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Verfahren zur Darstellung von Chinolin- und Acridinverbindungen, die
im Kern eine Benzthiazolyl-, Benzoxazolyl- oder Benzimidazolylgruppe und eine primäre,
sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthalten Es wurde gefunden, dali die bisher
unbekannten Chinolin- und Acridinverbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind,
daß sie im Kern den Rest
worin X - S, O oder N H und Y einen beliebigen Substituenten, wie z. B. H, Alkyl,
Alkoxyl, Halogen bedeutet und weiterhin im Kern eine primäre oder eine beliebig
substituierte sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthalten, sich durch starke baktericide
Wirkung auszeichnen und für die Chemotherapie der Infektionskranheiten, insbesondere
der Kokkeninfektionen, wertvoll sind. Die neuen Verbindungen können dargestellt
werden, entweder indem Benzthiazolyl-, Benzoxazolyl- oder Benzimidazolylhalogenchinoline
oder -acridine (vgl. z. B. Patent 522 o59) unmittelbar oder nach ihrer Überführung
in die entsprechenden Äther mit Ammoniak oder beliebigen primären oder sekundären
Aminoverbindungen umgesetzt oder indem Chinolin- oder Acridincarbon-Säuren, die
im Kern eine Nitrogruppe öder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe
enthalten, in die entsprechenden Benzthiazole, Benzoxazole übergeführt werden, wonach
gegebenenfalls die Nitrogrüppe zur Aminogruppe reduziert wird.
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Die so gewonnenen Verbindungen dieser Klasse, die eine Alkoxygruppe
enthalten, können durch Verseifung in die entsprechenden Oxyverbindungen umgewandelt
und diese durch erneute Verätherung in beliebige andere Alköxyderivate übergeführt
werden. Dieses Verfahren kann auch nach einer geeigneten Zwischenstufe der oben
beschriebenen Reaktionsfolge ausgeführt werden. Beispiel i
6o g 6-(6'-Methylbenzthiazolyl-2'-)d-chlorz-methylchinolin (vgl. Patent 522o59,
Beispiel i) werden mit 300 ccm alkoholischem Ammoniak 6 Stunden lang auf
i8o° erhitzt.
Der Bombeninhalt wird zur Trockne gebracht, der Rückstand
mit sehr verdünnter Salzsäure aufgekocht, die Lösung filtriert und das Filtrat heiß
mit Ammoniak versetzt. Es scheidet sich in einer Ausbeute von 56 g die schwach gelblich
gefärbte Base von der oben angegebenen Zusammensetzung aus, die bei 297 bis 298°
schmilzt. Sie ist in Alkohol schwer löslich mit blaugrüner Fluoreszenz. Wird sie
in alkoholischer Suspension mit alkoholischer Salzsäure verrührt, so bildet sich
das gelb gefärbte Dihydrochlorid, das sich im Wasser fast farblos mit schwach saurer
Reaktion löst. Beispiel e
5 g der Chlorverbindung des Beispiels r und 30 ccm einer alkoholischen Äthylaminlösung
yverden 5 bis 6 Stunden auf 18o bis igo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene
Kristallmasse abgesaugt, in heißer, sehr verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung
filtriert und das Filtrat mit Ammoniak versetzt. Man erhält 4,5 g der an-Beispiel
q.
Wird die Chlorverbindung (Beispiel i) mit y-Diäthylamino-ß-oxypropylamin kurze Zeit
zum Sieden erhitzt, so bildet sich obige Verbindung. Die Schmelze wird in verdünnter
Essigsäure gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Ammoniak versetzt. Dabei
Beispiel s
1,4 g der Chlorverbindung (Beispiel i) wird mit io ccm Alkohol und i g p-Aminofangs
etwas harzigen Base, die beim Aufkochen schnell fest wird. ,Sie schmilzt nach dem
ITmkristallisieren aus Alkohol und wenig Wasser bei 2¢o° und hat die oben angegebene
Zusammensetzung. Die alkoholische Lösung fluoresziert blaugrün. Wird diese Lösung
mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und darauf mit Äther versetzt, so erhält
man das Hydrochlorid, das sich beim Aufkochen leicht in Wasser farblos löst. Beispiel
3
5 g der Chlorverbindung (Beispiel i) werden mit io ccm Alkohol und 3 g Piperidin
6 Stunden auf 18ö bis igo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene Kristallmasse
