 nm.
  • NE nanoemulsion
  • T80_coco_NE a 1 mL aqueous phase containing a certain amount of curcumin, 55 mg coconut oil, 40 mg Tween 80, 5 mg EPC and 5 mg DSPE-PEG2000 (HEPES buffer, 10 mM, pH 7.4).
  • Pluronic F127 was first dissolved in the aqueous phase and added to the oil phase.
  • curcumin and 55 mg CAOM were mixed with 1 mL aqueous phase containing 40 mg nonionic surfactant, 5 mg EPC and 5 mg DSPE-PEG2000. Due to the fluorescent labeling of NE, DiD was dissolved in the oil phase. After mixing all the components, the emulsion was sonicated in a 20-25% amplitude range for 2-3 minutes using a probe-type sonifier (manufactured by Branson). Particle size, polydispersity index (PDI) and ⁇ potential were measured using a Malvern Zetasizer (manufactured by Malvern Instruments). After separating the unencapsulated curcumin powder from the NE dispersion, the encapsulation efficiency was estimated.
  • a probe-type sonifier manufactured by Branson
  • Particle size, polydispersity index (PDI) and ⁇ potential were measured using a Malvern Zetasizer (manufactured by Malvern Instruments).
  • NE was centrifuged at 10000 xg at room temperature for 10 minutes. The supernatant was discarded and the curcumin pellets were washed with redistilled water (DDW) and centrifuged for an additional 3 minutes. The obtained pellet was dissolved in DMSO and the concentration of curcumin was quantified as described above.
  • the encapsulation efficiency and drug loading (DL) were calculated using the following formulas (F1) and (F2), respectively.
  • the resulting pellet was washed once more with cold PBS, suspended in 0.5% bovine serum albumin containing PBS and 0.1% sodium azide, and used with a FACS Calibur flow cytometer (BD Biosciences). analyzed.
  • the curcumin signal was detected by native green fluorescence using the FL1-H channel.
  • DiD-labeled NE 20 ⁇ L of blood was added to 216 ⁇ L of 1% w / v lauryl sulfate to evaluate the fluorescence intensity at irradiation and excitation wavelengths of 624 and 669 nm, respectively (Infinite M200 plate reader, manufactured by Tecan). It was dissolved in sodium.
  • an isocratic mobile phase consisting of acetonitrile and 0.4% acetic acid (DDW solution) (48:52) was placed in a Wakopak® Ultra C18-5 4.6 mm x 150 mm column at a flow rate of 1 mL / min. It was pumped to (manufactured by Wako Chemical Co., Ltd.).
  • DSW solution 0.4% acetic acid
  • Xds Flory-Huggins interaction parameters
  • A is the difference in solubility between the drug (d) and the solvent (s)
  • ⁇ d, ⁇ p, and ⁇ h are the partial Hansen solubility parameters (HSP) of the drug and the solvent
  • Vd is the molar volume of the drug
  • R is the gas constant.
  • T is the absolute temperature of Kelvin.
  • the partial solubility parameter of each pure substance was calculated by the group contribution method using the following formulas (F5) to (F7). Since NE cores were considered as a solvent mixture of oil phase and surfactant tail, the HSP value of a particular NE core was calculated by multiplying the HSP of each pure substance by the volume ratio of the core.
  • Fdi is the dispersion gravitational constant
  • Fpi is the polar gravitational constant
  • Ehi is the hydrogen bond energy
  • Vi is the molar volume.
  • ⁇ Plasma biochemical marker> After a large amount of intravenous injection of NE into ICR mice (female, 4-5 weeks old), whole blood was collected from the inferior vena cava and centrifuged at 5000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes. Biochemical markers in plasma were measured using a JCA-BM6050 automatic analyzer (manufactured by JEOL). AST, ALT, and LDH were measured using the method recommended by the Japanese Society of Clinical Chemistry (JSCC). BUN was measured using the Urease-GLDH method and CRE was measured using the creatinine amidohydrolase-creatinine amidinohydrolase-SOX-POD method.
  • Example 1 Focusing on the aromatic rings existing in curcumin, we tried to improve the interaction between the fat-soluble core of the nanoemulsion and curcumin by utilizing the ⁇ - ⁇ interaction between the aromatic rings.
  • monoolein which is abundant in nature and is considered to have extremely low toxicity to humans, and trans-cinnamic acid were used.
  • esterification reaction of both a mixture of monoolein dicinnamates and monoolein monocinnamates (about 2: 1 in molar ratio, both of which are oil-like substances) was obtained.
  • a mixture of monoolein dicinnamates and monoolein monocinnamates was named Cinnamic acid-derived oil-like material (CAOM) and used in subsequent experiments.
  • CAOM Cinnamic acid-derived oil-like material
  • a nanoemulsion (NE) composed of an oil phase and a nonionic surfactant was formulated as the main emulsifier and used to incorporate curcumin.
  • Table 1 shows the composition and characteristics of each NE.
  • Each NE particle had an oily component (coconut oil or CAOM) as a core, and an amphipathic phospholipid (EPC and DSPE-PEG2000) and a surfactant (Tween 80 and Pluronic F127) were arranged on the surface thereof.
  • the oil core also contains hydrophobic moieties of phospholipids and surfactants.
  • T80_coco_NE was injected into ICR mice by tail vein, and the concentrations of DiD and curcumin in blood were measured over time.
  • the measurement result of the relative amount (%) with respect to the initial dose (ID) (mL) of DiD and curcumin in blood is shown in FIG.
  • the surface of the NE particles contained a high concentration of polyethylene glycol (PEG) imparted by the hydrophilic heads of Tween80 and DSPE-PEG2000, resulting in a significant amount in the blood 1 hour after tail vein administration.
  • DiD > 90% ID / mL blood
  • curcumin in blood was not detected after 1 minute after intravenous administration of the tail vein. Free curcumin in the blood is rapidly removed from the blood due to extensive metabolism in the liver and other organs. Therefore, complete removal of curcumin 1 minute after intravenous administration of curcumin-loaded NE suggested that curcumin was metabolically removed after premature release from NE particles into the blood circulation.
  • Example 3 The effect of the composition of the oil core of the NE particles on the premature release of curcumin from the NE particles was then investigated.
  • NEs carrying curcumin were prepared, injected into ICR mice by tail intravenous injection, and the concentration of curcumin in plasma was measured over time.
  • the measurement result of the relative amount (%) with respect to the initial dose (ID) of curcumin in plasma is shown in FIG.
  • "**" represents P ⁇ 0.01
  • "*” represents P ⁇ 0.05 (due to non-repetitive ANOVA followed by Bonferroni correction).
  • the release of curcumin from the premature NE particles can be suppressed, and the AUC can be suppressed.
  • I was able to improve. Specifically, the relative amount of curcumin in plasma 5 minutes after intravenous NE injection increased from 0.23% to 0.75% between the mouse intravenously injected with T80_coco_NE and the mouse intravenously injected with F127_caom_NE. (P ⁇ 0.05), AUC was improved 3.4 times.
  • FIG. 4 shows a plot of Flory-Huggins interaction parameters (Xds) with curcumin from different NE cores (NEs listed in Table 1) against in vivo stability of curcumin (AUC of plasma profile). ..
  • T80_coco_NE intravenously injected and F127_caom_NE intravenously injected on the toxicity markers of liver function, kidney, and hemolysis were examined 1 hour and 24 hours after intravenous administration.
  • Creatinine (CRE) and blood urea nitrogen (BUN) were examined as renal plasma markers, and alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) were examined as liver function markers.
  • Lactate dehydrogenase (LDH) was investigated as a hemolysis marker. As a result, no sign of toxicity was observed in the mice to which F127_caom_NE was administered intravenously.
  • Example 4 The usefulness of CAOM as a solubilizer for small molecule compounds having an aromatic ring other than curcumin was evaluated.
  • Low-molecular-weight compounds having an aromatic ring include quercetin (Que), which is a polyphenol having an anticancer effect, silicon phthalocyanine dihydroxydo (SiPC), which is a compound used in photothermal cancer treatment, and taxane-based anticancer agents.
