CZ279917B6 - Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279917B6 CZ279917B6 CS923896A CS389692A CZ279917B6 CZ 279917 B6 CZ279917 B6 CZ 279917B6 CS 923896 A CS923896 A CS 923896A CS 389692 A CS389692 A CS 389692A CZ 279917 B6 CZ279917 B6 CZ 279917B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compound
- singlet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 198
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- -1 thiazolidine compound Chemical class 0.000 claims description 49
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DRPLRSNGFBMBEE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C DRPLRSNGFBMBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 abstract 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVXWHCOBSAZDNL-UHFFFAOYSA-N (1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CO)=C(OC)C2=C1 TVXWHCOBSAZDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-trityl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- NJDJXISTZYTQBN-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromo-3-[4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Br)C(=O)OCCCC)=CC=C1OC1=C(C)C(OC)=C(C)C(C)=C1OC NJDJXISTZYTQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BFHLHXLDTDFGCW-UHFFFAOYSA-M (1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFHLHXLDTDFGCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetramethoxy-5-methyl-6-prop-2-enylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(CC=C)=C(OC)C(OC)=C1OC JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKANQEGVQXUZEX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-2,3,5-trimethyl-6-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C WKANQEGVQXUZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJCMDIQKMLHNP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCCI)=C1C DNJCMDIQKMLHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTTBWTGQEINQEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCO)=C(OC)C2=C1 JTTBWTGQEINQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXSCXQZPYYPOJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=C(C)C(CC=O)=C(OC)C(OC)=C1OC JXSCXQZPYYPOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLBVIUBFNWFCBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)ethanol Chemical compound COC1=C(C)C(CCO)=C(OC)C(OC)=C1OC SLBVIUBFNWFCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQIQITXTWZIEQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-nitrophenoxy)naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=C(Cl)C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PQIQITXTWZIEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGGIYLJEBLYADQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C=C)=C(OC)C2=C1 LGGIYLJEBLYADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDDPLFGKDVOTCR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCCO)=C(OC)C2=C1 PDDPLFGKDVOTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULINLNQOSVMXDI-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)butanal Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCC=O)=C(OC)C2=C1 ULINLNQOSVMXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOYJAFNELJHEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenoxy)aniline Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1C VOYJAFNELJHEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ZIKUTZAEHMKJOI-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ZIKUTZAEHMKJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYESDWSJUSTNGT-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 AYESDWSJUSTNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHIDEWJAINFJON-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-3-trityl-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 DHIDEWJAINFJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGGAUGZMGCRREC-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-2-(4-aminophenoxy)-3-chloronaphthalen-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC=1C2=CC=CC=C2C(OC(=O)C)=C(Cl)C=1OC1=CC=C(N)C=C1 CGGAUGZMGCRREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMEVHHCHLJALTG-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-3-chloro-2-(4-nitrophenoxy)naphthalen-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC=1C2=CC=CC=C2C(OC(=O)C)=C(Cl)C=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MMEVHHCHLJALTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- YCLPKVULIDNCMN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(OC)=C21 YCLPKVULIDNCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1CSC(=O)N1 WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N (6Li)Lithium Chemical compound [6Li] WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GZZYDSKWJOBDHZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-2,3,5-trimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C(OC)C(C)=C1C GZZYDSKWJOBDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGWYDUJJIGJSM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C=O)=C(OC)C2=C1 VPGWYDUJJIGJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSRFGPZGGLNDD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(O)=C1C MYSRFGPZGGLNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYSUWOWVWCTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodopropyl)-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCI)=C(OC)C2=C1 JHYSUWOWVWCTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCl)=C(OC)C2=C1 HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZCEJRLOUHLLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-nitrophenoxy)naphthalene-1,4-diol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(Cl)C=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HRZCEJRLOUHLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GOTLNNAWIHAUFN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCO)=C(OC)C2=C1 GOTLNNAWIHAUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWIDMPNDIVVKD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCCO)=C1C RZWIDMPNDIVVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCNFTKHYYLJAY-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)butanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCC#N)=C(OC)C2=C1 NVCNFTKHYYLJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBWENOISLTSAB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-trityl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCOC=2C=CC(CC3C(N(C(=O)S3)C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=O)=CC=2)=C1C REBWENOISLTSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXDUDZZRMBPGN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[3-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C COXDUDZZRMBPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGNWWFGSZEZQD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[3-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCCOC=2C=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C WKGNWWFGSZEZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGNNTJETDEYKD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)propoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C GMGNNTJETDEYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004152 benzoquinonyl group Chemical group C1(C(=CC(C=C1)=O)*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KWIBCVUUFAJLIO-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromo-3-[4-(1,4-diacetyloxy-3-chloronaphthalen-2-yl)oxyphenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Br)C(=O)OCCCC)=CC=C1OC1=C(Cl)C(OC(C)=O)=C(C=CC=C2)C2=C1OC(C)=O KWIBCVUUFAJLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- PXJZDIFRKDXCTI-CMDGGOBGSA-N methyl (e)-3-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(/C=C/C(=O)OC)=CC(OC)=C21 PXJZDIFRKDXCTI-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZIBEVVHQTUPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(CCC(=O)OC)=CC(OC)=C21 HAZIBEVVHQTUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N naphthoquinone group Chemical group C1(C=CC(C2=CC=CC=C12)=O)=O FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- CURNJKLCYZZBNJ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-nitrophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CURNJKLCYZZBNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPHMYSLSQZWAON-UHFFFAOYSA-N sodium;5-[[4-[(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C MPHMYSLSQZWAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001443 terpenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Řešení spočívá ve thiazolidinových sloučeninách obecného vzorece I, kde R.sup.1 .n.je alkyl, R.sup.2 .n.a R.sup.3 .sup..n.jsou každý alkyl nebo alkoxyskupina, nebo R.sup.2 .n.a R.sup.3 .n.spolu tvoří popřípadě substituovaný benzenový kruh a když R.sup.2 .n.a R.sup.3 .n.spolu tvoří takový benzenový kruh, R.sup.1 .n.je vodík, halogen nebo alkyl, R.sup.4 .n.a R.sup.5 .sup..n.oba znamenají vodík nebo spolu znamenají jednoduchou uhlíko-uhlíkovou vazbu, W je jednoduchá vazba nebo alkylen a Z je atom vodíku nebo kation, mají cenné therapeutické a profylaktické účinky, včetně antidiabetických účinků. Také se popisuje výroba těchto sloučenin.ŕ
Description
Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast vynálezu
Vynález se týká thiazolidinových derivátů, které jsou mimo jiné charakterizovány přítomností chinonové skupiny ve své molekule. Tyto sloučeniny mají hodnotné terapeutické a profylaktické účinky, včetně antidiabetických účinků, a vynález proto také poskytuje způsoby a prostředky užívající tyto sloučeniny pro léčení a profylaxi diabetů a jeho komplikací, jak je v následujícím podrobněji popsáno. Vynález také poskytuje způsoby výroby těchto nových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Je známa řada sloučenin, ve kterých substituovaná alkoxybenzylová skupina je připojena k 5. poloze thiazolidin-2,4-dionové skupiny. Tyto sloučeniny mohou být obecně znázorněny vzorcem A
(A)
Například evropský patentový spis č. 8 203 popisuje sérii sloučenin znázorněných ve vzorci A, ve kterých Ra může být alkylovou nebo cykloalkylovou skupinou. Evropský patentový spis č. 139 421 popisuje sloučeniny, ve kterých skupinový ekvivalent k Ra ve shora uvedeném vzorci A je chroman nebo podobná skupina, a Y. Kawamatsu a další, Chem. Pharm. Bull., 30, 3580 až 3600, 1982, popisuje široký rozsah takových sloučenin vzorce A, ve kterých Ra mohou být různé fenylové, alkylaminové, cykloalkylové, terpenylové a heterocyklické skupiny.
Všechny dřívější deriváty thiazolidinu svrchu uvedené mají schopnost snižovat krevní hladiny glukosy, a má se za to, že se toho dosahuje snížením insulinové resistence v periferním systému.
Avšak v současné době se má za to, že známé sloučeniny, které jsou nejblíže sloučeninám podle tohoto vynálezu, jsou popsány v evropském patentovém spisu č. 441 605 téhož přihlašovatele, které, stejně jako sloučeniny podle tohoto vynálezu, mohou obsahovat chinonovou skupinu, i když je připojena odlišným způsobem k alkylenové skupině vzorce -(CH2)n-.
Nyní byla objevena skupina nových sloučenin, které mimo schopnosti redukovat insulinovou resistenci v periferních tkáních (což je jediným základem antidiabetické aktivity většiny dřívej
-1CZ 279917 B6 ších sloučenin), také vykazují další aktivitu, například jako sloučeniny podle evropského patentového spisu č. 441 605, nové sloučeniny mají schopnost potlačovat glukoneogenesu v játrech, glukoneogenesa je jednou z příčin diabetů. Tyto přídatné účinky spolu s nízkou toxicitou znamenají, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou mnohem účinnější než sloučeniny dříve vyráběné a budou schopné léčit širší rozsah onemocnění. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají podstatně lepší účinky než sloučeniny podle dřívějšího evropského patentového spisu č. 441 605.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové thiazolidinové sloučeniny mající benzochinonylové nebo naftochinonylové skupiny.
Dále je účelem tohoto vynálezu poskytnout sloučeniny, které mají užitečné terapeutické účinky, jako antidiabetické účinky.
Další předměty a výhody budou zřejmé z dalšího popisu.
Podstatu vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každá znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 5 atomu uhlíku nebo alkoxyskupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo
R2 a R3 spolu tvoří benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo, který je substituovaný nejméně jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů A, definovaných níže a když R2 a R3 spolu tvoří benzenový kruh, R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku,
R4 a R5 oba znamenají atomy vodíku, nebo R4 a R5 spolu znamenají jednoduchou meziuhlíkovou vazbu (k vytvoření dvojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny), w znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku a
-2CZ 279917 B6
Z znamená atom vodíku nebo 1/x ekvivalentu kationu, kde x je náboj kationu a substituenty A jsou vybrány ze skupiny tvořené alkylovými skupinami majícími od 1 do 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími od 1 do 5 atomů uhlíku a atomy halogenu.
Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky pro léčení nebo profylaxi diabetů nebo hyperlipemie, které obsahují účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde uvedená aktivní sloučenina je vybrána ze skupiny tvořené ze shora definované skupiny sloučenin obecného vzorce I.
Vynález také poskytuje způsoby výroby sloučenin podle vynálezu. Tyto způsoby jsou podrobněji dále popsány.
Ve sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R1 a R2 znamená alkylovou skupinu, ta může být alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 5 atomů uhlíku, a příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, neopentyl, a isopentyl skupiny. Z těch se preferují takové alkylové skupiny, jež mají od 1 do 4 atomů uhlíku, nejvýhodněji methylová skupina.
