CN101404986B - 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗由感染性物质引起的疾病，特别是肺结核的方法和组合物。具体而言，本发明提供了用于治疗感染性疾病的包含取代的二胺的方法和组合物。在其中一个实施方案中，这些方法和组合物用于治疗分枝杆菌感染，包括但不限于肺结核。

Description

用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
发明领域 
本发明涉及用于治疗由微生物引起的疾病，特别是肺结核的方法和组合物。本发明还涉及具有提高的抗-分枝杆菌活性的组合物，即包含新的取代的乙二胺化合物的组合物和方法。 
发明背景 
分枝杆菌感染常常表现为疾病，如肺结核。由分枝杆菌引起的人类感染自古已经广泛播散，且在今天肺结核仍然是死亡的主要原因。虽然随着生活水平的提高疾病的发生率已经降低，但自十九世纪中期以来，分枝杆菌疾病仍然构成医疗资源有限的国家中发病率和死亡率的主要原因。此外，分枝杆菌疾病可在无免疫应答患者中引起不可抵挡的播散性疾病。尽管全世界很多卫生组织都已经作了努力，但仍然没有消除分枝杆菌疾病，也没有即将消除分枝杆菌疾病。全世界近三分之一人口都感染过结核分枝杆菌复合体，通常被称作肺结核(TB)，每年大约有8百万个新病例，且有2-3百万由于TB而死亡。肺结核(TB)是引起最大死亡人数的单一病因(见Dye等人，J.Am.Med.Association，282，677-686，(1999)；和2000 WHO/OMS Press Release)。 
下降了数十年后，TB现在开始上升。在美国，据信有高达一千万个体被感染。1990年报道了近28,000个新病例，比1989年增加了9.4％。从1985-1990，观察到TB病例增加了16％。过度拥挤的居住条件和共用的大气空间格外助长了TB的播散，导致在监狱同室者，和较大型美国城市中无家可归者之间观察到的病例增加。 
患有“获得性免疫缺损综合征”的患者中，大约有一半将招致TB分枝杆菌感染，这是一种格外毁灭性的并发症。AIDS患者发展成临床TB的危险更高，且与非-AIDS患者相比，抗-TB治疗似乎不太有效。因此，感 染常常发展成致死的播散性疾病。 
除结核分枝杆菌外的分枝杆菌越来越多地在机会性感染中被找到而折磨AIDS患者。来源于鸟-胞内分枝杆菌复合体(MAC)，特别是血清型4-8的生物占AIDS患者的分枝杆菌分离物的68％。已经发现了大量MAC(高达1010个抗酸杆菌/克组织)，且因此，感染AIDS的患者预后不良。 
世界卫生组织(WHO)继续鼓励抗TB的战斗，建议主动预防，如“Expanded Program on Immunization”(EPI)，和治疗性主动顺应，如“Directly Observed Trea tment Short-Course”(DOTS)。对于TB的消除而言，诊断、治疗、和预防同样重要。快速检测活动性TB患者可进行早期治疗，预期约90％可治愈。因此，早期诊断对于抗TB的战斗是决定性的。此外，治疗性顺应将不仅确保感染的消除，而且还可降低耐药株的出现。 
耐药结合分枝杆菌的出现是一个非常令人头疼的现象。被证实对至少一种标准药物耐药的新TB病例的比例从80年代早期的10％增加至1991年的23％。因此，治疗方案的顺应性也成为努力消除TB和防止耐药株出现的重要部分。同样重要的是研制可有效用于由分枝杆菌耐药株所引起疾病的疫苗和疗法的新治疗剂。 
虽然已经鉴定出了超过37种分枝杆菌，但所有人类感染中，超过95％都是由六种分枝杆菌引起的：结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、和麻风分枝杆菌。人类最普遍的分枝杆菌疾病是肺结核(TB)，其主要是由包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、或非洲分枝杆菌在内的分枝杆菌种类引起的(Merzk Manual 1992)。感染通常是由吸入能够到达肺末端路径的感染性颗粒而引起的。由肺泡巨噬细胞吞没后，杆菌能够自由复制，最终破坏吞噬细胞。级联作用跟着发生，其中吞噬细胞的破坏引起巨噬细胞和淋巴细胞迁移至感染部位，在那里它们最终被消除。在初期阶段，通过感染的巨噬细胞移动到局部淋巴结，以及血流和其它组织，如骨髓、脾、肾、骨和中枢神经系统中而进一步播散疾病。(见Murray等，Medical Microbiology，The C.V.Mosby Company219-230(1990))。 
还不能清楚地了解究竟是什么因素导致分枝杆菌的毒性。很多研究者已经推断细胞壁和细菌表面的脂类是菌落形态学和毒性的原因。有证据表明某些分枝杆菌细胞表面上的C-分枝杆菌糖苷脂对于促进该生物在巨噬细胞内存活很重要。对于其它分枝杆菌已经推断了海藻糖6，6′-二分枝杆菌酸酯，一种索状因子。 
菌落形态学与毒性的相互关系在鸟分枝杆菌中特别明显。鸟分枝杆菌以若干不同的菌落形式存在。在常规实验室培养基上生长为透明或粗糙菌落的杆菌在组织培养的巨噬细胞内是可增殖的，当注射到易感小鼠中时有毒，且对抗生素耐药。在实验室培养基上维持的粗糙或透明杆菌常常自发地呈现为不透明的R菌落形态学，在该时间，它们不会在巨噬细胞中增殖，在小鼠中无毒，且对抗生素十分易感。鸟分枝杆菌的透明、粗糙和不透明菌株之间的菌落形态学差异几乎是确定的，这是由于在透明和粗糙生物表面上存在的糖脂包被可起保护囊的作用。这种囊或包被主要是由C-分枝杆菌糖苷脂组成的，很清楚地保护有毒的鸟分枝杆菌免受溶菌酶和抗生素破坏。与之相比，鸟分枝杆菌的非-毒性不透明形式的表面上具有非常少的C-分枝杆菌糖苷脂。对抗生素耐药和对巨噬细胞杀死的耐受性均归因于鸟分枝杆菌表面上的糖脂屏障。 
