JPS62175466A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPS62175466A
JPS62175466A JP61301155A JP30115586A JPS62175466A JP S62175466 A JPS62175466 A JP S62175466A JP 61301155 A JP61301155 A JP 61301155A JP 30115586 A JP30115586 A JP 30115586A JP S62175466 A JPS62175466 A JP S62175466A
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Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規複素環式アミド、その製法それを含有する
医薬組成物および医薬におけるそれの使用に関する。
発明の背景 英国特許矛１４４６１４１号は式（Ａ）：（式中のＲ８
およびＲ１はそれぞれ独立して水素または１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基であり、鳥および亀はそれぞ
れ水素原子または一緒に結合していま１つの炭素対炭素
結合を形成することができ、各Ｘ原子は独立してヒドロ
キシル基、）−ロゲン原子、ｌから４個までの炭素原子
を有するアルキル基または１から４個までの炭素原子を
有するアルコキシ基であり、そしてｎは１から３までの
整数であり；または四基は−ＣＨ，−１または−（ｏｌ
、−（Ｃｈｔ）ｂ−Ｕ）ｃ　基であってそこではａおよ
びＣはそれぞれ０かまたはｌでありそしてｂは２から１
０までの整数でありそして該基はベンゼン環の隣接炭素
原子に結合して環を形成する）の化合物を開示する。
成因の化合物は肥満細胞の分裂８よびアレルギー反応を
ひき起こす化学的仲介物の引き続く放出を抑制すると称
される。
日本の出版された特許出願番号オ ９７９４６号／８５は式（Ｂ）： （式中 Ｒ”＝　５−１５ｃ　線状または分校のアルキルまたは
アルコキシ；ベンゼン環の２または３位ｔｉ［Ｋおける
５−１５ｃ＠状または分枝のアルケニルまたはアルケニ
ロキシ；または１３−１５ｃ線状または分枝のアルケニ
ルまたはベンゼン環の４位置における５−ｉｓｃ　線状
または分校のアルケニロキシ０　。
Ｒ”　＝　Ｈまたはメチル； Ｒ”　＝　ＯＨ、カーボキシ、カーボニルメチル、カー
ポキシメトキシ、２−６ｃ＠状または分枝のアルコキシ
カーボニル、または３−７Ｃ線状または分校のアルコキ
シ−カーボニルメチルまたはアルコキシカーボニルメト
キシ； ）（＝−ＣＨ＝または窒素； ｎ＝０．１または２；そして 場合によっては二重結合（Ｅまたは２）を意味する。
Ｕこれらの化合物はロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉ
ｅｎｅ）−抑制剤および５ａ−還元酵素およびホスホリ
パーゼ抑制剤として開示される。
過敏症の連作用物質（ＳＲ８−Ａ、現在ではロイコトリ
エンへ、Ｄ、およびＲ４の混合であると知られる）は記
構細胞以外の細胞、そして特に好酸球から放出されるこ
と、そしてジーソジウムクロモグリケー）　（ｄｉｓｏ
ｄｕｍ　ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）のような肥満細胞
安定化薬品はこの放出を抑制できないことが一般に認め
られている。敏感になった肥満細胞を抗原の挑戦に対し
て安定化できそして放出の中に含まれる酵素および引き
続くアラ牛トン酸の５−ヒドロパーオキシエイコサテト
ラエン酸、そして従って５Ｒ８−Ａの酸化代謝を抑制す
る化合物は従って喘息およびその他の疾患の治療に対す
る可能な価値ある医薬でありそれには５Ｒ８−Ａおよび
その他の肥満細胞生成物が含まれる。典型的疾患には喘
息、息炎、枯革炎、アレルギー性湿疹おび乾癬を含む。
アラキドン酸の酸化代謝によって生じる化合物はまた類
リューマチ関節炎のような炎症性疾患中にも含まれそし
てここに記載される型の化合物はこの型の疾廊において
もまた価値あるものである。
」Ｊセ旧１乱 燐脂質貯蔵からの放出が原因である酵素の１つのホスホ
リパーゼＡ、を抑制するのに加えて腹膜肥満細胞から抗
原誘発のヒスタミン放出を抑制する新規種類の複素環式
アミドを我々は現在知見した。
これらの化合物はまたアラキドン酸がＳＲ，Ｓ−Ａへの
主要前駆体である５−ヒドロパーオキシエイコサトレト
ラン酸に酸化代謝するどきに含まれる５−リポキシゲナ
ーゼをも抑制する。これらの化合物はこのようにヒスタ
ミンのような肥満細胞誘発の仲介物によりおよびＣ−５
における白初の過酸化によって誘導されるアラキドン酸
の代謝産物によりその人の症状が制御される疾患を、気
管支収縮物および炎症性仲介物の形成を妨げることによ
り予防しそして治療するのに価値がある。
従って本発明は式（Ｉ）： （式中のＲａは水素、置換または不置換アルキルまたは
アシル基を表わし； ＲｂおよびＲｃは独立的に水素または置換または不置換
アリール基または一０Ｒａ基であり；またはＲｂおよび
Ｒｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換ま
たは不置換の炭素環式基を形成し；Ｒ１およびＲｅは独
立的に水素、置換または不置換アリールまたは−ＯＲａ
基であり；ｆたはＲｄおよびＲｅはそれらが結合する炭
素原子と一緒になって置換または不置換炭素環式基を形
成し： ＡＩはアルキレンまたはアルケニレン基を表わし；には
水素、置換または不置換アルキルまたはアリール部分内
で置換しまたは不置換のアルアルキル基を表わす； そしてｎｅｔは置換または不置換炭素環式基を表わす） のｆヒ金物または塩、エステル、アミドまたはそれらの
溶媒和物を提供する。
好適な複素式基Ｗｅｔは各環中に４から７まで、好まし
くは５−または６−原子を有する置換または不置換の卓
−または縮合複素環式基を含み、各環中には酸素、窒素
または硫黄から選ばれる４個までのへテロ原子、そして
少なくとも環の１つには少なくとも１個の異原子が存在
する。
何れの複素環式基に対しても好適な任意の置換基は：ハ
ロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、カ
ーポキシまた置換または不置換アリールから成るリスト
から選ばれる３つまでの置換基を含む。
本願で使われる場合術語の「アリール」は５つまで、好
ましくは３つまで、ハロゲン、アルキル、フェニル、ア
ルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、カーポキシ、アルコキシカーボニル、アルコキシカー
ボニルアルキル、アルキルカーボニル基シ、またはアル
キルカーボニル基から選ばれる基によって、場合によっ
ては置換されるフェニルおよびナフチルを含む。
何れかのアルキル基または脂環式基に対する好適な任意
の置換基にはアリール基に関して上に示したものを含む
。
好都合な複素環式基Ｈｅｔには、式： （式中Ｈｅｔ’は酸素、窒素または硫黄から選ばれ環中
に４個までのへテロ原子を有する５−または６−員の単
環を表わし；そして におよびＸは独立的に水素、アルキル、置換または不置
換アリールでありまたはＡ３およびＡ４はそれらが結合
する原子と共に飽和または不飽和炭素環式基を形成する
）の基を含む。
好ましい複素環式基ＨｅｔまたはＨｅ　ｔ’は酸素、窒
素または硫黄から選ばれる２個までの異原子を環中に含
む。
好適な炭素環式基は単一または縮合した脂環式またはア
リール環を含み、各環は５−または６−炭素原子で構成
される。
好適には、Ｒｂ、　Ｒｅ、　ＲｄまたはＲｅの１つだけ
が一０Ｒａ基を表わす。
Ｒａによって表わされる好適なアシル基は式−ＣＯ−Ｈ
のものでそしてＲは置換または不置換アルキルまたは置
換または不置換アリールまたはアリール環中の置換また
は不置換アラルキルを表わす。
好ましくはＲはアルキルまたは置換または不置換ベンゼ
ン環を表わす。
好ましいアシル基はＲが０１−６アルキルまたはベンゼ
ンまたはＣ１−６アルキル置換ベンゼンである基である
。
好ましいＲｅは水素を表わす。
好ましいＲｄは水素を表わす。
最も好ましくはＲｃおよびＲｄは共に水素を表わしそし
てＲｂまたはＲｅの１つは水素を表わしそして残余の可
変因子のＲｂおよびＲｅは一０Ｒａ基を表わ丁。
好ましい観点において本発明は式（ＩＩの範囲内に（Ｉ
ｌｌ または塩、エステル、アミドまたはそれらの溶媒和物を
提供する。
式中の Ｈｅｔは式（１１に関連して上に定義した通りであり、
何れのｎも１でありそしてＸは二重結合であり、または
ｎは２でありそしてＸは単結合であり、ルおよびＲ１は
独立的に水素、Ｃ１−。アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立的に水素、Ｃ！−６アルキル、置
換または不置換アリールであり、またはＲ，および瓜は
それらが結合する原子と共に飽和または不飽和の炭素環
式環を形成する。
Ｘは好ましくは二重結合（そしてｎは１である）である
。Ｘが二重結合の場合、Ｘを含む炭化水素は（Ｅ）また
は（Ｚ）絶対形状を有するであろうが、（Ｅ）形状が好
ましい。
好ましい５−員複素環式環の実例はチオフェン、フラン
、゛オキサゾール、インキサゾール、チアゾール、イソ