abgesaugt und wie in Beispiel 2 weiterverarbeitet. Die fast farblose Base obiger
Zusammensetzung ist leicht löslich in Alkohol mit blaugrüner Fluoreszenz. F. 166';
Ausbeute 5 g. Ihr Hydrochlorid. ist fast farblos und löst sich beim Aufkochen in
Wasser leicht auf. scheidet sich in der theoretisch berechneten Menge die Base aus,
die nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Alkohol bei iSo° schmilzt. Ihr gelb
.gefärbtes Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser. phenol-ß-diäthylaminoäthyläther
6 Stunden auf i8o bis igo° erhitzt, der Rohrinhalt zur
Trockne gebracht,
der Rückstand mit warmer verdünnter Essigsäure aufgenommen, die Lösung filtriert
und das Filtrat mit Ammoniak versetzt. Dabei scheidet sich die neue Base obiger
Zusammensetzung aus, die, aus Aceton und wenig Alkohol umkristallisiert, ein .farbloses
Pulver darstellt, das bei 2r5° schmilzt; Ausbeute 0,5 g. Dasselbe Hydrochlorid
löst sich beim Erwärmen leicht in Wasser mit blaßgelber Farbe. Beispiel 6
2o,5 g der Chlorverhindung (Beispiel i) werden unter Rühren und Erwärmen in 9o g
Phenol gelöst. Darauf wird bei 13o° eine alkoholische Lösung von 1,5 g Natrium zugegeben,
wobei sich der y-Phenyläther bildet. Ohne diesen abzutrennen, werden nun in die
Schmelze bei 17o° 4,7 g fein pulverisiertes Glykokoll eingetragen, worauf man unter
Rühren die Temperatur bei igo° während Stunden hält. Nach dem Erkalten wird mit
Aceton verdünnt, das farblose Pulver abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Dieses
stellt die Säure von der oben angegebenen Zusammensetzung dar und enthält noch Kristallphenol.
Wird es in heißem Methylalkohol mit heißer, verdünnter Salzsäure in Beispiel 8
I,7 g der Chlorverbindung des Beispiels 7 werden mit 5 ccm Alkohol und o;44 g Isoamylamin
5 Stunden auf igo° erhitzt. Der Trockenrückstand des Rohrinhalts wird mit Wasser
ausgekocht, die Lösung filtriert und durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure das
gelbliche Dihydrochlorid abgeschieden, das sich beim Kochen mit Wasser leicht löst;
Ausbeute 1,5 g. Auf Zusatz von Ammoniak zu der Lösung scheidet sich die fast farblose
Base aus. F. 149 bis i50°. Sie hat die oben angegebene Zusammensetzung. Überschuß
versetzt, so tritt Lösung ein, und beim Erkalten kristallisiert das phenolfreie
Hydrochlorid der Säure aus. Es löst sich in wässerigem Alkali mit blaßgelber Farbe
und schmilzt bei 300° unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 22 g. Beispiel ?
Aus dem 2-p-Aminophenyl-6-metboxybenzthiazol, F. 185 bis z86°, dargestellt analog
der Äthoxyverbindung '(s. Beispiel 9), erhält man gemäß Patent 522o,59 über das
y-Oxychinaldinderivat, das sich in alkoholischer Lauge mit grüner Fluoreszenz löst,
die y-Chlorverbindung, die, aus Alkohol und Chloroform umkristallisiert, bei i89°
schmilzt und sich in Chloroform leicht mit gelber Farbe und schwach blauvioletter
Fluoreszenz löst. 3 g dieser Chlorverbindung werden mit 2o ccm alkoholischem Ammoniak
5 Stunden auf igo bic 20o° erhitzt. Die Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel i.
Die schwach gelbliche Base von obenstehender Zusammensetzung schmilzt, aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert, bei 272°. Die Ausbeute beträgt 2,5 g. Die alkoholische
Lösung fluoresziert blau. Das Hydrochlorid ist gelb gefärbt. Beispiel 9
2-p-Aminophenyl-6-äthoxybenzthiazol (vgl. Hauser, Helveticä chim. acta 11 [F928]
S.207)
wird nach Patent 522 059 in das y-Oxychinaldinderivat und dieses durch Erhitzen
mit Phosphoroxychlorid in die y-Chlorverbindung übergeführt. Sie bildet nach dem
Umkriställisieren aus Alkohol und Chloroform ein fast farbloses Pulver vom Schmelzpunkt
195 bis 196°. Beim Erhitzen mit alkoholischem Ammoniak während 5 Stunden auf 190
bis 195° findet der Ersatz des Chlors durch die Aminogruppe statt, und man- erhält
obige Verbindung. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i. Die Base schmilzt
bei 268°, das Hydrochlorid ist gelb gefärbt. Aus 8o g des Chlorchinäldins werden
62 g reine Base erhalten.