V případě, že R2 a R3 spolu tvoří benzenový kruh (tj. benzenový kruh tvoři s kruhem ke kterému je připojen, naftochinonový systém), ten může být nesubstituovaný nebo může mít na kruhové části representované R2 a R3, jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny tvořené substituenty A, jak uvedeno níže příklady. Nadto v tomto případě, R1 může znamenat atom vodíku, atom halogenu, nebo jednu z alkylových skupin uvedených ve shora popsaných příkladech. Také v tomto případě mohou být substituenty A vybrány ze skupiny tvořené alkylovými skupinami majícími od 1 do 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími od 1 do 5 atomů uhlíku, a atomy halogenů.
Když výsledný spojený benzenový kruh je substituován, není žádné určité omezení v počtu substituentů, vyjma takového, jaké může být ovlivněno počtem substituovaných poloh nebo možnými sférickými omezeními. Obecně jsou možné 1 až 4 substituenty, ačkoliv je preferován menší počet, nejvíce výhodný počet je od 1 do 3, a ještě více od 1 nebo 2. Nejvíce se preferují žádné substituenty na tomto připojeném benzenovém kruhu.
V případě, že R2, R3 nebo substituent A znamená alkoxyskupinu, tato skupina může být s přímým nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 5 atomů uhlíku. Příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, neopentyloxy a isopentyloxy skupiny. Z těch se dává přednost alkoxyskupinám od 1 do 4 atomů uhlíku, nejvíce methoxyskupině.
V případě, že R1 nebo substituent A znamená atom halogenu, ten může být například atom chloru, fluoru nebo bromu, výhodně atom chloru nebo fluoru, nejvýhodněji atom chloru.
-3CZ 279917 B6
W může znamenat jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu.
V případě, že W znamená alkylenovou skupinu, tato skupina může být alkylenová skupina s přímým nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 5 atomů uhlíku. Vazby alkylenové skupiny, kterými je připojena na jedné straně k benzochinonové nebo naftochinonové skupině a na druhé straně k atomu kyslíku, mohou být na stejných atomech uhlíku nebo na různých atomech uhlíku. Když jsou vazby na stejných atomech uhlíku, skupiny jsou někdy označovány jako alkylidenové skupiny. Je však obvyklé použití obecného pojmu alkylenové skupiny k zahrnutí jak skupin kde vazby jsou na stejném atomu uhlíku, tak těch, kde jsou na různých atomech uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methylenové, ethylenové, trimethylethylenové, tetramethylethylenové, pentamethylenové, methylmethylenové, 2,2-dimethyltrimethylenové, 2-ethyltrimethylenové, 1-methyltetramethylenové, 2-methyltetramethylenové a 3-methyitetramethylenové, ze kterých se dává přednost skupinám, které mohou být přímé nebo větvené, majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, a nejvíce alkylenovým skupinám s přímým řetězcem majícím 2 nebo 3 atomy uhlíku.
Z může znamenat atom vodíku nebo kation. V případě, že kation má vícenásobný náboj například 2+, potom Z znamená počet ekvivalentů tohoto kationtu, který je reciproční takovému náboji. Například, kde Z znamená alkalický kov, příklady takových alkalických kovů zahrnují lithium, sodík nebo draslík, a náboj tvořený těmito kovy je 1+, Z znamená pro každý ekvivalent sloučeniny vzorce I jeden ekvivalent kovu.
V případě, že Z znamená kov alkalických zemin, příklady takových kovů alkalických zemin zahrnují kalcium nebo barium a náboj tvořený těmito kovy je 2+, Z znamená pro každý ekvivalent sloučeniny vzorce I, jednu polovinu ekvivalentu kovu.
V případě, že Z znamená bazickou aminokyselinu, příklady takových aminokyselin zahrnují lysin nebo arginin a náboj tvořený těmito kyselinami je 1+, Z znamená pro každý ekvivalent sloučeniny vzorce I jeden ekvivalent kyseliny.
Výhodně Z znamená alkalický kov, jednu polovinu ekvivalentu kovu alkalických zemin nebo basickou aminokyselinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nezbytně obsahují nejméně jeden asymetrický uhlík v poloze 5 thiazolidinového kruhu,
9 a v závislosti na povaze skupin a atomů representovaných R , R , R3 a W, mohou obsahovat několik asymetrických atomů uhlíku ve svých molekulách. Mohou tak tvořit optické isomery. Také mohou tvořit tautomery způsobené interkonversí imidové skupiny tvořené oxoskupinami v poloze 2a 4 thiazolidinového kruhu ke skupině vzorce -N=C(OH)-. Ačkoliv tyto optické isomery a tautomery jsou zde všechny vyjádřeny jedním vzorcem, vynález zahrnuje jak individuální, izolované isomery, tak směsi, včetně jejich racemátů. Kde jsou užity techniky stereospecifické synthesy nebo jsou jako výchozí materiál užity opticky aktivní sloučeniny, mohou se individuální isomery přímo připravit. Na druhé straně, když jsou připraveny směsi isomerů, mohou se individuální isomery získat _4_ běžnými oddělovacími technikami.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 5 atomů uhlíku,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé, zejména jsou výhodně stejné, a každá znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 spolu tvoří nesubstituovaný benzenový kruh, O *5 Ί a když R a R spolu tvoři tento kruh, R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru, mnohem výhodněji atom vodíku,
R4 a R5 každý znamená atom vodíku,
W znamená alkylenovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo atom sodíku.
Mnohem výhodnější skupinou sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
R1 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku,
R4 a R5 každý znamená atom vodíku,
W znamená alkylenovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
Nejvýhodnější třídou sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
R1, R2 a R3 každý znamená methylovou skupinu,
R4 a R5 každý znamená atom vodíku,
W znamená ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
Specifickými příklady sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny mající následující vzorce 1-1 až 1-3, ve kterých substituenty mají význam jak je definován v některé z tabulek 1 až 3, přičemž tabulka 1 se vztahuje ke vzorci 1-1, tabulka 2 ke vzorci 1-2 a tabulka 3 ke vzorci 1-3. V tabulkách jsou užity následující zkratky pro určité skupiny, jinak jsou použity standardní mezinárodně uznávané symboly k označení atomů:
Bu butyl
Et ethyl
Me methyl
-5CZ 279917 B6
(l~3
(1-3)
-6CZ 279917 B6
Tabulka 1
| číslo skup. | R1 | R2 | R3 | W | z |
| 1-1 | Me | Me | Me | j ednoduchá vazba | H |
| 1-2 | Me | Me | Me | Na | |
| 1-3 | Me | Me | Me | -ch2- | H |
| 1-4 | Me | Me | Me | -ch2- | Na |
| 1-5 | Me | Me | Me | -(ch2)2- | H |
| 1-6 | Me | Me | Me | -(ch2)2- | Na |
| 1-7 | Me | Me | Me | -(ch2)3- | H |
| 1-8 | Me | Me | Me | -(ch2)3- | Na |
| 1-9 | Me | Me | Me | -(ch2)4- | H |
| 1-10 | Me | Me | Me | -(ch2)4- | Na |
| 1-11 | Me | Et | Et | -(ch2)2- | Na |
| 1-12 | Me | Bu | Bu | -(ch2)3- | Na |
| 1-13 | Me | MeO | MeO | jednoduchá vazba | H |
| 1-14 | Me | MeO | MeO | Na | |
| 1-15 | Me | MeO | MeO | -ch2- | H |
| 1-16 | Me | MeO | MeO | -ch2- | Na |
| 1-17 | Me | MeO | MeO | -<ch2)2- | H |
| 1-18 | Me | MeO | MeO | -(ch2)2- | Na |
| 1-19 | Me | MeO | MeO | “(ch2)3- | H |
| 1-20 | Me | MeO | MeO | “(ch2)3- | Na |
| 1-21 | Me | MeO | MeO | -(ch2)4- | H |
| 1-22 | Me | MeO | MeO | -(ch2)4- | Na |
-7CZ 279917 B6
Tabulka 2
| slouč.č. | R1 | w | Z | |
| 2-1 | H | j ednoduchá | vazba | H |
| 2-2 | H | j ednoduchá | vazba | Na |
| 2-3 | H | -ch2- | H | |
| 2-4 | H | -ch2- | Na | |
| 2-5 | H | -(ch2)2- | H | |
| 2-6 | H | -(ch2)2- | Na | |
| 2-7 | H | -(ch2)3- | H | |
| 2-8 | H | -(ch2)3- | Na | |
| 2-9 | H | -(ch2)4- | H | |
| 2-10 | H | -(ch2)4- | Na | |
| 2-11 | Me | j ednoduchá | vazba | H |
| 2-12 | Me | j ednoduchá | vazba | Na |
| 2-13 | Me | -ch2- | H | |
| 2-14 | Me | -ch2- | Na | |
| 2-15 | Me | -<ch2)2- | H | |
| 2-16 | Me | -<ch2)2- | Na | |
| 2-17 | Me | -(ch2)3- | H | |
| 2-18 | Me | ”(ch2)3- | Na | |
| 2-19 | Me | -(ch2)4- | H | |
| 2-20 | Cl | jednoduchá | vazba | H |
| 2-21 | Cl | j ednoduchá | vazba | Na |
| 2-22 | Cl | -ch2- | H | |
| 2-23 | Cl | -ch2- | Na | |
| 2-24 | Cl | -(ch2)2- | H | |
| 2-25 | Cl | -<ch2)2- | Na | |
| 2-26 | Cl | -(ch2)3- | H | |
| 2-27 | Cl | -(ch2)3- | Na |
-8CZ 279917 B6
| Tabulka 2 slouč.č. | - pokračování | ||||
| R1 | W | z | |||
| 2-28 | Cl | -ích2)4- | H | ||
| 2-29 | H | -(ch2)5- | H | ||
| 2-30 | H | -ch2-c(ch3)2-ch2 | H | ||
| 2-31 | Me | -ch2-c(ch3)2-ch2- | H | ||
| 2-32 | Cl | -ch2-c(ch3)2-ch2- | H | ||
| Tabulka 3 | |||||
| slouč.č. | R1 | R2 R3 | w | Z | |
| 3-1 | Me | Me Me | -(CH2)2- | H | |
| 3-2 | Me | Me Me | -<ch2)2- | Na | |
| 3-3 | Me | Me Me | -(ch2)3- | H | |
| 3-4 | Me | Me Me | -<ch2)3- | Na | |
| 3-5 | Me | Me Me | -(ch2)4- | H | |
| 3-6 | Me | Me Me | -(ch2)4- | Na | |
| 3-7 | Me | -CH=CH-CH=CH- | -(ch2)2- | H | |
| 3-8 | Me | -CH=CH-CH=CH- | -(ch2)3- | H |
Ze shora uvedených sloučenin jsou vhodnými sloučeninami sloučeniny čísla:
1-4. sodná sůl 5-/4-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-ylmethoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu sodná sůl,
1-5. 5-/4-/2-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
1-7. 5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
1-8 o sodná sůl 5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/enzyl/thiazolidin-2,4-dionu sodná sůl a
1-9. 5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion.
Více výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny číslo 1-5 a 1-8, nejvýhodnější je sloučenina 1-5.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrobit řadou způsobů známých v přípravách tohoto typu sloučenin. Například v obecných pojmech se mohou vyrobit oxidací sloučeniny vzorce II
(Π) ve kterém R1, R2, R3, R4, R$ a W mají shora uvedený význam, a Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, karbocyklickou aromatickou acylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, ve které každá alkylová nebo alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny vzorce la
ve kterém R1, R2, R3, R4, R^ a W mají význam definovaný svrchu a pokud
R4 a R5 každý znamená atom vodíku, oxiduje se, je-li třeba tato sloučenina za vzniku sloučeniny vzorce la, ve které R4 a R5 spolu tvoří jednoduchou vazbu a je-li to žádáno, převede se produkt na sůl.
