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Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Diaminochinazoline
Gegenstand der vorliegenden Lrfitidutig ist die Herstellung von 2, -1-Diaminochinazolinen
mit dem Kern der Formel
deren eine Aminogruppe mit einem Thiazol- oder Imi<lazolritig, liesotiderseitiem
Phenylthiazolyl-bzw. lictiztliiazolvlrittg, unmittelbar verbunden ist, und deren
andere einen organischen Substituenten mit einer stark basischen Gruppe, vorzugsweise
einer 1)ialkylaniinogruppe. trägt sowie ihren Salzen mit anorganischen oder organischen
Säuren, z. B. mit
| 1lalogenwasserstoffsäuren, wie der Salzsäure, |
| Schw@#fel:@inre. 1'h<,a,h"r:üure, -Xletliatistilfosäure, |
Toluolsulfosäure, Essigsäure, Oxalsäure und Citronensäure. Diese Verbindungen können
noch weitere Substituenten besitzen, wie Alkyl-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Cyan-,
freie oder substituierte Oxy- oder Mercaptogruppen, Halogenatome oder auch aromatische
oder heterocyclische Kerne in ankondensierter Form. Der organische Rest mit der
stark basischen Gruppe kann ein gerader, verzweigter oder auch ein durch Heteroatome,
wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener aliphat:ischer, carbocyclischer oder
aliphatisch-carbocyclischer Rest sein, der beispielsweise mit einer freien Amino-,
Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylenamino-, wie Piperidino- oder Morpholinogruppe
substituiert ist.
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Die pharmakologisch geprüften Verbindungen dieser neuen Gruppe erweisen
sich gegen virulente Tuherkelbazillen als ganz besonders wirksam. Sehr
wertvoll
sind Thiazolverhindungen, die in ankondensierter Form oder als Substituenten des
Thiazolringes einen Benzolkern aufweisen, wie die 2- [Benzthiazolyl-(2')-amino]
-4-(dialkylaminoalkylamino)-chinazoline oder die 2-[Phenylthiazolyl-(2') - aniino]
- 4 - (dialkylaminoalkylamino) -.chinazoline, im besonderen das 2- [6'-Methvlbenzthiazolyl
- (2') - amino] - 4 - (ß - diäthylamitioäthylainino)-chinazolin und das 2-[4'-Phenylthiazolyl-(2')
-amino] -4- (ß-diäthylaminoäthylamino) -chinazolin. Einige dieser neuen Verbindungen,
besonders das 2- [. -(p-Bromphenyl)-thiazolyl-(2') amino] -4-(ß-diäthylaminoäthylamino)-chinazolin,
sind auch gegen Malaria wirksam. Diese heterocyclisch substituierten Diaminochinazoline
können als Heilmittel Verwendung finden.
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Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in einem Chinazolin,
das in einer der beiden Stellun gen 2 und 4 eine Aminogruppe besitzt, die eitlen
organischen Substituenten mit einer stark basischen Gruppe trägt, und in der anderen
der genannten Stellungen einen austauschfähigen Substituenten aufweist, den letzteren
durch eine Aminogruppe, die mit einem Thiazol- oder Imidazolring unmittelbar verbunden
ist, ersetzt, oder aber in einem Chinazolin, das in einer der beiden Stellungen
2 und 4 eine Aminogruppe besitzt, die mit einem T'hiazol- oder Imidazolring unmittelbar
verbunden ist, und in der anderen der genannten Stellungen einen austauschfähigen
Sitbstituenten aufweist, den letzteren durch eine Amitiogruppe, die einen organischen
Substituenten mit einer stark basischen Gruppe trägt, ersetzt. Verfahrensgemäß kann
man demnach ein Chinazolin, das in 2- oder -Stellung einen austauschfähigen Substituenten,
wie ein Halogenatom, eine substituierte Oxy- oder Mercaptogruppe aufweist, je nach
dem Substituenten in der anderen der beiden Stellungen 2 und 4, entweder mit einer
Aminoverbindung, deren Aminogruppe mit einem Thiazol- oder Imidazolring verbunden
ist, beispielsweise mit einem 2-Aminol>etiztliiazol umsetzen oder aber mit einer
organischen Aminoverbindung, die eine weitere stark basische Gruppe aufweist, wie
mit einem primären oder sekundären Dialkvlaminoalkylamin. Die :Ausgangsstoffe für
(las beschriebene Verfahren sind zum Teil bekannt oder lassen sich beispielsweise
aus Chinazolin mit austauschfähigen Substituenten. wie Halogenatomen in 2- und 4-Stellung,
durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen gewinnen. Die beschriehenen Umsetzungen
werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Eisessig, Aceton,
Äther, Dioxan, Benzol. Toluol oder lylol, durchgeführt. Nlan kann auch je nach Reaktionskomponenten
und Versuchsbedingungen in Gegenwart von säurebindenden und/oder kon-(iensierenden
)itteln und/oder Katalysatoren arbeiten, z. 13. in Anwesenheit eines Überschusses
des einen zur Reaktion verwendeten Amins oder anderer anorganischer oder organischer
Basen. In den erhaltenen Verbindungen lassen sich vorhandene Substituenten in bekannter
Weise umwandeln, z. B. eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren.