2-m-Aminophenyl-6-äthoxybenzthiazol, gelblichgraues Kristallpulver, fluoresziert
nicht in alkoholischer Lösung, F: 127 bis z28°, Darstellung analog der p-Aminoverbindung
(s. Beispiel 9), wird wie die p-Verbindung (Beispiel 9) über das y-Oxychinaldin,
in alkoholischer" Lauge mit sehr schwacher grüner,- in konzentrierter Schwefelsäure
mit prachtvoller gelbgrüner Fluoreszenz löslich, in das y-Chlorderivat verwandelt.
Schwach Beispiel 12
18g des Chloracridins von Beispiel i i werden unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad
in 70 g Phenol gelöst. Darauf werden allmählich 7,5 g y-Diäthylamino-,B-oxypropylamin
zugegeben und etwa Stunde lang weitererwärmt. Die Schmelze wird dann in 2 n-Natronlauge
gegossen, die sich ausscheidende Base, die beim Stehen fest wird, in heißer Essigsäure
aufgenommen, die Lösung filtriert und mit Ammoniak versetzt. Man erhält so die Base
obiger Zusammensetzung, die, aus Aceton und Alkohol umkristallisiert, ein goldgelbes
Pulver vöm F=. 172° bildet.: Das Hydrochlorid ist goldgelbliches Pulver aus Alkohol
und Chloroform, F. 181', in Chloroform löslich mit sehr schwacher blauer, in konzentrierter
Schwefelsäure mit kräftig gelber Fluoreszenz. Bei 5stündigem Erhitzen mit alkoholischem
Ammoniak auf 19o bis 19511 bildet sich die y-Aminoverbindung, .die wie in Beispiel
i abgetrennt wird. Ihr kommt sehr wahrscheinlich die obenstehende Formel zu mit
dem Benzthiazolrest in der 7-Stellung des Chinolinrings. Die Base schmilzt bei 236°
und bildet ein gelbes Hydrochlorid. Aus 3 g des Chlorchinaldins werden 2,1 g der
reinen Base erhalten. Beispiel il
2 g 2 - (6'- Methylbenzthiazolyl - 2'-)q - chloracridin (s. Patent 522o59, Beispiele)
werden mit lo ccm alkoholischem Ammoniak 5 Stunden auf 15o° erhitzt. Der zur Trockne
verdampfte Rohrinhalt wird mit sehr verdünnter Salzsäure ausgekocht, der Auszug
filtriert und-das Filtrat mit Ammoniak versetzt. Dabei scheidet sich die goldgelbe
Base von obiger Zusammensetzung aus. F. oberhalb 300°; Ausbeute 0,3 g. Das
goldgelb gefärbte Hydrochlorid löst sich beim Aufkochen in Wasser mit gelber Farbe.
gelb gefärbt.und löst sich leicht in Wasser. Ausbeute i9 g..
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Beispiel 13
Das 2-(6'-Äthoxybenzthiazolyl-2'-)9-chloracridin erhält man gemäß Patent
522059,
wenn man an Stelle des Dehydrothiotoluidins das 2-p-Aminophenyl-6-äthoxybenzthiazol
(s. Beispiel 9) verwendet, als ein gelbes Pulver, das, aus Chloroform und Alkohol
umkristallisiert, bei 2z2° schmilzt. 5 g davon werden in 20 g geschmolzenem Phenol
gelöst und in die Schmelze unter Erhitzen bis 13o° etwa I/2 Stunde lang mit Ammoniak
eingeleitet. Die beim Eingießen der Schmelze in verdünnte Natronlauge sich abscheidende
Base wird mit sehr verdünnter Salzsäure ausgekocht, die Lösung filtriert und das
Filtrat mit konzentrierter Salzsäure versetzt. - Dabei scheidet sich das goldgelbe
Hydrochlorid der oben formulierten Base in einer Menge von 3,9 g aus, das sich im
Wässer beim Aufkochen mit gelber Farbe löst. Wird die Lösung mit Ammoniak versetzt,
so erhält man die Base, die oberhalb 300° schmilzt. Sie ist in Alkohol schwer löslich
mit grüngelber. Fluoreszenz. Die gleiche Fluoreszenz zigt die Lösung in konzentrierter
Schwefelsäure.
v.-Oxycinchoninsäure wird mit überschüssigem Thionylchlorid mehrere Stunden im Wasserbad
erhitzt, die Lösung mit Benzol versetzt und das gebildete Säurechlorid abgesaugt.
