SU1042620A3

SU1042620A3 - Способ получени замещенных N-(5-тетразолил)-1-кето-1- @ -тиазол(3,2- @ )пиримидин-2-карбоксамидов или их солей и его вариант

Info

Publication number: SU1042620A3
Application number: SU803212053A
Authority: SU
Inventors: Бернард Кейдин Сол
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-17
Publication date: 1983-09-15
Also published as: ES8203363A1; NZ195596A; PH16666A; FR2470132A1; DE3043979C2; NO803521L; IT8026176A0; CS241476B2; PL132354B1; YU41953B; CS782080A2; CA1143731A; LU82950A1; KR830004322A; YU295080A; AU6459580A; GB2063862A; ES497066A0; JPS617432B2; GB2063862B

Description

пг

R oV

о с-о-с

од

где R , Ч{ и Rj имеют указанные значени , ввод т во взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола ; в диметилацетамиде при комнатной темК пературе с последунмдим выделением ; целевого продукта в свободном виде или S виде соли. . ;

Изобретение относитс к способу получени новых замещенных N - -тетразолил .) 1-кетр-1Н-тиазол 3,2-аЗ пирнмидин-2-карбоксамвдов - биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Известен способ образовани амидной св зи путем непосредственной кондеисации . соединений, содержащих Kap6o крильную группу с аминопроизводными в присутствии дегидратационносв зуюцего агента N , N -карбонилдиимидазолга ) . Процесс образовани амида происходит уже при комнатной температуре с хорошим выходом и отличаетс простотой проведени эксперимента и незначительной тенденцией к рацемизации lf . Известен также способ получени амидов путем агшлировани аминов Kapv боновыми кислотами методом сметданных ангидридов. Процесс протекает в м гких услови х, образование амидной св зи при этом не сопровождаетс по чными реакци ми, выход продукта почти количественный ij . Цель изобретени - получение новых соединений -замещенных N - -тетразолил ) -1-кето-1Н-тиазол(2,2-а) пи римидин-2-карбоксамидов, обладающих фармакологическими свойствами, и его вариант,. Поставленна цель достигаетс ( впособом получени замещенных (5тетразолил )-1-кето-1Н-тиазол пиримидин-2-карбоксамидов формулы л |СЦг 0 в С-а9й где каждый . и Rj. означают воДоД род ИЛИ алкил С,- и Иг; вз тые вмест , означают алкилен С или фейил-алкилен С. - Ц, при условии, что образовгшна таким образом йольцева система вл етс 5-8членной .или их солей, заключающимс в том, что соедий и е формулы II.i где,.значени Я и R указаны выше, ввод т во взаимодействие с одним Л : гюл рным эквивалентом 5-аминотетразола в приоутствии одного мол рного эквивалента Н , N-карбрнилдиимилаэопа в качестве дегидратаиионносв -: зуквдего,агента при 20-100®С в диме ткпформамиде с последующим вьшеле- ; целевого продукта в свободном/ иде или в виде соли. Поставленна цель достигаетс отособом получени замещенных N f З-тетразодиЛ -1-кето-1Н-тиазол (3,2-а) пирикндшн-2- ка р ксами{цов: формулы Г где каждый из ITf в Я означают воДо род или апкил С(- с$ f вз тые вместе, означа1оФ алкилен С или фенйлалкштен С при условии, что образованна таким образом Кольцева система вл етс .5-8-чЛ|енной. , . .: . - /.-;, ИЛИ их срлей.;.: .-.:.,.: ;,- v//;закточаюМмб . в том, что соедйвеМй ФopмyJW jjft , ,:;,. .с,.,.-;: ;;::;... где значени Ч, и К укаэаны выше, подвергают взаимодействию с мол рн эквивалентом хлорангидрида формулы где Я - алкил, бензил, фенил, в присутствии I.эквивалента триэтил мина при в метилхлориде и по лученные соединени Формулы IV «Р где R , R и 2 имеют указанные зн чени , ввод тВО взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола в ди метилацетамиде при комнатной темпе ратуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример, 2-АМИНО-4-ЭТИЛ5-метш1тиазол . К кип щему раствору тиомо.чёвины (20,9 гJ. 0,275 моль) в 250 мл этано добавл ют по капл м раствор 2-бромм метанола (41,3 г, 2,25 моль) в 50 м эт.анола в течение 25 мин. Затем сме кип т т 2 ч с обратным холодильнико при этом объем ее уменьшаетс до 100 мл. Охлаждают сзлрой продукт отд л ют фильтрованиемв виде гидробромидной соли кали . Затем раствор ют , в воде и переосаждают из водной гид роокиси. Получают 2-амино-4-этил-5метилтетразол 15,1 г, т.пл. 45-50 С т/С рассчитано 142, найдено 142. Использу этот же метод, .1-бро 2 гептанон, З-бромо-4- гептанон и 4-.бромо-2 5-диметил-2-гексанвн пре вращают в 2-амино-4-пентилтиазол, 2-амино-4-этил-5-пропилтиазол и 2-амино-4,5-диизопропилтиазол. соо ветственно. Пример 2. 2-Амино-4,5-диэт тиазол-гидрохлорид. Смесь тиомочевины (21,8 г, 0,286 МОЛ1,) , 4-хлор-З-гёксанона г{34,4 г, 0,26 моль) и 200 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворитель отгон ют , получают сырой продукт в ви де белого твердого вещества. Белые кристаллы 4,5-диэтилтиазол гидрохлорида перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола, полу .чают 31 г, т.пл. 154-156°С. Пример 3. 2-Амино-циклогептантиазол . Смесь из тиомочевины (41,9 г 0,55 моль) ,. 2-хлорциклогептанона (72,3 ,49 моль) и 500 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель отгон ют и полученное полутвердое вещество распредел ют между этилацетатом и водой. Непрореагировавший хлоркетон извлекают упариванием этилацетатной фазы объедин ют с 20 г тиомочевины и после кип чени в течение 24 ч в этаноле с обратным холодильником этанол удал ют и дополнительный сырой продукт распредел ют между этилацетатом и водой, как это указано, В каждом случае продукт извлекают подщелачиванием водной фазы гидроокисью аммони , экстракцией этилацетатом , высушиванием над безводным сульфатом натри , удалением растворител до маслообразного остатка, отверждением с помощью растирани с гексаном и фильтрацией. Очищенный 2-аминциклогептентиазол перекристаллизовывают из циклогексана (49,5 г, т.пл. 77-78,5°С). Пример4. 2-АМИНО-4-ИЗОпропилтиазол . К суспензии тиомочевины (52,5 г, 0,69 моль) в .400 МП этанола добавл ют 1-бром-3-метил-4-бутанон (109,5 г, 0,66 моль) , Проходит экзотермическа реакци , вызванна растворением, смесь кип т т с обратным холодильником при внешнем нагревании в течение 1 ч, Раство- . ритель отгон ют и полученное масло кристаллизуют при сто нии. Чист т 2-амино-4-изопропилтиазол гидробромид (104,4 г, т.пл. 74-76°с) растиранием с эфиром. Гидробромидную соль превращают :В свободное основание (58,6 г) растт ворением соли в воде, подщелачива ,нием избытком гидроокиси аммони , экстракцией свободного основани рфиром, высушиванием эфира над безводным сульфатом натри и удалением растворител до маслообразного остатка . Пример 5. 2-Амино-6-фенилциклогексентиазол . К суспензии тиомочевины (397,5 мг,. 5,22 1ммоль) в 6 МП этанолй добав- л ют 2-бром-4-фенилциклогексанон (1,2 ,74 моль), происходит экзотермическа реакци и растворение. Раствор кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждгиот, растворитель удал ют, получают сьфой продукт в виде гидробромида. Сырую соль раствор ют в теплой . воде, раствор фильтруют и свободное основание осаждают гидроокисью аммони . Сырое основание отфильтровывают и чист т кристаллизацией из смеси воды

этанола, получают 2-амино-Б-фенилклогексентиаэол (802,4 г.т.пл. 1811830с ).

Альтернативно в большом масштабе с использованием 8,2 г тиомочевины, 24,6 г 2-бром-4-фенилциклогексанона и 125 мл этанола реакционную смесь росле 30-минутного кип чени с обрат НЬ1М холодильником охлаждают в лед ной бане и гидробромидную соль отдел ют фильтрованием. Гидробромидную соль раствор ют в воде, содержащей .следы этанола, при нагревании и свободное основание (lO,4 .пл. 180182с ) .осаждают добавлением избытка гидроокиси аммони .

Таким же методом 2-бром-З-фенилциклопентанон , 2 бром-3,5-диметилциклогексанон , 2-бром-3,;5,5-триметилциклопентанон и 2-бром-5-циклооктанон превращают либо в соль гидробррмида, либо в свободное основание 2-амин-б-фенилциклопентенти&зол ,2-амин-5,7-диметилциклогексентиазол , 2-амин-4 , 4 , 6-триметилгциклопентентиазол и 2-амин-7-метилциклооктентиазоЛ соответственно.

Пример б. 2-Амино-Б-метилциклогексентиазол .

К суспензии тиомочевины (.22,3 г 0,29.моль в 275 мл этанола.добавл ют 2-бром-4-метилдиклогексанон и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 75 мин. Затем охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт извлекают в виде гидробромидной. соли фильтрованием. Сырую соль раствор ют в теплой воде фильтруют и подщелачивают гидроокисью аммони дл осаждени свободного основани в виде масла, которое кристаллизуют при охлаждении. После перекристаллизации из циклогексана получают 2-амин-б-метилциклогексентиазол (25,2 г) с т.пл.98100°С .

Пример 7. 2-Амин-б,б-диметилциклогексентиазол ,

2-Амин-б,б-диметилциклогексентиазол {9,8 .пл. 109-ljLl c) получают из. тиомочевины Т,2 г, 0,12 моль) и 2-бром-4,4-диметилциклогексанона (22,6 г, 0,11 моль) в 100 мл этанола согласно способу , описанному в примере б.

Пример 8. 2-АМИН-4-(2-бутил ) тиазол.

Тиомочевину (16,7 г, 0,22 моль), 1-бром-З метил-2-пентанон (36 г 0,2 моль) и 100 мл этанола объедин ют и кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавл ют воднйй раствор гидроокиси кали , (З Н,100 мл) и кип т т с обратным холодильником дополнительно в же чение 0,5 ч Реакционную смесь охлаждают, подкисл ют сол ной; кисло той и примеси Экстрагируют эфиром.

Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммони и продукт экстрагируют эфиром. После, промывки водой и над безводньам сульфатом натри эфир удал ют, получают 10 г 2-амино-4- 2-бутил)тиазола в виде темно-коричневого в зкого масла.

Пример 9. 2-.Амино-5-метилтиазол . .

Смесь тиомочевины (45,7 г

-О,б моль) и пропиональдегида (7,4 г 0,3 моль) с 150 мл хлороформа охлаждают в лед ной бане. В течение 15 мин добавл ют сульфурилхлорид (44,5 ,33 моль). Экзотермическую

реакцию провод т ме.жду 15-24°С. Газовыдйление, которое происходит при добавл.ении, в течение 1 ч после добавлени , заканчиваетс . Большую

часть хлороформа упаривают на паровой бане. Добавл ют этанол (150 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3ч. Растворитель отгон ют, маслообразный остаток распредел ют между водой и этилацетатом . Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммони и продукт экстрагируют свежеперегнанным этилацетатом . Этилацетатный экстракт сушат над безводным сульфатом натри и

отгон ют этилацетат, получают сьфой продукт в виде белого твердого вещества . Очищенный 2-амин-5-метилтиазол (в,36 г,т.пл. 94-95°С) получают перекристаллизацией из циклогексана ..

Пример 10. 2-АМИНО-5-ЭТЙЛтиазол .

К смеси из тиомочевины (,5,7 гf 0,6 моль) и бутиральдегида (21,6 г 0,3 моль) в 150 мл хлороформа, охлажденной в лед ной бане, в течение 15 мин добавл ют сульфурилхлорид (44,5 ,33 моль). Экзотермическую

реакцию провод т при 15-25 с. Газовыделение происходит впроцессе

.добавлени сульфу рил хлорида в течение 1 ч после него. К смеси добав- , л ют этанол (400 MJ, хлороформ yna-i ривают и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение

ночи; (приблизительно 16. Раствори-те ь отгон ют маслообразный остаток пёрёкристаллизовывают из циклогаксана , получают 2-амин-5-этилтиазо (11,7 г,т.пл. 54-550С).

Таким же способом пента аль, 3метилбутаналь и гептаналь превращают в 2-амин-5-пропилтиазол,2-амин-5-изопропилтиазол и 2-амин-5-пентнЯтиазол соответственно.

Пример 11. 2-(2,2-Ликарб9Току

сиэтениламино) -4,5-диметилтиазо . i 2-Амин-«4,5-диметилтиазрл (2,56 гД

20 ммол. дйэтилэтоксшлёти еимало-, нат (4;8 т 22 моль) и этанол (5 млу кип т т с обратным холодильником в течение 1ч. Реакционную смесь

охлаждают и сырой продукт осаждают гексаном. Очищенный 2- (2,2-дикарбэтоксиэтиниламико -4 ,5-диметилтиазол (4,21 г, т.пл. 82-83,5°CJ по-, лучают перекристаллизацией из гексана .

Пример 12. 2-(2,2-Дикарб этоксидтениламино) -4-этил-5-метилтиазол .

2-Амин-4-этил-5-метилтиазол .(2,84 г, 2О ) и диэтилэтоксиметиленмалонат (4,76 г, 22 1мoль) юбъедин ют и нагревают на паровой бане в течение 3ч. Продукт, полученный в виде масла, охлаждают и используют без дальнейшей очистки в следуквдей стадии.

