DE3689436T2 - Thiazolderivate und diese als wirksame Bestandteile enthaltender Leukotrien-Antagonist. - Google Patents

Thiazolderivate und diese als wirksame Bestandteile enthaltender Leukotrien-Antagonist.

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DE3689436T2 DE86402327T DE3689436T DE3689436T2 DE 3689436 T2 DE3689436 T2 DE 3689436T2 DE 86402327 T DE86402327 T DE 86402327T DE 3689436 T DE3689436 T DE 3689436T DE 3689436 T2 DE3689436 T2 DE 3689436T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Thiazolderivat mit Leukotrien-antagonistischer Wirkung und einen Leukotrien- Antagonisten, der dieses als aktiven Bestandteil enthält.
  • Zur Prophylaxe oder Therapie von allergischen Krankheiten gibt es das Verfahren, das die Freisetzung des anaphylaktischen Mediators inhibiert, und das Verfahren, das die Wirkung eines Antagonisten auf den freigesetzten Mediator gestattet. Dinatriumcromoglycinat (The Merck Index, 9. Ausgabe, 2585 (1976)) und Tranirast (Journal of Japanese Pharmacology, 74, 699 (1978)) sind typische Arzneimittel, die zu der ersteren Klasse gehören, und solche, die zur letzteren Klasse gehören, können Arzneimittel, die antagonistisch auf Histamin wirken, das einer der Mediatoren von allergischen Reaktionen ist, wie beispielsweise Diphenehydramin, Chlorphenylamin, Astemizol, Terfenadin, Clemastin etc., als wohlbekannte Arzneimittel einschließen. Jedoch schlug man vor, daß eine Substanz, die mit einem Antihistaminikum nicht antagonisiert werden kann, nämlich SRS (Slow Reacting Substance - langsam reagierende Substanz), von der Lunge eines Bronchialasthma-Patienten freigesetzt wird (Progr. Allergy, 6, 539 (1962)) und vor kurzem wurden diese SRS (Leukotrien C&sub4;(LTC&sub4;), Leukotrien D&sub4;(LTD&sub4;) und Leukotrien E&sub4;(LTE&sub4;)), zusammenfassend SRS genannt (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 4275 (1979) und 77, 2014 (1980); Nature, 285, 104 (1980)) und als wichtige Faktoren, die an der Asthmaattacke beim Menschen teilnehmen, angesehen (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 1712 (1983)).
  • Einige Leukotrien-Antagonisten sind aus Patenten oder Literaturstellen bekannt. Beispielsweise sind bekannt: FPL-55712 (Agents and Actions, 9, 133 (1979)), dargestellt durch die folgende Formel:
  • KC-404 (Jap. J. Pharm., 33, 267 (1983)), dargestellt durch die folgende Formel:
  • KZ-111 (Chem. Abst. Registrations-Nr. 72637-30-0) dargestellt durch die folgende Formel:
  • und die Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (US-PS 4 296 129):
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe, dargestellt durch die folgende Formel:
  • worin R&sub3; und R&sub4; jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen) darstellt; R&sub2; eine Alkylgruppe mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sub5; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen. Jedoch wurde von diesen keine klinisch angewandt.
  • Andererseits sind von Thiazolderivaten als Verbindungen, bei denen die 2-Position von Thiazol und die Phenylgruppe durch 2 bis 4 Atome verbunden sind, eine große Anzahl an Verbindungen bekannt, wie etwa die Verbindung (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 22460/1973), dargestellt durch die Formel:
  • die Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (Farmaco. Ed. Sci. 21, 740 (1966)):
  • die Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (DE-PS 31 48 291):
  • und die Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 16871/1984):
  • Jedoch wird in diesen Literaturstellen oder Patenten nichts von einer Leukotrien-antagonistischen Wirkung erwähnt.
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben nach Verbindungen mit antagonistischer Wirkung auf Leukotrien und die effektiv als therapeutische Medikamente für verschiedene Krankkeiten, die durch Leukotrien verursacht werden, sind, gesucht und fanden als Folge davon, daß ein neues Thiazolderivat eine ausgezeichnete Leukotrienantagonistische Wirkung hat, wodurch die vorliegende Erfindung erreicht wurde.
  • Das Thiazolderivat der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I):
  • worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellen oder zusammengenommen eine Tetramethylengruppe darstellen, was einem anellierten Cyclohexanring entspricht, oder eine Butadienylengruppe darstellen, die unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und einem anellierten Benzolring entspricht; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen; A eine verbindende Gruppe mit 2 bis 4 Kettengliedern darstellt; B eine verbindende Gruppe mit 2 bis 5 Kettengliedern darstellt; und Q eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt.
  • In der obigen Formel (I) kann die Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl einschließen. Die Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen kann zusätzlich zu den Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie oben erwähnt, lineare und verzweigte aliphatische Gruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, t-Butyl-, Amyl-; Isoamyl-, sek-Amyl-, sek-Isoamyl-(1,2- Dimethylpropyl)-, t-Amyl-(1,1-Dimethylpropyl)-, Hexyl-, Isohexyl-(4-Methylpentyl)-, sek-Hexyl-(1-Methylpentyl)-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, Heptyl-, Isoheptyl-(5- Methylhexyl)-, 2,2-Dimethylpentyl-, 3,3-Dimethylpentyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, 1,2-Dimethylpentyl-, 1,3-Dimethylpentyl-, 1,4-Dimethylpentyl-, 1,2,3- Trimethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylbutyl-, 1,1,3-Trimethylbutyl-, Octyl-, Isooctyl- (6-Methylheptyl)-, sek-Dctyl-(1-Methylheptyl)- und t-Octyl-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-gruppen etc. einschließen. Die Niederalkoxygruppe kann lineare und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe etc . . Die Niederalkoxycarbonylgruppe kann lineare und verzweigte Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließen, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und isopropoxycarbonylgruppe. Die Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen kann zusätzlich zu den Niederalkoxycarbonylgruppen, wie oben erwähnt, Alkoxycarbonylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, wie eine Butoxycarbonylgruppe und eine Amyloxycarbonylgruppe, und Isomeren-substituierte Gruppen davon. Beispiele für das Halogenatom sind Fluor, Chlor, Brom und Iod. Als Substituenten bei der substituierten Phenylgruppe in der Definition von R&sub1; und R&sub2; können beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe und Halogenatome, wie oben erwähnt, eingesetzt werden. Als verbindende Gruppe bei der Definition von A kann eine beliebige Gruppe mit 2 bis 4 Atomen als Kettengliedern, die die verbindende Gruppe konstituieren, verwendet werden, doch sollte sie besonders bevorzugt Kohlenstoffatome, Sauerstoffatome und Stickstoffatome enthalten. Beispiele solcher verbindenden Gruppen können einschließen: -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;-, -CONH-, -CH=CH-CONH-, -CH&sub2;OCH&sub2;-, besonders bevorzugt -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;-. Als verbindende Gruppe bei der Definition von B kann eine beliebige Gruppe mit 2 bis 5 Atomen in der Kettengruppe, die die verbindende Gruppe konstituiert, verwendet werden, doch sollte sie besonders bevorzugt Kohlenstoffatome, Sauerstoffatome und Stickstoffatome enthalten. Beispiele einer solchen verbindenden Gruppe können einschließen: (CH&sub2;)n-CONH- (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt); -(CH&sub2;)n-NH- (worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt), (CH&sub2;)n-O- (worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt), (CH&sub2;)n- (worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt),
  • (worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie sie oben definiert wurde, darstellen)
  • (worin R&sub7; und R&sub8; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub7; und R&sub8; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen),
  • (worin R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub9; und R&sub1;&sub1; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben)
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben),
  • (worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben), besonders bevorzugt
  • (worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen)
  • Das Thiazolderivat der vorliegenden Erfindung ist nicht auf ein spezielles Isomer beschränkt, sondern schließt alle geometrischen Isomere, sterischen Isomere, optischen Isomere und deren Mischungen, beispielsweise racemische Mischungen, ein.
  • Das Thiazolderivat der vorliegenden Erfindung kann nach verschiedenen Verfahren synthetisiert werden.
  • Beispielsweise kann die Verbindung der obigen Formel (I), in der die Verbindungsgruppe B durch ein Stickstoffatom an den Benzolring gebunden ist, nach den Syntheserouten (A) bis (C) synthetisiert werden.