Es bildet ein gelbes Pulver. 2q. g dieses Oxysäurechloridswerden unter Rühren in
eine Suspension von 2o g des Zinksalzes des 2-Amino-5-äthoxythiophenols (vgl. H
a u -s e r, a. a. O., S. 2o8) in i 5o ccm Eisessig eingetragen und die Flüssigkeit
zum Sieden erhitzt. Es erfolgt Lösung mit braungelber Farbe. Nach einiger Zeit wird
die Lösung mit Wasser verdünnt, ammoniakalisch gemacht und der gebildete Niederschlag
abgesaugt. Er besteht aus dem 4.-(6'-Äthoxybenzthiazolyl-2'-) 2-oxychinolin und
bildet nach dem Trocknen bei 15o° ein gelblichgraues Pulver, das sich in alkoholischer
Lauge mit gelblicher Farbe ohne Fluoreszenz löst. Aus viel Aceton umkristallisiert,
schmilzt es bei 272 bis 273°. Wird es mit Phosphoroxychlorid i Stunde lang
zum Sieden erhitzt, so entsteht das q.-(6'-Äthoxybenzthiazolvl-2'-) 2-chlorchinolin,
das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol und wenig Chloroform als hellgraues Pulver
F. 153° erhalten wird. Es löst sich in Chloroform mit Maßgelber Farbe und violetter
rluoreszenz und in starker Salz= säure mit kräftig goldgelber Farbe. Wird dieses
Chlorchinolin mit überschüssigem alkoholischem Ammoniak 5 bis 6 Stunden auf igo
bis 1951 erhitzt, so erhält man die Aminoverbindung obiger Zusammensetzung,
die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 188° schmilzt. Die Ausbeute an kristallisierter
Base beträgt 70°1o der Theorie. =- Sie bildet ein in Wasser schwer lösliches Hydrochlorid.
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Beispiel 15
Wird die Chlorverbindung des Beispiels 14. kurze Zeit mit y-Dimethylamino-ß-oxypropylamin
(vgl. schweizerische Patentschrift 13o697) zum Sieden erhitzt, die Lösung in Wasser
gegossen, die sich dabei ausscheidende farblose, harzige Masse in warmer, verdünnter
Salzsäure gelöst und die Lösung in der Kälte mit Ammoniak versetzt, so erhält man
die durch obenstehende Formel gekennzeichnete Base, die, aus wenig Aceton umkristallisiert,
= ein gelbliches feines Pulver bildet, das bei r37° schmilzt; Ausbeute an kristallisierter
Base 50°1'" der Theorie. Sie löst sich leicht in verdünnter Essigsäure und Salzsäure
mit bläßgelber Farbe. Durch überschüssige Salzsäure färbt sich die Lösung gelb,
und ein in der Kälte in überschüssiger Salzsäure schwer lösliches gelbes- Hydrochlorid
scheidet sich aus.
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Beispiel 16
Die als Ausgangsstoff notwendige q.-Oxychinolin-3-carbonsäure, die von Camps zuerst
synthetisch gewonnen. worden ist (vgl. Berichte 34 (1911] S. 2703), ist nach folgender
Synthese leicht zugänglich. Wird Anthranilsäureester in alkoholischwässeriger essigsaurer
Lösung bei gewöhnlicher Temperatur mit einer wässerigen Lösung -von Natriumformylessigester
versetzt, so erhält man den ß-o-Carb;äthoxyphenylaminoacrylsäureester als ein gelbrotes
dickes Öl. Wird dieses nach
dem Abtrennen' und Trocknen in ätherischer
Lösung mit Natriumdraht behandelt, so tritt Umsetzung ein unter Bildung eines gelbroten
Pulvers. Letzteres wird in Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Dabei scheidet
sich der Ester der 4-Oxychinolin-3-carbonsäure aus (F. 275°-unter Zersetzung). Durch
Verseifung erhält man daraus die freie Säure, die durch mehrstündiges Kochen mit
einer Mischung von Benzol und Thionylchlorid in ihr Chloril übergeführt wird, das
ein farbloses, lockeres Pulver bildet. 12 g dieses Säurechlorids werden unter Rühren
in eine Aufschlämmung von i o g des Zinksalzes des 2-Amino-5-äthoxythiophenols (s.
Beispiel 14) in go ccm Eisessig eingetragen unter gleichzeitigem Erwärmen bis zum
Sieden. Es bildet sich ein dichter, farbloser -Brei, der nach dem Verdünnen mit
Wasser abgesaugt, mit Ammoniakwasser digeriert und darauf durch Auskochen mit Aceton
gereinigt wird. Man erhält so das 3-(6'-Äthoxybenzthiazolyl-2'-)4-oxychinolin als
ein hellgraues Pulver, das sich in alkoholischer Natronlauge mit blauvioletter Fluoreszenz
löst und oberhalb 300° schmilzt. Wird die Oxyverbindung mit Phosphoroxychlorid und
der berechneten Menge Phosphorpentachlorid im Ölbad zum Sieden erhitzt, so wird
das Hydroxyl durch Chlor ersetzt. Die Chlorbase ist leicht löslich in Chloroform
mit sehr schwacher Fluoreszenz sowie in starker heißer Salzsäure mit goldgelber
Farbe. Aus Alkohol und wenig Chloroform umkristallisiert, schmilzt sie bei 18g0.