  • Que quercetin
  • SiPC silicon phthalocyanine dihydroxydo
  • PTX Paclitaxel
  • Example 5 The effect of improving the oral absorption rate of the poorly water-soluble drug of CAOM was examined.
  • fenofibrate BCS class 2, LogP: 5.3, MW: 361, solubility (in water at 37 ° C.): ⁇ 1 ⁇ g / mL
  • solubility in water at 37 ° C.
  • Table 2 seven types of solubilizers shown in Table 2 were examined. Each lysing agent was used to prepare a preparation in which fenofibrate was loaded on NE by the method shown in Table 2.
  • Each preparation was orally administered to rats so that the amount of fenofibrate was 50 mg / kg, and the amount of fenofibrate in plasma was measured over time.
  • Table 3 shows the plasma AUC and absorption rate (%) of fenofibrate calculated from the measurement results of the amount of fenofibrate.
  • CAOM LC CAOM LC
  • CAOM MC CAOM MC
  • the AUC and the absorption rate were higher than those of the existing preparation Labrazol.
  • CAOM LC showed a very high absorption rate of 99%.
  • MDR-MDCKII cells were planarly cultured on a transwell, and a hypomembrane-permeable drug (1 mM atenolol, 0.1 mg / mL FD-4, and 1 ⁇ M Fexofenadine) was placed on the apical side. And 0.1 to 100 ⁇ M CAOM LC were added, and the amount of each low-membrane permeable drug transferred to the basal side was quantified. The results are shown in FIGS. 7 (A) to 7 (C). As a result, no significant change was observed in the amount of each low-membrane permeable drug transferred to the basal side by the addition of CAOM LC, indicating that CAOM LC does not show P-gp inhibitory activity.
  • Example 6 The solubility of curcumin was examined for structurally similar compounds of CAOM.
  • Structurally similar compounds include a mixture of monopalmitin dicinnamate and monopalmitin monocinnamate (monopalmitin cinnamate mixture: Clinn. Palm), and a mixture of monooleindiphenyl butyrate and monoolein monophenylbutyrate (monooleinphenyl). Butyrate mixture: PhBut.Ole) was used. These mixtures were synthesized in the same manner as in Example 1.
  • Monopalmitin dicinnamate is the most abundant in the monopalmitin cinnamate mixture, and due to steric impairment, monopalmitin monocinnamate (1) is more synthesized than monopalmitin monocinnamate (2). It was easy, and the mixture contained more monopalmitin monocinnamate (1) than monopalmitin monocinnamate (2). Similarly, the monoolein phenyl butyrate mixture contains the highest amount of monoolein diphenyl butyrate, and the monoolein monophenyl butyrate (1) contains more than the monoolein monophenyl butyrate (2). rice field.
  • FIG. 8 shows the measurement results of curcumin solubility (mg / mL) of the monopalmitin cinnamate mixture
  • FIG. 9 shows the measurement results of curcumin solubility (mg / mL) of the monooleinphenylbutyrate mixture.
  • FIGS. 8 and 9 although slightly inferior to CAOM, both were much more soluble in curcumin than coconut oil.

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Abstract

本発明は、クルクミン等の芳香環を含む化合物の溶解性を、当該化合物の構造を変化させることなく改善する溶解剤を提供することを課題とする。本発明は、一般式（１）［式中、Ｒ１は、炭素数７～２４のアルキル基又はアルケニル基であり；Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基であり；Ｚ１は、単結合、炭素数１～６のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基であり；Ｚ２は、２価の連結基である。］で表される化合物である。

Description

溶解剤
　本発明は芳香環を有する難溶性化合物の溶解剤として有用な化合物、及び当該化合物からなる溶解剤に関する。
　本願は、２０２０年２月１２日に、日本に出願された特願２０２０－０２１８１１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　静脈内（ｉｖ）注射は、他の投与経路と比較して腫瘍組織内の薬物分布を最大にしやすいため、幅広い治療薬、特に抗がん剤における主要な投与経路である。難溶性の薬効成分を、注射剤等の水を基材とする液剤に製剤化する場合には、一般的に、油性の溶解剤に溶解させた後、水に分散させる脂質分散系製剤とする。主な脂質分散系製剤には、薬効成分をリポソームのナノ粒子（ＮＰｓ）に搭載させたものや、エマルション形態のものがある。
　ｉｖ投与される薬物を搭載した脂質ナノ粒子は、ＥＰＲ効果（Enhanced permeability and retention effect）による受動的ターゲティング、又は、腫瘍内皮若しくはがん細胞上の特定の受容体との相互作用による能動的ターゲティングによって、腫瘍に蓄積する。高い治療効果を得るためには、標的組織に薬物を搭載した脂質ナノ粒子がより多く集積することが重要である。そして、より多くの脂質ナノ粒子が標的組織に蓄積されるためには、当該脂質ナノ粒子が十分に長時間体内を循環することが必要である。脂質ナノ粒子の血中濃度－時間プロファイルは、腫瘍に蓄積する能力を決定する重要なパラメーターである。
　残念なことに、全身循環に入った脂質ナノ粒子から薬物が急速に漏出することが広く報告されている（例えば、非特許文献１参照。）。この現象は、早期の薬物放出と呼ばれる。標的組織、例えば腫瘍に到達する前に、薬物が血液中で失われるため、早期の薬物放出は、薬物送達の主要な障害の１つである。
　例えば、低分子の疎水性天然化合物であるクルクミンは、抗がん効果、抗炎症効果などの様々な薬理効果を有しており、また、安全性も高い（例えば、非特許文献２又は３参照。）。このため、クルクミンは医薬品の有効成分としての応用が期待されている。クルクミンは、他の難溶性化合物と同様に、油性の溶解剤で溶解させたクルクミンをナノサイズに微細化して水に分散させた脂質分散系製剤とすることができる。
Rodzinski et al., Scientific Reports, 2016, 6:20867. Anand et al., Cancer Letters, 2008, vol.267(1), p.133-164. Pavan et al., Nutrients, 2016, 8, 628; doi:10.3390/nu8110628. Abbasi et al., International Journal of Nanomedicine, 2016, vol.11, p.2685-2694. Chao et al., Molecules, 2018, vol.23(7), 1568.
　クルクミンは、水への溶解度が低く、分解されやすい。このため、クルクミンの脂質分散系製剤には、生体吸収性が低いなどの様々な問題がある。従来、溶解性を高める技術としては、ＰＥＧ化等の技術があるが、クルクミンのような芳香環を含む低分子化合物については、水溶性を高めるだけではなく、動物体内での吸収性を高める技術はこれまであまり知られていなかった。
　本発明は、クルクミン等の芳香環を含む化合物の溶解性を、当該化合物の構造を変化させることなく改善する溶解剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、モノオレイン（monoolein）と桂皮酸（trans-cinnamic acid）のエステルは、クルクミン等の芳香環を含む化合物との親和性が高く、当該エステルは、芳香環を含む化合物に対する溶解剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の化合物、溶解剤、及び医薬用組成物を提供するものである。
［１］　下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１は、炭素数７～２４のアルキル基又はアルケニル基であり；Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基であり；Ｚ１は、単結合、炭素数１～６のアルキレン基、又は炭素数２～６のアルケニレン基であり；Ｚ２は、２価の連結基である。］
で表される化合物。
［２］　下記一般式（２－１）又は（２－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１は、式（１）と同じであり；Ｚ２1及びＺ２２は、それぞれ独立して、単結合、炭素数１～３のアルキレン基、又は炭素数２～３のアルケニレン基であり；Ｒ２は、水素原子、－ＣＯ－Ｒ１、－ＮＨ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｚ１－Ａ１、又は－ＮＨ－Ｚ１－Ａ１である。式中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１が複数ある場合には、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。］
で表される、前記［１］の化合物。
［３］　下記一般式（３－１）、（３－２）、又は（３－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１は、式（１）と同じである。式（３－１）中、２個あるＺ１及びＡ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。］
で表される、前記［１］又は［２］の化合物。
［４］　前記一般式（３－１）、（３－２）、及び（３－３）中、Ｒ１－ＣＯＯ－が、オレイン酸残基又はパルミチン酸残基であり、
　前記Ｚ１が、メチレン基、エチレン基、又はビニレン基であり、
　前記Ａ１が、置換基を有していてもよいフェニル基である、前記［３］の化合物。
［５］　モノオレインジシンナメート、モノオレインモノシンナメート、モノパルミチンジシンナメート、モノパルミチンモノシンナメート、モノオレインジフェニルブチレート、及びモノオレインモノフェニルブチレートからなる群より選択される１種以上である、前記［１］～［４］のいずれかの化合物。
［６］　前記［１］～［５］のいずれかの化合物からなる、溶解剤。
［７］　芳香環を有する物質を溶解させるために用いられる、前記［６］の溶解剤。
［８］　前記［１］～［５］のいずれかの化合物を含有する、医薬用組成物。
［９］　さらに、芳香環を有する物質を含有する、前記［８］の医薬用組成物。
　本発明に係る化合物は、芳香環を有しているため、芳香環を含む化合物との親和性が高く、芳香環を含む化合物の溶解剤として有用である。本発明に係る化合物を、クルクミン等の芳香環を含む薬効物質の溶解剤として使用することにより、血中滞留性が良好な脂質分散系製剤を調製することができる。
実施例２において、クルクミンを搭載したＮＥ（Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥ）を尾静脈注射したＩＣＲマウスの、血液中のＤｉＤとクルクミンの初期投与量（ＩＤ）に対する相対量（％）（％ＩＤ／ｍＬ（ｂｌｏｏｄ））の経時的な測定結果を示した図である。 実施例３において、ココナッツオイルとＣＡＯＭについて、クルクミンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を調べた結果を示した図である。 実施例３において、各クルクミンを搭載したＮＥを尾静脈注射したＩＣＲマウスの、血漿中のクルクミンの初期投与量（ＩＤ）に対する相対量（％）（％ＩＤ／ｍＬ（ｐｌａｓｍａ））の経時的な測定結果を示した図である。 実施例３において、各クルクミンを搭載したＮＥを尾静脈注射したＩＣＲマウスの、クルクミンの血漿プロファイルのＡＵＣに対して、ＮＥのコアとクルクミンとのFlory-Huggins相互作用パラメーター（Ｘｄｓ）をプロットした図である。 実施例４において、ココナッツオイルとＣＡＯＭについて、ケルセチン（Ａ）、シリコンフタロシアニンジヒドロキシド（Ｂ）、及びパクリタキセル（Ｃ）の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を調べた結果、並びに、パクリタキセルを搭載したＮＥを尾静脈注射したＩＣＲマウスの、血漿中のパクリタキセルの初期投与量（ＩＤ）に対する相対量（％）（％ＩＤ／ｍＬ（ｐｌａｓｍａ））の経時的な測定結果（Ｄ）を示した図である。 実施例５において、各フェノフィブラートを搭載したＮＥ製剤から小腸モデル溶液に溶解したフェノフィブラートの濃度（ｍｇ／ｍＬ）の経時的な測定結果を示した図である。 実施例５において、トランスウェル上で平面培養したＭＤＲ－ＭＤＣＫII細胞のapical側に、０．１～１００μＭ ＣＡＯＭ ＬＣと低膜透過性薬物（（Ａ）はアテノロール、（Ｂ）はＦＤ－４、及び（Ｃ）はFexofenadine）を添加して、basal側へ移行した低膜透過性薬物の量を測定した結果を示した図である。 実施例６において、ココナッツオイルとモノパルミチンシンナメート混合物について、クルクミンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を調べた結果を示した図である。 実施例６において、ココナッツオイルとモノオレインフェニルブチレート混合物について、クルクミンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を調べた結果を示した図である。
　以下、本発明の実施態様について具体的に説明する。
　本願明細書において、「Ｘ１～Ｘ２（Ｘ１とＸ２は、Ｘ１＜Ｘ２を満たす実数）」は、「Ｘ１以上Ｘ２以下」を意味する。
　また、本願明細書において、「式（Ｘ３）で表される化合物」は「化合物（Ｘ３）」と表すことがある。
　本発明に係る化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　一般式（１）中、Ｒ１は炭素数７～２４のアルキル基又はアルケニル基である。当該アルキル基又はアルケニル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。炭素数７～２４のアルキル基としては、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、エイコシル基、ヘンイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基等が挙げられる。炭素数７～２４のアルケニル基としては、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、エイコセニル基、ヘンイコセニル基、ヘンエイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基等が挙げられる。化合物（１）としては、Ｒ１－ＣＯＯ－が、カプリル酸（オクタン酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸（ドデカン酸）、ミリスチン酸（テトラデカン酸）、ペンタデシル酸（ペンタデカン酸）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）、マルガリン酸（ヘプタデカン酸）、ステアリン酸（オクタデカン酸）、オレイン酸（cis-9-オクタデセン酸）、11-オクタデセン酸、リノール酸（cis,cis-9,12-オクタデカジエン酸）、リノレン酸（オクタデカントリエン酸）、オクタデカトリエン酸、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、アラキドン酸（エイコサテトラエン酸）、エイコサン酸、ベヘン酸（ドコサン酸）、リグノセリン酸（テトラコサン酸）、ネルボン酸（cis-15-テトラコサン酸）等の脂肪酸に由来する脂肪酸残基（脂肪酸からカルボン酸基の水素原子を除いた基）であることが好ましい。なかでも、化合物（１）としては、Ｒ１－ＣＯＯ－が、カプリル酸残基、カプリン酸残基、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、オレイン酸残基、リノール酸残基、リノレン酸残基、アラキドン酸残基であることが好ましく、動物、特にヒトへの毒性が低いオレイン酸残基又はパルミチン酸残基であることが特に好ましい。
　一般式（１）中、Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基である。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、９－フルオレニル基、アズレニル基等が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。
　「置換基を有していてもよいアリール基」とは、アリール基の炭素原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってもよい。当該置換基としては、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ヒドロキシ基等が挙げられる。炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　一般式（１）中、Ｚ１は、単結合、炭素数１～６のアルキレン基、又は炭素数２～６のアルケニレン基である。炭素数１～６のアルキレン基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。炭素数１～６のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。炭素数２～６のアルケニレン基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。炭素数２～６のアルケニレン基としては、例えば、ビニレン基、１－メチルビニレン基、プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、１－ペンテニレン基、２－ペンテニレン基等を挙げることができる。
　一般式（１）中、Ｚ２は、２価の連結基である。２価の連結基としては、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアルケニレン基、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、及びこれらの基を適宜組み合わせた２価基等が挙げられる。Ｚ２が置換基を有していてもよいアルキレン基又は置換基を有していてもよいアルケニレン基である場合、アルキレン基又はアルケニレン基が有していてもよい置換基としては、－Ｏ－ＣＯ－Ｚ１－Ａ１、脂肪酸残基、炭素数１～６のアルコキシ基、ヒドロキシ基等が挙げられる。
　化合物（１）としては、具体的には、例えば、化合物（２－１）及び化合物（２－２）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一般式（２－１）及び（２－２）中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１は、式（１）と同じである。
　一般式（２－１）及び（２－２）中、Ｒ２は、水素原子、－ＣＯ－Ｒ１、－ＮＨ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｚ１－Ａ１、又は－ＮＨ－Ｚ１－Ａ１である。Ｒ２中のＲ１、Ｚ１、及びＡ１は、式（１）と同じである。
　一般式（２－１）及び（２－２）中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１が複数ある場合には、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。すなわち、Ｒ２が－ＣＯ－Ｒ１又は－ＮＨ－Ｒ１である場合、Ｒ２中のＲ１は、一般式（２－１）及び（２－２）中のＺ２1とエステル結合するＲ１と、同一の基であってもよく、異なる基であってもよい。Ｒ２が－ＣＯ－Ｚ１－Ａ１又は－ＮＨ－Ｚ１－Ａ１である場合、Ｒ２中の－Ｚ１－Ａ１は、一般式（２－１）及び（２－２）中のＺ２２とエステル結合する－Ｚ１－Ａ１と、同一の基であってもよく、異なる基であってもよい。
　一般式（２－１）及び（２－２）中、Ｚ２1及びＺ２２は、それぞれ独立して、単結合、炭素数１～３のアルキレン基、又は炭素数２～３のアルケニレン基である。炭素数１～３のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、ジメチルメチレン基が挙げられる。炭素数２～３のアルケニレン基としては、ビニレン基、１－メチルビニレン基、プロペニレン基が挙げられる。
　化合物（２－１）及び化合物（２－２）としては、Ｒ１－ＣＯＯ－が、カプリル酸残基、カプリン酸残基、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、ペンタデシル酸残基、パルミチン酸残基、マルガリン酸残基、ステアリン酸残基、オレイン酸残基、11-オクタデセン酸残基、リノール酸残基、リノレン酸残基、オクタデカトリエン酸残基、エイコサジエン酸残基、エイコサトリエン酸残基、アラキドン酸残基、エイコサン酸残基、ベヘン酸残基、リグノセリン酸残基、ネルボン酸残基であり、Ｚ１が炭素数１～３のアルキレン基又は炭素数２～３のアルケニレン基であり、Ａ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２が－ＣＯ－Ｚ１－Ａ１又は－ＮＨ－Ｚ１－Ａ１であり、Ｚ２1及びＺ２２は、それぞれ独立して、メチレン基又はエチレン基である化合物が好ましく；Ｒ１－ＣＯＯ－が、カプリル酸残基、カプリン酸残基、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、オレイン酸残基、リノール酸残基、リノレン酸残基、アラキドン酸残基であり、Ｚ１がメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、ビニレン基、又はプロペニレン基であり、Ａ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２が－ＣＯ－Ｚ１－Ａ１又は－ＮＨ－Ｚ１－Ａ１であり、Ｚ２1及びＺ２２は、それぞれ独立して、メチレン基又はエチレン基である化合物がより好ましい。
　化合物（１）としては、特に、化合物（３－１）、化合物（３－２）、又は化合物（３－３）が好ましい。一般式（３－１）、（３－２）、及び（３－３）中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１は、式（１）と同じである。化合物（３－１）中、一分子中に２個あるＺ１及びＡ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。化合物（３－１）、化合物（３－２）、及び化合物（３－３）はグリセロール骨格又はこれに類似する構造を有しており、脂質分散系製剤を製造する際に一般的に用いられるグリセロリン脂質等と共にミセルや脂質ナノ粒子を形成しやすい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　化合物（３－１）、化合物（３－２）、及び化合物（３－３）としては、Ｒ１－ＣＯＯ－が、カプリル酸残基、カプリン酸残基、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、ペンタデシル酸残基、パルミチン酸残基、マルガリン酸残基、ステアリン酸残基、オレイン酸残基、11-オクタデセン酸残基、リノール酸残基、リノレン酸残基、オクタデカトリエン酸残基、エイコサジエン酸残基、エイコサトリエン酸残基、アラキドン酸残基、エイコサン酸残基、ベヘン酸残基、リグノセリン酸残基、ネルボン酸残基であり、Ｚ１が炭素数１～３のアルキレン基又は炭素数２～３のアルケニレン基であり、Ａ１が置換基を有していてもよいフェニル基である化合物が好ましく；Ｒ１－ＣＯＯ－が、カプリル酸残基、カプリン酸残基、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、オレイン酸残基、リノール酸残基、リノレン酸残基、アラキドン酸残基であり、Ｚ１がメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、ビニレン基、又はプロペニレン基であり、Ａ１が置換基を有していてもよいフェニル基である化合物がより好ましく；Ｒ１－ＣＯＯ－がオレイン酸残基又はパルミチン酸残基であり、Ｚ１がメチレン基、エチレン基、又はビニレン基であり、Ａ１が置換基を有していてもよいフェニル基である化合物が特に好ましい。
　化合物（１）は、ヒドロキシ基を有する脂肪酸エステル（Ｒ１－ＣＯＯ－Ｚ２－ＯＨ）と芳香族カルボン酸化合物（Ａ１－Ｚ１－ＣＯＯＨ）とのエステル化反応により合成することができる。また、化合物（３－１）、化合物（３－２）、及び化合物（３－３）は、下記のエステル化反応により合成できる。これらのエステル化反応は、常法により行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　化合物（１）は、芳香環（Ａ１）を有しており、このため、芳香環を有する化合物との親和性が高く、芳香環を有する化合物を溶解させる溶解剤として有用である。芳香環を有する化合物の溶解性が高い理由は明らかではないが、化合物（１）中の芳香環（Ａ１）と、溶解させる目的の化合物中の芳香環との間にπ－π相互作用が働くためと推察される。
　さらに、化合物（１）は、芳香環（Ａ１）に加えて、疎水性の炭化水素鎖であるＲ１を持ち、脂溶性が高い。このため、植物油等の油性媒体にも良好に溶解し、水中油型エマルジョンにおいて、エマルジョン粒子のオイルコア（内部の脂溶性部分）に安定して存在する。また、ミセルやリポソームのような脂質ナノ粒子の構成脂質の親和性も高く、これらの脂質膜内部に保持される。
　このように、化合物（１）は、芳香環を有する化合物との親和性が高く、かつ油性媒体への溶解性が良好であり、エマルジョンのオイルコアや脂質ナノ粒子の脂質膜内部に安定して存在することができる。このため、化合物（１）は、芳香環を有する化合物の水性媒体と油性媒体の両方に対する溶解剤として好適である。特に、化合物（１）との相互作用によって、芳香環を有する化合物を、エマルジョンのオイルコアや脂質ナノ粒子の脂質膜内部に比較的安定して存在させることができるため、化合物（１）は、芳香環を有する化合物を有効成分とする脂質分散系製剤を製造する際に用いられる溶解剤として好適である。