  • In den Syntheserouten haben R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und A dieselben Bedeutungen wie zuvor, B&sub3; stellt eine direkte Bindung oder eine Verbindungsgruppe mit 1 bis 3 Kettengliedern dar, B&sub4; stellt eine verbindende Gruppe mit 1 bis 4 Kettengliedern dar, M stellt ein Alkalimetallatom dar, X stellt ein Halogenatom dar, und R&sub1;&sub3; stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar.
  • Das Anilinderivat (II), das als Ausgangsstoff verwendet wird, kann nach einem bekannten Verfahren synthetisiert werden (Tetrahedron Letters, 25, 839 (1984))
  • Im Syntheseweg (A) wird das Anilinderivat (II) mit der 0,8- bis 2-fachen Menge eines cyclischen Säureanhydrids umgesetzt, um die Verbindung (Ia) zu erhalten (Stufe (A-1)). Als Reaktionslösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol, etc.; Ether- Lösungsmittel, wie Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, etc. eingesetzt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von unter Eiskühlung bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, besonders bevorzugt von Raumtemperatur bis 60ºC, ausgeführt werden. Die Verbindung (Ia) kann in ein Alkalimetallsalz (Ib) durch Umsetzung mit einem Carbonat, ,einem Hydrogencarbonat oder einem Hydroxid des entsprechenden Alkalimetalls in einem wäßrigen alkoholischen Lösungsmittel umgewandelt werden (Stufe (A-2)). Weiterhin kann die Verbindung (Ia) mit 1 bis 3 Äquivalenten eines Alkylierungsmittels, wie eines Alkylhalogenids oder eines Alkylsulfonats etc., in einem nicht-protischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, etc., bei 0 bis 100ºC zur Alkylierung und Umwandlung in einen Carbonsäureester (Ic) umgesetzt werden (Stufe (A-3))
  • Beim Syntheseweg (B) kann die Verbindung (II) durch Reaktion mit einem Carbonsäuremonoester-monohalogenid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin etc., oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc., bei 0 bis 100ºC acyliert werden, so daß die Verbindung (Ic) synthetisiert wird (Stufe (B-1)) . Als Reaktionslösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether-Lösungsmittel, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder nicht-protische polare Lösungsmittel verwendet werden. Die Verbindung (Ic) kann auf konventionelle Weise in einem wäßrigen alkoholischen Lösungsmittel mit einer anorganischen Base vom Alkalimetall-Typ, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, etc., hydrolysiert werden, wodurch sie leicht in die Verbindung (Ib) umgewandelt wird (Stufe (B-2)). Auch kann nach der obigen Hydrolyse das Produkt mit einer Mineralsäure unter Erhalt der freien Carbonsäure (Ia) behandelt werden (Stufe (B-3)).
  • Beim Syntheseweg (C) kann die Verbindung (II) mit einem ω-Halocarbonsäureester in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin, etc., in einem aromatischen Lösungsmittel vom Kohlenwasserstoff-Typ, Ether-Typ oder halogenierten Kohlenwasserstoff-Typ bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt werden, um eine N-Alkylierung durchzuführen und dadurch eine Synthese der Verbindung (Id) zu erzielen (Stufe (C-1)). Die Verbindung (Ie) kann nach dem selben Verfahren wie in Stufe (B-3) synthetisiert werden (Stufe (C-2)) und die Verbindung (If) kann auf dieselbe Weise wie in Stufe (A-2) oder in Stufe (B-2) synthetisiert werden (Stufe (C-3) , Stufe (C-4)) .
  • In der obigen Formel (1) kann eine Verbindung, bei der die Verbindungsgruppe (B) durch ein Sauerstoffatom an den Benzolring gebunden ist, nach der nachfolgend gezeigten Syntheseroute (D) synthetisiert werden.
  • In der obigen Syntheseroute haben R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub1;&sub3;, A, B&sub4;, M und X dieselben Bedeutungen wie oben.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete Phenolderivat (III) kann nach einem bekannten Verfahren synthetisiert werden (Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1378 (1982))
  • Durch O-Alkylierung der Verbindung (III) mit einem ω-Halocarbonsäureester in einem Lösungsmittel vom Keton- Typ, wie Aceton, Methylethylketon, etc., oder einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, etc., bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels kann die Phenylether-Verbindung (Ig) synthetisiert werden (Stufe (D-1)). Die Verbindung (1h) kann aus der Verbindung (Ig), ähnlich wie in Stufe (B-2) erhalten werden (Stufe (D-2)), und die Verbindung (Ii) kann aus der Verbindung (Ia) nach dem selben Verfahren wie in Stufe (A-2) erhalten werden (Stufe (D-3)) oder aus der Verbindung (Ig) auf dieselbe Weise wie in Stufe (B-2) (Stufe (D-4))
  • In der obigen Formel (I) kann eine Verbindung, in der die verbindende Gruppe (A) eine Vinylengruppe ist, nach der nachstehend gezeigten Syntheseroute (E) synthetisiert werden.
  • In der obigen Syntheseroute haben R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub1;&sub3;, B und M dieselben Bedeutungen wie zuvor definiert. Das als Ausgangsstoff verwendete Benzaldehydderivat (IV) kann nach einem bekannten Verfahren synthetisiert werden (Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1378 (1982)).
  • Die Verbindung (Ij) kann gemäß einer Dehydratisierungs- Kondensierungs-Reaktion durch Erhitzen des Benzaldehydderivats (IV) und von 2-Methylthiazol in Essigsäureanhydrid unter einem Stickstoff-Gasstrom auf 100 bis 200ºC erhalten werden (Stufe (E-1)) . Die Hydrolyse der Verbindung (Ij) auf dieselbe Weise wie in Stufe (B-3) ergibt die Verbindung (Ik) (Stufe (E-2)). Aus der Verbindung (Ik) kann ein Alkalimetallsalz (Il) auf dieselbe Weise wie in Stufe (A-2) erhalten werden (Stufe (E-3)). Das Alkalimetallsalz (Il) kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung (Ij) ähnlich wie in Stufe (B-2) behandelt (Stufe (E-4)).
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie eine ausgeprägte Leukotrienantagonistische Wirkung hat.
  • Insbesondere fand man, als die antagonistische Wirkung gegenüber SRS in vitro unter Verwendung des ausgeschnittenen Ileums eines Meerschweinchens für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung getestet wurde, daß sie eine selektive antagonistische Wirkung auf SRS selbst in einer äußerst niedrigen Konzentration haben. Als ein noch weiter detaillierter Test auf LTD&sub4;- Antagonismus unter Verwendung von Meerschweinchen bei einigen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine starke Wirkung beim in vitro-Test zeigten, durchgeführt wurde, fand man, daß sie die durch LTD&sub4; induzierten asthmatischen Symptome bemerkenswert inhibieren können.
