SE445642B - Antiallergiskt och antiastmatiskt verksamma azolopyrimidinoner samt forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

7903927-7 I formlerna I, Ia, Ib och Ic har symbolerna Tet, X, Y, Z, R2 och R3 följande betydelser: Tet är lg-tetrazol-5-yl; X är N eller CR3; Y är S eller NH, med det förbehållet att, när Y är S, X är CR3; Z är 0, S eller NH; R2 och R3 oberoende av varandra är H, substituenten A eller sammantagna med de kolatomer till vilka de är bundna är cykloalkenyl med 5-7 ringled och upp till 2 ringsubstituenter, benso, mono- substituerad benso eller disubstituerad benso, vari substituenterna har den betydelse som de- finieras av A nedan; och A är alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl, alkylsulfi- nyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringled och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringled och 1-3 even- tuella alkylsubstituenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, fenylmetyl, trifluormetyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karbamoyl, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer.

Föreningarna med formeln I har användbarhet såsom antialler- giska medel. Vissa av dem har även bronkodilaterande aktivi- tet. De fungerar såsom antiallergiska medel genom inhibering av den omedelbara överkänslighetsreaktionen. Föredragna före- ningar är sådana, vari Z är oxo. Speciellt föredragna före- ningar är sådana med formeln Ia, vari Z är oxo och R2 och R oberoende av varandra är väte eller ovan definierade substi- tuent A.

Ytterligare speciellt föredragna föreningar är sådana med for- meln Ia, vari Z är oxo och R2 och R3 sammantagna med de kol- I »v f--- V --. --~.-~--«-,--m-~-w--w~ -vw--v--w «- ~ - --- -~' '--f-w------~.--p-.--..-,---v. 7903927-7 atomer till vilka de är bundna utgör en kondenserad benso- ring. Z är i synnerhet oxo och R2 och R3 sammantagna med de kolatomer till vilka de är bundna utgör i synnerhet en mono- substituerad kondenserad bensoring, vari substituenten har någon av de betydelser som ovan har angivits för A. Speci- ellt föredragna föreningar är även sådana med formeln Ia, vari Z är oxo och R2 och R3 sammantagna med de kolatomer till vilka de är bundna utgör en disubstituerad kondenserad bensoring, vari substituenterna oberoende av varandra har någonav debetydelser som ovan har angivits för A.

De föredragna pyrimido(2,1-B)bensotiazolerna av ovan angivna typ, vari R2 och R3 är förenade under bildning av en konden- serad bensoring, âskådliggörs med formeln V nedan.

Z Tet R ' I Formel V S \\ 38 I formeln V är R7 och R8 oberoende av varandra väte eller har någon av de betydelser som ovan har angivits för A, medan Tet och Z har de betydelser som ovan har angivits i samband med formeln Ia.

Substanserna med formeln I inhiberar degranuleringen av sensi- biliserade mastceller. Omedelbara överkänslighetsreaktioner såsom astma, hösnuva, allergiska riniter, urtikaria och födo- ämnesallergi, antas framkallas genom reaktion av immunoglobu- lin E, som ibland betecknas såsom reaginisk antikropp, med en antigen i cellmembranet i en mastcell för initiering av reaktioner inuti mastcellen, som i sista hand frigör media- torer, såsom bradykinin, histamin, serotonin eller långsam- reagerande A(SRS-A). Mediatorerna åstadkommer ändringar i så- dana organ som luftvägar, blodkärl, hud och slemhinnemembran rvunltvrandw i dv symptmn som utmärkor on allergisk attack. 79Û3927“7 Föreliggande substanser antas förhindra frigörandet av media- torer, varigenom den allergiska attacken förhindras. De är därför användbara vid profylaktisk behandling av objekt, som uppvisar överkänslighet av ovan angiven typ, och inhiberar akuta allergiska attacker såsom en astmaattack.

Föredragna föreningar utmärks speciellt av att de är oralt aktiva, har mycket låga toxiciteter, har bronkodilaterande aktivitet förutom inhiberande aktivitet vad avser en omedel- bar överkänslighetsreaktion och är i huvudsak i avsaknad av andra typer av farmakologisk verkan. De är av speciellt vär- de för användning i profylaktiskt syfte av överkänsliga ob- jekt i syfte att förhindra manifestationerna av en allergisk reaktion vid exponering för ett allergen för det överkäns- liga tillståndet.

Aktíviteten av testföreningarna vid passiv kutan anafylaxi- reaktion (PCA) hos råtta har i litteraturen visat sig stå i korrelation till användbarheten av de aktiva föreningarna vid behandling av omedelbara överkänslighetstillstånd såsom astma. Reaginiskt råttantiserum framställs i huvudsak enligt den metod som har angetts av Mota i Immunology 1 (1964) 681- 699 under användning av hanråttor av typen Sprague-Dawley ICarworth Farms) med en vikt vardera av 100-175 g, vilka råttor ges en intramuskulär injektion av en lösning av ägg- albumin i saltlösning i en dos av 10 mg/kg och ges intraperi- tonial injektion av 2 x 1010 Bordetella pertussis-organismer. l2 dagar efter injicering tillvaratas serumet och antikropps- titern bestäms. De sera sammanförs som innehåller en mängd antikroppar som är tillräcklig för att ge en 10 mm fläck på rygghuden hos råttan vid PCA-testet efter spädning 10 ggr.

Den högsta spädning av antiserumetnnd fiümåga.aU;inducera PCA hos râüæm 48-72 timmar efter injicering ligger normalt inom intervallet 50-80. De utvalda reaginiska antisera förvaras i fryst tillstånd fram till användningstillfället.

För utförandet av testet används grupper om 5-10 hanråttor 7903927-7 av typen Sprague-Dawley (Carworth Parma), vilka vardera vä- ger l00-l50 g. 48 timmar före testet sensibiliseras djuren passivt genom intradermal injicering av 0,l ml utspätt anti- serum på olika ställen av den rakade huden på ryggen. Man an- vänder sådan spädning av antiserumet att man efter antigen- tillförsel erhåller en fläck med en diameter av 20-25 mm.

Antigentillförsel innebär intravenös injicering av en dos om 25 mg/kg kroppsvikt av äggalbumin och en lika stor mängd Evans blåa färgämne i saltlösning. En högre spädning av anti- serumet injiceras på minst ett ställe i syfte att ge ett känsligare mått på aktiviteten hos mindre potenta föreningar.