　化合物（１）が溶解させる対象である芳香環を有する化合物（以下、「被可溶化物」ということがある。）としては、芳香環を有していれば特に限定されるものではないが、化合物（１）中の芳香環（Ａ１）とのπ－π相互作用が働きやすいことから、低分子化合物が好ましく、難水溶性の低分子化合物がより好ましい。なお、難水溶性の化合物とは、溶質１ｇを溶解させるために必要な水量が３０ｍＬ以上である化合物を意味する。
　被可溶化物としては、例えば、ケルセチン（CAS No: 117-39-5）等のフラボノール、フラバノン、フラボン、イソフラボン、カテキン、アントシアニジン等のフラボノイド；クルクミン（CAS No: 458-37-7）、ギンゲロール、レスベラトール、タンニン、プロシアニジン等のフラボノイド以外のポリフェノール；パクリタキセル（CAS No: 33069-62-4）、ドセタキセル（CAS No: 114977-28-5）等の芳香環を有するタキサン；フェノフィブラート（CAS No: 49562-28-9）；ミトキサントロン二塩酸塩（CAS No: 70476-82-3）等のアントラキノン；テトラサイクリン系抗生物質；シリコン ジヒドロキシルフタロシアニン（CAS No: 19333-15-4）等ノフタロシアニン等が挙げられる。
　化合物（１）を溶解剤として用いて製造される医薬用組成物の剤型は特に限定されるものではなく、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられる。中でも、化合物（１）が有する芳香環を有する化合物の溶解性向上効果がより発揮されやすいため、注射剤等の脂質分散系製剤が好ましい。化合物（１）は、油性基材を用いる坐剤や軟膏剤、貼付剤の溶解剤としても好ましい。
　これらの製剤は、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合し、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。薬学的に許容される担体としては、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が用いられる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　化合物（１）を溶解剤として脂質分散系製剤を製造する場合、化合物（１）を１種類のみ使用してもよく、２種類以上の化合物（１）を組み合わせて用いてもよい。さらに、化合物（１）以外の各種の油性物質や両親媒性分子を組み合わせて用いることもできる。当該油性物質としては、ココナッツオイル等の植物由来の油、合成油等を用いることができる。また、両親媒性分子としては、リン脂質、ステロール、又は飽和若しくは不飽和の脂肪酸等の、一般的にリポソームを形成する際に使用される脂質や界面活性剤を、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。具体的には、例えば、国際公開第２０１５／１７８３４３号に記載の脂質を適宜用いることができる。
　脂質分散系製剤を製造する場合、化合物（１）以外に使用される油性物質や両親媒性分子としては、被可溶化物との親和性が高いものを選択して用いることが好ましい。例えば、被可溶化物がクルクミンのようなヒドロキシ基を有する化合物の場合、当該ヒドロキシ基と水素結合が可能な基、例えば、ヒドロキシ基、エーテル性酸素分子、アミド結合等を有する界面活性剤を用いることが好ましい。
　水中油型エマルジョン形態の脂質分散系製剤や、脂質ナノ粒子が水系媒体に分散している脂質分散系製剤は、例えば、化合物（１）又は化合物（１）とその他の脂質との混合物からなる油性媒体と、水性媒体と、被可溶化物とを混合した混合物を、ホモジナイザーなどの乳化機、超音波乳化機、又は高圧噴射乳化機などにより乳化することで製造することができる。また、リポソームを製造する方法としてよく知られている方法、例えば逆相蒸発法などによっても製造することができる。脂質ナノ粒子の大きさを制御したい場合には、孔径のそろったメンブレンフィルターなどを用いて、高圧下でイクストルージョン（押し出し濾過）を行えばよい。
　水系溶媒（分散媒）の組成は特に限定されないが、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩液などの緩衝液、生理食塩水、細胞培養用の培地などを挙げることができる。これら水系溶媒（分散媒）は脂質ナノ粒子を安定に分散させることができるが、さらに、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、イノシトール、リボース、キシロース糖の単糖類、乳糖、ショ糖、セロビオース、トレハロース、マルトースなどの二糖類、ラフィノース、メレジノースなどの三糖類、シクロデキストリンなどの多糖類、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトールなどの糖アルコールなどの糖（水溶液）や、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールモノアルキルエーテル、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、1,3-ブチレングリコールなどの多価アルコール（水溶液）などを加えてもよい。この水系溶媒に分散した脂質ナノ粒子を安定に長期間保存するには、凝集抑制などの物理的安定性の面から水系溶媒中の電解質を極力排除することが望ましい。また、脂質の化学的安定性の面からは水系溶媒のｐＨを弱酸性から中性付近（ｐＨ３．０～８．０程度）に設定し、及び／又は窒素バブリングなどにより溶存酸素を除去することが望ましい。
　化合物（１）を用いて製造される脂質ナノ粒子の形態は特に限定されないが、例えば、水系溶媒に分散した形態として一枚膜リポソーム、多重層リポソーム、球状ミセル、又は不定型の層状構造物などを挙げることができる。
　化合物（１）を用いて製造される脂質分散系製剤等の医薬用組成物が投与される動物は、特に限定されるものではなく、ヒトであってもよく、ヒト以外の動物であってもよい。非ヒト動物としては、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等の哺乳動物や、ニワトリ、ウズラ、カモ等の鳥類等が挙げられる。また、当該医薬用組成物を動物に投与する際の投与経路は、特に限定されるものではないが、経静脈投与、経腸投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与等の非経口投与であることが好ましい。
　化合物（１）を用いて製造される脂質分散系製剤では、化合物（１）との相互作用により、被可溶化物は、水中油型エマルジョンや脂質ナノ粒子の疎水性部分に安定して保持される。具体的には、水中油型エマルジョンでは、ナノエマルジョン粒子（油性成分からなるナノ粒子）の内部に、化合物（１）と共に被可溶化物が保持される。脂質ナノ粒子では、被可溶化物は、脂質ナノ粒子の内部が疎水性であればこの内部に、脂質ナノ粒子の内部が親水性であれば化合物（１）と共に脂質ナノ粒子を構成する脂質膜中に、それぞれ保持される。
　化合物（１）を用いて製造される脂質分散系製剤では、被可溶化物の化合物（１）に対する溶解性が向上して、被可溶化物が化合物（１）と共に安定して保持されるため、静脈注射した場合に、全身循環中のナノエマルジョン粒子や脂質ナノ粒子から被可溶化物が放出されにくい。これにより、化合物（１）を用いて製造される脂質分散系製剤では、被可溶化物の血中滞留性が向上し、ＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）も改善される。このように、本発明においては、溶解剤として化合物（１）を用いるだけで、被可溶化物の構造を変化させることなく、被可溶化物のバイオアベイラビリティを改善することができる。
　次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜試薬＞
　クルクミンは、和光化学（大阪、日本）から入手した。Ｔｗｅｅｎ　８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１２７、ココナッツ油、シリコンフタロシアニンジヒドロキシド、及びポリプロピレングリコール1000は、Sigma-Aldrich社から購入した。パクリタキセルはLC Laboratories社から、ケルセチンはケイマンケミカル社から入手した。トランスケイ皮酸（> 98％）、モノオレイン、トリオレイン、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）は、東京化成工業社から提供された。卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）は、NOF Corporation社から、カウントキット８は同仁堂社から、購入した。１，１’－ジオクタデシル－３,３,３',３'－テトラメチルインドジカルボシアニン（ＤｉＤ）蛍光プローブは、Thermo Fisher Scientific社から供給された。
＜ＣＡＯＭの合成と薬物溶解度の決定＞
　トランスケイ皮酸とモノオレイン酸グリセリル（モノオレイン）のエステル化は、縮合反応を使用して実施した。簡単に言うと、１当量のモノオレインと２．２当量のトランスケイ皮酸を、ジクロロメタンに溶解した。これに、２．５当量のＥＤＣＩ及び０．１当量のＤＭＡＰを加え、連続撹拌下で一晩反応させた。ジクロロメタンを蒸発させた後、生成物を酢酸エチルに再懸濁し、濾過し、飽和クエン酸溶液で２回洗浄して、塩基性の未反応種を除去した。未反応のトランスケイ皮酸を除去するために、生成物を０．１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。最後に、硫酸ナトリウムを使用して生成物を乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。