Таким же метолом 2-амин-4-пентшгтиазол , 2-амин-4-пропил-5-этилтиазол ,. 2-амин 4,5-диизопропилтиазол, 2-амин-5-пропилтиазол, 2-амин-5изопропилтиазол , 2-амин-5-пентилтиазол , 2-амин-6-фенилциклопентиазол, 2-амин-5,7-диметилциклогексентиазол

2-амин-4,6,6-триметилциклопентентиазол и 2-амин-7-метилциклооктентиазол превращают в соответствующие 2-(2 2-дикapбэтoкcиэтet илaминo ) тиазольные производные.

Подобным способом соответствую-.щие диметил дипропил .и диизопропиловые сложные эфиры получают с прменением соответствующего диметил-, дипропил- и диизопропилэтоксиметиленмалоната вместо диэтилэтоксиметиленмалоната .

Пример 13. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино )-4-метил-5-этилтиазол .

Смесь диэтилтиазол гидрохлорида (15,4 г, 80 ммоль) , диэтилэт ксиметилен малоната (19,0 г, 88 ммоль триэтиламина (8,1 г В0.;ммоль ; и этанола 125 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и . растворитель удал ют. Полученный полутвердый продукт распредел ют между этилацетатом и водой. 2 (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4 ,5диэтилтиазол (28,6 г) получают в виде золотистого масла из этилацетатной фазы путем сушки над . безводньлм сульфатом натри и удале ни растворител .

Подобным способом гидробромидные соли 5,7-диметилциклогексентиазола 4,4,6-триметилциклопентентиазола и 7-метилциклооктентиазола превращаютс в соответствующие 2-(2,2дикарбэтоксиэтениламино ) тиазольные производные.

Таким же способом. соответствующие диметил-, дипропил- и диизопропиловые сложные эфиры получают заменой диэтилэтоксиметиленмалоната на соответствующий диметил-,дипропи или диизопропилэтоксиметиленмгшонат

пример 15, 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) циклопентатиазол

Смесь 2-аминоциклопентентиазола (3,6 г, 34,5 ,ммоль и диэтилэтоксиметиленмалоната С,2 г, 38 ммрль ) нагревают на паровой бане в течени 100 мин. Реакционную смесь охлахсдаю и 2- (2 ,2-дикарбэтоксиэтениламино) цлопентентиазол (7,0 г при хроматогфии в тонком слое силикагел в смес .. хлороформ/ 1% этанол8{О.Ь)кристаллизу :из гексана.

Пример 16. 2-(2,2-Дикарб:этоксиэтеннламино ) циклогексентиазо

Смесь 2-аминоциклогексентиазола (7,7 г 50 ммоль), диэтилэтоксиме .тиленмалоната (11,9 r 55:ммоль и

10мл. этанола кип т т с обратным холодильником в течение 50 мин. Реакционную , смесь охлаждают. Полученный 2-(2,.2 -дикарбэтоксиэтениламино ) циклогексентиазол (,15 г) в смеси переосаждают из 50 мл reKcaiHa. При хроматографии в тонком слое силикагел в смеси хлороформ/1% этанол R-f О ,5.

Альтернативно смесь 58,4 г 2аминоциклогексентиазола , 89,82 г диэтилэтоксиметиленмалоната и 584 мл циклогексана кип т т с обратным холодильником в атмосф€ ре кислорода в течение 2,5 ч,охлаждают при и продукт (.96 г, т.пл. ) извлекают фильтрацией.

Пример 17. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) циклооктен.тиазол.

2-Аминоциклооктентиазол (2,0 г

11|MMOJa)H- диэтилэз о симетиленмалонат , (2,ё2 г, 12,1 ммоль) объедин ют и нагревают .на паровой бане в течение 2,75 ч. Реакционную смесь охлаждают и 2-(2,2-дикapбэт6кcиэтeнилaминo ) циклооктентиазол {3,18 хроматографии в тонком слое силикагел в смеси хлороформ/1% этанола

в качестве элюанта R- 0,6) переосаждают при добавлении гексана.

Пример 18. 2-(2,2-Карбэтоксиэтениламино )-4-метилтиазол,

2-Амино-4-метилтиазол (4,57 г 40 юлот ) и диэтилэтрксиметшшалонат (9,51 г, 44.ммоль ) объедин ют и нагревают на паровой 6-ане в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино)4-метилтиаэол (9,8 r,R{ 0,5 при хроматографировании в тонком, слое силикагел в смеси хлороформ /1% этанол) осаждают добавлением 60 мл ; гексана., .

П р и м е. р 19. 2-(2,2-Дикарбэтойсиэтениламино ) т-иазол.

Смесь 2-аминотиазола (10,0 г 0,1 моль) и диэтилэз оксиметиленмалоната (23,8 гу 0,11 моль) нагревают на паровой бане в течение 1,25 ч. ;Реакционную смесь охлаждают и получающеес полутвердое вещество перекристаллизовывают из гексана, получают чистый 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино ) тиазол fl7,2 г с двойного опыта ). Kf. 0,6 при тонкослойной хроматографии на силикагеле в хлороформе/1% этаноле.

Пример 20. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) -5-метилтиазол.

2 -7Амино-5-метилтиазол(б,85 г, 60 ммоль ) и диэтилэтоксиметиленмалонат (14,3 г 66.ммоль) нагревают на вод ной бане в течение часа. Реакционную смесь охлаждают и продукт осаждают добавлением приблизительно 75 мл гексана.

Очищенный 2- (2,2-дикарбэтоксиэтениламинр ) -5-метш1тиазол (14,1 г в двух опытах,Rf О,55-0,65 по тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/1% этанол в качест ве элюанта) перекристаллизовывэют из гексанаi ,

Пример. 21. 2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) -5-этилтиазол.

2-Амино-5-этилтиазол (11,7 г 91 ,.3 ммоль J и диэтилэтоксиметиленмалонат (21,7 г,100,43 MMoiibJ) объедин ют и нагревают на паровой бане в течение 45 мин. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино-5-этилтиазол , 27,2 г, ,6 и 0,7 соответственно при тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/1% этанол и гексан: этилацетат 2jl, получечное масло охлаждают и используют непос редственно в следующей стадии.

П р и м е р 22. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино -4- (2-метил-2пропилу-тиазол .

2-АМИНО-4- (2-метш1-2-пропил) хиазол (15,6 ,1 моль) и диэтилэтоксиметилеималонат . (23,8 ,11 моль) объедин ют и нагревают на паровой .бане в течение 2 ч.2-(2,2-ДикapбэтoкcиэтeнилclMИнo ) -4- (2-метш1-2-пропил) тиазол получают в виде влажного твер дого продукта, который после охлаждени используют непосредственно в следующей стадии.

Пример 23. 2-(2,2-Дикарбэт6 сиэтениламино)-4-этилтиазол.

2-Амийо-4-этилтиазол (20,5 г 0,16 моль) и диэтилэтоксиметилен )малонат (.35 г, 0,17 моль) объедин ют и нагре;вают на паровой бане в течение 2 ч.2-(2,2-Дикарбэтоксмэтениламин 4-этилтиазол получают в виде масла и после охлаждени используют непосг редственно в следующей стадии, 0,75 по ТОН1СОСЛОЙНОЙ хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/1% этанола).

Подобным образом 2-амино-4-издпропилтиазол (58,6 г, 0,415 тмоль) и диэтилэтснксиметиленмалонат (92 мл, 0,455 моль) Превращают в 2-(2,2-дикар6

этоксиэтениламино)-4-изопропилтиа-. 3OH(Rj.O,7 по тонкослойной хроматбграии в смеси хлороформ/1% этанол) .

Пример 24. 2 {2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) -6-фенилциклогексеншиа-. зол. .

2.-Амино-Б-фенилциклогексентиазол (10,4 г, 42,2 №1олб) и диэтилэтоксиетиленмалонат (10 мл, 49,5 ммоль бъедин ют и нагревают на паровой бане После 15 мин получают раствор. осле дополнительных 30 мин нагревани внутренн масса отверждаетс . ырой продукт перекристаллизовывают; из .циклогексана, получают очищенный 2-,( 2,2-дикарбэт6ксиэтениламино)- фенилциклогексентиазол (15,.3 г, т.пл. 131-133С).

Пример 25. 2-(2,2-Дикарб этоксиэтениламино ) -6-метилциклогёксентиазол . .

2-Амино-б-метилциклогексентиазол (23,3 ,139 моль) нагреваю Т на паровой бане. После 10 мин нагревани получают оранжевое масло. Нагревают еще час. Продукт кристаллизуют. Очищенный 2-/2,2-дик-арбэтоксиэтенш1амино 1-6-метршцйкдогексентиа.зол (40,2 г, т.пл. 106-109 с)получают перекристаллизацией из этанола.

Пример 26. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) -6 6--димеТ1ШЦикЛо гексентиазол.

2-Амино-б,6-диметилциклогексентиазол (9,3 г, 53,8 ммоль) , диэтилэтоксиметиленмалонат (12 мп, 59,4ммоль) и этанол (приблизительно 5 мл) объедин ют и нагревают на паровой бане в течение -1,5 ч. Этанол упаривают в начальный период нагревани . Смесь охлаждают, продукт кристаллизуют. Очищенный 12- (2,2-дикарбэтоксиэтениламино ) -6,6-диметилдиклогексеИтиазол (14,3 .пл. 850с) получают перекристаллизацией из гексана.

Вычислено: С 57,93; Н,8б;М 7,95.

Cw Hj/i 04 N г S

Найдено: С 57,22, Н Б,бб, 7,94.

Пример 27. 2- (2,2-Дикарбэток-г сиэтениламино)-4-(2-бутил)тиазол.

Смесь-из 2-амино-4-(2-бутил)тиазола (8,44 г,54 ммоль) и диэтилэтаксиметиленмалоната (11,7 ммоль) нагревают на паровой бане в течение 1 ч, охлаждают получают 2-(2,2-дикарбэтоксиэтенцламино )-4- (2-бутил) тиазол (17,6 r,R 0,75 по тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформом/1% этанола.

Пример28. Этил-г1-кето-1Н6 ,7-диметилтиазол-|з,2-а} пиримидин2-карбоксилат . . .

2 - (2 -Дик ар бэток сиэ те ниламинЬ - 4 , 5i димётилтиазол ;{4,17 г, 14 шопь) объединййт с 30 /щ J)o Vihef ; Аи нагревают при в течение1,5 ч. Реакционную смесь охлахэдают и добавл ют 125 мл петролейного эфира. Выделенное твердое вещество отфильтровывают , объедин ют с маточником и хроматографируют на колонке 70x180 мм с силикагелем и хлороформом в ка-

честве элюанта. После первой фракции 5 в 125 мл шесть фракций по 250 мл отбирают, растворитель отгон ют досуха/ полученный сырой продукт ,42 ,пл.114-И5°С чист т пере- V кристаллизацией из циклогекса а:этил- -1-кето-1Н-4,5-диметдлтиазол С пиримидин-2-карбоксй;Гата 1764

Т.ПЛ. 119-120°С....:.;,

Вычислено:С 52,37;Н 4,79jN 11,10;г ионна масса 252. . t5

С Н,2 Н.Очб.,

Найдено: С 52,21, Н 4,,23, ионна масса 252.,

. П .р и м е р 29. Этил-1-кето-1Н-б мётил-7-этилтиаэол ТЗ,2-аХ пирими-, 20 дин-2-карбоксилат. i .

2-12-Дикарбэтоксиэтениламино)-4этил-5-метилтиазол (б,25 г), объедин ют с 30 мл DowthenYw А и нагревают go в течение 2,5 ч.Реакционную 25 смесь охлаждают, добавл ют петролейный эфир и адрой продукт (1.,95 г) отдел ют фильтрованием. Сырой продукт мг) перекристаллизовывают из цик- логексана/ .получают очищенный 1-ке- то-1Н-6-метш1-7-этилтиаэол {3,2-а;| пиримидин-2-карбокснлат (301-мг, Т.ПЛ. 122-124 С.).

Вычислено: С 54Д2; Н 5,30;

N10,52. : : t

С|2Н,4 М, .

Найдено: С 54,09у Н 5,26, N 10,63. | Пример 30. Этил-1-кето-1Нб-этил-7-метилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбокси:лат .

СМесь 2-(2,2-ДикарбэтоксиэтениламиМО но)-4-мйтил-5-этилт азола (12 г) и 60 млВачЛЬе п А нагревают при в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и хрсматографируют на колонке 90x205 мм с силикагелем, 45 элктру хлороформом, содержащим 1% этанола. Семь продуктсодержащих фракций по 250 мл кажда отбирают, объедин ют, отгон ют растворительдо маслообразного остатка и вновь JQ хроматографируют на колонке бО бОО if«« с силикагелем с тем же элюентрм. , Фракции;(1б5x8 мл) объедин ют, отго-. н ют растворитель до маслообразного /; остатка и остаток кристаллизуют при р астиранш1 с диизопропиловым эфиром.. ;Перекристаллизаци из циклогексана i.-; приводит к получению этил-1-кето- : 1Н-6-этил-7-метилтиазол Гз,2-а1 Пиримидин-2-карбоксилата (2,45 г, Т.ПЛ. б5-6б с1 i60

Вычислено: С 54,12, Н 5,30; N 10,52, масса иона 266. С,гН,4К2 OjS

Найдено: С 54,26, Н 5,23; N10,575масса иона 266. 5

: П р. И м е р 31. Этил-KeTo-l-lH 6 ,7-диэтилтиазол- З ,2-а пиритдин-2карбоксилат .