En latensperiod om 48 timmar medges innan djuren behandlas med testföreningen, som administreras samtidigt genom intra- peritonial eller intravenös injektion eller oraltvia mag- send. Ovan beskrivna antigentillförsel sker 15 minuter före behandlingen med testföreningen. Svaret pâ antigentillförseln i de sensibiliserade ställena av huden är en ökad kapillär- permeabilitet och läckage av blåfärgämnet i det omrâde som omger det sensibiliserade stället. PCA-svaret bestäms genom uppmätning av medelfläckdiametern på den utskurna och ut- och invända huden 20-30 minuter efter antigentillförseln. Vid varje försök används en grupp kontrolldjur, som icke erhåller något läkemedel. Den procentuella inhiberingen av PCA beräk- nas genom att man fastställer medeldiametrarna av fläckarna hos kontrolldjuren och hos de behandlade djuren och beräknar skillnaden mellan kvadraterna av medeldiametrarna hos kon- trolldjuren och hos de behandlade djuren och uttrycker denna skillnad i procent av kvadraten av medeldiametern hos kon- trolldjuren. Resultaten anges såsom procentuell inhibering.

Olika doser av testföreningen i parallella försök utnyttjas och en dos-svarskurva framställd för kvantitativ jämförelse av potensen hos aktiva föreningar. ED50-värdet, dvs. den dos vid vilken 50% inhibering av PCA inträder, bestäms genom intrapolering. Vid andra modifikationer utnyttjar man olika tidsintervall mellan läkemedelsbehandling och antigentillför- sel för att säkerställa durationen av läkemedelseffekten. 7903927-7 Data i nedanstående tabell återspeglar aktiviteten hos ett antal föreningar enligt uppfinningen vid PCA-râttestet.

ANTIALLERGISK VERKAN PÅ RÅTTOR PCA-svar, Förening enl. ED 50 mg/kg Exempel 33 57% vid l0, p.o.x Exempel 23 2,9, p.o.

Exempel 24 0,064. p.o.

Exempel 24 0,0049, i.v.

Exempel 32 34,9% via 25, p.e.* Exempel 3l l,88, p.o.

Exempel 28 39% vid 25, p.o.x Exempel 22 22,4% vid 10, p.o.x Exempel ls 36,l% vid lo, p.e.* xprocentuell inhibering vid den angivna dosen.

Föreningen enligt exempel 24 har ett approximativt LD50-värde vid oral behandling av råtta inom intervallet 2000-5000 mg/ kg kroppsvikt. Substanserna enligt exempel 23, 24, 25, 28, 31 och 32 kan även åstadkomma relaxation av spontan marsvins- trakeatonus in vitro, vilket antyder bronkodilaterande akti- vitet. Substansen enligt exempel l5 är inaktiv vid marsvins- trakeaspiraltestet in vitro. Substanserna med formeln I är syror och bildar salter med baser. Salter med farmaceutiskt godtagbara baser föredras för medicinska ändamål. Följakt- ligen innfattar föreliggande uppfinning även de farmaceutiskt godtagbara metall-, ammonium- och aminsalterna av substanser- na med formeln I. De farmaceutiskt godtagbara salterna erhålls utgående från farmaceutiskt godtagbara baser och en förening med formeln I och är sådana, vari katjonen icke i någon vä- sentlig grad bidrar till saltets toxicitet eller farmakolo- giska aktivitet. De är de farmakologiska ekvivalenterna till syrorna med formeln I. I vissa fall har salterna fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda för beredning av far- maceutiska kompositioner, och dylika egenskaper innefattar 7903927-7 löslighet, frånvaro av hyqroskopicitet, pressbarhet när det gäller tablettberedning och kombinerbarhet med andra bestånds- delar varmed substanserna kan komma att användas för farma- ceutiska ändamål. Salterna framställs genom omsättning av en av suhstanserna med formeln I med en bas, företrädesvis i lösning i ett reaktionsinert flytande medium, eller också kan de framställas genom metates eller behandling med ett jonby- tarharts under sådana betingelser att katjonen av ett salt av substansen med formeln I ersätts med en annan katjon och de icke önskade ämnena elimineras, exempelvis genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett Lösningsmedel,eluering från eller fetention på ett jonbytarharts. Lämpliga metall- salter innefattar natrium~, kalium-, kalcium-, barium-, mag- nesium-, aluminium- och zinksalterna. Likaledes innefattar uppfinningen ammonium- och aminsalterna, som framställs på i huvudsak samma sätt som metallsalterna utgående från de lämp- liqa utgângsmaterlalen ifråga. Ammoniak, ammoniumhydroxid, ammoniumsalter, olika aminer, aminsalter eller kvaternära ammoniumsalter och-hydroxider kan användas såsom reaktanter.

Lämpliga amintyper innefattar: (a) primära, sekundära eller tertiära alkyl- och alkenylaminer med l-23 âolatomer och upp till 3 kol~k0ldubbelbindninqer; (b) hydroxisubstituerade nrimära, sekundära och tertiära alkylaminer med l-22 kolatomer och upp till 3 hydroxylgrupner; (C) alkylendiaminer med l-6 kolatomer; och íd) heterocykliska aminer med 3-10 kolatomer och l-3 heteroatomer, varav minst en är kväve.

Föredragna aminsalter är sådana av alkylaminer med upp till 6 kolatomer eller hydroxisubstituerade alkylaminer med upp till 6 kolatomer och 3 hydroxylgrupper samt alkylendiaminer med 2-4 kolatomer. Lämpliga aminer innefattar etylendiamin, trietylamín, tris(2-hydroxietyl)amin, 2-hydroxietylamin, piperidin, etc. . ~ .__....._.. ____..-.-.---._-- .-_...-..._-_... .....- \J w:- c: w »c m ~.1 | w Föreliggande uppfinning innefattar även ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I, vilket förfa- rande innefattar i huvudsak de tre reaktionssteg som visas i reaktionsschemat nedan, vari P2, R3, Tet, X och Y har ovan angivna betydelser. x N ___) ---N <§N ___, x-N cN ll 'I la 2 r m2 11.2 y .nca 2 ÄY mån n in W i Formel I I det första steget kondenseras aminoazolen med formeln II med etoximetylenmalononitril för erhållande av azolylamino- metylenpropandinitrilen med formeln III. Detta steg utförs under konventionella betingelser för kondensation av etoxi- metylenmalononitril med en aromatisk amin, såsom genom upp- hettning i lösning i ett polärt organisk lösningsmedel, så- som en lägre alkanol innefattande metanol, etanol, propanol och butanol, i närvaro av en stark bas, såsom en natriumal- koxid innefattande natriummetoxid, natriumetoxid, natrium- propoxid och natriumbutoxid eller natriumhydrid eller natrium- amid.

I det andra steget förvandlas en av nitrilgrupperna i propan- dinitrilen med formeln III till tetrazolgrunpen, även i detta fall under konventionella betingelser, såsom genom behandling med ammoniumklorid och natriumazid i ett reaktionsinert orga- niskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, eller ett annat lämpligt lösningsmedel eller med aluminiumazid i tetrahydro- furan. I de flesta fall resulterar detta i bildningen av en azolylaminotetrazolylpropennitril med formeln IV, som däref- ter cykliseras till en produkt med formeln I genom behandling med syra. I vissa fall isoleras icke mellanprodukten med for- meln IV utan cyklisering inträder för erhållande av en före- 7903927-7 ning med ínrmeln Ia eller Ib, vari Z är NH.