尽管常规诊断是以痰液涂片，胸部X-射线检查(CXR)，和临床症状为基础的，但分枝杆菌感染的诊断还是通过病原体的分离和鉴定加以证实的。在培养基上分离分枝杆菌要花费4-8周长的时间。种类鉴定又要花费两周。还有很多其它技术可用于检测分枝杆菌，如聚合酶链反应(PCR)、结核分枝杆菌的直接检验、或扩增结核分枝杆菌的直接检验(MTD)、和利用放射性标记的检测测定。 
广泛使用的、用于检测由结核分枝杆菌所引起感染的一个诊断试验是结核菌素皮肤试验。虽然可采用若干种的皮肤试验，但通常使用两种结核菌素抗原制品中的一种：旧结核菌素(OT)、或纯化的蛋白衍生物(PPD)。或者将抗原制品真皮内注射到皮肤中，或者局部涂抹，然后使用多尖头接种器侵入性转移到皮肤中(Tine试验)。皮肤试验诊断方法存在着很多问题。例如，通常不会建议Tine试验是因为不能准确控制注射到真皮内层 中的抗原量。(见Murray等人，Medical Microbiology，The C.V.MosbyCompany 219-230(1990))。 
虽然广泛使用结核菌素皮肤试验，但它们通常需要2-3天才能出结果，且很多次，结果并不准确，这是因为有时可在已经接触了分枝杆菌但仍然健康的患者中见到假阳性。此外，误诊的情况时有发生，这是因为阳性结果不仅可在活动性TB患者中观察到，而且可在接种了卡介苗(BCG)的人和已经感染了分枝杆菌但还没有发展成疾病的人中观察到。因此通过结核菌素皮肤试验很难将活动性TB患者与其它，如家庭TB接触人区别开来。此外，结核菌素试验常常在那些感染了除结核分枝杆菌之外的分枝杆菌(MOTT)的个体中产生交叉反应。因此，目前所采用的利用皮肤试验的诊断常常出错且不准确。 
由药物-敏感生物引起的肺结核的标准疗法是一种6个月的治疗方案，它是由给予4种药物2个月，接着给予2种药物4个月组成的。在6个月的治疗过程中，最重要的两种药物是异烟肼和利福平。虽然该治疗方案相对简单，但它的给药十分复杂。在治疗的第一阶段常常需要每天摄取8或9丸；令畏缩且怀疑。更为严重的是，生病的患者常常在几周内没有症状，且在几个月内，所有人似乎都被治愈了。然而，如果不继续治疗直到完成，患者可能要经历复发，且没有继续治疗直到完成的患者的复发率相当高。各种形式的以患者为中心的护理用于促进疗法的巩固。确保患者进行他们的药物治疗的最有效途径是使用直接观察的疗法，其包括由健康护理组的成员观察患者摄取每种药物的每个剂量。直接观察的疗法可在临床、住院处、或任何互相商定的场所提供。几乎所有患有由药物-敏感性生物所引起的肺结核的患者，和所有完成治疗的患者都可治愈，而且复发的危险非常低(“Ending Neglect：The Elimination of Tuberculosis inthe United States”ed.L.Geiter Committee on the Elimination ofTuberculosis in the United States Division of Health Promotion andDisease Prevention，Institute of Medicine.Unpublished)。 
我们需要的是有效的治疗方案，包括改进的接种和治疗方案。由于治疗顺应性的问题，目前所采用的疗法不再总量有效，且这些顺应性问题 导致耐药分枝杆菌株的发展。 
乙胺丁醇(EMB)是广泛使用的、用于治疗TB的抗生素，在1988年，对肺结核疗法应用了超过3亿个剂量。 
Figure G03814424720070530D000051
乙胺丁醇 
由Lederle实验室在50年代研制的乙胺丁醇具有较低的毒性和良好的药动学。然而，乙胺丁醇具有约5μg/ml相对较高的最小抑制浓度(MIC)，且可引起视神经炎。因此，越来越需要一种新的且更有效的治疗组合物(见，例如U.S.Pat.No.3,176,040；U.S.Pat.No.4,262,122；U.S.Pat.No.4,006,234；U.S.Pat.No.3,931,157；U.S.Pat.No.3,931,152；U.S.Re.29,358；和 
Figure G03814424720070530D000052
等人，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1679-1681)。数十年中，因为乙胺丁醇有益作用的发现，TB治疗的药理学进展很少。此外，随着耐药株的联合出现，以及分枝杆菌疾病的更普遍播散，非常需要对于抗肺结核十分重要的新的治疗组合物。 
我们需要明确有效的治疗方案，包括改进的接种和治疗方案。能够预防肺结核发作的治疗性疫苗，以及因此取消对治疗的需要是我们所期望的。虽然目前所采用的治疗，如乙胺丁醇是有效的，但耐药株的出现迫使需要比乙胺丁醇更通用的制剂和组合物。由于治疗顺应性的问题，目前所用的疗法不再一贯有效，导致耐药分枝杆菌株的发展。我们需要的是能够提供十分有效的治疗，且缩短或简化肺结核化疗的新的抗-肺结核药物。 
发明概述 
本发明包括有效治疗感染性疾病的包含乙二胺化合物的方法和组合物。本发明还提供包含具有提高的抗-分枝杆菌活性的取代的乙二胺，包括具有提高的抗-肺结核活性的取代的乙二胺的组合物和方法。 
本发明包括了取代的乙二胺，其可来源于各种胺化合物。在本发明中，取代的乙二胺是以下列结构为基础的。 
Figure G03814424720070530D000061
取代的乙二胺 