チアゾール、ピロール、ピラゾールおよび異性体トリア
ゾールである。
好適な６−員複素環式環はピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジンおよび異性体トリアジンである。
好ましい複素環式基はチオフェンである。
Ｒ１およびＲ７は好ましくは水素またはメチル、アセチ
ル、グロビオニル、トリメチルアセチルまたは（４−メ
チル）フェニル基である。
Ｒ８および鳥は好適には水素であり；または迅および亀
はそれらが結合する原子と共に縮合したベンゾ、テトラ
ヒドロベンゾまたはシクロペンチル環を形成する。
−（’０．Ｈ基は好ましくはアミド基の核外の望素原子
に対しオルソの位置で複素環式環に結合する。
式！１１の化合物ま１こはそれらの塩、エステル、アミ
ドまたは溶媒化合物は好ましくは医薬的に受容しつる形
態である。医薬的に受容できる形とは、とりわけ、希釈
剤および担体のような普通の医薬的添加剤を含めた医薬
的添加剤できる水準の純度でそして通常の投薬水準にお
いて有毒と考えられる材料を何等含まないことを意味す
る。医薬的に受容できる水準の純度は一般に少なくとも
９０％そしてより好ましくは９５％であろう。１つの好
ましい医薬的に受容しつる形状は結晶の形である。
塩、エステル、アミドおよび溶媒和物の場合追加のイオ
ンエステル化、アミド形成および溶剤部分もまた無毒で
なければならない。
式（Ｉｔの化合物の好適な医薬的に受容できる塩はカル
ボキシ基またはヒドロキシ基の医薬的に受容できる塩で
ある。
式ｉｌｌの化合物のカルボキシ基の医薬的に受容できる
塩の実例にはナトリウム、カリウムおよびマグネシウム
塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩類；
およびアンモニア、有機塩基およびアミノ化合物との塩
を含む。また塩基性窒素原子が存在する場合には式＋１
１の化合物は通例の医薬的酸、例えばマレイン酸、塩化
水素酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、脂環式酸
、く犬ん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、こはく酸、安
息香酸、アスコルビン酸およびメタンサルホン酸と共に
酸付加物塩を形成するーことができる。
ヒドロキシル基の好適な医薬的に受容できる塩には金属
塩、特にナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ
金属塩を含む。
式（４）の化合物σ）好適な医薬的に受容できるエステ
ルにはカルボキシ基およびヒドロキシ基のエステルを含
む。
好適な医薬的に受容できるエステルはカルボキシおよび
ヒドロキシ基の生体内で加水解し５るエステルである。
好適な生体内加水分解性エステルは慣用的にこの技術に
おいて使用されるものである。
カーホキシル基の好適なエステルはＣ１−、アルキルエ
ステル、特にメチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチル
エステルである。
ヒドロキシル基の好適なエステルはＣ□−、アルキルカ
ルボン酸によって与えられるものを含む。
好適な医薬的に受容できるアミドには式−ＣＯ１ＮＲ３
Ｒ１（式中のＲ８およびＨｔはそれぞれ独立的に水素ま
たはＣ１４アルキルを表わし；またはＲ３およびＲｔは
それらが結合している窒素と共に飽和５−または６−員
環を表かす）のアミドを含む。
式（夏）の化合物の好適な医薬的に受容できる溶媒和物
には水和物を含む。
医薬的に受容し度ない式（１）の化合物の塩、エステル
、アミドまたは溶剤和物もまた本発明の一面を形成する
、それはそれらが医薬的に受容できる化合物をつくるた
めの中間物として使用できるからである。
本願で術語「・・クグン」を使う場合は弗素、塩素、臭
素および沃素を称し；好ましいのは塩素である。
本願で術語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニ
ル」または「アルコキシ」を使う場合は１２個までの炭
素原子を含む直鎖または分枝鎖を有する基に関する。
好適なアルキル基はＣ１−１２アルキル基、特にＣ１−
、アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒζ
ブチル基である。
好適なアルケニル基はＣ１−１！基、特にＣ！−＠アル
ケニル基である。
好適なアルキニル基はＣ２−１２アルキニル基特忙Ｃ２
−６アルキニル基である。
本願で術語「生体内加水分解性エステル」を使う場合は
医薬的に受容できるエステルに関するものでこれは人間
または非−人間の動物体内で容易に分解して、例えば、
カルボキシ基の生体内加水分解性エステルに関しては遊
離カルボキシ基またはそれの塩または、例えば、ヒドロ
キシ基の生体内加水分解性エステルに関しては遊離ヒド
ロキシ基、またはその塩をあとに残す。
本発明はまた式（１１の化合物を製造する方法を提供し
これは式（ｌｕｌｌの化合物 （式中のＲ’　ａｓ　Ｒ’　ｂ、Ｒ’　ｃｔ　Ｒ’　ｄ
およびＲ′ｅは式（１１に関して定義したような何れか
のＲａ　＋　Ｒｂ　ｔ　Ｒｅ　ｔ　ＲｄまたはＲｅであ
るかまたはＲａ　ｔ　Ｒｂ　ｍ　Ｒｃ　、　Ｒｄ　　ま
たはＲｅに変換しうる基または原子であり；Ａは式（Ｉ
Ｉに関して定義した通りでありそしてＱは残基である）
を式（５）の化合物 （式中のＨｅｔおよびＸは式（ｒ）に関し、て定義した
通りである）、と反応させて式（Ｉａ） の化合物を形成しそしてその後で適切である場合はＲ’
ａ　ｓ　Ｒｂ　＊　Ｒ’ｃ　ｔ　Ｒ’ｄまたはＲ’ｅを
Ｒａ　＊　Ｒｂ　ｔ　Ｒｃ　＋ＲｄまたはＲｅにそれぞ
れ転化させ、そして場合によってはそれらの塩、エステ
ル、アミドまたは溶媒和物を形成させる。
残留基Ｑは典型的にはり０口またはブロモのようなハロ
ゲン、好ましくはクロロである。
化合物（ＩＩｌｌおよびαＶ）の反応はピリジンのよう
な溶剤中で環境温度において一緒に撹拌して達成するこ
とができる。
式（Ｉａ）の化合物は式（１１の化合物忙、または式（
りの１化合物を別の化合物に、適当な通例の方法を使用
し好適な置換基の相互転換によって転換することができ
る。
飼犬ばＲ’ａによって表わされるアシル基（Ｒａアシル
基）はアルコール中のナトリウムメトキサイドで処理し
て動水素原子に転換できる。ＲＩａが水素である一Ｃ）
Ｒ’ａ基は通常のアルキル化またはアルキル化条件の下
で通なハライド（または酸無水物）による処理によって
一０Ｒａ基（但しＲａはアルキルまたはアシルである）
に転換することができる。
その上、λがアルケニレン基である化合物は通例の水添
によってＲがアルキレン基である化合物に転換すること
ができる。通例のエステル化方法によってつくられる式
（Ｉａ）の化合物のエステルもまた水性アルカリによっ
て遊離カーホキシル基に加水分解することができ、そし
てカーホキシル基は次に適当な通常の手順によってさら
に式（１）の化合物の塩、エステル、アミドまたは溶媒
化合物に転換される。
同様の通常の手順が式（Ｉｌの化合物をさらに別の式（
ｔｌの化合物に転換するために使用できることが認めら
れるであろう。
式（（至）の化合物は式（■： （式中のＲ’ａ　＊　Ｒｂ　ｅ　Ｒ’ｃ　＊　Ｒｄ　ｔ
　Ｒ’ｅおよびＲは式（■）に関して定義した通りであ
る）の化合物からノ・ロゲン化剤との反応によってつく
ることができる。
好適なハロゲン化剤は塩化チオニル、またはより好まし
くは塩化オキザリルである。反応は好適には環境温度に
おいてクロロホルムまたはジクロルメタンのよ°うな溶
剤中で、触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在
において行なわれる。
もしも希望する最終製品が、例えばＲａが水素である化
合物であれば、式Ｍの化合物においてヒドロキシ基ＯＲ
ａは好ましくは、例えば無水酢酸のようなアシル無水物
で、触媒量の硫酸の存在において、エーテルのような不
活性溶剤中で処理することによってアシル基を形成して
保護される。解保饅は前ＶｃＲ’ａアシルをＲａ水素に
転換するのに対して記載したように行なう。
式（５）および（７）の化合物は既知の化合物でありま
たは通常の手順によって既知の化合物からつくることが
できる。例えば式剃の化合物に対してはユーロピアンジ
ャーナル・オプ・メディカル・ケミストリー（Ｅｕｒ、
Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８０．１５　（ｓ）　、　
４１３）中和開示され、式（ｖ）の化合物に対してはケ
ミカル・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）　１８７８．
１１．６５６　）中に開示される手順または類似手順を
使用することによって調製することができる。
式（１）の化合物はホスホリパーゼＡ、および５−リポ
キシゲナーゼのそれらの抑制作用により、および県受動
膜過敏症モデルにおけるヒスタミンおよび５Ｒ８−Ａ放
出の抑制によって活性治療薬として予示される。
従って本発明は活性治療物質として式（りの医薬的に受
容できる化合物またはそれらの医薬的忙受容できる塩、
エステル、アミドまたは溶媒和物を提供する。
本発明は喘息、枯草炎、鼻炎またはアレルギー性湿疹の
ようなアレルギー性疾患の治療または予防における使用
、または関節炎および乾癬のような炎症性状態の治療に
対し医薬的に受容できる式（Ｉ）の化合物、または医薬
的に受容できるそれらの塩、エステル、アミドまたは溶
媒和物をさラニ提供する。
本発明はまた医薬的に受容できる式（Ｉ）の化合物、ま
たは医薬的に受容できるそれらの塩、エステル、アミド
または溶媒和物を医薬的に受容できる担体と添合しまた
は一緒にして構成する医薬組成物を提供する。
それ以上の特徴において本発明は喘息、枯草炎、鼻炎の
ような呼吸器疾患、またはアレルギー性湿疹の治療また
は予防に対する、または関節炎および乾癖のような炎症
性状態の治療に対する薬物の展進に対して医薬的に受容
できる式（Ｉｌの化合物、または医薬的に受容できるそ
れらの塩、エステル、アミドまたは溶媒和物の使用を提
供する。
好ましくは本発明の医薬組成物は単位服用量形態および
医学または獣医学分野で使うために適合させる形態であ
る。例えばそのような調合剤は上に言及した何れかの病
気の治療または予防における取次人としての使用に対す
る手書きまたは印刷した指示書を伴なった包入の形態が
よい、本発明の化合物に対する好適な投薬範囲は化合物
から化合物へと変りそして治療されるべき状態によって
決まるであろう。それはまた、なかんずく、吸収性に対
する能力の関係および選ばれる投薬の仕方によって決ま
るであろう。
本発明の化合物または組成物は何れの方法によっても投
薬のために処方でき、好ましい方法は治療が求められる
病気によって決まり、そして好ましくは単位服用形態ま
たは人間の患者が彼自身で１回で服用できる形態である
。好都合なのは組成物は経口、直腸、局所用、皮下、静
脈内または筋肉内投薬または呼吸器系を通すのに通して
いる。
調剤は活性成分のゆるやかな放出を４女るよ５に設計す
ることができる。
組成物は、例λば、錠剤、カプセル、におい袋、薬びん
、粉末、顆粒、薬入り楯菓、復元性粉末、または液状調
剤、例えば溶液、懸濁液、または座薬の形態が可能であ
る。呼吸器系に対する投薬および局所投薬に対し特に好
適な組成物は以下により詳細に検討する。
例えば、経口投薬に好適な組成物は結合剤、例えばシロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
ントゴム、またはポリビニルピロリドンのような通例の
賦形剤；充填剤、例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン；
錠剤化滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤
、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱
粉グリコレートまたは微晶性セルロース；または医薬的
に受容できるラウリル硫酸ナトリウムのような硬化剤を
含有するであろう。
固形組成物は配合、充填、錠剤化およびこれ九類する慣
用の方法によって得ることができる。多量の充填剤を使
用するこれらの組成物の全体に油性薬剤を分配するため
に反復混和操作を使うことができる。組成物が錠剤、粉
末、または塘菓の形態である場合には固形医薬組成物の
処方に、’ｉ、！適な担体は倒れも使うことができる、
飼犬ばステアリン酸マグネシウム、澱粉、グルコース、
乳糖、蔗糖、粉末米およびチョークである。錠剤は通常
の調剤実施において周知方法に従って、特に腸のコーテ
ィングによってコーティングすることができる。組成物
はまた摂取可能のカプセル０）形態、例えば化合物を含
有するゼラチンの形、もしも望むならば担体ｆたはその
他の賦形剤を伴ってつくることができる。
液体として経口投薬のための組成物は、例えばエマルシ
ョン、シロップ、マたはエリキシルノ形にすることがで
き、ま１こは使用前に水または七の他の適当な賦形剤に
よって復元するために乾燥製品として提供することがで
きる。そのような液体組成物は例えば、ソルビトール、
シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルローズ、カーボキシメチルセルローズ、ステア
リン酸アルミニウムゲル、水添した食用脂肪のような懸
濁剤；乳化剤、飼犬ば、レシチン、ソルビタン、モノオ
レエート、またはアラビアゴム；水性または非水性賦形
剤、これには食用油、例えばアーモンド油、分留したコ
コナツト油、油状エステル、例えばグリセリンのエステ
ル、またはプロピレンクリコール、’ｊｙ、：ハエチル
アルコール、クリセリン、水または通常の塩水を含む；
保存剤、例えばメチルまたはプロピルパラ−ヒドロキシ
ベンゾエートまたはソルビン酸；およびもしも望むなら
通常の芳香剤または着色剤のような慣用の添加物を含む
ことができる。
本発明の化合物は非柱口方法によって投薬することもで
きる。慣例の医薬手順に従えば、組成物は、例えば、座
薬として直腸投薬のためまたは水性または非水性溶液、
医薬的に受容できる液体、例えば、殺菌した発熱源を含
まない水または治療上受容できる油または液体の混合物
中の注射しうる形で提供するために処方することができ
、それらは細菌発育阻止剤、酸化防止剤またはその他の
保存剤、溶液を血液と等張にするための緩衝剤または溶
質、増粘剤またはその他の医薬的に受容できる添那剤を
含むことができる。そのような形態はアンブールまたは
使い捨注射用具のような単位投与形態または適切な服用
量を引き出すことができる瓶のような多−投与形態また
は注射しつる処方物をつくるために使うことができる固
体形態で提供されるであろう。
本発明の組成物はまた好適に呼吸器系に対する投薬のた
めに吸入またはエアゾールまたは吸入器用の溶液として
、または膨張用に単独でまたは乳糖のような不活性担体
と組合わせた微細粉末として提供することができる。そ
のような場合活性化合物の粒子は好適には５０ミクロン
より小さい、好ましくは１０ミクロン以下の直径を有す
る。適切な場合には少量のその他の抗喘息剤および気管
支拡張剤、例えば、インブレナリン、インエタリン、サ
ルブタモール、フェニルエフリンおよびエフェドリンの
ような交感神経興奮性アミン；テオフィリンおよびアミ
ノフィリンのようなキサンチン誘導体およびプレドニソ
ロンのようなコルチコステロイドおよびＡ　ｃ　Ｔ　Ｈ
のような副腎皮質興奮剤を宮めることができる。
局部的投薬用には、処方物は軟膏、クリーム、ローショ
ン、ゲル、エーロゾル、マたハ皮膚ヘイントとして提供
することができる。
実施例として、何れの前出処方においても好適な投与単
位は０，０１から５００ｍ９までの活性成分を、より好
適には経口方法では】から５００ｍｇ。
吸入方法では０．０１から１０９含んでもよい。
化合物の有効な投与量は使用する個々の化合物、患者の
状態および投薬の頻度および経路によって決まるが一般
にｏ、ｏｏｘｓｙ／ゆ７日から１００９／躇／日までの
患者の坏重を含めた範囲である。
炎症性病気の治療における使用に対しては本発明の組成
物は好ましくは経口投薬に好適な形態、例えば錠剤また
はカプセルまたは復元できる粉末を含むＫおい袋であろ
う。
単位投与量は一般に２０から１０００〜までそり。
て好ましくは３０から５００〜まで、特に５０．１００
．１５０．２００．２５０．３００．３５０．４００．
４５０、または５００ｍｇ含むであろう。組成物は１日
に１回またはより多い回数、例えば２，３または４回７
日、そして全１日投与量は７０躇の成人で普通は１００
から３００１１！４；１までであろう。別法として単位
投与量は活性成分を２から２０〜まで含みそして、もし
も望むならば、前の毎日の投与量を与えるために多回数
投薬してもよい。
本発明の化合物およびその製造は以下の実施例中で説明
される。（温度は℃による）。
参考例】 ４−アセトキシ−３−メトキシケイ皮酸フェルラ［（４
−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸）　（８，１０ｇ
）を室温で撹拌しつつ無水酢酸（１５ｄ）及び濃硫酸（
１０滴）ＶＣより処理した。５分後乾燥エーテルを加え
そして撹拌をさらに３時間続けた。混合物を氷に注ぎ生
成物を酢酸エチルにより抽出した。溶媒抽出物を洗い乾
燥し蒸発させて表題化合物（９，７５９、９８％）を得
た。融点１９４°。
参考例２ ４−７セトキシー３−メトキシシンナモイルクロリド 参考例１０＠（５，０ＯＪ）をジクロｏメタン（ｓｏｍ
ｚ）及びジメチルホルムアミ）”（１０滴）に懸濁し室
温で塩化オキザリル（３，００，９）により処理した。
０．５時間後透明な黄色の溶液を減圧下蒸発させて粗製
の表題化合物（５，１５９）が得られそれをさらに精製
することなく用いた。
参考例３ ３．４−ジヒドロキシケイ皮酸（５，００ｇ）を参考例
１に記載した如く無水プロピオン酸（２０μ）及び濃硫
酸（１０滴）により処理した。表題化合物３．６０　、
ｌｉ’　（４５％　）がりａマドグラフィにより単離さ
れた。融点１６６°。
参考例４ 参考例３の酸を参考例２に記載した如く酸塩化物へ転換
した。酸（２，９３ｇ）を処理して表題化合物３．１０
９　（９６％）を得た。
参考例５ 上 表題化合物をベリシン（Ｐｅｒｒｉｓｉｎ）ら〔「エー
ロ。
ジエ、メト、ケム、　（Ｅｕｒ　、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、　）Ｊ　１９８０　。
ｊ　５（５１，４１３）により記載された方法を用いて
１−ブチルシアノアセテート、硫黄及びシクロヘキサノ
ンから製造した。表題化合物は７５％収率で濃い黄色の
油（沸点１８５°／　０．０６　ｎｍ）として得られた
。
参考例６ ｔ−ブチル−２−アミノ−５−メチル−４，５，６゜７
−チトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ表題化
合物をシクロヘキサノンの代りに４−メチル−シクロヘ
キサノンを用いて参考例６と同じ方法により製造した。
生成物を濃い黄色のガムとしてシリカゲルのクロマトグ
ラフィ（ジクロロメタン−へキサン］　：　１　）Ｋよ
り単離した。収率（６３％）。
参考例７ メチルー３−アミノチオフェン−２−カルホキシレー）
（２，５０，９）をトリフルオロ酢酸（１６３）１１）
　Ｋ溶解しそして無水トリフルオロ酢［（１，５１１７
）Ｉｃより処理した。混合物を３時間室温で撹拌した。
反応混合物を氷に注ぎ沈でんした固体を集め水洗し乾燥
した。融点７４°。２．８１．９　（７０％）。
ヘキサンより再結晶したサンプル（融点７６°）は分析
上純粋であった。
参考例８ ドアミドチオフェン−２−カルボキシレート参考例７の
生成物（Ｌ４４．９　）を７０”で乾燥ジメチルホルム
アミド（１５ｍ）中の炭酸カリウム（０，９５，９）と
ともに撹拌した。ペンジルプロミド（１，０７，９）を
滴下し反応物を２時間７０”で撹拌した。表題化合物を
白色の固体１．２８　！ｉ、融点５４°（６６％）とし
−て溶媒抽出及びシリカゲルのりａマドグラフィ（酢酸
エチル−ヘキサンｌ：４）により単離しそれは分析上純
粋であった。
参考例９ 参考例８の生成物（１，２０ｇ）を２５ゴのメタノール
−水（７：２）中の７％炭酸カリウムにより処理し１時
間室温で撹拌した。沈でんした白色固体を集め洗い乾燥
して表題化合物融点８ｏ°。
０．８２９　（８５％）が得られそれは分析上純粋であ
った。
実施例１ ナモイル）アミノコチオフェン−２−カルボキシレート メチル３−７ミノチオフエンー２−カルボキシレート（
１，ＯＯｇ、０．００６モル）を乾燥ピリジン（１０ｍ
）ＶＣ溶解しそしてピリジン（１０ｍ）中の３．４−ジ
アセトキシシンナモイルクロリド（１，７５，９：０．
００６モル）の溶液を撹拌しつつ室温で加えた。
３時間後ピリジンを蒸発させ残渣をクロロホルムに溶解
した。りａクホルム溶液を希水酸化ナトリウム溶液、２
Ｍ塩酸及び水により洗った。溶媒層を乾燥（ＭｇＳ０４
）させ蒸発して赤い半固体（１，７０９）を得た。
キーゼルグル６０のクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘ
キサン１：１）Ｉｃより淡黄色の固体として必要な生成
物（０，９７，９）を得た。再結晶（ＥｔＯＡｃ）によ
り純粋な物質融点１６４°を得た。
収率３９％。
実測値：　Ｃ、５６，３５、Ｈ，４，２８、Ｎ、３．５
０、Ｓ　、　７．８３％、Ｃ＋ｏＨｔｙＮ　Ｏ？　Ｓと
してＣ，５６，５７、Ｈ，４，２５、Ｎ　ｅ　　３．４
　７、　Ｓ　　、　　７．９　５％。
繰返した反応において３．４−ジアセトキシシンナモイ
ルクロリドを３，４−ジアセトキシケイ皮酸からその場
で製造した（　１．５７．９＝Ｑ、Ｑ　Ｏ６１！ｉｔ）
。
純粋な化合物の収率は４９％であった。
実施例２ メチル−３−アミノチオフェン−２−カルホキシレー）
（２，００ｇ）及び４−７セトキシー３−メチルシンナ
モイルクロリド（３，５０１ｉ）を実施例１に記載した
如く反応させた＠ 酢酸エチル／ヘキサンから粗生成物の結晶化により表題
化合物３．６２９　（７６％）を得た。
実測値：　Ｃ、５７，４６、）ｌ　、　４．５１、Ｎ。
３．７６％。Ｃ＊ａＨｔｙＮＯｓＳとしてＣ、５７，４
９、Ｈ２４，５６、Ｎ　、　３．７３％。
実施例３ ナモイル）アミンクーピラゾール−４−カルボキシレー
ト エチル３−アミノピラゾール−４−カルボキシレート（
２，００，ｌｉ’）及び３，４−ジアセトキシシンナモ
イルクロリドを実施例１に記載された如く反応させた。
キーゼルゲル６０のクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘ
キサン４　：　６　）ＶＣより純粋な表題化合物１．６
５．９（３２％）融点１５４°を得た。
実測値：Ｃ，５６，５９、Ｈ、４，７２、Ｎ。
１０．２４％、Ｃ１ｅＨＩｌＩＮｊＯ？としてＣ、５６
，８５、）１　、４．７７、Ｎ＃１０．４７％。
実施例４ 二上 エチル−２−アミノニコチネー）　（２，３０ｇ）及ヒ
３，４−ジアセトキシシンナモイルクロリド（４，０１
１りを実施例１に記載した如くピリジン（４０ｍ１４）
中で反応させた。キーゼルゲル６０のクロマトグラフィ
（酢酸エチル−へ命サン７：３）Ｋより純粋な表題化合
物（３，７９＃）（６６％）融点１６３°を得た。
実測値：Ｃ，６０，７９、Ｈ，４，８３、Ｎ　、　６．
５１％。Ｃ，、ＨａＮ、Ｏ？としてＣ、６１，１６、Ｈ
，４，８９、Ｎ　、　６．７９％。
実施例５ トルエン（１５１４）中の新しく製造した３、４−ジア
セトキシシンナモイルクロリド（３，４−ジアセトキシ
ケイ皮酸より、５．２０ｇ）の溶液をピリジン（２５１
１１７）中のエチル−２−アミノ−４ｅ　５　ｔ　６　
。
７−チトラヒドロペンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルホ
キシレー）　（４，５２ｇ）の溶液へ滴下した。
反応混合物を撹拌し氷で冷却した。添加が完了したとき
反応物を３時間常温で撹拌した。実施例１に記載した処
理により黄色の固体（７，９５，９）融点１７４°が得
られそれを酢酸エチルより結晶化して純粋な表題化合物
（７，４０９、７８％）融点１９７ｍを得た。
実測値：Ｃ，６１，５２、Ｈ，５，５４、Ｎ。
３．０２．３　、６．８１％。Ｃ−−ＮＯ，ＳとしてＣ
９６１，１３、Ｈ５，３４、Ｎ２．９７、Ｓ、　６．８
０％。
実施例６ 二二上 トルエン（２５Ｒｊ）に溶解した新しく製造した３、４
−ジメトキシシンナモイル７０リド（３，４−ジメトキ
シケイ皮酸より、２．０８，９）の浴液をピリジン（２
０Ｒｊ）中のメチル−３−アミノチオフェン−２−カル
ボキシレート（１，５７ｇ）の浴液に滴下した。反応物
を撹拌し氷冷した。添加が完了したとき混合物を３時間
常温で撹拌した。実施例ＩＫ記載した如く混合物を処理
して粗生成物が得られそれを酢酸エチルから結晶化して
純粋な表題化合物（２，５１ｇ、１２％）融点１５０°
を得た。
実測値：Ｃ，５８，７５、）ｌ　、　４．８９、Ｎ。
４．０３、Ｓ　、　９．２３％。Ｃｌ７Ｈ１？ＮＯ５Ｓ
としてＣ９５８，７７、Ｈ、４，９３、Ｎ、４．０３、
　Ｓ、９．２３％。
実施例７ 二」 実施例１で得られたエステル（１，００ｇ）をメタノー
ル（２０ｉｕ　）に懸濁し室温で撹拌した。ナトリウム
金属（１０１１１９）を加え透明な溶液が得られるまで
（１時間）反応物を撹拌した。反応混合物を水により希
釈し希塩酸により酸性化した。賞出の固体が沈でんしそ
れを集め洗いそして乾燥した。（０，６８，９）。融点
２０２°。
エタノールから再結晶して純粋な表題化合物融点２１０
”（８６％）を得た。
実測値：Ｃ，５６，０８、Ｈ、４，０７、Ｎ。
４．３２、Ｓ　、　１０．３２％。Ｃ＋５Ｈ＋ｓＮＯ＊
ＳとしてＣ２５６，４２、Ｈ、４，１０、Ｎ、４．３９
、Ｓ、１０．０４％。
実施例８ メチル−３−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メ実施例２
の生成物（３，６ｏ、９）を実施例７に記載した如くメ
タノール及びナトリウム金属により処理した。キーゼル
ゲル６０のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキプン４
：６）により０．５モルの酢酸エチルを含む結晶状固体
として表題化合物２．００９（５６％）融点１０２°を
得た。
実測値：Ｃ，５７，４８、Ｈ，５，０４、Ｎ、３．５４
、Ｓ　、　８．３７％。Ｃｌ１ｌＨＩ５ＮＯ５Ｓ　＋　
０．５　ＱＨｇＯ２としてＣ、５７，２７、Ｈｌ・５．
０７、Ｎ　、　３．７　］、Ｓ。
８．５０％。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは生成物中の０．５モルの酢
酸エチルの存在を確認した。
実施例９ レート 実施例３に記載されたジアセチル誘導体（１，５０９）
を実施例７に記載した如くナトリウム及びエタノールに
より処理した。粗生成物をエタノールから結晶化して表
題化合物０．６６．９（５５％）融点１７９°を得た。
実測値：（：’、５６．６５、Ｈ、４，８２、Ｎ。
１３．０６％ｏＣ＋ｓ）（＋５ＮｓＯｓとしてＣ、５６
，７７、Ｎ１４．７６、Ｎ１３．２５％。
実施例１０ 実施例４に記載されたジアセトキシ化合物（１，９２、
？　）を実施例７に記載された如くメタノール及びナト
リウムと反応させた。粗生成物をエタノールから結晶化
して純粋な表題化合物（０，８５ｇ＞（５６％）融点１
７８°を得た。
実測値：Ｃ，６２，０４、Ｈｌ　４．９１、Ｎ、８．６
２％ｏＣ＋ｙＨ＋ａＮｔＯｓ　としてＣ，６２，１９、
Ｈ、４，９１、Ｎ　、　８．５３％。
実施例１１ エチル−２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシン実施例
５に記載されたジアセチル誘導体をメタノールに懸濁さ
せそして実施例７に記載された如くナトリウム金属によ
り処理した。メタノール中のジアセチル誘導体の溶解度
が低いために反応は非常に遅く進行した。透明な溶液が
０．５時間後に得られたとき混合物を３５℃に加温した
。実施例７に記載した如く処理して粗生成物（３，５１
，９）を得た。キーゼルゲル６０のクロマトグラフィ（
酢酸エチル）により表題化合物（２，７０，９）（４４
％）融点２７０°を得た。
実測値：　Ｃ、６１，６３、Ｈ，５，４９、Ｎ、３．４
８．３　、８．１６％、 計算値：　Ｃ，６２，００，Ｈ，５，４６、Ｎ、３．６
２、Ｓ　、　８．２７％。
実施例１２ 実施例７からのエステル（０，８５９）を１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液（１０ｍ）及びエタノール（５Ｍ）により
処理し１時間室温で撹拌した。混合物を水により希釈し
希塩酸−により酸性にした。
分離する褐色の固体を集め洗いそして乾燥した。
酢酸エチルによる再結晶（木炭）により１水和物として
純粋な表題化合物（０，７５，９，）融点２１２゜を得
た。収率８８％。
実測値：（：、５２．３４、Ｈ、４，０９、Ｎ、４．４
０、Ｓ　、　９．７３％。Ｃｌ４Ｈ１１ＮＯｓ　Ｓ　１
１ＨｚＯとしてＣ，５２，００、Ｈ，４，０５、Ｎ　、
　４．３３、Ｓ、９．９２％。
実施例］３ 皇 実施例８のエステル（０，９５、ｊ９　）を実施例１２
に記載された如く加水分解された。粗生成物はエタノー
ルから結晶化された。（０５１，９）（７６％）融点１
９７°。
実測値：　Ｃ、５６，８０、Ｈ、４，３７、Ｎ　、　４
．４１、Ｓ　、９．９３％。
計算値：Ｃ，５６，４２、Ｈ，４，］０、Ｎ、　４３　
ｇ、Ｓ、１０．０４％。
実施例１４ 実施例１０のエステル（０，５０ｇ＞を実施例１２に記
載された如＜１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及びエタノール
により処理した。反応混合物を希塩酸により中和し形成
した沈でんを集め水洗し乾燥した。希塩酸によりこの黄
褐色の固体を処理すると表題化合物（０，２８，９）　
（６３％）融点２７４°を得た。この物質をジメチルホ
ルムアミド−水から結晶化しても融点は上昇しなかった
。
実測値：　Ｃ、５６，５５、Ｈ、４，８５、Ｎ、８．６
５、Ｃ＋ｓＨ＋ｚＮｔＯｓ・ｂＯとしてＣ、５６，５９
、）（，４，４３、Ｎ　、　８．８０％。
実施例１５ 実施例６のエステル（１，５０＃　）を１Ｍ水酸化ナト
リウム溶液（３０ｔＲｔ）及びメタノール（１０ｒａｇ
　）により処理した。反応物を撹拌しそして３５℃に加
温した。４時間後加水分解は完了しそして反応物を希塩
酸により酸性とした。
沈でんした固体を集め洗いそして乾燥して粗塵の表題化
合物（１，３０，１ｉｔ）融点２０９°を得た。再結晶
（エタノール）により純粋な酸（１，１８，９）　（８
２％）融点２１４°を得た。
実側値二〇 ＣＩａＬＩｔｓＮＯｓ　ＳとしてＣ，５７，６５、Ｈ，
４，５４、Ｎ、４．２０１　Ｓ、９．６２％。
実施例１６ メール−ルー３−フミノー５−（４−クロロフェニル）
チオフェン−２−カルホキシレー）　（５，３５１０，
０２モル）を乾燥ピリジン（５０ｒｎｌ　）に溶解した
。トルエン（ｌｏｏｍｚ）中の３，４−ジアセトキシケ
イ皮酸（５，２８１ｉ、０．０２モル）及び塩化オキザ
リルから製造した酸塩化物（参考例２に記載された）の
溶液を水冷及び撹拌しつつ滴下した。室温でさらに５時
間撹拌後生成物を実施例１に記載された如（単離した。
表題化合物は白色の固体融点２０３＠、４．７９．９（
７６％）であった。
実測値二〇、５８．７９、Ｈ，３，９５、Ｎ。
２．６２、Ｓ　、　６．２９％。
ＣｔｓＨ２゜ＣｌＮ０．６として（：’、５８．４２、
ｌ（，３，９２、Ｎ　、　２．７３、ｓ　、　６．２４
％。
実施例１７ 参考例５に記載されたｔ−ブチル−２−アミノ−４ｔ５
．６．７−チトラヒドロペンゾ［ｂ）チオフェン−３−
カルボキシレート（２，５３ｇ、０，０１モル）を乾燥
ピリジン（２ｓｍｇ）に浴解しそしてジクロクメタン（
２０ｍＡり中の３．４−ジアセトキシシンナモイルクロ
リド（２，８３７，０，０１モル）の新しく調製した溶
液を水冷及び拉拌しつつ滴下した。
３時間後洗でんした黄色の固体を集め洗いそして乾燥し
、た。融点２０１°、２．３８．９（４８％）。再結晶
（ＥｔＯＡｃ）により純粋な物質融点２０７′を得た。
実測値：　Ｃ、６２，３ｓ、Ｈ、５，８Ｑ　、　Ｎ、　
２．７５、Ｓ、６．２３％。Ｃ５ｅ）Ｉ２１１ＮＯｔＳ
としてＣ、６２，５１、Ｈ、ｓ、ｓ　ｓ、Ｎ　、　２．
８０、Ｓ　、　６．４２％。
実施例１８ ：」 参考例６に記献さｌ、たｔ−ブチル−２−アミノ−５−
メチル−４＋　５，６ｔ　７−チトラヒドロベンゾ〔ｂ
〕チオフェン−３−カルボキシレート（８，００ｇ、０
．０３モル）を実施例１７に記載された如く３４−ジア
セトキシシンナモイルクロリド［３，４−ジアセトキシ
ケイ皮酸より、（７，９２，９，０，０３モル）〕の新
しく製造した溶液と反応させた。黄色の生成物を集め洗
いそして乾燥した。
再結晶（ＥｔＯＡｃ）により１水和物として純粋な表題
化合物４．２８，１ｉｌ（５４％）融点２６２°を得た
。
実測値：　（’　、　６１．１３、Ｈ，６，０４、Ｎ　
、　２．６５、Ｓ　、　５．６８％。
ＣｒｒＨｓｓＮＯｙＳ−ＨａＯとしてＣ，６０，９９、
Ｈ，６，２６、Ｎ、２，６４、Ｓ　、　６．０３％。
実施例１９ エチル−３−アミノピリジン−４−カルボキシレートＣ
２，４０９，１４５ｍモル）をピリジン（２５１１４）
に溶解し実施例１に記載された如（ジクロロメタン中に
溶解した３、４−ジアセトキシケイ皮酸から誘導された
酸塩化物（３８２Ｊ、１４５ｍモル）と反応させた。シ
リカゲルの粗生成物のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン７：３）により未反応３，４−ジアセトキシケ
イ皮［（０，５５１＞並に表題化合物３−１６ｐ（５４
％）融点１５２゜を得た。サンプルを再結晶（ＥｔＯＡ
ｃ）　シ融点１５４゜を有した。
実測値：　Ｃ、６１，０５１，Ｈ，４，９ｓ、Ｎ、６．
８０％。
ＣａＨｓＮｔＯｙとしてＣ、６１，１−６、Ｈ，４，８
９、Ｎ　、　６．７５％。
実施例２０ ま メチル−３−アミノ−Ｎ−ベンジルチオフェン−２−カ
ルボキシレート（参考例９に記載）（３，３），９）を
ピリジン（４ｏｍｚ　）　＜ｓ解し実施例】に記載され
た如くジクロロメタンＫｆ＃解した３、４−ジアセトキ
シケイ皮酸（３，５３，ｌｉ＋）から誘導された酸塩化
物により処理した。粗生成物は赤色のガム６．５２９で
あった。シリカゲル（ＣＨＣＩ、）のクロマトグラフィ
によりアミン（１，５０ｇ’Ｊ及び表題化合物３．２１
９　（８９％）融点１５６°を回収した。再結晶（Ｅｔ
ＯＡｃ−へキサン）により純粋な表題化合物融点１５８
°を得た。
実測値：　Ｃ、６３，２９、Ｈ、４，８１、Ｎ、２．７
７、Ｓ　、　　６．４　６％。
Ｃ３島ＮαＳとしてＣ，６３，２７、Ｈ，４，７０，Ｎ
、　２．８４、Ｓ　、　　６．５　０％。
実施例２１ メチル−２−アミノチオフェン−３−カルホキシレー）
　（２，６０９）をピリジン（２５ｍｌ　）に溶解しジ
クロロメタン（２０１Ｒｔ）Ｋ溶解した３、４−ジアセ
トキシケイ皮［（４，００，１ｉｌ）から誘導された酸
塩化物と反応させた。反応は実施例１に記載した如く行
われた、粗生成物（５，ｓ４ｙ）融点１５５．６０°を
シリカゲルのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
１：１）にかけて純粋な表題化合物３２２９（５０％）
融点１７０°を得た。
実測値：　Ｃ、５６，２３、Ｈ−、４，３２、Ｎ、３．
４４．８　、７．６３％。
Ｃ１１１ＨＩ？ＮＯ？ＳとしてＣ，５６，７５、Ｈ，４
，２５、Ｎ　、　３．４７、Ｓ　、　７．９５％。
実施例２２ 上 参考例５に記載された如きｔ−ブチル−２−アミノ−４
，５，６，７−チトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−カルボキシレート（２，５３ｇ、０．０１モル）を
乾燥ピリジン（２０１１１７）に溶解しそして参考例４
に記載された如＜３．４−ジグロビオノイルオキシケイ
皮酸（２，９３ｆｌ　）から誘導された酸塩化物と反応
させた。
３時間後反応混合物を氷に注ぎ沈でんした固体を集め洗
い乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィ（ＣＨＣ１
，）により純粋な表題化合物融点１８９゜（３，１４，
９，６０％）を得た。
実測値：　Ｃ、６３，５９、ｌ（、６，３６、Ｎ　、　
２．８１、Ｓ　、　６．２７％。
ＣｙｓＨｓｓＮＯｙＳとしてＣ、６３，７４、Ｈ，６，
３０、Ｎ　、　２．６６．３，６．０８％。
」（施ｊＬＬユ 実施例１６に記載されたジアセトキシ化合物（４，１０
ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し実施例７に記
載された如くナトリウム金属（５０〜）Ｋより処理した
。粗生成物をメタノールから再結晶して純粋な表題化合
物３．０２ｐ（８８％）融点２５６°を得た。
Ｃ□Ｈｒｓ　ＣＩ　ＮＯｓ　ＳとしてＣ、ｓ　８．６７
、Ｈ，３，７５、Ｎ　、　３．２６、ＣＩ、　８．２５
、Ｓ　、　７．４６％。
実施例１７に記載されたジアセトキシ化合物（１，９５
ｐ　）をメタノール（２５２ｄ）に懸濁させ実施例７に
記載された如くナト１１ウム金栖により処理した。粗製
の表題化合物（１，４４ｇ＞ｍ点２１４〜５°を酢酸エ
チルから再結晶した。
（１，３２Ｆ、８１％）。
実測値：Ｃ，６３，４３、Ｈ、５，９５、Ｎ、　３．３
７、Ｓ、７６９％。
ＣヤＨａＮＯｓ　ＳとしてＣ，６３，５９、Ｈｐ　６−
０７、Ｎ、３．３７、Ｓ、７．７２％。
ｍ：」一 実施例１８に記載されたジアセトキシ化合物（０，７８
９）を実施例７に記載さｊ、た如くメタノール及びす）
　ＩＪウム金属により処理し、た。粗生成物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィ（Ｃ）ｉｃ　１３）により′！／
Ｉ＆Ｉして純粋な表地化合物０．３２．ｕ（４４％）融
点２２３°馨得た。
実測１直　：Ｃ，６＝１．５９　、　Ｈ、６，５１、Ｎ
、３．２１％。
Ｃｖｓｋ輌ＮＯｓ　ＳとしてＣ、６４，３）、Ｈ、６，
３４、Ｎ　、　３．２６％、 実施例２６ 実施例２１に記載されたジアセトキシ化合物（２０，９
）を実施例７Ｖｃ記載された如くメタノール及びナトリ
ウム金属により処理した。粗生成物ヲＥｔＯＡｃ−ヘキ
サンから再結晶して純粋な表題化合物１，２７９（８０
％）融点２２９°？得た。
実測値：Ｃ，５６，５９、Ｈ，４，１４、Ｎ、４．７０
．８．９９０％。
Ｃｌ１ｌＨＩＳＮＯ３ＳとしてＣ、５６，４２、）１．
４．１０、Ｎ　、　４．３９、Ｓ、１０．０２％。
実施例２７ 実施例３２に記載された２　−（３，４−ジアセトキシ
シンナモイルアミン’）　−４，５，６，７−チトラヒ
ドロベンソ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸（１，０
０９）を実施例７に記載された如くメタン−ルとナトリ
ウム金属とにより処理し７Ｌ　６黄色の固体融点２２０
°を得た。エタノールによる再結晶により純粋な表題化
合物融点２２４°、０．６７ｊｉ（８４％）を得た。
実測値：　Ｃ、６０，３２、Ｈ、５，１６、Ｎ、　３．
８８、Ｓ　、　８．８４％。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ　Ｏ，ＳとしてＣ、６０，１’　５、Ｈ
，４，７７、Ｎ　、　３．９０、Ｓ　、　８．９２％、
実施例２８ シレート 実施例７かものジヒドロキシエステル（０，５０ｇ）を
無水プロピオン酸（１ｏＩＬｌ）及び＃硫酸（５滴）に
より処理し１時間室温で撹拌した。混合物を氷に注ぎ、
酢酸エチルにより抽出し抽出物を洗い乾燥し蒸発させた
。残渣をヘキサンにより結晶化して純粋な表題化合物融
点１２６°、０．３３ｊ！（４９％）を得た。
実測値：　Ｃ、５８，４５、Ｈ、４，９４、Ｎ、　３．
４２、Ｓ　　、　　７．３　６％。
Ｃ２１１％ＩＮＯ？　ＳとしてＣ、５８，４６、Ｈ４，
９１゜Ｈ，４，９１、Ｎ　、３．２　　ｓ、　Ｓ　　、
　　７．４　３　％。
実施例２９ ７−チトラヒドロペンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボ
キシレート 実Ｍ例２　ｓ　ノシヒドロキシエステル（０，５，９＞
を実施例２８に記載されたように無水プロピオン酸と反
応させた。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンにより結晶
化して純粋な表題化合物融点１８０°。
０．２４９　（３８％）を得た。
実測値：Ｃ，６４，３７、Ｈ，６，３５、Ｎ、２．５９
、Ｓ、　５．９７％。
Ｃ−偏Ｎ０７ＳとしてＣ，６４，３０％Ｈ，６，５１゜
Ｎ、２．５９、Ｓ　、　５．９２％。
反応物から第二の生成物が単離された。実施例３４参照
。
実施例３０ ６−ブチル〜２−（：３，４−ジ（４−メチルペン実施
例２５に記載されたジヒドロキシエステル（０，４３９
）をピリジン（１０成）Ｋ溶解し室温で撹拌した。ｐ−
トルオイルクロリド（０，３５ｇ。
２．１当量）を加えそして混合物を２時間撹拌した。
混合物を氷に注ぎ沈でんした黄色の固体を集め洗い乾燥
して粗生成物０．７３）．融点】９３°を得た。
ヘキサン−酢酸エチルにより結晶化して純粋な表題化合
物０．５８．９（８７％）融点２０３°を得た。
実測値：　Ｃ、７０，６９、ｌ（、５，９１、Ｎ、２．
１０゜Ｓ　、　４．７０％。
Ｃ，＋ｏＨｓｏＮＯ？　ＳとしてＣ，７０，３５、Ｈ，
５，９９、Ｎ、２．１０１　Ｓ、４．８２％。
実施例３） 実施例７に記載されたジヒドロキシエステル（ｏ、ｓｏ
ｇ）を実施例３０に記載されたやり方でｐ−）ルオイル
クロリド（２，１当りと反応させた。粗生成物融点１７
０”、０．７７９をシリカゲルのクロマトグラフィ（Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン３ニア）Ｋより精製して表題化合物
融点１８５°、０．５２ｇ（６０％）を得た。
実測値：　Ｃ、６６，６７、Ｈ、４，４６、Ｎ、　２．
６２、Ｓ、、５．６５％。
Ｃａｓ　Ｈ２１１Ｎ　（％　ＳとしてＣ，６７，０２、
Ｈ，４，５４、Ｎ、２．５２、Ｓ　、　５．７７％。
実施例３２ 実施例１７に記載されたジアセトキシエステル（３，２
０９）をギ［（１００％、５０Ｍ）により処理し１時間
４５°で撹拌した。冷却及び水による希釈により生成物
を結晶化した。シリカゲルのクロマトグラフィ（トルエ
ン−ＥｔＯＡｃ　　１　：　１　）Ｋより純粋な表題化
合物２１５　、Ｉ７　（８３％）融点２１２°を得た、 実測値：　Ｃ、ｓ　９．６９、Ｈ＋　４−　ｓ　２　、
Ｎ　＋　２−８０゜Ｓ　、　７．０３％。
ＣヤＨ２１Ｎ　Ｏｒ　ＳとしてＣ，５９，５８、ＨＩ３
．７７、Ｎ　、　３．１６、Ｓ　、　７．２３％。
実施例３３ 実施例１８に記載されたジアセトキシエステル（２，０
０，９）を２時間５０”でギ酸（１００％。
３０　ｍｌ　）により処理した。水により希釈すると粗
生成物が得られそれを酢酸エチル−エタノールによりＲ
ｉ晶化して純粋な表題化合物０−９８１　（ｓ　ｓ％）
融点２２７°を得た。
実測値：　Ｃ、５９，９７、Ｈ，５，０２、Ｎ、３．０
６．８１６−９２％。
Ｃｔｓｌ（２ｓＮＯｙ　ＳとしてＣ、６０，３８、Ｈ、
５，０？、Ｎ、３．０６、Ｓ　、　７．０１％。
実施例３４ 表題化合物を実施例２９における副生成物として単離し
た。シリカゲルのクロマトグラフィ（ＣＨＣ１，）及び
ヘキサン罠よる結晶化により純粋な表題化合物０．２１
　ｆｉ（３７％）融点２０８’を得た。
実測値：　Ｃ、６１，８３、Ｈ、５，２６、Ｎ、　２．
８ｇ、３　、６．９７％。
ＣｔｓＨ２？ＮＯ？　ＳとしてＣ、６１，８４、Ｈ，５
，６１、Ｎ　、　２．８９、Ｓ　、　６．６０％。
実施例３５ ｔ−ブチル−２−アミノ−４，５，６，７−チトラヒド
ロペン／　［ｂ］チオフェン−３−カルボキシレート（
参考例５　’ｊ　２．５３　ｆｉをピリジン（２５ｍＡ
）に溶解し氷冷した。ジクロロメタン（２０ｍＡ＞中の
３．４−ジメトキシケイ皮酸から新しく製造した３、４
−ジメトキシシンナモイルクロＩＪ　）”　（２，０８
Ｉ）の溶液を加えた。反応物を１晩室温で撹拌し次に実
施例１忙記載され７．：ｊｌｌｌ＜処理した。粗生成物
を酢酸エチルにより再結晶して純粋な表題化合物２．４
４ｇ（５５％）融点１７τを得た。
実測値：Ｃ，６４，７８、Ｈ，６，６４、Ｎ　、　３．
３６．３　、７．１１％。
Ｃ２４１（２９Ｎ　０５　ＳとしてＣ，６４，９９、Ｈ
，６，５９、Ｎ、３．１６、Ｓ、７．２３％。
実施例３６ 実施例３５に記載されたｔ−ブチルエステル（１，９０
ｇ）をギ酸（１００％、２５ｍＪ）により処理し１時間
５０″で撹拌した。沈でんした黄色の固体を集め洗い乾
燥しＬ０酢酸エチル−エタノールにより再結晶し、て純
粋な表題化合物（＋、７８．９（４８％）融点２２１°
を得た。
実測値：　Ｃ、６２，１１、Ｈ，５，５９、Ｎ、３．７
２．３　　、　８．３　１　％。
Ｃ！ｏＨ２＋　ＮへＳとしてＣ，６２，００％）（，５
，４６、Ｎ　、　　３．６　２、　Ｓ、８．２８％。
例により前述の実施例からの本発明の代表的な化合物の
治療活性の可能性を下記の関連のある生体内及び生体外
の疾患モデルで証明した。
方法Ａ ホスホリパーゼん活性の阻害 酵素；ホスホリパーゼん［ナジャ０ナジヤ（ｎａｊａ　
ｎａｊａ）毒、（ジグ？　）　ＣＳｉｇｍａ　’］　］
。
基質：２８ｍ１のトリスＨＣ１バッファー（１００ＦＦ
ＩＭ、ｐＨ８，７）中のジアラキドイルホスファチジル
コリン（１０，６１ｎ９）及びα−１−バルミトイル−
２−［１−Ｉ４Ｃ〕−アラキトニルホスファチジルコリ
ン（ｎ、ｓ　μｃｉ；５２．９　ｍｃ：／ｍモル）。
超音波処理。
アッセイ：トリスＨＣＩバッファー（ＩＱＯＦＦＩＭ。
ｐＨ８，７）及びＣａＣＣａＣ１２（４中のＰＬＡ、　
（０，１２５ｎｇ）を含むインキュベーションを水中に
製造した。３７℃のインキュベーションの直前５μノの
Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ又はＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中の化合物を加えた
。
最終のアッセイの容量は３．７５ｍｊであった。
３７℃で】０分径７５０７ＪＪの基質を加え混合しそし
てインキュベーションをさらに１５分間続けた。反応を
氷に置きしかも５ＭのＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ（２：　Ｉ
　Ｖ／Ｖ）を加えることに終了させた。
下方の有機相を除去し分析まで一２０℃でＮ。
下に貯えた。分析は溶媒系２石油エーテル：ジエチ／Ｉ
／　ｘ−テ／！／　：酢酸（６０：４０：１　、Ｖ／Ｖ
）中のポリグラム・シル（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　Ｓｉｌ　
）Ｇ　シート上の一元ｔ、１．ｃにより行われた。この
系ではホスホリピドは原点に留りアラキドン酸は約０．
３６のＲｆ値を有する。関係のある領域をプレートから
切りとり放射能を液体シンチレーションにより求めた。
すべての化合物は３回テストされた。
計算：アラキドン酸の放射能はプレートから切りとられ
た全ｄｐｍの％とじて示される。コントロールのそれと
比較されたアラキドン酸放出の阻害％は自然発生の放出
のレベルについての補正後計算された。
Ｘ＝コントロールの補正された平均アラキドン酸放出％ ｙ＝阻害後の補正されたアラキドン酸放出％　−ｙ 阻害％（ｚｌ　＝　−Ｘ　１００ ３回のサンプルの平均をＺ十標準偏差％を与えて計算し
た。
方法Ｂ ５−リボ・オ牛シゲナーゼ活性の阻害 ５−リボオキシゲナーゼ＃素をジャクシック（Ｊａｋｓ
ｃｈｉｋ）の方法〔ジャクシック、　Ｂ、Ａ　、　Ｆ、
Ｆ、す７　（Ｓｕｎ　）　＋　Ｌ−Ｍ−リー（Ｌｅｅ　
）及びＭ、Ｍ、スタインホフ（５ｔｅｉｎｈｏｆｆ　）
　］によりＲＢ　Ｌ　−１細胞からの１０．０００，９
上澄み液として製造し７Ｃｏｄ方法は前にロス（Ｒｏｓ
ｓ　）らＫより記載さｎ、たのと本質的に同じである〔
ロス、ジャネット（Ｊａｎｅ　ｔ　）Ｗ＋スミス（Ｓｍ
ｉｔｈ）、Ｈ，及びスパイサー（Ｓｐｉｃｅｒ）ｔバー
バラ（Ｂａｒｂａｒａ）　Ａｓ　ｒインクリーズド・バ
ス中エラー・パーミアビリテイ・デユアリング・パッシ
ブ・ベリトニアル。アナフラキシス、イン、ザ、ラン）
　　（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　　ｖａｓｃｕｌａｒ　　ｐ
ｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　　ｄｕｒｉｎｇｐａｓｓｉｖ
ｅ　ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ａｎａｐｈｌａｘｉｔ＋　
ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　）Ｊインド・アルキ・アレルギ
τ・アグル・イムノ（Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、Ａｌｌｅｒｇ
ｙ　Ａｐｐｌ、Ｉｒｒｍｕｎ、）　５１．２２６゜１９
７６）。
動物 ２２５〜’）７５Ｉｉのチャーレス・リバー・スグラー
グ・ダウレイ種オスラット及び２５０〜３００ｐのダン
キンｅハートレイ檻オス白色そルモットを用いた。
抗血清 ２２５〜２７５，９のチャーレス・リバー・スプラーグ
・ダウレイ種オスラットの腹腔内に０．５ｍＡのボルデ
テラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）百日咳ワクチン〔４Ｘ　
１０１０菌／１１４．バロース・ウェルカム（Ｂｕｒｒ
ｏｕｇｈｓＷｅｌｌｃｏｍｅ）、　　ｅｒンドン〕又は
吸収された百日咳ワクチン〔水酸化アルミニウムとの４
１．Ｕ、Ｂ以上の百日咳抗原；ザ・１ノスター・インス
ティテユート・エルストリ−（Ｔｈｅ　Ｌｉ５ｔｅｒ　
Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　Ｅｌｓｔｒｅｅコ。
英国〕を注射し、それらの皮下Ｋ　２　Ｉｌｌの等張生
理食塩水及び３ｇの不完全フロイントのアジェバント中
の１１００ＩＩの卵白アルブミン〔ニワトリ卵アルブミ
ン、結晶止置凍結乾燥化、グレードＶ、シグマ、ロンド
ン〕のエマルジョン０．５１Ｒ１を注射シた。ラットを
１８８目処心臓穿刺により採血し血液を集めそして血清
を分離し一２０℃に貯えそして使用前にのみ１回解凍し
た。血清は受車ラット８Ｃ７２時間の受動皮膚アナフラ
キシー活性をに６４〜１：３２の希釈で生じさせそれは
４時間５６℃の加熱により１：２以下の希釈に低下した
。
受動腹腔アナフラキシー ラットの腹腔内に等張生理食塩水中のラット抗血清の１
：５希釈２１Ｌｔを注射した。２時間後等張生理食塩水
中のボンタミン・スカイ・ブルー（Ｐｏｎｔａｍｉｎｅ
　Ｓｋｙ　Ｂｌｕｅ）［レイモンド（Ｒａ）ｒｍｏｎｄ
　）　Ａ。
ラム（Ｌａｍｂ）、ロンドン〕の５％溶液０．３祷を静
脈内に注射し次に生理食塩水１威甲のテスト化合物を腹
腔内に注射しくコントロールのラットは１１の生理食塩
水を与えられた）、次に２・５分後５０μｌ／ｋｌのヘ
パリン及びｏ、４１１９７’ｍの卵白アルブミンを含む
チロード（Ｔｙｒｏｄｅ）溶液５Ｍを腹腔内に注射した
。化合物の濃度は腹腔内に注射された液体の６ａ中のそ
れとされた。正ＭＫ５後面にラットを気絶させ採血しそ
れらの腹腔内液を水中のポリカーボネート管へ通ずるる
う斗の上でそれらの腹腔を開けることにより集めた。５
分間１５０．９で遠心分離するととＫより上澄み液を細
胞残渣から分けそして血液により明らかに汚染されたす
べてのサンプルを染料、ヒスタミン及び５Ｒ８−Ａの測
定のために捨てた。少くとも５匹のラットの群をそれぞ
れの投与量の化合物について用い処理はランダム化され
た。
腹腔内液のアッセイ 集めた腹腔内液を遠心分離しそして上澄み液を直ちに染
料についてアッセイした。上澄み液の０．５１サンプル
をＩＭの１２％トリクａ口酢酸へ加えそして一２０℃で
貯えそしてヒスタミンについてアッセイするのに用いた
。
上澄み液の残りを５分間沸とう水浴に置きそして５Ｒ８
−Ａについてアッセイされるまで一２０℃で凍結貯蔵し
た。
染料アッセイ 血液により汚染されていない上澄み液の光学密度（ＯＤ
）を直ちＫ　６２５　ｎｍで求めた。
ヒスタミンアッセイ エバンズ（ＥｖａｎｓＬＤ−Ｐ−＊　”イ／Ｃ（Ｌｅｗ
ｉｓ）、Ｊ、Ａ−及びトムソン（ＴｈｏｍｓｏｎＬＤ、
Ｓ、［ｒ　７７　ｅ　、ｔ　−）　メｆツド・フルオリ
メトリック・アッセイ−フォア・ザ・ラビッド・デ°タ
ーミナーション・オプーヒスタミン・バイオロジカル・
フルイヅ（Ａｎ　ａｎｔｏｍａｔｅｄｆｌｕｏｒｉｍｅ
ｔｒｉｃ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｒａｐｉｄ　
ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ　ｈｉｓｔａｍｉｎｅ
　ｉｎ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｌｕｉｄｓ）Ｊライ
７−サイ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）ｔｚ、　３２７．１９
７３　）のそれと同様な方法により自動化分光螢光計シ
ステム〔テクニコン・アウトアナライザー（Ｔｅｃｈｎ
ｉｃｏｎ　Ａｕｔｏａ−ｎＢｌｙｓｅｒ　））を用いて
アッセイされた。用いられた濃度でテストされた化合物
はアッセイを干渉しなかった。
５Ｒ８＝Ａをストロピン（５Ｘ１０’Ｍ）及びメピラミ
ンマレエート（１ｏ−＠Ｍ）（後者はヒスタミンレスポ
ンスを廃止するため］の存在下単離されたモルモットの
回腸標品についてアッセイした。
〔ブロックレーバースト（Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔ）
＊Ｗ、Ｅ、ｓ「ザ・リリース・オプ・ヒスタミン・アン
ド・フォーメーション・オプ・ア・スロー・リアクチイ
ングーサブスタンス（ＳＲ８−Ａ）・デユアリング・ア
ナフラクティツク・ショック（Ｔｈｅ　ｒｅｌｅａｓｅ
ｏｆ　ｈｊｓｔａｒｎｉｎｅ　ａｎｄ　ｆｏｒｍａＨｏ
ｎ　ｏｆ　ａ　ｓｌｏｗｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔ
ａｎｃｅ　（Ｓ　ＲＳ　−Ａ　）　ｄｕｒｉｎｇａｎａ
ｐｈｙｌａｃｔｉｃ　５ｈｏｃｋ）　Ｊジエー・フィシ
オル・ロンド（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、Ｌｏｎｄ、）　
１５１．４１６．１９６　Ｇ〕。
受動的に感作され攻隼されたラットからの腹腔内液を遠
心分離し加熱し０．５Ｊｌｉｊずつ−２０’Ｃに貯蔵し
そして対照５Ｒ８−Ａ標準として用いられエゴ当り３０
単位を含むものとした。未知のもの濃度は対照５Ｒ８−
Ａサンプルにより限界を定めた。
用いられる濃度でテストされた化合物はアッセイを干渉
しなかった。
方法り 軟骨デグラデーションのこのモデルはＪ、ディンゲル（
Ｄｉｎｇｌｅ）ら［バイオクム、ジエー。
（Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ、）　１８４．５ｔ７ｔｓｏ、　
］　９７９　）のカタポリン（ｃａｔａｂｏｌ　ｉｎ）
の生物学的アッセイから採用する。
カタボリン（ブタインターロイギン−１，ＩＬ−１）は
生体では軟骨グロテオグリカンの分解を誘発するが殺さ
れた軟骨ではしないその能力により同定される。
プクテログリカン分解に対するカタボリンの作用は予め
ラベルされたブタ関節軟骨の片からセチビリジニウムク
ロリド（ＣＰＣ）により沈でんしうる３ＩＳＯ４の放出
により測定される。
軟骨は新しく殺された仔ブタの中手指節関節から得られ
それヶととのえ洗い１晩イン牛ユベ一シヨン後２４時間
１０μＣｉ／ｍＡ／　４個の軟骨スライスＮａｐ”Ｓｏ
、によりラベルする。用いた培地は１０％ウマ胎仔血清
（軟骨の直接酵素デグラデーションを阻害するため）、
グルタミン及び抗生物質を含むイーグルの培地（ＤＭＥ