De föredragna betingelserna för omvandling av mellanprodukten med formeln IV till en produkt med formeln I, vari Z är syre, innebär att man upphettar föreningen med formeln IV i koncen- trerad svavelsyra, följt av tillsats av vatten till reaktions- klandningen. Man kan även använda andra sura betingelser, så- som behandling av föreningen med formeln IV med etanolisk HCl eller med koncentrerad bromvätesyra (48%) i närvaro av trifluorättiksyra. Sistnämnda två betingelser ger i allmänhet en substans med formeln I, vari Z är NH, vilken förening där- efter kan omvandlas genom hydrolys till den förening med for- meln I vari Z är O.

Sammanfattningsvis tillhandahåller föreliggande uppfinning ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I, vilket förfarande innefattar kondensation av en aminoazol med formeln II med etoximetylenmalononitril under vattenfria betingelser i närvaro av en stark bas för bildning av en azolylaminometylenpropandinitril med formeln III, omvandling av sistnämnda genom behandling med natriumazid och ammonium- klorid eller aluminiumazid till tetrazolylnitrilen med formeln IV eller direkt till föreningen med formeln I, vari Z är NH, och behandling av tetrazolylnitrilen med formeln IV med en stark syra för bildning av en förening med formeln I. När man erhåller en förening med formeln I, vari Z är NH, istället för tetrazolylnitrilen med formeln IV kan denna förening an- vändas såsom sådan eller hydrolyseras till en förening med formeln I, vari Z är O, genom upphettning med koncentrerad svavelsyra, följt av tillsats av vatten till reaktionsbland~ ningen. Sistnämnda hydrolysbetingelser är även lämpliga för omvandling av tetrazolylnitrilen med formeln IV till en före- ning med formeln I, vari Z är O.

För framställning av sådana substanser med formeln I, vari Z är svavel, behandlas en förening med formeln I, vari Z är nya-v, nmicw sfnhnww ïflsiakt.ínnsbutnn-jvísvr :som lir käntía för 0121- 79Û592?=~7 l0 vandling av en karboxamid eller keton till en tiokarboxamid eller en tion. En lämplig metod innebär unphettning av oxo- föreningen med fosforpentasulfid, företrädesvis i närvaro av pyridin såsom reaktionsmedium.

De nya föreningarna med formlerna III och IV faller även inom ramen för föreliggande uppfinning, eftersom de är användbara såsom mellanprodukter för framställning av föreningarna med formeln I. Vissa av föreningarna med formlerna III och IV har även biologisk användbarhet fönnrnuattvaraanvändbara så- som mellanprodukter. Produkten enligt exempel 5 (en förening med formeln III) uppvisar väsentlig trakearelaxerande verkan vid bestämning in vitro. Den är 13,2 gånger så potent som teofylfin med avseende på relaxation av spontan tonus hos iso- lerad marsvinstrakeaspiral. De mellanprodukter med formeln IV som framställs i exemplen 14 och 17 har en antiallergisk aktivitet, som liknar den hos föreningarna med formeln I.

Vid ovan beskrivna passiva kutananafylaxitest på råtta upp- visar föreningen enligt exempel 14 ett ED50-värde av 32 mg/kg och produkten enligt exempel l7 ger en 36,7% inhibering av PCA-reaktionen hos råtta i en dos om 25 mg/kg. I båda fallen administreras läkemedlet oralt.

Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Där så anges (korr) är smältpunkterna värden, som har korrigerats enligt USP-metoden. De kärnmagnetresonansdata (NMR) som anges anger den kemiska förskjutningen (8) uttryckt som miljondelar (ppm) relativt tetrametylsilan som referensstandard. Den re- lativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna motsva- rar antalet väteatomer i den individuella substituenten och förskjutningens multiplicitet anges såsom bred singlett(bs), singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), triplett (t) el- kvadruplett (q), varvid kopplingskonstanten (J-värdet) an- ges i förekommande fall. Data är uppställda enligt följande: NMR (lösningsmedel): S(relativ ytarea, multiplicitet, J-vär- de och i förekommande fall angivna strukturella särdrag). De _...__.........,........._....... 7903927-7 ll använda förkortningarna är: EtOH (etanol), HOAC (ättiksyra), Ar (aromatisk grupp), Et2O (etyletert, DMF (dimetylformamid), MeOH (metanol), i-PrOH (isopropanol), (EtO)3CH (etylortofor- miat), Nujol (mineralolja), DMSG-dö fldeuterodimetylsulfoxid), IR (infraröd), Kßr (kaliumbromid), EtOAc (etylacetat), s (sönderdelning), TLC (tunnskiktskromatografi). Övriga förf kortningar är sedvanligt accepterade sådana. De infrarödspek- trumdata som anges innefattar endast absorptionsvâglängder (cm-1) med identifieringsvärde för funktionella grupper.

Strukturella särdrag anges i vissa fall. Om ej annat anges har KBr använts såsom utspädningsmedel vid IR-spektrumbestäm- ningarna.

Exemnel l 2+[15,7-dimetylbensotiazol-2-yliminolmetylen/-prooandinitril 2-amino-5,7-dimetylbensotiazol framställdes genom behandling av 3,5-dimetylanilin med ammoniumtiocyanat och omvandling av den erhållna N-(3,5- dimetylfenyl)-tiokarbamiden med brom och kloroform (Barnikow och Bodeker: Ber. 100(5), 1394), smp. 142-1440. 6,16 g (34,5 mmol) 2-amino~5,7-dimetylbensotiazol sattes till en lösning av ett stycke natrium av en ärtas storlek i 40 ml vattenfri etanol. 4,22 g (34,5 mmol) etoxi- metylenmalononitril sattes till lösningen och blandningen återloppskokades under ca 2 timmar. Det utfällda fasta materi- alet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med etanol och torkades i vakuum vid l0O0, varvid man erhöll 6,93 (72,7%) av den önskade produkten, som var ett gult fast material med smältpunkten 239-2410. En liten portion omkristallisera- des ur 95% etanol och undorkastades analys och hade smält~ punkten 24l~243O.

Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade struk- turformeln Cl3Hl0N4S.

Olika aminoazoler ersatte i nedanstående exempel 2-ll den i ._ .ï-f-...v »__-r , 79Û3927-É7 12 exempel l använda aminoazolen, varvid man erhöll de i exemp- len 2-ll angivna produkterna.

Exemnel 2 2-aminobensotiazol gav 2-jïbensotiazol-2-ylamino)metylenï propendinitril i ett utbyte av 67% uch med smältpunkten 186- 1870 utan omkrístallisation. Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln CllH6N4S.

Exemgel 3 3-amino-4§-1,2,4-triazol gav 2-/]K4§7l,2,4-triazol-3-yl)aminqf metyleQ]propendinitril i ett utbyte av 88%; omkristallisation ur IPA/DMF i förhållandet 1:3 gav smältpunkten 295,0-302,50 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln C6H4N6.