Смесь 2-(2,2-дикapбэтoкcиэтeнилaминo )4,5-диэтилтиaзoл (26,1 г) и 300 MnDoWlherm А объедин ют и нагревают при 225°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на колонке с силикагелем (60x320 MMDowtheMrn А), пррмываК)т гексаном и продукт элюируют ймесью гексан: хлороформ 2:1. Тридцать три фракции по 250 мл кажда . Фракции с восьмой по тридцать третью объедин ют и растворитель отгон ют с получением этил. 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоксилат . (22 г, R-t 0,4-0,5 по тонкослойной хроматографии на силикагеле хлороформ /1% этанола.) в виде масла.

По такой методике следующие продукты примеров 12 и 14: 2-(2,2-дикapбoмeтoкcиэтeнилaминo )4-этил-5-мeтилтиaзoл; 2- (2,2-дикарЬопропокскзтенил амино )-4-этил-5-метилтиазол 2- (2,2дийарбоизопропроксиэтениламино ) -4этил-5-метилтиазап; 2-(2,2-дикарбометоксиэтениламино ) -4,5-диэтилтиазол{ .(2,2-дикарбопропоксиэтениламиг1р) 4 ,5-диэтилтиазол; 2-(2,2-дикарбойзопррпо«всиэтениламино ) -4,5-дйэтил- . тиазол} 2- (2,2-дикарбоэтоксиэтецилами- но)-4-пентилтидзол; 2--(2,2-дикарбоэтоксиэтенийамино )-4- пропил-5 этилтиазол J 2- (2,2-дикарбоэтрксиэтениламино -4,5диизопропилтиазол; 2- (2,2-дикарЙэтоксиэтениламино ) -5-пропилтиазол) 22 ,2-дикар6этоксиэтениламино) -5-изo пропилтиазол; 2--(2,2-дикарбэтоксиэтениламино ) -5-пентш1тиазол; 2- (2,2-дикар- бэтоксиэтениламино) -6-фенилциклопентентиазолJ 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламинр )-5,7-диметилциклогексентиазолJ 2-(2,2-дикарбэтоксцэтениламино) 7-метш1ЦИклооктентиазол и 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино ) -4,4-6-триетилцикпопентенметилтиазол - превргщены соответственно в метил/l-Keто-1Н-6-метил-7-этилтиазол 3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат; пропил. 1-кето-1Н-6-метил-7-э-тилтиазол 3,2-а} пиримидин-2-карбоксйлат;

изопропил 1-кето-1Н-6-метил-7-этилтиазрл 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат . метилМ-кето-1Н-б, 7-диэтилтиазол |з, 2-аЗ пиримиди:н-2-карбоксилат,; пропил1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол. 3,2-а пиримнднн-2-карбоксилат, изопропил 1-кето-1Н-б,7-диэтилтиазол t3,2-a пиримидин-2-карбоксилат , .

этил Д-кетр-1Н-7-пентилтиазол 3,2-aJ йримидин-2-карбоксилат; Г ЭТИЛ 1-кето-1Нгб-этил-/-пропилтиазол 3,2-aJ пир1ЯМИДин-2-карбоксилат, тил 1-кетр-ДН-6,7-диизопррпилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат;

этил 1-кето-1Н-б-пропилтиазол 3,2-а} пиримидин-2-карбоксилат; .этил -l-Kero14Нб-изопропилтиазол {3,2-а пиримидин-2-карбоксилат7

этил 1-кето-1Н-6-пентилтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоксилат; этил 1-Кето-1Н-б-фенш1циклопентентйазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат этил 1-кето-1Н-б ,8-диметилциклогексентиазол 3,2-а пиpi мидин-2-карбоксилат; этил 1-кето-1Н-8-метилциклооктентиазол 3,2-а пирими ин-2-карбоксилат; этил 1-кето--1Н-б,8,8-триметилцикло- 15 пентентиазол 3,2-а3.пиримидин-2-карбоксилат .

П р .и мёр 32. ЭтиЛ1-кето-1Нциклопентентиазол З.,2-aj. пиримидин-2карбоксилат .20

2- (2 ,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклопентентиазол (7,0 г) объедин ют с 40 мл1)оу«1Ье1т А и нагревают при 225-230°С в течение часа. Реакционную смесь охл,аждают и хрома- 25 тографируют на колонке с силикагелем (70x80 мл) .Dewtherm А прс 1ывают гексаном . Продукт элюируют смесью хлороформ/1% этанола. Отбирают четыре фракции по 250 мл кажда ,, объедин - „ ют. и отгон ют растворитель, в остат- ке масло. Часть масла кристаллизуют растиранием с, циклогексаном с полу .чением сырого продукта (1,91 г). Перекристаллизацией сырого продукта (.0,6 г) получ-адт очищенный этил 1-ке-35 то-1Н-циклопентентиазол 3,2-а пйримидик-2-карбоксилат (0,33.г, т.пл. 1021РЗС )..

Вычислено: С 54,53, Н 4,58 14 10,60.

Cm H.Nj O-jS, Ч 40 . Найдено: С 54,54; Н 4,71J N 10,71.

Приме р 33. ЭТИЛ; 1-кето-1Нциклогексентиазол з,2-а пиримидин- . 2-Карбрксилат. ; :

2-(2,2-Дикарбэтоксиэтенш1ами- 45 но) циклогексентиазол (12,6 г) ;-; объедин ют с 125:мл1)о ;1пегп) А и -нагревают при230 Си течение:25 мин., Реакционную смесь охлаждают и. хроматографируют на силикаГеле (80х i §0 .X 320мм7 . А отмывают гексаном и продукт элюируют смесью-хлоро ,форм/1% этанол в 14 фракций по 125 ми кажда . Сырой этил 1-кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-а} пиримидин-2- ее карбоксилат (10,7 г, т.пл. 92-94 с), получают объединением фракций и от- ; гонкой растворител .,

Альтернатйвнр 2-(2,2-ДйкарбэтоксиэтенилаМино ) циклогёксентиазол (30 г, 0,25 мель)у трифторуксусный аи гидрид . (.101 г, б 8 МП, 0,4 В, моль); толуол (0,8л) и этанол (l л); об.ъедин ют и кип т с обратным холодильником в Te4ejfnie 21 ч. Реакционную смесь 165

охлаждают и добавл ют 300 мл воды. Слой толуола отдел ют, промывают насыщенным- водным раствором хлористого натри , сушат наЯ безводным сульфатом магни , о фильтровывают, концентрируют до 150 мл (суспензи ), разбавл ют 1 л этанола (раствор , концентрируют до 280 мл, охлаждают до 5с,-измел.ь.чают и отфильтровывают с получением относительно чистого этил- 1-кето-1Н-циклогексентиазол 1з,2-а пиримидин-2-карбоксилата (47 Рут.пл. 105-106 с1.

П р ер 34. Этил ;1--кето-1Нцикло .гептентиазол 3,2-а пиримидин2-карбоксилат .

2-Аминоциклогептентиазол (25,2. г, 0,15 моль) диэтилэтоксиметиленмало- нат (35,1 г:, 0,165 моль) HDowiherm А (400 мл) объедин ют и нагревают при 220-230°С в течение 2 ч. Реакционую смесь охлаждают и хроматографируют на с.иликагеле (90x235 мм) .Dowtjierm А-элюируют гексаном. Продукт элюируют смесью 1:1 гексана и хлороформа в тридцать фракций по 500 млкажда , Фракций с шестой по .тридцатую объеди- НЯЮ.Т и растворитель отгон ют с полу-чением сыролго продукта в виде влажного твердоговещества. Очищенный этшгг-1-кето-1Н-циклогептентиазол .. 1з,2-а пиримидии-2-карбоксипат(27,1 -т.пл. 78-79 С) получают перекристаллизацией из диклогексана. . , .

Такой же продукт получают при нагревании 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламнно ). цйклогептвнтиазола BDowihernJ А, выделении его и очистке подобным способом.

Пример 35. Этил 1-к€То-1Нциклооктентиазол 3,2-aJ пиримидин 2-карбоксилат..

Смесь 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламно ) циклооктентиазола (3,13 г) с 30 Dowtherm Д нагревают при в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматогр фируют на снЛикагел ( 70x190 NO/i) .Bowthertn А элюируют , г.екса ном. Продукт элюируют смесью хлороформ/1% -этанола в четыре фракции по 125 мл. Фракции объедин ют растйорите ль отгон ют до маслообразного оста;ка и твердый этил ..I-кeтo-lH-циклookтeнтиaзoл 13г2--аУ пиримидин-2-карбоксилат (1,956 0,5 после гон кослойной хроматог1 афии на силииаге е , хлороформом/1% этанола) псшучают растиранием с гексанс.

П р и м е р 36. Этил 1-кето-1Н7--метилтиазол 3,2-а| пиримидинг2карбоксилат .

Олесь -2- (2,2-дикар.бэтрк иэтениламино ) -4-метилтиазола (:9,9 . 50 MnDowthennA нагревают до в течение 2ч. Реакционную смесЬ охлаждают и добавл ют 50 мл гексана, и сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллизаци cbjporo продукта 5 из этанола проводит к очищенному этил 1-кето-1Н-7-метилтиазол 3,2пиримидин-2-карбоксилату (4,6 г т,п 187-189°с). Альтернативно этот сложный эфир получают крнденсацией 2-амино-4-метилтиазола непосредственно с этилэтюксиметиленмалонатом путем кип че ни с обратным холодильником в трихлорбензоле . Пример 37. Этил 1-кето-1Нтиазол 3,2-а пиримидин 2-карбокси лат. ., 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламинэтиазол (17,2 г) объедин ют с 200 м Dowtberm А и нагревают до 215с в те чение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают. К полученной суспензии добавл ют 100 мл гексана и сырой продукт отфильтровывают. Перекриста лизаци , из этанола проводит к получению очищенного этил 1-кето-1Нтиазол 3,2-а пиримидин -2-карбоксилата (В,О г т.пл..184-185°С). Альтернативно, этот сложный эфир получ ают конденсацией 2-аминотиазола непосредственно с этилэтоксиметиленмалонатом путем кип чени с обратным холодильником в трихлорбензрле . Пример 38. Этил 1-кето1Н-б-метнлтиазол 3,2-аЗ пиримидин2-карбоксш1ат . 2i-(2,2-Дикapбэтoкcиэтeнилaминo)« 5-мeтилтиaзoл (14,1 г) объедин ют с 150 млDowlVJвMnA и сме.сь нагревают до 220 С. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют 300 мл гексана. Продукт извлекают фильтрацией и. очищенный этил 1-кеTO-lH-6-метилтиазол 3, пиримидин - 2 -к арбоксил ат (6,4 г т. пл. 149-151 с) получают перекристаллизацией и-з диизопропилового эфира, Альтернативно этот сложный эфир получают конденсацией 2-амино-5метилтиазола непосредственно с этил этоксиметиленмалонатс в кип щем трихлорбензоле. Пример 39. Этил 1-кето1Н-б-этилтиазол з,2-а пиримидин2-карбоксилат . ,. 2- (2,2-Дикарбэтоксизтениламнно)- 5-этилтиаз6л (25,7 г, 86 ммоль) , трифторуксусный.ангидрид (36,2 г, 172 ммоль) и толуол (150 мл} объедин ют и нагревают с обратным холодильником приблизительно 20 ч. .Из реакционной смеси отгон ют растворнтель досуха, ос+аток раствор ет в Зоб мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают насыщенным растворо бикарбоната натри и затем насыщенным раствором хлорида натри , высушивают над безводным сульфатом натри , растворитель отгон ют досуха и растирают с диизопропиловым эфиром, получают-этил 1-кето-1Н-6-этилтиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилата (17,8 г,т.пл. 148-150°с). Часть продукта (5,2 г) перекристаллизовывают из 75 мл зтилацетата с получением очищенного продукта (4,1 г т.пл. 149-150 0). Вычислено: С 52,37,Н 4,79;. N11,10. , С.4 Н. Nn Оо&.. , . Найдено: с52,30, Н 4,51, N .11,19. Пример 40. Этил 1-кето-1Н7- (2-метил-2-пропил тиазол Сз,2-а1 пиримидин-2-карбоксилат. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино}- 4-(2-метил-2-пропил)-тиазол ,(32,6 г) объедин ют с 400 mPowibe m А и нагревают до 230°С.в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (60x600. мм) .Do Mthet m А элюируют гексансмл. Продукт элюируют хлороформе. Собирают дев ть фракций по 500 мл. Объедин ют фракции с шестой по дев тую и растворитель отгон ют досуха, получают этил 1-кето1Н-7- (2-метил-2-пропил) тиазол Гз ,2-а пиримидин-2-карбоксш1ата (11,5 г.. т.пл. 145-1470С). Дополнительный продукт получают. (2,04 г) из п то(1 фракции отгонкой растворител до образовани влажного твердого вещества и растиранием его с циклогексаном. 1 г из большей партии перекристаллнзовывают из никлогексана , получают очищенный продукт (0,62 г т.пл. 148-149CJ. Вычислено: С 55,70; Н 7,55, N9,99. GI-J H|e,. Найдено: С 55,14; Н 5,58, N 9,95. Пример41. Этил-1-кето-1Н-7этилтиазол ,2-а пиримидин-2-карбоксилат . . 2- (2,2-Дикарбзтоксиэтениламино)4-этилтиазол (47,7 ,1б тлоль ) перемешивают в 500 мл толуола и добавл ют трифторуксусный ангидрид (45 tui, 0,32 моль) . При смешении разогреваетс . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 26 ч, охлаждают и добавл ют к ней 250 мл этилацетата. Оюсь осторожно экстрагируют 250 мл водного раствора бикарбоната натри (выделение двуокиси углерода)и затем 250 мл насыщенного раствора хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри и отгон ют растворитель досуха. Остаток суспендируют в диизопропиловом эфире и сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизаци сырого продукта из ацетонитрила приводит к получению очищенного этил 1-кето-1Н-7-этилтиазол С3,2-а1 пиримидин-2-карбоксилата (10,33 г, т.пл. 175-177°с). Вычислено: С62,37; Н 2,79;N 11,10у М 12 Nj. O-JS. Найдено: С 52,34, Н 4,,85;N 11.27.