  • Der Leukotrien-Antagonist der vorliegenden Erfindung enthält die durch die obige Formel (I) dargestellte Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze als aktiven Bestandteil, zusammen mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zum medizinischen Gebrauch, nämlich Zusatzstoffe, wie Korrigenzien, Stabilisatoren etc . . Wenn die Verbindung (I) eine Carboxylgruppe enthält, sind bevorzugte Salze nichttoxische Salze, die pharmazeutisch annehmbar sind, wie die Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise die Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze oder Aluminiumsalze. In ähnlicher Weise ist es bevorzugt, adäquate nicht-toxische Aminsalze, wie Ammoniumsalze, Niederalkylaminsalze (z. B. Triethylaminsalze), Hydroxyniederalkylamin-(z. B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder N-Methyl-D-glucamin)salze, Cycloaminsalze (z. B. Dicyclohexylamin), Benzylaminsalze (z. B. N,N-Dibenzylethylendiamin) und Dibenzylaminsalze, zu verwenden. Im Hinblick auf die Basizität des Thiazolrings der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können bevorzugte Salze nicht-toxische Salze, wie Hydrochloride, Methansulfonate, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Fumarate, Succinate, etc., einschließen. Diese Salze sind wasserlöslich und daher besonders bevorzugt, wenn sie zur Injektion verwendet werden. Bei diesen Leukotrien-Antagonisten kann das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Trägerkomponente bei der Therapie zwischen 1 und 90 Gew.% variabel sein. Der Leukotrien-Antagonist kann oral in einer Dosierungsform, wie als Granulat, Feinpartikel, Pulver, Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Sirup, Emulsion, Suspension oder Lösung, oder alternativ intravenös, intramuskulär oder subkutan als Injektion verabreicht werden. Auch kann er als topische Verabreichungs-Zubereitung für Rektum, Nase, Auge, Lunge, in einer Dosierungsform, wie als Suppositorium, Collunarium, Augentropfen oder Inhalation verwendet werden. Weiterhin kann er in Form eines Pulvers zur Injektion, das bei der Verwendung zu formulieren ist, verwendet werden. Es ist möglich, einen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Träger oder ein medizinisches Verdünnungsmittel, die geeignet zur oralen, rektalen, parenteralen oder lokalen Verabreichung sind, zur Herstellung des Leukotrien-Antagonisten der vorliegenden Erfindung, zu verwenden. Beispiele für einen verwendbaren Träger bei der Herstellung einer festen Zubereitung können Lactose, Sucrose, Stärke, Talk,, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat, etc., einschließen. Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung, d. h. Emulsionen, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, etc., enthalten inerte Verdünnungsmittel, die im allgemeinen eingesetzt werden, wie Wasser oder pflanzliche Öle, etc . . Diese Präparate können weitere Hilfsmittel außer inerten Verdünnungsmitteln enthalten, etwa Befeuchter, Suspensionshilfen, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe oder Konservierungsstoffe. Sie können auch zu einem flüssigen Präparat formuliert werden, das in Kapseln von absorptionsfähigen Substanzen, wie Gelatine, enthalten ist. Als Lösungsmittel oder Suspendierungsmittel, die zur Herstellung von Präparaten zur parenteralen Verabreichung, d. h. Injektionen, Suppositorien, Collunarium, Augentropfen, Inhalationsmittel, etc., verwendet werden können, können beispielsweise Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin, etc., eingesetzt werden. Als die für ein Suppositorium verwendete Base kann beispielsweise Kakaofett, emulgiertes Kakaofett, Laurinfett, Witepp-Sol, etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die klinische Dosis kann bei oraler Verabreichung im allgemeinen bei 0,01 bis 1000 mg/Tag als Verbindung der vorliegenden Erfindung für einen erwachsenen Menschen liegen, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg, doch ist es stärker bevorzugt, die Dosis geeignet in Abhängigkeit vom Alter, Krankheitszustand und den Symptomen zu erhöhen oder zu erniedrigen. Die oben erwähnte Tagesdosis des Leukotrien- Antagonisten kann einmal täglich oder in zwei oder drei Teildosen täglich in geeigneten Intervallen oder in Unterbrechungen verabreicht werden.
  • Andererseits ist es, wenn sie als Injektion verwendet wird, bevorzugt, 0,001 bis 100 mg pro Verabreichung als Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen erwachsenen Menschen kontinuierlich oder in Unterbrechungen zu verabreichen.
  • Erfindungsgemäß kann ein neues Thiazolderivat mit bemerkenswerter Leukotrien-antagonistischer Wirksamkeit zur Verfügung gestellt werden. Dieses Thiazolderivat ist als Leukotrien-Antagonist zur Prophylaxe und Therapie verschiedener Krankheiten verwendbar, an denen Leukotrien teilhat.
  • Die vorliegende Erfindung wird in größerer Ausführlichkeit unter Bezug auf Synthesebeispiele, Beispiele und Testbeispiele beschrieben, doch sollen diese den Bereich der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beschränken. In den Synthesebeispielen und Beispielen bedeuten die Symbole "IR", "TLC", "NMR" und "MS" "Infrarot-Absorptionsspektrum", "Dünnschicht- Chromatografie", "kernmagnetisches Resonanzspektrum" bzw. "Massenspektrum", das Lösungsmittel-Verhältnis, das bei der chromatografischen Trennung vermerkt ist, bedeutet ein Volumenverhältnis, das Lösungsmittel in Klammern bei "TLC" bedeutet ein Entwicklungslösungsmittel, IR wird nach der KBr-Pressling-Methode gemessen, soweit nicht anders angegeben und das Lösungsmittel in Klammern bei "NMR" bedeutet das Lösungsmittel für die Messung.
    • SYNTHESEBEISPIEL 1 Synthese von 4-Isopropyl-2-methylthiazol:
  • Zu einer Lösung von 25 g 3-Methyl-2-butanon, gelöst in 174 ml Methanol, wurden 15,8 ml Brom zugetropft, während die Temperatur der Reaktionsmischung im Bereich von 0 bis 5ºC gehalten wurde, und die Mischung wurde weiter bei 10ºC 1 Stunde gerührt. Dann wurden 87 ml Wasser zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylether extrahiert, der Extrakt mit einer 10%-igen wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen und über, Calciumchlorid getrocknet, gefolgt von Abziehen des Lösungsmittels, wodurch 53,2 g rohes 1-Brom-3-methyl-4- butanon als farblose Flüssigkeit entstanden. Danach wurden ohne Reinigung 43,2 g des obigen Bromketons in 100 ml Ethanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 19,7 g Thioacetamid in 150 ml Ethanol gegeben. Nachdem die Reaktion durch 2,5-stündiges Kochen unter Rückfluß beendet worden war, wurde Ethanol unter, reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand eisgekühlt, so daß Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen, in 250 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingebracht, die freien Basen wurden mit n-Hexan extrahiert, gefolgt von Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Konzentration unter reduziertem Druck, so das 2,7,1 g (Ausbeute 73%) der Titelverbindung als blaß-braune Flüssigkeit entstanden.
  • IR(Film) : ν = 2950, 1510, 1450, 1165, 730 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) :δ = 1,30 (6H, d) , 2,68 (3H, s), 3,07 (1H, m) 6,67 (1H, s)
    • SYNTHESEBEISPIEL 2 Synthese von 4-Isopropyl-2-(trans-3-nitrostyryl)thiazol:
  • Zu 11,3 ml Essigsäureanhydrid wurden 29,3 g 3-Nitrobenzaldehyd und 27,1 g 4-Isopropyl-2-methylthiazol gegeben und die Reaktion unter einem Stickstoff-Gasstrom bei 170ºC 23 Stunden ausgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurden niedrigsiedende Stoffe unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand aus Ethylether/n-Hexan umkristallisiert, was 16,8 g (Ausbeute 32%) Titelverbindung als gelblich-weiße Kristalle ergab.
  • NMR(CDCl&sub3;) : δ = 1,34 (6H, d) , 3,12 (1H, m) , 6,86 (1H, s) 7,2-8,4 (6H, m)
  • IR: ν = 1625, 1590, 1435, 1305, 1210, 945, 70 cm&supmin;¹
    • SYNTHESEBEISPIEL 3 Synthese von 2-(3-Nitrophenyl)methoxymethylbenzothiazol:
  • Eine Mischung von 1,60 g 3-Nitrobenzylchlorid, 1,3 g 2- Hydroxymethylbenzothiazol und 0,54 g Kaliumcarbonat in 20 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen von Aceton unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylether/n-Hexan gereinigt, so daß 1,7 g (Ausbeute 73%) Titelverbindung erhalten wurden.
