CH651300A5 - Heterocyclisch substituierte aminopropennitrile. - Google Patents

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CH651300A5 CH597/84A CH5978479A CH651300A5 CH 651300 A5 CH651300 A5 CH 651300A5 CH 597/84 A CH597/84 A CH 597/84A CH 5978479 A CH5978479 A CH 5978479A CH 651300 A5 CH651300 A5 CH 651300A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclisch substituierte Aminopropennitrile, nämlich die Verbindungen der 20 Formeln III und IV, die im Anspruch 1 definiert sind.
Diese Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der Säuren der Formel I
Tet und pharmazeutisch verwendbarer Metall-, Ammonium- und Aminsalze davon, worin die Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen und Z O, S oder NH bedeutet.
Diese Verbindungen und ihre Herstellungen sind Gegen-35 stand des CH-Patentes 641 460. Ihre Herstellung erfolgt nach der folgenden Reaktionsgleichung:
Ja
S ^ "NH. II
Xa
CN
Ì-CN II
r cn
^ìl 1* c-
ASX
C-Tet \\
NHCH
Einige Verbindungen der Formeln III und IV weisen zusätzlich zu ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte eine biologische Wirkung auf. Das Produkt aus Beispiel 5 (eine Verbindung der Formel III) besitzt eine bemerkenswerte relaxierende Wirkung auf die Trachea bei in vitro-Ver-suchen. Die Verbindung erwies sich als 13,2mal stärker wirksam als Theophyllin bei der Relaxation des spontanen Tonus in der isolierten Meerschweinchen-Trachea. Die Zwischenprodukte der Formel IV aus Beispielen 13 und 15, weisen eine gleiche antiallergische Wirksamkeit auf, wie die Verbindungen der Formel I. Im passiven cutanen Anaphy-laxis-Test bei Ratten, wie er oben beschrieben wurde, zeigt die Verbindung aus Beispiel 13 eine EDso von 32 mg/kg, und das Produkt aus Beispiel 16 bewirkt eine Hemmung der PCA-Reaktion bei der Ratte von 36,7% in einer Dosis von 25 mg/kg. In beiden Fällen wurden die Verbindungen oral verabreicht.
In allen folgenden Beispielen erfolgen Temperaturangaben in Celciusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigierte
^NHCH R~ ' ^S'
III IV
\
Formel I
so Werte, entsprechend der USP-Methode, soweit gekennzeichnet (corr.). Die Kernresonanz- (NMR) Spektraldaten sind chemische Verschiebungen (8) ausgedrückt als Teile pro Million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan als Referenzstandard. Die relative Fläche der verschiedenen Verschiebungen ss entspricht der Anzahl Wasserstoffatome in den einzelnen Substituenten und die Art der Verschiebung, d.h. die Multi-plizität wird angegeben als breites Singulet (bs), Singulet (s), Multiplet (m), Doublet (d), Triplet (t) oder Quadruplet (b), je nachdem mit angegebener Kopplungskonstante. Das Format 60 ist NMR (Lösungsmittel): 6 (relative Fläche, Multiplizität, J-Wert, und in einigen Fällen strukturelle Charakteristika). Die verwendeten Abkürzungen sind EtOH (Äthanol), HOAc (Essigsäure), Ar (aromatische Gruppe), EtzO (Äthyläther), DMF (Dimethylformamid), MeOH (Methanol), i-PrOH 65 (Isopropanol, (EtO)3CH (Äthylorthoformiat), Nujol (Mineralöl), DMSO-dó (Deuterodimethylsulfoxid), IR (Infrarot), KBr (Kaliumbromid), EtOAc (Äthylacetat), d (Zersetzung), TLC (Dünnschichtchromatographie). Andere Abkürzungen
3
651300
sind bekannt und haben zweifelsfreie Bedeutungen. Die beschriebenen IR-Spektren umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm-1) mit Werten entsprechend funktionellen Gruppen. Strukturelle Charakteristika sind in einigen Fällen ebenfalls genannt. Soweit nicht anders erwähnt, wurde KBr als Verdünnungsmittel für die Aufnahme der IR-Spektren verwendet.
Beispiel 1
2-[(5,7-Dimethylbenzothiazol-2-ylimino)methylen]-pro-pandinitril
2-Amino-5,7-dimethylbenzothiazol wurde hergestellt durch Behandeln von 3,5-Dimethylaninlin mit Ammonium-thiocyanat und Umwandeln des resultierenden N-(3,5-Dimethylphenyl)-thioh£.rnstoffs mit Brom und Chloroform (Barnikow und Bodeker Ber. 100(5), 1394), Smp. 142-144°. 6,16 g (34,5 mMol) 2-Amino-5,7-dimethylbenzothiazol wurden zu einer Lösung eines erbsengrossen Stücks Natrium in 40 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. 4,22 g (34,5 mMol) Äthoxymethylenmalononitril wurden zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde während ca. 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 100° getrocknet, wobei 6,93 g (72,7% des gewünschten Produkts in Form eines gelben Feststoffs vom Smp. 239-241° erhalten wurden. Ein kleiner Anteil wurde aus 95% Äthanol umkristallisiert und zur Analyse weiterverwendet, Smp. 241-243°.
