SE445642B - Antiallergiskt och antiastmatiskt verksamma azolopyrimidinoner samt forfarande for deras framstellning - Google Patents
Antiallergiskt och antiastmatiskt verksamma azolopyrimidinoner samt forfarande for deras framstellningInfo
- Publication number
- SE445642B SE445642B SE7903927A SE7903927A SE445642B SE 445642 B SE445642 B SE 445642B SE 7903927 A SE7903927 A SE 7903927A SE 7903927 A SE7903927 A SE 7903927A SE 445642 B SE445642 B SE 445642B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- product
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZJEIYGPBIUDZKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-4-one Chemical compound C=1N=C2SC3=CC=CC=C3N2C(=O)C=1C1=NN=NN1 ZJEIYGPBIUDZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 89
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IZQLXJCCPVWMJV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzothiazol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2SCN=C12 IZQLXJCCPVWMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCDORDJIRFZASQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1h-pyrrol-2-ylamino)methylidene]propanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)=CNC1=CC=CN1 JCDORDJIRFZASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCYVWWWTHPPJII-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepropanedinitrile Chemical compound N#CC(=C)C#N FCYVWWWTHPPJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IODWHFFPQHUDAG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1SC(N)=N2 IODWHFFPQHUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKPWHGBCJISNKZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C2SC(N)=NC2=C1 AKPWHGBCJISNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XOAYHDJRYDSPJZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(N)=S)=C1 XOAYHDJRYDSPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGMXDSWMRIXNTI-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(N)=S)=C1 YGMXDSWMRIXNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQZQIJHATXVKS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dihydrotetrazol-2-yl)-3-[(5,6-dimethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]prop-2-enenitrile Chemical compound S1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1NC=C(C#N)N1NC=NN1 LBQZQIJHATXVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQBRNOVZRFORK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)acetonitrile Chemical compound NC1=NC=C(CC#N)S1 UEQBRNOVZRFORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRNZEQONMJWUOD-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C(=N)C=CN=C1C1=NN=NN1 CRNZEQONMJWUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQOLSODGFOQV-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethylidene)propanedinitrile Chemical compound NC=C(C#N)C#N RIOQOLSODGFOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFCZZHSWGWCHP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzothiazole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2SC(N)=NC2=C1 GDFCZZHSWGWCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRLVAQRFQEQPF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzothiazole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 HPRLVAQRFQEQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKAGMVXJHAZUBL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2SC(N)=NC2=C1 CKAGMVXJHAZUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKNZNUNAUYDKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-ol Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1O CBKNZNUNAUYDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHWCKQINGKAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1,3-thiazole-5-carbonitrile Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C#N ULWHWCKQINGKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTAXMXNQWKHRMA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C(N)=O GTAXMXNQWKHRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGZGZSPCMKSEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1,3-thiazole-5-sulfonic acid Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1S(O)(=O)=O ILGZGZSPCMKSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBQDBWIRHIZGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O XZBQDBWIRHIZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELVLDWFKNBNEE-UHFFFAOYSA-N 2H-1,3-benzothiazole-4-thione Chemical compound S1CN=C2C1=CC=CC2=S UELVLDWFKNBNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNKGEFRLZSDOL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-ylamino)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enenitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1NC=C(C#N)C1=NN=NN1 JSNKGEFRLZSDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGYEWKJCDRGCS-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrrol-2-ylamino)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enenitrile Chemical compound N1=NNN=C1C(C#N)=CNC1=CC=CN1 HZGYEWKJCDRGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBKQYGBBYNKNI-UHFFFAOYSA-N 3-(2H-tetrazol-5-yl)-10H-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-4-one Chemical compound C=1N=C2NC3=CC=CC=C3N2C(=O)C=1C1=NN=NN1 STBKQYGBBYNKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIJDHXPNBPFBW-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enenitrile Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC=C(C#N)C1=NN=NN1 VSIJDHXPNBPFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXDNQIZEKYUQX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(2h-tetrazol-5-yl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1N2C(C)=CSC2=NC=C1C1=NN=NN1 KVXDNQIZEKYUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWAOXCEPHEGFV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1CCCC2=C1N=C(N)S2 SMWAOXCEPHEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTYBRICTFNXHOG-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethylcyclopropyl)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=2SC(N)=NC=2C=1C1(CC)CC1 PTYBRICTFNXHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJMPXCKCADWLH-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(CC2CCCCC2)=C1 YGJMPXCKCADWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQQFQXMCPMEIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1Cl OEQQFQXMCPMEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(N)S2 GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHFLJOHGQJKFL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound CC=1N=CSC=1N IQHFLJOHGQJKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPVAPIFXFGMET-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-methylsulfinyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC=1SC(=C(N1)C)S(=O)C SEPVAPIFXFGMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEXFBTYVHVLIJW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-methylsulfonyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1S(C)(=O)=O CEXFBTYVHVLIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTQXTKOICQHDC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1C XSTQXTKOICQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSWBATRCPXWORC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-propan-2-ylsulfanyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC(C)SC=1SC(N)=NC=1C CSWBATRCPXWORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVLSUFUYXWYKA-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical class C1=CC=C2N3CC=CN=C3SC2=C1 RWVLSUFUYXWYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCKBDNIBZPFCH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]thiazole Chemical compound N1=CSC2=C1CCC2 QCCKBDNIBZPFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKYDZKUBJMEDX-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 ARKYDZKUBJMEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMDSVJFMSBFEM-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound NC=1SC2=C(N1)C=C(C=C2)CC2=CC=CC=C2 AQMDSVJFMSBFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLYPAAOJUDNKU-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(CC=2C=CC=CC=2)=C1C GBLYPAAOJUDNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYIDZIGJVUTKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1Br XZYIDZIGJVUTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRGQUGUVCVHHF-UHFFFAOYSA-N 5-but-2-enyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=CCC1=CN=C(N)S1 GFRGQUGUVCVHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRIDJMWBNMCSG-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C=CC1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 WHRIDJMWBNMCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWUVLDBBXWVAG-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C=C NCWUVLDBBXWVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDBFJSDYWCXHY-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1I TUDBFJSDYWCXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFOUMSKHALQSF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC=1SC(N)=NC=1C FLFOUMSKHALQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELAGXOBBSTJPI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 MELAGXOBBSTJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFCKIPZDUOGCD-UHFFFAOYSA-N 5-octyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCCCCCCC1=CN=C(N)S1 YKFCKIPZDUOGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAKYVNUINGBTH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C=1C=C2SC(N)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 XPAKYVNUINGBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRJMGMTIXSTRY-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethyl)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C2SC(N)=NC2=CC=C1CC1CC1 DFRJMGMTIXSTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZAEIXYKHDTMD-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CSC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 GOZAEIXYKHDTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBZRPLJFKAQDK-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound NC=1SC2=C(N1)C=CC(=C2)S(=O)C JDBZRPLJFKAQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHNHJAMVNINSY-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 ZYHNHJAMVNINSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNAVOJCQIEKQF-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2SC(N)=NC2=C1 GPNAVOJCQIEKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIYRXUFWVZNBFB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-4-one Chemical compound O=C1N2C3=CC(OC)=CC=C3SC2=NC=C1C1=NN=NN1 NIYRXUFWVZNBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPSTPOSZUGYDH-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1SC(N)=N2 JNPSTPOSZUGYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZALOXVPSMOAOP-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-4-one Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(N2C3=O)C=1SC2=NC=C3C1=NN=NN1 FZALOXVPSMOAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- MEKCQOJYLDHYTB-UHFFFAOYSA-N Br.S1CN=C2C1=CC=CC2=N Chemical compound Br.S1CN=C2C1=CC=CC2=N MEKCQOJYLDHYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- GPMAOHDYENNKOQ-UHFFFAOYSA-N C=1N=C2NC=NN2C(=N)C=1C1=NN=NN1 Chemical compound C=1N=C2NC=NN2C(=N)C=1C1=NN=NN1 GPMAOHDYENNKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000334993 Parma Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HTKLPCQISGPDOO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-4-methyl-3H-1,3-thiazole-2,5-dicarboxylate Chemical compound NC1(SC(=C(N1)C)C(=O)OCC)C(=O)OCC HTKLPCQISGPDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- VYJSGJXWKSDUSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-benzothiazole-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 VYJSGJXWKSDUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RIYZWBJLPINWTC-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2SC(NC(=O)C)=NC2=C1 RIYZWBJLPINWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSUAKMKDAAYJX-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 BRSUAKMKDAAYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOPXVPPLFRQRF-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC=1SC(N)=NC=1C HBOPXVPPLFRQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDJXTANWGNJOE-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C)=CS1 DPDJXTANWGNJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
7903927-7 I formlerna I, Ia, Ib och Ic har symbolerna Tet, X, Y, Z, R2 och R3 följande betydelser: Tet är lg-tetrazol-5-yl; X är N eller CR3; Y är S eller NH, med det förbehållet att, när Y är S, X är CR3; Z är 0, S eller NH; R2 och R3 oberoende av varandra är H, substituenten A eller sammantagna med de kolatomer till vilka de är bundna är cykloalkenyl med 5-7 ringled och upp till 2 ringsubstituenter, benso, mono- substituerad benso eller disubstituerad benso, vari substituenterna har den betydelse som de- finieras av A nedan; och A är alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl, alkylsulfi- nyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringled och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringled och 1-3 even- tuella alkylsubstituenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, fenylmetyl, trifluormetyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karbamoyl, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer.