V případě, že Y znamená alkylovou skupinu, může být skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající od 1 do 5 atomů uhlíku a příklady jsou uvedeny ve vztahu k alkylovým skupinám, které mohou být vyjádřeny R1, výhodně methylovou skupinou. Když Y znamená alifatickou acylovou skupinu, ta může být skupinou s přímým nebo větveným řetězcem mající od 1 do 6 atomů uhlíku, a příklady zahrnují formylové, acetylové, propionylové, butyrylové, isobutyrylové, valerylové, isovalerylové, pivaloylové a hexanylové skupiny, výhodně acetylovou skupinu. Kde Y znamená karbocyklickou aromatickou acylovou skupinu, aromatická část může mít od 6 do 10 atomů uhlíku v karbocyklickém kruhu, a příklady zahrnují benzoylové a naftoylové skupiny. Kde Y znamená alkoxyalkylovou skupinu, kaž
-10CZ 279917 B6 dá z alkylové a alkoxy- části má od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methoxymethylové, ethoxymethylové, propoxymethylové, butoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-propoxyethylové, 2-butoxyethylové, 3-methoxypropylové a 4-methoxybutylové skupiny. Dává se zejména přednost, když Y znamená methylovou nebo acetylovou skupinu.
Alternativní sloučeniny vzorce Ia, ve kterých W znamená jednoduchou vazbu a R4 a R5 každý znamená atom vodíku se mohou vyrobit následující reakcí dále uvedenou v reakčním schématu C.
Sloučeniny vzorce II jsou významnými meziprodukty ve výrobě sloučenin vzorce I.
Detailnější je výroba sloučenin podle vynálezu popsána v následujících reakčních schématech A, B, C a D.
Reakční schéma A
V reakčním schématu A, je žádaná sloučenina vzorce 1-A vyrobena z meziproduktu vzorce 2, který lze vyrobit jak je ilustrováno reakčním schématem E, F, G nebo H popsanými níže, popřípadě přes meziprodukt vzorce 3.
-11CZ 279917 B6
“12CZ 279917 B6
Ve shora uvedených vzorcích R1, R2, R3 a W mají shora definovaný význam, a Y' znamená alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, jak je definováno a shora uvedená ve vztahu k Y.
Ve stupni Al tohoto reakčního schématu, žádaná sloučenina vzorce I-A je vyrobena přímo oxidací meziproduktu vzorce 2. Například když Y' ve sloučenině vzorce 2 znamená nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, žádaná sloučenina vzorce I-A se získá reakcí meziproduktu vzorce 2 s nitrátem ceričitoamonným postupem popsaným ve Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, sv. 7., str. 55, A Wiley-Interscience Publication, ed. by John Wiley and Sons.
Oxidační reakce užívající nitrát ceričitoamonný je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci nebo reakční složky a že je může rozpouštět, při nejmenším v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu, nitrily, jako acetonitril, ketony, jako aceton, a směsi jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Neexistuje žádné určité omezeni na množství užitého nitrátu ceričitoamonného, ale výhodné je užití od 1 do 10 molů nitrátu ceričitoamonného na mol meziproduktu vzorce 2.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně, ačkoliv preferovaná teplota bude záviset na povaze výchozích materiálů a rozpouštědel, lze provádět reakci při teplotě od -10 do 40 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze reagencií a užitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskutečňuje za výhodných shora popsaných podmínek, doba od několika minut do několika desítek hodin bude obvykle dostatečná.
Ve stupni A2 tohoto reakčního schématu, meziprodukt vzorce 3 je nejprve vyroben z meziproduktu vzorce 2 a potom je tento převeden na žádanou sloučeninu vzorce I-A. Přeměna meziproduktu vzorce 2 na meziprodukt vzorce 3 se může uskutečnit například běžnou hydrolysační reakcí. Kde Y' je například acetylová nebo methoxymethylová skupina, je hydrolyzována za vzniku sloučeniny vzorce 3 a produkt je potom podroben běžné oxidaci s užitím iontu kovu, jako je železitý nebo měďnatý ion nebo použitím oxidu manganičitého, za vzniku žádané sloučeniny vzorce I-A. Obě z těchto reakcí se mohou realizovat s použitím reagencií a reakčních podmínek dobře v oboru známých.
Reakční schéma B
Reakční schéma B ilustruje výrobu sloučenin vzorce I-B, ve kterém R4 a R5 spolu znamenají jednoduchou vazbu.
-13CZ 279917 B6
-14CZ 279917 B6
Ve shora uvedených vzorcích mají R1, R2, R3, W a Y' dříve definovaný význam.
Ve stupni B1 tohoto reakčního schématu žádaná sloučenina vzorce I-B se může vyrobit oxidací sloučeniny vzorce I-A, která se může připravit jak je popsáno v reakčním schématu A, nebo oxidací meziproduktu vzorce 2 nebo meziproduktu vzorce 12, který je popsán v dalším popisu. Tyto oxidační reakce se mohou například uskutečnit podle postupu popsaného ve stupni AI reakčního schématu A s užitím nitrátu ceričitoamonného.
Reakční schéma C
V reakčním schématu C se může vyrobit žádaná sloučenina vzorce I-C, ve které W znamená jednoduchou vazbu. Reakce je zejména užitečná pro výrobu sloučenin, ve kterých R2 a R3 spolu tvoří benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo který je substituovaný tak, jak bylo definováno shora.
Ve svrchu uvedených vzorcích mají R1, R2 a R3 význam definovaný shora a X znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo j odu.
Reakce se běžně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti zásady nebo použitím soli alkalického kovu, například sodné soli, 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu vzorce 4a. Zásada a rozpouštědlo, které se může použít pro tuto reakci, stejně tak jako reakční teplota a potřebný čas pro reakci, jsou podobné jak budou popsány dále pro způsob v reakčním schématu G.
Alternativně je sloučenina vzorce 4 uvedena do reakce s 4-hydroxynitrobenzenem nebo s jeho solí za vzniku 3-halogen-2-(4-15CZ 279917 B6
-nitrofenoxy)-l,4-naftochinonového derivátu a potom je produkt přeměněn na sloučeninu vzorce 5
ch2- ch-a I X (5) kde R^, R2, R3 a W mají shora uvedený význam,
Y'' znamená methylovou nebo acetylovou skupinu a
A znamená karboxylovou, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinu nebo skupinu vzorce -COOM, postupem podle literatury popsané v reakčním schématu E a uvedené dále.
Příklady alkoxykarbonylových skupin, které mohou být representovány A, zahrnují methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové, isopropoxykarbonylové a butoxykarbonylové skupiny. Ve skupině vzorce -COOM, M znamená kation, například ekvivalentní kation jako je atom kovu, například sodík, draslík, vápník nebo hliník, nebo amoniový ion. Následně po uskutečnění postupu podle reakčního schématu E, může se vyrobit sloučenina vzorce 2 ze sloučeniny vzorce 5. Reakce se uskuteční za stejných podmínek jak je popsáno v reakčním schématu E. Potom se může vyrobit podle způsobu popsaného v reakčním schématu A nebo B požadovaná sloučenina vzorce I ze sloučeniny vzorce 2.
Reakční schéma D
V reakčním schématu D se žádaná sloučenina vzorce I, například ve které Z znamená atom sodíku, může vyrobit jako sůi, to je nahrazením atomu vodíku imidové skupiny atomem kovu tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce Ia s vhodnou zásadou běžnými způsoby. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady. Příklady takových zásad zahrnují: hydroxid sodný, alkoxidy, takové jako methoxid sodný nebo ethoxid sodný, a sodné soli organických kyselin jako 2-ethylhexanoát sodný. Reakce se normálně a výhodně uskuteční v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na použité reakční složky, a že může tyto složky rozpouštět alespoň do určité míry. Výhodné užité rozpouštědlo se může měnit v závislosti na povaze použité zásady; příklady takových rozpouštědel, která se mohou použít zahrnují: nižší alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, estery, jako je ethylacetát nebo propylacetát, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, voda, a směsi jakýchkoli dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel. Soli dalších kovů, například draslíku nebo vápníku, nebo odpovídající
-16CZ 279917 B6 soli zásaditých aminokyselin nebo ostatních organických zásad se mohou vyrobit podobným způsobem jako shora popsané sodné soli.
Reakční schéma E a následující reakční schéma se vztahují k výrobě meziproduktu vzorce 2.
Reakční schéma E
Reakční schéma E tvoří postup popsaný ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 139 421 (japonská patentová přihláška
Kokai č. Sho 60-51189 = Japanese Patent Publication No Hei
2-31079). V tomto postupu se meziprodukt vzorce 6
kde R1, R2, R3, W a Y'' mají shora definovaný význam, vyrobí tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce 5
CH2- CH-A (5) kde R1, R2, R3, W, X, Y'' a A mají shora uvedený význam, s thiomočovinou.
Sloučenina vzorce 5 se může vyrobit způsobem podle popisu týkajícího se alfa-halogenkarboxylových kyselin a/nebo referenčních příkladů v citovaném patentu.
Reakce sloučeniny vzorce 5 s thiomočovinou je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na užité reakční složky a že je může alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, butanol, nebo ethylenglykolmonomethylether, ethery,
-17CZ 279917 B6 jako tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako aceton, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan, a amidy jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Není žádné určité omezení pokud jde o molární poměr sloučeniny vzorce 5 k užité thiomočovině, ale reakce se výhodně uskutečňuje s použitím při nejmenším malého molárního přebytku thiomočoviny vzhledem ke sloučenině vzorce 5. Je výhodnější použít od 1 do 2 mol thiomočoviny na mol sloučeniny vzorce 5. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv výhodné teploty se mohou měnit v závislosti na povaze výchozích materiálů a rozpouštědel. Obecné je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 80 do 150 °C. Potřebný čas pro reakci se může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reagencii a rozpouštědel. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za shora vyložených výhodných podmínek, doba od 1 do několika desítek hodin bude obvykle dostatečná.
Potom je ještě možno podle postupu popsaného ve shora citovaném patentu vyrobit meziprodukt vzorce 2-1.
(2-1) kde R1, R2, R3 a W mají shora uvedený význam a
Y3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, hydrolysou sloučeniny 6.
Tato hydrolýza se může uskutečnit zahříváním sloučeniny vzorce 6 ve vhodném rozpouštědle, například sulfolanu, methanolu, ethanolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, v přítomnosti vody a organické kyseliny, jako kyselina octová nebo minerální kyseliny, jako kyselina sírová nebo chlorovodíková. Množství kyseliny je obvykle a výhodně od 0,1 do 10 mol, mnohem výhodněji od 0,2 do 3 mol, na mol meziproduktu vzorce 6. Voda nebo vodné rozpouštědlo se obvykle přidává ve velkém přebytku vzhledem k molárnímu množství meziproduktu vzorce 6. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné provést reakci při teplotě od 50 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědel. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za shora uvedených výhodných podmínek, doba od několika hodin do několika desítek hodin bude obvykle dostatečná.