Durch 6stündiges Erhitzen der Chlorverbindung mit alkoholischem Ammoniak auf igo°
wird die Base von obiger Zusammensetzung erhalten; i Teil Chlorverbindung liefert
0,45 Teile der neuen Base. Die Aufarbeitung des Rohrinhalts geschieht wie in Beispiel
i. Die Base bildet ein fast farbloses Pulver, das, aus Aceton umkristallisiert,
bei 2840 schmilzt. Die alkoholische Lösung fluoresziert schwach violett. Das Hydrochlorid
bildet ein bräunlichgelbes Pulver, das sich beim Erwärmen in Wasser mit gelblicher
Farbe löst. Beispiel 17
Verwendet man an Stelle des Dehydrothiotoluidins 2-p-Aminophenyl-6-methylbenzoxazol
(vgl. Berichte 28 [i895], S. 1128), so erhält man nach der Arbeitsweise des Patents
522 059 das 2-(y-Oxychinaldyl-6'-)6-methyloxazol als ein fein kristallinisches
graues Pulver, das sich in alkoholischer Lauge mit blaugrüner Fluoreszenz löst und
beim Kochen mit Phosphoroxychlorid die entsprechende y-Chlorverbindung liefert,
die, aus Alkohol und Chloroform umkristallisiert, ein farbloses, feines Pulver bildet,
das bei igr bis 1920 schmilzt. 5 g hiervon werden mit 3o ccm alkoholischem Ammoniak
6 Stunden auf igo° erhitzt; der zur Trockne verdampfte Rohrinhalt wird mit sehr
verdünnter Salzsäure ausgekocht, der Auszug filtriert und das Filtrat mit Ammoniak
versetzt; Ausbeute 3 g. Die so erhaltene Base von der oben angegebenen Formel löst
sich in Alkohol mit violetter Fluoreszenz und schmilzt bei 2880. Das schwach gelbliche
Hydrochlorid löst sich beim Kochen in Wasser.
a-Chlorcinchoninsäure, aus der Oxysäure durch Kochen mit - Phosphoroxychlorid, aus
Alkohol umkristallisiert F. 2o5°, wird mit Natronlauge neutralisiert und nach Zugabe
von überschüssiger Athylaminlösung 5 Stunden auf 17o bis 1750 erhitzt. Darauf wird
die Lösung mit Salzsäure angesäuert und Natriumacetat zugesetzt. Es bildet sich
ein farbloser Niederschlag der a -Äthylaminocinchoninsäure. F. oberhalb 300°. Wird
die bei 12o° getrocknete Aminosäure % Stunde mit Thionylchlorid zum schwachen Sieden
erhitzt, so wird durch Zugabe von Petroläther das gelbe Hydrochlorid des a-Äthylaminocinchoninsäurechlorids
gefällt, das abgesaugt und mit Petroläther gewaschen wird. 5,4 g hiervon werden
unter Rühren in eine heiße Lösung von 4 g salzsaurem 3, 4-Diamino-i-methylbenzol
in 15 ccm Pyridin eingetragen und darauf kurz bis zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe
von Wasser wird abgesaugt, der Niederschlag in heißer verdünnter Salzsäure gelöst,
.die Lösung filtriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Ammoniak die farblose
Base von der oben angegebenen Zusammensetzung ausgefällt; Ausbeute über 8opja der
Theorie. Sie ist leicht löslich in Alkohol, unlöslich in wässeriger, dagegen löslich
in wässerigalkoholischer Natronlauge.
Nach dem Umkristallisieren
aus Wasser und Alkohol bildet sie ein farbloses Pulver vom F. z45°. Das farblose
Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich.