Föreningarna med formeln I har användbarhet såsom antialler- giska medel. Vissa av dem har även bronkodilaterande aktivi- tet. De fungerar såsom antiallergiska medel genom inhibering av den omedelbara överkänslighetsreaktionen. Föredragna före- ningar är sådana, vari Z är oxo. Speciellt föredragna före- ningar är sådana med formeln Ia, vari Z är oxo och R2 och R oberoende av varandra är väte eller ovan definierade substi- tuent A.
Ytterligare speciellt föredragna föreningar är sådana med for- meln Ia, vari Z är oxo och R2 och R3 sammantagna med de kol- I »v f--- V --. --~.-~--«-,--m-~-w--w~ -vw--v--w «- ~ - --- -~' '--f-w------~.--p-.--..-,---v. 7903927-7 atomer till vilka de är bundna utgör en kondenserad benso- ring. Z är i synnerhet oxo och R2 och R3 sammantagna med de kolatomer till vilka de är bundna utgör i synnerhet en mono- substituerad kondenserad bensoring, vari substituenten har någon av de betydelser som ovan har angivits för A. Speci- ellt föredragna föreningar är även sådana med formeln Ia, vari Z är oxo och R2 och R3 sammantagna med de kolatomer till vilka de är bundna utgör en disubstituerad kondenserad bensoring, vari substituenterna oberoende av varandra har någonav debetydelser som ovan har angivits för A.
De föredragna pyrimido(2,1-B)bensotiazolerna av ovan angivna typ, vari R2 och R3 är förenade under bildning av en konden- serad bensoring, âskådliggörs med formeln V nedan.
Z Tet R ' I Formel V S \\ 38 I formeln V är R7 och R8 oberoende av varandra väte eller har någon av de betydelser som ovan har angivits för A, medan Tet och Z har de betydelser som ovan har angivits i samband med formeln Ia.
Substanserna med formeln I inhiberar degranuleringen av sensi- biliserade mastceller. Omedelbara överkänslighetsreaktioner såsom astma, hösnuva, allergiska riniter, urtikaria och födo- ämnesallergi, antas framkallas genom reaktion av immunoglobu- lin E, som ibland betecknas såsom reaginisk antikropp, med en antigen i cellmembranet i en mastcell för initiering av reaktioner inuti mastcellen, som i sista hand frigör media- torer, såsom bradykinin, histamin, serotonin eller långsam- reagerande A(SRS-A). Mediatorerna åstadkommer ändringar i så- dana organ som luftvägar, blodkärl, hud och slemhinnemembran rvunltvrandw i dv symptmn som utmärkor on allergisk attack. 79Û3927“7 Föreliggande substanser antas förhindra frigörandet av media- torer, varigenom den allergiska attacken förhindras. De är därför användbara vid profylaktisk behandling av objekt, som uppvisar överkänslighet av ovan angiven typ, och inhiberar akuta allergiska attacker såsom en astmaattack.
Föredragna föreningar utmärks speciellt av att de är oralt aktiva, har mycket låga toxiciteter, har bronkodilaterande aktivitet förutom inhiberande aktivitet vad avser en omedel- bar överkänslighetsreaktion och är i huvudsak i avsaknad av andra typer av farmakologisk verkan. De är av speciellt vär- de för användning i profylaktiskt syfte av överkänsliga ob- jekt i syfte att förhindra manifestationerna av en allergisk reaktion vid exponering för ett allergen för det överkäns- liga tillståndet.
Aktíviteten av testföreningarna vid passiv kutan anafylaxi- reaktion (PCA) hos råtta har i litteraturen visat sig stå i korrelation till användbarheten av de aktiva föreningarna vid behandling av omedelbara överkänslighetstillstånd såsom astma. Reaginiskt råttantiserum framställs i huvudsak enligt den metod som har angetts av Mota i Immunology 1 (1964) 681- 699 under användning av hanråttor av typen Sprague-Dawley ICarworth Farms) med en vikt vardera av 100-175 g, vilka råttor ges en intramuskulär injektion av en lösning av ägg- albumin i saltlösning i en dos av 10 mg/kg och ges intraperi- tonial injektion av 2 x 1010 Bordetella pertussis-organismer. l2 dagar efter injicering tillvaratas serumet och antikropps- titern bestäms. De sera sammanförs som innehåller en mängd antikroppar som är tillräcklig för att ge en 10 mm fläck på rygghuden hos råttan vid PCA-testet efter spädning 10 ggr.
Den högsta spädning av antiserumetnnd fiümåga.aU;inducera PCA hos râüæm 48-72 timmar efter injicering ligger normalt inom intervallet 50-80. De utvalda reaginiska antisera förvaras i fryst tillstånd fram till användningstillfället.
För utförandet av testet används grupper om 5-10 hanråttor 7903927-7 av typen Sprague-Dawley (Carworth Parma), vilka vardera vä- ger l00-l50 g. 48 timmar före testet sensibiliseras djuren passivt genom intradermal injicering av 0,l ml utspätt anti- serum på olika ställen av den rakade huden på ryggen. Man an- vänder sådan spädning av antiserumet att man efter antigen- tillförsel erhåller en fläck med en diameter av 20-25 mm.
Antigentillförsel innebär intravenös injicering av en dos om 25 mg/kg kroppsvikt av äggalbumin och en lika stor mängd Evans blåa färgämne i saltlösning. En högre spädning av anti- serumet injiceras på minst ett ställe i syfte att ge ett känsligare mått på aktiviteten hos mindre potenta föreningar.
En latensperiod om 48 timmar medges innan djuren behandlas med testföreningen, som administreras samtidigt genom intra- peritonial eller intravenös injektion eller oraltvia mag- send. Ovan beskrivna antigentillförsel sker 15 minuter före behandlingen med testföreningen. Svaret pâ antigentillförseln i de sensibiliserade ställena av huden är en ökad kapillär- permeabilitet och läckage av blåfärgämnet i det omrâde som omger det sensibiliserade stället. PCA-svaret bestäms genom uppmätning av medelfläckdiametern på den utskurna och ut- och invända huden 20-30 minuter efter antigentillförseln. Vid varje försök används en grupp kontrolldjur, som icke erhåller något läkemedel. Den procentuella inhiberingen av PCA beräk- nas genom att man fastställer medeldiametrarna av fläckarna hos kontrolldjuren och hos de behandlade djuren och beräknar skillnaden mellan kvadraterna av medeldiametrarna hos kon- trolldjuren och hos de behandlade djuren och uttrycker denna skillnad i procent av kvadraten av medeldiametern hos kon- trolldjuren. Resultaten anges såsom procentuell inhibering.
Olika doser av testföreningen i parallella försök utnyttjas och en dos-svarskurva framställd för kvantitativ jämförelse av potensen hos aktiva föreningar. ED50-värdet, dvs. den dos vid vilken 50% inhibering av PCA inträder, bestäms genom intrapolering. Vid andra modifikationer utnyttjar man olika tidsintervall mellan läkemedelsbehandling och antigentillför- sel för att säkerställa durationen av läkemedelseffekten. 7903927-7 Data i nedanstående tabell återspeglar aktiviteten hos ett antal föreningar enligt uppfinningen vid PCA-râttestet.
ANTIALLERGISK VERKAN PÅ RÅTTOR PCA-svar, Förening enl. ED 50 mg/kg Exempel 33 57% vid l0, p.o.x Exempel 23 2,9, p.o.
Exempel 24 0,064. p.o.
Exempel 24 0,0049, i.v.
Exempel 32 34,9% via 25, p.e.* Exempel 3l l,88, p.o.
Exempel 28 39% vid 25, p.o.x Exempel 22 22,4% vid 10, p.o.x Exempel ls 36,l% vid lo, p.e.* xprocentuell inhibering vid den angivna dosen.