Втора порци продукта (1,5-8 г, т,.пл. Пб-ПВ С) получена из маточно жидкости с ацетонитрилом,

П р и м ер 42. Этил .l-KeTO -lH7-иэопропилтиазЬл 3,2-аЗ пиримидин 2-карбоксилат.

Смесь 2-(2,2-дикapбэтoкcи)-4-иэoпpoпилтиaзoл (10 г) и 100 мл Dowiher

A нагревают при 220C в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры в течениеночи и вновь нагревают до 220°С дополнительно в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавл ют 200 мл. гексана, нерастворимые примеси отфильтровывают , Гексан отгон ют и остаток хроматографируют на 500 г силикагеле.ВрУА/ Ьемгл А элюируют гексаном и продукт элюируют хлороформом . Фракции, содержащие продукт, объедин ют и растворитель отгон ют досуха, остаток суспендируют в диизопропиловгзм эфире и продукт т.пл. 143-144°С) извлекают фильтро ванием. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола с получением очинённого этил 1-кето-1Н-7-изопропилтиазо З/2-а пиримидин-2-карбоКсилата (1,49 г, т.пл. 145-147°С).

ЯМР; синглеты S8,6 и 8 7,3, соответствующие каждый одному протону и мультиплеты при84,2. и о 1,2, соответствующие трем протонам и дев ти протонам соответственно.

Пример 43. Этил 1-кето-1н7-фенилциклрГексентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат.

2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)б-фенилциклогексентиазол (15,3 г, 38,2 ммоль) суспендируют в 150 мл толуола. Трифторуксусный ангидрид (lO,8 ,5 ммоль) добавл ют и полученный прозрачный раствор кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждгиот до комнатной температуры, разбавл ют 150 мл этилацетата, дважды экстрагируют 150 мл 5% карбоната кали и один раз 150 мл насыщенного раствора хлористого натри , высушивают наД безводным сульфатом натри , отгон ют растворитель досух Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением очищенного этил 1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол з, пиримидин2-карбоксилата (9,89 г,т.пл. 160161 ,5°С).

П р и м а р 44. Этил .1-кетр-1Н7-метилциклогексентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат.

2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)6-метилциклогекс5ентиазол (40,2 rj 0,119 моль) раствор ют в 400 мл толуола. Добавл ют трифторуксусный ангидрид t,32,5 мл, 0,237 моль)причем смешение экэотермично. Реакционную смесь кип т т с обратным хололильником в течение ночи (16 ч)ох .лаждают до комнатной температуры, разбавл ют 400 мл этилацетата, дважды экстрагируют 400 мл-1Н кар-боната кали и один раз 400 мл насыщенного раствора хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом натри и отгон ют растворительдосуха .. Перекристаллизаци из циклогексана, содержащего небольшое количество ацетата, приводит к получению оч15ценного этил 1-кето-1Н-7метилциклогексентиазол 3, пиримидин-2-карбоксилата (29,3 г т.пл, 127-129°с).

-Пример 45. Этил 1-кето-1Н7 ,7-диметилциклогексентиазол ,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат.

2-(2 ,2-Дик§pбэтoкcиэтeнилa динo)6 ,6-димeтилтиaзoл (13 г, 36,9 ммоль раствор ют в 130 мл толуола. Добавл ют трифторуксусный ангидрид (10,4 мл, 73,6 .ммоль) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавл ют 150 мл этилацетата, экстрагируют дважды 130 мл насыщенного раствора бикарбоната натри и один раз 150 мл насыщенного раствора хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом натри и растворитель отгон ют досуха. Перекристаллизаци из гексана приводит к получению очищенного этил 1-кёто-1Н-7,7-диметшциклогексентиазол з,2-а пиримидин-2карбоксилата (9,40 г, т.пл. 92-94с)

Вычислено: С 58,90; Н 5,92JN 9,14

Cl HieNi .

Найдено: С 58,93, Н 5,48( N 9,01.

П р им ер 46. Этил 1-кето-1Н-7 ( 2-бутил) тиазол з,2-аЗ пиpимидин-2карбоксилат .

Смесь 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламно -4-(2-бутил)-тиазола ( г

с 175 MnDowthebm А нагревают до в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (60x600 м) .Dowthehtn А элюируют гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ: гексан 2:1. Фракции 4-8 (БОО мл кажда ) объедин ют и растворитель отгон ют до маслообразного остатка, который раствор ют в 400 мл гор чего гексана, обработан активированным углем и охлажден с по лучением кристаллического этил 1-KieТО-1Н-7- (2-бутил) тиазол.,2-а1 пиримидин-2-карбоксилата 2,12 г. т.пл. 105,5-10 ).

Шлчислено: С 55,70; Н 5,75,Ц9,99.

N ,-. „ , - .

Найдено: С 55,82f Н 5,40, N 10,22,

Пример 47. 1-кето-1Н-б)7|ДИметилтиазол , пиримидин-21карбонова кислота.

Этил 1-к-ето-1Н-6 ,7-диметилтиаэол з,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат . i.,4i г) нагревают на паровой бане с 20 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты в течение 1 ч. Растворение происходит в течение несколькихминут , и твердый продукт начинает обра- . зовыватьс в конце периода реакции. Реакционную смесь охлаждают и продукт извлекают.фильтрованием. Перекристаллизаци из этанола приводит ю к получению очищенного-1-оксо-1н-б,7- диметилтиазол 3,2-а:1 пиримидин-2карбоновой кислоты (508 мг, т.пл.189г 190°с) , i

Вычислено: ,21; Н 3,60;N 12,4%15

Масса иона 224.

. ,

-Найдено: С 48,21; Н 3,68;N 12,44, масса иона 224.20

Пример 48. 1-кетр-1Н-6-метил-7-этилтиазол з,2-а .пиримидин 12-карбонова кислота,

I Этил 1-кето-1н-6-метил-7-этилЬгиазол 3,2-аЗ пиримидин 2-Kap6oKCij- 25 ;Лат (971 мг) нагревают на паровой бане с.15 мл 48%-ной бромистоводо- . родной кислоты, Растворение происходило мгновенно. Нагревание продолжают в течение. 2,5 ч, после чего ЗО реакционную смесь охлажйатот, образую вдийс продукт отфильтровывают с по;лучением твердого вещества. Перекристаллизаци сырого продукта из изо- v пропнлового спррта приводит к прлучё- нию 1-кето-1й-б-метил-7.-этилтиазол: Сз., 2-а пиримидин 2-карбоновой кис- : лоты- (354 мг, т.пл. 201-202с). ;

Вычислено; :С 50,41; Н 4,23; .11,75,V

С(о .. 40

Найдено: С 5-0,28 И 4,26 ;N 11,80, Пример 49.1-Кето-1К-бэтил-7-метилтиазол з,2-а пиримидин2-карбоноБа кислота.

Этил 1-кето-1Н-6-этил-7-метил- 45 .тиазол 3,2-а пиримидин-2 карбрновую. кислоту (1,33 р) нагревают на паровой бане с 10 мл 48%-ной бромисто- . водородной кислоты в течение 30 м а . при этом образуетс твердый осадок., en Смесь охлаждают и сьфой продукт . . извлекают фильтрованием. Перекристаллизаци из изопропанола приводит к получению очищенной 1-кето- 1Н- б-этил-7-метилтиазол з,2-а пири- мидин-2-карбоновой кислоты (596 мг, т.пл. 174-176 0).

Зачислено: С 50,41, Н 4,23,fj 11,75.

Н,о Оз Мг 5.:-:

Найдено: С 50,44, H,4,22,N 11,82; .

Пример 50. 1-Кето-1Н-б,7- вО

р 50. Сз,2-г

диэтилтиазол L3 ,2-а пирймидин-2-кар бонова кислота..

ЭтилД-кето-1Н-б,7-дизтилтиазол Сз,2-а пиримидин 2-карбоксилат « (19,2 г) нагревают до с 48%-ной 65

бромистоводородной кислотой в течение 1ч, Отмечено выделение газа (веро тно, продукт карбоксилирова .ни ). Реакционную смесь охлаждают и подщелачивают крнцентрированныи . растворим гидроокиси аммони и непрореагировавшее вещество и примеси экстрагируют этилацетатом. Водную фазу ПОДКИСЛ5ЩОТ уксусной кислотой

и твердое вещество извлекают фильтрованием . Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола с получением частично очищенного продукта (5,4 г) в двух опытах..Частично очищенный продукт (2,5 г) перекристаллизовывают второй раз: из изопропанола с получением очищенной 1-кето1Н-6 ,7-диэтилтиазол 3,2-aJ пиримидич-2-карбоновой кислоты (1,6 г . т .пл. 104-10бС, разложение )-.. .

Вычислено: С 52,37 Н74;49,Ч 11,10,

С If Н„ 0-1 N7&.

Найдено: С 52,31, Н 4,79; IV 11,16,

П р и м е р 51. 1-Кето-1Н-циклопентентиазолр ,2-а пирикшдин-2-кар- , бонова кислота. - - .

Этил 1-кето-1Н-циклопентентиа зол з,27а}пиримидин-2-карбоксила

(1,3 s нагревают с 15 мл 48%-ной бромистоводородной. - кислоты, на паровой бане в течение 30 мин. Растворение происходит через 5 мир, твердое вещество выпадает в бссщок в конце периода нагЕ евани . Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристал-. лизаци изизопропанола приводит к -получению очищенной 1-кето-1Н- . . . циклопентентигазол ,2-а пиримидин2-карбоновой кислоты (о,51 г т.пл. 202-203,5°С),.

Вычислено.: С 50,84; Н 3,-41 ;N 11,86,

С.Е .

Найдено: С 50,42, Н 3,57,N 11,65.

Натриевые и калиевые соли получают растворением свободных кислот в воде с одним эквивалентом соотвётст-вующей гидроокиси и воду отгон ют под вакуумом либо вымораживают; N -Метилморфолиновые соли получают растворением кислоты в - метипенхлориде с небольшим избытком N -метилморфолина и растворитель отгон ют досуха или осаждают соль охлаждением и;до-. бавлением Тексана-.

П р и м е D 52. 1-Кето-1Н-ци1слогексентиазол пиримидин-2-каСрбонова кислота,,

Этил 1-кето-1Н-циклогексентиазол з,2-а пйримидин-2-карбоксилат (2,8 г.) нагревают на паровой бане с 30 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты, Растворение происходит в течение нескольких минут от начала нагревани , в конце периода реакции начинаетс саждение продукта реакции. Реакционную смесь .рез-ко охлаждают - в лед ной бане и 1-кето-1Н- циклогексентиазол rSfZ-al пиримидин-2-карбонов2 ч-2-карбоновую кисло ту (1,66 г, т.пл. 188-189°С) отде ту (1,66 г, т.пл. 188-189°С) л ют фильтрацией. Перекристаллизаци из этанола приводит к получений 1,38 вещества .с такой же температурой пла лени . Альтернативно этот продукт получают смешением 22,3 г этилового слож ного эфира с 223 мл 48%-ной бройисто водородной кислоту в сосуде пониженного давлени . Растворе ние происходи при 60-70°С. Реакционную смесь подогревают в течение 40 мин до максимал ной температуры 85°С при максимальном давлении 1,5 атм. Реакционную смесь охлаждают до 45°С, выпускают, охлаждают , перемешивают в течение 1ч и относительно чистый продукт отфильтровывают (12,4 г, т.пл. 192-194°С). Натриевые соли получают растворейием кислоты в метаноле с одним эквивалентом метоксида и отгонкой растворител досуха или осаждением соли путем охлаждени и добавлени гексана. П р и мер 53. 1-Кёто-1Н-циклоj геПтантиазрл t3,2-а пиримидин- -кар:бойова :Кйслота. Этил 1-кето-1Н-циклопентентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-кар6оксилат (5,8 нагревают в течение 15 мин на паровой бане с 50 мл бромистоводородной киЬлрты . Реакционную смесь вливают в водУ с6Ль1цом, перемешивают и сыройпро .дукт отфильтровывают. Перекристаллизаци из этанола приводит к очище«ному продукту 1-кето-1Н-циклог пентентиазол |з,2-а пиримидин ((2,63 г. т.пл..162-163.°сУ. Вычислено:С 54,53/Н 4, 10,60, масса иона 264, С,5 Oij . Найдено: С. 54,72 Н. 4,73 N10,88, масса иона 264. Аминные соли получают добавлением одного эквивалентас амина к теп . лому этанольному раствору кислоты. после чего следует охлаждение, концентрирование или добавление гексана Пример 54. 1-Кето-1Н-циклооктентиазо р,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Этил-;1-кето-1Н-циклооктентиазол З/2-а пиримидин-2-карбоксилат (1,23 г) нагревают в масл ной бане с 30 мл 48%-нЬй бромистоводородной кислоты при 90°С в течение 4ч. Реак ционную смесь охлаждают, рН довод т до 1,5 и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой и затем насыщенным раствором хлорида, натри , сушат над сульфатом .нахри и отгон ют растворитель до маслообразного остатка. Масло вновь раствор ют в этилацетате и продукт экстрагируют в 1н. гидроокиси кали . Щелочной раствор вновь .подкисл ют Зн. сол ной кислотой и продукт экстрагируют этилацетатом. .Этилацетат -. ный экстракт промывают водой и затем насыщенным раствором хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом натри досуха с получе- нием 1-кето-1Н-циклогептентиазол 2f2-a пиримидин-2-карбоновую кис- лоту (308 мг, Rf 0,6 по тонкослойной хроматограф.ии на силикагеле хлороформ/1 % этанола). Методику примеров 47-53 испольЗУЮ .Т дл превращени соответствующих алкил 1-кето-1Н-тиазол 3,2-а7 пиримидин-2-карбоксилатов примера 31 в 1-кето-1Н-6-метил-7-этилтиазол з,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиаэол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту, . . 1-кето-1Н-7-пентилтиазол 3,. римидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1Н-6-этил-7-пропилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту} .. : - . . , 1-кето-6,7-диизопропилтиазол t3,2-a пйримидин-2-карбоновую кислоту . 1-кето-1Н-б-пропилтиазол з,2-а1 . пиримидин-2-карбоновую .кислоту 1-кето-1Н-6-изопропилтиазол з, 2-21 пиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1н-6-пентилтиазол |з,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту/ 1-кето-1Н-6-фенилциклопентентиаЗОЯ 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту; . 1-кето-1Н-6,8-диметилдиклогексентиазол р,2-а пиримидин-2-карбоновую кислотуJ 1-кето-1Н-8-метилциклооктентиазол {3,2-ajпиримидин-2-карбоновую кислоту и 1-кето-1Н-6,8,8-триметилциклопентен-; тиазол ,2-а| пиримидин-2-карбоновую кислоту. П р и м е р 55. 1-Кето-1Н-7-метилтиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбонова кислота. Этил 1-кето-1Н-7-метилтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоксш1ат (3,1р) нагревают на паровой бане с 50 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Растворение происходит в течение 5 мин. После 15 мин нагревани реак-: ционную смесь охлаждают и выпавший j3 осадок продукт -отфильтровывают,- ; Перекристаллизаци из уксусной кис- . лоты приводит к получению очищенной 1-кето-З.Н-7-метш1Тиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоновой кислоты,- 1,4 г, т.пл. 265°С,разложение), Вычислено: С 45,71; Н 2,88, N 13.33. Cfi «feo zs-- : Найдено: С 45,57; Н 3,04,N 13.40. Пример 56. 1-Кето-1Н-тиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбонова кислОч та. Этил 1-кето-1Н-тиазод 3,2-а ий|римидин-2-карбоксилат 7,5 г)нагрев ют на паровой бане в течение 20 мин с 80 мл 48%-ной бромистоводородной . кислоты. Растворение происходит в течение 5 мин и через несколБко минут начинаетс осаждение твердого вещества. Реакционную смесь охлажда ют в лед ной бане и сырой продукт отфильтровывают. Получают очшаенную 1-кето-1Н-Тиазол 3,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту (4,66 г, т.пл. 276°С, разложение) . Вычислено: с 42,86 Н 2,06; N 14, O N SНайдено: С 42,71; Н 2,21;М 14,32 Альтернативно эта кислота может быть получена из такого же. интерме-« диата кип чением с обратным холодиль ником в избытке 2Н. сол Ной кислоты П р и м е р 57. 1-Кето-1Н-б-метилтиазол з,2-а пщ}ИНидин-2-карбо нова кислота. -. Этнл 1-Кето-1Н-6-мётйлтиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбкоилат (5,96 г) нагревают на паровой бане в течение 1 ч с 60 м 48%-ной бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь охлаждают в лед ной бане и саг рой ПРОДУКТ; отфи71ь ровь1вают, пратл вают изопропиловым спиртом и эфиром . ЦерекристЬллизаци сырого продукта из димeтилфopмa raдa приводит к получению очищенной 1-кето-1Н-6метилтиаэо 3,2-а7 пйримидин-2-кар боновой КИСЛОТ..Ы (3,73 г, т.пл.2462 48° С. разложение) . Вычислено: С -iS,71V Н 2,38; N 13, Cg Нб О, N,5. Найдено С 45/87; Н 2.,94; N 13,47 Альтернативно .эту кислоту получают из такого же интермедиата кип чением с обратным холодильником в 2н.сол ной кислоте. Пример 58. 1-Кето-1Н-6этилтиазрл 3,2-а пиримидин-2-карбоно ва кислота. . Этил-1-кето-1Н-6-этилтиазол 13,Jr |,пиримидин-2-карбоксилат (12,6 rJ Haгреёают на паровой бане с 125 мл :48%-ной бромистоводородной кислоты. Растворение происходит в течение нескольких минут. После 10 мин начина1ет образовыватьс твердое вещество. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (10,1 г) отфильтровывают. Перекристаллизаци 2,32 г сырого продукта (из 6,8 г извлеченных перекристаллизацией из уксусной кислоты) из изопропилового спирта приводит к получению очищенной 1-окси-1Н-6-этилтиазол 13,2-г11пиримидин-3-карбоновой кислоты (1,85 г, т.пл. 162-163 С) . Вычислено: с48,21, Н 3,60; N 12,4 С Hg О, NzS. ; Найдено: С 48,17, Н N . П р .и м ер 59.. .1-Кето-1Н-7 (2 1иетил-2-пропил) тиазол 3,2-а пиримидин-2-карбонова:Я кислота. . : Этил-1-кето-1Н-7-(2-метил-2-пра. пил) тиазол ,2-а пир.имидин-2- карбоксилат (5,6 г) нагревают .на па-ровой бане в .течение 6 ,ч с 60мл 48%-ной бромистоводородной кислоты.. После 10 мин нагревани перед полным завершением раств-орени сложного эфира реакционна смесь становитс очень в зкой. И конценагреванил реакционную смесь охлаждают и сыройпродукт отфильтровывают. Перекристаллизаци из уксусной кислоты и высушивание над диметилформамвдЬм приводит к поручению очищенной 1-кёто-1Н-7-(2метил-2-пропил .) тиазол 3,2-аТ пири-- мидин-2-карбововой кислоты/3,33 г, т.пл. 241-2420С,-.разложение/. ... .. - ..«.{ Вычислено: С 52,37; Н 4,79;М11,10 i СмН..;Г Найдено: С 52,45 J Н 4 ,82; .11,26. П р и мер 0. 1-Кетог1Н-7-этил- тиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карвонова кислота. , .. V Этил 1-кето-1Н-7-этилтиазол |з,2-а1 пиримидин 2-кар6оксилат (1,5 г)нагревают на Паровой, бане с 15 мл 48%-ной Оромистоводородной кислоты в :течение 20 мин.. В течен,ие S мин прюисхрдит растворение и после 10 мин начинаетс осаждение до комнатной температуры разбавл ют приблизительно 25 мл водыи сырой продукт извлекак т . .фильтрованием . Сырой продукт частично очи- Йают растворением в 1н.карбонате кали и вновь осаждают подкислением Зн.сол ной КИСЛОТОЙ, пёрекристаллизаг ,ци уксусной. кислотЬг Приводит к Получению очи}дец.ной 1-кето-1Н-7 Этллтиазол p,2-aj пиримидин-2-карбоновой кислоты (594 мг, т. пл. 206-. 209РсУ. ;. .. . . . . .: . . йлчислен о: С 48,21, Н 3, 12,4ll. . ЧГайде нд: С 48,Q1| Н 3,69) N 12,50. HP и м е р 61. 1-Кето-1Н-7-изопропилтиазол |3,2-а пирйютдин-2-карбонова кислота, Этил-1-кето-1н 7-изопропилтиаэол . ,2-aJ пиримидин-2-карбоксилат (909 мг) нагревакиг на паровой бане с 10 МП 48%-нОй бромистоводородиой к1нслЬты в течение 2в мин. в течение .inepBHX п ти минут происходит полное растворение, через 10 минут продукт .начинал осаждатьс . После периода ; Гнагревани реакционную смесь озслаждают до комнатной температуры и сы-; рой продукт извлекают фильтрованием.. .Перекристаллизаци из этанола прирр лит к получению очищенной 1-кето- Н7-изопропилтиазол 3,2-а| пиримидин 2-карбоновой кислоты (538 мг, т.пл. . |216-217°С)..

Пример ,62. 1-Кето-1Н-7фенилциклогексентиазол ,2-a пиримйдин-2-карбонс ва кислота.

этил 1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат 9,8 г) нагревают с обратным холодильником с 200 мл 48%-ной бромитоводородной кислоты в течение 20 ми причем растворение происходит в шечение 10 мин. Реакционную смесь охладают и сырой продукт ртфильтровывают . Перекристаллизаци из уксусной кислоты Приводит к получению 1-кетоlH-7-фенилциклогексентиазап 3,2-aJ пирймидин-2-карбрновой кислоты (2,25 г, т. л. 224-22бОс).

Вычислено: С 62,56; Н 4,32;N 8,58

Ci7Ht4N,

Найдено: С 62,26; Н 4,11;N8,52.

Дополнительна порци получена из маточной жидкости (704 мг, т.пл. 217-2200с).

П р и м е р 63. 1-Кето-1Н-7-метйлДиклогексентиазол р,2-а1 пиримидин-2-карбонова кислота.

Этил 1-кето-1Н-7-метилциклогексен тиазол |3,2-а пиримидин-2-карбоксиь лат (27,5 г) нагревают на паровой бане в течение 35 мин с 275 мл 4Й%-ной бромиСтоводородной кислоты. После 10 МИН происходит растворение, а чёpea 15 мин-осаждение продукта. Реак .ционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт (14,8 г, т.пл. 181,5 - 183,5с) отфильтровывают и пробивают водой. Перекристаллизаци из дго1етилформамида приводит к получению 1-кето-1Н-7-метилциклогексентиазол з,2-а пирнмидин2-карбоновой кислоты (10,1 г, т.пл. 183,5-185,)

Вычислено: С 54,53; Н 4,58, N 10,6

Ci2 H(.,, .

Найдено: С 54,11, Н 4,28; .

втора порци продукта получена добавлением воды в диметилформамидный маточный раствор, (3,11 г , Т.ПЛ. 182-184С) .

П р им ер 64. 1-Кето-1Н-7,7-дйметилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин -2-кар(5онова кислота.

Смесь этил 1-кетр-1Н-7,7-диметилциклогёксентиазол ,2-а1 пиримидин-2карбрксилат (7,9 г) с 80 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают на паровой бане в течение 50 мин. Перед завершением растворени слрж-ногр эфира начиналось осаждение кислоты . Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют .100 мл воды и сырой продукт (6,7 г) отфильтровывают, промывают неболыаим количеством воды. Перекристаллизаци СЫРОГО продукта из этанола приводит к прлучен.ию l-кeтp-lH-7,7-димeтилциклpгeкcaитиaзoлa пиримидин-2-карбрноврй кислоты (4,7 г т.пл. 197- , 19ВОс) ./.

Вычислено: С 56,10} Н5., 07; W 10,06 : С,Н,4 N, 0,5.

Найдено: С 55, Н 4,84; N10,14. Пример 65. 1-Кето-1Н-7-(2бутил )-тиаз.ол 3,2-а пиримидин-2карбоновай кислота.

.Этил 1-кето-1Н-7-(2-бутил| тиазол 3 ,2 -а пиримидин-2-карбоксилат (2, 0 ббъедин ют с 20 мл 48.%-ной бромисто- водородной кислоты и нагревают на . паровой бане в течение 25 мин. Через 5 мин происходит растворение и через 10 мин начинаетс -осаждение проду-к .та..Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,разбавл ют 40 мл воды и сырой продукт Ч1гЗ г, т.пл. 191-194°С) изв лекают фильтрованием и промывают небольшим .крличествс воды. Перекристаллизаци сырото продукта из этилацетата, содержа-, щего небольшое количество этанола, приводит к получению очищенной 1-кеТО-1Н-7- (2-бутил)тиазол 3, пиримидин-2-карбоновой кислоты (606 мг, .Т.пл. 194-197°С).

Вы шслено: С .52,37, Н 4,79;W 11,10 . C| H NjOv5,

-Найдено: С 52,20, Н 4;,38; М 11,11.

Этилацетат.ную маточную жилкость концентрируют с получением небольшой второй партии продукта.

П р и м е р 66.N -{5-Тетразолил 1-кет ,о-1Н-6,7-диметилтиазол 3, пиримидин-2-карбоксамид. ;

1-Кето.-1Н-6,7-дйметилтиазол |з,2-а пиримидин-2-.карбонову1о кислоту (367 МГ; 1,Б гшоль) раствор ют в3 мл диметилформамида при нагревании на паровой бане. Добавл ютW ,-N -карбонилдиимидазол (292 мг, 1,8 ммоль). По окончании выделени .газа добавл ют 5-аминотетразол (153 мг, 1,8 ммоль), который вначале раствор етс , а затем образовавшийс про- . дукт выпадает в осадок. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают и получают очищенный М- 5-тетразолйл)-1-кето1Н-6 ,7-диметилтназол {3,2-aJ пиримидин-2-карбокСамид (, т.пл. 317°

Вычислено: С 41,23j .Н 3,11 ,N 33,66

CKI HQ о NjS..

Найдено: С 41,52, Н 3,40;N 33,47.

П р и мер 67. Н - -Тетразолил}1-кето-1Н-6-метил-7-этйлтиазол |Р 2пиримидин-2-карбоксамид .