Die Elementaranalyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff bestätigte die Bruttoformel C13H10N4S.
Die verschiedenen Aminoazole in den nachfolgenden Beispielen 2-11 wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben zu den genannten Produkten umgesetzt.
Beispiel 2
2-Aminobenzothiazol ergab 2-[(Benzothiazol-2-yl-amino)methylen]propendinitril; Ausbeute 67%, Smp. 186-187° ohne Umkristallisieren. Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff bestätigte die Formel CnLMNUS.
Beispiel 3
2-Amino-6-nitrobenzothiazol ergab 2-{[(6-Nitrobenzo-thiazol-2-yl)amino]methylen}propandinitril, Ausbeute 45%, umkristallisiert aus Acetonitril, Smp. 249,5-251,5°. Die Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Schwefel bestätigte die Formel C11H5N5O2S.
Beispiel 4
2-Amino-4-methylthiazol ergab 2-{[(4-Methylthiazol-2-yl)amino]methylen}propandinitril, Ausbeute 82,6%, umkristallisiert aus Acetonitril, Smp. 184,5-188,5°. Die Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Schwefel bestätigte die Formel CsHóN4S.
Beispiel 5
2-Amino-4-phenylthiazol ergab 2-{[(4-Phenylthiazol-2-yl)amino]methylen}propandinitril, Ausbeute 76,6%. Umkristallisiert aus Acetonitril, Smp. 226-228° (Zers.). Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff bestätigte die Formel Cl3HsN4S.
Beispiel 6
2-Amino-5,6-dihydro-4H-cyclopentathiazol ergab 2-{[(5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl)amino]methylen}-pro-pandinitril, Ausbeute 73%, umkristallisiert aus Acetonitril, Smp. 189,0-192,0° (Zers.). Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff bestätigte die Formel C10H8N4S.
Beispiel 7
2-Amino-6-methoxybenzothiazol ergab 2-[(6-Methoxy-benzothiazol-2-ylamino)methylen]propandinitril, Ausbeute 57%, umkristallisiert aus Acetonitril, Smp. 189-190°. Die Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff bestätigte die Formel C14H12N2O4S.
Beispiel 8
2-Amino-5,6-dimethylbenzothiazol ergab 2-[(5,6-Dime-thylbenzothiazol-2-ylamino)methylen]propandinitril, Ausbeute 43%, umkristallisiert aus Acetonitril, Smp. 231°.
Beispiel 9
2-Amino-5-methoxybenzothiazol, hergestellt aus N-(3-Methoxyphenyl)thioharnstoff durch Behandeln mit Brom in Chloroform-Lösung ergab 2-[(5-Methoxybenzothiazol-2-yli-mino)-methylen]propandinitril, Ausbeute 64,8%, Smp. 238-242°. IR- und NMR-Spektren bestätigten die Identität mit der gewünschten Verbindung.
Beispiel 10
2-Aminothiazol ergab 2-{[(Thiazol-2-yl)amino]methylen-}propandinitriI, Ausbeute 70%, umkristallisiert aus Isopro-panol, Smp. 169-170°.
Beispiel 11
N-[2-Cyano-2-(lH)tetrazol-5-yl)äthenyl]-5,7-dimethylben-zothiazol-2-amin
Das Propandinitril-Zwischenproduktaus Beispiel 1, Natriumazid und Ammoniumchlorid wurden unter folgenden Bedingungen zur Reaktion gebracht: 0,0216 Mol jedes der drei Ausgangsprodukte wurden in 35 ml Dimethyl-formamid gelöst und während 16 h auf 80° erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde durch Zugabe von lN-Natriumhydroxid in Lösung gebracht und die erhaltene Lösung filtriert. Dann wurde in 3N-Salzsäure gegossen, worauf das ausgeschiedene Produkt in quantitativer Ausbeute abfiltriert werden konnte. Ein kleiner Anteil wurde aus Dimethylformamid/Acetonitril umkristallisiert, Smp. 250-253°. Die Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff entsprach dem Monohydrat der gewünschten Verbindung der Formel C13H11N7S.H2O.
Die Zwischenprodukte aus Beispielen 2-10 wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt und ergaben dabei die in den Beispielen 12-19 genannten Produkte. Nahezu quantitative Ausbeuten konnten erzielt werden, und die Produkte konnten im allgemeinen ohne weitere Umkristallisierung verwendet werden.