Föreningen enligt exempel 24 har ett approximativt LD50-värde vid oral behandling av råtta inom intervallet 2000-5000 mg/ kg kroppsvikt. Substanserna enligt exempel 23, 24, 25, 28, 31 och 32 kan även åstadkomma relaxation av spontan marsvins- trakeatonus in vitro, vilket antyder bronkodilaterande akti- vitet. Substansen enligt exempel l5 är inaktiv vid marsvins- trakeaspiraltestet in vitro. Substanserna med formeln I är syror och bildar salter med baser. Salter med farmaceutiskt godtagbara baser föredras för medicinska ändamål. Följakt- ligen innfattar föreliggande uppfinning även de farmaceutiskt godtagbara metall-, ammonium- och aminsalterna av substanser- na med formeln I. De farmaceutiskt godtagbara salterna erhålls utgående från farmaceutiskt godtagbara baser och en förening med formeln I och är sådana, vari katjonen icke i någon vä- sentlig grad bidrar till saltets toxicitet eller farmakolo- giska aktivitet. De är de farmakologiska ekvivalenterna till syrorna med formeln I. I vissa fall har salterna fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda för beredning av far- maceutiska kompositioner, och dylika egenskaper innefattar 7903927-7 löslighet, frånvaro av hyqroskopicitet, pressbarhet när det gäller tablettberedning och kombinerbarhet med andra bestånds- delar varmed substanserna kan komma att användas för farma- ceutiska ändamål. Salterna framställs genom omsättning av en av suhstanserna med formeln I med en bas, företrädesvis i lösning i ett reaktionsinert flytande medium, eller också kan de framställas genom metates eller behandling med ett jonby- tarharts under sådana betingelser att katjonen av ett salt av substansen med formeln I ersätts med en annan katjon och de icke önskade ämnena elimineras, exempelvis genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett Lösningsmedel,eluering från eller fetention på ett jonbytarharts. Lämpliga metall- salter innefattar natrium~, kalium-, kalcium-, barium-, mag- nesium-, aluminium- och zinksalterna. Likaledes innefattar uppfinningen ammonium- och aminsalterna, som framställs på i huvudsak samma sätt som metallsalterna utgående från de lämp- liqa utgângsmaterlalen ifråga. Ammoniak, ammoniumhydroxid, ammoniumsalter, olika aminer, aminsalter eller kvaternära ammoniumsalter och-hydroxider kan användas såsom reaktanter.
Lämpliga amintyper innefattar: (a) primära, sekundära eller tertiära alkyl- och alkenylaminer med l-23 âolatomer och upp till 3 kol~k0ldubbelbindninqer; (b) hydroxisubstituerade nrimära, sekundära och tertiära alkylaminer med l-22 kolatomer och upp till 3 hydroxylgrupner; (C) alkylendiaminer med l-6 kolatomer; och íd) heterocykliska aminer med 3-10 kolatomer och l-3 heteroatomer, varav minst en är kväve.
Föredragna aminsalter är sådana av alkylaminer med upp till 6 kolatomer eller hydroxisubstituerade alkylaminer med upp till 6 kolatomer och 3 hydroxylgrupper samt alkylendiaminer med 2-4 kolatomer. Lämpliga aminer innefattar etylendiamin, trietylamín, tris(2-hydroxietyl)amin, 2-hydroxietylamin, piperidin, etc. . ~ .__....._.. ____..-.-.---._-- .-_...-..._-_... .....- \J w:- c: w »c m ~.1 | w Föreliggande uppfinning innefattar även ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I, vilket förfa- rande innefattar i huvudsak de tre reaktionssteg som visas i reaktionsschemat nedan, vari P2, R3, Tet, X och Y har ovan angivna betydelser. x N ___) ---N <§N ___, x-N cN ll 'I la 2 r m2 11.2 y .nca 2 ÄY mån n in W i Formel I I det första steget kondenseras aminoazolen med formeln II med etoximetylenmalononitril för erhållande av azolylamino- metylenpropandinitrilen med formeln III. Detta steg utförs under konventionella betingelser för kondensation av etoxi- metylenmalononitril med en aromatisk amin, såsom genom upp- hettning i lösning i ett polärt organisk lösningsmedel, så- som en lägre alkanol innefattande metanol, etanol, propanol och butanol, i närvaro av en stark bas, såsom en natriumal- koxid innefattande natriummetoxid, natriumetoxid, natrium- propoxid och natriumbutoxid eller natriumhydrid eller natrium- amid.
I det andra steget förvandlas en av nitrilgrupperna i propan- dinitrilen med formeln III till tetrazolgrunpen, även i detta fall under konventionella betingelser, såsom genom behandling med ammoniumklorid och natriumazid i ett reaktionsinert orga- niskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, eller ett annat lämpligt lösningsmedel eller med aluminiumazid i tetrahydro- furan. I de flesta fall resulterar detta i bildningen av en azolylaminotetrazolylpropennitril med formeln IV, som däref- ter cykliseras till en produkt med formeln I genom behandling med syra. I vissa fall isoleras icke mellanprodukten med for- meln IV utan cyklisering inträder för erhållande av en före- 7903927-7 ning med ínrmeln Ia eller Ib, vari Z är NH.
De föredragna betingelserna för omvandling av mellanprodukten med formeln IV till en produkt med formeln I, vari Z är syre, innebär att man upphettar föreningen med formeln IV i koncen- trerad svavelsyra, följt av tillsats av vatten till reaktions- klandningen. Man kan även använda andra sura betingelser, så- som behandling av föreningen med formeln IV med etanolisk HCl eller med koncentrerad bromvätesyra (48%) i närvaro av trifluorättiksyra. Sistnämnda två betingelser ger i allmänhet en substans med formeln I, vari Z är NH, vilken förening där- efter kan omvandlas genom hydrolys till den förening med for- meln I vari Z är O.
Sammanfattningsvis tillhandahåller föreliggande uppfinning ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I, vilket förfarande innefattar kondensation av en aminoazol med formeln II med etoximetylenmalononitril under vattenfria betingelser i närvaro av en stark bas för bildning av en azolylaminometylenpropandinitril med formeln III, omvandling av sistnämnda genom behandling med natriumazid och ammonium- klorid eller aluminiumazid till tetrazolylnitrilen med formeln IV eller direkt till föreningen med formeln I, vari Z är NH, och behandling av tetrazolylnitrilen med formeln IV med en stark syra för bildning av en förening med formeln I. När man erhåller en förening med formeln I, vari Z är NH, istället för tetrazolylnitrilen med formeln IV kan denna förening an- vändas såsom sådan eller hydrolyseras till en förening med formeln I, vari Z är O, genom upphettning med koncentrerad svavelsyra, följt av tillsats av vatten till reaktionsbland~ ningen. Sistnämnda hydrolysbetingelser är även lämpliga för omvandling av tetrazolylnitrilen med formeln IV till en före- ning med formeln I, vari Z är O.
För framställning av sådana substanser med formeln I, vari Z är svavel, behandlas en förening med formeln I, vari Z är nya-v, nmicw sfnhnww ïflsiakt.ínnsbutnn-jvísvr :som lir käntía för 0121- 79Û592?=~7 l0 vandling av en karboxamid eller keton till en tiokarboxamid eller en tion. En lämplig metod innebär unphettning av oxo- föreningen med fosforpentasulfid, företrädesvis i närvaro av pyridin såsom reaktionsmedium.
De nya föreningarna med formlerna III och IV faller även inom ramen för föreliggande uppfinning, eftersom de är användbara såsom mellanprodukter för framställning av föreningarna med formeln I. Vissa av föreningarna med formlerna III och IV har även biologisk användbarhet fönnrnuattvaraanvändbara så- som mellanprodukter. Produkten enligt exempel 5 (en förening med formeln III) uppvisar väsentlig trakearelaxerande verkan vid bestämning in vitro. Den är 13,2 gånger så potent som teofylfin med avseende på relaxation av spontan tonus hos iso- lerad marsvinstrakeaspiral. De mellanprodukter med formeln IV som framställs i exemplen 14 och 17 har en antiallergisk aktivitet, som liknar den hos föreningarna med formeln I.
Vid ovan beskrivna passiva kutananafylaxitest på råtta upp- visar föreningen enligt exempel 14 ett ED50-värde av 32 mg/kg och produkten enligt exempel l7 ger en 36,7% inhibering av PCA-reaktionen hos råtta i en dos om 25 mg/kg. I båda fallen administreras läkemedlet oralt.
Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Där så anges (korr) är smältpunkterna värden, som har korrigerats enligt USP-metoden. De kärnmagnetresonansdata (NMR) som anges anger den kemiska förskjutningen (8) uttryckt som miljondelar (ppm) relativt tetrametylsilan som referensstandard. Den re- lativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna motsva- rar antalet väteatomer i den individuella substituenten och förskjutningens multiplicitet anges såsom bred singlett(bs), singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), triplett (t) el- kvadruplett (q), varvid kopplingskonstanten (J-värdet) an- ges i förekommande fall. Data är uppställda enligt följande: NMR (lösningsmedel): S(relativ ytarea, multiplicitet, J-vär- de och i förekommande fall angivna strukturella särdrag). De _...__.........,........._....... 7903927-7 ll använda förkortningarna är: EtOH (etanol), HOAC (ättiksyra), Ar (aromatisk grupp), Et2O (etyletert, DMF (dimetylformamid), MeOH (metanol), i-PrOH (isopropanol), (EtO)3CH (etylortofor- miat), Nujol (mineralolja), DMSG-dö fldeuterodimetylsulfoxid), IR (infraröd), Kßr (kaliumbromid), EtOAc (etylacetat), s (sönderdelning), TLC (tunnskiktskromatografi). Övriga förf kortningar är sedvanligt accepterade sådana. De infrarödspek- trumdata som anges innefattar endast absorptionsvâglängder (cm-1) med identifieringsvärde för funktionella grupper.