Zu 4 g in 30 ccm Eisessig verteiltem Zinksalz des 2-Amino-5-äthoxythiophenols
(s. Beispiel 14) werden 5,4 g des im Beispiel 18 beschriebenen u-Äthylaminoi;inchoninsäurechlorids
unter Rühren und Aufkochen hinzugegeben, wobei Lösung eintritt. Darauf wird mit
Wasser verdünnt und ammoniakalisch gemacht. Die in einer Menge von 6,6 g ausgeschiedene
gelbe Base obiger Zusammensetzung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton
bei igi° und bildet ein dunkelgelbes Hydrochlorid, das sich nur in säurehaltigem
Wasser löst. Beispiel :2o
Beispiel 21
Wird die in Beispie17 beschriebene Verbindung 2 bis 3 Stunden lang mit Bromwasserstoffsäure
vom Kp. 125° im Olbad auf 130 bis 14o° erhitzt, so wird die Methoxylgruppe verseift,
und man erhält durch Abdampfen der Bromwasserstoffsäure und Versetzen mit Ammoniak
in fast quantitativer Ausbeute das goldgelb gefärbte 6-(6'-Oxybenzthiazolyl-z'-)
Aüs 3-N.itro-4-aminobenzoesäure erhält man mittels der Skraupschen Synthese die
8-Nütrochinolin-6-carbonsäure, die, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, eine
schwach gelbliche Substanz vom Schmelzpunkt 256° bildet. Beim Kochen mit Thionylchlorid
geht sie allrnählich unter Bildung des Säurechlorids in Lösung. Dieses hinterbleibt
beim Abdestillieren des Thionylchlorids als fester, bräunlicher Rückstand. 345 g
des Säurechlorids werden allmählich unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad in eine-
Aufschlämmung von 25,5 g des Zinksalzes des 2-Amino-5-äthoxythiophenols (s. Beispiel
14) in i 5o ccm Eisessig eingetragen. Darauf wird die Lösung in Wasser gegossen
und ammoniakalisch gemacht. Es bildet sich eine dunkelbraune, in der Kälte fest
werdende Masse, die durch Auskochen mit starker Salzsäure und Wiederfällen der in
Lösung gegangenen Base mit Ammoniak gereinigt wird. Sie stellt das 6-(6'-Äthoxybenzthiazolyl-2'-)
8-nitrochinolin dar und ist ein hellbräunlichgelbes Pulver vom F. i18 bis i i9°.
Die Ausbeute beträgt 5o°/" der Theorie. 14 g der Nitroverbindung werden in Alkohol
und konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung unter Rühren uncd Erwärmen im
Wasserbad allmählich mit einer Lösung von 30 g Zinnchlorür in 30 ccm
konzentrierter Salzsäure versetzt. Der sich bildende dichte, gelbbraune Brei wird
nach dem Erkalten abgesaugt, mit Natronlauge verrührt, wieder abgesaugt, getrocknet
und mit Aceton ausgekocht. Auf Zusatz von Wasser scheiden die Auszüge die Base,
der obenstehende Formel zukommt, in guter Ausbeute aus. Sie bildet, in feuchtem
Zustand aus Aceton umkristallisiert, ein gelbes Pulver vom Schmelzpunkt 176°; das
sich in verdünnter Salzsäure mit goldgelber Farbe löst. 4-aminochinaldin, das sich
in wässeriger Lauge mit gelber Farbe löst. Zu einer Lösung von 3,1 g dieser Verbindung
in 25 ccm Alkohol, in dem 0,25 g Natrium aufgelöst wurden, werden 1,49 Chloräthyldiäthylamin
zugegeben. Beim Erwärmen und Umschütteln tritt die-Umsetzung ein, die nach kurzer
Zeit beendet ist. Es wird darauf zur Trockne verdampft,
der Riickstand
in verdünnter Essigsäure aufgenommen, die Lösung mit Salzsäure versetzt und Aceton
zugegeben, wodurch das gelbe Hydrochlorid obiger Base in einer Menge von 3,2g ausgefällt
wird. Es BeispIe122
Eine alkoholische Lösung des Natriumsalzes aus 3,1 g der Oxybase (s. Beispiel 21)
wird mit 1,3 g Allylbromid 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Darauf wird zur Trockne
verdampft und der Rückstand wie in Beispiel i verarbeitet. Die gelbe Base der oben
änge-Beispie123
6 - (6'- Äthoxybenzthiazolyl - 2'-) 4-chlorchinaldin (s. Beispiel 9) wird durch
2stündiges Erwärmen mit Bromwasserstoffsäure vom Kp. r25° im Ölbad auf Uo bis i4o°
verseift; man erhält das 6-(6'-Oxybenzthiazolyl-2'-) q.-chlorchinaldin als gelbliches
Pulver, das sich leicht in wässeriger Natronlauge, schwer in Chloroform und in Alkohol
löst, in fast quantitativer Ausbeute. Aus der alkoholischen Lösung kristallisiert
es auf Zusatz von Was- -ser als schwach gelbliches Pulver, das bis 300° nicht schmilzt,
sich aber vorher schwarz färbt. Eine Lösung von 9,65 g dieses Chlorchinaldins in
75 ccm Alkohol, in dem o,68 g Natrium aufgelöst wurden, wird nach Zugabe von 4,5
g Isoamylbromid etwa 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Danach wird der Alkohol
zum größten Teil abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge bei gelinder
Wärme behandelt, abgesaugt und mit Alkohol gewaschen, bis das Filtrat nicht mehr
gelb gefärbt ist. Das so erhaltene fastfarblose 6-(6'-Isoamylbenzthiazolyl-2'-)4.-chlorchinaldin
löst sich spielend in Chloroform mit gelber Farbe und schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert,
bei i48°. Die Ausbeute beträgt etwa 70°1o der Theorie. Wird es mit alkoholischem
Ammoniak 5 Stunden auf 19o bis kann durch Lösen- in Methylalkohol und Ausfällen
mit Äther gereinigt werden. Die Base schmilzt, aus wasserhaltigem Aceton umkristallisiert,
oberhalb 300°. Ihre alkoholische Lösung fluoresziert blau. gebenen Zusammensetzung
schmilzt bei 22o bis 222° und löst sich in Alkohol mit starker blauer Fluoreszenz.