Ｍ　）のダルベツコ（Ｄｕ　１ｂｅｃｃｏ　）の変化物
である。ラベルした軟骨を洗い（ＤＭＥＭ＋ｌｉｐ／ｍ
Ｊ未ラベルＮａ、ＳＯ４）そして空気中の５％ＣＯ７の
湿った雰囲気中で３６．５’ｃで：ｒｙトロール培地又
はカタボリン（ブタｆｆＭ組絨から又はブタ単核白血球
からの何れか）を含む培地の何れかのｏ、ｓｍｔｙ含む
マルチ大面で培養した。
化合物を一般にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に浴
解しそしてコントロール及びシタボリン群（ｎ＝４）の
両方に加えた。殺し、た軟骨スライス（液体Ｎ、中で３
ｆ！２Ｉ凍結且解凍）を又培養して軟骨のすべての直接
＃素的デグラデーションを欠くことを確めた。
培養培地を６日間２臼？きに変えそして３回の採集期間
からの培養培地を集める。実験の終りに残存した軟骨ス
ライスをパパイン（５０ｍＭホスフエートバツファ一り
Ｈ６，５中５９／ｍｌ）中で１晩消化しそして軟骨で調
節した培地のサンプルをＣＰ　Ｃ（０，３ＭＫＣＩ中５
％）により処理され、そわはカタボリン誘発デグラデー
ションの放射能ラベルされたグリコツアミノグリカン生
成ｖｌＪｆ！：沈でんする。
軟骨で調節された培地、ＣＰＣ処理培地及び軟骨消化物
の部分を液体シンチレーションカウントによりアッセイ
する。
軟骨からの３６　ｓ　０４１０チオグリカンの放出を軟
骨へ最初に結合された全ラベルの％として用地へ放出さ
れるＣＰＣにより沈でんしうるラベルから求められる。
即ち グロテオグリカン分解％＝ 培地へ放出された全２ベル＋残った軟骨消化物中のラベ
ルカタボリン処理群中の放出からコントロール群中の放
出を引いたものはカタボリンにより実際に誘発された分
解？与える。
化合物の活性はこのカタポリン誘発軟骨分解の阻害％と
して引用さ１＋る。
化合物の毒性は化合物の不存在下培養のオニの４日間後
の化合物の存在下培養された軟骨によりグロテオグリヵ
ンへ”ｓｏ、の結合の測定により評価される。
］　１　　　　　　　９１　　　　　　　９２すべての
化合物を腹腔内に注射して２÷分間の接触時間で２　Ｘ
　１０−’Ｍの最終濃度とした。
阻　害（％） 実施例随　　　　カタボリン誘発分解 ７　　　　　　　１０μ９膚　　１９ ３μル爾　−２９

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）、式（ I ）の化合物： またはそれの塩、エステル、アミドまたは溶媒和物であ
    つて、Ｒａは水素、置換または不置換アルキルまたはア
    シル基を表わし； ＲｂおよびＲｃは独立的に水素または置換または不置換
    アリール基または−ＯＲａ基であり；またはＲｂおよび
    Ｒｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて置換ま
    たは不置換炭素環式基を形成し； ＲｄおよびＲｅは独立的に水素、置換または不置換アリ
    ールまたは−ＯＲａ基であり；またはＲｄおよびＲｅは
    それらが結合する炭素原子と一緒になつて置換または不
    置換炭素環式基を形成し； Ａ＾１はアルキレンまたはアルケニレン基を表わし；Ａ
    ＾２は水素、置換または不置換アルキルまたはアリール
    部分中で置換または不置換のアルアルキル基を表わし； そしてＨｅｔは置換または不置換複素環式基を表わすこ
    とを特徴とする化合物。
  2. （２）、複素環式基Ｈｅｔが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｅｔ′は酸素、窒素または硫黄から選ばれ環
    中に４個までのヘテロ原子を有する５−または６−員の
    単環を表わし；そして Ａ＾３およびＡ＾４は独立的に水素、アルキル、置換ま
    たは不置換アリールであり、またはＡ＾３およびＡ＾４
    はそれらが結合する原子と一緒になつて飽和または不飽
    和炭素環式基を形成する） の基を表わす特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. （３）、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中 Ｈｅｔは式（ I ）に関して上に定義した通りであり、
    何れのｎも１でありそしてＸは二重結合であり、または
    ｎは２でありそしてＸは単結合であり、Ｒ＿１およびＲ
    ＿２は独立的に水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはア
    シルであり、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立的に水素、Ｃ＿
    １−Ｃ＿６アルキル、置換または不置換アリールであり
    、またはＲ＿３およびＲ＿４はそれらが結合する原子と
    一緒になつて飽和または不飽和炭素環式基を形成する） によつて表わされる特許請求の範囲第（１）または（２
    ）項の何れかの１項記載の化合物またはその塩、エステ
    ル、アミドまたは溶媒和物。
  4. （４）、Ｈｅｔ′がチオフェンである特許請求の範囲第
    （３）項記載の化合物。
  5. （５）、Ｒ＿３およびＲ＿４が好適に水素であり；また
    はＲ＿３およびＲ＿４がそれらが結合する原子と一緒に
    なつて縮合ベンゾ、テトラヒドロベンゾまたはシクロペ
    ンチル環を形成する特許請求の範囲第（３）または（４
    ）項記載の化合物。
  6. （６）、メチル−３−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシ
    ンナモイル）−アミノ〕チオフェン−２−カルボキシレ
    ート；およびエチル−２〔Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ
    シンナモイル）アミノ〕−４，５，６，７−テトラヒド
    ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート；ま
    たは医薬的に受容できるそれらの塩、エステル、アミド
    または溶媒和物、 から成る群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載
    の化合物。
  7. （７）、特許請求の範囲第（１）項に定義するような式
    （ I ）の化合物または医薬的に受容できるそれらの塩
    、エステル、アミドまたは溶媒和物を製造する方法にお
    いて、その方法が式（ｍ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ） （式中のＲ′ａ、Ｒ′ｂ、Ｒ′ｃ、Ｒ′ｄおよびＲ′ｅ
    はいずれも式（ I ）に関して定義したようなＲａ、Ｒ
    ｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＲｅであり；またはＲａ、Ｒｂ、
    Ｒｃ、Ｒｄ、またはＲｅに転換しうる基または原子であ
    り；Ａ′は式（ I ）に関して定義した通りでありそし
    てＱは脱離基である） の化合物を式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中のＨｅｔは式（ I ）に関して定義した通りであ
    る）の化合物と反応させて式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を形成しその後Ｒ′ａ，Ｒ′ｂ，Ｒ′ｃ，Ｒ′
    ｄまたはＲ′ｅを適切にそれぞれＲａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒ
    ｄまたはＲｅに転換させそして場合によつてはそれらの
    塩、エステル、アミドまたは溶媒和物を形成させること
    からなる製造方法。
  8. （８）、特許請求の範囲第（１）項に定義するような医
    薬的に受容できる式（ I ）の化合物、または医薬的に
    受容できるそれらの塩、エステル、アミドまたは溶媒和
    物を医薬的に受容できる担体と混合しまたは一緒にして
    構成する医薬組成物。
  9. （９）、活性治療物質として使用するための医薬的に受
    容できる式（ I ）の化合物、または医薬的に受容でき
    るそれらの塩、エステル、アミドまたは溶媒和物。
  10. （１０）、喘息、枯草炎、鼻炎またはアレルギー性湿疹
    のようなアレルギー性疾患の治療または予防における使
    用のため、または関節炎および乾癬のような炎症性状態
    の治療のための医薬的に受容できる式（ I ）の化合物
    、または医薬的に受容できるそれらの塩、エステル、ア
    ミドまたは溶媒和物。
  11. （１１）、喘息、枯草炎、鼻炎またはアレルギー性湿疹
    のようなアレルギー性疾患の治療または予防に対する、
    または関節炎および乾癬のような炎症性状態の治療に対
    する薬物の製造のための医薬的に受容できる特許請求の
    範囲第（１）項に定義するような式（ I ）の化合物ま
    たはそれらの塩、エステル、アミドまたは溶媒和物の用
    途。
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