-18CZ 279917 B6
Reakční schéma F
V tomto reakčním schématu je meziprodukt vzorce 9 možno
| vyrobit postupem popsaným v J. Med. | Chem., | 1538, 1991. | |
| 0Y | + HO— | /Λ- | —\ 0 |
| \=/ | |||
| 0Y | (3) | S N Y'RÍ | |
| (7) | -h2o | 0 |
Mitsunobuova reakce
Ve shora uvedených vzorcích R1, R2, R3, W a Y' mají význam definovaný shora a
R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu.
Reakční schéma F užívá jako výchozí materiály alkoholové sloučeniny vzorce 7, ve kterých R1, R2, R3, W a Y' mají shora definovaný význam, které mohou být vyrobeny postupem popsaným například v J. Am. Chem. Soc., 64, 440, 1942, J. Am. Chem. Soc., 94, 227, 1972, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1951, 1983, zveřejněná japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 58-83698 (= Ja™ panese Patent Publication No. Hei 1-33114), nebo č. Sho 58-174342 (= Japanese Patent Publication No Hei 1-39411), nebo J. Takeda Res, Lab., 45, č. 3 a 4, 73, 1986, a následnou přeměnou běžnými prostředky, a thiazolidinovou sloučeninu vzorce 8, která je nesubstituovaná nebo která je substituovaná ochrannou skupinou.
-19CZ 279917 B6
Sloučeniny vzorce 7a 8 jsou podrobeny dehydratační reakci, například Mitsunobuově reakci (Fisher a Fusher, Reafents for Organic Synthesis, sv. 6, str. 645, A. Wiley-Interscience Publication, vyd. John Wiley and Sons) k získání žádaného produktu vzorce 9.
Reakce se běžně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na použité reakční složky a že je může alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, alifatické uhlovodíky, jako hexan nebo heptan, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Molární poměr sloučeniny vzorce 7 ke sloučenině vzorce 8 není kritický, ale je výhodné užít od 1 do 3 mol sloučeniny vzorce 8 na mol sloučeniny vzorce 7.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná teplota reakce není kritická pro vynález, ačkoliv se výhodná teplota může měnit v závislosti na povaze výchozích materiálů a užitných rozpouštědel. Obecně je vhodné provádět reakci od -20 do 150 ’C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitných reagencií a rozpouštědel. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za shora vyložených výhodných podmínek, doba od 10 minut do několika desítek hodin bude obvykle dostatečná.
V případě, že takto získaná sloučenina vzorce 9 má ochrannou skupinu, například tritylovou skupinu, odstranění ochranných skupin, je-li to třeba, se může dosáhnout působením organické kyseliny jako kyseliny trifluoroctové k vytvoření meziproduktu vzorce 2. Deprotekční reakce se může uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Kde se reakce uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, příklady rozpouštědel, která mohou být užita, zahrnují: ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, a methylenchlorid. Molární poměr trifluoroctové kyseliny k meziproduktu vzorce 9 je výhodně od 0,5 : 1 až k velkému přebytku kyseliny trifluoroctové.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv výhodná teplota se může měnit v závislosti na povaze užitých výchozích materiálů a rozpouštědel. Obecně je vhodné provést reakci při teplotě od -20 do 40 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědel. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za shora vyložených podmínek, doba od několika minut do několika desítek hodin bude obvykle dostatečná.
Reakční schéma G
V této metodě, se vyrobí meziprodukt vzorce 9 přeměněním sloučeniny vzorce 7 (viz reakční schéma 7) na aktivní esterový derivát nebo halogenovanou sloučeninu a potom reakcí produktu se sloučeninou vzorce 8.
-20CZ 279917 B6
Sloučenina vzorce 7 se může přeměnit na aktivní esterový derivát, jako je methansulfonát, benzensulfonát nebo toluensulfonát, běžnými prostředky nebo na halogenovanou sloučeninu jako je chlorid, bromid nebo jodid, také běžnými prostředky. Žádaná sloučenina vzorce 9 může být potom vyrobena uvedením do reakce aktivní esterové sloučeniny nebo halogenované sloučeniny takto získané se sloučeninou vzorce 8, jejíž vzorec je ukázán v reakčním schématu F.
Reakce aktivní esterové sloučeniny nebo halogenované sloučeniny se sloučeninou vzorce 8 se obvykle uskutečňuje v přítomnosti zásady, například anorganické zásady jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného, hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného, nebo alkoxidu alkalického kovu, takového jako methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, nebo hydridu kovu takového jako hydridu sodného, hydridu draselného, nebo hydridu lithného. Reakce se běžně a výhodně uskuteční v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla jež má být užito, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může při nejmenším v určitém rozsahu rozpouštět. Užitá výhodná rozpouštědla se mohou měnit v závislosti na povaze užité zásady. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, a organické sirné sloučeniny, jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Z těchto jsou výhodné amidy. Molární poměr sloučeniny vzorce 8 k zásadě je obvykle od 0,5 : 1 do 5 : 1, výhodněji od 1 : 1 do 3 : 1. Molápní poměr sloučeniny vzorce 8 k aktivní esterové sloučenině nebo halogenované sloučenině je obvykle od 0,5 : 1 do 4 : 1, výhodněji od 1 : 1 do 3 : 1.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 50 °C, výhodněji od 5 do 20 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reagencií a užitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskutečňuje za shora vyložených výhodných podmínek, doba od několika minut do několika desítek hodin bude obvykle dostatečná. Ochranná skupina může být, je-li to žádáno, odstraněna postupem popsaným v reakčním schématu F.
Reakční schéma H
V této metodě se může vyrobit meziprodukt vzorce 2 postupem popsaným například v evropském patentovém spise č. 306 228 (= Kokai č. Hei 1-131169).
kde R1,
(2)
V tomto reakčním schématu je meziprodukt vzorce 2 možno vyrobit kondenzační reakcí mezi aldehydem sloučeniny vzorce 10, připraveným postupem popsaným ve shora uvedeném patentu, s thiazolidin-2,4-dionem vzorce 2, následovaným redukováním produktu .
Po dokončení jakékoli ze shora uvedených reakcí, žádaná sloučenina může být izolována z reakční směsi a je-li to třeba, čištěna běžnými prostředky, například různými chromatografickými technikami, jako chromatografií na sloupci nebo rekrystalizací, reprecipitací a podobně. Příklad takových postupů izolace tvoří: přidání rozpouštědla k reakční směsi a oddestilování rozpouštědla z extraktu. Takto získaný zbytek se může čistit chromatografii na sloupci silikagelu nebo podobnými způsoby, k získání žádané sloučeniny v čistém stavu.
Nadto tam, kde získaná sloučenina tvoří směs různých isomerů, mohou tyto isomery být odděleny běžnými separačními prostředky ve vhodném stadiu.
Biologická aktivita
Thiazolidinové sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovaly výtečnou hypoglykemickou aktivitu a výjimečné inhibiční působení
-22CZ 279917 B6 proti hepatické glukoneogenese v testovaném systému užívajícím geneticky diabetická zvířata. V souhlasu s tím je očekáváno, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné pro léčení a/nebo prevenci diabetů, diabetických komplikací, hyperlipidemie, hyperlipoperoxidemie, hypertense na základě obesity, osteoporosy a podobně .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být aplikovány v různých formách v závislosti na chorobě, která má být léčena a na stavu pacienta, jak je v oboru dobře známo. Například tam, kde sloučeniny jsou aplikovány orálně, mohou být připraveny jako tablety, kapsle, granule, prášky a sirupy, nebo pro parenterální aplikaci mohou být vytvořeny jako injekce (intravenosní, intramuskulární nebo subkutánni), preparáty pro infusi v kapkách nebo čípky. Pro aplikaci cestou očních sliznic mohou být upraveny jako oční kapky nebo oční masti. Tyto přípravky se mohou vyrobit běžnými prostředky a je-li to třeba, aktivní složka se může smísit s jakýmkoli běžným pomocným prostředkem jako je nosné prostředí, vazné látky, desintegrační látky, lubrikancia, korigencia, sólu™ bilizační látky, suspensační látky, emulsifikační činidla nebo povlakové látky. Ačkoliv se dávkování bude měnit v závislosti na symptomech, věku a tělesné hmotnosti pacienta, povaze a závažnosti onemocnění jež má být léčeno nebo jemuž se má předcházet, aplikační cesta a forma farmaka, pro léčení diabetů, diabetických komplikací a/nebo hyperlipemie je doporučeno denní dávkování od 1 do 1 000 mg sloučeniny na dospělého člověka, a ta se může podat v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách.
Aktivita sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujícím pokuse.
Pokus
Hypoglykemická aktivita
Užitá pokusná zvířata byli diabetičtí myší samci kmene KK, každý o tělesné hmotnosti více než 40 g. Každému zvířeti bylo orálně aplikováno 50 mg/kg zkoumané sloučeniny a potom se ponechalo volně krmit 18 hodin.
Na konci této doby byla odebrána krev z ocasních žil bez anesthesie. Krevní hladiny glukosy (KGH) byly určeny pomocí analyzátoru glukosy (GL-101, vyrobeném Mitsubishi Kašel Co.).
Rychlost snižování hladiny glukosy byla vypočtena podle následující rovnice:
rychlost snižování hladiny glukosy (%) = /(KGH)S - KGHt)/KGHs/ X 100 kde *
KGHS je KGH u skupiny s aplikovaným rozpouštědlem a
KGHt je KGH u skupiny s aplikací zkoumané sloučeniny.
-23CZ 279917 B6
Výsledky jsou ukázány v následující tabulce, ve které každá sloučenina podle tohoto vynálezu je identifikována číslem jednoho z následujících příkladů, ve kterých je ilustrována její výroba.
Jako kontrola byla užita sloučenina 5-/4-/2-methyl-2-hydroxy-4-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion, která je sloučeninou z příkladu 1 popsaného v evropském patentovém spise č. 441 605. Ta je definována jako kontrola.
Tabulka sloučenina
KGH rychlost snižování (%) sloučenina z příkladu 2 28,8 sloučenina z příkladu 5 30,4 sloučenina z příkladu 6 30,5 sloučenina z příkladu 8 19,7 sloučenina z příkladu 9 22,1 kontrola -0,5
Jak může být patrno z výsledků ukázaných v tabulce, sloučeniny podle vynálezu vykazují mnohem větší aktivitu než měly sloučeniny podle dřívějších výsledků v oboru.
Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu je dále ilustrována následujícími nelimitujícími příklady, a výroba různých meziproduktů v těchto příkladech je ilustrována v následujících přípravách. Některé z příkladů se odvolávají na shora ukázaná reakční schémata, tak v příkladech Metoda A-l se týká metody z reakčního schématu A, kroku 1, metoda D se vztahuje k metodě reakčního schématu D a tak dále.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Metoda A-l)
5- /4-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yloxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-1)
Roztok 2,1 g ve směsi 2 ml vody a 2 ml acetonitrilu byl po kapkách přidán při 0 °C k roztoku 0,4 g 5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,-
6- dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu, připravenému jak popsáno v přípravě 2) ve 3 ml acetonitrilu. Výsledná směs byla ze stejné teploty jednu hodinu míchána. Na konci této doby byla reakční směs vlita do vody, a potom extrahována ethylacetátem. Extrakt byl proprán nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno z extraktu destilací za sníženého tlaku a takto získaný odparek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití objemové směsi 4 £ 1 benzenu a ethylacetátu jako eluentu. Vzniklo 260 mg výsledné látky, tající při 153 až 156 C (s rozkladem).
-24CZ 279917 B6
Příklad 2 (Metoda D)
5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion ve formě sodné soli (sloučeniny č. 1-8) mg 2-etylhexanoátu sodného bylo přidáno k roztoku 97 mg 5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyl/thiazo.lidin-2,4~dionu, připravenému jak je popsáno v příkladu 8, ve 4 ml ethylacetátu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a takto získaný odparek byl krystalizován z hexanu, aby vzniklo 98 mg výsledné látky ve formě žlutých krystalů, tajících při 238 až 242 °C, (s rozkladem).
Příklady 3 až 16
Následující postupy jsou podobné těm, které byly popsány v příkladu 1 a 2. Byly připraveny sloučeniny vzorce 1-4:
(1-4) kde R2, R3, W a Z jsou definovány v tabulce 4.
V tabulce sloupec př. čís. udává číslo příkladu podle něhož bylo postupováno.
-V této a následujících tabulkách byly užity následující zkratky:
Ac = acetyl,
Me = methyl,
MeO = methoxyskupina,
m.p.~ teplota tání (melting point) (d) = teplota rozkladu, (s) = teplota měknutí a ve sloupci W, znamená jednoduchou vazbu.
-25CZ 279917 B6
| Tabulka 4 | w | z | vlastnosti tepl. tání °c | ||||
| př. č. | slouč. č | jako v příkl. | R2 | R3 | |||
| 3 | 1-2 | 2 | Me | Me | - | Na | 280 až 290 (d) |
| 4 | 1-3 | 1 | Me | Me | -ch2- | H | 179 až 181 (d) |
| 5 | 1-4 | 2 | Me | Me | -ch2- | Na | 190 až 193 (d) |
| 6 | 1-5 | 1 | Me | Me | -<ch2)2- | H | 157 až 158 |
| 7 | 1-6 | 2 | Me | Me | -(ch2)2- | Na | ca 210 (d) |
| 8 | 1-7 | 1 | Me | Me | -(ch3)3- | H | 118 až 120 (d) |
| 9 | 1-9 | 1 | Me | Me | -(ch2)4- | H | pěnový žlutý prášek* |
| 10 | 1-10 | 2 | Me | Me | -(ch2)4- | Na | 219 až 221 (d) |
| 11 | 1-15 | 1 | MeO | MeO | -ch2- | H | pěnový žlutý prášek* |
| 12 | 1-16 | 2 | MeO | MeO | -ch2- | Na | 70 až 72 (s) |
| 13 | 1-19 | 1 | MeO | MeO | -(ch2)3- | H | 60 až 70 (s) |
| 14 | 1-20 | 2 | MeO | MeO | -(ch2)3- | Na | ca 195 (d) |
| 15 | 1-21 | 1 | MeO | MeO | -(ch2)4- | H | červené sklo* |
| 16 | 1-22 | 2 | MeO | MeO | -(ch2)4- | Na | 198 až 201 (d) |
*Spektrum nukleární magnetické resonance sloučeniny z příkladu 9 (δ ppm, CDClg):
1,63 (2H, multiplet), 1,82 (2H, multiplet), 2,01 (6H, singlet), 2,03 (3H, singlet), 2,55 (2H, triplet, J = 7Hz), 3,10 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,96 (2H, triplet, J =6 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,83 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,13 (2H, singlet, J = 9 Hz), 8,24 (1H, široký singlet).
* Spektrum nukleární magnetické resonance sloučeniny z příkladu
| 11 | (δ ppm, CDC13): | ||||
| 2,16 | (3H, | singlet), 3,15 | (1H, | dublet dubletů, J | = 14 a 9 Hz) |
| 3,45 | (1H, | dublet dubletů, | J = | 14 a 9 Hz), 4,02 | (3H, singlet) |
| 4,07 | (3H, | singlet), 4,51 | (1H, | dublet dubletů, | J = 9 a 4 Hz) |
| 4,93 | (2H, | singlet), 6,90 | (2H, | dublet, J =7 | Hz), 7,16 (2H |
| dublet, J | = 7 Hz), 8,27 (1H, široký singlet). |
* Spektrum nukleární magnetické resonance sloučeniny z příkladu (δ ppm, CDC13):
-26CZ 279917 B6
1,5 až 1,9 (6H, multiplet), 2,03 (3H, singlet), 2,54 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,11 (1H, dublet dubletu, J = 14 a 9 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,98 (3H, singlet), 3,99 (3H, singlet), 4,50 (1H, dublet dubletů, J =9 a 4 Hz), 6,83 (2H, dublet J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,97 (1H, široký singlet).
Příklady 17 až 22
Následující postupy jsou podobné těm, které byly popsány shora v příkladech 1 a 2. Také byly připraveny sloučeniny vzorce (1-5):
(I”5) kde W a Z jsou definovány př.čís. udává číslo příkladu té zkratky jsou vysvětleny nad v tabulce podle něhož tabulkou 4.
5. V tabulce, sloupci bylo postupováno. UžiTabulka 5
| př. č. | S1OUČ. Č. | jako v příkl. | W | z | vlastnosti teplota tání eC |
| 17 | 2-5 | 1 | -(ch2)2- | H | bledě žlutý prášek 163 až 166 |
| 18 | 2-6 | 2 | -(ch2)2- | Na | hnědý prášek 200 (d) |
| 19 | 2-7 | 1 | -(ch2)3- | H | bledě žlutý prášek* 76 až 82 (s) |
| 20 | 2-8 | 2 | -(ch2)3- | Na | bledě žlutý prášek* 236 až 239 (d) |
| 21 | 2-9 | 1 | -(ch2)4- | H | žlutý prášek 145 až 147 |
| 22 | 2-10 | 2 | -(ch2)4- | Na | žlutý prášek 234 až 236 (d) |
-27CZ 279917 B6 x Spektrum nukleární magnetické resonance sloučeniny z příkladu (δ ppm, CDC13):
2,03 až 2,16 (2H, multiplet), 2,78 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,12 (1H, dublet dubletů, J = 15 a 9 Hz), 3,42 (1H, dublet dubletů,
J = 15 a 4 Hz), 4,03 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J= 9 a 4 Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 9 Hz), 6,80 (1H, singlet), 7,12 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,71 až 7,77 (2H, multiplet), 9,02 až 8,13 (2H, multiplet), 8,20 (1H, široký singlet).
x Spektrum nukleární magnetické resonance sloučeniny z příkladu (δ ppm, CDC13):
1,96 až 2,04 (2H, multiplet), 2,58 až 2,76 (2H, multiplet), 2,62 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 10 Hz), 3,30 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 3 Hz), 4,00 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,12 (1H, dublet dubletů, J = 10 a 3 Hz), 6,75 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,94 (1H, singlet), 7,07 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,81 až 8,04 (4H, multiplet) .
Příklad 23 - (metod E)
5-/4-(3-chlor-l,4-naftochinon-2-yloxy)benzyl/thiazolin-2,4-dion (sloučenina č. 2-20)
Směs 5,8 g butyl 2-brom-3-/4-(l,4-diacetyloxy-3-chlor-2-naftyloxy)fenyl/propionátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 18, 1 g thiomočoviny a 10 ml sulfonanu bylo udržováno při teplotě 120 ’C po dobu 5 hodin pod dusíkovou atmosférou. Na konci této doby bylo přidáno 20 ml ethylenglykolmonomethyletheru a 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové ke směsi za přítomnosti atmosférického kyslíku a výsledná směs byla zahřáta na 100 “C na 6 hodin. Potom byla reakční směs vlita do vody a potom extrahována benzenem. Extrakt byl proprán vodou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno z extraktu destilací za sníženého tlaku, výsledný zbytek byl čištěn chromatograf ií na sloupci silikagelu, za použití objemové směsi 4 : 1 benzenu a ethylacetátu jako eluentu. Přibližně 2,4 g výsledné látky bylo získáno rekrystalizací ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu, ve formě krystalů, tajících při 250 až 262 °C.
Spektrum nukleární magnetické resonance (hexodeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm: 3,09 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,37 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 4,91 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,22 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,85 až 7,96 (2H, multiplet), 7,96 až 8,01 (1H, multiplet), 8,11 (1H, dublet, J = 7 Hz), 12,04 (1H, široký singlet, zmizí po přidání deuteriumoxidu).
Příklad 24 - (Metoda B)
5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzylřden/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 3-3)
Podle stejného postupu jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití 15,8 g 5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu, připraveného jak je popsáno
-28CZ 279917 B6 v přípravě 4, 78,1 g dusičnanu cernatoamonného a 350 ml acetontrilu. Bylo získáno 1,7 g výsledné sloučeniny, tající při 230 až 232 ’C.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,80 až 1,87 (2H, multiplet), 1,92 (3H, triplet), 1,94 (6H, singlet), 2,60 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,04 (2H, triplet, J = 6 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,53 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,77 (1H, singlet), 12,49 (1H, široký singlet).
Příklad 25 - (Metoda D)
Sodná sůl 5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyliden/thiazolidin-2,4-dionu sodná sůl (sloučenina č. 1-8) mg methoxidu sodného bylo přidáno k roztoku 200 mg 5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyliden/thiazolidin-2,4-dionu, připravenému jak je popsáno v příkladu 24, bylo rozpuštěno v 300 ml methanolu za stálého zahřívání, a potom bylo rozpouštědlo odstraněno z reakční směsi destilací za sníženého tlaku. Krystaly takto získané byly proprány hexanem, aby vzniklo 190 mg titulní látky, tající při 260 až 265 °c za rozkladu.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,78 až 1,88 (2H, multiplet), 1,92 (3H, singlet), 1,94 (3H, singlet), 1,95 (3H, singlet), 2,60 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,99 (2H, triplet, J = 6 Hz), 6,94 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,26 (1H, singlet), 7,44 (2H, dublet, J = 9 Hz).
Příprava 1 (Metoda E)
Butyl 2-brom-3-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)fenyl/propionát la) 2,5-dimethoxy-3,4,ř-trimethylfenol
Roztok 9,4 g m-chlorperbenzoové kyseliny (70% čistota) ve 100 ml methylenchloridu byl po kapkách přidán, za chlazení ledem, k roztoku 4,6 g 1,4-dimethoxy-2,3,5-trimethylbenzenu ve 20 ml methylenchloridu. Výsledná směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 30 minut, a potom při teplotě místnosti 5 hodin. Na konci této doby byla reakční směs proprána 5% hmot./obj. vodným roztokem hydrogensiřičitanu dosného a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, v tomto pořadí, potom byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno z reakční směsi destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití benzenu a objemové směsi 50 : 1 benzenu a ethylacetátu jako eluentů, aby vzniklo 1,3 g titulní látky.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:
2,12 (3H, singlet), 2,17 (6H, singlet), 3,65 (3H, singlet), 3,73 (3H, singlet), 5,59 (1H, singlet, zmizí po přidání deuterium oxidu) .