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Die neuen Verbindungen können in Forti ihrer freien Basen oder ihrer
Salze gewonnen werden.
| Sofern man verfahrettsgem'ili nicht direkt die Salze |
| z. B. der obengenannten S:iurei( erhält, so ist es |
| möglich, sie ans den freien Basen in üblicher Weise |
| herzustellen. |
| Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen |
| näher beschrieben. ohne damit ihren Umfang in |
| irgendeiner Weise zu beschränken. Dabei ist das |
| Verhältnis zwisciieti Gewichtsteil und Volumteil |
| dasselbe wie zwischen (ranirr und Kttl)1kzenti- |
| meter. Die Temperaturen sind in Celsitisrraderi |
angegeben. Beispiel 129 Gewichtsteile 2-Clilor-4-(;ß-diäthylaminoäthylamino)-cliinazolinliv(Irochlori(1
werden mit
70 Gewichtsteilen z-Ainiiio-6-inetlivll)enztliiazol gut vermischt
und ini Ö1had erhitzt. Bei einer Ölbadtemperatur von i @0 bi; 200' reagiert die
geschmolzene Mischung unter ';ell)sterliitzung. Man hält die Badtemperatur einige
Zeit hei 2oo° und kristallisiert das nach dein Erkalten gepulverte Reaktionsprodukt
ans
2750 \-oluniteilen 96 o/oigetn Alkohol unter Zusatz von Tierkohle inn.
Aus einer %"-äßrigen Lösung des erhaltenen Hydrochlorids vorn F. 296 bis 298° (Zerr.)
setzt nian mit Natronlauge das 2- [6'-Methylbenzthiazolyl- (2') -amino]-4- (i3-diäthvlamiiioätlivlaniirio)-cliiriazolirl
der Fortfiel
| frei. welches aus Benzol unikristallisiert bei 189 |
| bis igi- schmilzt. Ausbeute: 80 Gewichtsteile. |
lieis1rie12
| 8 Gewichtsteile 2. li-I@ich@or-@-(@-diäthv@amino- |
| iithvIamino)-cliinazolinlivdroc'lilorid und 3,9 Ge- |
| wichtsteile 2 Antino-6-tnethcllrenztliiazol werden in |
| der im Beispiel i erl:iuterten \\"eise umgescazt. (las |
| entstandene Salz aus i;ot) Voltanteilen \\"asser uni- |
| kristallisiert und in tlas 2-[(@'-\lethvll>`nzthiazo@vl- |
| (2')-amino]-4-(@i-diäth_vlaminoäth_vlamin0)-li-chlor- |
| chinazolin der Formel |
umgewandelt, das, aus Benzol umkristallisiert, bei 226 bis 228°
sclinlilzt. Ausbeute: 9 Gewichtsteile. 13eispie1 3 1o Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylainiilo)-cliiiiazolinhydrochlorid
und 4,9 Gewichtsteile 2-.lnlinolieiizthiazol werden, wie im Beispiel i beschrieben
ist, umgesetzt. Das entstandene Salz "wird mit
250 Volumteilen 96oloigem
Alkohol heiß aufgeschlemmt, erkalten gelassen und genutscht, und schmilzt dann bei
305 bis 3o7° (Zerr.). Das aus diesem durch Versetzen seiner wäßrigen Lösung
mit Natronlauge in einer Ausbeute voll 4,5 Gewichtsteilen erhaltene 2- [Benzthiazolyl
- (2') - ainitio] - 4 - (ß-diäthylaminoäthylamino)-cliitiazolin der Formel
schmilzt, atis Benzol kristallisiert, ]>ei 216 bis 218° 13eisli e1 4 3i,3 Gewichtsteile
2, l>-Dichlor-4-(ß-diäthylamin@iüthy@amin0)-rhinazo@in werden mit 16,2 GewiChtSteilen
2-Aniinothiazolliydrochloridhydrat gut gemischt und im Ölbad erhitzt. Bei einer
Badtempei-atur von 140 bis 18o° reagiert die gesclililcilzene Mischung unter Selbsterhitzung.