Sie bildet ein gelbes Hydrochlorid. Die Ausbeute, beträgt etwa 7004 .der
Theorie. 195-' erhitzt und der Rohrinhalt wie in Beispiel i verarbeitet, so erhält
man die schwach gelbliche Base von obenstehender Zusammensetzung in einer Ausbeute
von 81°1p der Theorie. Sie schmilzt, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, bei
236 bis 237°. Ihre alköholische Lösung fluoresziert blau. Das gelbe Hydrochlorid
löst sich in viel Wasser beim Kochen auf. Beispiel 24
Wird die Chlorverbindung, des Beispiels i mit überschüssigem Monometylanilin ungefähr
5 Minuten lang zum Sieden erhitzt, die Lösung in Wasser gegossen und dieses danach
mit Salzsäure kongosauer gemacht, so bildet sich beim Verrühren das schwer lösliche
Hydrochlorid der oben formulierten Base, das durch Zugabe von Natriuinchloridlösung
völlig ausgesalzen und so in fast quantitativer
Ausbeute erhalten
wird. Durch Lösen in heißer verdünnter Salzsäure, Filtrieren der Lösung und Zugabe
von Ammoniak zum Filtrat erhält man in guter Ausbeute die farblose Base, die, aus
viel Alkohol umkristallisiert, bei igg° schmilzt. Sie ist in verdünnter Essigsäure
unlöslich, in überschüssiger Salzsäure in der Wärme leicht löslich mit gelber Farbe.
Beispiel 25
'Aus dem Nitrierungsprodukt des Dehydrothio-p'-toluidins, dessen Nitrogruppe im
Benzolkern des Benzthiazolrings steht (vgl. Patentschrift 81711), erhält man nach
der in Patent 522 o59 beschriebenen Arbeitsweise las y-Oxychinaldinderivat als graugelbes
Pulver, das sich in alkoholischer Lauge mit rotgelber Farbe ohne Fluoreszenz löst.
Dieses verwandelt sich beim Kochen mit Phosphoroxychlorid in die y-Chlorverbindung,
die ein hellgraugelbes, in Chloroform schwer lösliches Pulver darstellt, das oberhalb
300° schmilzt, sich aber bereits von 22o° ab schwarz färbt. Die gleiche Verbindung
wird auch durch Nitrieren des 6-(6'-Methylbenzthiazolyl-2'-)q.-chlorchinaldins (s.
Beispiel i) erhalten. i i g dieser Verbindung werden in 33 g Phenol bei i2o bis
13o° gelöst; in die erkaltete, dickflüssige Schmelze werden 6,5 g Diäthylamin eingerührt.
Der dabei entstehende gelbe Brei wird dann im geschlossenen Gefäß 3 Stunden auf
18.5 bis igo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die rote, dickflüssige Lösung mit
Äther verdünnt, wobei sich eine geringe Menge eines graubraunen Nebenproduktes ausscheidet.
Nach Entfernung dieses Niederschlages fällt auf Zusatz von alkoholischer Salzsäure
das Hydrochlorid der Base obenstehender Zusammensetzung aus. Zur Reinigung wird
es in heißem Wasser gelöst, die Lösung klar filtriert und das Filtrat mit Ammoniak
versetzt. Dadurch wird die gelbe Base ausgeschieden, die .in Alkohol und in Aceton
leicht löslich ist. Aus Aceton und wenig Wasser umkristallisiert, schmilzt sie nach
vorhergehendem Sintern bei i io° unter Bildung einer schaumigen Masse. Beim Kochen
mit Wasser wird, sie harzig. Die mit alkoholischer Salzsäure angesäuerte alkoholische
Lösung der Base scheidet auf Ätherzusatz das schwach gelbliche Hydrochlorid aus,
das in Wasser mit gelber Farbe leicht löslich ist. Die Ausbeute beträgt 7 g. Durch
Reduktion der Nitrogruppe erhält man die entsprechende Aminoverbindung, die als
Base bei io8° schmilzt und ein hellbräunlichgelbes Hydrochlorid bildet, das in Wasser
mit schwach grünstichiggelber Farbe leicht löslich ist. Beispie1,26
6 g der in Beispiel 25 beschriebenen Chlorverbindung werden bei 120 bis 13o° in
18 g Phenol gelöst; bei der angegebenen Temperatur wird ungefähr i Stunde lang Ammoniak
in die Schmelze eingeleitet. Darauf wird die Temperatur auf igo° gesteigert und
etwa 2 Stunden lang gehalten. Nach dem Erkalten wird Aceton hinzugefügt und dadurch
das in fast quantitativer Ausbeute entstandene Monohydrochlorid obiger Base abgeschieden.