Exemgel 4 2-amino-6~nítrobensotiazol gav 2-/216~nitrobensotiazol-2-yl) aminQ7metylen]propandinitril i ett utbyte av 45%; omkristal- lisation ur acetonitril gav en nrodukt med smältpunkten 249,5- 25l,5O. Analys med avseende på kol, väte, kväve och svavel bekräftade strukturformeln CllH5N5O2S.

Exemoel 5 ._____..L_._....... 2-amino~4-metyltíazol gav 2-(214-metyltiazol-2-yl}aminQ/mety- lenfpropandinitril i ett utbyte av 8Z,6%; omkristallisation ur acetonitril gav en produkt med smältpunkten l84,5-188,50.

Analys med avseende på kol, väte, kväve och svavel bekräfta- de strukturformeln C8H6NAS.

Exemgel 6 3-amine-4~fenyltiazol gav 2-[[14-fenyltiazol~2-yl)aminqfme- 7903927-7 13 tylenlpropandinitril i ett utbyte av 76,6%; omkristallisation ur acetonitril gav en produkt med smältpunkten 226-2280 (s).

Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade struk- turformeln Cl3H8N4S.

Exemoel 7 2-amino-5,6-dihydro-4§-cyklopentatiazol gav 2-[]Y5,6-dihydro- 4§-cyklopentatiazol-2-yl)aminQ]metylen]propandinitril i ett utbyte av 73%; omkristallisation ur acetonitril gav en pro- dukt med smältpunkten 189,0-192,00 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln Cl0H8N4S.

Exemgel 8 2-amino-6-metoxibensotiazol gav 2-[Y6-metoxibensotiazol-2- ylamino)metylenfpropandinitril i ett utbyte av 57%; omkris- tallisation ur acetonitril gav en produkt med smältpunkten l89~l90O. Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräf- tade strukturformeln Cl4Hl2N2O4S.

Exemgel Q 2-amino-5,6-dimetylbensotiazol gav 2-/X5,b-dimetylbensotia- zol-2-ylamino)metylen]propandinitril i ett utbyte av 43%; omkristallisatíon ur acetonitril gav en produkt med smält- punkten 2310.

Exemgel l0 2-amino-5-metoxíbensotiazol, som framställdes utgående från N-(3-metoxifenyl)tiokarbamid genom behandling med brom i kloroformlösning, gav 2-[T5-metoxibensotiazol-2-ylimino)me- tylenjpropandinitril i ett utbyte av ß4,8% och med smältpunk~ ten 238-2420. IR- och NMR-spektra bekräftade produktens iden- titet. ,....___.__.-..-_--...__.._ .-........,......p...- . ..._ - _ ...,.._..... .+------_-__-.---~-V I I 7903927-7 Exemgel ll 2-aminotiazol gav 2-/Zltiazol-2-yl)aminofmetylenfpropandi- nitril i ett utbyte av 70%; omkristallisation ur isopropanol gav en produkt med smältpunkten l69~l70o.

Exemgel 12 N-[2-cvano-2- lfi)tetrazol-5-yl)etenyl]-5,7-dimetylbensotia- zol-2-amin Den i exempel l framställda propandinitril-mellanprodukten, natriumazid och ammoniumklorid fick reagera under följande betingelser: 0,02l6 mol av var och en av de tre reaktanterna upplöstes i 35 ml dimetylformamid och upphettades 16 timmar vid 800. Blandningen kyldes därefter till rumstemperatur och späddes med en lika stor volym vatten, vilket resulterade i bildningen av ett fast precipitat. Precipitatet återupplös- tes genom tillsats av lN natriumhydroxid till blandningen och lösningen filtrerades. Denna hälldes därefter i en till- räckligt stor mängd 3N klorvätesyra för att göra den erhåll- na blandningen sur och produkten tillvaratogs genom filtre- ring. Utbytet var kvantitativt. En liten portion omkristal- liserades ur dimetylformamid/acetonitril, varvid man erhöll en produkt med smältpunkten 250-2530. Analys med avseende på kol, väte och kväve gav värden, som motsvarade monohydratet av den önskade produkten med formeln Cl3HllN7S.H2O.

De i exempel 2-ll framställda mellanprodukterna framställdes på ett sätt liknande det som har beskrivits i exempel 12, varvid man erhöll de i exemplen 13-22 nedan angivna produk- terna, Man erhöll i huvudsak kvantitativa utbyten och i all- mänhet var produkterna lämpliga för ytterligare omvandling utan omkristallisation. _ l.~......_......_.___......,..--~-qa....-,.~.~~. _..._,... __...,.--.~_.,.......fi~. 7903927-7 Exemgel 13 3-/K5-metoxibensotiazol-2-vl)amino]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2- propennitril framställdes utgående från produkten i exempel 10.

Ešemgel 14 N-/2-cyano-2-(lH-tetrazol-5-yl)etenyl]bensotiazol-2-amin er- hölls utgående från produkten i exempel 2; omkristallísation ur isopropanol gav en produkt med smältpunkten 263,0-265,00 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve gav värden, som motsvarade kvartshydratet av den önskade produkten CllH N S.l/4H2O. CN-absorptionsbandet var närvarande i infra- 7 7 rödspektrumet, vilket bekräftar den angivna strukturen.

Exemgel l5 3,7-dihydro-6-(lH-tetrazol-5-yl)-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 7-imin Förfarandet enligt exempel 12 applicerades på produkten i exempel 3, varvid man erhöll imino(tetrazolyl)pyrimidinen i stället för den förväntade (tetrazolyl)propennitrilen ana- logt med vad som erhölls i exempel 12. Den erhållna produk- ten mjuknade vid 216-2170 under lätt sönderdelning och åter- soliaifieraaes därefter. Proauktefl smälte ej vid 3eo°. Ana- lys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade struktur- formeln C6H5N9 och infrarödspektrumet bekräftade pyrimidin- strukturen genom frånvaron av absorption i det infrarödom- råde som motsvarade CN-gruppen. Éšemgel 16 N-/É-cyano-2-(lH-tetrazol-5-yl)etenyl/-6-nitrobensotiazol- 2-amin framställdes utgående från produkten i exempel 4 i ett utbyte av 66%; omkristallisation ur dimetylformamid gav '7903927-7 16 en produkt med smältpunkten 189-l92°. Närvaron av CN-absorp- tionsbandet i infrarödspektrumet bekräftade den angivna strukturen.

Exempel 17 3-[X4-metyltiazol-2-yl)aminQ]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propen- nitril framställdes utgående från produkten i exempel 5; den erhållna produkten var ett gult fast material, som mörk- nade vid 245-2800 utan smältning. Närvaron av CN-absorptions- bandet i infrarödspektrumet bekräftade den angivna strukturen.