1-Кето-1Н-6-метцп-7-этилтиазол t3,2-al пирнмидин-2-карбойовую кислоту (238 мг, 1,0 ммоль) раствор ют в 5 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане. Добавл ют N , К -кар бонилдиимидазол (173 мг, 1,1 ммоль) После выделени газа добавл кот 5-аминотетразол (93,5 мг, 1,1 ммоль). Твердое вещество начинает осаждатьс спуст 15 мин. Реакционную смесь охлазэдают р ртфильтровыв;ают с получением N -(5-тетразоли1 1-кето-1Н-6-метил-7-этилтиаэол , 3,2-а пиримидин2-карбоксамида (227 мг, т.пл,31р с) Вычислено: С 43,27; Н 3,63vN32,l C f/HnO NT S- . . Найдено:С 43,20; Н .3 ,72,.N 31,88.. Пример 68. N -fS-Тетразолил}1-кето-1Н-6-этил-7-метилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксамид. , 1-Кето-1Н-6-этил-7-ме.тилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту С37.6 мг, 2,0 ммоль) раствор ют в диметилформамиде на паровой бане. N , М -дикарбонилимидазол . (357 мг, 2,2 ммоль добавл ют к гор чему раствору. После оконча;ни выДелени , газа добавл ют 5-аминотётразол .(187 мг, 2,2 ммоль .Через несколько минут начинает выпадать в осадок твердьй продукт. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт отдел ют фильтрованием. Перекристаллизаци из диметилформамида приводит к получению N - (5-тетразолил)-1-кето1Н-6-этил-7-метилтиазол Сз,2-а пиримидин-2-карбоксамида (388 мг, Т..ПЛ ЗОЗ С , разложение). Вычислено: С 43,31 Н 3,6VN 32,1. ,,02N75Найдено: С 43,6; Н 3,9,N 32,3 . П р и м е р 69. N г (5-тетразолилУ 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол t3,2-a пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-6,7-диэтилтиазол з,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,52 т, 10 ммоль) и N , N - карбонилдиимида з ол (1,7 3 г,. Ц ммоль) объ един ют с 15 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане. Происходит растворение.и выделение газа. По окончании газовыделени добавл ют 5-аминотетразрл (1,13 г,-11 ) и нагревают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и осажденный продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизаци сырого продукт.а из уксусной кислоты к получению очищенного N- (5-тетразолил)-1-кето-. 1Н-6,7-диэтилтиазол пиримидин- 2-карбоксамида (ifll г, Т.ПЛ. , разложение)., :., Вычислено: С 45,13, Н 4,10; N 3Q,7 масса иона 319.7 С|1И|г о, N7 5Найдено: с 45,18, Н 4,24«30,52, масса иона 319. им е р 70. N -(5-Тетразолйл). 1-кето-1Н-циклопентентиазол С3,2-а ;ПИримидин-2-карбоксамид,. 1 Кето-1Н-циклопентенй1айол L3,2-a7 пиримидин-2-карбонова кислота (378 мг, 16 ммоль) иК ,N -кар . бонилдиимидазол (2.85 мг, 17,6 ммоль). объедин ют с 3 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане, проис;ходит растворение и газовыделение, После выделени газа добавл ют 5-аминотетразол (150 мг, 17,6 ммоль). ционнуго смесь охлаждают и выпавший в осадок сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизаци из диметилформамида приводит к получению очищенногоП- (5-тетразолил) - 1-кето-1В-циклопентентиазол з, 2-а пиримидин-2-карбоксамида (313 мг, Т.ПЛ. 310°с). Вычислено: С 43,6, Н 3,0;N32,3, €(, Н() .02 N75. Найдено: С 43,6, Н 3,3;N32,0. I Пример 71. М-(5-тетразолил)-. -1-кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-аТ пиримидин-2-карбоновую кис (лоту (0,5 г, 2 г-лмоль) им ,N -карбо- : нилдиимидазол (0,36 г, 2,2 ммоль) рас- : твор ют в 3 мл диметилформамида при комнатной температуре, при этом проИс-. ходит газо-выделение. По онончании выделени газа реакционную смесь нагревают на паровой бане, причем в процессе нагрева происходит дополнительное выделение газа. К гор че- . му раствору добавл ют 5-аминотетразол (о, 19 г 2,2 ммоль),Через несколько минут продукт выпадает в осадок. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извл гкают фильтрованием. Перекристаллизаци сырого продукта приводит к получению М (5-тетразолвл ) -1-кето-1Н-циклогексентиа.зол . 3,2-а пиримидин-2-карбоксамида 319 мг, Т.ПЛ. 310°С, разложение). Вычислено: С 45,42, Н 3,49; N 30,90. с,2н„ .S. Найдено: С 45,59, Н 3;62; N 30,44. Альтернативно кислоту (2,07 г) раствор ют в 40 мл метиленхлорида и 1,74 мл триэтиламина при . В течение 20 мин добавл ют этилхлорформиат (0,85 мл) в 8,1 мл метиленхло|рида , поддержива температуру реакдии между О и .. После -термостати.{ровани при 0-5 С в течение 45 мин, добавл ют 5-аминотетразол (0,87 г) в 8,1 мл. диметилацетамида и реак ционную смесь нагревают до 20/с S .теч.ение .25 мин и поддерживают при Этой т.емпературе в течение 90 мин. Продукт.извлекают фильтрованием (2,0 г, Т.ПЛ. 308-310Cjl Продукт, полученный этим способом (3,9 г) перекристаллизовьтают из диметил- aцeтa шдa, получа очищенный N - (5тетразолил ) -1-к1вто-1Н-циклогексен ,тиазол 3,2-а пир,имидин-2-карбоксамид (3,1 г, Т.ПЛ. 314-315°С) 1 Натриева соль этого амида получена растворением 5,5 г (17,3 ммоль) амида в 44 мл воды и 17,3 мл ммоль) 1н.ь гидроокиси натри при перемачивании в течение 30 мин; рН 11,0) . Раствор осветл ют и нат- г рйевуй соль осаждают при добавлении 35 мл ацетона. Суспензию охлаждают ло 5 С, измельчают в течение 3ч, натриевую соль отдел ют фильтрованием (4,.9 г) и промывают холодным ацетоном. Раствор в воде соли ( ЮО мг в 1 МП воды) имеет рН 10,2 Натриевую соль перекристаЛлизовывагот растворением 2,3 г в 23 мл воды при 60°С. Осветленный раствор охлаждают в течение Л ч до 5°С и измельчают при этой температуре в теч ние 1 ч. Натриевую соль отфильтроеьшают (1,68 г), рН 100 мг перекристаллизованной натриевой соли в 1 мл воды.8,8, Вычислено: Noii ЗНгО; Н,2О 13,7; уменьшение веса при сушке13,7; эк .внвалент нейтрализации 393. 42 Н 0 0,2 N т S Найдено: 13.,43 уменьшение веса при сушке 13.,8, эквивалент нейтрализации 391, В описанном способе смешанного ангидрида эквивалентные количества метилхлорформиата пропилхлорформиата , изопропилхлорформиата, бутил-; хлорформиата, трет-бутилхлорформиата , пентилклорфврмиата, фенилхлорформиата или бензилхлорформиата используют вместо этилхлорформиата с такш.1 же результатом. Подобно этому эквивалентные, количества других кислот, описанных в пример.ах 47-65, реагируют с хлорформиатами и затем с 5-аминотетразолом с полу . чёнием соответствующих N -,(5-тетразолил ) амидов. Пример . 72, N- {5-Тетразолил) 1-кето-1Н--циклогептентиазол ,2-а пиримидин-2-карбоксагдид, 1-Кето-1Н-циклогептентиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,1 г , 8 рлглоль) и .N , N -кар нилдиимидазоЛ (1,4 т, 8,8 ммоль) объедин ют с 15 глл диметил формамида и смесь нагревают на паровой бане . После выделени газа добавл ют 5-аминотетразол (0,86 г, 8,8 ммоль). Через .5 мин начинает выпадать в оса док твердое вещество. После дополнительных 30 мин нагревани реакционную смесь охлаждают, продукт-от |фильтровывают. Перекристаллизаци сырого продукта из диметил формамиДа приводит к .получению рчищенного К- (5-тетразолил) -1-кето-1Н иклогептентиазол 3,2-аЗ пиримид11Н-2-кар6о ксамида(1,б1 ,пл. 295-29бс. разложение , Вычислено: С 47,12; Н 3,95; N29,5 , . Найдено: С 47,10-, Н 4,11; N29,72 Пример 73. М- (Б-Тетразолил 1-кето-1Н циклоокхе тиазол З,2-а пиримидин-2-карбоксамид. . . Раствор 1-кето-1Н-циклооктёнтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (308 мг, 1JJ ммоль ) в 10 мл диметилформамида нагрева эт на паровой бане. Добавл ют N , N -карбонил иимидазол. После выделени газа добавл ют 5-аминотетразол (103 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 10 мин, в течение которых начинает осаждатьс твердое вещество . Реакционную смесьохлаждают и сырой продукт отдел ют фильтрованием . Перекристаллизаци из диметил-. формамида приводит к получению N-(5тетразолил - 1-кето-1Н-циклооктентиазол ,2-aj пиримидин-2-карбоксамида (183 мг, т.пл. , разложение). Вычислено: С 48,69; Н 4,38, N 28,3.9. , NT. Найдено: С 49,01, Н 4,63; N 27,35. П р и м е р 74.N- (5-Тетразолил)«« 1-кето-1Н-7-метилтиазол .3, пиримидин-2-карбоксамид . 1тКето-1Н-7-метилтиазол L3,2-aj пиримидин-2-карбоновую кислому (о,91 г, 4,3 мь4оль) HN ,У-карбониддиимидазол (0,89 г, 5,5 ммоль) раствор ют в 6 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. После выделени газа добавл ют.5-аминотетразол (0,47 г, 5,5ммоль},По завершении растворени начинает ocajic-. датьс твердое вещество. Через несколько минут реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекааот фильтрованием. Перекристаллизаци из диметилформамида приводит к получению очищенного N - (5-тетразолш1)1-кето-1Н-7-метилтиазол |3,2-а пиримидин-2-карбоксамида 1,0 г,. т.пл,). Вычислено: С 38,99, Н 2,54, N35,36. С 9 H-J. О Мт5. Найдено: С 38.,97; Н. 2,73; N 34,97, Пример 75.(5-Тетразолил)1-оксо-1Н-тиазол 3,2-а пиримидин2-карбоксамид .1-Кето-1Н-тиазол Ij3,2-a пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,96 г,. 10 ммоль) раствор ют в 20 мл диметилформамида на паровой бане, К раствору добавл ют N ,N -карбонилдиимидаЗО .Г1 (1,78 г, 11,0 ммоль), После выделени таза добавл ют 5-аминотетразол моногидрат (1,13 г, 11 ммопь). Менее | чем за 1 мин начинает выпадать в оса- док твердое вещество. После нагревани дополнительно в течение 15 мин, реакционную смесь охлаждают и продукт отдел ют фильтрованием. Перекристаллизаци из диметилформамида приводит к получению N- (5-тетразолил) ; 1-кето-1Н-тиазол 3,2-а пиримидин-2- карбоксамида (1,8 г, т.пл. ) . Вычислено: С 36,50} Н 1,91,73.37,25, Cg Hg О, N7 5. Найдено: С 36,62, Н 2,76,Н 37,72, Пример 76.N -(5-Тетраэрлил; 1-кето-1Н-6-метил- иазол 1з,2-аЗ пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-6-метилтиазол 3,2-аЗ, пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,1 г, 10 ммоль) и М , N-карбоншщиимидазол (1,78 г, 11 ммоль) объедин ют с 15 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане. Растворение сопровождаетс выделением газа. После завершени газовьщелени добавл ют 5-аминотетразолмоногидрат (1,13 г, 11 ммоль). Менее чем за минуту образуетс твердое вещество. После нагревани , в течение 5 мин реакционную смесь охлаждают. Фильтрование приводит к получению N - (5-тетразолил)1-кето-1Н-б-метилтиазол |3,2-а пиримидин,-2-карбоксамида (2,33 г, , т.пл. 318°С) . Вычислено: С 38,99, Н 2,54--N 35,36 С о Нт Оо N76. Найдено: С 39, Н 3,00; N35,Об. Пример 77. Н-(5-Тетразолил)1-кето-1Н-6-этилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксамид .. 1.::Кето-1Н-6;-этилтиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоиовую кислоту 0., 48 г 20 ммоль) и N , N -карбонилдиимидазол (3,57 г, 22мЬль ) с 20 мл диметилформамида нагревают на паровой ба не. Растворение сопровождаетс выделением газа. После занериени тазовыделенн добавл ют 5-аминотетразап мо ногидрат (2,2.7 г,22 ммоль). Менее чем . за минуту образуетс твердое вещество . Реакционную смесь нагревают дополни .тельно в течение 15 мин, охлаждают и сырой продукт отдел ют ; ильт ованием. Перекристаллизаци из диметилформамида приводит к очга ённой му 14 - (5-тетразолил)-1-кето-1Н-бэтилтиазол t3f2-aj пиримилин-2-карбоксамиду (4,7 г т.пл. , разложение ) . Вычислено: С , Н 3,11; И 33,66. CiflHo О, NY 5 Найдено:; С 41,41; Н 3,30} N 33,84. Пример 78. N-(5-Teтpaзoлил)l-кeтo-lH-7- (2- «ютил-2-пропил)-тиазОл {3,2-eCj диримидин-2-карбоксамид.; 1-Кето-1Н-7-(2-метил-2-пропил) тиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту ,(2/52 г, 10 ммоль) и К ,N карбонил хиимидазол 1,78 г, 11 ммоль) объедин ют с 15 мм диметилформамида ; и смесь нагревают на паровой бан. Растворение сопровождаетс выделе нием газа и через несколько минут образуетс твердое вещество. Нагревание продолжают в течение 10 мин. Реак ционную смесь охлаждают и сырой про-дукт отдел ют фильтрованием. Перекристаллвнаци из диме ил юрмамида приводит к получению N - {5-тетразо лил) -1-кето -1Н- 7- ( 2-метил-2-пропил | тиазол ,2-а пирш1идин-2-карбокфамИ) да (1,6Z г, т.пл. 280°С, разложевие. Вычислено: С 45,13j Н 4,10, 30,70. С|аИ|3 02 NT 5Найдено: С 45,22} Н ,4,40 N 30,45 Пример 79. Н ИЗ-Тетразолил)1-кето-1Н 7-этилтиазол 3,2-а пиримидин- 2 -карбоксамид. 1-кёто-1Н-7-этилтиазол З,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (502,5 мг, 2,24 ммоль) иК ,N гкарбр нилдиимидазол (399,7 мг, 2,46 ммоль} смешивают с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. Растворение сопровождаетс выделением газа. После выделени газа добавл ют 5-амино-тетразол моногидрат (253,0 мг, 2,45 ммоль) . : Из. полученно го прозрачного раствора через 2 мин начинает выпадать осадок, Реакцион-. ную смесь нагревают дополнительно в течение 2р мин, охлаждают до комнатной темп ературы и сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллизаци из диметилформамида приводит к получению N- (5-тетразолил) -1-кет.о-1Н-7этилтиазол . ,2-а пиримидин-2-карбоксаМида 48б мг, т.пл. 261-262 С, разложение). Вычислено: G 41,23; Н 3,11, ;М 3:,66, масса иона 291. ClnHg .Ц,02 5Л - Найдено:- С 41,35). Н 3,31.М 33,55, Масса иона 291.. : Приме р 80.N (З-Тетразолш -. Д-кето-1Н-7-изопропилтиазол С3,.2-а1 -,. пиримидин-2-карбоксамид. lVKeTo-lH-7-изопропилтиазол 3,2-а1 пЙримидин-2-карбоновую кислоту (537мг, 2,2 1«аиоль) и N ,N - карбон илимйдаЭОЛ (401 мг, 2,47 ммоль) объедин ют с 30 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. Растворение сопровождаетс вьщелением газа. После завериени гановыщелени к реакционной смеси добавл ют 6-аминотетразол моногидрат (255 мг, ммоль) . Сразу происходит осаждение продукта. Нагревание продолжают в течение 20 мин, после чего реакционную охлаждают и сырой продукт отфильтровывают. Перёкристсшлизаци из диметилформамида приводит к получению N -(5тетразолил )-1-кето-1Н-7-изопропилтиазол- 3,2-а) пиримидин-2-карбокса№1да (328 мг, т.пл. ). Вычислено: С 43,27; Н З.бВ; К132Д1. . . . . . .Найдено: С 43,34, Н 3,76, N 31,82. -Пример 81. М- (5-Тетразолил)1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол С3,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту Л980 мг, 3,0 ммоль и N , N-карбониЛдиимидазоп (320 мг, 3,1 ммоль) объедин ют с 12 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. После выделени газа добав л ют 5-аминотетраэолил монргидрат (496 мг, 3,1 ммоль. Спуст 10 мин начинает осаждатьс продукт. Смесь греют в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт (312 мг) отфильтровывают- . Перекристаллизаци из, диметилформамида приводит к очищенному N- (5-тетразолил -1-кето-1Н-7-феиилциклогексентиазол 3,2-а1 пиримидин-2-карбоксамиду (131,5 мг, т.пл. ). .