Strukturella särdrag anges i vissa fall. Om ej annat anges har KBr använts såsom utspädningsmedel vid IR-spektrumbestäm- ningarna.
Exemnel l 2+[15,7-dimetylbensotiazol-2-yliminolmetylen/-prooandinitril 2-amino-5,7-dimetylbensotiazol framställdes genom behandling av 3,5-dimetylanilin med ammoniumtiocyanat och omvandling av den erhållna N-(3,5- dimetylfenyl)-tiokarbamiden med brom och kloroform (Barnikow och Bodeker: Ber. 100(5), 1394), smp. 142-1440. 6,16 g (34,5 mmol) 2-amino~5,7-dimetylbensotiazol sattes till en lösning av ett stycke natrium av en ärtas storlek i 40 ml vattenfri etanol. 4,22 g (34,5 mmol) etoxi- metylenmalononitril sattes till lösningen och blandningen återloppskokades under ca 2 timmar. Det utfällda fasta materi- alet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med etanol och torkades i vakuum vid l0O0, varvid man erhöll 6,93 (72,7%) av den önskade produkten, som var ett gult fast material med smältpunkten 239-2410. En liten portion omkristallisera- des ur 95% etanol och undorkastades analys och hade smält~ punkten 24l~243O.
Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade struk- turformeln Cl3Hl0N4S.
Olika aminoazoler ersatte i nedanstående exempel 2-ll den i ._ .ï-f-...v »__-r , 79Û3927-É7 12 exempel l använda aminoazolen, varvid man erhöll de i exemp- len 2-ll angivna produkterna.
Exemnel 2 2-aminobensotiazol gav 2-jïbensotiazol-2-ylamino)metylenï propendinitril i ett utbyte av 67% uch med smältpunkten 186- 1870 utan omkrístallisation. Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln CllH6N4S.
Exemgel 3 3-amino-4§-1,2,4-triazol gav 2-/]K4§7l,2,4-triazol-3-yl)aminqf metyleQ]propendinitril i ett utbyte av 88%; omkristallisation ur IPA/DMF i förhållandet 1:3 gav smältpunkten 295,0-302,50 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln C6H4N6.
Exemgel 4 2-amino-6~nítrobensotiazol gav 2-/216~nitrobensotiazol-2-yl) aminQ7metylen]propandinitril i ett utbyte av 45%; omkristal- lisation ur acetonitril gav en nrodukt med smältpunkten 249,5- 25l,5O. Analys med avseende på kol, väte, kväve och svavel bekräftade strukturformeln CllH5N5O2S.
Exemoel 5 ._____..L_._....... 2-amino~4-metyltíazol gav 2-(214-metyltiazol-2-yl}aminQ/mety- lenfpropandinitril i ett utbyte av 8Z,6%; omkristallisation ur acetonitril gav en produkt med smältpunkten l84,5-188,50.
Analys med avseende på kol, väte, kväve och svavel bekräfta- de strukturformeln C8H6NAS.
Exemgel 6 3-amine-4~fenyltiazol gav 2-[[14-fenyltiazol~2-yl)aminqfme- 7903927-7 13 tylenlpropandinitril i ett utbyte av 76,6%; omkristallisation ur acetonitril gav en produkt med smältpunkten 226-2280 (s).
Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade struk- turformeln Cl3H8N4S.
Exemoel 7 2-amino-5,6-dihydro-4§-cyklopentatiazol gav 2-[]Y5,6-dihydro- 4§-cyklopentatiazol-2-yl)aminQ]metylen]propandinitril i ett utbyte av 73%; omkristallisation ur acetonitril gav en pro- dukt med smältpunkten 189,0-192,00 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln Cl0H8N4S.
Exemgel 8 2-amino-6-metoxibensotiazol gav 2-[Y6-metoxibensotiazol-2- ylamino)metylenfpropandinitril i ett utbyte av 57%; omkris- tallisation ur acetonitril gav en produkt med smältpunkten l89~l90O. Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräf- tade strukturformeln Cl4Hl2N2O4S.
Exemgel Q 2-amino-5,6-dimetylbensotiazol gav 2-/X5,b-dimetylbensotia- zol-2-ylamino)metylen]propandinitril i ett utbyte av 43%; omkristallisatíon ur acetonitril gav en produkt med smält- punkten 2310.
Exemgel l0 2-amino-5-metoxíbensotiazol, som framställdes utgående från N-(3-metoxifenyl)tiokarbamid genom behandling med brom i kloroformlösning, gav 2-[T5-metoxibensotiazol-2-ylimino)me- tylenjpropandinitril i ett utbyte av ß4,8% och med smältpunk~ ten 238-2420. IR- och NMR-spektra bekräftade produktens iden- titet. ,....___.__.-..-_--...__.._ .-........,......p...- . ..._ - _ ...,.._..... .+------_-__-.---~-V I I 7903927-7 Exemgel ll 2-aminotiazol gav 2-/Zltiazol-2-yl)aminofmetylenfpropandi- nitril i ett utbyte av 70%; omkristallisation ur isopropanol gav en produkt med smältpunkten l69~l70o.
Exemgel 12 N-[2-cvano-2- lfi)tetrazol-5-yl)etenyl]-5,7-dimetylbensotia- zol-2-amin Den i exempel l framställda propandinitril-mellanprodukten, natriumazid och ammoniumklorid fick reagera under följande betingelser: 0,02l6 mol av var och en av de tre reaktanterna upplöstes i 35 ml dimetylformamid och upphettades 16 timmar vid 800. Blandningen kyldes därefter till rumstemperatur och späddes med en lika stor volym vatten, vilket resulterade i bildningen av ett fast precipitat. Precipitatet återupplös- tes genom tillsats av lN natriumhydroxid till blandningen och lösningen filtrerades. Denna hälldes därefter i en till- räckligt stor mängd 3N klorvätesyra för att göra den erhåll- na blandningen sur och produkten tillvaratogs genom filtre- ring. Utbytet var kvantitativt. En liten portion omkristal- liserades ur dimetylformamid/acetonitril, varvid man erhöll en produkt med smältpunkten 250-2530. Analys med avseende på kol, väte och kväve gav värden, som motsvarade monohydratet av den önskade produkten med formeln Cl3HllN7S.H2O.
De i exempel 2-ll framställda mellanprodukterna framställdes på ett sätt liknande det som har beskrivits i exempel 12, varvid man erhöll de i exemplen 13-22 nedan angivna produk- terna, Man erhöll i huvudsak kvantitativa utbyten och i all- mänhet var produkterna lämpliga för ytterligare omvandling utan omkristallisation. _ l.~......_......_.___......,..--~-qa....-,.~.~~. _..._,... __...,.--.~_.,.......fi~. 7903927-7 Exemgel 13 3-/K5-metoxibensotiazol-2-vl)amino]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2- propennitril framställdes utgående från produkten i exempel 10.
Ešemgel 14 N-/2-cyano-2-(lH-tetrazol-5-yl)etenyl]bensotiazol-2-amin er- hölls utgående från produkten i exempel 2; omkristallísation ur isopropanol gav en produkt med smältpunkten 263,0-265,00 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve gav värden, som motsvarade kvartshydratet av den önskade produkten CllH N S.l/4H2O. CN-absorptionsbandet var närvarande i infra- 7 7 rödspektrumet, vilket bekräftar den angivna strukturen.
Exemgel l5 3,7-dihydro-6-(lH-tetrazol-5-yl)-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 7-imin Förfarandet enligt exempel 12 applicerades på produkten i exempel 3, varvid man erhöll imino(tetrazolyl)pyrimidinen i stället för den förväntade (tetrazolyl)propennitrilen ana- logt med vad som erhölls i exempel 12. Den erhållna produk- ten mjuknade vid 216-2170 under lätt sönderdelning och åter- soliaifieraaes därefter. Proauktefl smälte ej vid 3eo°. Ana- lys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade struktur- formeln C6H5N9 och infrarödspektrumet bekräftade pyrimidin- strukturen genom frånvaron av absorption i det infrarödom- råde som motsvarade CN-gruppen. Éšemgel 16 N-/É-cyano-2-(lH-tetrazol-5-yl)etenyl/-6-nitrobensotiazol- 2-amin framställdes utgående från produkten i exempel 4 i ett utbyte av 66%; omkristallisation ur dimetylformamid gav '7903927-7 16 en produkt med smältpunkten 189-l92°. Närvaron av CN-absorp- tionsbandet i infrarödspektrumet bekräftade den angivna strukturen.
Exempel 17 3-[X4-metyltiazol-2-yl)aminQ]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propen- nitril framställdes utgående från produkten i exempel 5; den erhållna produkten var ett gult fast material, som mörk- nade vid 245-2800 utan smältning. Närvaron av CN-absorptions- bandet i infrarödspektrumet bekräftade den angivna strukturen.