Man hält die Badteinperatur kurze Zeit auf 200° und kristallisiert die erkaltete
und gepulverte Schmelze aus 45o Volumteilen Butanol unter Zusatz von Tierkohle um.
| Nlaii erhält sol das Hydrochlorid vom F. 286 |
| bis 288 ' (Zerr.). 7;s wird in das freie 2-[Tliiazolyl- |
| (2')-<lmin0 1 -4-(@-(liäthylaminoätliylamino)-6-chlor- |
| chinazolin der I@()rmel |
| umgewandelt und schmilzt, aus Petroläther um- |
| kristallisiert. bei i8o.5 bis 181°. Ausbeute: 19,1 |
| ( Gewichtsteile. |
13eispie1
27,9 (ietvichtsteile 2-Clilor-4-(/3-diäthylaminoa ä thylamino
' )-cliinazolin und 15,5 Gewichtsteile 2-:\miii0tliiazollivdrochloridlivdrat
werden, wie im Beispiel 4 beschrieben ist, umgesetzt und das erhaltene Salz aus
85o Volumteilen absolutem \lkohol umkristallisiert. F. 297 bis 298° (Zers.).
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Durch Liisen in Wasser und Versetzen mit Natronlauge erhält man in
einer Ausbeute von 12,6 Gewichtsteilen das 2-[Tliiazolyl-(2')-amino]-4 - (ß - diäthylaminoäthylamino)
- chinazolin der Formel
welches aus Benzolpetroläther unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert wird,
F. 142 bis 143°. Beispiel 6 io Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)-chinazolinhydrochlori-d
werden mit 4,3 Gewichtsteilen 2-Aminobenzimidazol gut vermischt und im ölbad erhitzt.
Man steigert die Badtemperatur bis auf 21o° und hält kurze Zeit auf dieser Temperatur,
wobei die anfangs geschmolzene Mischung unter Selbsterhitzung zähe wird.
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:Ulan kristallisiert die nach dem Erkalten gepulverte Substanz aus
5o Volumteilen Butanol um und erhält durch Versetzen der wäBrigen Lösung derselben
mit Natronlauge 4,5 Gewichtsteile 2- [Beivziinidazolyl - (2')-amino] -4-@(ß-diäthylaminoäthylamino)-chinazolin
der Formel
welches, aus Benzol umkristallisiert, bei 224 bis 226° schmilzt. Beispiel to Gewichtsteile
2, 6-Dichlor-4-(ß-diäthylaminoäthylaniiiio)-c'hinazolinhydrochlorid und 3,9 Gewichtsteile
2-Aminobenzimidazol werden in gleicher Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben ist,
umgesetzt; das entstandene Salz wird aus 125 Volumteilen Butanol unter Zusatz von
Tierkohle umkristallisiert, in Wasser gelöst und durch Zugabe von Natronlauge in
das 2-[Benzimidazolyl-(2')-amino]-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)-6-chlorchinazolin
der Formel
umgewandelt, welches, aus Benzol umkristallisiert, bei 196 bis 197° schmilzt. Ausbeute:
4,o Gewichtsteile.
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Beispiel 8 8,2 Gewichtsteile 2-Chlor-4-(y-diäthylamino-1)ropylamino)-chinazolin
werden mit 5,7 Gewichtsteilen
2-:@mino-6-methyllienztliiazolhydrochlorid
gut vermischt und im Ölbad zusammen erhitzt. Nachdem zwischen i 5o und zoo° Ölbadtemperatur
die Reaktion eingesetzt hat, hält man noch kurze Zeit bei einer ölbadtemperatur
von 2oo°. Hierauf wird die erkaltete und gepulverte Substanz aus 5o Volumteilen
96°/oigem Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.
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Das erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge
das 2-[6'-Methyll>enzthiazolyl-(2')-amino] -4-(y-diäthylaminopropylamino)-chinazolin
der Formel
in einer Ausbeute von 6,8 Gewichtsteilen erhalten, welches, aus Benzolpebroläther
umkristallisiert, bei 202 bis 204° schmilzt. Beispiel 9 31,5 Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)-chinazolinhydrochlorid
und 18,5 Gewichtsteile 2-Amino-6-chlorbernzthiazol werden gut gemischt und im Ölbad
erhitzt. Zwischen 15o und 2oo° Badtemperatur beginnt die Schmelze unter Selbsterhitzung
zu reagieren, wonach man die Badtemperatur noch kurze Zeit auf 2oo° hält. Hierauf
wird die erkaltete Schmelze gepulvert und aus 6ooo Volumteilen 96o/oigem Alkohol
unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Aus dem gewonnenen Hydrochlorid vom
F. 310 bis 311° (Zers.) erhält man durch Lösen in Wasser und Ausfällen mit Natronlauge
das 2- [6'-Chlor-1>enzthiazolyl-(2') - amino] -4-(ß- diäthylaminoäthylamino)-chinazolin
der Formel
das aus Alkohol oder Benzol umkristallisiert bei 21o bis 211° schmilzt. Ausbeute:
23 Gewichtsteile. Aus der Base läßt sich mit zweifach molekularen Mengen Methansulfosäure
in Alkohol das Dimethansulfonat vom F. 302 bis 304° gewinnen.