Вычислено; С 54,95} Н 3,84; 24,92. . .

, Н,5 .

Найдено: С 54,38J Н 3,93}N 24,81.

Пример 82.N-(5-Тетразалил)i; -кето-1Н-7-метилциклогексентиазол .3 f2-a пиримидин-2-карбрксамин.

Смесь 1-кето 1Н-7-метилциклогексентиазол 1з,2-аЗ пнримидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,78 ммоль) и Н , N -карбонилдиимидазола (675 мг, 4,16 ммоль) .с 6 мл диметилформамида нагревают на паровой бане. В процессе растворени выдел етс газ. После завершени выделени газа- 5-аминотетразол (429 мг, . 4,16 ммоль) добсшл ют к реакционней смеси и нагревание продолжают. Через несколько минут начинает образовывать с осадок . Спуст 30 мин реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (т.пл. ) отдел ют фильтрованием . Перекристаллизаци из диме .тилформамида приводит к получению Ц-(5-тетразолил -1-кето-1Н 7 адетил« циклогексентиазол 3, пиримидин2-карбоксамида (980 мг, т.пл. 300°с

Вычислено: С 47,12) Н 3,95; . N 29,59,.

CV,H,, ,

Найдено: С 47,32, Н 4,18,N 29,60,

Пример 83.N- (5-Тетразолил. 1-кето-1Н-7,7-диметилциклогексентиазол- з,2-аЗ пиримидин-2 карбоксамид .

1-Кето-1Н-7,7-диметилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин- 2-карбоновую кислоту (558 мг, 2,О ммоль) и N , N-карбонилдиимидазол .(357 мг, 2,2 ммоль) объедин ют с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на .паровой бане. Растворение сопровождаетс выделением газа. После завершени - газовыделени добавл ют З-аминотетразол моногидрат (227 мг, 2,2 ммол и продолжают нагревание в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (561 мг, т.пл. отфильтровывают. Перекристаллизаци из диметилформамида приводит к очищенному N-(5-тeтpaзoлил) -1-кето-1Н г ,7-диметилтиазол 3,2-а пиримидин. 2-карбоксамиду (469 мг, т.пл. 300°С). Вычислено: С 48,69, Н 4,38, N28,39.

С,4Н|5 0,..

Найдено: С 48,80, Н 4,18; N 28,42

Пример 84 .N - (5-Тетразолил)1-кето-1Н-7- (2-бутил) тиазол З ,2-а пиримидин-2-карбоксамид.

1-Кето-1Н-7-(2-бутил)тиазол, 3,2-аЗ пиримидин-2- карОоновум кислоту (379-мг, 1,5 ммойь) и N , Н-карбонилдиимидазол (270 мг, 1,66 ммоль) объедин ют с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. РаствЬрение сопровождаетс выделением газа. После завершени газовыделени добавл ют 5-аминотетразол (170 мг, 1,65 ммоль) и смесь nocyie того, как через нескопь ,ко минут началось образование осадка , нагревают в течение 20 мин. Реакцион ,ную смесь охлаждают до комнатной темг

пературы и сырой продукт отдел ют 7

фильтрованием. Перекристаллизаци приводит к получению N-(5-тетразолил)1-кето-1Н-7- (2-бутил) тиазол 3 , пиримидин-2-карбоксамида(247 мг, т.пл. 300°с).

Вычислено: С 45,13JH 4,10VN3Q,70 С|о Н„ 0« N75Найдено:-С 45,12; Н 4,05;N 30,69.

П р и м е р 85. По методике при меров 66-84. следующие соединени получают из соответствующих 1-кето-1Нтиазол ,2-а пиримидин-2-карбоновых кислот: . . М - (5-тетразолил)-1-кето-1Н-7-пентил тиазол Сз,2-а пиримидин-2-карбоксамид/

к - (5-тетразрлил)-1-кето-1Н-6-этил7 -пpoпилтиaзoл 3 , пйримиДин-2карбоксамид ,

N - (5-тетразолил)-l-KeTo-lH S,7диизопропилтиазол з,2-а пиримидин2-карбоксамид|

Н - (5-тетразолил)-1-кето-1Н-6пропилтиазол 3,2-а пирИмидин-2карбоксамид/ .

М -(5-тетразолил) .,.-1-кето-1И-6- изопропилтиазол 3,2-а пиримидин-2-г карбоксамид I Н -(5-тетразолил}-1-кето-1Н-6-пентилтиазол 3,2-а пиримидин-2-кар- боксамид -.

vN -(5-тетразол| -1-кето-1Н-6-фен лг диклопентентиазол 3,2- пиримидин 2-карбоксамид;

N-(5-тетразолил)-1-кето-1Н-6.8диметилциклогексентиа ол t3/2-atJ пиримидин-2-карбоксамид; N - (5-тйтразолил) -1-кето-1Н-8, метилциклооктентиазол ДЗ/З-а пиримидин-2 карбоксамид и К-(5- ;етраэо- / лил)-1-кето-1Н-6,8,8.триметилцикло пентёнметилтиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоксамид.

П р и м е р 86. Капсулы.

Капсулы получаю смешиванием еле дуюодах ингредиентов, .ч::

Карбонат кальци U&P 17,6

Фосфат кальци 18,8

Трисиликат магни UsP 5,2

Лактоза USP 5,2

Картофельный

крахмал . 5,2 . Стеарат магни А 0,8

Стеарат магни В . 0,35 и добавлением натрий V - -тетразолил1 -1-кето-1Н-циклогексентиазол t3,2-a пиримидин-2-кар.боксамид тригидрата в количестве, достаточном дл обеспечени капсул, содержащих 10,25 и 50 мг активного ингредиента на капсулу (навески эквивалентны не сольватированной, несоленой форме), Композиции могут быть сформованы в стандартные желатиновые капсулы массой 350 мг..

Подобным образом готов т капсулы содержащие 2,0 , и 6,0 мг активного ингредиента, общим весом 300 мг следующих смесей в расчете на одну капсулу , МГ-:.

Лекарство 2,0 6,0

N-МетиЛЕлюка . мин 18,0 18,0

Лактоза,

безводна 251,20 . 237,20

Пшеничный .

крахмал

безводный 20,0 30,0

.Тальк . 8,80 8,80

Пример 87. ОСНОВУ таблетки готов т смешением следуквдих ингредиентов в пропорции по весу:

Сукроза U5P 80,3

Крахмал тапиока 13,2

Стеарат магни 6,5

В эту основу/ примешиваетй достаточное количество натрий N- {5-тетразолил )-1-кето-1Н-циклогексентиазол : 3,2-а пиримидин-2-карбоксамид тригидрата , чтобы получить таблетки, содержащие 20,100 и 250 мг активного ингредиента на жаблетку. Композиции прессуют стандартными способами . Дл таблеток небольшой потенции (например, 1,2,5 мг) примен етс меньшее ртношение активного и инертному ингредиенту.

Пример 88. Растворы.

Растворы натрий N (5-тетразолил}. 1-кето-1Н-циклогексентиазол Пз,2-а риримидин-2-карбоксамиДа получают следующим образом.

Активный ингре- .

диент6,04-г (7,49 натриевой сол тригидрата)

Хлорид магни

гексагидрат 12,36 г

Пропилен гли-.

коль376,00 г

Вода дистиллированна 103 мл

Полученный раствор имеет концентрацию активного ингредиента 10 мг/мл и пригоден дл парентерального и осо (бенногвнутримышечного применени .

Пример 89. Аэрозольные суспензии, f

Дл использовани специально в качестве антиаллергического агента смесь натрий N г(5-тетразолил)-1кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксамида и других ингредиентов состава а), измельчают до частиц размером 1-5 мкм в роликовой мельнице. Полученную суспензию затем помещают в контей нер , содержащий клапан, ипропеллант (в) ввод т под давлением чере нойик клапана до давлени 2,52 ,9 атм при .

Суспензи А . % : (а) Антиаллергичес- .кий агент (экв. , несольватированному и не соли) 0,25 Изопропил миристат 0,10 . Этанол26,40

(в)60-40% смесь 1,2дихлортетрафторэтан-1--хлорпентафторэтан73 ,25

Суспензи В , (а) | нтиаллергический агент (экв. несольватированному , не соли) 0,25 Этанол26,50

(в)60-40% смеси 1,2дихлортетрафторатан-1-хлорпен- тафторэтан 73,25 Суспензи С (а)Антиаллергичес- . кий агент (экв.несольватированному , не соли) 2,0 Этанол26,50

(в)60-40% смеси 1,2дихлортетраф орэтан-1-хлорпента--

фторэтан71,50

Проведены .биологические кстш-Гани данных соединений.