Exemgel 18 3-[T4-fenyltiazol-2-yl)aminQ]~2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propen- nitril framställdes utgående från produkten i exempel 6 med en smältpunkt av 198-2000. Analys med avseende på kol, väte ooh kväve bekräftade strukturformeln Cl3H9N7S. Närvaron av CN-absorptionsbandet i infrarödspektrumet bekräftade den an- givna strukturen.
Exemgel l9 3-[X5,6-dihydro-4H-cyklopentatiazol-2-yl)-aminq]-2-(lH-tetra- zol-5-yl)-2-propennitril framställdes utgående från produk- ten i exempel 7.
Exempel 20 N-[2-cyano-2-(lH-tetrazol-5-yl)etenyl/-6-metoxibensotiazol- 2~amin framställdes utgående från produkten i exempel 8; den erhållna produkten var ett mörkgult fast material med smäitpunkten 231-235° (s) .
Exemnel 21 N~[2~cyano-2-(lH-tetrazol-2-yl)etenyl]-5,6~dimetylbensotia- 7903927-7 17 zol-2-amin framställdes utgående från produkten i exempel 9 med en smältpunkt av 224-2280 (s). Infrarödabsorptionsspek- trumet antydde närvaron av H20 (produkten är ett hydrat) och bekräftade strukturen genom närvaron av CN-bandet.
Exempel 22 6-(lH-tetrazol-5-yl)-SH-tiazol-/3,2-a/nyrimidin-5-imin När förfarandet enligt exempel l2 applicerades på produkten från exempel ll erhölls produkten i ett 40% utbyte men inne- höll icke CN-absorptionsbandet i infrarödspektrumet. Produk- ten renades genom upplösning i en vattenlösning av kalium- karbonat och återutfällning med ättiksyra; produktens smält- punkt översteg 3500. Elementaranalys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade att produkten erhölls såsom mono- hydratet med formeln C7H5N7S.H2O.
Exempel gå 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-H-pyrimido-12,l-b]bensotiazol-4-imin- hydroklorid 3 g (0,0ll mol) av produkten i exempel 14 upplöstes i 50 ml 2N klorvätesyra i vattenfri etanol och blandningen återlopps- kokades under 4 timmar, under vilken tid ett gult precipitat bildades. Blandningen kyldes till rumstemperatur och produk- ten tillvaratogs genom filtrering i ett utbyte av 1,9 g (60%); omkristallisation ur dimetylformamid gav en produkt med smältpunkten 274,0-275,0 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln CllH7N7S.HCl.
Exempel 24 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido~[2,l-b]bensotiazol-4-on 350 mg (0,00l3 mol) av produkten i exempel l4 upplöstes under _ . _......._.-_-__ .._e._.__r_ 7903927-7 18 upphettning i ca l0 ml av en 48% vattenlösning av bromväte- syra, till vilken 5 ml trifluorättiksyra sattes. Efter ca 20 minuter bildades ett gult precipitat, som tillvaratogs och torkades; smältpunkt 328~329° (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve gav värden som motsvarande hemihydra- tet med formeln CllH6N6OS.l/2H2O. Denna produkt erhölls även, men denna gäng i vattenfritt tillstånd, garmxnmhnlys av 0,11 mol av produkten i exempel 23 genom upphettning på ångbad under 20 minuter med 100 ml trifluorättiksyra och 20 ml av en 48% vattenlösning av bromvätesyra. Tillsats av 50 ml vatten och kylning av blandningen resulterade i ett precipi- tat av ll,6 g 3-(lH-tetrazol-5-yl)~4H-pyrimidolï,l-b]benso- tiazol-4-imin-hydrobromid, som avskiljdes genom filtrering.
Filtratet koncentrerades genom destillation, vilket resulte- rade i kristallisation av den önskade produkten i ett ut- byte av 2 g (7%). Produkten omkristalliserades ur dimetyl- formamid såsom ett ljusgult fast material med smältpunkten 317,0-318,00 (s). Analys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade strukturformeln CllH6N6OS.
Exemgel 25 7,9-dimetyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimidojä,l-h]bensotia- zol-4-on 7 g av produkten i exempel 12 sattes försiktigt till 21 ml koncentrerad svavelsyra. Avsevärd skumning inträdde och efter det att reaktionen hade upphört upphettades blandningen vid 1000 under l5 minuter. 7 ml vatten tillsattes därefter försiktigt och upphettningen fortsattes under ytterligare 15 .minuter. Blandningen späddes därefter med flera volymer vat- ten och det utfällda fasta materialet tillvaratogs genom filtrering. Produkten omkristalliserades ur dimetylformamid/ acetonitril, varvid man erhöll 2,35 g av ett mörkbrunfärgat fast material med smältpunkten 293-2950 (s). Analys med av- seende på kol, väte och kväve gav värden, som motsvarade strukturformeln Cl3Hl0N60S. 7903927-7 19 Förfarandet enligt exempel 25 applicerades på mellanproduk- terna i exemplen 13 och l6-22, varvid man erhöll de i nedan- stående exempel 26-33 identifierade produkterna.
Exempel_g§ 7-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido/2,l-b7bensotiazol- 4-on Denna produkt erhölls utgående från produkterna i exempel 13 medelst förfarandet enligt exempel 25.
Exempel 27 8-nitro-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido/2,l-b]bensotiazol- 4-on Produkten enligt exempel 16 omvandlades till denna produkt medelst förfarandet enligt exempel 25. Produkten erhölls med en smältpunkt av 308-3100 (s) i ett utbyte av 73,8% utan om- kristallisation. Elementaranalys med avseende på kol, väte och kväve bekräftade att produkten erhölls såsom seskvihyd- ratet med strukturformeln CllH5N7O3S.l,5H2O. Infrarödspek- trumet och masspektralanalysdata var i överensstämmelse med den angivna strukturen.
Exempel 28 3-metyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on Detta material framställdes utgående från den i exempel l7 framställda produkten medelst förfarandet enligt exempel 25.
Produkten erhölls i ett utbyte av 90,6% och uppvisade en smältpunkt av 316,0-319,0 (s) vid omkristallisation ur dime- tylformamid. Analys med avseende på kol, väte och kväve samt svavel bekräftade strukturformeln C8H6N6OS. Infraröd- och kärnmagnetspektra bekräftade även den angivna strukturen.
V_..._.__._...,._. _.Vl ......__,_,,_,_._ ________ _ , d79ns927-7 20 Exempel 29 3-fenyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-5H-tiazol[É,2-a7pyrimidin-5-on Tillämpning av förfarandet enligt exempel 25 på produkten i exempel l8 gav den i rubriken angivna föreningen i ett ut- byte av 69% med smältpunkten 258-2629 (s). Infrarödabsorp- tionsspektrumet bekräftade den angivna strukturen.
Exempel 30 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido-[É,l-h]-(5,6-dihydro-4H- cyklopentatiazol) Detta material erhölls genom tillämpning av förfarandet en- ligt exempel 25 på produkten i exempel l9.
Exempel 31 8-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimidolï,l-b]bensotiazol- 4-on Produkten i exempel 20 cykliserades i enlighet med förfaran- det i exempel 25 för erhållande av den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 46%. Produkten smälte ej vid 3000.
Elementaranalys med avseende på kol, väte och kväve bekräf- tade strukturformeln Cl2H8N6O2S och infrarödspektrumet bekräf- tade även den angivna strukturen.
Exempel 32 7,8-dimetyl~3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,l-h]benso- tiazol-4-on Förfarandet enligt exempel 25 gav vid tillämpning på produk- ten i exempel 2l den i rubriken angivna föreningen i ett ut- byte av 92,6%. Produkten uppvisade en smältpunkt av 328,0- .>...-...._... __._..,~....._-.w-._-~«._.._- i _ «_.._._.-----»-~ 7903927-7 21 346,00 (s) vid omkristallisation ur dimetylformamid. Elemen- taranalys bekräftade strukturformeln Cl3Hl0N6OS och infra- rödabsorptionsspektrumet var i överensstämmelse med den an- givna strukturen.
Exempel 33 6-(lH-tetrazol-5-yl)-5H-tiazolo-13,2-aípyrimidin-5-on Förfarandet enligt exempel 25 tillämpades på produkten i exempel 22, varvid man erhöll den i rubriken angivna substan- sen. Den erhölls i ett utbyte av 77,2% och uppvisade en smält- punkt av 336,0-338,00 (s) vid omkristallisation tvâ gånger ur dimetylformamid.
Analys Beräknat för C7H4N6OS: C 38,18, H 1,83, N 38,16.
Funnet: C 38,57, H 2,43, N 37,95.