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In gleicher Weise kann die Base mit anderen Säuren, z. B. Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Toluolsulfosäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Citronensäure, zu den
entsprechenden Salzen umgesetzt werden. Beispiel 10 31,5 Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylamino-<ithylamino)
-chinazolinhydrochlorid und 18 Gewichtsteile 2-Ainino-6-metlioxyl>eliztliiazol werden
analog Beispiel 9 umgesetzt und (las entstandene Salz aus iooo Volumteilen absolutem
Alkohol umkristallisiert, wonach es bei 293 bic 295° (Zers.) schmilzt. Das 2- [6'-@'Ietlioxvbenztliiazolyl-(2')-amino]
-4-(ß-diätliN,laminoäthvlainino)-chinazolin der Formel
kann aus Benzolpetroläther unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert werden und
schmilzt dann bei 186 bis i87°. Ausbeute: 21 Gewichtsteile. Beispielll 35 Gewichtsteile
2, 6-Diclilor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino) -chinazolinhydrochlorid und 18 Gewichtsteile
2-Amino-6-methoxvbenztliiazol werden, wie im Beispiel 9 beschrieben ist, umgesetzt
und das erhaltene Salz finit 1250 Volliinteilen absolutem Alkohol heiß digeriert,
erkalten gelassen und genutscht. Dieses Salz vom F. 299 bis 300° (Zers.) liefert
das 2-[6'-Methoxv1)enztliiazolvl--(2')-aminol-4- (ß-diäthylaminoäthylamino) -6-chlorchinazolin
durch Versetzen mit Natronlauge in wäßriger Lösung. Die Base der Formel
kann aus Benzol unikristallisiert werden und schmilzt bei 197 bis 198°. Ausbeute:
25 Gewichtsteile. Beispie112 4 Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)
-chinazolinhydrochlorid und 2,2 Gewichtsteile 2-Amino-4, 7-dimethvlbenzthiazol (F.
158 bis 16o°, hergestellt aus 2, 5-l)iinetliylphenylthioharnstoff in üblicher Weise)
werden in 20 VOlUmteilen Wasser, 8 V oluniteilen Dioxan und o,15 Volumteil konzentrierter
wäßriger Salzsäure ini geschlossenen Gefäß io Stunden auf 12o bis 14o° erhitzt.
Das ausgeschiedene H_ydroclilorid kann aus einem Gemisch von Alkohol, Wasser und
Aceton unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert werden, F- 339 bis 342°' (Zers.).
Aus seiner "väßrigen Lösung erhält man durch Versetzen finit Natronlauge 4.1 Gewichtsteile
2- [4'. 7'-Dinietlivlbenztliiazolvl-
(=')-amitio.] -:4- (f-diäthylaminoäthylamino)
-chinazolin der Formel
welches aus Benzolpetroläther unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert bei
205 bis 2o7° schmilzt. Be-ispie113 47,2 Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)
-chinazolinhydrochlorid und 3o Gewichtsteile 2 Amino-6, 7-benzobenzthiazol werden
analog Beispiel i umgesetzt.
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Das pulverisierte Reaktionsprodukt wird mit 1500 Volumteilen
96o/oigem heißem Alkohol extrahiert und in Wasser gelöst. Durch Versetzen dieser
Lösung mit Natronlauge erhält man 32,o Gewichtsteile 2-[6', 7'-Benzol)enzthiazolyl-(2')-amino]-4-(ßdiäthylaminoäthylamino)-chinazolin
der Formel
welches aus 96o/oigeni Alkohol umkristallisiert bei 220 bis 222°' schmilzt. Beispiel
14 io Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)-chinazolinhydrochlorid
und 5,58 Gewichtsteile 2-Amino-4-phenylthiazol werden analog Beispiel 1 umgesetzt.
Die pulverisierte Reaktionsmasse wird in 250 Volumteilen 96o/aigem Alkohol
heiß gelöst und die über Tierkohle filtrierte Lösung mit Essigester versetzt, worauf
das salzsaure Salz auskristallisiert. Es wird mit ioo Volumteilen absolutem Alkohol
ausgekocht, in Wasser gelöst und mit Natronlauge in das 2-[4'-Phenylthiazolyl-(2')
-aminoi -,4- (ß-diäthylaminoäthylamino) -chinazolin der Formel
umgewandelt, welches aus Benzolpetroläther unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert
bei 172
bis 174° schmilzt. Ausbeute: 8,1 Gewichtsteile.
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Beispiel 15 2 Gewichtsteile 2-Methoxy-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)
-chinazolinbemihydrat (hergestellt auf übliche Weise aus 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylainino)-chinazolirv
durch Umsetzung mit Natriummethylat) und 1,2 Gewichtsteile 2-Amino-6-methylhenzthiazol
werden gut vermischt und langsam auf eine Temperatur von Zoo bis 25o° gebracht.
Nach einiger Zeit nimmt man die abgekühlte Mischung in absolutem Alkohol auf, filtriert
über Tierkohle und versetzt mit konzentrierter wäßriger Salzsäure, worauf das salzsaure
Salz des schon in Beispiel 1 beschriebenen 2 - [6' - Methylbenzthiazolyl - (2')
-ami.no] -4- (ß-diäthylaminoäthylamino) -chinazolins auskristallisiert.
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Beispiel 16 8,1 Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)
-chinazolinhydrochlorid werden mit 5 Gewichtsteilen 2-Amino-6-nitrobenzthiazol analog
Beispiel i umgesetzt.
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Das pulverisierte Reaktionsprodukt wird nach Extraktion mit 96%igem
heißem Alkohol in Wasser gelöst und hierauf aus der wäßrigen Lösung mit Natrium'bicarbonatlösung
6,o Gewichtsteile 2-[6'-'itrobenzthiazolyl-(2')-amino]-4-(ßdiäthylaminoät@hyllamino)-chiruazolin
der Formel
gewonnen, das aus Butanol umkristallisiert bei 304 bis 3o6° schmilzt.
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Beispiel 17
8 Gewichtsteile 2-Chlor-4-[(phenyl)-(ß-diäthylaminoäthyl)
- amino] - chinazolinhy drochlorid und 3.3 Gewichtsteile 2-Aminobenzthiazol werden
analog Beispiel i umgesetzt.
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Die gepulverte Reaktionsmasse schmilzt, aus absolutem Alkohol und
Äther umkristallisiert, bei 278 bis 28o°'. Aus diesem Hydrochlorid gewinnt man auf
übliche Weise mit Natronlauge das 2- [Benzthiazolyl - (2')-amino] -4- [(phenyl)
- (ß-diäthylaminoäthyl)-amino]-chinazolin der Formel
welches aus Benzolpetroläther umkristallisiert bei 168 bis 169a schmilzt. Ausbeute:
4,o Gewichtsteile.
Das Ausgangsprodukt, 2-Chlor-4-[(phenyl)-(ß -
diäthylaminoäthyl) - amino] - chinazolinhydrochlorid kann z. B. wie folgt gewonnen
werden: 2o Gewichtsteile 2, 4-Dichlorchinazolin werden mit 19,2 Gewichtsteilen N,
N-Diäthyl-N'-phenyläthylendiamin in ioo Volumteilen Benzol 7 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach einigem Stehen werden die gebildeten Kristalle abgenutscht.
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23,5 Gewichtsteile derselben werden aus ioo Volumteilen Wasser unter
Verwendung von Tierkohle umkristallisiert.
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Das so gewonnene 2-Chlor-4- [(phen@yl)-(ß-diäthylaminoäthyl) - amino]
- chinazolinhydrochlorid schmilzt bei 239 bis 241°. Beispiel i8 to Gewichtsteile
2-Chlor-4-[(phenyl)-(ß-diäthylaminoäthyl) - amino] - chinazolinhydrochlorid und
4,2 Gewichtsteile 2-Amino-6-methylbenzthiazol werden analog Beispiel i umgesetzt.
Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus 96o/oigem Alkohol, unter Zusatz von Tierkohle
und Beigabe von Äther zur filtrierten Lösung, umkristallisiert. Aus dem so gewonnenen
Salz erhält man auf übliche Weise mit Natronlauge 5,5 Gewichtsteile 2-[6'-Methylbenzthiazolyl-(2')-amino]
-4 - [ (phenyl) - (ß- diäthy 1-aminoäthyl)-amino]-chinazolin der Formel
welches aus Benzolpetroläther unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert bei
180 bis 182° schmilzt.