-29CZ 279917 B6 lb) 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethyl-l-(4-nitrofenoxy)benzen
5,8 g, 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenolu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) shora, v 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno k suspenzi 1,4 g hydridu sodného, jako 55% disperze v minerálním oleji, v 50 ml dimethylformamidu, za chlazení ledem a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby byl ke směsi přidán roztok 4,6 g p-fluornitrobenzenu v 10 ml dimethylformamidu za chlazení ledem. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, a potom 7 hodin při 80 C. Na konci této doby byla směs vlita do vody a výsledný surový olej byl extrahován benzenem. Benzenový extrakt byl proprán vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití objemové směsi 4 : 1 benzenu a hexanu, a potom samotným benzenem jako eluentem, aby vzniklo 3,9 g titulní látky.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:
2,08 (3H, singlet), 2,19 (3H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 3,65 (3H, singlet), 3,70 (3H, singlet), 6,89 (2H, dublet, J = 9 Hz),
8,17 (2H, dublet, J = 9 Hz).
lc) 4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)anilin
Směs 4,8 g 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethyl-l-(4-nitrofenoxy)benzenu, připravený jak je popsáno ve stupni b), shora 1,0 g, 10% palladia na aktivní uhlí a 100 ml ethanolu bylo mícháno pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti 3 hodiny. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován vypařováním za sníženého tlaku, aby vzniklo 3,9 g titulní látky. NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:
2,09 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 2,20 (3H, singlet), 3,4 (2H, široký singlet, mizí po přidání deuterium oxidu), 3,667 (3H, singlet), 3,674 (3H, singlet), 6,59 (2H, dublet, J = 9 Hz),
6,65 (2H, dublet, J = 9 Hz).
ld) Butyl 2-brom-3-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)fenyl/propionát
7,7 g 47% vodného roztoku bromovodíkové kyseliny a roztok 1,3 g dusitanu sodného ve 3 ml vody bylo po kapkách přidáno, v tomto pořadí, k roztoku 4,3 g 4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)anilinu, připraveného jak je popsáno ve stupni c) shora, v 10 ml acetonu. Potom bylo ke směsi přidáno 21 ml butylacetátu. Potom bylo přidáno 0,3 g bromidu měďnatého a výsledná směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby, byla reakční směs vlita do vody, potom byla extrahována benzenem. Extrakt byl proprán vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku z extraktu a zbytek takto získaný byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu, za použití objemové směsi 3 : 7 hexanu a benzenu jako eluentu aby vzniklo 5,7 g titulní látky.
-30CZ 279917 B6
NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm:
0,87 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,2 až 1,4 (2H, multiplet), 1,5 až 1,65 (2H, multiplet), 2,07 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 2,21 (3H, singlet), 3,16 (1H, dublet dubletů, J = 7 a 10 Hz), 3,39 (1H, dublet dubletů, J = 9a 14 Hz), 3,65 (3H, singlet), 3,68 (3H, singlet), 4,11 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,33 (1H, dublet dubletů, J = 7 a 9 Hz), 6,73 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 9 Hz).
Příprava 2 - (Metoda E)
5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Směs 5,7 g butyl 2-brom-3-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy) fenyl/propionátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 1, 1,2 g thiomočoviny a 10 ml sulfolanu bylo zahřáto na 120 °C na 5 hodin pod dusíkovou atmosférou, a potom bylo k výsledné směsi přidáno 20 ml ethylenglykolmonomethyletheru a 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřáta na 100 'C na 5 hodin, a potom byla reakční směs vlita do vody a extrahována benzenem. Extrakt byl proprán vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno z extraktu destilací za sníženého tlaku a takto získaný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 9 : 1 objemové směsi benzenu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 4,7 g titulní látky ve formě bílého sklovitého prášku měknoucího při 47 až 50 eC.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,97 (3H, singlet), 2,11 (3H, singlet, 2,15 (3H, singlet), 3,04 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,32 (1H, dublet dubletů, J = 4a 14 Hz), 3,54 (3H, singlet), 3,61 (3H, singlet), 4,85 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,70 (2Ή, dublet, J = 8 Hz), 7,15 (2H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 3 - (Metoda F)
5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion
3,2 g diethylazodikarboxylátu bylo po kapkách přidáno, za chlazení ledem a pod dusíkovou atmosférou, k roztoku 3,5 g 2-(2,-
4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethanolu, 7,3 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin“2,4-dionu, připravenému jak je popsáno v přípravě 32, a 4,9 g trifenylfosfinu ve 100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 5 hodin. Na konci této doby, byla reakční směs vlita do vody, a potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněné z extraktu destilací za sníženého tlaku a výsledný odparek byl čištěn chromatografií . na sloupci silikagelu, za použití objemové směsi 4 : 1 hexanu . a ethylacetátu jako eluentu, aby vznikl 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion ve formě olejovitého meziproduktu. 50 ml trifluoroctové kyseliny bylo přidáno za chlazení ledem k 7,9 g meziproduktu
-31CZ 279917 B6 a výsledná směs byla míchána 1 hodinu. Na konci této doby byla reakční směs zředěna vodou, a potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl dvakrát promyt, pokaždé nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a takto získaný odparek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití objemové směsi 3 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 3,6 g titulní látky měknoucí při 44 až 45 °C.
Příprava 4 - (Metoda G)
5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion
8,01 g 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu bylo po malých částech přidáno, za chlazení ledem, k suspenzi připravené přidáním 80 ml dimethylformamidu k 3,45 g hydridu sodného, (jako 55% disperze v minerálním oleji, a který byl předtím dvakrát promyt suchým hexanem). Výsledná směs byla míchána při stejné teplotě 30 minut, potom byl k roztoku přidám roztok 13,73 g 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propyljodidu, připravený jak je popsáno v přípravě 24, ve 20 ml dimethylformamidu po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Na konci této doby, byla reakční směs vlita do 300 ml ledové vody, a potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl dvakrát promyt, pokaždé nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno z extraktu destilací za sníženého tlaku, a takto získaný zbytek byl čištěn chromatograf ií na sloupci silikagelu, za použití gradientově eluční metody se směsí hexanu a ethylacetátu v rozmezí 3 : 1 až 2 : 1 objemového množství jako eluentu, by vzniklo 6,7 g titulní látky, tající při 111 až 113 °C.
Příprava 5 až 13
Následující postupy jsou podobné těm, které byly popsány v přípravě 3 až 4 a 18 ( popsáno dále); byly připraveny sloučeniny vzorce 1-6
(1—6)
-32CZ 279917 B6 kde R2, R3, W a Y jsou definovány v tabulce 6. Použité zkratky jsou vysvětleny shora pro tabulku 4. V tabulce, sloupec podle přípr. ukazuje číslo přípravy podle níž je postupováno.
Tabulka 6
| přípr.č. | R2 | R3 | Y | W | podle přípr. | vlastnosti tepl.tání 0 C |
| 5 | Me | Me | Me | -ch2- | 4 | 178 až 180x |
| 6 | Me | Me | Me | -(ch2)4- | 4 | 89 až 91 |
| 7 | MeO | MeO | Me | -(ch2)- | 4 | bílé sklox |
| 8 | MeO | MeO | Me | -(ch2)2- | 3 | bílá pěnax |
| 9 | MeO | MeO | Me | -(ch2)3- | 4 ' | bledě žlutý olej |
| 10 | MeO | MeO | Me | -(ch2)4- | 4 | bezbarvý olejx |
| 11 | Me | Me | Ac | -(ch2)2- | 18 | 122 až 125 |
| 12 | Me | Me | Ac | -(ch2)3- | 18 | bílá pěnax |
| 13 | Me | Me | Ac | -(ch2)4- | 18 | bílá pěnax |
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 5 (CDC13) δ ppm:
2,20 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 3,12 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,48 (1H, dublet dubletu, J = 4 a 14 Hz), 3,68 (3H, singlet), 3,69 (3H, singlet), 4,52 (1H, dublet dubletů, J = 4a 9 Hz), 5,05 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,17 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,14 (1H, široký singlet).
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 7 (CDC13) δ ppm:
2,25 (3H, singlet), 3,13 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz),
3,48 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,81 (3H, singlet),
3,83 (singlet), 3,92 (3H, singlet), 3,94 4,52 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 5,01 (1H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,18 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,07 (1H, široký singlet).
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 8
2,23 (3H, singlet), 3,0 až dublet dubletu, J = 14 a 4 Hz), singlet), 3,91 (3H, singlet), 3,92 plet, J = 7 Hz), 4,50 (1H, dublet (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,13 (2H, široký singlet).
(CDC13, δ ppm):
3,2 (3H, multiplet), 3,44 (1H,
3,79 (3H, singlet), 3,87 (3H, (3H, singlet), 4,03 (2H, tridubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,87 dublet, j = 8 Hz), 8,14 (1H, x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 9 (CDC13, δ ppm):
1,85 až 2,05 (2H, multiplet), 2,17 (3H, singlet), 2,76 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,11 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz),
-33CZ 279917 B6
3,45 (1H, dublet dubletu, J = 14 a 4 Hz), 3,78 (3H, singlet), 3,82 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 3,99 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,85 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,14 (2H, dublet, j = 9 Hz), 8,30 (1H, široký singlet).
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 10 (CDC13, δ ppm):
1,63 (2H, multiplet), 1,84 (2H, multiplet), 2,17 (3H, singlet), 2,64 (2H, triplet, J = 6 Hz), 3,10 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,78 (3H, singlet), 3,81 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 3,98 (2H, triplet, J ~ 6 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,84 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,92 (1H, široký singlet).
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 12 (CDC13, δ ppm):
1,92 (2H, triplet, J = 6 Hz), 2,03 (3H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 2,07 (3H, singlet), 2,30 (3H, singlet), 2,34 (3H, singlet), 2,69 (2H, multiplet), 3,14 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,94 (2H, triplet, J =6 Hz), 4,51 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz),
6,84 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,14 (2H, dublet, j = 9 Hz), 7,83 (1H, široký singlet).
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 13 (CDC13, δ ppm):
1,61 (2H, multiplet), 1,83 (2H, multiplet), 2,03 (3H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 2,08 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 2,35 (3H, singlet), 2,55 (2H, multiplet), 3,11 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,95 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,83 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,99 (1H, široký singlet).
Příprava 14 až 16
Následující postupy jsou podobné těm, které byly popsány v přípravě 3 a 4 shora.
Byly připraveny sloučeniny vzorce 1-7:
(1-7) kde W je definováno v tabulce 7. ny shora pro tabulku 4.