Антиаллергическое свойство соединений оценивают путем теста пассиного кожного анафилаксина (РСА). Методика теста РСА, примененна дл оценки соединений, демонстрирует отличную коррел цию между активнос|тью соединений в sjTOM испытании и их Эффективность в лечении аллергичес кой астмы. Способность агентов выть пс лехой реакци м РСА измер ют на примере самцов крысы CharЕь : /15Ьау ,170-210 г..В испытани х с пользуют реагинйческий антисерум, обогащенный3gE антителамиj ипериммунный антисерум, наход щийс ,в антителах 3gE альбумина йцеклетки курицы За 48 ч перед антигенным заражением реагинйческий антисерум ввод т интрадермально в бритую кожу но1 1альных крыс: за 5 ч перед заражением гипериммунный антисерум инъектируют таким же образом. В .уре , тье место интрадермаль но ввод т 60 мкг гистаминдигидрохлорида и 0,5 мкг серотонин критинин сульфата перед антигенным заражением , в качестве проверки на антигистаминную , антисеротониннуюи неспеци|фические типы блокады: данные сое- . Единени или салин ввод т внутривенно |и сразу же после этого заражают 5 мг альбумина йцеклетки и 2,5мг краси тел Ешпб В2ие в салйнё. В случае орального применени краситель Evans .BEue и алйбумин йцеклетки дают через 5 мин после применени лекарства . Ч-ерез 30 мин животных асфиксируют с помощью .хлороформа, удал ют кожу и визуально обследуют. Эффектив ность каждой инъекции оценивают по полученному диаметру в месте инъекции в мм и градируют вО,,5, 3 . или 4 пропорционально интенсивное . ти окраски красителем. Множество точек дл данного места инъекции суммируют дл каждой группы из п ти животных и сравнивают с контрольной группой, обработанной салином. Различие выражают как процент блокады за счет примененных соединений. , Данные соединени испытывают на антиаллергическую активность указанным способом и полученные активност выражают как степень (%) защиты.. Соединени формулы- 1 (амиды) и И кисло.ты, R означает водород., испытанные на антиаллергическую актив ность тестом РСА, показаны в табл. и 2. Эффективность продуктов в качест ве анти звенных агентов определ ют испытанием крысы на ограниченное ох лаждение. В 5том-Испытании накормле ным самкам крысы (Charges R V№C-D Siva in весом 70-140 it ввод т лекарство или носитель (контрольные животные) интраперито.нально (в сол ном растворе , содержащем 1% карроксиметилцеллюлозы и 0, 80) или орал но {в воде) з-а 3 ч перед легкой ане тезией эфиром и- прив зывают .в инерт ном положении к отдельным пластинам из плексигласа. После окончани дей стви .анестезии, зафиксированных животных помещают в холодильник . при l0-12°C и через .3 ч животных умерщвл ют. Брюшную полость каждой крысы вскрывают, откладывают при .вратник желудка накачивают желудок сол ным раствором с помощью ораль .ной трубкиу откладывают пищевод и вырезают желудок. Желудки помещаю в 0,4%-ный раствор формальдегида на 30 с дл отверждени внещних слоев и облегчени проверки. Затем каждый желудок разрешают вдоль наибольшего изгиба, часть железы ((поджелудочна железа)- оценивают на повреждение . Регистрируют число гастритных эрозий, их жесткость и желудков. Суммарный TecTMann-Whftnei) jv Peoxonпримен ют дл сравнени среднето числа гастритных эрозий в контрольной группе со средним числом гастритных эрозий в каждой группе, обработанной лекарством, чтобы определить ин статистическое различие. В этом испытании .N -(5-тетразолил) тиазол 3,2-а пирим идин-2-карбС)Ксамид -(соединение формулы Т ) про вл л экстремально высокую активность,. Как это показано ниже. Альтернативно эффективность продуктов в качестве анти звенных агентов определ ют в испытании на крысах этанол-наведенной звы. В этом испытании самцам крыс, которые постились в течение ночи, дают лекарство (5 мг/кг.) или воду орально за 50 мин перед оральным введением дозы абсолютного этанола (1,0 мл) . Через чар после этанольного заражени животных (З группа) умерщвл ют и их желудки анализируют ца присутсгвие повреждений. Все лекарства ввод т в раствор в раз.бавленной гидроокиси натри . После вскрыти брюшной полоети зажатый гемостат помещают на привратник желудка,-ё мл 4%-ного раствора формальдегида ввод т в желудок с помощью гастритной трубки и второйзажатый гемостат используют дл закрыти пищевода . Желудок удал ют, вскрывают вдоль наибольшего изгиба и провер ют, на заболевание звой. Числова оценка, использованна -дл количественной оценки повреждений , вызванных введением этанола, приводитс ниже. ... Оценка звенных рубцов Рубцы . Определение 1- Нормальный желудок 2Повреждени маленького размера 3Повреждени ,2 или нес колько , могут присутствовать точечные повреждени 4 Повреждени 2/ могут присутствовать точечные повреждени 5Повреждени с кровоизли нием Дл каждой группы животных индекс звы рассчитывают следующим образом. Индекс звы;(сумма рубцов группы)х (сумма числа зв в группе)ц(дол группы, имеюща какую-либо степень з.вы).. - . .. . Процент .ингибировани зв райсчитывают следующим образом:% ингибировани 100х(контрольный индекс звы); (индекс звы или лечени лекарством) +(индекс звы контрольный).

Активность в этих испытани х различных 5-тетразолиламидов представлена -в табл.З. В табл.4, представлена активность различных кислот..с

Наиболее предпочтительным вл етс соединение формульт 1, где R, иЦ-2/ вз тые вместе, означают бутилен М -(5-тетразоил) -1-оксо-1Н-циклогексёитиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбокса- fO МИД, который альтернативно может быть назван как 5,6,7,8 - тетрагидро-М- , (5-тетразолил}.-4-оксо-4-Н-пиримило (2,1-в) бензотиазол-З-карбоксамид.

.В дополнение к его оральной анти- 15 аллергической активности, показанной В; табл.1f соединение про вл ет внух рейНк Ь Активность в диапазоне ;0,03-1,0 мг/кг в трете РСА, причем в 26 раз более сильную, чемОп1аВ при jo этом применении (как отмечено,jniaС про вл ет активность при оральном применении). Соединение также блокирует изменени в проницаемости кожи , вызванной медиатором Оtf К при 25 пассивном кожном анафилаксисе (РСА) но не вл етс помехой дл изменени проницаемости, вызванной интргдаермальной инъекцией гистамина эксогенуса и серотонина. Отсутствие анти- гистаминной и антисеротинной активности показывает, что антиаллергический механизм вл етс механизмом ингибйровани выделени медиатора, а не антагонизма к рецептору медиа .тора. ./ . ., . , .. .,.. 35

. Соединение ингибирует декстраннаведенное выделение гистамина в

брКХИНую полость крысы. Его ЕДдд

0,33 мгк/кг, а дозаЗп1ав14,0 мкг/кг, что указывает на высокую потенцию 40 первого. Увеличение в плазме гистамина ., вызванное антигенным заражением крыс, пассивно чувствительно к антисеруму , рбОгащенномуЫЕ (па ссивный систе}1атический анафилакснс. защищает д с соединением формулы 1) . Его ЕД 28 мкг/кг, т.е. он в 13 раз более :эффективен. , ;

СвиньиОп1 пео обработанные дозой соединени 30 мг/кг,. не про вл ют м защиты против бронхоконстщктивных воздействий ингсшированного гистамана . В концентрационной области 10 . до . соединение не дает антагонизма спаз(4ам выделенного кишечника .|. гвинейской свиньи, наведенным ацетил- холином, гистамином или медленным реагированием вещества анафилактичеекого дpa(5RSA), и синтез и выделени ЗК5в выделенных моноцитах К1Ж1СЫ, : стимулированных ионофором, не инг - вв бируютс соединением.

В дополнение к его потенциальной активности в этанол-гнаведенной зве у крыс ,(см.табл.З) соединение вл етс потентным в методе гас«ритной Д5

звы, полу-ченной ограниченным охлаждением (подробно указана), .где оно обеспечивает ращиту при оральном введении в области 3-100 мкг/кг. Соединение также -заишщает против активных звенных воздействий-аспирина , 100 мг/кг, где эффект достигаетс в.дозовой области 101000 мкг/кг с ЕД50 ЮО мКГ/кг. Соединение 3 также актив,но в модели фенилбутазонной гастритной звы, где оральна 200 мкг/кг.

Хот соединение вл етс высокопотентным анти звенньш агентом, оно не вли ет на пентагастрин-стимулированный выход кислоты у собак Ь Heijenha ( 5 мг/кг), следовательно, отличаетс от антисекреторных простапландинов и от циметидина и атропина.

Кроме того, соединение про вл ет мочегонлую активность: при оральном введении вызывает возрастание объем мочи при использовании доз в област , 0,3-5 мг/кг. Максимальный эффект составл л двойное увеличение объема выхода, концентрации в моче натри и к|1ли &1ЛИ неизменными, но из- са увеличени объема выхода мочи наблюдалось увеличение выделени . натри и кали . Эти характеристики показывают, что дозова .область дл мочегонной активности значительно ыше, чем дозова область дл анти звенной активности и ниже, чем дл антиаллергической активности (l-lO мг/кг) . .

, неко Ялпенные в течение 2.4 ч и обработанные орально данным -соединением при дозах10,30 или 100 мг/кг, не про вл ли никакогО . изменени уровн глюкозы в крови. Вли ние соединени на глюкозную Iтолерантность оценено на крысах при дозах 10,30 шГи 100 мг/кг одновреленно с ГЛЮКОЗОЙ 1 г/кг. Наблюдали зависимое от дозы улучшен ние глюкозной. толерантности. Это воздействие может ть .обусловлено задержкой абсорбции глюкозы по отнсхаеншо к возможнсдау воздействию на гастритиое выделение. Соединение имеет незначительный антихолергический эффект. В aHe-стезированных собаках кумул тивные дозы 5-15 мг/кг вызвали преход щую гипотонию и различные изменени в сердечной де тельности. Повышение кров ного давлени от эпинефрина и билатериальна каротидна непроходимость были слабыми. Преход щие сердечно-мышечные изменени происходили только при кумул тивных внутривенных до9,ах, в 5-15 раз дПревьшак цих максимально эффект.ивгную дозу при внутривенном применении дл антиаллергической активности и много выше оральных доз, требуемых дл анти звенной активности . В толерантных изучени х соедине ние давали орально собакам .в течение семи дней при дозах 50,150 и 300 мг/кг. При всех дозах наблюдали эмесис, который обычно присущ собакам, но последующие изучени {показали, что эметический эффект может быть ликвидирован, если лекарство вводить с помощью капсул после, а не перед прин тием корма Не наблюдалось больших патологичес ких изменений, и при микроскопичес кой оценке печени, почки, сердца и легкого не отмечено никаких изменений . В других изучени х уровен энзима серума у собак, которым внутривенно вводили сеединение в течение п ти дней при последовательных ежедневных дозах 1,310 ,3 и 3 мг/кг, оставалс нормальным . Крысам орально применили соединение при дозах 50,150 и 300 мг/кг в день в течение 10 дне Не было отмечено патологических изменений при макро-и микроскопической оценке печени, почки сердца и легкого. За исключением ела .бого увеличени в серуме глутамин . пирувиновой трансаминазы, наблю .даемого при наивысших дозах, ника ких изменений в клинической химии .не было. Соединение испытано на мыши пр дбзах 100,300 и 1000 мг/кг (под кож Не наблюдали летальных симптомов и пришли к заключению, что лекарс толерантно при подкожном введении при ид 5 мг/кг. При дозе 32 мг/кг, введенной подкожно, не наблюдали взаимодействий с р домC активных лекарств. Одна оральна доза соединени была введена (40 мг/кг) группе мы шей, которых усыпили через 6,12, и 24 ч после приема. Микроскопиче оральна актинность %

46

43

45

25 94

38 57 защиты,амидов фо мулы I в тесте РСА ка оценка костного мозга не показали никаких хромосомных нарушений. Такие же выводы сделаны, когда мыши были обработаны в течение п ти последовательных дней дозами 20 мг/кг. Изучени in vHro, в которых соединение инкубировали о лимфоцитами человека при концентраци х 1000,100,10 или О мкг/мл,не показали никаких значительных, наведенных соединением, хромосомных нарушеНИИ . Соединение в тесте11 У(1гоне про вило мутаций, следовательно,оно не имеет вных, мутагенных потенций. В тесте РСА на крысе отношение эффективности оральных и внутривенных доз г соединени сравнимо из-за хорошей оральной абсорбции. Это подтверждаетс наблюдени ми концентраций в плазме 3-7 мкг/мл через 1 ч после орального применени соединени при дозах 50-300 мг/кг,У собак лекарство легко абсорбируетс .после орального применени суспензии или капсул,, достига кoHUeнfpaций в плазме 9-26 мкг/мл-после 1 ч при оральных дозах 50-300 мг/кг. В обоих пробах уровни плазг «ы соответствующего метаболита карбоновой кислоты (qoответствующее соединение формулы.} сравнимы с уровн ми данного соединени , определ это соединение, как важный метаболит соединени . .После дев той ежедневной дозы уровни исходного лекарства и метаболита бьши в 2-4 раза больше, чем после первоначальной дозы-, что подтверждает возможность поддерживани терапевтии ческого- уровн лекарства в течение продолжительного периода. Соединение в твердом состо нии или смешанное со стандартными инертньили ингредиентами, используемыми при оральном применении, или в растворе , показывает хорошую стабильность, что. облегчает получение устойчивых формирований этого соединени дл клинического использовани . Т а б л и ц а

Продолжение табл. 1 лы

пгп

Ингибирование,%

CHj 96

GHj .59

Н 72

CjHj 10

Н .§6

45

97,81 Оральна активность (% ингибировани (формула jl) в анализе этанол-наведенно-й R;)I L

. CHj27

НО

, CgHs48

СН2Н548

(СН,,421 45104262046 рральна активность (% ингибировани при дозе 5 мг/кг) амидом (форму .Г) в испытании на крысах с помощью этанол-наведенной звы. Таблица 3 Таблица4 при дозе 5 мг/кг) кислот звы у крыс . { Ингибирование, % 11

Claims

/57И.Способ получения замещенных N (5-тетразолил) -1-кето-1Н-тиазол (3,2-aj: пирймидин-2-карбоксамидов формулы I 23.11.79 СНА 15.09.83. Бюл.№34 Сол Бернард Кейдин (США) Пфайзер Инк (США) 547.964.4.07(088.8)

1. Шредер Э. и Любке К. М», Мир, 1967, с. 116..

Пептида..

эквивалента К, И’. -карбонилдиимида- зола в качестве дегидратационносвязующего агента при 20-100®С в диметилформамиде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

, 2. Способ получения замещенных Я- (5-тетразолил) -1-кет'о-1Н-тиазол £з,2-а] пиримидин-2-карбоксамидов формулы 1 o^c-nh-< II tf-N I ^н где каждый из Ry и R₂означают водород или алкил Су- Суили Ry и Из, взятые' вместе,означают алкилен С^- С^ или фенилалкилен с₉- С_н при условии,что образованная таким образом кольцевая система является 5-8-членной,или их солей,отличают и_й с я тем/ что соединение формулы П каждый из Ry и R₂ означает водоили алкил Су- С$ или Ry и₽_2>взявместе, означают фенилалкилен Cg- Сц при условий,^ образованная таким образом кольг , отличающийтем, что’ соединения -формулы П алкилен С_?- § где РОД тые или что цевая система является 5-8-членной или их солей с_я р>е-ак где значения Ry и β₂ указаны выше, подвергают взаимодействию с молярным, эквивалентом, хлорангидрида формулы Ш ’

М-с/® ^Чо где J? - алкил, бензил, фенил, в при. сутствии_оТ эквивалента триэтиламина при 0-+5°С.в метилхлориде и полученные соединения .Формулы IV'

0 = С-0Н ^де значения #у' й R₂ указаны выше вводят во взаимодействие с одним молярным эквивалентом 5-аминотетразола в присутствии одного молярного где R , R| и Rj имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола в диметилацетамиде при комнатной темК пературе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде ! или в виде соли.