Exempel 34 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido-12,l-b]bensotiazol-4-on- kal i unlsalt En lösning av 2,44 g (0,037 mol) kaliumhydroxid i 200 ml metanol framställdes och uppvärmdes på ångbad. 0,037 mol av produkten i exempel 24 sattes därtill. Sistnämnda produkt löste sig icke utan bildade klumpar, som gradvis övergick till en vit fällning eftersom upphettningen och omröringen fortsattes. Blandningen kyldes därefter till rumstemperatur och precipitatet tíllvaratogs i ett utbyte av 7,57 g och med en smältpunkt av 338-3400 (s). Analys med avseende på kol, väte, kväve och svavel gav värden, som motsvarade seskvihyd- ratet med formeln CllH5N60S.K.l,5H2O. Kärnmagnetresonans- och infrarödspektra var i överensstämmelse med den angivna strukturen. 7903927-7 22 §§§mpe1 35 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido-12,1-h]bensotiazo1-4-tion 0,02 mol av produkten i exempel 24 och 12,0 g (0,054 mol) PZSS i 125 ml pyridin âterloppskokades under 5 timmar och hälldes därefter i 1 liter av en blandning av is och vatten.
Produkten tillvaratogs genom filtrering, det fasta materialet upplöstes i utspädd natriumhydroxid, behandlades med avfärgan- de kol och filtrerades och filtratet surgjordes, varvid den renade produkten utföll och därefter tillvaratogs på ett filter.
Spektraldata för ett antal av produkterna i föregående exem- pel återges í tabellen nedan.
Tabell l SPEKTRAL DATA Exempel NMR 13 5 (DMSO-dö) 2,82 (3, m) 780, 1075, 1280, 7,35 (1, m), 8,26 (1, s) 1350, 1490, 1550, 1640, 2220, 3100, 3300 14 (DMSO-d6) 7,90 (4, m) 760, 1280, 1470, 8,62 (1, s), 11,20 (s, bs) 1530, 1560, 1645, 2235, 3080, 3170, 15 (DMSO-d ) 8,66 (1, s) 780, 1150, 1200, 9,02 (1, s), 9,10 (2, bs) 1340, 1480, 1540, 1610, 1650, 2500, 3330 17 (DMSO-d6) 2,27 (3, m) 750, 1050, 1330, 6,80 (1, m), 8,29 (1, s) 1450, 1540, 1570, 8,73 (1, bs) 1580, 1650, 2220, 3090 22 (CF3COOH) 8,30 (1, d 720, 760, 1055, 5,0 Hz), 8,81 (1, d, 5,0 Hz) 1320, 1520, 1590, 9,82 (1, s) 1695, 3070, 3130 23 (DMSO-d6) 8,00 (2, m) 770, 1280, 1340, 8,61 (2, m), 9,49 (1, s) 1510, 1568, 1590, 1645, 2690, 3110 7903927~7 23 24 (cF,c0on) 8,12 (3, m) 782, 1000, 1280, (vatten- 9,48 (m, 1), 9,62 (1, S) 1340, 1500, 1540, fri) 1590, 1675, 3140 25 (DMS0-d ) 2,47 (6, S) 780, 1040, 1305, 7,31 (1, S), 8,66 (1, S) 1340, 1500, 1530, 1670, 3170 28 (CF cooH) 3,10 (3, m) 780, 1030, 1340, 7,34 (1, m), 9,47 (1, 8) 1410, 1485, 1580, 1690, 3120 31 (cF cooH) 4,10 (3, 8) 775, 1050, 1160, 7,63 (2, m), 9,30 (1, m) 1280, 1340, 1510, 1600, 1665, 3130 32 Provet o1ös11gt 775, 1030, 1280, 1330, 1495, 1530, 1580, 1670, 3110 33 (cF coon) 8,05 (1, a, 5,0 Hz) 750, 825, 1040, 8,73 (1, 8, 5,0 Hz) 1300, 1350, 1485, 1530, 1580, 1680, 3120 34 (020 med 800 = 4,80 ppm 780, 1000, 1250, såsom referens) 7,2 (3, m) 1325, 1440, 1520, 7,89 (1, S), 8,20 (1, m) 1650, 3430 Förfarandena enligt exemplen 1, 12 och 25 applicerades på de i tabell 2 nedan angivna tiazolerna för framställning av de i tabellen angivna substanserna med formeln Ia.
Tabell 2 YTTERLIGARE PRODUKTER MED FORMELN Ia Tet 7903927-7 24 Exempel Tiazol-utgångsmaterial 36 2-amino-5-oktyltiazol x 37 2-amino-4,5-dimetyltiazol * 38 2-amino-4,5,6,7~tetrahydro- cyklohexatiazol x 39 2-amino-5-etenyl-4-metyltiazol X 40 2-amino-5-etinyl-4-metyltiazol X 41 2-amino-4-metyl-5-fenyltiazol X 42 2~amino-4-metyl-5-(fenylmetyl)~ tiazol 3 443 2-amino-4-metyl-5~sulfotíazol + 44 2-amino-5-brom-4-metyltiazol + 45 2-amino-4~metyl-5-nitrotiazol + 46 2,5-aiaminø-4-metyltiazol *K 47 2-amino-5-hydroxi-4~metyltiazol++ 48 2-amino-5-metoxi-4-metyltiazol ++ 49 2-amino-5-jodo-4-metyltiazol ++ 50 2-amino-5-(isopropyltio)~4-metyl- tiazol 51 2-amino-5-(2-buten-l-yl)tiazol 52 2-amino-4-(cyklohexylmetyl)- tiazol 53 2-amino-5-cyanometyltiazol 54 2-amino-4-metyl-5-(metyl- sulfinyl)tiazol 55 2-amino-4-metyl-5-(metyl- sulfonyl)tiazol x 56 5-acetylamino-2-amino-4-metyl- tiazol 57 2-amino-5-karbamoyl-4-metyl- tiazol X Produkt 2~Oktyl, H 2,3-dimetyl 2,3-tetrametylen 2-etenyl-3-metyl 2-etinyl-3-metyl 3-metyl-2~fenyl 3-metyl%b%fenyl- metyl) 2-sulfo-3-metyl 2-brom-3-metyl 2-nitro-3~metyl 2-amino-3-metyl 2-hydroxi-3-metyl 2-metoxi-3-metyl 2-jodo-3-metyl 2-(isopropyltio)- 3-metyl 2~(2-buten-l-yl) 3-cyklohexylmetyl 2-CHZCN, H 2-(metylsulfinyl)- 3-metyl 2-(metylsulfonyl)- 3-metyl 2-(acetylamino)- 3-metyl 2-karbamoyl-3-metyl 7903927-7 25 58 2~amino-5~cyano-4-metyltiazol X 2-cyano-3-metyl 59 2-amino-5-etoxikarbonyl-4~metyl~ 2-etoxikarb0nyl- tiazol x 3~metyl X Framställd enligt de metoder som har angivits av Tartell et al i J. Amer. Chem. Soc. lå (l950) 3138 eller Byers et al i Org.
Syn. Coll. Vol. å (1955) 332 eller modifikationer därav.
+Kan framställas utgående från 2-amino~4-metyltiazol medelst elektrofila sulfonerings-, halogenerings- eller nitrerings- standardmetoder.
Xx Kan framställas genom katalytisk hydrering av 2~amino-4~ metyl-5-nitrotiazol. ++2-amino~4-metyltiazol kan acetyleras för erhållande av 2-acetylamino-4-metyltiazol och sistnämnda förening kan dia- zoteras. Det erhållna diazoniumsaltet kan omvandlas till de angivna utgångsmaterialen medelst kända metoder. 2-acetulamino- gruppen hydrolyseras därefter för erhållande av det angivna 2-aminotiazol-utgångsmaterialet.
Tabell 3 YTTERLIGARE PRODUKTER MED FORMELN V Exemgel Bensotiazol-utgângsmaterial Produkt (R7, R8) 60 2-amino-4~metylbensotiazol 6~CH3, H, H, 6l 2-amino-5-metylbensotiazol 7-CH3, H 62 2-amino-6-metylbensotiazol 8-CH3, H 63 2-amino-7-metylbensotiazol 9-CH3, H 54 2-amino-5,6~dimetylbensotiazol 7,8-dimetoxi 65 2-amino-4-klorbensotiazol 6-klor, H 66 2-diaminobensotiazol 6-NH2, H 7983927-7 26 Exempel Bensotiazol-utgångsmaterial 67 6-acetylamino-2-amino-bensotiazol 68 2-amino-6-cyanobensotiazol 69 2-amino-6-karbamoylbensotiazol 70 2-amino-6-etoxikarbonylbenso~ tiazol 71 2-amino-6-metyltiobensotiazol 72, 2-amino-6-(metylsulfinyl)benso- tiazol 73 2-amino-6-metylsulfonylbensotiazol 74 2-amino-6-sulfobensotiazol + 75 2-amino-5-etenylbensotiazol 76 2-amino-4-acetylbensotiazol7 77 2-amino-5-alkyloxibensotiazol 78 2-amino-6-(cyklopropylmetyl)- bensotiazol 79 2-amino-4-(etylcyklopropyl)- bensotiazol 80 2-amino-5-etinylbensotiazol Bl 2-amino-5-fenylbensotiazol 82 2-amino-5-(fenylmetyl)benso- tiazol 83 2-amino-5-trifluormetylbenso- tiazol 84 2~amino-6-trifluormetylbenso- ä Kan framställas medelst den metod som h Barnikow, et al.: Ber + Framställd gen tíazol l00(5) (1967) 1394. óch hydrolys av acetylamínogruppen. _, __..._....._ ___..___._.....-__..f-_.-. , , Produkt (R7, R8) 8-cH3coNH, H 8-CN, H 8-NH2co, H 8-co2c2H5, H 8-cH3s, H 8-cH3so, H 8-cH3so2, H 8-so3H, H 7-cH2=cH, H 6-cH3co, H 7-CH2=CHCH2O, H 8-[:>-cH2, H 6"C2H5-A 7-HC=C, H 7-c6H5, H 7-c6H5cH2 7-CF3, H 8-CF3, H ar beskrivits av om sulfonering av 2~acetylaminobensotiazol _ _ .__..-.'--v-.-----.-_»...___. , , .... 4,.,....._-_.....__a-.. _ 7903927-7 27 Exempel Bâ 2-Zïbensimidazol-2~ylimino)metylenfpropandinitril Denna mellanprodukt erhölls genom kondensation av 2-amino~ bensimidazol och euxdnetyhamalononitril medelst förfarandet enligt exempel l, varvid produkten erhölls i ett utbyte av 91%. Produktens identitet bekräftades medelst IR- och NMR- spektra. Smältpunkt 320-3250 (krymper vid 2900). Tunnskikts- kromatografering på silikagel, CHCl3/MeOH 3:1: Rf 0,8.