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Beispiel i9 So Gewichtsteile 2-Chlor-4- (ß-diäthylaminoäthylamino)
-chinazolinhydrochlorid und 25 Gewichtsteile 2-Amino-4-methylbenzthiazol werden
analog Beispiel i umgesetzt.
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Das pulverisierte Reaktionsprodukt wird aus 2000 Volumteilen 96o/oigem
Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert und aus dem gewonnenen Hydrochlorid
in üblicher Weise das 2- W-Methylbenzthiazolyl-(2')-amino]-4-(ß-diäthvlaminoäthylamino)-chinazolin
der Formel
in einer Ausbeute von 45,3 Gewichtsteilen erhalten, welches aus Benzolpetroläther
umkristallisiert bei 193 bis i95° schmilzt.
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Beispiel 20 io Gewichtsteile 2-Chlor-4-oxychinazoliii und 9 Gewichtsteile
2-Amino-6-inethylbenzthiazol werden gut gemischt und im Ölbad auf 150 bis
230'
erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das pulverisierte Produkt mit So
Volumteilen heißem absolutem Alkohol extrahiert und hierauf in Methylcarbitol gelöst.
Durch Versetze» finit wäßrigein Ammoniak erhält man das 2-[6'-1Sethylbenzthiazolyl-(2')-amino]-4-ox@cliinazoliii.
welches aus Methylcarbitol umkristallisiert oberhalb 32o° schmilzt. 5 Gewichtsteile
:eines Hydrochlorids werden mit 75 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 4,25 Volumteilen
Dimethylanilin einige Zeit unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Mischung auf
Eis gegossen und mit 3oo/oiger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Man nutscht
und trocknet den gewaschenen Niederschlag im Vakuumexsiccator.
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1,7 Gewichtsteile desselben «-erden mit 3 VOluiliteilen ß-Diäthylaminoäthvlamin
und ro Volumteilen Eisessig einige Zeit auf roo'2 erhitzt. Dann wird mit So Volumteilen
Wasser \-erdiinnt und die heiße Lösung über Tierkohle filtriert. Durch Versetzen
mit Natronlauge erhält man das schon im Beispiel i beschriebene 2-[6'-Methylbenzthiazolyl-(2')-amino]-4-(ß-diäthylaminoätlivlainino)-chinazolin.
Beispiel 21 io Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)-chinazolinhydrochlorid
werden mit 4,8 Gewichtsteilen 2-Amino-6-methylbenzimidazol analog Beispie16 umgesetzt.
Das Reaktionsprodukt wird aus 6o Volumteilen Butanol unter Zusatz von Tierkohle
kristallisiert erhalten.
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Auf übliche Weise wird aus diesem Hydrochlorid mit Natronlauge das
2-[6'-'\fethvlbenzimidazolyl-(2') -amino] -4- (ß-diäthylaminoäthylamino) -chinazolin
der Formel
gewonnen, welches aus 96()/oigem Alkohol umkristallisiert bei 225 bis 227° schmilzt.
Ausbeute: 4,5 Gewichtsteile. Beispiel 22 32 Gewichtsteile 2-Chlor-4-oxychinazolin
werden in 700 Volumteilen absolutem Xylol gelöst und mit 20,5 Gewichtsteilen
ßJDiäthylaminoäthylamiii in 6o Volumteilen absolutem Xylol heiß versetzt. Man kocht
einige Zeit unter Rückfluß, kühlt dann ab und gießt vom abgeschiedenen Öl ab. Die
wäßrige Lösung des mit Benzol und Äther extrahierten Ols
wirtl nach
(lern :liisscliiitteln mit Äther heiß über Tierkohle filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand stellt 2-(ß-Diätlivlaininoäthvlamino) -4-oxychinazolinhydrochloridy
dar, welches nach dem L'mkristallisieren aus ioo Volumteilen absolutem Alkohol bei
gor bis 2030 schmilzt.
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7 Gewichtsteile desselben werden mit
30 Volumteilen Phosphoroxychlorid
und 5 Volumteilen Diinethylanilin unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion
wir<t (las überschüssige Dimethylanilin und Phosl)horoxychlorid unter vermindertem
Druck a.bdestilliert und der Rückstand, der das rohe 2 - (ß-Diäthylaminoäthylamino)
-4-chlorchinazolinhydrochlorid enthält, mit 9 Gewichtsteilen 2-Amino-6-niothylbenzthiazol
auf 200 bis 25o°, erhitzt und kurze Zeit bei dieser Temperatur belassen. Man zieht
das Reaktionsprodukt mit verdünnter Salzsäure aus, filtriert heiß über Tierkohle
und läßt nach Zugabe von konzentrierter wäßriger Salzsäure kristallisieren. Aus
dem so gewonnenen salzsauren Salz erhält man auf übliche Weise durch Versetzen seiner
wäßrigen Lösung mit Natronlauge das 2-(ß-Diäthylaminoätliylamino)-.4-[6'-methyll)enzthiazolyl-(2')-amino]-ciiinazolin
der Formel
welches aus Benzol umkristallisiert bei
239 bis 2-tt° schmilzt.