Durch Lösen in viel kochendem Wasser und Versetzen der filtrierten Lösung mit Ammoniak
erhält man die Base als goldgelbe Gallerte, die beim Aufkochen flockig wird. iNrach
dem Umkristallisieren aus Alkohol bildet sie ein gelbes Pulver, das bei 27o° unter
Zersetzung schmilzt. Sie gibt ein leicht lösliches, hellgraugelb gefärbtes Salz
mit Glykolsäure, das nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 228° unter
Zersetzung schmilzt. Die gleiche Nitroverbindung wird auch neben geringfügigen Mengen
anderer Produkte bei der Nitrierung der in Beispiel i beschriebenen Verbindung erhalten.
Beispiel 27
Wird die in Beispiel25 beschriebene Chlorverbindung reduziert, so erhält man die
entsprechende Aminochloridv erbindung als gelb gefärbtes, in Chloroform leicht mit
gelber Farbe lösliches Pulver. Aus Chloroform und wenig Petroläther umkristallisiert,
schmilzt sie bei 23o° zu einer dunklen Schmelze. In verdünnter Salzsäure löst sie
sich mit rotgelber Farbe. Wird sie in Phenollösung wie
in Beispiel26
mit Ammoniak behandelt und die Schmelze in der gleichen Weise aufgearbeitet, so
erhält man das Hydrochlorid obiger Base in guter Ausbeute. Zur Reinigung wird es
in heißem Wasser gelöst, die Lösung filtriert; durch vorsichtige Zugabe von Natriumchloridlösung
zu dem heißen Filtrat werden geringe Verunreinigungen ausgefällt, und nach deren
Entfernung wird durch weiteren Zusatz von Natriumchloridlösung das reine Hydrochlorid
ausgesalzen. Es ist in Wasser beim Aufkochen mit gelber Farbe leicht löslich und
verwandelt sich beim Erwärmen mit Methylalkohol in eine in Wasser sehr schwer lösliche
Form. Ammoniak fällt aus der wässerigen Lösung die in guter Ausbeute entstandene
blaß gelbliche Base, die bei ungefähr 3a5° unter Zersetzung schmilzt. Die gleiche
Verbindung kann auch erhalten werden durch Reduktion der- in Beispiel 26 beschriebenen
Verbindung.
Verwendet man in Beispiel 2 des Patents 522 o59 an Stelle des Dehydrothiotoluidins
das Nitrodehydrothiotoluidin (Beispiel 2,5), so erhält man das 2-(Nitromethylbenzthiazolyl-)
9-chloracridin, das, aus Alkohol und Chloroform umkristallisiert, -ein rotgelbes
Pulver darstellt, das von 17o° ab unter Dunkelfärbung sintert, ohne bis 300° zu
schmelzen. Das gleiche Produkt entsteht auch; wenn man die in Beispiel 2 des Patents
522 o59 als Zwischenprodukt beschriebene Methylbenzthiazolyldiphenylamincarbonsäure
nitriert und dann in der dort beschriebenen Weise weiterverarbeitet. 36 g dieses
Produktes werden in iSo g geschmolzenem Phenol gelöst: Bei So bis 9o° wird dann
lh Stunde lang Ammoniak in die Schmelze eingeleitet, und dann wird die Temperatur
noch % Stunde lang auf i2o° gehalten. Beim Eingießen der Schmelze in verdünnte Natronlauge
scheidet sich die Base, der die oben angegebene Zusammensetzung zukommt, in guter
Ausbeute aus. Sie wird mit etwa 2 1 einer wässerigen Glykolsäurelösung gekocht,
wobei ein Teil ungelöst bleibt. Das gelb gefärbte Filtrat wird heiß mit Ammoniak
versetzt, wobei sich die rotgelb gefärbte Base in einer Menge von reg ausscheidet.
Sie schmilzt oberhalb 300°, bildet ein schwer lösliches Hydrochlorid, dagegen mit
Glykolsäure ein gelbes, in Wasser ziemlich leicht lösliches Salz. Durch Reduktion
kann sie in die Diaminoverbindung übergeführt werden, die oberhalb 300° .schmilzt
und sich als Hydrochlorid in Wasser leicht iriit rotgelber Farbe löst.