Exempel 86 N1[2-cyano-2-(lH)-tetrazol-5-yl)etenyl/bensimidazol-2-amin Tillämpning av förfarandet enligt exempel 12 på produkten i exempel 85 gav den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 75% och med smältpunkten 340-3450 (s, mörknar vid 3000). identiteten bekräftades medelst IR.
Exempel 87 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[1,2-a/bensimidazol-4-on Denna produkt framställdes utgående från produkten i exempel 86 genom användning av svavelsyracykliseringsförfarandet en- ligt exempel 25. Produkten erhölls i ett utbyte av 53% med smältpunkten 323-3240 (s). Produkten identifierades medelst IR.
Exempel 88 Framställning av 3-(lH-tetrazol-5~yl)-4-H-pyrimido[2,1-bZ- bensotiazol-4-on i preparativ skala 243,0 g (0,903 mol) av produkten i exempel 14 i 600 ml kon- centrerad svavelsyra omrördes mekaniskt och upphettades l 7903927-7 28 timme vid 950. Reaktionsblandningen kyldes till rumstempera- tur, späddes med 230 ml is-vatten och återupphettades där- efter vid 95o under 2 timmar. Efter kylning tillsattes 600 ml vatten och blandningen fick stå över natten. Precipita- tet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för erhållande av 153,3 g (62,8%) av en produkt, som var identisk med det i exempel 24 beskrivna, vattenfria mate- rialet.
För framställning av farmaceutiska kompositioner, som inne- håller föreningarna med formeln I i form av doseringsenheter för oral administrering, blandas föreningen med en fast, pul- verformig bärare, såsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, potatisstärkelse, majsstärkelse, amylopektin, cellulosaderi- vat eller gelatin, liksom med smörjmedel, såsom magnesiumstea- rat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer eller liknande, och pressas till tabletter. Tabletterna kan användas dragera- de eller drageras medelst känd teknik.
Vid framställning av mjuka gelatinkapslar, som innefattar ett skal av gelatin och glycerol eller liknande, blandas den ak- tiva bestândsdelen med en vegetabilisk olja och inkapslas på konventionellt sätt. Hårda gelatinkapslar kan innehålla gra- nuler av den aktiva beståndsdelen i kombination med en fast pulverformig bärare, såsom laktos, sackaros, sorbitol, manni- tol, stärkelse (exempelvis potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier, som innehåller föreningen i en bland- ning med en neutral fettbas, eller i form av en gelatinkapsel för rektalt bruk med en blandning av vegetabilisk olja eller 'paraffinolja. Flytande preparat, som är lämpliga för oral ad- ministrering, är suspensioner, siraper och tinkturer och mix- turer innehållande från ca 0,2 vikt% till ca 20 vikt% av den aktiva beståndsdelen. 7903927-7 29 En lämplig injicerbar komposition innefattar en vattenlösning av ett vattenlösligt, farmaceutiskt godtagbart salt, vilken lösning är inställd på ett fysiologiskt godtagbart pH-värde.
Exemgel 82 Tabletter för oral administrering Nedanstående beståndsdelar blandades i torrt tillstånd i en dubbelväggig blandare och pressades i en tablettpress under användning av en 8,7 mm matris och konkava stansar.
Produkt enligt exempel 88, vattenfri 50,0 g Sackaros förgranulerad för direkt pressning 210,0 g Majsstärkelse 6,0 g Mikrokristallin cellulosa 40,0 g Magnesiumstearat 1,0 g Satsens storlek var avsedd för 1000 tabletter och gav en tab- lett med en vikt om 307 mg, varav 50 mg aktiv beståndsdel.
Tabletter innehållande 25-200 mg kan framställas under använd- ning av samma beståndsdelar men med lämplig modifiering av vikten och tablettstorleken.
Exemgel 90 Pulver för inhalation Nedanstående beståndsdelar blandades aseptiskt och fylldes på hårda gelatinkapslar, som var och en innehöll 50 mg av bland- ningen, varav 25 mg aktiv beståndsdel.
Produkt enligt exempel 88, vattenfri 25,0 g mikroniserad f Laktospulver 25, 0 g , ...___....._.-._._,.,._..._-_wuum-_---~-- -v *J \D CI) LN \O bb ~<1 I wa 30 Blandningen ovan är tillräcklig för 1000 kapslar. Kapslarna är lämpliga för fördelning av pulvret i inandningsluften under användning av en andningsmanövrerad anordning. Lämpliga modifieringar av kompositionen kan göras för erhållande av kapslar, som innehåller 0,5-40 mg aktiv beståndsdel. _ .M--v-V _._......-...-.._.....
Claims (5)
1. Föreningar med formeln I Vëri Tet Z 2 R och R3 Z *":;;ï:%:]Y“Tet Formel I )L\ R2 N är lH-tetrazol-5-yl; är N eller CR3; är S eller NH, med det förbehållet att, när Y är S, X är CR3; är 0, S eller NH; oberoende av varandra är H, substituenten A eller sammantagna med den kolatom till vilken de är bundna är cykloalkenyl med 5-7 ringled och upp till 2 ringsubstituenter, benso, mono- substituerad benso eller disubstituerad benso, vari substituenterna har den betydelse som de- finieras av A nedan; och är alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl, alkylsulfi- nyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringled och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringled och 1-3 even- tuella alkylsubstituenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, fenylmetyl, trifluormetyl, 79Û5927~7 32 nitro, amino, hydroxyl, halogen, karbamoyl, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara metall-, ammonium- och aminsalter därav.
2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e där- av, att Z i formeln I är 0.
3. Föreningen 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,l-b7benso- tiazol-4-on enligt kravet l.
4. Föreningen 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimidojï,l-b]benso~ tiazol-4-on-kaliumsalt enligt krav l.