如下合成此处所述的取代的乙二胺化合物并根据活性筛选。取代的乙二胺的化学文库是使用分离与混合技术在固体聚苯乙烯支持物上制备的。该技术可合成一组不同的取代的乙二胺。利用体外生物学测定法，包括以目前完成的结核分枝杆菌基因组序列为基础的高通量筛选(HTS)测定法，和最小抑制浓度(MIC)测定法，筛选这些乙二胺的抗-TB活性。 
此处所述的方法和组合物包括可有效抵抗由感染性生物，包括但不限于细菌和病毒所引起疾病的取代的乙二胺。 
本发明的一个实施方案提供包含可有效抗分枝杆菌疾病的取代的乙二胺的方法和组合物。 
本发明另一实施方案提供包含对分枝杆菌疾病具有50μM或更低MIC的取代的乙二胺的方法和组合物。 
本发明另一实施方案包括对分枝杆菌疾病具有25μM或更低MIC的取代的乙二胺。本发明另一实施方案包括对分枝杆菌疾病具有12.5μM或更低MIC的取代的乙二胺。本发明另一实施方案包括对分枝杆菌疾病具有5μM或更低MIC的取代的乙二胺。在本发明另一实施方案中，所述方法和组合物包括具有10％或更大HTS Luc活性的取代的乙二胺。 
在本发明另一实施方案中，所述方法和组合物包括取代的乙二胺，其中一个胺基团来源于伯胺，且其中另一个胺基团来源于伯胺或仲胺。 
本发明包括了取代的乙二胺的各种盐复合物以及其它取代衍生物。本发明还包括了取代的乙二胺和它们的取代衍生物的对映异构体以及其它立体异构体。本发明还包括了动物，包括但不限于人的治疗。 
因此，本发明的目的是提供用于治疗和预防由感染性物质引起的疾病的方法和组合物。 
因此，本发明的目的是提供用于治疗和预防感染性疾病的方法和组 合物。 
本发明另一目的是提供用于治疗和预防分枝杆菌疾病，包括但不限于肺结核的方法和组合物。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防感染性疾病的方法和组合物。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防分枝杆菌疾病的方法和组合物。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防肺结核的方法和组合物。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防肺结核的方法和组合物，其中所述二胺具有50μM或更小的MIC。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防肺结核的方法和组合物，其中所述二胺具有25μM或更小的MIC。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防肺结核的方法和组合物，其中所述二胺具有12.5μM或更小的MIC。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防肺结核的方法和组合物，其中所述二胺具有5μM或更小的MIC。 
本发明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的组合物治疗和预防肺结核的方法和组合物，其中所述二胺具有10％或更大的HTS/Luc活性。 
本发明另一目的是提供用于治疗和预防分枝杆菌疾病的治疗性制剂的组合物。 
本发明另一目的是提供用于治疗和预防由分枝杆菌，包括结核分枝杆菌复合体、鸟胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、麻风分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、或牛分枝杆菌引起的分枝杆菌疾病的治疗性制剂的组合物。 
在讨论了下列所公开实施方案的详细描述和附加权利要求后，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。 
附图简述 
图1提供从氨基醇预-载荷树脂合成的二胺产物的代表性实例。 
图2提供可商购得到的氨基醇预-载荷树脂。 
图3提供表示制备的目标21,120乙胺丁醇类似物的文库。 
图4提供流程1，一种表示乙胺丁醇类似物的原始100,000化合物库合成的简图。 
图5提供流程2，一种表示使用氨基醇预-载荷树脂和氨基酸作为连接体的简图。 
图6提供流程3，一种表示对连接体的进一步改进：用氨基醇预-载荷树脂工作的简图。 
图7提供表2，其中列出了文库制备中所用的氨基酸。 
图8提供在合成中用作试剂的代表性羰基化合物。 
图9提供MIC和Lux数据的代表性实施例。 
图11提供符合要求的化合物和它们结构的列表。 
图12提供表3，其表示用于去褶合的流程图。 
发明详述 
参考此处所包括的具体实施方案的下列详细描述可更容易理解本发明。然而，虽然已经参考其特定实施方案的详述描述了本发明，但不应认为这种详述是对本发明范围的限制。此处提到的参考文献的全部正文都整体引入此处作为参考，包括2002年5月17日提交的美国临时专利申请系列No.60/381,244和2002年5月17日提交的美国专利申请系列No.10/147,587。 
曾经被认为发生率下降的分枝杆菌感染，如引起肺结核的那些又发生反弹，并再次构成严重的健康威胁。肺结核(TB)是归因于单一病原剂的最多死亡人数的病因，每年有2-3百万人感染肺结核而死亡。我们发现人类拥挤在一起的地区，或居住在标准以下房屋中的地区，感染分枝杆菌的人越来越多。无免疫应答的个体感染分枝杆菌并因这种感染而死亡的危险较大。此外，分枝杆菌耐药株的出现已经导致了这类感染人群的治疗问题。 