　精製したモノオレインジシンナメート又はモノオレインモノシンナメートを得るために、モノオレイン（＞７０％）をシリカカラムに通し、モノオレインの精製画分を回収した。トランスケイ皮酸との反応は、前記のように行った。精製したモノオレインジシンナメート又はモノオレインモノシンナメートをカラム分離によって回収し、プロトンＮＭＲを使用して確認した。
　ＣＡＯＭへの薬物溶解度の測定のために、２０秒間のプローブ超音波処理を実施し、平衡化のために、混合物を室温で２日間遮光して放置した。薬物を分散させたＣＡＯＭを１５０００×ｇで１５分間遠心分離して、未溶解の薬物粉末を除去した。クルクミン、ケルセチン、及びシリコンフタロシアニンジヒドロキシドの濃度は、それぞれ分光波長４３４、３７０、６８０ｎｍの分光光度計（Beckman Coulter社製）を使用して決定した。パクリタキセルの濃度は、Ｃ１８カラム（和光化学社製）を備えたＨＰＬＣを使用して決定した。アセトニトリルとＤＤＷ（５５：４５）からなるアイソクラティック移動相を１ｍＬ／分でポンプで送り、パクリタキセルの吸光度を２２７ｎｍで検出した。
＜クルクミンを添加したナノエマルジョンの調製と特性評価＞
　ＮＥ（ナノエマルジョン）は、非特許文献４に記載の音波処理法により調製した。例えば、Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥの調製のために、一定量のクルクミン、５５ｍｇのココナッツオイル、４０ｍｇのＴｗｅｅｎ　８０を、５ｍｇのＥＰＣ及び５ｍｇのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００を含む１ｍＬの水相（ＨＥＰＥＳバッファー、１０ｍＭ、ｐＨ７．４）と混合した。Ｆ１２７_ｃｏｃｏ_ＮＥの調製のために、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１２７を最初に水相に溶解して、油相に加えた。ＣＡＯＭコアの場合、クルクミンと５５ｍｇのＣＡＯＭを、４０ｍｇの非イオン性界面活性剤、５ｍｇのＥＰＣ及び５ｍｇのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００を含む１ｍＬの水相と混合した。ＮＥの蛍光標識のために、ＤｉＤは油相に溶解した。全ての成分を混合した後、プローブ型ソニファイアー（ブランソン社製）を使用して、エマルジョンを振幅範囲２０～２５％で２～３分間超音波処理した。粒子サイズ、多分散性指数（ＰＤＩ）及びζポテンシャルは、Malvern Zetasizer（Malvern Instruments社製）を使用して測定された。カプセル化されていないクルクミン粉末をＮＥ分散液から分離した後、カプセル化効率を推定した。ＮＥを１００００×ｇ、室温で１０分間遠心分離した。上清を捨て、クルクミンペレットを再蒸留水（ＤＤＷ）で洗浄し、さらに３分間遠心分離した。得られたペレットをＤＭＳＯに溶解し、クルクミンの濃度を前記のように定量化した。カプセル化効率と薬物搭載率（drug loading、ＤＬ）は、それぞれ下記式（Ｆ１）と（Ｆ２）を使用して計算された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
＜クルクミンの取り込みと細胞生存率の評価＞
　ヒト子宮頸がん細胞株（Ｈｅｌａ細胞、２×１０５個）を６ウェル培養プレートに播種し、処理前に血清含有培地（＋ＤＭＥＭ）で２４時間（３７℃、５％ＣＯ２）インキュベートした。細胞を、５０μＭの遊離クルクミン（ＤＭＳＯ）又はクルクミン添加ＮＥと＋ＤＭＥＭで５時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了後、細胞を冷リン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した後、トリプシン処理し、遠心分離（１８００×ｇ、３分間、４℃）により回収した。得られたペレットを冷ＰＢＳでもう１回洗浄し、ＰＢＳ含有０．５％ウシ血清アルブミン及び０．１％ アジ化ナトリウムに懸濁し、FACS Caliburフローサイトメーター（BD Biosciences社製）を使用して分析した。クルクミンシグナルは、ＦＬ１－Ｈチャネルを使用したネイティブの緑色蛍光によって検出された。
　細胞生存率の評価のために、Ｈｅｌａ細胞を９６ウェルプレートで０．５×１０４細胞／ウェルの密度で、処理の２４時間前に播種して培養した。１００μＭの遊離クルクミン（ＤＭＳＯ）又はクルクミンをロード（搭載）したＮＥを各ウェルに添加し、５時間インキュベートし、洗浄して、新鮮な培地で１９時間インキュベートした。次いで、細胞生存率アッセイ（水溶性テトラゾリウム－８アッセイ、ＷＳＴ－８）を実施した。マイクロプレートリーダー（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ウォルサム）を使用して吸光度を測定し、未処理のものに対する処理済みのウェルの吸光度の比として相対細胞生存率を計算した。
＜相転移についての研究＞
　１００μＬのクルクミン添加Ｆ１２７又はＴ８０ミセル（ＨＥＰＥＳバッファー中、５％ｗ／ｖ）を９００μＬのジイソプロピルエーテルに加え、４ｒｐｍで連続回転させた。このミセル希釈物から、様々な時点で３００μＬのジイソプロピルエーテルを抜き取り、等量の新鮮なジイソプロピルエーテルで置換した。回収したサンプルを蒸発乾固させ、残ったクルクミンをＤＭＳＯに溶解し、その吸収をλ=４３４ｎｍで測定した。
＜血液又は血漿中の薬物濃度の測定＞
　全ての動物実験は、北海道大学動物委員会によって審査及び承認された。
　ＩＣＲマウス（雌、４～５週齢）に、薬物又はＤｉＤを搭載したＮＥ（６～７ｍｇ／ｋｇのクルクミン若しくはパクリタキセル、又は０．３２ｍｇ／ｋｇのＤｉＤ）を静脈内注射した。一定時間後、血液サンプルは、以降の実験のために、尾静脈から採取された。ＤｉＤ標識ＮＥの場合、それぞれ６２４及び６６９ｎｍの照射及び励起波長での蛍光強度（Infinite M200プレートリーダー、Tecan社製）を評価するために、２０μＬの血液を、２１６μＬ、１％ｗ/ｖのラウリル硫酸ナトリウムに溶解させた。
　血液中のクルクミン濃度を評価するために、２０μＬの血液を、１８０μＬのＤＭＳＯ：メタノール（１：４）と混合して、クルクミンを抽出し、血液タンパク質を沈殿させた。混合物を４℃、５０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、２０μＬの上清をＨＰＬＣシステム（LaChrom、日立社製）に注入した。クルクミンの濃度は、非特許文献５で報告されている方法を修正した方法を使用して、吸光波長４３０ｎｍで測定した。簡単に説明すると、アセトニトリルと０．４％の酢酸（ＤＤＷ溶液）（４８：５２）からなるイソクラティック移動相を、流速１ｍＬ／分でWakopak（登録商標）Ultra C18-5 4.6mm×150mmカラム（和光化学社製）にポンプで送った。血漿中のクルクミン又はパクリタキセルの濃度を評価するために、４０μＬの血液を採取し、すぐに５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離した。１０μＬの血漿を５０μＬのｔｅｒｔ－ブチルアルコール及びＤＭＳＯ（４：１）と混合し、遠心分離して上清を得た（１４０００×ｇ、１０分間、４℃）。薬物濃度は、前記のようにＨＰＬＣを使用して評価した。血漿プロファイルの曲線下面積（ＡＵＣ）は、台形法を使用して算出された。
＜薬物相互作用親和性の理論計算＞
　クルクミン又はパクリタキセルとＮＥコアのFlory-Huggins相互作用パラメーター（Ｘｄｓ）は、Beerbowerによる修正された方程式を使用して計算された。ここで、Ａは薬物（ｄ）と溶媒（ｓ）の溶解度の差であり、δｄ、δｐ、δｈは薬物と溶媒の部分ハンセン溶解度パラメーター（ＨＳＰ）、Ｖｄは薬物のモル体積、Ｒは気体定数、Ｔはケルビンの絶対温度である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
　各純物質の部分溶解度パラメーターは、下記式（Ｆ５）～（Ｆ７）を使用したグループ寄与法によって計算された。ＮＥコアは、油相と界面活性剤尾部の溶媒混合物と見なされたため、特定のＮＥコアのＨＳＰ値は、各純物質のＨＳＰにコアの体積比を乗じて計算された。Ｆｄｉは分散引力定数であり、Ｆｐｉは極性引力定数であり、Ｅｈｉは水素結合エネルギーであり、Ｖｉはモル体積である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
＜血漿生化学マーカー＞
　ＮＥをＩＣＲマウス（雌、４～５週齢）に大量静脈内注射した後、下大静脈から全血を採取し、５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離した。血漿中の生化学マーカーは、JCA-BM6050自動分析装置（JEOL社製）を使用して測定した。ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＬＤＨは、日本臨床化学会（ＪＳＣＣ）の推奨方法を使用して測定した。ＢＵＮは、Urease-GLDHメソッドを使用して測定され、ＣＲＥは、クレアチニンアミドヒドロラーゼ－クレアチニンアミジノハイドロラーゼ－SOX-PODメソッドを使用して測定された。
＜統計分析＞
　２つのグループ間の統計的有意性は、対応のない独立２群の両側のスチューデントのｔ検定を使用して分析された。３つ以上のグループ間の多重比較では、特に明記しない限り、非反復ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ相関が使用された。未処理のサンプルとの比較は、Dunetteのテストを使用して行われた。統計的に有意な差は、ｐ＜０．０５に設定された。