| Beispiel 23 |
| (i,3(jcwichtsteilc 2-Chlor-a-(ß-diäthylaminoäthyl- |
| ami:no)-ciiinazolinhydrochlorid und 3,5 Gewichts- |
| teile 2-.-\mitio-6-cyanlenzthiazol werden in gleicher |
| Weise behandelt, wie in Beispiel i besclitleben |
| wurde. Die pulverisierte Schmelze wird mit |
| 25o Volumteilen absolutem Alkohol digeriert, um |
| Verunreinigungen herauszulösen. Das so behandelte |
| Hydrochlorid vom F. 305 bis 3o7° wird in die |
| Base 2- [6'-Cyanbenzthiazolyl,-(2')@-amino)-4-(ß- |
| (Ii:ithvlaminoäthylamino)-chinazolin der Formel |
übergeführt. F.
289 bis 292°. Ausbeute: 6 (@ewichtsteile.Das Dimethanstilfonat
schmilzt bei 2c)9 his 300e.
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Beispiel 24
9,5 Gewichtsteile 2-Chlor-4-(ß-diäthylaininoäthylamino)-chinazolinhydrochlorid
und 6,7 (;ewichtsteile 2-Amino-6-n-butoxybenzthiazol werden analog I3eisl)iel i
behandelt. Das hierbei entstandene Salz wird aus ioo Volumteilen 96o/oigem Alkohol
umkristallisiert und mit Aceton nachgewaschen. F. 273 bis 275° (Zers.). Es wird
in die Base 2-[Fi-n-Butoxybenzthiazolyl-(2')-amino]-4-(l-diäthylaminoäthylamino)-chinazolin
derFormel
| übergeführt, die aus I>enzoll)etroläther umkristalli- |
| siert bei 168 his i(c)" schmilzt. Ausbeute: 5.aGe- |
| wichtsteile. |
| Beispiel 25 |
| 3,15 Gewichtsteile 2-Chlor-.f-(ß-diäthylamino- |
| äthylamino)-chinazolinhydrochlorid und 2,1 Ge- |
| wichtsteile 2-Ainino-6-acetaminobenzthiazol werden |
| in der in Beispiel i beschriebenen Weise umgesetzt. |
| Das erhaltene Salz wird aus 220 Volumteilen |
| 96o/oigem Alkohol und .to Volumteilen Wasser um- |
| kristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt |
| von 317 bis 31c,' (Zerr.). I?s wird in die Base |
| 2- [ 6'-Acctaminol)enzthiazolyl-(2')-amino] -a - (ß-di- |
| :ithylamI*no:ithylamino)-chinazolin der Formel |
umgewandelt und diese aus einem Gemisch von Benzol, absolutem Äthanol und Petroläther
umkristallisiert: F. 252 bis 257°. Ausbeute: 1,7 Gewichtsteile, Beispiel
26
5,5 Gewichtsteile 2-Chlor-4-[p-(ß-diäthylaminoäthoxy)-anilino]-chinazolinhydrochlori'd
und2,8GewichtSteile 2-Amino-6-acetaminohenzthiazol werden
analog
Beispiel i behandelt. Die pulverisierte Schmelze wird aus So Volumteilen 96o/oigem
Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 292 bis 297°.
Es wird in die Base 2-[6'-Acetaminobenzthiazolyl-(2')-amino]-4-[p-(ß-diäthylamin0äthoxy)-anilino]-chinazolin
der Formel
übergeführt, und diese aus Xylol umkristallisiert. Es schmilzt bei 166
bis i70°. Ausbeute: 3,2 Gewichtsteile.
-
Das 2-Chlor-4-[p-(ß-diäthylaminoäthoxy)-anilino]-chinazolinhydrochlorid
seinerseits wird folgendermaßen gewonnen: Zu 6,6 Gewichtsteilen 2, 4-Dichlorchinazolin,
gelöst in 6o Volumteilen trockenem Benzol, tropft man unter Rühren und schwachem
Sieden eine Lösung von 6,3 Gewichtsteilen p-(ß-Diäthvlaminoäthoxy ),anilin in 6o
Volumteilen trockenem Benzol, worauf man noch 2 bis 3 Stunden weiterkocht. Hierbei
scheidet sich das Hydrochlorid des neuen Zwischenproduktes ab. Es wird abgenutscht
und aus absolutem Äthanol umkristallisiert; F. 211 bis 213° (Zerr.).