感染分枝杆菌的很多人都很贫穷，或生活在卫生护理设备不充足的地区。由于各种阻碍(包括，经济、教育水平等)，这些个体中有很多都不能按照处方的治疗方案去做。最终，由于这些和其它个体的持续不顺应性导致疾病流行。这种不顺应性常常由分枝杆菌耐药株的出现而复杂化。因此需要针对各种分枝杆菌株的有效组合物和疫苗而使肺结核病例数的增加得到控制。 
化疗是肺结核的标准疗法。某些当前的化疗疗法需要联合使用三种或四种药物，每天一次给药两个月，或每周两次给药4-12个月。表1列出了标准肺结核药物治疗方案的若干治疗日程表。 
表1 
标准TB药物治疗方案的治疗日程表 
  标准药物治疗方案   诱导期剂量方案   持续   药物   继续期剂量方案   持续
  异烟肼  利福平  吡嗪酰胺  乙胺丁醇或链霉素   每日，DOT  每日，DOT  每日，DOT  每日，DOT   8周  8周  8周  8周   异烟肼  利福平   2/周，DOT  2/周，DOT   16周  16周
数十年的现有抗生素的错误使用和对较长时间且复杂的治疗方案的较差顺应性导致结核分枝杆菌突变，并导致威胁全世界肺结核控制的耐药性的流行。现有处方药物中的绝大多数，包括一线药物，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素都是1950年-1970年研制的。因此，肺结核化疗的早期发展还不能自由利用结核分枝杆菌基因组序列、最近数十年药物发现的重大变革、以及使用国家药物试验及综合化学的结论。 
因此，结核分枝杆菌耐药株，和潜伏性肺结核感染的治疗需要新的抗-肺结核药物，它能够提供十分有效的治疗，并缩短和简化肺结核化疗。此外，期望通过低成本合成来制备这些药物，这是因为疾病的人口统计表明成本是一个重要因素。 
本发明提供包括一类可有效治疗和预防由微生物，包括但不限于细 菌所引起的疾病的取代的乙二胺化合物的方法和组合物。具体而言，本发明的方法和组合物可有效抑制微生物，结核分枝杆菌的生长。本发明的方法和组合物用于治疗人类以及其它动物的分枝杆菌感染。例如，本发明可特别用于治疗被牛分枝杆菌感染的母牛。 
此处所用的术语“肺结核”包括通常与包含结核分枝杆菌复合体的分枝杆菌所引起的感染有关的疾病状况。术语“肺结核”还与由除了结核分枝杆菌以外的分枝杆菌(MOTT)所引起的分枝杆菌感染有关。其它分枝杆菌种类包括鸟-胞内结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、麻风分枝杆菌、非洲分枝杆菌、和田鼠分枝杆菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、胞内分枝杆菌、瘰疠分枝杆菌、蟾分枝杆菌、海分枝杆菌、溃疡分枝杆菌。 
本发明还包括有效治疗感染性疾病，包括但不限于由细菌、真菌、寄生虫、和病毒物质所引起的那些的方法和组合物。这种感染性物质的例子包括下列：葡萄球菌属、链球菌科、奈瑟氏球菌科、球菌、肠杆菌科、假单胞菌科、弧菌科、弯曲杆菌属、巴斯德氏菌科、博德特氏菌属、佛朗西丝氏菌属、布鲁氏菌属、军团菌科、拟杆菌科、革兰氏阴性杆菌、梭菌属、棒杆菌属、丙酸杆菌属、革兰氏阳性杆菌、炭疽、放线菌属、诺卡氏菌属、分枝杆菌属、密螺旋体属、疏螺旋体属、钩端螺旋体属、枝原体属、尿枝原体属、立克次氏体属、衣原体属、全身性真菌、机会性真菌、原生动物门、线虫、吸虫、绦虫、腺病毒、疱疹病毒、痘病毒、乳头多瘤空泡病毒、肝炎病毒、正粘病毒、副粘病毒、冠形病毒、细小核糖核酸病毒、呼肠孤病毒、披膜病毒、黄病毒、布尼亚病毒科(bunyaviridae)、弹状病毒、人免疫缺损病毒和逆转录病毒。 
本发明还提供用于治疗感染性疾病，包括但不限于肺结核、麻风、克罗恩氏病、获得性免疫缺损综合征、莱姆疾病、猫抓病、落矶山斑疹热和流感的方法和组合物。 
源于乙胺丁醇的第二代抗生素 
本发明特别涉及一种乙胺丁醇家族的新的二胺化合物文库，它包含 从可商品氨基醇预-载荷树脂起始的改性乙烯连接物。 
Figure G03814424720070530D000111
为了提高我们的乙胺丁醇类似物文库的结构多样性并评估改性连接物对结构不同的二胺的抗结核分枝杆菌活性的影响，对将氨基酸插入到两个胺组分之间的桥连接物的合成方案进行了改进。氨基酸的使用具有特殊的目标，这是因为它可将另一不同元件引入到连接物(如R4)中，并引入手性。 
对于这个方案至关重要的是通过使分子中具有氨基醇部分而合成二胺子库，其与乙胺丁醇紧密相关，且仍然非常不同，这是由于在两个胺原子之间出现一个复杂的连接物(见代表性实例的图1)。而且，具有预-载荷氨基醇的2-氯三苯甲基树脂可商购得到且很适合所需化学性质的事实非常吸引人。 
库中化合物是以mmol量级在96-孔结构中制备的，每孔为10种化合物的混合物(对于绝大多数平板而言)。表1(图3)总结了合成的平板的数据。 
使用氨基醇预-载荷树脂的固相合成.已经制备了20块96-孔平板。从与用于建造我们的前100,000个化合物库相似的、可商购得到的氨基醇预-载荷树脂起始的4步和5步合成路径(流程1，图4)可用于制备目标二胺(分别为流程2和3，图5和6)。合成存在着一些差异：(1)流程1的前两步在流程2和3中被取消；(2)在流程1中，第二个胺作为完整的合成子经由连接物的C1-官能团亲核置换而被引入到分子中，而在流程2和3中，它通过由羰基化合物修饰现有的氨基部分而继续进行。 
流程2.所购买的氨基醇预-载荷2-氯三苯甲基树脂的酰化是通过室温下，在有HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基uronium六氟磷酸)和EtN(异-Pr)2存在的DCM/DMF混合物中，用FMOC保护的氨基酸经肽偶联而完成的。用于建造该库的氨基酸列表在表2中表示(图7)。 
脱保护(除去FMOC基团)是通过在室温下与哌啶反应而进行的。氨基的衍生是通过用96种不同的羰基化合物，如醛、酮和羧酸，在有NaBCNH3存在的条件下，室温进行72-96小时的还原烷基化而获得的。进行羰基化合物的选择，使得最终的二胺化合物将携带与已经在从乙胺丁醇类似物的前库产生的符合要求的化合物中观察到的相同或相似类型的取代基，以及结构多样性(图8)。所用羰基化合物的完全列表在表3中表示(图8)。 
氨基乙二酰胺向相应二胺的还原是用可溶性还原试剂65+w％ Red-Al在室温下进行的。产物自树脂的解离是用溶于二氯甲烷的10％三氟醋酸溶液获得的，从而形成二胺的TFA盐。 
对于文库的产生而言，合成流程的酰化步骤是用Quest 210合成仪以每个试管0.1-0.15g树脂的量级进行的。反应后，充分洗涤所形成的树脂，干燥，然后将10种树脂组混合在一起。在混合从而促进活性成分的再次合成以及去褶合前，留存少量各种树脂(-0.05g)。 
FMOC基团的脱保护，羰基成分的加入，还原和解离是在96-孔反应块中，使用Whatman Polyfiltronics的Combiclamps系统或RobbinsScientific的FlexChem系统进行的。将混合树脂在DCM/THF的2∶1混合物中的混悬液平均分到一个反应平板中，每孔约10mg树脂。在一个96-孔平板模板中测定96种不同的羰基化合物，向10种树脂的各混合物中每孔中加入一种羰基化合物，每个平板产生预期的960种二胺。还原是以相同模式进行的，解离并过滤到贮藏平板中，接着在进行生物学测定前蒸发TFA。 
所制备二胺库的质量评估是通过电雾化离子化质谱进行的，其中每个平板使用两个随机选择行(16个样品)，总数的17％。化合物的成功生产是以所计算质量的分子离子的表观为基础的。根据已经用于合成的氨基酸的不同，观察到了预测离子的百分比，且因此形成了预测的化合物， 31-96％不等(表1，图3)。以MS分析为基础，在15,360种目标化合物中，实际形成了7,500种二胺。氨基酸如氨基甲基环己基羧酸、噻吩丙氨酸、或苯丙氨酸生产出了具有良好产率(88-96％)的目的化合物。同时，某些氨基酸，如精氨酸、四氢异喹啉羧酸、和噻唑烷羧酸没有产生相应的产物。 
流程3.制备具有改性连接物的乙胺丁醇类似物的成功鼓励了我们去尝试使用可商购得到的氨基醇预-载荷树脂合成二胺的其它子库(流程3，图6)。该途径产生的二胺化合物与通过流程2(图5)产生的那些相似，而且在第一个氮原子上具有所需的取代基。 
我们通过从可商购得到的1，4-氨基丁醇预-载荷树脂起始而举例说明了该方法。我们使用5种氨基酸Phe、Amc、Cha、Trp、和Inp(表1)制备了5个平板，这些氨基酸可在筛选测定法中产生最佳的初步结果(见表1中的符合要求数)。特有的第一步是室温下，在有NaBCNH3存在的条件下，利用10种羰基化合物(环辛酮、4-苄氧基苯甲醛、(S)-香茅醛、桃金娘烯醛、四氢-4H-吡喃-4-酮、降樟脑、4-(4-羟苯基)2-丁酮、香叶草基丙酮、2-萘烷酮、2-金刚酮)经由还原烷基化而使氨基衍生化。下列步骤是按与我们先前在流程2中报道的类似模式进行的。 
筛选抗结核分枝杆菌的库以及活性混合物的去褶合.使用含有荧光素酶与Rv0341的启动子融合以及MIC的重组分枝杆菌进行的高-通量测定法，已经用于筛选这种新的乙胺丁醇类似物的化合物库，图9。 
198种化合物的混合物已经显示出抗-TB活性，表1(在HTS Luc测定法中活性＜12.5μM和/或具有＜12.5μM的MIC)，并已经根据去褶合进行了选择。全部198种化合物的混合物的去褶合是通过使用存储的树脂(将它们混合在一起之前)和相同的合成流程2和3，通过在96-孔结构中不连续地再次合成二胺化合物而进行的。相同的筛选试验用于每一去褶合平板。很少有羰基化合物已经被鉴定为有助于抗-TB活性的有效合成子(图5)。所完成的去褶合揭示了118个新的符合要求的结构为有效的抗-TB化合物(表4)，且那些化合物中的38个被证实在两种测定法中均是活性的。图11提供符合要求的化合物和它们结构的列表。 
制剂 
治疗，包括含本发明取代的乙二胺化合物的组合物可使用已知技术，制备成生理学上可接受的制剂，如在药学上可接受的载体中制备。例如，可将取代的乙二胺化合物与药学上可接受的赋形剂组合形成治疗组合物。 
本发明的组合物可以固体、液体或气溶胶的形式给药。固体组合物的例子包括丸剂、霜剂、肥皂和可植入的剂量单位。丸剂可口服给药。治疗性的霜剂和抗-分枝杆菌的肥皂可局部给予。可植入的剂量单位可局部给予，例如，在肺中，或可植入用于治疗组合物的全身释放，例如，皮下。液体组合物的例子包括适于肌内、皮下、静脉内、动脉内注射的制剂，和用于局部及眼内给药的制剂。气溶胶制剂的例子包括用于给予肺的吸入制剂。 
此处所用的持续释放基质是由下列材料，通常是聚合物制成的基质，它们可通过酶或酸/碱水解，或通过溶解而被降解。一旦插入到体内，基质通过酶和体液发挥作用。持续释放基质最好是从生物相容材料选择的，包括但不限于脂质体、聚交酯、聚乙醇酸交酯(乙醇酸聚合物)、聚交酯共-乙醇酸交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酐、聚(原酸)酯、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸如苯并氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯基丙稀、聚乙烯吡咯烷酮和硅氧烷。优选的生物降解基质是聚交酯、聚乙醇酸交酯或聚交酯共-乙醇酸交酯之一的基质。 
组合物的剂量取决于所治疗的疾病，所使用的特定组合物，以及其它临床因素，如患者的体重和状况，及给药途径。适宜的剂量可为100-0.1mg/kg。优选的剂量范围是50-0.2mg/kg。更优选的剂量可为25-0.5mg/kg。片剂或其它形式的介质可含有1-1000mg的取代的乙二胺。可使用与乙胺丁醇或其它抗-肺结核药物相似的给药剂量范围和方案。 
所述组合物可与用于治疗与分枝杆菌疾病结合出现的其它疾病的其它组合物和过程联合给予。例如，肺结核常常作为与获得性免疫缺损综合征(AIDS)有关的第二并发症而出现。经历AIDS治疗的患者，其包括如 外科手术、放疗或化疗的过程，可从此处所述的治疗方法和组合物受益。 
下列具体实施例将举例说明本发明，用于取代的乙二胺化合物的特殊合成，以及结核分枝杆菌菌落生长的体外和体内抑制。此外，R.Lee等人，J.Comb.Chem 2003，5，172-187的教导整体引入此处作为参考。还应当认识到其它实施例，包括化学过程的微小改变，对于本领域那些技术人员而言是显而易见的，本发明不受这些具体举例说明的实施例限制。 
实施例I 
从可商购得到的氨基醇预-载荷树脂生产二胺库 
一般方法：所有试剂都是从Sigma-Aldrich购买的。氨基醇预-载荷树脂是从NovaBiochem购买的。溶剂乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲醇、和四氢呋喃是从Aldrich购买的，并按照所得的使用。固相合成是在Quest 210合成仪(Argonaut Technologies)及组合化学设备(Wha tman Polyfiltronics and Robbins Scientific)上进行的。溶剂的蒸发是用SpeedVac AES(Savant)进行的。质谱数据是通过电子喷雾离子化技术在具有自动进样器的Perkin Elmer/Sciex，API-300，TQMS获得的。 
流程2.方法的描述
酰化步骤是用Quest 210合成仪在5ml试管中进行的。FMOC基团的除去、用羰基化合物进行的还原烷基化反应、用Red-Al进行的还原、以及从固相支持体上解离都是在96-深(2ml)孔，化学耐受的平板中进行的。 
步骤1.用氨基酸酰化氨基醇预-载荷树脂 
每个试管中都加入0.150g相应树脂(0.3-1.0mmol/g的覆盖程度)，且所有树脂都在DCM中预-溶胀1.5小时并过滤。如果使用Fmoc保护的树脂：用2.5ml溶于DMF中的20％哌啶溶液搅拌树脂10分钟，过滤，并用2.5ml DMF洗涤。重复该过程，但搅拌时间为20分钟。过滤所有树脂后，用DMF(1x2.5ml)和DCM(2x3ml)洗涤。每个试管中加入1ml二氯甲烷。将溶于1ml DMF中的0.38mmol氨基酸(超出载荷树脂2.5mol)与溶于0.5ml DMF中的0.3mmol、0.11g HATU(超过载荷树脂2mol)混合，并保持15-20分钟。然后向每个试管中加入1.5ml酸-HATU混合物，接着加入溶于0.5ml二氯甲烷中的1.5mmol、0.26ml EtNiPr2溶液(超出载荷树脂10mol)。反应在45℃下进行8小时，并在室温下进行6-8小时。反应完成后，过滤树脂，用DMF与二氯甲烷的1∶1混合物(1x3ml)、二氯甲烷(1x3ml)洗涤，并用相同量的试剂重复酰化。最后，过滤树脂，用DMF与二氯甲烷的1∶1混合物(1x3ml)、甲醇(3x3ml)洗涤，(在Quest上)吸干30分钟，然后转移到小瓶中(每个小瓶一种树脂)，并在干燥器中真空干燥1小时。该步骤后，使用MS谱对所有树脂进行质量控制。 
步骤2.氨基的酰化 
脱保护.将前三步制备的10种树脂混合在一起，在每个小瓶中留下大约0.03g各种树脂用于所有必需的去褶合。将树脂混合物(0.08-1.0g)溶于100ml二氯甲烷与THF的2∶1混合物中的混悬液分在两个96-孔过滤平板中，并使用过滤歧管过滤。将反应平板转移到联合夹子(combiclamps)中，加入0.2ml溶于DMF中的20％哌啶溶液，以除去Fmoc保护基团，并保持10分钟。10分钟后过滤平板，用0.2ml DMF洗涤，并用0.2ml溶于DMF中的20％哌啶溶液重复脱保护，保持20分钟。过滤平板后，用DMF(每孔0.2ml)和二氯甲烷(2x每孔0.5ml)洗涤。 
与羰基化合物反应.反应平板上A行的每个孔中加入0.1ml二氯甲烷、0.08ml来源于样板的溶于DMF中的约1.0M适宜酸的溶液、0.05mlPyBrop的DMF溶液、(超出载荷树脂0.012g、0.025mmol、2.5mol)和0.05ml溶于二氯甲烷中的EtNiPr2溶液(超出载荷树脂0.017ml、0.10mmol、10mol)。B-H行的每个孔中加入0.1ml的THF、0.160ml来源于样板的溶于DMF中的约1.0M适宜醛或酮的溶液，并反应30分钟。30分钟后，加入0.075ml(0.075mmol)溶于THF中的1.0M NaBCNH3溶液。密封反应平板，室温下保持72小时。最后，过滤树脂，用THF、DCM(1x1ml)、甲醇(2x1ml)洗涤并在干燥器中真空干燥3小时。 
步骤3.用Red-Al还原 
将反应平板放在联合夹子中。加入Red-Al(在甲苯中为65+w％)和THF的1∶6混合物，每孔0.6ml(每孔0.28mmol Red-Al)，并反应4小时。反应完成后，过滤树脂，用THF(2x1ml)、甲醇(3x1ml)洗涤，并在过滤歧管中干燥。 
步骤4.解离 
该步骤是使用解离歧管进行的。向反应平板(放在该歧管中收集平板的顶部上)中加入TFA、二氯甲烷和三异丙基硅烷的10∶88∶2混合物，每孔0.5ml。15分钟后，将溶液过滤，并收集到收集平板的适当孔中。重复该过程。在speedvac上蒸发溶剂，残留样品可用于试验。 
流程3.方法的描述 
4-氨基丁-1醇树脂的还原烷基化步骤和酰化步骤是用Quest 210合成仪在5ml试管中进行的。FMOC基团的除去、用羰基化合物进行的还原烷基化反应、用Red-Al进行的还原、以及自固相支持体的解离是在96-深(2ml)孔、化学耐受的平板中进行的。 
步骤1.4-氨基丁-1-醇树脂的还原烷基化 
将1.0g树脂(高达1.0mmol)在30ml二氯甲烷和THF的2∶1混合物中的混悬液(0.3-1.0mmol/g的覆盖范围)分到10个试管中，每个试管3ml，并过滤，然后向每个试管中加入0.10g树脂。使树脂在DCM中预溶胀1.5小时并过滤。每个试管中加入1.5ml 1，2-二氯乙烷、0.3mmol(3mol过量)的相应醛或酮(烷基化试剂)，并反应30分钟。之后，加入0.3mmol(0.3ml)溶于THF中的1M NaBCNH3溶液，室温下反应48小时。当反应完全后，过滤所有试管，用THF(2x3ml)、MeOH(3x3ml)洗涤并吸干(在Quest上30分钟)。 
步骤2.用氨基酸酰化 
所有试管都用DCM预洗涤2次。每个试管加入1ml二氯甲烷。将溶于1ml DMF中的0.25mmol氨基酸(超出载荷树脂2.5mol)与溶于0.5ml DMF中的0.2mmol、0.076g HATU(超出载荷树脂2mol)混合，保持15-20分钟。然后向每个试管中加入1.5ml酸-HATU混合物，接着加入溶于0.5ml二氯甲烷中的1.0mmol、0.17ml(超出载荷树脂10mol)EtNiPr2溶液。反应在45℃下进行8小时并在室温下进行6-8小时。16小时后，过滤树脂，用DMF和二氯甲烷的1∶1混合物(1x3ml)、二氯甲烷(1x3ml)洗涤，并用相同量的试剂重复酰化。最后，过滤树脂，用DMF和二氯甲烷的1∶1混合物(1x3ml)、甲醇(3x3ml)洗涤，(在Quest上)吸干30分钟，并转移到小瓶中(每个小瓶一种树脂)，并在干燥器中真空干燥1小时。该步骤后，使用MS谱对所有树脂进行质量控制。 
所有下列反应步骤，氨基的烷基化(步骤3)、用Red-Al还原(步骤4)、和解离(步骤5)都是按照本申请的流程2所述进行的。 
实施例2 
去褶合 
活性孔的去褶合是通过从存储的FMOC-保护的氨基乙酰胺树脂(10种树脂，每种0.05-0.10g)再次合成各化合物进行的，这些存留的树脂是在混合前酰化步骤结束时存留的。将每种树脂分配在96-孔过滤平板中的各列(1、或2、或3等)，并在X行(A、B、C等)之间分开，其中X是在原始筛选平板中发现的符合要求数。向行中的每个孔加入所选的羰基化合物(存在于符合要求的化合物中)连同其它所需试剂：将第一个所选羰基化合物加入到“A”行的树脂中，将第二个羰基化合物加入到“B”行的树脂中，将第三个羰基化合物加入到“C”行的树脂中等。代表性96-孔去褶合平板的布局在表3，图12中表示。 
将反应平板密封，室温下保持72小时。最后，过滤树脂，用THF、DCM(1x1ml)、甲醇(2x1ml)洗涤，并在干燥器中真空干燥2小时。按照合成方案的步骤5和6进行还原和解离。通过ESI-MS(电子喷雾离子化质谱)分析解离的产物孔以确保活性成分的同一性，并在MIC测定法中试验。 
使用Quest 210合成仪进行的所选取代的乙二胺的固相合成 
将上述用于产生二胺化合物库的固相方案用于所选取代的乙二胺化合物的大规模合成。这里，所有反应步骤，从可商购得到的氨基醇预-载荷树脂的酰化到终产物的解离都是仅使用Quest仪器进行的，其可进行高达20个平行反应。所有粗样品都通过在CombiFlash(Isco，Inc.)上进行快速色谱(Flash Chromatography)纯化，从而产生纯度大于90％的目的产物。这里，其中一种活性化合物1-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯甲基]氨基}-3-苯丙基)哌啶-4-醇的合成作为实施例在下面描述。 
1-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯甲基]氨基}-3-苯丙基)哌啶-4-醇，化合物588的制备 
Figure G03814424720070530D000191
活性化合物的代表性合成 
FMOC保护基团的除去.将可商购得到的树脂(N-FMOC-哌啶-4-氧基)-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，覆盖范围(连接物)0.88mmol/g(0.4g、0.35mmol)放在Quest 210合成仪的一个10ml试管中。加入溶于DMF(6ml)中的哌啶溶液(1.5ml)，然后搅拌30分钟，过滤，用DMF洗涤(1x6ml)，重复加入哌啶。用DMF(1x8ml)和DCM(2x8ml)洗涤树脂。 
用FMOC保护的L-苯丙氨酸酰化.用5ml DCM预-洗涤树脂20分钟。将溶于1ml DMF中的FMOCL-苯丙氨酸(.0341g、0.88mmol)(超出载荷树脂2.5mol)与溶于3ml DMF中的HATU(0.33g、0.88mmol)混合，并加入到试管中，接着加入0.6ml的EtNiPr2溶液。反应在室温下进行20小时。反应完全后，过滤树脂，用DMF与二氯甲烷的1∶1混合物(1x6ml)、二氯甲烷(1x6ml)洗涤，并用相同量的试剂重复酰化。最后，过滤树脂，用DMF与二氯甲烷的1∶1混合物洗涤(2x6ml)。 