Použité zkratky jsou uvede-34CZ 279917 B6
| Tabulka 7 | |||
| příprava čís. | W | jako přípr. čís. | vlastnosti t.t. ’C |
| 14 | -(ch2)2- | 3 | bledě žlutý prášek* x 60 až 65 (s) |
| 15 | -(ch2)3- | 4 | bledě žlutý prášekx 45 až 50 (s) |
| 16 | -(ch2)4- | 4 | bledě žlutý prášekx 37 až 42 (s) |
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 14 (CDC13, δ ppm):
3,10 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9
J = 7 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J singlet), 3,98 (3H, singlet), 4,25 (2H, (1H, dublet dubletů, J = 9a 4 Hz), (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,42
7,58 (2H, multiplet), 7,99 až 8,12 (1H, široký singlet), (1H, dublet, J = 8 Hz), 8,22 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Hz), 3,28 (2H, triplet, = 14 a 4 Hz), 3,93 (3H, triplet, J = 7 Hz), 4,49
6,71 (1H, singlet), 6,66 až
8,03 x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 15 (CDC13, δ ppm):
2,12 až 2,25 (2H, multiplet), 2,99 (2H, triplet, J = 8 Hz),
3,10 (1H, dublet dubletu, J = 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,88 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 4,01 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,61 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,40 - 7,57 (2H, multiplet), 7,98 až 8,12 (1H, široký singlet), 8,02 (1H, dublet, J =9 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 9 Hz).
x NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 16 (CDC13, δ ppm):
1,84 až 1,93 (4H, multiplet), 2,83 až 2,92 (2H, multiplet),
3,10 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,87 (3H, singlet), 3,97 (3H, singlet), 3,95 až 4,04 (2H, multiplet), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,63 (1H, singlet), 6,84 (2H, dublet, J =9 Hz), 7,12 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,41 až 7,55 (2H, multiplet), 7,88 (1H, široký singlet), 8,02 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 9 Hz) .
Příprava 17
3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)-1,4-naftochinon g 2,3-dichlor-l,4-naftochinonu bylo přidáno k roztoku g sodné soli p-nitrofenolu ve 100 ml dimethylformamidu a výsledná směs byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby, byla reakční směs vlita do vody, přičemž byla extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno z extraktu destilací
-35CZ 279917 B6 za sníženého tlaku, a takto získaný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití objemové směsi 1 : 4 hexanu a benzenu jako eluentu, aby vzniklo 10 g titulní látky, tající při 179 až 182 ’C.
Příprava 18
Butyl-2-brom-3-/4-(1,4-dacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)fenyl/propionát
18a) 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalen g borohydridu sodného byl přidán za chlazení ledem, k roztoku 11 g 3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)-l,4-naftochinonu, připravenému jak je popsáno v přípravě 17, ve 150 ml methanolu, směs byla míchána, za chlazení ledem, po 30 minut. Směs byla vlita do směsi ledu a 15 ml 2N vodné chlorovodíkové kyseliny, aby vznikl precipitát, který byl oddělen filtrací, promyt vodou a sušen za sníženého tlaku za přítomnosti oxidu fosforečného, aby vzniklo 9 g 3-chlor-1,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu.
18b) 1,4-diacetoxy-3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)naftalen
Směs 9 g 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) shora, 6,6 g anhydridu kyseliny octové, 7 g pyridinu a 150 ml benzenu bylo potom mícháno 20 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby, byla reakční směs vlita do směsi ledu a 15 ml 2N vodné chlorovodíkové kyseliny a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby vzniklo 7,8 g l,4-diacetoxy-3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,40, Adsorbent: silikagelová deska čís. 5715 (Měrek), Vyvíjecí rozpouštědlo: benzen.
18c) 1,4-diacetoxy-2-(4-aminofenoxy)-3-chlornaftalen
Následující postup je podobný postupu, který byl v přípravě lc), 8,5 g l,4-diacetoxy-3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu, připravený jak je popsáno ve stupni b) shora, bylo hydrogenováno ve vodíkové atmosféře a za přítomnosti 1,7 g 10% palladia na aktivním uhlí ve 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti 5 hodin, aby vzniklo 8,3 g l,4-diacetoxy-2-(4-aminofenoxy)-3-chloronaftalenu ve formě olejovité substance.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,10
Absorbent: silikagel, deska č. 5715 (Měrek),
Vyvíjecí rozpouštědlo: 10 : 0,3 objemová směs benzenu a ethylacetátu.
-36CZ 279917 B6
18d) Butyl-2-brom-3-/4-(1,4-diacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)fenyl/propionát
Následující postup je podobný postupu popsanému v přípravě ld), 8,3 g l,4-diacetoxy-2-(4-aminófenoxy)-3-chlornaftalenu, připravený jak je popsáno ve stupni c) shora, bylo arylováno za použití 15 g 47% vodného roztoku bromovodíkové kyseliny, 1,9 g dusinanu sodného, 27 g butylakrylátu a 0,5 g bromidu měďnatého, aby vzniklo 5,8 g titulní látky ve formě bledě žlutého oleje.
NMR-spektrum (CDC13, částečné): δ ppm:
0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,19 (1H, dublet dubletu, J = 14 a 7 Hz), 3,41 (1H, dublet dubletu, J = 14 a 8 Hz), 4,34 (1H, dublet dubletů, J = 8 a 7 Hz).
Příprava 19
2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)ethanol
19a) l-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-metylbenzen
Katalytické množství jodu bylo přidáno k suspenzi 975 mg magnesia ve 20 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla zahřáta na přibližně 45 °C, čímž vznikl bílý zákal. Roztok 10,61 g 2,3,-
4,5-tetramethoxy-6-methylbrombenzenu ve 30 ml tetrahydrofuranu byl potom přidán ke směsi, potom byla směs zahřáta na přibližně 45 °C na několik minut. Směs byla potom míchána 30 minut při teplotě místnosti, a potom bylo po kapkách přidáno 3,47 ml allylbromidu ke směsi, potom byla směs míchána 2 hodiny při teplotě místnosti . Na konci této doby byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a potom extrahována ethylacetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno z extraktu destilací za sníženého tlaku a takto získaný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 10 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 7,98 g titulní látky ve formě oleje.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: (jsou udány pouze signály ve vztahu k allylové skupině): přibližně 3,4 (2H, multiplet), 4,85 až 5,05 (2H, multiplet), 5,8 až 6,0 (1H, multiplet).
19b) 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)acetaldehyd
109 mg oxidu osmičelého bylo přidáno k roztoku 7,89 g l-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzenu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) shora, ve směsi 300 ml dioxanu a 100 ml vody. Výsledná směs byla míchána 10 minut při teplotě místnosti. Vodný roztok 35,6 g jodistanu sodného byl potom po kapkách přidán a směs byla 2 hodiny při teplotě místnosti míchána. Na konci této doby byl ze směsi odstraněn dioxan odpařováním za sníženého tlaku a výsledný koncentrát byl vlit do nasyceného vodného roztoku chloridusodného a výsledný roztok byl extrahován diisopropyletherem. Rozpouštědlo bylo odstraněno z extraktu destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití gradientově eluční metody se směsí
-37CZ 279917 B6 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, v rozmezí 8 : 1 až 5:1 objemového množství, aby vzniklo 4,64 g titulní sloučeniny.
NMR-spektrum (CDC13) (částečně) δ ppm:
3,71 (2H, dublet, J = 2 Hz), 9,86 (1H, triplet, J = 2 Hz).
19c) 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)ethanol
5,38 g 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)acetaldehydu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) shora, bylo rozpuštěno v 60 ml ethanolu a redukováno za použití 400 mg borohydridu sodného při 0 ’C. 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného bylo potom přidáno k reakční směsi a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým magnesiumsulfátem a koncentrován až do sucha odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikl surový produkt. Tento surový produkt byl potom čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientově eluční metody se směsí hexanu a ethylacetátu v rozmezí 5 : 1 až 2 : 1 objemového množství jako eluentu, čímž vzniklo 5,27 g titulní látky ve formě bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:
2,19 (3H, singlet), 2,90 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,75 (2H, triplet, J =7 Hz), 3,78 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,90 (2H, singlet), 3,91 (3H, singlet).
Příprava 20
1,4-dimethoxy-2-naftylmethanol
20a) Methyl l,4-dimethoxy-2-naftoát
20,7 g bezvodého uhličitanu draselného bylo přidáno k roztoku 5,1 g l,4-dihydroxy-2-naftoové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu, a 28,4 g methyljodidů bylo po kapkách přidáno k výsledné směsi, potom byla směs 19 hodin míchána. Na konci této doby byla reakční směs vlita do vody a vodná směs byla neutralizována 3N vodnou chlorovodíkovou kyselinou a extrahováno ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu za použití 10 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vzniklo 5,45 g titulní látky ve formě žlutého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,24, Adsorbent: siiikagel deska, č. 5715 (Měrek), Vyvíjecí činidlo: 10 : 1 objemová směs hexanu a ethylacetátu.
20b) 1,4-dimethoxy-2-naftylmethanol
Roztok 5,32 g methyl-l,4-dimethoxy-2-naftoátu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) shora, v 15 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno k suspenzi 0,98 g hydridu ethanohlinitého v 16 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledem. Výsledná směs byla
-38CZ 279917 B6 potom míchána při teplotě místnosti 1 hodinu, potom bylo přidáno 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Sraženina, která se vytvořila, byla odfiltrována, produkt byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a potom zkoncentrován odpařováním za sníženého tlaku, čímž vzniklo 3,97 g titulní látky ve formě bledě žluté pevné látky, tající při 63 až 66 °C.
NMR-spektrum (CDClg) δ ppm:
3,92 (3H, singlet), 4,00 (3H, singlet), 4,89 (2H, singlet), 6,82 (1H, singlet), 7,45 až 7,6 (2H, multiplet), 8,04 (1H, dublet,
J = 8 Hz), 8,23 (1H, dublet, J = 9 Hz).
Příprava 21
2-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)ethanol
21a) 1,4-dimethoxy-2-naftylmethyltrifenylfosfoniumchlorid
Roztok 4,73 1,4-dimethoxy-2-naftylmethylchloridu, připraveného jak je popsáno v přípravě 29, a 6,29 g trifenylfosfinu v 50 ml suchého acetonitrilu bylo zahřáto na teplotu pod zpětným chladičem na 2 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs zbavena rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a výsledný krystalický zbytek byl promyt diethyletherem a sušen vzduchem, čímž vzniklo 7,36 g titulní látky ve formě bílého prášku, tajícího při 244 až 246 °C za rozkladu.
21b) 1,4-dimethoxy-2-vinylnaftalen ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného bylo po kapkách přidáno za míchání, ke směsi 7,36 g 1,4-dimethoxy-2-naftylmethyltrifenylfosfoniumchloridu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) shora, a 75 ml 30% (objemově) vodného roztoku formaldehydu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Na konci této doby byla reakční směs neutralizována 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 24 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 2,45 g titulní látky ve formě bledě žlutého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,53,
Adsorbent: siiikagelová deska, č. 5715 (Měrek), Vyvíjející činidlo: 24 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu.