Exemgel 18 3-[T4-fenyltiazol-2-yl)aminQ]~2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propen- nitril framställdes utgående från produkten i exempel 6 med en smältpunkt av 198-2000. Analys med avseende på kol, väte ooh kväve bekräftade strukturformeln Cl3H9N7S. Närvaron av CN-absorptionsbandet i infrarödspektrumet bekräftade den an- givna strukturen.

Exemgel l9 3-[X5,6-dihydro-4H-cyklopentatiazol-2-yl)-aminq]-2-(lH-tetra- zol-5-yl)-2-propennitril framställdes utgående från produk- ten i exempel 7.

Exempel 20 N-[2-cyano-2-(lH-tetrazol-5-yl)etenyl/-6-metoxibensotiazol- 2~amin framställdes utgående från produkten i exempel 8; den erhållna produkten var ett mörkgult fast material med smäitpunkten 231-235° (s) .

Exemnel 21 N~[2~cyano-2-(lH-tetrazol-2-yl)etenyl]-5,6~dimetylbensotia- 7903927-7 17 zol-2-amin framställdes utgående från produkten i exempel 9 med en smältpunkt av 224-2280 (s). Infrarödabsorptionsspek- trumet antydde närvaron av H20 (produkten är ett hydrat) och bekräftade strukturen genom närvaron av CN-bandet.

Exempel 22 6-(lH-tetrazol-5-yl)-SH-tiazol-/3,2-a/nyrimidin-5-imin När förfarandet enligt exempel l2 applicerades på produkten från exempel ll erhölls produkten i ett 40% utbyte men inne- höll icke CN-absorptionsbandet i infrarödspektrumet. Produk- ten renades genom upplösning i en vattenlösning av kalium- karbonat och återutfällning med ättiksyra; produktens smält- punkt översteg 3500. Elementaranalys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade att produkten erhölls såsom mono- hydratet med formeln C7H5N7S.H2O.

Exempel gå 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-H-pyrimido-12,l-b]bensotiazol-4-imin- hydroklorid 3 g (0,0ll mol) av produkten i exempel 14 upplöstes i 50 ml 2N klorvätesyra i vattenfri etanol och blandningen återlopps- kokades under 4 timmar, under vilken tid ett gult precipitat bildades. Blandningen kyldes till rumstemperatur och produk- ten tillvaratogs genom filtrering i ett utbyte av 1,9 g (60%); omkristallisation ur dimetylformamid gav en produkt med smältpunkten 274,0-275,0 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln CllH7N7S.HCl.

Exempel 24 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido~[2,l-b]bensotiazol-4-on 350 mg (0,00l3 mol) av produkten i exempel l4 upplöstes under _ . _......._.-_-__ .._e._.__r_ 7903927-7 18 upphettning i ca l0 ml av en 48% vattenlösning av bromväte- syra, till vilken 5 ml trifluorättiksyra sattes. Efter ca 20 minuter bildades ett gult precipitat, som tillvaratogs och torkades; smältpunkt 328~329° (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve gav värden som motsvarande hemihydra- tet med formeln CllH6N6OS.l/2H2O. Denna produkt erhölls även, men denna gäng i vattenfritt tillstånd, garmxnmhnlys av 0,11 mol av produkten i exempel 23 genom upphettning på ångbad under 20 minuter med 100 ml trifluorättiksyra och 20 ml av en 48% vattenlösning av bromvätesyra. Tillsats av 50 ml vatten och kylning av blandningen resulterade i ett precipi- tat av ll,6 g 3-(lH-tetrazol-5-yl)~4H-pyrimidolï,l-b]benso- tiazol-4-imin-hydrobromid, som avskiljdes genom filtrering.

Filtratet koncentrerades genom destillation, vilket resulte- rade i kristallisation av den önskade produkten i ett ut- byte av 2 g (7%). Produkten omkristalliserades ur dimetyl- formamid såsom ett ljusgult fast material med smältpunkten 317,0-318,00 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln CllH6N6OS.

Exemgel 25 7,9-dimetyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimidojä,l-h]bensotia- zol-4-on 7 g av produkten i exempel 12 sattes försiktigt till 21 ml koncentrerad svavelsyra. Avsevärd skumning inträdde och efter det att reaktionen hade upphört upphettades blandningen vid 1000 under l5 minuter. 7 ml vatten tillsattes därefter försiktigt och upphettningen fortsattes under ytterligare 15 .minuter. Blandningen späddes därefter med flera volymer vat- ten och det utfällda fasta materialet tillvaratogs genom filtrering. Produkten omkristalliserades ur dimetylformamid/ acetonitril, varvid man erhöll 2,35 g av ett mörkbrunfärgat fast material med smältpunkten 293-2950 (s). Analys med av- seende på kol, väte och kväve gav värden, som motsvarade strukturformeln Cl3Hl0N60S. 7903927-7 19 Förfarandet enligt exempel 25 applicerades på mellanproduk- terna i exemplen 13 och l6-22, varvid man erhöll de i nedan- stående exempel 26-33 identifierade produkterna.

Exempel_g§ 7-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido/2,l-b7bensotiazol- 4-on Denna produkt erhölls utgående från produkterna i exempel 13 medelst förfarandet enligt exempel 25.

Exempel 27 8-nitro-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido/2,l-b]bensotiazol- 4-on Produkten enligt exempel 16 omvandlades till denna produkt medelst förfarandet enligt exempel 25. Produkten erhölls med en smältpunkt av 308-3100 (s) i ett utbyte av 73,8% utan om- kristallisation. Elementaranalys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade att produkten erhölls såsom seskvihyd- ratet med strukturformeln CllH5N7O3S.l,5H2O. Infrarödspek- trumet och masspektralanalysdata var i överensstämmelse med den angivna strukturen.

Exempel 28 3-metyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on Detta material framställdes utgående från den i exempel l7 framställda produkten medelst förfarandet enligt exempel 25.

Produkten erhölls i ett utbyte av 90,6% och uppvisade en smältpunkt av 316,0-319,0 (s) vid omkristallisation ur dime- tylformamid. Analys med avseende på kol, väte och kväve samt svavel bekräftade strukturformeln C8H6N6OS. Infraröd- och kärnmagnetspektra bekräftade även den angivna strukturen.

V_..._.__._...,._. _.Vl ......__,_,,_,_._ ________ _ , d79ns927-7 20 Exempel 29 3-fenyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-5H-tiazol[É,2-a7pyrimidin-5-on Tillämpning av förfarandet enligt exempel 25 på produkten i exempel l8 gav den i rubriken angivna föreningen i ett ut- byte av 69% med smältpunkten 258-2629 (s). Infrarödabsorp- tionsspektrumet bekräftade den angivna strukturen.

Exempel 30 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido-[É,l-h]-(5,6-dihydro-4H- cyklopentatiazol) Detta material erhölls genom tillämpning av förfarandet en- ligt exempel 25 på produkten i exempel l9.