  • IR: ν = 1520, 1340, 1090, 800, 766, 725 cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;) :δ = 4,65 (2H, s) , 4,90 (2H, s) , 7,1-8,2 (8H, m)
    • SYNTHESEBEISPIEL 4 Synthese von 2-[2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl]benzothiazol:
  • Eine Mischung von 6,0 g 2-(Trans-3-hydroxystyryl)benzothiazol und 0,5 g 5%-ige Palladium-Kohle in 80 ml Ethanol wurde unter einem Wasserstoffgasstrom unter Normaldruck bei 50 bis 60ºC 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, so daß 5,5 g (92%) Titelverbindung als blaß-graue, Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 129 bis 130ºC
  • IR: ν = 3050, 1580, 1480, 1280, 760 cm&supmin;¹
    • SYNTHESEBEISPIEL 5 Synthese von 2-(Trans-3-hydroxystyryl)-4-ethyl-5- methylthiazol:
  • Eine Menge von 3,0 g 2-(Trans-3-aminostyryl)-4-ethyl-5- methylthiazol wurde zu 18 ml 20%-iger Salzsäure gegeben und zu der Mischung langsam 3 ml einer wäßrigen Lösung von 0,86 g Natriumnitrit zugetropft, während die Innentemperatur auf 4 bis 5ºC gehalten wurde. Nachdem die Mischung bei der obigen Temperatur 1,5 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in 50 ml kochendes Wasser im Verlauf von 20 Minuten gegeben. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden die gebildeten Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknung unter reduziertem Druck. Das Rohprodukt wurde mit Toluol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, was 2,1 g (70%) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 161 bis 162ºC
  • IR: ν = 1620, 1598, 1575, 1215, 950, 778 cm&supmin;¹
    • SYNTHESEBEISPIEL 6
  • (1) Synthese von 2-(Trans-3-hydroxystyryl)benzothiazol:
  • Eine Mischung aus 25 g 3-Hydroxybenzaldehyd, 36,6 g 2-Methylbenzothiazol, 38,8 ml Essigsäureanhydrid und 7,7 ml Ameisensäure wurde auf 120ºC 25 Stunden erhitzt. Die niedrigsiedenden Stoffe wurden zusammen mit Toluol unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand zu 150 ml Methanol gegeben und unter Zugabe von 3 g Kaliumcarbonat 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das Filtrat konzentriert. Das gebildete Rohprodukt wurde mit Methanol und Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 20,6 g (Ausbeute 40%) Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 210 bis 211ºC
  • IR: ν = 1620, 1570, 1190, 1145, 935, 750 cm&supmin;¹
  • (2) Das Verfahren ähnlich zu (1) wurde ausgeführt, so daß 2-(Trans-3-hydroxystyryl)-4-phenylthiazol erhalten wurde (Ausbeute 21%)
  • Schmelzpunkt: 150 bis 151ºC
  • IR: ν = 3450, 1580, 1280, 950, 730 cm&supmin;¹
    • SYNTHESEBEISPIEL 7 Synthese von Ethyl-5-(3-cyanophenyl)-4-pentenoat:
  • 0,66 g 60%-iges Natriumhydrid wurde zu 14 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung unter einem Stickstoff-Gasstrom auf 75 bis 80ºC erhitzt, um Dimsyl- Anionen zu bilden. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung zu einer Lösung von 6,3 g 3-Ethoxycarbonylpropyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt und eine Lösung von 1,5 g 3-Cyanobenzaldehyd in 4 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde 5%-ige Salzsäure zum Abbruch der Reaktion zugegeben und die Reaktionsmischung mit Toluol extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylether/n-Hexan gereinigt, so daß 0,94 g (Ausbeute 36%) Titelverbindung als farbloses öliges Produkt erhalten wurde.
  • IR(Film) : ν = 1725, 1245, 1180, 1150, 960, 785 cm&supmin;¹ NMR(CCl&sub4;) :δ = 1,25 (3H, t) , 2,2-2,8 (4H, m) , 4,09 (2H, q) , 6,2-6,6 (2H, m) , 7,3-7,7 (4H, m)
    • SYNTHESEBEISPIEL 8 Synthese von Ethyl-5-(3-formylphenyl)pentanoat:
  • 660 mg Ethyl-5-(3-cyanophenyl)-4-pentenoat und 60 mg 5% Palladium-Kohle wurden in 6 ml Ethanol gegeben und eine katalytische Reduktion unter einem Wasserstoff-Gasstrom bei Raumtemperatur 18 Stunden durchgeführt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft und 600 mg Rohprodukt wurden zur nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Zu einer Suspension von 986 mg wasserfreiem Zinnchlorid in wasserfreiem Ethylether wurde Chlorwasserstoffgas während 2 Minuten eingeleitet, um eine einheitliche Lösung zur Verfügung zu stellen. Als nächstes wurden 600 mg des obigen gesättigten Carbonsäureesters, gelöst in 4 ml Ethylether, zugegeben und Chlorwasserstoffgas wiederum 1 Minute eingeleitet, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 5 Stunden,. Danach wurden jeweils 5 ml Ethylether und Wasser zugegeben und nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische Schicht mit Toluol extrahiert. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylether/n-Hexan gereinigt, was 4'60 mg (Ausbeute 68%) Titelverbindung als farbloses öliges Produkt ergab.
  • IR(Film) : ν = 1725, 1690, 1440, 1365, 1235, 1180, 1020, 790 cm&supmin;¹
  • NMR(CCl&sub4;) :δ = 1,20 (3H, t) , 1,4-1,9 (4H, m) , 2,0-2,9 (4H, m), 4,5 (2H, q), 7,2-7,8 (4H, m), 9,88 (1H, s)
    • SYNTHESEBEISPIEL 9 Synthese von 2-[Trans-3-(3-cyanopropylamino)styryl]benzothiazol:
  • Zu 50 ml Toluol wurden 2,2 g Triethylamin und 5,04 g 2- (Trans-3-aminostyryl)benzothiazol bei Raumtemperatur gegeben und dann 2,96 g 4-Brombutyronitril zugegeben und die Reaktion bei 110ºC 7 Stunden ausgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/Ethylether/n-Hexan (2 : 5 : 5) gereinigt, was 2,55 g (Ausbeute 40%) der Titelverbindung als farbloses öliges Produkt ergab.
  • Schmelzpunkt: 97 bis 98ºC
  • IR: ν = 3400, 2250, 1600, 950, 760 cm&supmin;¹
    • SYNTHESEBEISPIEL 10 Synthese von 4-Isopropyl-2-(trans-3-aminostyryl)thiazol:
  • Zu einer Lösung von 16,8 g 4-Isopropyl-2-(trans-3- nitrostyryl)thiazol, gelöst in 60 ml Ethanol, wurde eine Lösung von 48,4 g Zinnchloriddihydrat in 60 ml Ethanol gegeben und die Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die Mischung durch Zugabe einer 30%-igen Natronlauge auf pH 13 gebracht und dann der basische Anteil unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Der gebildete feste Rückstand wurde aus Ethylether/n-Hexan umkristallisiert, wodurch 7,1 g (Ausbeute 47%) der blaß-gelblich-weißen Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 62 bis 63ºC
  • IR: ν = 3430, 3300, 1600, 1580, 960, 780, 740 cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;) :δ = 1,32 (6H, d) , 2,90-3,4 (1H, m) , 3,70 (2H, s), 6,5-7,3 (7H, m)
    • SYNTHESEBEISPIEL 11 Synthese verschiedener Thiazolderivate:
  • Indem die Behandlung ähnlich wie in Synthesebeispiel 10 vorgenommen wurde, wurden verschiedene Thiazolderivate, die als Nrn. 1 bis 32 und 36 bis 38 in Tabelle 1 gezeigt sind, erhalten.
    • SYNTHESEBEISPIEL 12 Synthese von 2-[2-(3-Aminophenyl)ethyl]-4-ethyl-5- methylthiazol:
  • 1,0 g 2-(3-Aminostyryl)-4-ethyl-5-methylthiazol und 200 mg 5%-ige Palladium-Kohle wurden zu 20 ml Ethanol gegeben und eine katalytische Reduktion in einer Wasserstoffgasatmosphäre bei Raumtemperatur und Normaldruck über 12 Stunden ausgeführt. Nachdem die Reaktionsmischung filtriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, was 0,90 g (Ausbeute 90%) Titelverbindung als blaß-gelbe Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 64 bis 65ºC
  • IR: ν = 3410, 1590, 1300, 1120, 950, 760 cm&supmin;¹
    • SYNTHESEBEISPIEL 13 Synthese verschiedener 2-[2-(3-Aminophenyl)ethyl)thiazole:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Synthesebeispiel 12 wurden verschiedene 2-[2-(3- Aminophenyl)ethyl)thiazole, die als Nrn. 34 und 35 in Tabelle 1 gezeigt werden, erhalten.
    • SYNTHESEBEISPIEL 14 Synthese von 2-(Trans-3-amino-4-hydroxystyryl)benzothiazol:
  • Zu einer Lösung von 282 mg 2-(Trans-3-amino-4- methoxystyryl)benzothiazol, gelöst in 30 ml Dichlormethan, wurden 380 mg Phosphortribromid bei 70ºC zugegeben und die Mischung allmählich auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. Nachdem eine wäßrige gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zur Reaktionsmischung zugegeben worden war, um diese schwach alkalisch zu machen, wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, was 260 mg (Ausbeute 97%) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 192 bis 193ºC
  • IR: ν = 3400, 1590, 1510, 1290, 800, 760 cm&supmin;¹
    • SYNTHESEBEISPIEL 15 Synthese von 2-(Trans-3-amino-6-hydroxystyryl)benzothiazol:
  • Unter Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Synthesebeispiel 14 wurde die als Nr. 33 in Tabelle 1 gezeigte Titelverbindung erhalten.
    • SYNTHESEBEISPIEL 16 Synthese von 2-(Trans-3-aminostyryl)-5-methoxy-carbonylbenzothiazol:
  • Zu einer Lösungsmittel-Mischung aus 50 ml Dioxan und 30 ml Methanol wurden 2,0 g 5-Methoxycarbonyl-2-(trans-3- nitrostyryl)benzothiazol gegeben und unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 0,37 g Calciumchlorid in 55 ml Wasser und 9,8 g Zinkpulver zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Kochen unter Rückfluß. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und der gebildete feste Rückstand mit Toluol gewaschen, was 1,4 g Titelverbindung ergab (Ausbeute 77%).
  • Schmelzpunkt: 165 bis 167ºC
  • IR: ν = 1710, 1630, 1305, 1100, 755 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 1 Synthese von 2-[Trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 1):
  • Zu 8 ml Toluol wurden 158 mg 2-(Trans-3-aminostyryl)benzothiazol und 71 mg Maleinsäureanhydrid gegeben und die Mischung auf 80ºC 1 Stunde erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, was 194 mg (Ausbeute 88%) der gelblich-weißen Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt 190 bis 191ºC
  • IR: ν = 1700, 1625, 1550, 1490, 1405. 953 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 2 Synthese verschiedener Anilidcarbonsäuren:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die als Verbindungen Nrn. 2 bis 165 und 445 bis 448 in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 3 Synthese von 2-(Trans-3-oxalylaminostyryl)-4-phenylthiazol (Verbindung Nr. 166):
  • Zu einer Suspension von 1,0 g 2-(Trans-3-ethyloxalylaminostyryl)-4-phenylthiazol in 40 ml Dioxan wurde unter kräftigem Rühren 1 ml einer wäßrigen 20%-igen Kalilauge gegeben und Hydrolyse bei Raumtemperatur 1 Stunde ausgeführt. Zur Reaktionsmischung wurde 20%-ige Salzsäure zugegeben, um den pH auf 1 bis 2 zu bringen, und der gebildete gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Chloroform gewaschen, gefolgt von Trocknen unter reduziertem Druck, was, 870 mg (Ausbeute 94%) der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 291 bis 292ºC
  • IR: ν = 1715, 1685, 1590, 1520, 1300, 1180, 740 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 4 Synthese verschiedener Anilidcarbonsäuren:
  • Unter Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden die als Nrn. 167 bis 169 in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 5 Synthese von 2-[Trans-3-(3-carboxypropylamino)styryl]-4- propylthiazol (Verbindung Nr. 170)
  • Zu 20 ml Toluol wurden 732 mg 2-(Trans-3-aminostyryl)-4- propylthiazol, 1170 mg Ethyl-4-brombutyrat und 606 mg Triethylamin gegeben und die Reaktion bei 100ºC 21 Stunden ausgeführt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 10 ml Ethanol und 10 ml einer wäßrigen 5%-igen Natronlauge zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt, um eine Hydrolyse des Esters zu bewirken. Nach Beendigung der Reaktion wurde Ethanol unter reduziertem Druck 'abgezogen und der Rückstand auf pH 1 bis 2 durch Zugabe von 10%-iger Salzsäure gebracht, gefolgt von Extraktion mit Ethylether. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgezogen und der gebildete Feststoff aus Ethylether umkristallisiert, was 629 mg (Ausbeute 64%) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt 115 bis 116ºC
  • IR: ν = 1705, 1595, 1480, 1190, 940, 740 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 6 Synthese verschiedener Anilincarbonsäuren:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 wurden die als Verbindungen Nr. 171 bis 182 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 7 Synthese von 2-(Trans-3-ethyloxalylaminostyryl)-4-phenylthiazol (Verbindung Nr. 183):
  • Zu 30 ml Toluol wurden 0,7 g Pyridin und 2,0 g 2-(Trans-3- aminostyryl)-4-phenylthiazol und eine Lösung von 1,1 g Ethyloxalylchlorid in 5 ml Toluol bei 0ºC unter Rühren zugetropft, gefolgt von Erwärmung auf 50ºC während 1,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, gefolgt von Umkristallisation aus Chloroform, was 2,5 g (Ausbeute 90%) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 193 bis 194ºC
  • IR: ν = 3325, 1715, 1700, 1300, 730 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 8 Synthese verschiedener Anilidcarbonsäureester:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurden die als Verbindungen Nr. 184 bis 188 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 9 Synthese von 2-[Trans-3-(cis-3-isoamyloxycarbonylpropenamid)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 189):
  • Zu 6 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden 1,0 g des Natriumsalzes von 2-[Trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]benzothiazol und 2,13 g Isoamyliodid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die. Reaktionsmischung wurde in Toluol auf herkömmliche Weise extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, gefolgt von Umkristallisation des Rückstands aus Ethylether/Toluol, was 616 mg (Ausbeute 55%) der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt 82 bis 83ºC
  • IR: ν = 3400, 1720, 1660, 1580, 1440, 1200, 755 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 10 Synthese verschiedener Anilidcarbonsäureester:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 wurden die als Verbindungen Nr. 190 bis 195 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 11 Synthese von 2-[Trans-3-(4-ethoxycarbonyl)butylstyryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 196):
  • Eine Mischung aus 460 mg Ethyl-5-(3- formylphenyl)pentanoat, 322 mg 2-Methylbenzothiazol und 0,11 ml Essigsäureanhydrid wurde unter einem Stickstoff- Gasstrom auf 170ºC 30 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylether/n-Hexan gereinigt, wodurch 320 mg (Ausbeute 45%) Titelverbindung als braunes öliges Produkt erhalten wurden.
  • IR: ν = 1720, 1620, 1485, 1180, 950, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (CCl&sub4;) :δ = 1,25 (3H, t) , 1,35-2,05 (4H, m) , 2,01-2,85 (4H, m) , 4,07 (2H, q) , 7,05-8,10 (10H, m)
    • BEISPIEL 12 Synthese verschiedener 2-(Trans-3-alkoxycarbonylalkylenstyryl)benzothiazole:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 wurden die als Verbindungen Nr. 197 und 198 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 13 Synthese von 2-[Trans-3-(3-ethoxycarbonylpropyl)aminostyryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 199):
  • Zu 10 ml Toluol wurden 1,0 g 2-(Trans-3- Aminostyryl)benzothiazol, 0,78 g Methyl-4-brombutyrat und 0,4 g Triethylamin gegeben und die Mischung bei 100ºC 20 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Toluol extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan gereinigt, wodurch 951 mg Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 66%).
  • Schmelzpunkt: 68 bis 69ºC
  • NMR(CDCl&sub3;) :δ = 1,25 (3H, t) , 2,0 (2H, m) , 2,35 (2H, t) 3,22 (2H, t) , 4,23 (2H, q) , 6,45-8,10 (10H, m)
    • BEISPIEL 14 Synthese verschiedener Anilincarbonsäureester:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 wurden die als Verbindungen Nrn. 200 bis 205 in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 15 Synthese von 2-(Trans-3-ethoxycarbonylmethoxystyryl)benzothiazol (Verbindung Nr. 206):
  • Zu 30 ml Aceton wurden 200 mg 2-(Trans-3-hydroxystyryl)benzothiazol, 0,11 ml Ethylbromacetat und 131 mg Kaliumcarbonat gegeben und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylether extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Nachdem die Rohkristalle des Rückstands mit Ethylether und n-Hexan gewaschen worden waren, wurden sie unter reduziertem Druck getrocknet, was 207 ml (Ausbeute 77%) der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 150 bis 151ºC
  • IR: δ = 1720, 1585, 1260, 1190, 1025, 950, 755 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 16 Synthese verschiedener Alkoxycarbonylalkylphenylether:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 wurden die als Verbindungen Nrn. 207 bis 212 und 431 bis 433 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 17 Synthese von 2-[Trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]benzothiazol-natriumsalz (Verbindung Nr. 213):
  • Zu 350 ml Methanol wurden 17,3 g 2-[Trans-3-(cis-3- carboxypropenamid)styryl)benzothiazol und dann eine Lösung von 4,1 g Natriumhydrogencarbonat in 75 ml Wasser gegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluß während 1 Stunde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen und die Rohkristalle des Rückstands wurden mit Ethanol und Ethylether gewaschen, gefolgt von Trocknung unter reduziertem Druck, was 18,9 g (Ausbeute: quantitativ) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 256 bis 258ºC
  • IR: δ = 1650, 1625, 1560, 1490, 855, 750 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 18 Synthese von Natriumsalzen verschiedener Carbonsäuren mit Thiazolgruppen:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden die als Verbindungen Nrn. 214 bis 395 und 434 bis 436 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 19 Synthese von 2-[Trans-3-(3-carboxypropyl)aminostyryl]benzothiazol-natriumsalz (Verbindung Nr. 396):
  • Zu 8 ml Ethanol wurden 1,16 g 2-[Trans-3-(3- ethoxycarbonylpropyl)aminostyryl]benzothiazol und 5 ml 5%-ige wäßrige Natronlauge gegeben und die Mischung bei 60ºC 1,5 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels zusammen mit Toluol unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Ethanol verdünnt und auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Ethanol/Ethylether gewaschen, gefolgt von Trocknung unter reduziertem Druck, was 1,11 g (Ausbeute 97%) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 239 bis 240ºC
  • IR: δ = 1360, 1570, 1410, 940, 760 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 20 Synthese von Natriumsalzen verschiedener Carbonsäuren mit Thiazolgruppen:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden die als Verbindungen Nrn. 397 bis 413 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 21 Synthese von 2-[Trans-3-(cis-2-carbocyclohexanoyl)aminostyryl]benzothiazol-N-methyl-D-glucaminsalz (Verbindung Nr. 414):
  • In eine Lösungsmittel-Mischung aus 6 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden 96 mg N-Methyl-D-glucamin und 200 mg 2- [Trans-3-(cis-2-carboxycyclohexanoyl)aminostyryl]benzothiazol gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden die gebildeten Rohkristalle aus Ethanol/Ethylether umkristallisiert, wodurch 215 mg (Ausbeute 73%) Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 113 bis 115ºC, 245 bis 246ºC
  • IR: ν = 1680, 1540, 1410, 1080, 750 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 22 Synthese von Salzen mit organischen Basen verschiedener Carbonsäuren mit Thiazolgruppen:
  • Durch Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 wurden die als Verbindungen Nrn. 415 bis 421 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten. In Tabelle 2 werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • NMG: N-Methyl-D-glucamin
  • Tris: Tris(hydroxymethyl)aminomethan
    • BEISPIEL 23 Synthese von 2-[Trans-3-(4-hydroxybutanoylamino)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 422):
  • Eine Lösung von 1,0 g 2-(Trans-3-aminostyryl)benzothiazol in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC gekühlt und 2,8 ml einer Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (1,55 M) wurde in einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nachdem die Mischung bei derselben Temperatur 25 Minuten gerührt worden war, wurden 375 mg γ-Butyrolacton injiziert, gefolgt von 1-stündigem Rühren. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 160 mg (Ausbeute 12%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 191 bis 192ºC
  • IR: ν = 3400, 1640, 1580, 1530, 1420, 1050, 940, 755 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 24 Synthese von 2-[Trans-3-(4-hydroxybutoxy)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 423):
  • Zu 40 ml Ethylether wurden 1,0 g 2-[Trans-3-(3- ethoxycarbonylpropoxy)styryl]benzothiazol und 114 mg Lithiumaluminiumhydrid unter Kühlung im Eisbad zugegeben. Nachdem die Mischung bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt worden war und dann bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt worden war, wurden 114 ul Wasser, 114 ul einer 15%-igen Natronlauge und 340 ul Wasser nacheinander langsam zugegeben, um den Aluminium-Komplex zu zersetzen, gefolgt von Extraktion mit Toluol. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen und die gebildeten Rohkristalle mit Ethylether unter Eiskühlung gewaschen, gefolgt von Trocknung unter reduziertem Druck, was 570 mg (Ausbeute 64%) der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 88 bis 90ºC
  • IR: ν= 3280, 1590, 1570, 1285, 950, 760 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 25 Synthese von 2-[Trans-3-(3-(5-tetrazolyl)propylamino)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 424):
  • Zu 5 ml Dimethylformamid wurden 390 mg Natriumazid und 638 mg 2-[Trans-3-(3-cyanopropylamino)styryl]benzothiazol gegeben und die Mischung auf 120ºC 7 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt, wodurch 250 mg (Ausbeute 35%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 168 bis 169ºC
  • IR: ν= 1625, 1595, 1460, 1430, 950, 760 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 26 Synthese von 2-[Trans-3-(2-carboxyanilino)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 425):
  • Zu 10 ml Isoamylalkohol wurden 504 mg 2-(Trans-3- aminostyryl)benzothiazol, 311 mg 2-Chlorbenzoesäure, 290 mg Kaliumcarbonat, 1 mg Iod und 15 mg Kupferpulver gegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde nach Verdampfung des Lösungsmittels durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol gereinigt, wodurch 83 mg (Ausbeute 11%) Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 146 bis 150ºC
  • IR: ν= 1630, 1570, 1380, 1285, 1200, 750 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 27 Synthese von 2-[Trans-3-(2-carboxyethylamino)styryl]benzothiazol-Natriumsalz (Verbindung Nr. 426):
  • Zu 1 ml Acetonitril wurden 1,0 g 2-(Trans-3-aminostyryl)benzothiazol und 1 ml [3-Propiolacton gegeben und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Acetonitrils unter reduziertem Druck wurden Toluol und 10%-ige Salzsäure zum Rückstand zugegeben. Nachdem vom Unlöslichen abfiltriert worden war, wurde das Filtrat durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge alkalisch gemacht und die gebildeten Niederschläge durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 224 mg (Ausbeute 16%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 250ºC (zersetzt)
  • IR: ν= 1565, 1405, 1005, 940, 750 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 28 Synthese von 2-[3-(2-Carboxyethylamino)styryl]-4,5- dimethylthiazol-Natriumsalz (Verbindung Nr. 427):
  • 230 mg 2-(Trans-3-aminostyryl)-4,5-dimethylthiazol, 1 ml Methylacrylat und 2 Tropfen Essigsäure wurden zu 1,5 ml Toluol gegeben und die Mischung 16 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde auf herkömmliche Weise mit Ethylacetat extrahiert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan gereinigt, wodurch 160 mg eines Acrylat-Addukts erhalten wurden. Als nächstes wurden 160 mg Ester in 5 ml Ethanol gelöst und 2 ml 5%-ige Natronlauge wurde zugegeben, um die Hydrolyse unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde durchzuführen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit Ethylether gewaschen, gefolgt von Trocknung unter reduziertem Druck unter Erhalt von 90 mg (Ausbeute 28%) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 120 bis 123ºC
  • IR: ν= 1595, 1550, 1405, 945, 765 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 29 Synthese von 2-[Trans-3-(2-carboxyethylamino)styryl]-4- phenylthiazol-Natriumsalz (Verbindung Nr. 428):
  • Unter Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 wurden 93 mg (Ausbeute 23%) Titelverbindung erhalten.
  • Schmelzpunkt: 261 bis 263ºC (zersetzt)
  • IR: ν= 1700, 1590, 1440, 1220, 1195, 760 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 30 Synthese von 2-[Trans-3-(2-carboxyethoxy)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 429):
  • Zu 8 ml Dimethylformamid wurden 47 mg 60%-iges Natriumhydrid und 300 mg 2-(Trans-3- hydroxystyryl)benzothiazol gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurden 74 ul β-Propiolacton zugegeben und die Mischung 4,5 Stunden weitergerührt. Der saure Teil wurde auf herkömmliche Weise mit Chloroform extrahiert und nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und die rohen Kristalle mit Ethylether gewaschen, gefolgt von Trocknung unter reduziertem Druck, was 118 mg (Ausbeute 31%) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 177 bis 178ºC
  • IR: ν= 1705, 1590, 1440, 1215, 1195, 960, 760 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 31 Synthese von 2-[Trans-3-(3-carboxy-3,3-dimethylpropyloxy)styryl]-4-isopropylthiazol (Verbindung Nr. 430):
  • Zu einer Lösung von 200 mg 2-[Trans-3-(3,3-dimethyl-3- ethoxycarbonylpropyloxy)styryl]-4-isopropylthiazol, gelöst in 5 ml Ethanol, wurden 2 ml 10% -ige Kalilauge-Lösung und 3 Tropfen einer 40%-igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol gegeben und die Mischung 1 Stunde refluxiert, um die Hydrolyse des Esters zu bewirken. Nach Beendigung der Reaktion wurde Ethanol unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand auf pH 1 bis 2 durch Zugabe von 10%-iger Salzsäure eingestellt und dann mit Ethylether extrahiert. Nach Trocknung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgezogen und der gebildete Feststoff aus Methanol umkristallisiert, was 123 mg (Ausbeute 66%) Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 112 bis 113ºC
  • IR: ν= 1705, 1285, 1160, 1100, 740 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 32 Synthese verschiedener Styrylcarbonsäuren:
  • Unter Ausführung der Behandlung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 31 wurden die als Verbindungen Nrn. 438 bis 444 in Tabelle 2 gezeigten Titelverbindungen erhalten.
    • BEISPIEL 33 Herstellung von Tabletten:
  • 1000 g gut pulverisiertes Natriumsalz von 2-[Trans-3-(cis- 3-carboxypropenamid)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 213) , 5900 g Lactose, 2000 g kristalline Cellulose, 1000 g einer Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad und 190 g Magnesiumstearat wurden gut gemischt und zu einfachen Tabletten nach einem Direkt- Tablettierverfahren geformt, wobei 10 mg der obigen Verbindung in 100 mg einer Tablette enthalten waren. Die ebene Tablette wurde mit einem Zuckerüberzug oder einem Filmüberzug versehen, um zuckerüberzogene Dragees und filmüberzogene Dragees herzustellen.
    • BEISPIEL 34 Herstellung von Kapseln:
  • 1000 g gut gepulvertes Natriumsalz von 2-[Trans-3-(cis-3- carboxypropenamid)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 213) , 3000 g Maisstärke, 6900 g Lactose, 1000 g kristalline Cellulose und 100 g Magnesiumstearat wurden zur Herstellung von Kapseln, die 10 mg der obigen Verbindung in 120 mg einer Kapsel enthielten, gemischt.
    • BEISPIEL 35 Herstellung eines Inhalationsmittels:
  • 5 g gut gepulvertem Natriumsalz von 2-[Trans-3-(cis-3- carboxypropenamid)styryl]benzothiazol (Verbindung Nr. 213) , 10 g eines mittelkettigen gesättigten Fettsäuretriglycerids und 0,2 g Sorbitanmonooleat wurden gut gemischt und jeweils 15,2 mg der Mischung wurden in 5 ml eines Aluminium-Gefäßes für ein Aerosol abgewogen. Weiterhin wurde, nachdem 84,8 mg Freon 12/114 (1 : 1- Mischung) pro Gefäß bei niedrigen Temperaturen eingefüllt worden waren, die Gefäße mit einem quantitativen, Adapter von 100 ul/l Spray versehen, um eine Inhalation eines quantitativen Sprays mit 5 mg der obigen Verbindung in 5 ml eines Gefäßes herzustellen.
    • BEISPIEL 36 SRS-antagonistische Wirkung in vitro:
  • Der Ileum-Endteil eines männlichen Meerschweinchens vom Hartley-Stamm mit einem Gewicht von 200 bis 450 g wurde herausgeschnitten und nach Wäsche des Lumen wurde der Ileum in 5 ml eines Gewebebades eingebracht, das eine Tylord-Lösung aus den folgenden Komponenten enthielt. Die Komponenten sind 136 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 11,9 mM NaHCO&sub3;, 1,05 mM MgCl&sub2;, 1,8 mM CaCl&sub2;, 0,4 mM NaH&sub2;PO&sub4; und 5,6 mM Glucose. Die Temperatur der Flüssigkeit im Bad wurde auf 37ºC gehalten und eine Belüftung wurde mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid durchgeführt. Zur Entfernung der Schrumpfung mit Histamin und Acetylcholin wurden 10&supmin;&sup7; g/ml Mepylamin und 5 · 10&supmin;&sup8; g/ml Atropin zum obigen Puffer zugegeben. Eine isotone Messung wurde durch einen Isotonen-Transducer (TD-112S, Handelsname, hergestellt von Nippon Koden)-Spannungsersatz-Umwandler durchgeführt und aufgezeichnet durch Recticoder (RTG-4124, Handelsname, hergestellt von Nippon Koden) als Veränderung in Gramm Spannung. Das Ileum wurde passiv mit 0,5 g Spannung beladen und die Ileum-Schrumpfungsreaktion auf SRS, das von Meerschweinchenlunge extrahiert worden war, wurde erhalten. Das persistente Schrumpfungsausmaß durch eine Einheit SRS (entsprechend 5 ng Histamin) wurde als Kontrolle verwendet. Test-Arzneimittel verschiedener Konzentration wurden in das Gewebebad gegeben und die Ergebnisse der minimalen Effektivkonzentration, das die Konzentration des Test-Arzneimittels ist, das eine Schrumpfungskontrolle auf 50% erzielt (IC&sub5;&sub0;) werden in Tabelle 2 und Tabelle 3 gezeigt.
    • BEISPIEL 37 LTD&sub4;-antagonistische Wirkung in vivo:
  • Bei männlichen Meerschweinchen vom Hartley-Stamm mit einem Gewicht von 350 bis 500 g wurden unter Urethan-Anästhesie der Widerstand der Luftwege unter Verwendung eines Harvard-Typ-Respirators nach dem Verfahren, das eine Modifikation der Konzett-Roessler-Methode ist, gemessen und die Inhibierung (%) durch intraduodenale Verabreichung des Test-Arzneimittels gegen die Erhöhung des Luftwege-Widerstands durch intravenöse Verabreichung von 0,1 bis 1,0 kg/kg LTD&sub4; wurde berechnet, so daß die in Tabelle 2 und Tabelle 4 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden.
    • TESTBEISPIEL Test auf akute Toxizität:
  • Mit vier bis fünf 6 Wochen alten Mäusen vom ddy-Stamm als einer Gruppe wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral als Suspension in einer 1%-igen Tragacanth-Lösung verabreicht und die Beobachtung 7 Tage lang ausgeführt und die, Anzahl der toten Mäuse untersucht, so daß die in Tabelle 5 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden. TABELLE 1-1 Nr. R&sub1; R&sub2; Schmelzp. Nr. R&sub1; R&sub2; Schmelzp. TABELLE 1-2 Nr. X Y Schmelzp. TABELLE 1-3 Nr. R&sub1; R&sub2; A Schmelzp. * IR: 1600, 1450, 1160, 1100, 770, 730 ** IR: 1820, 1460, 1310, 1080, 865, 760 TABELLE 2-1 Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften Anti-SRRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. TABELLE 2-2 Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; X Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. TABELLE 2-3 Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. TABELLE 2-4 Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Inhibierung des Anstiegs d. Luftwegewiderst. TABELLE 2-5 Verb. Nr. R&sub1;&sub4; Y Schmelzp. Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) * Zersetzung Verb. Nr. R&sub1;&sub4; Y Schmelzp. Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) * Zersetzung TABELLE 2-6 Verb. Nr. A Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) TABELLE 2-7 Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) * Zerrsetzung Verb. Nr. R&sub1;&sub4; R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) * Zersetzung TABELLE 2-8 Verb. Nr. A R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Verb. Nr. A R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) TABELLE 2-9 Verb. Nr. W R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Verb. Nr. W R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) * Zersetzung Verb. Nr. W R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) * Zersetzung Verb. Nr. W R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Verb. Nr. W R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) TABELLE 2-10 Verb. Nr. A Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) TABELLE 2-11 Verb. Nr. A R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) Verb. Nr. A R&sub1;, R&sub2; Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) Anti-SRS-Wirkung (minimale Effektivkonz. (M)) TABELLE 2-12 Verb. Nr. Strukturformel Schmelzpunkt Werte der physikalischen Eigenschaften (IR) TABELLE 3 Testverbindung Anti-SRS-Wirkung Verbindung Beispiel minimale Effektivkonzentration (M) TABELLE 4 Testverbindung Verbindung Dosis Inhibierung des Anstiegs des Widerstands der Luftwege TABELLE 5 Verbindung Nr. Akuter Toxizitätswert Verbindung Nr. Akuter Toxizitätswert

Claims (6)

1. Thiazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel und eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze:
worin R&sub1; und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, oder gemeinsam eine Tetramethylengruppe darstellen, was einem anelierten Cyclohexanring entspricht, oder eine Butadienylengruppe darstellen, die unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, was einem anellierten Benzolring entspricht; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen; A eine verbindende Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-, -CH&sub2;OH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -NHOH&sub2;-, -CONH-, -CH=CHCONH und -CH&sub2;OCH&sub2;-, B eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CH&sub2;)n-CONH-, wobei n eine ganze Zahl
von 0 bis 3 ist, (CH&sub2;)n-NH-, wobei n eine ganze Zahl
von 1 bis 4 ist, (CH&sub2;)n-O-, wobei n eine ganze Zahl
von 1 bis 4 ist, (CH&sub2;)n-, wobei n eine ganze Zahl
worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, darstellen,
worin R&sub7; und R&sub8; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub7; und R&sub8; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen
worin R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen, wie oben definiert, haben,
worin R&sub9; und R&sub1;&sub1; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben, und
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben und Q eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt.
2. Ein Leukotrien-Antagonist, umfassend ein Thiazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel, oder eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze als aktiven Bestandteil:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, A, B und Q wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Thiazolderivat und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die folgende Formel:
worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen eine Butadienylengruppe darstellen, die unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, was einem anellierten Benzolring entspricht; R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
4. Leukotrien-Antagonist, umfassend ein durch die folgende Formel dargestelltes Thiazolderivat oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze gemäß Anspruch 2, als aktiven Bestandteil:
worin R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; in Anspruch 3 definiert sind.
5. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolderivats, dargestellt durch die Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellen oder gemeinsam eine Tetramethylengruppe darstellen, was einem anellierten Cyclohexanring entspricht, oder eine Butadienylengruppe darstellen, die unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, was einem anellierten Benzolring entspricht; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen; R&sub1;&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom darstellt; A eine verbindende Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;-, -CONH-, -CH=CHCONH und -CH&sub2;OCH&sub2;-; Z
B&sub4; oder
darstellt, wobei B&sub4; eine verbindende Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und B&sub3; eine direkte Bindung oder eine verbindende Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der
Massgabe, daß, wenn Z =
dann Y = NH ist, Y Sauerstoff oder -NH darstellt oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, A und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Formeln (I) bis (K):
worin X ein Halogenatom ist, B&sub3; und B&sub4; wie oben definiert sind, mit der Massgabe, daß B&sub3; keine direkte Bindung in Formel (K) ist, und (J) und (K) wahlweise weiterhin der Hydrolyse unterworfen werden können, so daß ein Säuresalz erhalten wird, und (1) und (J) wahlweise weiterhin der Veresterung unterworfen werden können.
6. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolderivats, dargestellt durch die Formel
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe darstellen oder gemeinsam eine Tetramethylengruppe darstellen, was einem anellierten Cyclohexanring entspricht, oder eine Butadienylengruppe darstellen, die unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Niederalkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, was einem anellierten Benzolring entspricht; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen; R&sub1;&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt;
B eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -(CH&sub2;)n-CONH-, wobei n eine ganze Zahl
von 0 bis 3 ist, (CH&sub2;)n-NH-, wobei n eine ganze Zahl
von 1 bis 4 ist, (CH&sub2;)n-O-, wobei n eine ganze Zahl
von 1 bis 4 ist, (CH&sub2;)n-, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist,
worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, darstellen,
worin R&sub7; und R&sub8; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub7; und R&sub8; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen
worin R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen, wie oben haben,
worin R&sub9; und R&sub1;&sub1; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben,
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben, und
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel:
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub1;&sub3; und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, und wahlweise weiterhin Hydrolyse des so erhaltenen Produkts zum Erhalt einer Säure oder eines Salzes.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258395A (en) * 1984-11-12 1993-11-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds as inhibitors of SRS-A
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
US4895953A (en) * 1987-09-30 1990-01-23 American Home Products Corporation 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
EP0318085A3 (de) * 1987-11-25 1990-03-14 Merck Frosst Canada Inc. Heterazoldialkansäure
US5004743A (en) * 1987-11-25 1991-04-02 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridyl styrene dialkanoic acids as anti-leukotriene agents
US4957932A (en) * 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
US5037840A (en) * 1987-11-25 1991-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Benzothiazoles
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
ZA894913B (en) * 1988-07-12 1990-03-28 Ici Pharma Heterocyclic compounds
US5001140A (en) * 1989-04-17 1991-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
ES2052825T3 (es) * 1988-07-15 1994-07-16 Hoffmann La Roche Derivados de cicloalquiltiazol.
US5045554A (en) * 1988-11-29 1991-09-03 Monsanto Company Substituted thiazoles and their use as fungicides
JPH02169584A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Mitsubishi Kasei Corp ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
US5089495A (en) * 1989-01-30 1992-02-18 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
WO1990011278A1 (en) * 1989-03-24 1990-10-04 The Green Cross Corporation Thiazole compounds and applications thereof
JPH03173874A (ja) * 1989-09-29 1991-07-29 Mitsubishi Kasei Corp 新規複素環化合物
WO1992000963A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Styryl compounds and use thereof as medicine
JP2832923B2 (ja) * 1990-07-13 1998-12-09 吉富製薬株式会社 スチリル化合物およびその医薬用途
JP2600644B2 (ja) * 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
AU3884993A (en) * 1992-04-10 1993-11-18 Merck Frosst Canada Inc. Benzothiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
WO1993021168A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-28 Merck Frosst Canada Inc. Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
US5508408A (en) * 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
JPH11506425A (ja) * 1995-04-21 1999-06-08 第一製薬株式会社 エチニルチアゾール誘導体
WO1997021691A1 (fr) * 1995-12-14 1997-06-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives thiazole
WO1998057935A1 (fr) * 1997-06-17 1998-12-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide 2-sulfamoylbenzoique
US6376671B1 (en) 1997-06-17 2002-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２−スルファモイル安息香酸誘導体
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
EP1143951A3 (de) * 1998-09-21 2002-02-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Mittel gegen malaria
CA2383524C (en) * 1999-08-31 2010-09-28 Merck & Co., Inc. Thiazolyl alkynyl compounds and methods of use thereof
EP1103180B1 (de) * 1999-11-25 2005-01-12 Ciba SC Holding AG Hydroxyphenylvinylthiazole
DE50009208D1 (de) 1999-11-25 2005-02-17 Ciba Sc Holding Ag Hydroxyphenylvinylthiazole
CA2445697A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2005034949A1 (en) * 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
KR20070085371A (ko) 2004-10-16 2007-08-27 아스트라제네카 아베 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법
ES2614086T3 (es) 2005-04-04 2017-05-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Análogos de poliéter de desferritiocina
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ575512A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4836704B2 (ja) * 2006-08-07 2011-12-14 中国電力株式会社 端子台用保護カバー
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
CN101595104A (zh) 2006-12-21 2009-12-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为glk活化剂的新的晶态化合物
AU2008229472B2 (en) 2007-03-15 2013-03-14 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues
MX2011001333A (es) 2008-08-04 2011-03-15 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolo [3, 4] pirimidin-4-ilo y sus usos para tratar la diabetes y obesidad.
EP2166006A1 (de) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-Arylpropionsäuren und -Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
GB0902434D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
CN102647984B (zh) 2009-10-02 2015-03-25 埃维克辛公司 抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑
CN113398126A (zh) 2011-12-16 2021-09-17 佛罗里达大学研究基金会 4′-去铁硫素类似物的用途
US20150376161A1 (en) 2013-01-29 2015-12-31 Avexxin As Antiiflammatory and antitumor 2-oxothiazoles abd 2-oxothiophenes compounds
EP3071201A4 (de) 2013-11-22 2017-04-26 University of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin-analoga und verwendungen davon
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
CN107708693A (zh) 2015-04-27 2018-02-16 佛罗里达大学研究基金会 代谢程序化的金属螯合剂及其用途
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
US11912676B1 (en) 2023-08-29 2024-02-27 King Faisal University N'-[(4-chlorobenzoyl)oxy]-1,3-benzothiazole-2-carboximidamide as an antitumor and antimicrobial compound
US11919873B1 (en) 2023-08-29 2024-03-05 King Faisal University 1,3-benzothiazol-2-yl-N′-(benzoyloxy)ethanimidamide as an antitumor and antimicrobial compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3137655A (en) * 1961-03-21 1964-06-16 Glanzstoff Ag Optical brightening
DE1670908A1 (de) * 1967-08-16 1971-04-29 Hoechst Ag Neue Benzimidazolverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel
US3974282A (en) * 1972-11-04 1976-08-10 Beecham Group Limited Hypoglycemic stilbazolte derivatives
DE2331444A1 (de) * 1973-06-20 1975-01-23 Hoechst Ag Neue styryl-benzoxazole, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als optische aufhellungsmittel
DE3148291A1 (de) * 1981-12-05 1983-06-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
US4594425A (en) * 1984-02-09 1986-06-10 American Home Products Corporation Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US4581457A (en) * 1984-09-21 1986-04-08 American Home Products Corporation Heterocyclic sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
HU203228B (en) 1991-06-28
DE3689436D1 (de) 1994-02-03
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KR930006285B1 (ko) 1993-07-12
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DK494186A (da) 1987-04-17
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DK494186D0 (da) 1986-10-15
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AU6393086A (en) 1987-04-30
EP0219436A3 (en) 1989-12-27
US4902700A (en) 1990-02-20
SU1554763A3 (ru) 1990-03-30

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