［実施例１］
　クルクミン内に存在する芳香環に着目し、芳香環同士のπ－π相互作用を利用することによって、ナノエマルジョンの脂溶性コアとクルクミンの間の相互作用の向上を試みた。
　材料として、天然に多く存在し、ヒトへの毒性が極めて低いと考えられるモノオレイン（monoolein）と、桂皮酸（trans-cinnamic acid）と、を用いた。両者のエステル化反応によって、モノオレインジシンナメートとモノオレインモノシンナメートの混合物（モル比で約２：１。いずれもオイル様物質）を得た。モノオレインジシンナメートとモノオレインモノシンナメートの混合物を、Cinnamic acid-derived oil-like material（ＣＡＯＭ）と名付け、以降の実験に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［実施例２］
　ナノエマルジョンからのクルクミンの放出の態様を調べた。
　主な乳化剤として油相と非イオン性界面活性剤で構成されるナノエマルジョン（ＮＥ）を処方し、クルクミンを組み込むために使用した。表１に、各ＮＥの組成と特性を示す。各ＮＥ粒子は、油性成分（ココナッツオイル又はＣＡＯＭ）がコアとなり、その表面に両親媒性であるリン脂質（ＥＰＣ及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）と界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０及びＰｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１２７）が配されていた。このオイルコアには、リン脂質と界面活性剤の疎水性部分も含まれる。これらの製剤には、ＮＥ粒子自体の循環動態の指標として、ＤｉＤのラベルが付けられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　まず、Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥを、ＩＣＲマウスに尾静脈注射し、血中のＤｉＤとクルクミンの濃度を経時的に測定した。クルクミンの濃度はＨＰＬＣを使用して測定し、ＤｉＤの濃度はその蛍光によって決定した（ｎ＝３）。血液中のＤｉＤとクルクミンの初期投与量（ＩＤ）（ｍＬ）に対する相対量（％）の測定結果を図１に示す。ＮＥ粒子の表面には、Ｔｗｅｅｎ８０及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の親水性ヘッドによって付与された高濃度のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれていたため、尾静脈投与から１時間後の血液中には、かなりの量のＤｉＤ（＞９０％ ＩＤ／ｍＬ 血液）が残っていたが、２４時間後には１０％程度にまで低下した。
　一方で、血液中のクルクミンは、尾静脈内投与から１分後以降は検出されなかった。血液中の遊離クルクミンは、肝臓や他の臓器での広範な代謝のために、血液から急速に除去される。したがって、クルクミンをロードしたＮＥの静脈内投与から１分後におけるクルクミンの完全な除去は、クルクミンがＮＥ粒子から時期尚早に血液循環に放出された後、代謝によって除去されたことを示唆した。
［実施例３］
　次いで、クルクミンの時期尚早なＮＥ粒子からの放出に対する、ＮＥ粒子のオイルコアの組成の影響を調べた。
　まず、ココナッツオイルと実施例１で製造したＣＡＯＭについて、クルクミンの溶解性を調べた。ココナッツオイルは、中鎖脂肪酸から構成されたトリグリセリドオイルのモデルとして使用した。ココナッツオイルにおけるクルクミンの溶解度は非常に小さく（２．４４±０．２４ｍｇ／ｍＬ）、貧溶媒である。結果を図２に示す。データは、平均値±ＳＤを表す（ｎ＝３）。ＣＡＯＭにおけるクルクミンの溶解度は、ココナッツオイルにおけるクルクミンの溶解度よりも６倍高く、ＣＡＯＭは、クルクミンの溶解度を大幅に向上させた。
　精製モノオレインジシンナメートと精製モノオレインモノシンナメートにおけるクルクミンの溶解度も測定したところ、ＣＡＯＭにおけるクルクミンの溶解度と明確な違いはなかった。モノオレインジシンナメートとモノオレインモノシンナメートの溶解性向上効果は同程度であることが確認された。
　次いで、表１に記載の４種のＮＥについて、クルクミンを搭載したＮＥを調製し、ＩＣＲマウスに尾静脈注射し、血漿中のクルクミンの濃度を経時的に測定した。血漿中のクルクミンの初期投与量（ＩＤ）に対する相対量（％）の測定結果を図３に示す。データは、平均値±ＳＤを表す（ｎ＝３）。図中、「＊＊」はＰ＜０．０１、「＊」はＰ＜０．０５を表す（非反復ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ補正による）。
　Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥを静注したマウスでは、ＮＥ注入から５分後までしか、血漿中のクルクミンは検出されなかった。これに対して、Ｔ８０_ｃａｏｍ_ＮＥ及びＦ１２７_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスでは、ＮＥ注入から１５分後まで、血漿中のクルクミンが検出された。これは、クルクミンとＣＡＯＭの芳香環の間のπ－πスタッキングの形成に起因して、クルクミンがＮＥのオイルコアにより長期間保持されたためと推察された。
　また、Ｔ８０_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスとＦ１２７_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスを比較したところ、Ｆ１２７_ｃａｏｍ_ＮＥのほうが、血漿中のクルクミン濃度が高かった。これは、Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥとＦ１２７_ｃｏｃｏ_ＮＥの比較でも同様の傾向があった。Ｔｗｅｅｎ８０とＰｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１２７のＰＥＧ含有量は同程度（それぞれ、６７％及び７０％）であり、ＮＥの表面のＰＥＧ化密度には差はなかった。このことから、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１２７の疎水性領域であるプロピレングリコール（ＰＰＧ）鎖中のエーテル性酸素原子と、クルクミン中のヒドロキシ基との間に水素結合が形成されることで、Ｔｗｅｅｎ８０を用いたＮＥよりもＰｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１２７を用いたＮＥのほうが、クルクミンの放出速度を遅くしたのではないかと推察される。
　オイルコアを構成する油性成分と界面活性剤の疎水性部分との両方を、よりクルクミンとの親和性が高い物に置換することにより、クルクミンの時期尚早なＮＥ粒子からの放出が抑制でき、ＡＵＣを改善できた。具体的には、Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥを静注したマウスとＦ１２７_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスとでは、ＮＥ静注から５分後における血漿中のクルクミンの相対量は、０．２３％から０．７５％に増加し（ｐ＜０．０５）、ＡＵＣは３．４倍改善された。
　図４に、クルクミンの生体内安定性（血漿プロファイルのＡＵＣ）に対して、異なるＮＥコア（表１に記載のＮＥ）のクルクミンとのFlory-Huggins相互作用パラメーター（Ｘｄｓ）をプロットした図を示す。Ｘｄｓと血漿プロファイルのＡＵＣは、良好な線形フィッティング（Ｒ２＝０．９８５）の反比例関係にあった。これらの結果から、ＮＥのオイルコアを構成する各種成分を、被可溶化物とのＸｄｓが小さくなるように設計することにより、ＡＵＣを改善できることがわかった。
　なお、Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥを静注したマウスとＦ１２７_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスについて、静脈投与から１時間後及び２４時間後に、肝機能、腎臓、及び溶血の毒性マーカーに対する影響を調べた。腎臓の血漿マーカーとして、クレアチニン（ＣＲＥ）及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）を調べ、肝機能マーカーとして、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を調べた。溶血マーカーとして、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を調べた。この結果、Ｆ１２７_ｃａｏｍ_ＮＥが静注投与されたマウスでは、毒性のサインは観察されなかった。
［実施例４］