Exempel 31 8-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimidolï,l-b]bensotiazol- 4-on Produkten i exempel 20 cykliserades i enlighet med förfaran- det i exempel 25 för erhållande av den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 46%. Produkten smälte ej vid 3000.

Elementaranalys med avseende på kol, väte och kväve bekräf- tade strukturformeln Cl2H8N6O2S och infrarödspektrumet bekräf- tade även den angivna strukturen.

Exempel 32 7,8-dimetyl~3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,l-h]benso- tiazol-4-on Förfarandet enligt exempel 25 gav vid tillämpning på produk- ten i exempel 2l den i rubriken angivna föreningen i ett ut- byte av 92,6%. Produkten uppvisade en smältpunkt av 328,0- .>...-...._... __._..,~....._-.w-._-~«._.._- i _ «_.._._.-----»-~ 7903927-7 21 346,00 (s) vid omkristallisation ur dimetylformamid. Elemen- taranalys bekräftade strukturformeln Cl3Hl0N6OS och infra- rödabsorptionsspektrumet var i överensstämmelse med den an- givna strukturen.

Exempel 33 6-(lH-tetrazol-5-yl)-5H-tiazolo-13,2-aípyrimidin-5-on Förfarandet enligt exempel 25 tillämpades på produkten i exempel 22, varvid man erhöll den i rubriken angivna substan- sen. Den erhölls i ett utbyte av 77,2% och uppvisade en smält- punkt av 336,0-338,00 (s) vid omkristallisation tvâ gånger ur dimetylformamid.

Analys Beräknat för C7H4N6OS: C 38,18, H 1,83, N 38,16.

Funnet: C 38,57, H 2,43, N 37,95.

Exempel 34 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido-12,l-b]bensotiazol-4-on- kal i unlsalt En lösning av 2,44 g (0,037 mol) kaliumhydroxid i 200 ml metanol framställdes och uppvärmdes på ångbad. 0,037 mol av produkten i exempel 24 sattes därtill. Sistnämnda produkt löste sig icke utan bildade klumpar, som gradvis övergick till en vit fällning eftersom upphettningen och omröringen fortsattes. Blandningen kyldes därefter till rumstemperatur och precipitatet tíllvaratogs i ett utbyte av 7,57 g och med en smältpunkt av 338-3400 (s). Analys med avseende på kol, väte, kväve och svavel gav värden, som motsvarade seskvihyd- ratet med formeln CllH5N60S.K.l,5H2O. Kärnmagnetresonans- och infrarödspektra var i överensstämmelse med den angivna strukturen. 7903927-7 22 §§§mpe1 35 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido-12,1-h]bensotiazo1-4-tion 0,02 mol av produkten i exempel 24 och 12,0 g (0,054 mol) PZSS i 125 ml pyridin âterloppskokades under 5 timmar och hälldes därefter i 1 liter av en blandning av is och vatten.

Produkten tillvaratogs genom filtrering, det fasta materialet upplöstes i utspädd natriumhydroxid, behandlades med avfärgan- de kol och filtrerades och filtratet surgjordes, varvid den renade produkten utföll och därefter tillvaratogs på ett filter.

Spektraldata för ett antal av produkterna i föregående exem- pel återges í tabellen nedan.

Tabell l SPEKTRAL DATA Exempel NMR 13 5 (DMSO-dö) 2,82 (3, m) 780, 1075, 1280, 7,35 (1, m), 8,26 (1, s) 1350, 1490, 1550, 1640, 2220, 3100, 3300 14 (DMSO-d6) 7,90 (4, m) 760, 1280, 1470, 8,62 (1, s), 11,20 (s, bs) 1530, 1560, 1645, 2235, 3080, 3170, 15 (DMSO-d ) 8,66 (1, s) 780, 1150, 1200, 9,02 (1, s), 9,10 (2, bs) 1340, 1480, 1540, 1610, 1650, 2500, 3330 17 (DMSO-d6) 2,27 (3, m) 750, 1050, 1330, 6,80 (1, m), 8,29 (1, s) 1450, 1540, 1570, 8,73 (1, bs) 1580, 1650, 2220, 3090 22 (CF3COOH) 8,30 (1, d 720, 760, 1055, 5,0 Hz), 8,81 (1, d, 5,0 Hz) 1320, 1520, 1590, 9,82 (1, s) 1695, 3070, 3130 23 (DMSO-d6) 8,00 (2, m) 770, 1280, 1340, 8,61 (2, m), 9,49 (1, s) 1510, 1568, 1590, 1645, 2690, 3110 7903927~7 23 24 (cF,c0on) 8,12 (3, m) 782, 1000, 1280, (vatten- 9,48 (m, 1), 9,62 (1, S) 1340, 1500, 1540, fri) 1590, 1675, 3140 25 (DMS0-d ) 2,47 (6, S) 780, 1040, 1305, 7,31 (1, S), 8,66 (1, S) 1340, 1500, 1530, 1670, 3170 28 (CF cooH) 3,10 (3, m) 780, 1030, 1340, 7,34 (1, m), 9,47 (1, 8) 1410, 1485, 1580, 1690, 3120 31 (cF cooH) 4,10 (3, 8) 775, 1050, 1160, 7,63 (2, m), 9,30 (1, m) 1280, 1340, 1510, 1600, 1665, 3130 32 Provet o1ös11gt 775, 1030, 1280, 1330, 1495, 1530, 1580, 1670, 3110 33 (cF coon) 8,05 (1, a, 5,0 Hz) 750, 825, 1040, 8,73 (1, 8, 5,0 Hz) 1300, 1350, 1485, 1530, 1580, 1680, 3120 34 (020 med 800 = 4,80 ppm 780, 1000, 1250, såsom referens) 7,2 (3, m) 1325, 1440, 1520, 7,89 (1, S), 8,20 (1, m) 1650, 3430 Förfarandena enligt exemplen 1, 12 och 25 applicerades på de i tabell 2 nedan angivna tiazolerna för framställning av de i tabellen angivna substanserna med formeln Ia.