Beispiel 12
3-[(5-Methoxybenzothiazol-2-yl)-amino]-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)-2-propennitril aus dem Produkt von Beispiel 9.
Beispiel 13
N-[2-Cyano-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)-äthenyl]benzothiazol-2-amin aus dem Produkt von Beispiel 2, umkristallisiert aus Isopropanol, Smp. 263,0-265,0° (Zers.). Die Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff entsprach einem Viertelhydrat der gewünschten Verbindung der Formel C11H7N7S.I/4H2O. Die CN-Absorptionsbande war im IR-Spektrum vorhanden, was die erwartete Struktur bestätigte.
Beispiel 14
N-[2-Cy ano-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)äthenyl]-6-nitrobenzo-thiazol-2-amin aus dem Produkt von Beispiel 3,66% Ausbeute, umkristallisiert aus Dimethylformamid, Smp. 189 bis
5
10
i5
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651300
4
192°. Die Gegenwart der CN-Absorptionsbande im IR-Spek-trum entsprach der erwarteten Struktur.
Beispiel 15
3-[(4-Methylthiazol-2-yl)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propennitril aus dem Produkt von Beispiel 4, gelber Feststoff, Smp. Dunkelwerden bei 245-280° ohne Schmelzen. Die Gegenwart der CN-Absorptionsbande im IR-Spektrum entsprach der erwarteten Struktur.
Beispiel 16
3-[(4-Phenylthiazol-2-yl)amino]-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)-2-propennitril aus dem Produkt von Beispiel 5, Smp. 198-200°. Analyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff entsprach der Formel C13H9N7S. Die Gegenwart der CN-Absorptionsbande im IR-Spektrum entsprach der erwarteten Struktur.
Beispiel 17
3-[(5,6-Dihidro-4H-cyclopentathiazol-2-yl)-amino]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propennitril aus dem Produkt von Beispiel 6.
Beispiel 18
N-[2-Cyano-2-(lH-tetrazol-5-yl)-äthenyl]-6-methoxyben-zothiazol-2-amin aus dem Produkt von Beispiel 7, dunkelgelber Feststoff, Smp. 231-235° (Zers.).
Beispiel 19
N-[2-Cyano-2-( 1 H-tetrazol-2-yl)-äthenyl]-5,6-dimethyl-benzothiazol-2-amin aus dem Produkt von Beispiel 8, Smp. 224-228° (Zers.). Das IR-Absorptionsspektrum zeigte die 5 Gegenwart von H2O (das Produkt ist ein Hydrat), bestätigte jedoch die Struktur durch Gegenwart einer CN-Bande.
10
Tabelle I
Spektraldaten
Bsp. NMR
IR
4 (DMSO-dô) 2,82 (3, m) 7,35 780, 1075, 1280, 1350, (1 m), 8,26 (1, s) 1490, 1550, 1640,2220,
3100,3300
13 (DMSO-dó) 7,90 (4, m) 8,62 760,1280,1470,1530, 20 (1,s), ll,20(s,bs) 1560,1645,2235,3080,
3170
15 (DMSO-de) 2,27 (3, m), 6,80 750, 1050, 1330, 1450, (1, m), 8,29 (1, s) 8,73 (1, bs) 1540,1570,1580,1650,
2220,3090
25 .
B

Claims (4)

  1. 651300 2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus und
    Xk cn I
    C-Tet nh£h
    (iv)
    worin:
    Tet 1 H-Tetrazol-5-yl bedeutet,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff sind oder die Bedeutung von A annehmen oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern und bis zu 2 Ringsubstituenten, Benzo, monosubstituiertes Benzo oder disubstituiertes Benzo mit Bedeutung A für die Substituenten darstellen, und A einen Rest aus der Gruppe von Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkylsufonyl, Alkyl-sulfinyl, Alkylthio, Alkanamido, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern und gegebenenfalls 1-3 Alkylsubstituenten, Cycloal-kylalkyl mit 3-6 Ringgliedern und gegebenenfalls 1-3 Alkylsubstituenten, wobei jeder der genannten Reste bis zu 8 C-Atome enthält, Phenyl, Phenylmethyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxyl, Halogen, Carbamoyl, Cyano und Cyanoalkyl mit 2-4 C-Atomen darstellt.
  2. 2. 2-{[(4-Methylthiazol-2-yl)amino]methylen}propandini-tril als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. N-[2-Cyano-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)äthenyl]benzothiazol-2-amin als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. 3-[(4-Methyl-2-thiazolyl)amino]-2-(l H-tetrazol-5-yl)-2-
    propennitril als Verbindung nach Anspruch 1.
    15
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