FMOC保护基团的除去.将溶于DMF(6ml)中的哌啶(1.5ml)溶液加到树脂中，并将所形成的混悬液搅拌30分钟，过滤，用DMF洗涤(1x6ml)，重复加入哌啶。用DMF(1x8ml)和甲醇(2x8ml)洗涤树脂，并在Ar下干燥20分钟。 
与羰基化合物反应.用THF预洗涤树脂30分钟，过滤，并加入6mlTHF。加入3-(4-氯苯氧基)-苯甲醛(0.280ml、1.00mmol)，接着在30分钟后加入溶于THF(1ml、1mmol)中的1.0M的NaBCNH3溶液。反应在室温下进行72小时。最后，过滤树脂，用THF(1x6ml)和MeOH(2x6ml)洗涤，在Ar下干燥30分钟。 
用Red-Al还原.用无水THF预-洗涤试管中所得的树脂(2x6ml)并过滤。向试管中加入5ml无水THF，接着在搅拌后加入可商购得到的溶于甲苯(1ml、3.2mmol)中的65+％的Red-Al。4小时后，过滤树脂，用THF(2x1ml)和MeOH(3x1ml)(MeOH的加入应当小心进行！)洗涤，并在Ar下干燥10分钟。 
解离.进行合成的最后一步时，向具有树脂的试管中加入DCM(8ml)和TFA(1ml)，并搅拌所形成的亮红色混悬液30分钟。过滤树脂，并将滤液收集到收集试管中。重复该过程。DMC和过量的TFA在speedvac上蒸发。粗的1-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯甲基]氨基}-3-苯丙基)哌啶-4-醇(三氟醋酸盐的形式)是通过使用下列条件，在CombiFlash(Isco)上进行快速色谱而纯化的：12g预-载荷的硅胶柱、流速15ml/分钟、跑25分钟、用DCM开始梯度洗脱，用DCM/MeOH/NH4OH(600/400/10)结束。获得：0.128mg的1-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯甲基]氨基}-3-苯丙基)哌啶-4-醇 的二三氟醋酸盐，53％产率，至少95％的纯度。质谱(ESI)m/z(MH)+451.2，453.2。 

Claims (15)

1.选自下组的化合物或其盐复合物：
化合物609
Figure FSB00000499588500011
化合物610
Figure FSB00000499588500012
化合物611
Figure FSB00000499588500013
化合物612
Figure FSB00000499588500014
化合物613
Figure FSB00000499588500015
化合物614
Figure FSB00000499588500016
化合物615
Figure FSB00000499588500021
化合物616
Figure FSB00000499588500022
化合物617
Figure FSB00000499588500023
2.一种药物组合物，其包含权利要求1中所述的化合物或其盐复合物，以及药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述组合物适合于局部、口服、皮下、肌内、眼内、静脉内、动脉内给药，或者采用可植入剂量单位局部给药。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所述组合物适合于以气溶胶的形式给药。
5.根据权利要求3的药物组合物，其中所述组合物为制剂形式。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述制剂形式为片剂、丸剂、霜剂、肥皂剂或可植入的剂量单位。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中所述制剂形式中含有1-1000mg的化合物。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗人类或其他动物分枝杆菌感染的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述分枝杆菌为结核分枝杆菌、鸟-胞内结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、麻风分枝杆菌、非洲分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、和田鼠分枝杆菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、胞内分枝杆菌、瘰疠分枝杆菌、蟾分枝杆菌、海分枝杆菌或溃疡分枝杆菌。
10.根据权利要求8或9的用途，其中所述药物中还包含药学上可接受的载体。
11.根据权利要求8或9的用途，其中所述分枝杆菌为耐药性分枝杆菌。
12.根据权利要求8或9的用途，其中所述药物是通过局部、口服、皮下、肌内、眼内、静脉内、动脉内给药，或者采用可植入剂量单位局部给药。
13.根据权利要求8或9的用途，其中所述药物以固体、液体或气溶胶的形式给药。
14.根据权利要求13的用途，其中所述固体为丸剂、霜剂、肥皂剂或可植入的剂量单位。
15.根据权利要求8或9的用途，其中所述药物中含有1-1000mg的化合物。
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