Tabell 2 YTTERLIGARE PRODUKTER MED FORMELN Ia Tet 7903927-7 24 Exempel Tiazol-utgångsmaterial 36 2-amino-5-oktyltiazol x 37 2-amino-4,5-dimetyltiazol * 38 2-amino-4,5,6,7~tetrahydro- cyklohexatiazol x 39 2-amino-5-etenyl-4-metyltiazol X 40 2-amino-5-etinyl-4-metyltiazol X 41 2-amino-4-metyl-5-fenyltiazol X 42 2~amino-4-metyl-5-(fenylmetyl)~ tiazol 3 443 2-amino-4-metyl-5~sulfotíazol + 44 2-amino-5-brom-4-metyltiazol + 45 2-amino-4~metyl-5-nitrotiazol + 46 2,5-aiaminø-4-metyltiazol *K 47 2-amino-5-hydroxi-4~metyltiazol++ 48 2-amino-5-metoxi-4-metyltiazol ++ 49 2-amino-5-jodo-4-metyltiazol ++ 50 2-amino-5-(isopropyltio)~4-metyl- tiazol 51 2-amino-5-(2-buten-l-yl)tiazol 52 2-amino-4-(cyklohexylmetyl)- tiazol 53 2-amino-5-cyanometyltiazol 54 2-amino-4-metyl-5-(metyl- sulfinyl)tiazol 55 2-amino-4-metyl-5-(metyl- sulfonyl)tiazol x 56 5-acetylamino-2-amino-4-metyl- tiazol 57 2-amino-5-karbamoyl-4-metyl- tiazol X Produkt 2~Oktyl, H 2,3-dimetyl 2,3-tetrametylen 2-etenyl-3-metyl 2-etinyl-3-metyl 3-metyl-2~fenyl 3-metyl%b%fenyl- metyl) 2-sulfo-3-metyl 2-brom-3-metyl 2-nitro-3~metyl 2-amino-3-metyl 2-hydroxi-3-metyl 2-metoxi-3-metyl 2-jodo-3-metyl 2-(isopropyltio)- 3-metyl 2~(2-buten-l-yl) 3-cyklohexylmetyl 2-CHZCN, H 2-(metylsulfinyl)- 3-metyl 2-(metylsulfonyl)- 3-metyl 2-(acetylamino)- 3-metyl 2-karbamoyl-3-metyl 7903927-7 25 58 2~amino-5~cyano-4-metyltiazol X 2-cyano-3-metyl 59 2-amino-5-etoxikarbonyl-4~metyl~ 2-etoxikarb0nyl- tiazol x 3~metyl X Framställd enligt de metoder som har angivits av Tartell et al i J. Amer. Chem. Soc. lå (l950) 3138 eller Byers et al i Org.

Syn. Coll. Vol. å (1955) 332 eller modifikationer därav.

+Kan framställas utgående från 2-amino~4-metyltiazol medelst elektrofila sulfonerings-, halogenerings- eller nitrerings- standardmetoder.

Xx Kan framställas genom katalytisk hydrering av 2~amino-4~ metyl-5-nitrotiazol. ++2-amino~4-metyltiazol kan acetyleras för erhållande av 2-acetylamino-4-metyltiazol och sistnämnda förening kan dia- zoteras. Det erhållna diazoniumsaltet kan omvandlas till de angivna utgångsmaterialen medelst kända metoder. 2-acetulamino- gruppen hydrolyseras därefter för erhållande av det angivna 2-aminotiazol-utgångsmaterialet.

Tabell 3 YTTERLIGARE PRODUKTER MED FORMELN V Exemgel Bensotiazol-utgângsmaterial Produkt (R7, R8) 60 2-amino-4~metylbensotiazol 6~CH3, H, H, 6l 2-amino-5-metylbensotiazol 7-CH3, H 62 2-amino-6-metylbensotiazol 8-CH3, H 63 2-amino-7-metylbensotiazol 9-CH3, H 54 2-amino-5,6~dimetylbensotiazol 7,8-dimetoxi 65 2-amino-4-klorbensotiazol 6-klor, H 66 2-diaminobensotiazol 6-NH2, H 7983927-7 26 Exempel Bensotiazol-utgångsmaterial 67 6-acetylamino-2-amino-bensotiazol 68 2-amino-6-cyanobensotiazol 69 2-amino-6-karbamoylbensotiazol 70 2-amino-6-etoxikarbonylbenso~ tiazol 71 2-amino-6-metyltiobensotiazol 72, 2-amino-6-(metylsulfinyl)benso- tiazol 73 2-amino-6-metylsulfonylbensotiazol 74 2-amino-6-sulfobensotiazol + 75 2-amino-5-etenylbensotiazol 76 2-amino-4-acetylbensotiazol7 77 2-amino-5-alkyloxibensotiazol 78 2-amino-6-(cyklopropylmetyl)- bensotiazol 79 2-amino-4-(etylcyklopropyl)- bensotiazol 80 2-amino-5-etinylbensotiazol Bl 2-amino-5-fenylbensotiazol 82 2-amino-5-(fenylmetyl)benso- tiazol 83 2-amino-5-trifluormetylbenso- tiazol 84 2~amino-6-trifluormetylbenso- ä Kan framställas medelst den metod som h Barnikow, et al.: Ber + Framställd gen tíazol l00(5) (1967) 1394. óch hydrolys av acetylamínogruppen. _, __..._....._ ___..___._.....-__..f-_.-. , , Produkt (R7, R8) 8-cH3coNH, H 8-CN, H 8-NH2co, H 8-co2c2H5, H 8-cH3s, H 8-cH3so, H 8-cH3so2, H 8-so3H, H 7-cH2=cH, H 6-cH3co, H 7-CH2=CHCH2O, H 8-[:>-cH2, H 6"C2H5-A 7-HC=C, H 7-c6H5, H 7-c6H5cH2 7-CF3, H 8-CF3, H ar beskrivits av om sulfonering av 2~acetylaminobensotiazol _ _ .__..-.'--v-.-----.-_»...___. , , .... 4,.,....._-_.....__a-.. _ 7903927-7 27 Exempel Bâ 2-Zïbensimidazol-2~ylimino)metylenfpropandinitril Denna mellanprodukt erhölls genom kondensation av 2-amino~ bensimidazol och euxdnetyhamalononitril medelst förfarandet enligt exempel l, varvid produkten erhölls i ett utbyte av 91%. Produktens identitet bekräftades medelst IR- och NMR- spektra. Smältpunkt 320-3250 (krymper vid 2900). Tunnskikts- kromatografering på silikagel, CHCl3/MeOH 3:1: Rf 0,8.

Exempel 86 N1[2-cyano-2-(lH)-tetrazol-5-yl)etenyl/bensimidazol-2-amin Tillämpning av förfarandet enligt exempel 12 på produkten i exempel 85 gav den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 75% och med smältpunkten 340-3450 (s, mörknar vid 3000). identiteten bekräftades medelst IR.

Exempel 87 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[1,2-a/bensimidazol-4-on Denna produkt framställdes utgående från produkten i exempel 86 genom användning av svavelsyracykliseringsförfarandet en- ligt exempel 25. Produkten erhölls i ett utbyte av 53% med smältpunkten 323-3240 (s). Produkten identifierades medelst IR.

Exempel 88 Framställning av 3-(lH-tetrazol-5~yl)-4-H-pyrimido[2,1-bZ- bensotiazol-4-on i preparativ skala 243,0 g (0,903 mol) av produkten i exempel 14 i 600 ml kon- centrerad svavelsyra omrördes mekaniskt och upphettades l 7903927-7 28 timme vid 950. Reaktionsblandningen kyldes till rumstempera- tur, späddes med 230 ml is-vatten och återupphettades där- efter vid 95o under 2 timmar. Efter kylning tillsattes 600 ml vatten och blandningen fick stå över natten. Precipita- tet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för erhållande av 153,3 g (62,8%) av en produkt, som var identisk med det i exempel 24 beskrivna, vattenfria mate- rialet.