　ＣＡＯＭのクルクミン以外の芳香環を有する低分子化合物に対する溶解剤としての有用性を評価した。芳香環を有する低分子化合物としては、抗がん効果を持つポリフェノールであるケルセチン（Ｑｕｅ）、光熱がん治療で使用される化合物であるシリコンフタロシアニンジヒドロキシド（ＳｉＰＣ）、及びタキサン系抗がん剤としてよく知られているパクリタキセル（ＰＴＸ）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　各化合物をＣＡＯＭに溶解させ、ココナッツオイルと比較した結果を図５（Ａ）～（Ｃ）にそれぞれ示す。これらの分子はいずれも、ＣＡＯＭにより溶解性は大幅に向上した。また、パクリタキセルについて、実施例３と同様にして、パクリタキセルを搭載したＴ８０_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスと、パクリタキセルを搭載したＦ１２７_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスとについて、血漿中のパクリタキセルの初期投与量（ＩＤ）に対する相対量（％）を測定した。結果を図５（Ｄ）に示す。データは、平均値±ＳＤを表す（ｎ＝３）。図中、「＊＊」はＰ＜０．０１、「＊」はＰ＜０．０５を表す。Ｔ８０_ｃａｏｍ_ＮＥを静注したマウスでは、Ｔ８０_ｃｏｃｏ_ＮＥを静注したマウスよりも、パクリタキセルの血中滞留性が有意に向上し、ＡＵＣは４．２倍に改善された。なお、パクリタキセルのＸｄｓは、ココナッツオイルコアが６．８であったのに対して、ＣＡＯＭコアの４．９であった。これ等の結果から、ＣＡＯＭはクルクミンに留まらず、芳香環を有する多くの低分子化合物の溶解性を改善し、血中滞留性の改善に寄与することが示された。
［実施例５］
　ＣＡＯＭの難水溶性薬物の経口吸収率の改善効果を検討した。モデル薬物として、高脂血症治療薬であるフェノフィブラート（ＢＣＳクラス２、ＬｏｇＰ：５．３、ＭＷ：３６１、溶解度（３７℃の水における）：≦１μｇ／ｍＬ）を用いた。また、溶解剤として、表２に記載の７種を検討した。各溶解剤を使用して表２に記載の方法で、フェノフィブラートをＮＥに搭載させた製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　ラットに各製剤を、フェノフィブラート量として５０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与し、経時的に血漿中のフェノフィブラート量を測定した。フェノフィブラート量の測定結果から算出されたフェノフィブラートの血漿中ＡＵＣと吸収率（％）を表３に示す。ＣＡＯＭを含む製剤２種（ＣＡＯＭ ＬＣ及びＣＡＯＭ ＭＣ）において、既存製剤Ｌａｂｒａｚｏｌよりも高いＡＵＣと吸収率を示した。特に、ＣＡＯＭ ＬＣでは、吸収率９９％という非常に高い値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　次いで、吸収改善効果の解析を目的とし、in vitro溶解濃度推移を検討した。各製剤を、フェノフィブラート終濃度２５ｍｇ／ｍＬとなるように、小腸モデル液（５０ｍＭ タウロコール酸ナトリウム、３．７ｍＭ レシチン、ｐＨ６．５）に加え、攪拌下、９０分後までの溶液中フェノフィブラート濃度（ｍｇ／ｍＬ）を定量した。結果を図６に示す。ＣＡＯＭを含む製剤は、１０～１５ｍｇ／ｍＬという高いフェノフィブラート濃度を示した。用いた小腸モデル液におけるフェノフィブラート単独の溶解度は０．０２２８ｍｇ／ｍＬであったことから、ＣＡＯＭを含む製剤はフェノフィブラートの見かけの溶解度を著しく上昇させることが明らかとなった。
　続いて、ＣＡＯＭを含む製剤の安全性を検証するため、消化管膜への障害性及びＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害効果を調べた。まず、消化管膜への障害性を調べるため、ラットにフェノフィブラートを５０ｍｇ／ｋｇで経口投与する際に必要なＣＡＯＭ ＬＣ及びＣＡＯＭ ＭＣ製剤を経口投与し、続けて低膜透過性薬物（２ｍｇ／ｍＬ アテノロール及び１０ｍｇ／ｍＬＦＤ－４）を経口投与した際の各低膜透過性薬物の血漿中ＡＵＣを求めた。結果を表４に示す。いずれの製剤も低膜透過性薬物の血漿中ＡＵＣの有意な変化を示さなかった。すなわち、ＣＡＯＭを含む製剤は膜障害性を示さないことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　さらに、Ｐ－ｇｐ阻害効果について検討するため、ＭＤＲ－ＭＤＣＫII細胞をトランスウェル上で平面培養し、apical側に低膜透過性薬物（１ｍＭ アテノロール、０．１ｍｇ／ｍＬ ＦＤ－４、及び１μＭ Fexofenadine）と０．１～１００μＭ ＣＡＯＭ ＬＣを添加し、basal側へ各低膜透過性薬物が移行した量を定量した。結果を図７（Ａ）～（Ｃ）に示す。その結果、ＣＡＯＭ ＬＣ添加による各低膜透過性薬物のbasal側への移行量には、有意な変化は認められず、ＣＡＯＭ ＬＣはＰ－ｇｐ阻害活性を示さないことが示された。
［実施例６］
　ＣＡＯＭの構造類似化合物について、クルクミンの溶解性を調べた。構造類似化合物としては、モノパルミチンジシンナメートとモノパルミチンモノシンナメートの混合物（モノパルミチンシンナメート混合物：Ｃｌｉｎｎ．Ｐａｌｍ）、及びモノオレインジフェニルブチレートとモノオレインモノフェニルブチレートの混合物（モノオレインフェニルブチレート混合物：ＰｈｅＢｕｔ．Ｏｌｅ）を用いた。これらの混合物は、実施例１と同様にして合成した。モノパルミチンシンナメート混合物中、モノパルミチンジシンナメートが最も多く含まれており、また、立体障害のため、モノパルミチンモノシンナメート（１）のほうが、モノパルミチンモノシンナメート（２）よりも合成されやすく、当該混合物中にもモノパルミチンモノシンナメート（１）のほうがモノパルミチンモノシンナメート（２）よりも多く含まれていた。モノオレインフェニルブチレート混合物においても同様に、モノオレインジフェニルブチレートが最も多く含まれており、モノオレインモノフェニルブチレート（１）のほうがモノオレインモノフェニルブチレート（２）よりも多く含まれていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　対照として、ココナッツオイルを用い、実施例３と同様にして、モノパルミチンシンナメート混合物及びモノオレインフェニルブチレート混合物のクルクミンの溶解性を調べた。モノパルミチンシンナメート混合物のクルクミンの溶解性は、モノパルミチンジシンナメートの融点より高温である１００℃で測定した。一方で、モノオレインフェニルブチレート混合物のクルクミンの溶解性は、実施例３のＣＡＯＭのクルクミンの溶解性と同様に、室温で測定した。
　モノパルミチンシンナメート混合物のクルクミンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）の測定結果を図８に、モノオレインフェニルブチレート混合物のクルクミンの溶解度（ｍｇ／ｍＬ）の測定結果を図９に、それぞれ示す。データは、平均値±ＳＤを表す（ｎ＝３）。図８及び９に示すように、ＣＡＯＭよりやや劣るものの、両者はいずれもココナッツオイルよりもはるかにクルクミンの溶解性が高かった。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、炭素数７～２４のアルキル基又はアルケニル基であり；Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基であり；Ｚ１は、単結合、炭素数１～６のアルキレン基、又は炭素数２～６のアルケニレン基であり；Ｚ２は、２価の連結基である。］
    で表される化合物。
  2. 　下記一般式（２－１）又は（２－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１は、式（１）と同じであり；Ｚ２1及びＺ２２は、それぞれ独立して、単結合、炭素数１～３のアルキレン基、又は炭素数２～３のアルケニレン基であり；Ｒ２は、水素原子、－ＣＯ－Ｒ１、－ＮＨ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｚ１－Ａ１、又は－ＮＨ－Ｚ１－Ａ１である。式中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１が複数ある場合には、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。］
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  3. 　下記一般式（３－１）、（３－２）、又は（３－３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１、Ｚ１、及びＡ１は、式（１）と同じである。式（３－１）中、２個あるＺ１及びＡ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。］
    で表される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 　前記一般式（３－１）、（３－２）、及び（３－３）中、Ｒ１－ＣＯＯ－が、オレイン酸残基又はパルミチン酸残基であり、
    　前記Ｚ１が、メチレン基、エチレン基、又はビニレン基であり、
    　前記Ａ１が、置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
  5. 　モノオレインジシンナメート、モノオレインモノシンナメート、モノパルミチンジシンナメート、モノパルミチンモノシンナメート、モノオレインジフェニルブチレート、及びモノオレインモノフェニルブチレートからなる群より選択される１種以上である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物からなる、溶解剤。
  7. 　芳香環を有する物質を溶解させるために用いられる、請求項６に記載の溶解剤。
  8. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含有する、医薬用組成物。
  9. 　さらに、芳香環を有する物質を含有する、請求項８に記載の医薬用組成物。
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