-
Beispiel
27
3,3 Gewichtsteile 2-Chlor-4- [ß-piperidyl-(N)-äthylamino]-chinazolinhydrochlorid
und 1,6 Gewichtsteile 2-Amino-6-methylbenzthiazol werden analog Beispiel.i verschmolzen.
Die erkaltete und fein pulverisierte Schmelze wird mit 6o Volumteilen absolutem
Alkohol digeriert und noch warm abgenutscht. Das so entstandene Hydrochlorid vom
F. 343 bis 3440 wird in die Base 2-[6'-Methylbenzthiazolyl - (2') - amino] - 4 -
[ß - piperidyl - (\) -äthylamino]-chinazolin der Formel
| umgewandelt und letztere aus Chlorbenzol um- |
| kristallisiert; F. 2o4 bis 2o6°. Ausbeute: 3,25 Ge- |
| wichtsteile. Das Dimethansulfonat schmilzt bei 312 |
| bis 313°. |
| Beis:pie128 |
| 2,69 Gewichtsteile ' 2-Chlor-4-(ß-diäthylamino- |
| :itliylaniino)-cliiiiazolinhydroclilorid und 2,15 Ge- |
| wichtsteile 2-Amino-4, 5-diplienvltlüaz01werden gut |
| vermischt und im Ölbad erhitzt. Bei einer 0lbad- |
| temperatur von i80 bis 22o= reagiert die Schmelze |
| unter Selbsterhitzung. Man hält hernach die |
| Schmelze noch einige Zeit bei 210J, pulverisiert sie |
| nach dem Erkalten und kristallisiert sodann aus |
| i to Volumteilen absolutem Alkohol um. Das so er- |
| haltene Hydrochlorid wird in die Base 2-[4, 5'- |
| Diplienylthiazolyl-(2')-amino] -4-(ß-diäthylamino- |
| äthvlamiiio)-chinazolin der Formel |
| umgewandelt und aus Toluol umkristallisiert; |
| F. 198 bis 2o2°. Das Dimethansulfonat schmilzt bei |
| 290 bis 292°. Ausbeute: 3,1 Ge«-ichtsteile. |
Bei spiel29 io Gewichtsteile 2-C11lor-4-(ß-(liätlivlaminoäthv-I-amino)-chinazolinhvdroclilorid
und 8.1 Gewichtsteile 2-Amino-4-(p-1)roniplienv1)-tliiazol werden in der im Beispiels
geschilderten Art bei Zoo bis 250'c umgesetzt. Die pulverisierte Schmelze wird dann
in 200 Volumteilen Soo/oigem Alkohol heiß gelöst, die Lösung über Tierkohle filtriert
und mit Essigester bis zur Kristallisation versetzt. Aus dem so gewonnenen Hydrochlorid
voni F. 312 bis 314° (Zers.) erhält man durch Versetzen seiner wäßrigen Lösung mit
Natronlauge io Gewichtsteile 2-[4 -(p-Bromphenyl)-thiazolyl-(2')-amino]; 4-(ß-diäthylaminoäthylamino)-cliinazolin
der Formel
welches aus Benzolpetrolätlier timl:ristallisi.ert bei 2i9 bis 221° schmilzt.
-
.BeiSpiel 3o
10.3 Gewichtsteile 2-Clilor-d.-[i'-diätliylaminobutyl-(3')-amino]-chinazolinlivdrochlorid
und 4,9 Gewichtsteile 2 Amino-6-metlivlbenzthiazol werden analog Beispiel i umgesetzt.
Die entstandene Schmelze wird nach dem Pulverisieren aus 25 Volumteilen absolutem
Alkohol und
30 Volulnteilen. Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene
Hydrochlorid vom F. 295 bis 296° kamt in üblicher Weise in die freie Base 2-[6'-\'Ietliylbenzthiazolyl-
| (=')-ainino] --4- [ i"-<liätliylaminobutvl-(3")-amino]- |
| chinazolin der Formel |
übergeführt werden. Sie schmilzt bei 142 biss 143'-Ausbeute: 7,75 Gewichtsteile.
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Das 2-Chlor-4-[i'-diätliylaminobutyl-(3')-amino]-chinazolinhydrochlorid
seinerseits wird durch einstündiges Kochen von molekularen Mengen 2, ,4-Dichlorchinazolin
und i-Diäthylamino-3-aminobutan in Benzol erhalten. Aus Aceton umkristallisiert
schmilzt es bei 165 bis 167°.