För framställning av farmaceutiska kompositioner, som inne- håller föreningarna med formeln I i form av doseringsenheter för oral administrering, blandas föreningen med en fast, pul- verformig bärare, såsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, potatisstärkelse, majsstärkelse, amylopektin, cellulosaderi- vat eller gelatin, liksom med smörjmedel, såsom magnesiumstea- rat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer eller liknande, och pressas till tabletter. Tabletterna kan användas dragera- de eller drageras medelst känd teknik.

Vid framställning av mjuka gelatinkapslar, som innefattar ett skal av gelatin och glycerol eller liknande, blandas den ak- tiva bestândsdelen med en vegetabilisk olja och inkapslas på konventionellt sätt. Hårda gelatinkapslar kan innehålla gra- nuler av den aktiva beståndsdelen i kombination med en fast pulverformig bärare, såsom laktos, sackaros, sorbitol, manni- tol, stärkelse (exempelvis potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.

Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier, som innehåller föreningen i en bland- ning med en neutral fettbas, eller i form av en gelatinkapsel för rektalt bruk med en blandning av vegetabilisk olja eller 'paraffinolja. Flytande preparat, som är lämpliga för oral ad- ministrering, är suspensioner, siraper och tinkturer och mix- turer innehållande från ca 0,2 vikt% till ca 20 vikt% av den aktiva beståndsdelen. 7903927-7 29 En lämplig injicerbar komposition innefattar en vattenlösning av ett vattenlösligt, farmaceutiskt godtagbart salt, vilken lösning är inställd på ett fysiologiskt godtagbart pH-värde.

Exemgel 82 Tabletter för oral administrering Nedanstående beståndsdelar blandades i torrt tillstånd i en dubbelväggig blandare och pressades i en tablettpress under användning av en 8,7 mm matris och konkava stansar.

Produkt enligt exempel 88, vattenfri 50,0 g Sackaros förgranulerad för direkt pressning 210,0 g Majsstärkelse 6,0 g Mikrokristallin cellulosa 40,0 g Magnesiumstearat 1,0 g Satsens storlek var avsedd för 1000 tabletter och gav en tab- lett med en vikt om 307 mg, varav 50 mg aktiv beståndsdel.

Tabletter innehållande 25-200 mg kan framställas under använd- ning av samma beståndsdelar men med lämplig modifiering av vikten och tablettstorleken.

Exemgel 90 Pulver för inhalation Nedanstående beståndsdelar blandades aseptiskt och fylldes på hårda gelatinkapslar, som var och en innehöll 50 mg av bland- ningen, varav 25 mg aktiv beståndsdel.

Produkt enligt exempel 88, vattenfri 25,0 g mikroniserad f Laktospulver 25, 0 g , ...___....._.-._._,.,._..._-_wuum-_---~-- -v *J \D CI) LN \O bb ~<1 I wa 30 Blandningen ovan är tillräcklig för 1000 kapslar. Kapslarna är lämpliga för fördelning av pulvret i inandningsluften under användning av en andningsmanövrerad anordning. Lämpliga modifieringar av kompositionen kan göras för erhållande av kapslar, som innehåller 0,5-40 mg aktiv beståndsdel. _ .M--v-V _._......-...-.._.....

Claims (5)

7903927-7 31 Patentkrav

1. Föreningar med formeln I Vëri Tet Z 2 R och R3 Z *":;;ï:%:]Y“Tet Formel I )L\ R2 N är lH-tetrazol-5-yl; är N eller CR3; är S eller NH, med det förbehållet att, när Y är S, X är CR3; är 0, S eller NH; oberoende av varandra är H, substituenten A eller sammantagna med den kolatom till vilken de är bundna är cykloalkenyl med 5-7 ringled och upp till 2 ringsubstituenter, benso, mono- substituerad benso eller disubstituerad benso, vari substituenterna har den betydelse som de- finieras av A nedan; och är alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl, alkylsulfi- nyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringled och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringled och 1-3 even- tuella alkylsubstituenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, fenylmetyl, trifluormetyl, 79Û5927~7 32 nitro, amino, hydroxyl, halogen, karbamoyl, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara metall-, ammonium- och aminsalter därav.

2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e där- av, att Z i formeln I är 0.

3. Föreningen 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,l-b7benso- tiazol-4-on enligt kravet l.

4. Föreningen 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimidojï,l-b]benso~ tiazol-4-on-kaliumsalt enligt krav l.

5. Förfarande för framställning av föreningen enligt krav 1 19-- N/% Te: I Rz /KYÅN i eller farmaceutiskt godtagbara metall-, ammonium- eller amin- med formeln I salter därav, i vilken formel Tet är lH-tetrazol-5-yl; X är N eller CR3; Y är S eller NH, med det förbehållet att, när Y är S, X är CR3; Z är 0, S eller NH; R2 och R3 oberoende av varandra är H, substítuenten A eller sammantagna med den kolatom till vilken de är bundna är cykloalkenyl med 5-7 ringled och upp till 2 ringsubstituenter, benso, mono- substituerad benso eller disubstituerad benso, 7903927-7 33 vari substituenterna har den betydelse som de- finieras av A nedan; och A är alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl, alkylsulfi- nyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringled och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringled och l-3 even- tuella alkylsubstituenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, fenylmetyl, trifluormetyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karbamoyl, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) kondenserar en förening med formeln II vari R2, X och Y har ovan angivna betydelser, med etoximetylen- malononitril för erhållande av en förening med formeln III Q CN '-----\ ' . L Å (f: QN III 2 :fxcn R 'i vari R2, X och Y har ovan angivna betydelser, och (b) behandlar föreningen med formeln III med natriumazid och ammoniumklorid eller aluminiumazid för erhållande av en före- ning med formeln IV x-_-N CN JL k :Pffefl IV II ' Rz x .ucu .,.....-_.-|---_____. __..- . .V . _-.___._.._.....___ 7903927-7 34 vari R2, X, Y och Tet har ovan angivna betydelser, eller att man eventuellt cykliserar en förening med formeln III direkt för erhållande av en förening med formeln I, vari Z är NH, och (c) behandlar föreningen med formeln IV med en stark syra för erhållande av en förening med formeln I, och att man, i det fall en förening med formeln I, vari Z är NH, erhålls i stegen (b) eller (c) ovan, eventuellt hydrolyse- rar den på så sätt framställda föreningen för erhållande av en förening med formeln I, vari Z är syre, och eventuellt be- handlar en förening med formeln I, vari Z är syre, under reak- tionsbetingelser kända för omvandling av en karboxamid eller keton till en tiokarboxamid eller en tion för erhållande av en förening med formeln I, vari Z är svavel.