5. Förfarande för framställning av föreningen enligt krav 1 19-- N/% Te: I Rz /KYÅN i eller farmaceutiskt godtagbara metall-, ammonium- eller amin- med formeln I salter därav, i vilken formel Tet är lH-tetrazol-5-yl; X är N eller CR3; Y är S eller NH, med det förbehållet att, när Y är S, X är CR3; Z är 0, S eller NH; R2 och R3 oberoende av varandra är H, substítuenten A eller sammantagna med den kolatom till vilken de är bundna är cykloalkenyl med 5-7 ringled och upp till 2 ringsubstituenter, benso, mono- substituerad benso eller disubstituerad benso, 7903927-7 33 vari substituenterna har den betydelse som de- finieras av A nedan; och A är alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkylsulfonyl, alkylsulfi- nyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringled och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringled och l-3 even- tuella alkylsubstituenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, fenylmetyl, trifluormetyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karbamoyl, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) kondenserar en förening med formeln II vari R2, X och Y har ovan angivna betydelser, med etoximetylen- malononitril för erhållande av en förening med formeln III Q CN '-----\ ' . L Å (f: QN III 2 :fxcn R 'i vari R2, X och Y har ovan angivna betydelser, och (b) behandlar föreningen med formeln III med natriumazid och ammoniumklorid eller aluminiumazid för erhållande av en före- ning med formeln IV x-_-N CN JL k :Pffefl IV II ' Rz x .ucu .,.....-_.-|---_____. __..- . .V . _-.___._.._.....___ 7903927-7 34 vari R2, X, Y och Tet har ovan angivna betydelser, eller att man eventuellt cykliserar en förening med formeln III direkt för erhållande av en förening med formeln I, vari Z är NH, och (c) behandlar föreningen med formeln IV med en stark syra för erhållande av en förening med formeln I, och att man, i det fall en förening med formeln I, vari Z är NH, erhålls i stegen (b) eller (c) ovan, eventuellt hydrolyse- rar den på så sätt framställda föreningen för erhållande av en förening med formeln I, vari Z är syre, och eventuellt be- handlar en förening med formeln I, vari Z är syre, under reak- tionsbetingelser kända för omvandling av en karboxamid eller keton till en tiokarboxamid eller en tion för erhållande av en förening med formeln I, vari Z är svavel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/903,265 US4223031A (en) | 1978-05-05 | 1978-05-05 | Azolopyrimidinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7903927L SE7903927L (sv) | 1979-11-06 |
| SE445642B true SE445642B (sv) | 1986-07-07 |
Family
ID=25417203
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7903927A SE445642B (sv) | 1978-05-05 | 1979-05-04 | Antiallergiskt och antiastmatiskt verksamma azolopyrimidinoner samt forfarande for deras framstellning |
| SE8404151A SE8404151D0 (sv) | 1978-05-05 | 1984-08-20 | Mellanprodukter for framstellning av azolopyrimidiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8404151A SE8404151D0 (sv) | 1978-05-05 | 1984-08-20 | Mellanprodukter for framstellning av azolopyrimidiner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4223031A (sv) |
| JP (1) | JPS54145696A (sv) |
| AU (1) | AU528715B2 (sv) |
| BE (1) | BE876059A (sv) |
| CA (1) | CA1109870A (sv) |
| CH (2) | CH651300A5 (sv) |
| DE (1) | DE2918085A1 (sv) |
| DK (1) | DK185079A (sv) |
| FI (1) | FI65260C (sv) |
| FR (1) | FR2424924A1 (sv) |
| GB (1) | GB2020654B (sv) |
| GR (1) | GR72717B (sv) |
| IE (1) | IE47976B1 (sv) |
| LU (1) | LU81231A1 (sv) |
| NL (1) | NL7903535A (sv) |
| SE (2) | SE445642B (sv) |
| YU (1) | YU103679A (sv) |
| ZA (1) | ZA792130B (sv) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4297355A (en) * | 1979-11-15 | 1981-10-27 | Schering Corporation | (1H,3H,5H)-(1)-Benzopyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4-one-2-thiones and their use as anti-allergy agents |
| US4414388A (en) * | 1979-11-23 | 1983-11-08 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| JPS57165318A (en) * | 1981-04-03 | 1982-10-12 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Remedy for asthma |
| US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
| IL69417A (en) * | 1982-08-27 | 1987-12-20 | Roussel Uclaf | 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4507477A (en) * | 1982-09-09 | 1985-03-26 | Riker Laboratories, Inc. | Process for tetrazolyl-pyrimidinone derivatives |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| US4474953A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| GB8334210D0 (en) * | 1983-12-22 | 1984-02-01 | Roussel Lab Ltd | Imidazo(1 2-c)pyrimidines |
| US4762840A (en) * | 1984-02-13 | 1988-08-09 | Roussel Uclaf | Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity |
| JPS60226887A (ja) * | 1984-04-25 | 1985-11-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | トリアゾロピリミジン誘導体 |
| GB8422916D0 (en) * | 1984-09-11 | 1984-10-17 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| GB8422918D0 (en) * | 1984-09-11 | 1984-10-17 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| CA1270840A (en) * | 1985-01-29 | 1990-06-26 | Wolfgang Wehner | Triazole derivatives and the use thereof for stabilising organic polymers |
| IL78017A (en) * | 1986-03-03 | 1989-06-30 | Yissum Res Dev Co | Sustained release tablets of theophylline |
| JPS6357522A (ja) * | 1986-08-28 | 1988-03-12 | Mect Corp | ピリミド〔２，１−ｄ〕ベンゾチアゾ−ル誘導体からなる血小板凝集抑制剤 |
| IL85207A (en) * | 1987-02-06 | 1992-06-21 | Daiichi Seiyaku Co | 6-substituted thiazolo-(and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a)-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidin-9(1h)-ones and their preparation |
| EP2229388A4 (en) * | 2008-01-11 | 2012-03-07 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS |
| US8119647B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1070243A (en) * | 1964-07-15 | 1967-06-01 | Smith Kline French Lab | S-triazolopyrimidones, their preparation and compositions containing them |
| CH491944A (de) * | 1966-11-29 | 1970-06-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen |
| IE33549B1 (en) * | 1968-09-13 | 1974-08-07 | Ici Ltd | S-triazolo (1,5-a) pyrimidine derivatives |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| US3907799A (en) * | 1971-08-16 | 1975-09-23 | Icn Pharmaceuticals | Xanthine oxidase inhibitors |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| US4072679A (en) * | 1976-06-15 | 1978-02-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
-
1978
- 1978-05-05 US US05/903,265 patent/US4223031A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-01 GB GB7915178A patent/GB2020654B/en not_active Expired
- 1979-05-02 FI FI791411A patent/FI65260C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-02 AU AU46667/79A patent/AU528715B2/en not_active Ceased
- 1979-05-03 YU YU01036/79A patent/YU103679A/xx unknown
- 1979-05-03 ZA ZA792130A patent/ZA792130B/xx unknown
- 1979-05-04 SE SE7903927A patent/SE445642B/sv unknown
- 1979-05-04 GR GR59006A patent/GR72717B/el unknown
- 1979-05-04 DK DK185079A patent/DK185079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-04 FR FR7911351A patent/FR2424924A1/fr active Granted
- 1979-05-04 CA CA326,912A patent/CA1109870A/en not_active Expired
- 1979-05-04 NL NL7903535A patent/NL7903535A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-04 JP JP5414279A patent/JPS54145696A/ja active Pending
- 1979-05-04 BE BE0/195011A patent/BE876059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-04 DE DE19792918085 patent/DE2918085A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-07 CH CH597/84A patent/CH651300A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 CH CH426779A patent/CH641460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 LU LU81231A patent/LU81231A1/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE912/79A patent/IE47976B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-20 SE SE8404151A patent/SE8404151D0/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE790912L (en) | 1979-11-05 |
| IE47976B1 (en) | 1984-08-08 |
| GB2020654A (en) | 1979-11-21 |
| FR2424924A1 (fr) | 1979-11-30 |
| CH651300A5 (de) | 1985-09-13 |
| CA1109870A (en) | 1981-09-29 |
| JPS54145696A (en) | 1979-11-14 |
| AU528715B2 (en) | 1983-05-12 |
| AU4666779A (en) | 1979-11-22 |
| DE2918085A1 (de) | 1979-11-15 |
| CH641460A5 (de) | 1984-02-29 |
| BE876059A (fr) | 1979-11-05 |
| SE8404151L (sv) | 1984-08-20 |
| FI65260C (fi) | 1984-04-10 |
| FI791411A7 (fi) | 1979-11-06 |
| LU81231A1 (fr) | 1979-12-06 |
| SE8404151D0 (sv) | 1984-08-20 |
| FR2424924B1 (sv) | 1983-01-14 |
| YU103679A (en) | 1983-02-28 |
| GR72717B (sv) | 1983-12-01 |
| SE7903927L (sv) | 1979-11-06 |
| ZA792130B (en) | 1980-06-25 |
| US4223031A (en) | 1980-09-16 |
| NL7903535A (nl) | 1979-11-07 |
| GB2020654B (en) | 1982-08-04 |
| DK185079A (da) | 1979-11-06 |
| FI65260B (fi) | 1983-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE445642B (sv) | Antiallergiskt och antiastmatiskt verksamma azolopyrimidinoner samt forfarande for deras framstellning | |
| JP6726226B2 (ja) | 複素環式アミンおよびその使用 | |
| AU2003298693B2 (en) | Novel chemical compounds | |
| US9000159B2 (en) | Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators | |
| DE69515898T2 (de) | 6-ARYL-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE UND -NAPHTHYRIDINE ZUR HEMMUNG DER DURCH PROTEIN-TYROSIN-KINASE HERVORGERUFENEN ZELLVERMEHRUNG | |
| FI96857C (sv) | Förfarande för framställning av en farmakologiskt användbar tiazolförening | |
| US20070135454A1 (en) | Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1) | |
| FI66383C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat | |
| KR20060005333A (ko) | 특정의 신규한 이미다조피리딘 및 그의 용도 | |
| US8623880B2 (en) | Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators | |
| CN114656472B (zh) | 吡唑并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 | |
| JPH11503121A (ja) | アミジン誘導体 | |
| BG60587B1 (bg) | Имуностимулиращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо(2,1-в)тиазолови производни | |
| US5256675A (en) | Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CN114891003B (zh) | 新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途 | |
| SU1042620A3 (ru) | Способ получени замещенных N-(5-тетразолил)-1-кето-1- @ -тиазол(3,2- @ )пиримидин-2-карбоксамидов или их солей и его вариант | |
| US4491587A (en) | Tetrazole derivatives | |
| DE2838377A1 (de) | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| CN114656480B (zh) | 噻吩并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 | |
| CN114671876B (zh) | 新型茶碱类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 | |
| Hermecz et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 18. New antiallergic 4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-ones. Part I | |
| CS242893B2 (en) | Method of new benzo-if need be-pyridotriazoloquinazolines production | |
| HUP0302440A2 (hu) | Amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |