KR930006285B1 - 티아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
티아졸 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 류코트리엔 길항작용이 있는 신규의 티아졸 유도체 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 류코트리엔 길항제에 관한 것이다.
알레르기성 질환의 예방 및 치료를 위한 방법에는 과민성(anaphylaxis)의 중재자의 유리를 억제하는 방법 및 길항제를 유리된 중재자상에서 작용하도록 하는 방법이 있다. 이나트륨 크로모글리케이트[참조 : The Merck Index, ninth edition 2585(1976)] 및 트라니라스트(Tranirast)[참조 : Journal of Japanese Pharmacology), 74, 699(1978)]는 전자에 속하는 대표적인 약제이며, 후자에 속하는 약제는 알레르기성 반응의 중재자중의 하나인 히스타민에 대해 길항작용을 하는 약제, 즉 디펜하이드라민, 클로로페닐아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 클레마스틴 등이며 이들은 공지되어 있다. 그러나, 항히스타민제와 길항작용을 할 수 없는 물질, 즉 SRS[서작용성 물질(Slow Reacting Substance)]은 기관지 천식 환자의 폐에서 유리되는 것으로 제안되었으며[참조, Progr, Allergy, 6, 539(1962)], 최근 상기의 SRS[류코트리엔 C4(LTC4), 류코트리엔D4(LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTE4)]는 포괄적으로 SRS[참조 : Proc, Natl, Acad, Sci, U.S.A., 76, 4275(1979) 및 77,2014(1980) ; Nature, 285, 104(1980)]로 칭하며, 인체 천식 발병에 관여하는 중요한 인자로 여겨진다[참조 : Proc, Natl, Acad, Sci, U.S.A., 80, 1712(1983)].
몇가지의 류코트리엔 길항제는 특허 또는 문헌에 공지되어 있다. 예를들어, 하기 구조식의 FPL-55712[참조 : Agent and Actions 9, 133(1979)] ;
하기 구조식의 KC-404[참조 : Jap. J. Pharm., 33, 267(1983)] ;
하기 구조식의 KZ-111[참조 : Chem. Abst, registration number 72637-30-0] ; 및
하기 일반식의 화합물(참조 : 미합중국 특허 제4,296,129호)이 있다.
상기식에서, R1은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 또는 일반식
의 그룹(여기서, R3및 R4는 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다)이고 ; R2는 탄소수 8 내지 15의 알킬그룹 또는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬그룹이며 ; R5및 R6는 수소원자 또는 메틸그룹이다. 그러나, 상기 약제중 어느것도 임상적으로 사용하지 못하다.
한편, 티아졸 유도체중 이 화합물 내에 티아졸의 20위치와 페닐그룹이 2 내지 4개의 원소를 통해 결합된 화합물로서, 하기의 다수의 화합물이 공지되어 있다 : 하기 구조식의 화합물[일본국 미심사 특허 공고 제22460/1973호] ;
하기 구조식의 화합물[Farmaco, Ed. Sci, 21, 740(1966)] ;
하기 구조식의 화합물[독일연방공화국 특허 제31 48 291호] ; 및
하기 구조식의 화합물(일본국 미심사 특허 공고 제16871/1984호).
그러나, 상기의 문헌 또는 특허중 어느 것에도 류코트리엔 길항작용에 관해서는 언급되어 있지 않다.
본 발명가들은 류코트리엔에 대해 길항작용이 있는 화합물 및 류코트리엔에 의해 야기되는 여러가지 질병의 치료제를 발명하려고 노력하였으며, 그 결과, 신규한 티아졸 유도체가 우수한 류코트리엔 길항작용을 가짐을 밝히게 되어 본 발명을 달성하게 되었다.
본 발명의 티아졸 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 치환되거나 비치환된 페닐그룹이거나, 이들은 함께 축합 사이클로 헥산환에 상응하는 테트라메틸렌그룹 또는 축합 벤젠환에 상응하는 비치환되거나, 할로겐원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 치환된 부타디에닐렌 그룹이며 ; R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실그룹, 저급 알콕시그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 할로겐원자이고 ; A는 2 내지 4쇄원(Chain member)의 연결그룹이며 ; B는 2 내지 5쇄원의 연결 그룹이고 ; Q는 카복실 그룹, 저급 알콕시그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시 카보닐 그룹 또는 5-테트라졸릴 그룹이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다. 탄소수 1 내지 8의 알킬그룹은 언급한 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 이외에, 탄소수 4 내지 8의 직쇄 및 측쇄상 지방족 그룹, 예를들어, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 2급-아밀, 2급-이소아밀(1,2-디메틸프로필), 3급-아밀(1,1-디메틸프로필), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 2급-헥실(1-메틸펜틸), 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 이소옥틸(6-메틸헵틸), 2급-옥틸(1-메틸헵틸) 및 3급-옥틸(1,1,3,3-테트라메틸부틸)그룹 등이다. 저급 알콕시 그룹은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 및 측쇄상 알콕시 그룹, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시 그룹 등을 포함한다.
저급 알콕시 카보닐그룹은 탄소수 2 내지 4의 직쇄 및 측쇄상 알콕시 카보닐그룹, 예를들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 및 이소프로폭시카보닐 그룹을 포함한다. 탄소수 2 내지 6의 알콕시 카보닐 그룹은 상기의 저급 알콕시카보닐그룹 이외에 탄소수 5 내지 6의 알콕시 카보닐그룹, 예를들어, 부톡시 카보닐 그룹 및 아밀옥시카보닐 그룹 및 이들의 이성체-치환된 그룹을 포함한다. 할로겐원자의 예는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자이다. R1및 R2의 정의에 있어서, 치환된 페닐그룹상의 치환체로서는, 예를들어, 언급한 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시 카보닐 그룹 및 할로겐원자를 들 수 있다. A의 정의중의 연결그룹으로서는, 연결그룹을 구성하는 쇄원으로서 원자수 2 내지 4의 어떠한 그룹도 사용할 수 있으나, 특히 탄소원자, 산소원자 및 질소원자를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 연결 그룹의 예는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -OCH2-, -NHCH2-, -CONH-, -CH=CH-CONH-, -CH2OCH2, 더욱 바람직하게는 -CH=CH-, -CH2CH2-를 포함한다. B의 정의에 있어서의 연결그룹으로서는, 연결 그룹을 구성하는 쇄 그룹으로서 원자수 2 내지 5인 어떠한 그룹도 사용할 수 있으나, 특히 탄소원자, 산소원자 및 질소원자를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 연결 그룹의 예는 다음과 같다 ; -(CH2)n-CONH-(여기서 n은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)n-NH-(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다), -(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다), -(CH2)n-(여기서, n은 2 내지 5의 정수이다),
상기식에서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기에서 정의한 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이며, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 페닐그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹이다.
보다 바람직한 그룹은
(여기서, R11및 R12는 각각 수소원자이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹이다)이다.
본 발명의 티아졸 유도체는 특정한 이성체로 한정되지 않으며, 기하 이성체, 입체 이성체, 광학이성체 및 이들의 혼합물(예 : 라세미혼합물)을 모두 포함한다.
본 발명의 티아졸 유도체는 여러 방법으로 합성할 수 있다.
하기 일반식(Ⅰ)의 티아졸 유도체 또는 약학적으로 허용할 수 있는 이의 염은 일반식(Ⅵ)의 벤젠유도체를 일반식(Ⅶ)의 카복실산 에스테르와 반응시켜 일반식(Ⅰm)의 화합물을 수득한 다음, Z가 X인 경우에는 가수분해를 행하여 산 또는 염을 수득하고, Z와 R13이 함께
인 경우에는 필요하다면 에스테르화를 행하여 제조할 수 있다 :
상기식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 치환되거나 비치환된 페닐그룹이거나, 이들은 함께 축합 사이클로헥산환에 상당하는 테트라메틸렌그룹 또는 축합 벤젠환에 상당하는 비치환되거나 할로겐원자, 저급 알콕시그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹으로 치환된 부타디에닐 그룹이고, R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소원자, 하이드록실 그룹, 저급 알콕시그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 할로겐원자이며, A는 쇄원(Chain member) 2 내지 4의 연결그룹이고, B는 쇄원 2 내지 5의 연결그룹이며, Y는 산소 또는 NH이고, Q는 카복실그룹, 저급 알콕시그룹, 하이드록실그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐그룹 또는 5-테트라졸릴그룹이며, B5는 직접 결합 또는 쇄원 1 내지 4의 연결그룹이고, R13은 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹이며, Z은 X 또는 -COX(여기서, X는 할로겐이며, Z와 R13이 함께
이어도 상관없다)이다[단, Y가 산소인 경우, Z는 X이다]. 또한, 일반식(Ⅰ)의 티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용할 수 있는 이의 염은 일반식(Ⅳ)의 벤즈알데하이드 유도체를 일반식(Ⅴ)의 2-메틸티아졸과 반응시켜 일반식(Ⅰj)의 화합물을 수득한 다음, 필요하다면 가수분해를 행하여 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 치환되거나 비치환된 페닐그룹이거나, 이들은 함께 축합 사이클로 헥산환에 상당하는 테트라메틸렌그룹 또는 축합 벤젠환에 상당하는 비치환되거나 할로겐원자, 저급 알콕시그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 치환된 부타디에닐렌그룹이고, R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소원자, 하이드록실그룹, 저급 알콕시그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 할로겐원자이며, R13은 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹이고, B은 쇄원 2 내지 5의 연결 그룹이며, Q는 카복실그룹, 저급 알콕시그룹, 하이드록실그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐그룹 또는 5-테트라졸릴그룹이다.
예를들어, 상기 일반식(Ⅰ)에서, 연결 그룹 B가 질소원자를 통해 벤젠환에 결합되는 화합물은 하기의 합성 경로[A] 내지 [C]로 합성할 수 있다.
상기의 합성경로에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 A는 전술한 바와 같으며, B3는 직접결합이거나 1 내지 3개의 쇄원을 갖는 연결그룹이고, B4는 1 내지 4개의 쇄원을 갖는 연결 그룹이며, M는 알칼리 금속원자이고, X는 할로겐원자이며, R13은 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹이다.
출발물질로서 사용된 아닐린 유도체(Ⅱ)는 공지의 방법[참조 : Tetrahderon Letters, 25, 839(1984)]으로 합성할 수 있다.
합성경로[A]에서, 아닐린 유도체(Ⅱ)를 0.8 내지 2배량의 사이클릭산 무수물과 반응시켜 화합물(Ⅰa)를 수득한다(단계[A-I]). 반응용매로서는, 방향족 탄화수소(예 : 톨루엔, 벤젠 등) ; 에테르형 용매(예 : 에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등) ; 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름, 디클로로메탄, 등)를 사용할 수 있다. 이 반응은 빙냉하 내지 용매의 비등점에서, 특히 바람직하게는 실온 내지 60℃에서 행할 수 있다. 화합물(Ⅰa)는 함수 알코올성 용매중에서 상응하는 알칼리 금속의 탄산염, 탄산수소 또는 수산화물과 반응시켜 알칼리 금속염(Ⅰb)로 전환시킬 수 있다(단계[A-2]). 더우기, 화합물(Ⅰb)는 비양자성 극성용매(예 : 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드 트리아미드 등)중 0 내지 100℃에서 알킬화제(예 : 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트) 1 내지 3당량과 반응시킴으로써 알킬화하여 카복실산 에스테르(Ⅰc)로 전환시킬 수 있다(단계[A-3]).
합성 경로[B]에서, 화합물(Ⅱ)는 유기염기(예 : 피리딘, 트리에틸아민 등), 또는 무기염기(예 : 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등)의 존재하에 0 내지 100℃에서 카복실산 모노에스테르 모노할라이드와 반응시킴으로써 아실화하여 화합물(Ⅰc)를 합성할 수 있다(단계[B-1]). 반응용매로는 방향족 탄화수소, 에테르형 용매, 할로겐화 탄화수소 또는 비양자성 극성용매를 사용할 수 있다. 화합물(Ⅰc)는 함수 알코올성 용매중에서 알칼리 금속형 무기 염기(예 : 수산화나트륨, 탄산칼륨 등)를 사용하여 통상적인 방법으로 가수분해하여 화합물(Ⅰb)로 쉽게 전환시킬 수 있다(단계[B-2]). 또한, 상기의 가수분해 후, 생성물을 무기산으로 처리하여 유리 카복실산(Ⅰa)를 수득할 수 있다(단계[B-3]).
합성경로[C]에서, 화합물(Ⅱ)을 유기염기(예, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에 방향족 탄화수소형, 에테르형 또는 할로겐화 탄화수소형 용매중에서 0℃ 내지 용매의 비등점에서 w-할로카복실산 에스테르와 반응시켜 N-알킬화시킴으로써 화합물(Ⅰd)를 합성한다(단계[C-1]). 화합물(Ⅰe)는 단계[B-3]에서와 같은 방법으로 합성할 수 있으며(단계[C-2]), 화합물(Ⅰf)는 단계[A-2] 또는 단계[B-2]에서와 같은 방법으로 합성할 수 있다(단계[C-3], 단계[C-4]).
상기 일반식(Ⅰ)에서, 연결그룹 B가 산소원자를 통해 벤젠환에 결합된 화합물은 하기 합성 경로[D]로 합성할 수 있다.
상기의 합성경로에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6,R13, A, B4, M 및 X는 전술한 바와 같다.
출발물질로서 사용된 페놀 유도체(Ⅲ)는 공지의 방법[참조 : Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1378(1982)]에 따라 합성할 수 있다.
화합물(Ⅲ)을 케톤형 용매(예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등) 또는 알코올형 용매중에서 무기염기(예, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등)의 존재하에 0℃ 내지 용매의 비등점에서 w-할로카복실산 에스테르로 O-알킬화하여 페닐에테르화합물(1g)를 합성할 수 있다(단계[D-1]). 화합물(Ⅰh)는 단계[B-2]에서와 유사하게 화합물(Ⅰg)로부터 수득할 수 있으며(단계[D-2]), 화합물(Ⅰi]는 단계[A-2]와 동일한 방법으로 화합물(Ⅰh)로부터 수득할 수 있거나(단계[D-3]), 단계[B-2]와 동일한 방법으로 화합물(Ⅰg)로부터 수득할 수 있다(단계[D-4]).
상기 일반식(Ⅰ)에서, 연결그룹 A가 비닐렌그룹인 화합물은 하기의 합성경로[E]로 합성할 수 있다.
상기의 합성경로에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6,R13, B 및 M은 전술한 바와 같다.
출발물질로서 사용된 벤즈알데히드 유도체[Ⅳ]는 공지의 방법[참조 : Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1378(1982)]에 따라 합성할 수 있다.
화합물(Ⅰj)는 벤즈알데히드 유도체(Ⅳ)와 2-메틸티아졸을 질소 기류하에 아세트산 무수물중에서 100 내지 200℃로 가열하여 탈수 축합반응시킴으로써 수득할 수 있다(단계[E-1]). 단계[B-3]과 동일한 방법으로 화합물(Ⅰj)를 가수분해하여 화합물(Ⅰk)를 수득한다(단계[E-2]). 단계[A-2]와 동일한 방법으로 화합물(Ⅰk)로부터 알칼리 금속염(Ⅱ)를 수득할 수 있다(단계[E-3]). 알칼리금속염(Ⅱ)는 또한 화합물(Ⅰj)를 단계[B-2]에서와 유사하게 처리하여 수득할 수 있다(단계[E-4]).
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 류코트리엔 길항작용이 현저한 점이 특징이다.
더욱 특히, SRS에 대한 길항작용은 본 발명의 화합물에 대해 기니아피그의 절제된 회장을 사용하여 시험관내에서 시험하는 경우, 매우 낮은 농도에서도 SRS에 대해 선택적인 길항작용을 갖는 것으로 나타났다. 더욱 상세한 LTD4길항작용 시험을 상기의 시험관내 시험에서 강한 작용을 나타낸 본 발명의 일부 화합물로 기니아 피그에서 수행한 결과, 이 화합물들이 LTD4에 의해 유발된 천식 증상을 현저하게 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 류코트리엔 길항제는 고체 또는 액체의 약용 담체 또는 희석제, 즉 부형제, 안정화제 등의 부가물과 함께, 활성성분으로서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유한다. 화합물(Ⅰ)이 카복실그룹을 갖는 경우, 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 비독성염, 예를들어, 알칼리금속염 및 알칼리 토 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 알루미늄염)이다. 유사하게는, 적당한 비독성 아민염, 예를들어, 암모늄염, 저급 -알킬아민[예 : 트리에틸아민]염, 하이드록시 저급 -알킬아민[예 : 2-하이드록시 에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 N-메틸-D-글루카민]염, 사이클로알킬아민[예 : 디사이클로헥실아민]염, 벤질아민[예 : N,N'-디벤질-에틸렌디아민]염 및 디벤질아민염을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 티아졸환의 염기도를 고려하면, 바람직한 염은 비독성염, 예를들어, 염산염, 메탄설폰산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염, 숙신산염등을 포함할 수 있다. 상기 염은 수용성이어서 주사용으로 사용할때 가장 바람직하다. 상기의 류코트리엔 길항제에서, 치료시 담체 성분에 대한 활성 성분의 비는 1 내지 90중량 %로 변화시킬 수 있다. 류코트리엔 길항제는 과립, 미립자, 분말, 정제, 경질 캅셀제, 연질 캅셀제, 시럽, 유제, 현탁제 또는 액체의 투약형태로 경구투여하거나, 주사로서 정맥내, 근육내, 또는 피하투여할 수 있다. 또한 직장, 코, 눈, 폐에 대한 국부투여용 제제로서 좌제, 점비제, 점적제 또는 흡입제 등의 투약형태로 사용할 수 있다. 또한, 사용시 제형화되는 주사용 산제의 형태로도 사용할 수 있다. 본 발명의 류코트리엔 길항제의 제조에는 경구, 직장, 비경구 또는 국부투여용으로 적절한 의료용 유기 또는 무기, 고체 또는 액제 담체 또는 희석제를 사용할 수 있다. 고체 제제의 제조에 사용되는 부형제의 예에는 락토오즈, 수크로즈, 전분, 활석, 셀룰로오즈, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등이 포함될 수 있다. 경구투여용 액체 제제 즉, 유제, 시럽제, 현탁제, 액제등은 물 또는 식물성 오일등의 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유한다.
상기의 제제는 불활성 희석제 이외에 보조제, 예를들어, 연석제(軟釋劑 : humectant), 현탁보조제 감미제, 방향제, 착색제 또는 방부제를 함유할 수 있다. 젤라틴 등의 흡수성 물질의 캅셀에 함유된 액체 제제로도 제형화할 수 있다. 비경구투여용 제제(예 : 주사제, 좌제, 점비제, 점적제, 흡입제 등)의 제조에 사용되는 용매 또는 혁탁제로서, 예를들어, 물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸올레이트, 레시틴 등을 사용할 수 있다. 좌제용 기재(base)로서는 예를들어, 카카오지방, 유화 카카오지방, 라우린지방, 위테프 졸(Witepp sol)등이 포함될 수 있다. 제제는 통상적인 방법에 따라 제조된다.
경구투여시 사용되는 임상적인 용량은 일반적으로 성인에 대해 본 발명의 화합물 0.01 내지 1000㎎/일, 바람직하게는 0.01 내지 100㎎이지만, 연령, 질환 및 증상의 정도에 따라 용량을 적절히 증감하는 것이 더욱 바람직하다. 류코트리엔 길항제의 상기에서 언급된 1일 용량은 하루에 한꺼번에 또는 적절한 간격으로 1일에 2 내지 3회로 나누어, 또는 간헐적으로 투여할 수 있다.
한편, 주사용으로는 성인에게 본 발명의 화합물 0.001 내지 100㎎/투여 1회를 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 류코트리엔 길항작용이 현저한 신규의 티아졸 유도체를 제공할 수 있다. 상기의 티아졸 유도체는 류코트리엔과 연관된 여러가지 질환의 예방 및 치료를 위한 류코트리엔 길항제로서 유용하다.
본 발명은 합성실시예, 실시예 및 시험실시예에서 보다 상세히 설명되는데, 이로써 본 발명의 범위를 한정하고자 함은 결코 아니다. 합성 실시예 및 실시예에서, "IR", "TLC", "NMR" 및 "MS"는 각각 "적외선 흡수 스펙트럼", "박층 크로마토그래피", "핵자기 공평 스펙트럼" 및 "질량 분석"을 나타낸다. 크로마토그래피에 의한 분리 부위에 적혀 있는 용매의 비율은 용적비를 나타내며, "TLC"의 괄호안의 용매는 전개용매를 나타내고, "IR"은 별도로 언급하지 않는 한 KBr 정제법으로 측정하며, "NMR"의 괄호안의 용매는 측정용매를 나타낸다.
[합성실시예 1]
[4-이소프로필-2-메틸티아졸의 합성]
메탄올 174㎖중에 용해된 3-메틸-2-부탄온 25g의 용액에 반응혼합물의 온도를 0 내지 5℃의 범위이내로 유지하면서 브롬 15.8㎖를 적가한 다음, 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 더 교반한다. 이어서, 물 87㎖를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 10% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 다음, 염화칼슘상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 무색 액체로서 1-브로모-3-메틸-4-부탄온의 조(粗) 생성물을 53.2g 수득한다. 또한, 상기에서 수득한 브로모케톤 43.2g을 정제하지 않고 에탄올 100㎖에 용해시킨 다음, 이 용액을 실온에서 150㎖중에 용해된 티오아세트아미드 19.7g의 용액에 가한다. 2.5시간 동안 환류시켜 반응은 완결한 후, 감압하에 에탄올을 증발시키고 잔사를 빙냉시켜 결정을 침전시킨다. 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 탄산수소나트륨 포화수용액 250㎖에 부어넣은 다음, 유리 염기를 n-헥산으로 추출하고, 이어서, 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 연한 갈색 액체로서 표제화합물을 27.1g(수율 73%) 수득한다.
IR(필름) : υ=2950, 1510, 1450, 1165, 730Cm-1
NMR(CDCl3) : δ=1.30(6H,d), 2.68(3H,s), 3.07(1H,m), 6.67(1H,s)
[합성실시예 2]
[4-이소프로필-2-(트랜스-3-니트로스티릴)티아졸의 합성]
아세트산 무수물 11.3㎖에 3-니트로벤즈알데히드 29.0g 및 4-이소프로필-2메틸티아졸 27.1g을 가한다음, 질소가스류하에 170℃에서 23시간 동안 반응을 행한다. 반응이 완결된 후, 감압하에 저비점 물질을 증발시키고, 잔사를 에텔에테르-n-헥산으로부터 재결정화하여 황백색 결정으로서 표제화합물 16.8g(수율 32%) 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ=1.34(6H,d), 3.12(1H,m), 6.86(1H,s), 7.2-8.4(6H,m)
IR : υ=1625, 1590, 1435, 1305, 1210, 945, 770Cm-1
[합성실시예 3]
[2-(3-니트로페닐)메톡시메틸벤조티아졸의 합성]
아세트 20㎖중의 3-니트로벤질 클로라이드 1.60g, 2-하이드록시메틸벤조티아졸 1.3g 및 탄산칼륨 0.54g의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 30분동안 환류시킨다. 감압하에 아세톤을 증발시킨후, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이어서, 감압하에 용매를 증발시킨다. 에틸 에테르-n-헥산을 사용하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물을 1.7g(수율 73%) 수득한다.
IR : υ=1520, 1340, 1090, 300, 766, 725Cm-1
NMR(CDCl3) : δ=4.65(2H,s), 4.90(2H,s), 7.1-8.2(3H,m)
[합성실시예 4]
[2-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]벤조티아졸의 합성]
에탄올 80㎖중의 2-(트랜스-3-하이드록시스티릴)벤조티아졸 6.0g 및 5% 팔라듐-탄소 0.5g의 혼합물을 정상 압력하 수소 가스류에서 50 내지 60℃로 3시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과하고, 감압하에 여액을 증발시켜 연한 회색 결정으로서 표제화합물을 5.5g(수율 92%) 수득한다.
IR : υ=3050, 1580, 1480, 1280, 760Cm-1
융점 : 129-130℃
[합성실시예 5]
[2-(트랜스-3-하이드록시스티릴)-4-에틸-5-메틸티아졸의 합성]
2-(트랜스-3-아미노스티릴)-4-에틸-5-메틸티아졸 3.0g을 20%염산 18㎖에 가한 다음, 내부 온도를 4 내지 5℃로 유지하면서 아질산나트륨 0.86g의 수용액 3㎖를 서서히 적가한다. 상기의 온도에서 1.5시간 동안 혼합물을 교반한 후, 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 끓는 물 50㎖속에 가한다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨후, 형성된 침전물을 여과하여 수거하고, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 물로 세척한 다음, 감압하에 건조시킨다. 조 생성물을 톨루엔으로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 2.1g(수율 70%) 수득한다.
융점 : 161-162℃
IR : υ=1620, 1598, 1575, 1215, 950, 778Cm-1
[합성실시예 6]
(1) 2-(트랜스-3-하이드록시스티릴)벤조티아졸의 합성
3-하이드록시벤즈알데히드 25g, 2-메틸벤조티아졸 36.6g, 무수아세트산 38.8㎖ 및 프롬산 7.7㎖의 혼합물을 120℃에서 25시간 동안 가열한다. 저비점 물질을 감압하에 톨루엔과 함께 증발시킨 다음, 잔사를 메탄올 150㎖에 가하고, 추가로 탄산칼륨 3g과 함께 1시간 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 이어서 여액을 농축시킨다. 형성된 조생성물을 메탄올과 에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 20.6g(수율 40%) 수득한다.
융점 : 210-211℃
IR : υ=1620, 1570, 1190, 1145, 935, 750Cm-1
(2) 상기 (1)항과 유사한 조작을 행하여 2-(트랜스-3-하이드록시스티릴)-4-페닐티아졸(수율 21%)을 수득한다.
융점 : 150-151℃
IR : υ=3450, 1580, 1280, 950, 730Cm-1
[합성실시예 7]
[에틸 5-(3-시아노페닐)-4-펜테노에이트의 합성]
60% 수소화나트륨 0.66g을 무수 디메틸 설폭사이드 14㎖에 가한 다음, 질소가스류하에서 75 내지 80℃까지 가열하여 딤실 음이온을 형성한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 무수 디메틸설폭사이드 20㎖중의 3-에톡시카보닐 프로필트리페닐 포스포늄 브로마이드 6.3g의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 무수 디메틸 설폭사이드 4㎖중의 3-시아노벤즈알데히드 1.5g의 용액을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 5% 염산을 가하여 반응을 정지시키고 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출한다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 에테르-n-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 무색의 오일성 생성물로서 표제화합물을 0.94g(수율 36%) 수득한다.
IR(필름) : υ=1725, 1246, 1180, 1150, 960, 785Cm-1
NMR(CCl4) : δ=1.25(3H,t), 2.2-2.8(4H,m), 4.09(2H,q), 6.2-6.6(2H,m), 7.3-7.7(4H,m)
[합성실시예 8]
[에틸 5-(3-포르밀페닐)펜타노에이트의 합성]
에틸 5-(3-시아노페닐)-4-펜타노에이트 660㎎ 및 5% 팔라듐-탄소 60㎎을 에탄올 6㎖중에 가한다음, 실온에서 수소 가스류하에 18시간 동안 촉매적 환원 반응을 행한다.촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 증발시키고, 후속 반응을 위하여 조생성물 600㎎을 사용한다.
무수 에틸 에테르중의 무수 염화 제1주석 986㎎의 현탁액속에 염화수소가스를 2분 동안 도입하여 균일한 용액을 제공한다. 이어서, 에틸 에테르 4㎖중에 용해된 상기의 포화 카복실산 에스테르 600㎎을 가하고, 다시 염화수소가스를 1분 동안 도입한 다음, 실온에서 5분 동안 교반한다. 이어서, 에틸 에테르 및 물을 각각 5㎖ 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 톨루엔으로 추출한다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증발시키고, 잔사는 에틸 에테르-n-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 무색 오일성 생성물로서 표제화합물을 460㎎(수율 68%) 수득한다.
IR(필름) : υ=1725, 1690, 1440, 1365, 1235, 1180, 1030, 790Cm-1
NMR(CCl4) : δ=1.20(3H,t), 1.4-1.9(4H,m), 2.0-2.9(4H,m), 4.5-(2H,q), 7.2-7.8(4H,m), 9.38(1H,s)
[합성실시예 9]
[2-[트랜스-3-(3-시아노프로필아미노)스티릴]벤조티아졸의 합성]
톨루엔 50㎖에 트리에틸아민 2.02g과 2-(트랜스-3-아미노스티릴)벤조티아졸 5.04g을 실온에서 가한 다음, 4-브로모부티로니트릴 2.96g을 가하고, 110℃에서 7시간 동안 반응을 행한다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트-에틸 에테르-n-헥산(2 : 5 : 5)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 오일성 생성물로서 표제화합물을 2.55g(수율 40%) 수득한다.
융점 : 97-98℃
IR : υ=3400, 2250, 1600, 950, 760Cm-1
[합성실시예 10]
[4-이소프로필-2-(트랜스-3-아미노스티릴)티아졸의 합성]
에탄올 60㎖에 용해된 4-이소프로필-2-[트랜스-3-니트로스티릴)티아졸 16.8g의 용액에 에탄올 60㎖중의 염화 제1주석 2수화물 48.4g의 용액을 가한 다음 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 3으로 조절하고, 염기성 부분을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이어서 감압하에 용매를 증발시킨다. 형성된 고체잔사를 에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정화하여 옅은 황백색의 표제화합물을 7.1g(수율 47%) 수득한다.
융점 : 62-63℃
IR : υ=3430, 3300, 1600, 1530, 960, 780, 740Cm-1
NMR(CDCl3) : δ=1.32(6H,d), 2.90-3.4(1H,m), 3.70(2H,s), 6.5-7.3(7H,m)
[합성실시예 11]
[각종 티아졸 유도체의 합성]
합성실시예 10과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 1의 번호 1 내지 32 및 36 내지 38로서 제시된 각종 티아졸 유도체를 수득한다.
[합성실시예 12]
[2-[2-(3-아미노페닐)에틸]-4-에틸-5-메틸티아졸의 합성]
2-(3-아미노스티릴)-4-에틸-5-메틸티아졸 1.0g 및 5% 팔라듐-탄소 200㎎을 에탄올 20㎖에 가한 다음, 실온 및 정상압력하의 수소 가스 대기중에서 촉매적 환원 반응을 12시간 동안 행한다. 반응혼합물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증발시켜 옅은 황색 결정으로서 표제화합물을 0.90g(수율 90%) 수득한다.
융점 : 64-65℃
IR : υ=3410, 1590, 1300, 1120, 950, 760Cm-1
[합성실시예 13]
[각종의 2-[2-(3-아미노페닐)에틸]티아졸의 합성]
합성실시예 12와 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 1의 번호 34 및 35로서 제시된 각종 2-[2-(3-아미노페닐)에틸]티아졸을 수득한다.
[합성실시예 14]
[2-(트랜스-3-아미노-4-하이드록시스티릴)벤조티아졸의 합성]
디클로로메탄 30㎖중에 용해된 2-(트랜스-3-아미노-4-메톡시스티릴)벤조티아졸 282㎎의 용액에 삼브롬화인 380㎎을 70℃에서 가한 다음, 점진적으로 실온까지 상승시켜, 밤새 교반한다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 반응혼합물에 가하여 약 알칼리성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출한다 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시켜 표제화합물을 260㎎(수율 97%) 수득한다.
융점 : 192-193℃
IR : υ=3400, 1590, 1510, 1290, 800, 760Cm-1
[합성실시예 15]
[2-(트랜스-3-아미노-6-하이드록시스티릴)벤조티아졸의 합성]
합성실시예 14와 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 1의 번호 33으로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[합성실시예 16]
[2-(트랜스-3-아미노스티릴)-5-메톡시카보닐벤조티아졸의 합성]
디옥산 50㎖와 메탄올 30㎖의 용매 혼합물에 5-메톡시 카보닐-2-(트랜스-3-니트로스티릴)벤조티아졸 2.0g을 가하고, 격렬하게 교반하면서 물 55㎖중의 염화칼슘 0.37g의 용액 및 아연 분말 9.8g을 가한 다음, 2시간 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 여액을 농축시킨 다음, 형성된 고체 잔사를 톨루엔으로 세척하여 표제화합물 1.4g(수율 77%)을 수득한다.
융점 : 165-167℃
IR : υ=1710, 1630, 1305, 1100, 755Cm-1
[실시예 1]
2-[트랜스-3-(시스-3-카복시프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸(화합물번호 1)의 합성
톨루엔 8㎖에 2-(트랜스-3-아미노스티릴)벤조티아졸 158㎎ 및 말레산 무수물 71㎎을 가한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과수거하고, 에탄올로부터 재결정화하여 황백색의 표제화합물을 194㎎(수율 88%) 수득한다.
융점 : 190-191℃
IR : υ=1700, 1625, 1550, 1490, 1405, 953Cm-1
[실시예 2]
[각종 아닐리드 카복실산의 합성]
실시예 1과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 2 내지 165 및 445 내지 448로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 3]
[2-(트랜스-3-옥살릴아미노스티릴)-4-페닐티아졸(화합물번호 166)의 합성]
디옥산 40㎖중의 2-(트랜스-3-에틸-옥살릴아미노스티릴)-4-페닐티아졸 1.0g의 현탁액에 20% 수산화칼륨 수용액 1㎖를 격렬히 교반하면서 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 가수분해를 행한다. 이 반응혼합물에 20% 염산을 가하여 pH를 1 내지 2로 조절한 다음, 형성된 황색 침전물을 여과 수거하고, 에탄올 및 클로로포름으로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 870㎎(수율 94%) 수득한다.
융점 : 291-292℃
IR : υ=1715, 1685, 1590, 1520, 1300, 1180, 740Cm-1
[실시예 4]
[각종 아닐리드카복실산의 합성]
실시예 3과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 167 내지 169로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 5]
2-[트랜스-3-(3-카복시프로필아미노)스티릴]-4-프로필티아졸(화합물번호 170)의 합성
톨루엔 20㎖에 2-(트랜스-3-아미노스티릴)-4-프로필티아졸 732㎎, 에틸 4-브로모부타레이트 1170㎎ 및 트레에틸아민 606㎎을 가한 다음, 100℃에서 21시간 동안 반응시킨다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올 10㎖와 5% 수산화나트륨 수용액 10㎖를 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 에스테르를 가수분해한다. 반응이 완결된 후, 감압하에 에탄올을 증발시키고 잔사에 10% 염산을 가하여 pH를 1 내지 2로 조절한 다음, 에틸 에테르로 추출한다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 이어서, 형성된 고체를 에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 629㎎(수율 64%) 수득한다.
융점 : 115-116℃
IR : υ=1705, 1595, 1480, 1190, 940, 740Cm-1
[실시예 6]
[각종 아닐리노카복실산의 합성]
실시예 5와 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 171 내지 182로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 7]
2-(트랜스-3-에틸옥살릴아미노스티릴)-4-페닐티아졸(화합물번호 183)의 합성
톨루엔 30㎖에 피리딘 0.7g 및 2-(트랜스-3-아미노-아미노스티릴)-4-페닐티아졸 2.0g을 가하고, 이어서 톨루엔 5㎖중의 에틸옥살릴 클로라이드 1.1g의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한 다음, 50℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙-냉수속에 부어넣고, 형성된 결정을 여과수거한 다음, 건조시키고, 클로로포름으로부터 재결정화하여 표제화합물 2.5g(수율 90%) 수득한다.
융점 : 193-194℃
IR : υ=3325, 1715, 1700, 1300, 730Cm-1
[실시예 8]
[각종 아닐리드카복실산 에스테르의 합성]
실시예 7과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 184 내지 188로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 9]
2-[트랜스-3-(시스-3-이소아밀옥시카보닐프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸(화합물번호 189)의 합성
헥사메틸인산 트리아미드 6㎖에 2-[트랜스-3-(시스-3-카복시-프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸의 나트륨염 1.0g 및 이소아밀요오다이드 2.13g을 가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 톨루엔을 사용하여 반응혼합물을 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시키고, 이어서 에틸 에테르-톨루엔으로부터 잔사를 재결정화하여 표제화합물을 616㎎(수율 55%) 수득한다.
융점 : 82-83℃
IR : υ=3400, 1720, 1660, 1580, 1440, 1200, 755Cm-1
[실시예 10]
[각종 아닐리드카복실산 에스테르의 합성]
실시예 9와 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 190 내지 195로서 나타내진 표제화합물을 수득한다.
[실시예 11]
2-[트랜스-3-(4-에톡시카보닐)부틸스티릴]벤조티아졸(화합물번호 196)의 합성
에틸 5-(3-포르밀페닐)펜타노에이트 460㎎, 2-메틸벤조티아졸 322㎎ 및 무수 아세트산 0.11㎖의 혼합물을 질소가스류하에서 170℃로 30시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 에테르-n-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통하여 직접 정제하여 갈색 오일성 생성물로서 표제화합물을 320㎎(수율 45%) 수득한다.
IR : υ=1720, 1620, 1485, 1180, 950, 750Cm-1
NMR(CCl4) : δ=1.25(3H,t), 1.35-2.05(4H,m), 2.01-2.85(4H,m), 4.07(2H,q), 7.05-8.10(10H,m)
[실시예 12]
각종 2-(트랜스-3-알콕시카보닐-알킬렌스티릴)벤조티아졸의 합성
실시예 11과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 197 및 198로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 13]
2-[트랜스-3-(3-에톡시카보닐프로필)아미노스티릴]벤조티아졸(화합물번호 199)의 합성
톨루엔 10㎖에 2-(트랜스-3-아미노스티릴)벤조티아졸 1.0g, 에틸 4-브로모부티레이트 0.78g 및 트리에틸아민 0.4g을 가한다음, 100℃에서 20시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트-n-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제화합물을 951㎎(수율 66%) 수득한다.
융점 : 68-69℃
NMR(CDCl3) : δ=1.25(3H,t), 2.0(2H,m), 2.35(2H,t), 3.22(2H,t), 4.23(2H,q), 6.45-8.10(10H,m)
[실시예 14]
[각종 아닐리노카복실산 에스테르의 합성]
실시예 13과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 200 내지 205로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 15]
2-(트랜스-3-에톡시카보닐메톡시스티릴)벤조티아졸(화합물번호 206)의 합성
아세톤 30㎖에 2-(트랜스-3-하이드록시스티릴)벤조티아졸 200㎎, 에틸 브로모아세테이트 0.11㎖ 및 탄산칼륨 131㎎을 가한 다음, 4시간 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 에테르로 혼합물을 추출하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔사의 조 결정을 에틸 에테르 및 n-헥산으로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 207㎖(수율 77%) 수득한다.
융점 : 150-151℃
IR : υ=1720, 1585, 1260, 1190, 1025, 950, 755Cm-1
[실시예 16]
[각종 알콕시카보닐알킬페닐에테르의 합성]
실시예 15와 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 207 내지 212 및 431 내지 433으로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 17]
2-[트랜스-3-(시스-3-카복시프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸 나트륨염(화합물번호 213)의 합성
메탄올 350㎖에 2-[트랜스-3-(시스-3-카복시프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸 17.3g을 가하고, 이어서 물 75㎖중의 탄산수소나트륨 4.1g의 용액을 가한다음, 1시간 동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔사의 조결정을 에탄올 및 에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 18.9g(수율 : 정량적) 수득한다.
융점 : 256-258℃
IR : υ=1650, 1625, 1560, 1490, 855, 750Cm-1
[실시예 18]
[티아졸그룹을 갖는 각종 카복실산의 나트륨염의 합성]
실시예 17과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 214 내지 395 및 434 내지 436으로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 19]
2-[트랜스-3-(3-카복시프로필)아미노스티릴)벤조티아졸 나트륨염(화합물번호 396)의 합성
에탄올 8㎖에 2-[트랜스-3-(3-에톡시카보닐프로필)아미노스티릴)벤조티아졸 1.16g 및 5% 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가한 다음, 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 톨루엔과 함께 증발시킨 후, 잔사를 에탄올로 희석하고, 이어서 50℃까지 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과수거하고, 에탄올-에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 1.11g(수율 97%) 수득한다.
융점 : 239-240℃
IR : υ=1360, 1570, 1410, 940, 760Cm-1
[실시예 20]
[티아졸그룹을 갖는 각종 카복실산의 나트륨염의 합성]
실시예 19와 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 397 내지 413으로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 21]
2-[트랜스-3-(시스-2-카복시사이클로헥사노일)아미노스티릴]벤조티아졸 N-메틸-D-글루카민(화합물번호 414)의 합성
메탄올 6㎖와 물 1㎖의 용매혼합물속에 N-메틸-D-글루카민 96㎎ 및 2-[트랜스-3-(시스-2-카복시사이클로헥사노일)아미노스티릴]벤조티아졸 200㎎을 가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증발건조시킨 후, 형성된 조 결정을 에탄올-에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제화합물을 215㎎(수율 73%) 수득한다.
융점 : 113-115℃, 245-246℃
IR : υ=1680, 1540, 1410, 1080, 750Cm-1
[실시예 22]
[티아졸그룹을 갖는 각종 카복실산의 유기 염기와의 염의 합성]
실시예 21과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 415 내지 421로서 제시된 표제화합물을 수득한다. 표 2에서는, 아래의 약어(略語)를 사용한다.
NMG : N-메틸-D-글루카민
Tris : 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
[실시예 23]
2-[트랜스-3-(4-하이드록시부타노일아미노)스티릴]벤조티아졸(화합물번호 422)의 합성
무수 테트라하이드로푸란 15㎖중의 용해된 2-(트랜스-3-아미노스티릴)벤조티아졸 1.0g의 용액을 -78℃까지 냉각시킨 다음, 질소가스 대기중에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.55M) 2.8㎖를 적가한다. 동일한 온도에서 혼합물을 25분 동안 교반한 후, γ-부티로락톤 375㎎을 투입하고, 이어서, 1시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 조결정을 에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제화합물을 160㎎(수율 12%) 수득한다.
융점 : 191-192℃
IR : υ=3400, 1640, 1580, 1530, 1420, 1050, 940, 755Cm-1
[실시예 24]
2-[트랜스-3-(4-하이드록시부톡시)스티릴]벤조티아졸(화합물번호 423)의 합성
에틸 에테르 40㎖에 2-[트랜스-3-(3-에톡시카보닐프로폭시)스티릴]벤조티아졸 1.0g을 가한 다음, 리듐 알루미늄 수소화물 114㎎을 빙냉하에 가한다. 동일 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 이어서 실온에서 40분동안 교반하고, 묵 114㎕, 15% 수성 수산화나트륨 114㎕ 및 물 340㎕를 연속적으로 서서히 가하여 알루미늄 착화합물을 분해한 다음, 톨루엔으로 추출한다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 형성된 조 결정을 빙냉하에 에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 570㎎(수율 64%) 수득한다.
융점 : 88-90℃
IR : υ=3280, 1590, 1570, 1285, 950, 760Cm-1
[실시예 25]
2-[트랜스-3-(3-(5-테트라졸릴)프로필아미노)스티릴]벤조티아졸(화합물번호 424)의 합성
디메틸포름아미드 5㎖에 나트륨 아지드 390㎎ 및 2-[트랜스-3-(3-시아노프로필아미노)스티릴]벤조티아졸 638㎎을 가한 다음, 혼합물을 120℃로 7시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시킨다. 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 농축물을 정제하여 표제화합물을 250㎎(수율 35%) 수득한다.
융점 : 168-169℃
IR : υ=1625, 1595, 1460, 1430, 950, 760Cm-1
[실시예 26]
2-[트랜스-3-(2-카복시아닐리노)스티릴]벤조티아졸(화합물번호 425)의 합성
이소아밀 알코올 10㎖에 2-(트랜스-3-아미노스티릴)벤조티아졸 504㎎, 2-클로로벤조산 311㎎, 탄산칼륨 290㎎, 요오드 1㎎ 및 구리분말 15㎎을 가한 다음, 6시간 동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 에틸아세테이트-톨루엔을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 표제화합물 83㎎(수율 11%) 수득한다.
융점 : 146-150℃
IR : υ=1630, 1570, 1380, 1285, 1200, 750Cm-1
[실시예 27]
2-[트랜스-3-(2-카복시에틸아미노)스티릴]벤조티아졸나트륨염(화합물번호 426)의 합성
아세토니트릴 1㎖에 2-(트랜스-3-아미노스티릴)벤조티아졸 1.0g 및 β-프로피오락톤 1㎖를 가한 다음, 1시간 동안 환류시킨다. 감압하에 아세토니트릴을 증발시킨 후, 톨루엔과 10% 염산을 잔사에 가한다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액에 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만들고, 이어서, 형성된 침전물을 여과수거한다. 조생성물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제화합물을 224㎎(수율 16%) 수득한다.
융점 : 250℃(분해)
IR : υ=1565, 1405, 1005, 940, 750Cm-1
[실시예 28]
2-[3-(2-카복시에틸아미노)스티릴]-4,5-디메틸티아졸나트륨염(화합물번호 427)의 합성
2-(트랜스-3-아미노스티릴)-4,5-디메틸티아졸 230㎎, 메틸 아크릴레이트 1㎖ 및 아세트산 2방울을 톨루엔 1.5㎖에 가한 다음, 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다.
에틸 아세테이트를 사용하는 통상적인 방법으로 혼합물을 추출하고, 용매를 감압하에 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트-n-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 아크릴레이트 부가물 160㎎을 수득한다. 다음으로, 에스테르 160㎎을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 5% 수성 수산화나트륨 2㎖를 가한 다음, 실온에서 교반하면서 1시간 동안 가수분해를 행한다. 형성된 침전물을 여과수거하여 물로 세척하고, 이어서 에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 90㎎(수율 28%) 수득한다.
융점 : 120-123℃
IR : υ=1595, 1550, 1405, 945, 765Cm-1
[실시예 29]
2-[트랜스-3-(2-카복시에틸아미노)스티릴]-4-페닐-티아졸나트륨염(화합물번호 428)의 합성
실시예 23과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표제화합물을 93㎎(수율 23%) 수득한다.
융점 : 261-263℃(분해)
IR : υ=1700, 1590, 1440, 1220, 1195, 760Cm-1
[실시예 30]
2-[트랜스-3-(2-카복시에톡시)스티릴]벤조티아졸(화합물번호 429)의 합성
디메틸포름아미드 3㎖에 60% 수소화나트륨 47㎎ 및 2-(트랜스-3-하이드록시스티릴)벤조티아졸 300㎎을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, β-프로피오락톤 74㎕를 가하고, 4.5시간 동안 더 교반한다. 통상적인 방법에 따라 클로로포름으로 산성 부분을 추출하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증발시키고, 조 결정을 에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 118㎎(수율 31%) 수득한다.
융점 : 177-178℃
IR : υ=1705, 1590, 1440, 1215, 1195, 960, 760Cm-1
[실시예 31]
2-[트랜스-3-(3-카복시-3,3-디메틸프로필옥시)스티릴]-4-이소프로필티아졸(화합물번호 430)의 합성
에탄올 5㎖중에 용해된 2-[트랜스-3-(3,3-디메틸-3-에톡시카보닐프로필옥시)스티릴]-4-이소프로필티아졸 200㎎의 용액에 10% 수산화칼륨 수용액 2㎖ 및 40% 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 메탄올 용액 3방울을 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 에스테르의 가수분해를 행한다. 반응이 완결된 후, 에탄올을 감압하에 증발시키고, 10% 염산을 가하여 잔사의 pH를 1 내지 2로 조절한 다음, 에틸 에테르로 추출한다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 이어서, 형성된 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 표제화합물을 123㎎(수율 66%) 수득한다.
융점 : 112-113℃
IR : υ=1705, 1285, 1160, 1100, 740Cm-1
[실시예 32]
[각종 스티릴카복실산의 합성]
실시예 31과 유사한 방법으로 처리를 행하여 표 2의 화합물번호 438 내지 444로서 제시된 표제화합물을 수득한다.
[실시예 33]
[정제의 제조]
잘 분쇄된 2-[트랜스-3-(시스-3-카복시프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸 나트륨염(화합물번호 213) 1000g, 락토오즈 5900g, 결정형 셀룰로오즈 2000g, 치환도가 낮은 하이드록시프로필 셀룰로오즈 1000g 및 마그네슘 스테아레이트 100g을 잘 혼합한 다음, 100㎎ 용량의 하나의 정제속에 상기의 화합물 10㎎이 함유되는 직접 정제화되는 방법에 따라 납짝한 정제로 제형화한다. 납짝한 정제를 당 피복 또는 필름 피복하여 당 피복된 정제 및 필름 피복된 정제를 제조한다.
[실시예 34]
[캅셀의 제조]
잘 분쇄된 2-[트랜스-3-(시스-3-카복시프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸 나트륨염(화합물번호 213) 1000g, 옥수수 전분 3000g, 락토오즈 6900g, 결정형 셀룰로오즈 1000g 및 마그네슘 스테아레이트 100g을 잘 혼합하여 120㎎ 용량인 하나의 캅셀속에 상기의 화합물 10㎎을 함유하는 캡슐을 제조한다.
[실시예 35]
[흡입제의 제조]
잘 분쇄된 2-[트랜스-3-(시스-3-카복시프로펜아미드)스티릴]벤조티아졸 나트륨염(화합물번호 213) 5g, 중간쇄(Chain) 포화된 지방산 트리글리세리드 10g 및 소르비탄 모노올레이트 0.2g을 잘 혼합한 다음, 5㎖ 용량의 에어로졸용 알루미늄 용기속에서 혼합물 각각 15.2㎎씩을 계량한다. 또한, 저온에서 하나의 용기마다 프레온 12/114(Freon 12/114)(1 : 1 혼합물) 84.8㎎을 채운 후, 용기에 1회의 분무당 100㎕의 정량 어댑터(adaptor)를 장착하여 5㎖용량의 하나의 용기속에 상기의 화합물 5㎎을 함유하는 정량분무 흡입제를 제조한다.
[실시예 36]
[시험관내에서의 SRS 길항작용]
무게가 200 내지 450g인 하틀레이(Hartley)종 기니아 피그 숫컷의 회장 끝부분을 절제하고, 이의 관강을 세척한 후, 회장을 아래 성분으로 이루어진 타일로드(Tylord) 용액을 함유하는 조직욕 5㎖ 이내에 적재한다. 구성 성분은 136mM NaCl, 2.7mM KCl, 11.9mM NaHCO3, 1.05mM MgCl2, 1.8mM CaCl2, 0.4mM NaH2PO4및 5.6mM 글루코오즈이다. 조직욕안의 액체 온도를 37℃로 유지하고, 95% 산소/5% 이산화탄소로서 통기시킨다. 히스타민 및 아세틸콜린과의 수축을 제거하기 위하여, 상기의 완충물 10-7g/㎖의 메틸아민 및 5×10-8g/㎖의 아트로핀을 가한다. 등장성 측정은 등장성 변환기(상품명 : TD-112S, Nippon Koden에서 생산) 및 장력대체 전환기(tension replacement Convertor)로 행하여 렉티코오더(Recticoder ; 상품명 : RTG-4124, Nippon Koden에서 생산)를 사용하여 장력의 그램의 변화로서 기록한다. 회장에 수동적으로 0.5g의 장력으로 하중을 걸어 기니아 피그의 폐로부터 추출된 SRS에 대한 회장 수축반응을 수득한다.(히스타민 5ng에 상응하는) SRS의 한 단위에 의한 불변의 수축 높이를 대조용으로 사용한다. 각종 농도의 시험 약제를 조직욕 속에 가한 다음, 50%(IC50)에 대한 대조용의 수축을 감쇄하는 시험 약제의 농도인 최소효과 농도의 결과를 표 2 및 표 3에 제시하고 있다.
[실시예 37]
[생체내의 LTD4길항작용]
우레탄 마취하의 무게가 350 내지 500g인 하틀레이-종 기니아 피그의 숫컷에 대하여, 기도 저항은 콘제트-뢰슬러(Konzett-Roessler) 방법을 변형한 방법에 따라 하바드형(Harvard type) 혈압기계를 사용하여 측정하고, LTD40.1 내지 1.0㎍/㎏의 정맥내 투여에 의한 기도 저항증가에 대한 시험 약제의 십이지장내 투여에 의한 억제율(%)을 계산하여 표 2 및 표 4에 기재한 결과를 수득하였다.
[시험실시예]
[급성 독성 시험]
한 그룹으로서의 6주된 4 내지 5ddy-종 마우스 수컷에 대하여, 본 발명의 화합물을 1% 트라가칸트 용액중의 현탁액으로서 구강투여한 다음, 7일 동안 관찰하고 죽은 마우스의 수를 조사하여 표 5에 기재한 결과를 수득하였다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
*IR : 1600, 1450, 1180, 1100, 770, 730
**IR : 1620, 1460, 1310, 1090, 885, 760
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
[표 2e]
[표 2f]
[표 2g]
[표 2h]
[표 2i]
[표 2j]
[표 2k]
[표 2l]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
Claims (2)
- 일반식(Ⅵ)의 벤젠유도체를 일반식(Ⅶ)의 카복실산 에스테르와 반응시켜 일반식(Ⅰm)의 화합물을 수득한 다음, Z가 X인 경우에는 가수분해를 행하여 산 또는 염을 수득하고, Z와 R13이 함께인 경우에는 필요하다면 에스테르화를 행함을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 티아졸 유도체 또는 약학적으로 허용할 수 있는 이의 염을 제조하는 방법.
상기식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 치환되거나 비치환된 페닐그룹이거나, 이들은 함께 축합 사이클로헥산환에 상당하는 테트라메틸렌그룹 또는 축합 벤젠환에 상당하는 비치환되거나 할로겐원자, 저급 알콕시그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 치환된 부타디에닐렌 그룹이고, R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소원자, 하이드록실그룹, 저급 알콕시그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 할로겐원자이며, A는 쇄원(Chain member) 2 내지 4의 연결그룹이고, B는 쇄원 2 내지 5의 연결그룹이며, Y는 산소 또는 NH이고, Q는 카복실 그룹, 저급 알콕시그룹, 하이드록실그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐 그룹 또는 5-테트라졸릴그룹이며, B5는 직접결합 또는 쇄원 1 내지 4의 연결그룹이고, R13은 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹이며, Z은 X 또는 -COX(여기서, X는 할로겐이며, Z와 R13이 함께이어도 상관없다)이다[단, Y가 산소인 경우, Z는 X이다].
- 일반식(Ⅳ)의 벤즈알데하이드 유도체를 일반식(Ⅴ)의 2-메틸티아졸과 반응시켜 일반식(Ⅰj)의 화합물을 수득한 다음, 필요하다면 가수분해를 행하여 산 또는 염을 수득함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 티아졸 유도체 및 약학적으로 허용할 수 있는 이의 염을 제조하는 방법.
상기식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 치환되거나 비치환된 페닐그룹이거나, 이들은 함께 축합 사이클로헥산환에 상당하는 테트라메틸렌그룹 또는 축합 벤젠환에 상당하는 비치환되거나 할로겐원자, 저급 알콕시그룹, 저급 알콕시카보닐그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 치환된 부타디에닐렌 그룹이고, R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소원자, 하이드록실그룹, 저급 알콕시그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 할로겐원자이며, R13은 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹이고, B는 쇄원 2 내지 5의 연결그룹이며, Q는 카복실그룹, 저급 알콕시그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐그룹 또는 5-테트라졸릴 그룹이다.
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