21c) 2-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)ethanol
1,61 g titanium tetrachloridu bylo přidáno ke směsi 0,65 g borohydridu sodného a 20 ml suchého ethylenglykoldimethyletheru, a výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok 1,83 g 1,4-dimethoxy-2“Vinylnaftalenu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) shora, ve 40 ml suchého ethylenglykoldimethyletheru byl potom po kapkách přidán k výsledné směsi a směs
-39CZ 279917 B6 byla 21 hodin míchána. Na konci této doby byla reakční směs vlita do vody, a potom extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 1 : 2 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 0,40 g titulní látky ve formě bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:
3,07 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,91 (3H, singlet), 3,93 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,98 (3H, singlet), 6,63 (1H, singlet), 7,4 až
7,6 (2H, multiplet), 8,02 (1H, dublet, J =8 Hz), 8,22 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 22
3-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)propanol
22a) 1,4-dimethoxy-2-formalnaftalen
4,18 g dioxidu manganu bylo přidáno k roztoku 0,87 g 1,4dimethoxy-2-naftylmethanolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 20, v 10 ml methylenchloridu, a výsledná směs byla míchána 6,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reakční směs filtrována, aby se odstranil anorganický materiál a filtrát byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný krystalický zbytek byl promyt hexanem a sušen na vzduchu, aby vzniklo 0,57 g titulní látky ve formě bledě žlutých jehliček, tajících při 120 až 123 ’C.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,44, Adsorbent: siiikagelová deska, č. 5715 (Měrek) Vyvíjecí činidlo: 4 : 1 objemová směs hexanu a ethylacetátu.
22b) Methyl trans-3-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)akrylát
0,40 g trimethylfosfonacetátu bylo přidáno k suspenzi 0,10 g hydridu sodného, jako 55 % (hmot, disperze v minerálním oleji, který byl předtím promyt suchým hexanem, v 6 ml dimethylsulfoxidu a výsledná směs byla 20 minut míchána. Potom bylo přidáno 0,43 g 1,4-dimethoxy-2-formylnaftalenu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) shora, za chlazení ledem, a směs byla 1 hodinu míchána. Na konci této doby, byla reakční směs vlita do vody, a potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 4 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 0,47 g titulní látky ve formě bleděžlutého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,42,
Adsorbent: siiikagelová deska, č. 5715 (Měrek),
Vyvíjecí rozpouštědlo: 4 : 1 objemová směs hexanu a ethylacetátu.
22c) 4-(1,4-domethoxy-2-naftyl)propanol
Následující postup je podobný tomu, který byl popsán v přípravě 20b), ale užije se 0,41 g methyl 3-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)propionátu, připraveného jak je popsáno ve stupni c) shora, 68 mg hydridu lithnehlinitého a 6 ml tetrahydrofuranu. Bylo získáno 0,34 g titulní látky ve formě bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CDC13) & ppm:
1,85 až 2,0 (2H, multiplet), 2,91 (2H, triplet, J =7 Hz), 3,58 (2H, triplet, J = 6 Hz), 3,91 (3H, singlet), 3,98 (3H, singlet), 6,60 (1H, singlet), 7,4 až 7,6 (2H, multiplet), 8,01 (1H, dublet, J = 8 Hz), 8,21 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 23
4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butanol
23a) 4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butyronitril
Roztok 5,08 g 3-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)propyljodidu, připraveného jak je popsáno v přípravě 30, 0,70 g kyanidu sodného v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu bylo mícháno při 60 ’C (vnější teplota) po dobu 80 minut. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena a vlita do vody, a potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 4 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 3,36 g titulní látky ve formě bezbarvého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,19 Adsorbent: siiikagelová deska, č. 5715 (Měrek), Vyvíjecí rozpouštědlo: 7 : 1 objemová směs hexanu a ethylacetátu.
23b) 4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butyraIdehyd ml 1,0 M hexanového roztoku diisobutylaluminiumhydridu bylo přidáno při -70 °C k roztoku 3,36 g 4-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)butyrinitrilu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) shora, ve 100 ml suchého methylenchloridu a výsledná směs byla 2 hodiny míchána. Na konci této doby byla přidána k reakční směsi voda a nerozpustný materiál byl odfiltrován za pomoci filtrační pomůcky Celitu (obchodní název). Vrstva methylenchloridu, která byla odseparována, byla sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby vzniklo 2,96 g titulní látky ve formě bezbarvého oleje.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf hodnota: 0,19,
Adsorbent: siiikagelová deska, č. 5715 (Měrek),
Vyvíjecí rozpouštědlo: 7 : 1 objemová směs hexanu a ethylacetátu.
-41CZ 279917 B6
23c) 4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butanol
Následující postup je podobný tomu, který byl popsán v přípravě lc), ale užije se 2,96 g 4-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)butyraldehydu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) shora, 0,87 g borohydridu sodného a 80 ml ethanolu. Bylo získáno 2,84 g titulní látky ve formě bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm:
1,6 až 1,95 (4H, multiplet), 2,83 (2H, triplet, J =8 Hz), 3,71 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,87 (3H, singlet), 3,97 (3H, singlet), 6,61 (1H, singlet), 7,4 až 7,6 (2H, multiplet), 8,01 (1H, dublet, J = 8 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 24
3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propyljodid
2,13 ml methansulfonylchloridu bylo po kapkách přidáno při 0 °C ke směsi 5,47 g 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propanolu, 4,8 ml triethylaminu a 50 ml methylenchloridu. Výsledná směs byla 30 minut míchána. Na konci této doby byla reakční směs smíchána se směsí 50 ml ledové vody a 50 ml 10% vodné chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva, která se oddělila, byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a potom byla sušena nad bezvodým magnesiumsulfátem. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml acetonu a 6,88 g jodidu sodného bylo přidáno k výsledné směsi. Reakční směs byla pak 2 hodiny při 50 °C míchána, potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán se 100 ml nasyceného vodného roztoku thiosulfátu sodného, roztok byl extrahován ethyl acetátem. Extrakt byl zbaven rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 10 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 7,7 g titulní látky ve formě oleje.
NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm:
2,00 (2H, singlet, J= 7 Hz), 2,17 (6H, snglet), 2,23 (3H, singlet), 2,71 (2H, dublet dubletů, J = 7 Hz), 3,27 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,64 (3H, singlet), 3,67 (3H, singlet).
Příprava 25 až 31
Následující postup je podobný tomu, který byl popsán v přípravě 24 shora, sloučeniny vzorce 1-8,
-42CZ 279917 B6 (>-)
kde R1, R2, R3, W a Hal jsou definovány v tabulce 8, byly získány z odpovídajících hydroxysloučenin náhradou hydroxyskupiny hydroxysloučeniny halogenovým atomem udaným v tabulce 8. Zkratky jsou jak je dáno pro tabulku 4 a v přípravě 29, 30 a 31, R2 a R3 společně představují skupinu udanou v jejich sloupcích:
Tabulka 8
| příprava čís. | i—* | R2 R3 | W | Hal | |
| 25 | Me | Me Me | -ch2- | Br | |
| 26 | Me | Me Me | -<ch2 | ^4 | I |
| 27 | Me | MeO MeO | -ch2- | Br | |
| 28 | Me | MeO MeO | -<ch2 | )3- | I |
| 29 | H | -CH=CH-CH=CH- | -ch2- | Cl | |
| 30 | H | -CH=CH-CH=CH- | -(ch2 | )3 | I |
| 31 | Me | -CH=CH-CH=CH~ | -ch2- | Cl |
NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 25, δ ppm, CDC13: (částečně vzhledem k W), 4,66 (2H, singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 26, δ ppm, CDC13 (částečně vzhledem k W):
1,50 až 1,70 (2H, multiplet), 1,85 (2H, multiplet), 2,63 (2H, dublet dubletů, J = 8 Hz), 3,24 (2H, triplet, J = 7 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 27, vzhledem k W): 4,61 (2H, singlet).
δ ppm, CDC13 (částečně
NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 28, δ ppm, vzhledem k W):
1,90 až 2,10 (2H, multiplet), 2,67 (2H, dublet Hz), 3,26 (2H, triplet, J = 7 Hz).
CDC13 (částečně dubletů, J ~ 8
NMR-spektrum sloučeniny z přípravy 29, vzhledem k W): 4,85 (2H, singlet).
δ ppm, CDC13 (částečně
| NMR-spektrum sloučeniny z přípravy vzhledem k W): | 30, | δ ppm, | cdci3 | (částečně |
| 2,22 (2H, kvintet, J = 7 Hz), 2,90 (2H, triplet, J = 7 Hz). | (2H, | triplet, | J = 7 | Hz), 3,26 |
| NMR-spektrum sloučeniny z přípravy vzhledem kW): 4,92 (2H, singlet). | 31, | δ ppm, | cdci3 | (částečně |
Příprava 32
5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
32a) 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Směs obsahující 200 g p-hydroxybenzaldehydu, 229 g thiazolidin-2,4-dionu, 280 g octanu sodného a 660 ml dimethylacetamidu byla míchána 1 hodinu při 150 ’C. Potom byla zchlazena a 540 ml dimethylacetamidu a 380 ml acetanhydridu bylo přidáno k reakční směsi. Výsledná směs byla míchána 1,5 hodiny při 50 °C, a potom byla vlita do vody. Pevná látka, která se vysrážela, byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu, aby vzniklo 390 g titulní látky.
32b) 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
2,0 g 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) shora, bylo rozpuštěno v 80 ml octové kyseliny a hydrogenováno pod atmosférou vodíku při atmosférickém tlaku 5 hodin při 90 'C za přítomnosti 2,0 g 10 % (hmot.) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl rozdělen toluenem. Rozpouštědlo, octová kyselina, byla odstraněna destilací jako toluenový azeotrop. Krystaly, které se oddělily po přidání toluenu a hexanu ke koncentrátu, byly odděleny filtrací a sušeny, aby vzniklo 1,8 g titulní látky.
32c) 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
3,43 g triethylaminu bylo přidáno k roztoku 9,0 g 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) shora, v 70 ml methylenchloridu a roztok 9,45 g trifenyImethylu ve 30 ml methylenchloridu byl po kapkách přidán k výsledné směsi. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, potom byla ponechána přes noc stát při stejné teplotě. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s vodou a ethylacetátem, a byla oddělena organická vrstva, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným. Krystaly, které se oddělily oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku, byly promyty směsí hexanu a ethylacetátu a sušeny, aby vzniklo
7,86 g titulní látky.
32d) 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Roztok 2,99 g, 28% methanolického roztoku methoxidu sodného v 10 ml methanolu bylo po kapkách přidáno za chlazení ledem, k roztoku 7,86 g 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, připraveného jak je popsáno ve stupni c) shora,
-44CZ 279917 B6 v 70 ml toluenu. Výsledná směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, a potom byla ponechána stát přes noc při stejné teplotě. Reakční směs byla potom upravena na pH 4 přidáním 1N vodné kyseliny chlorovodíkové a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a krystaly, které se objevily ve zbytku, byly odděleny, promyty hexanem a sušeny, aby vzniklo 6,0 g titulní látky.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu obecného vzorce I (I) kdeR1 znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každá znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, neboR2 a R3 spolu tvoří benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný alespoň jedním ze substituentů A níže definovaných, a v případě, že R2 a R3 spolu tvoří benzenový kruh, R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,R4 a R5 oba znamenají atomy vodíku, nebo R4 a R5 spolu znamenají jednoduchou meziuhlíkovou vazbu,W znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku aZ znamená atom vodíku nebo 1/x ekvivalentu kationtu, kde x je náboj kationtu a-45CZ 279917 B6 substituenty A jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupin o 1 až 5 atomech uhlíku a atomů halogenu.
- 2. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R1 znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,2 3 . eR a R , stejne nebo ruzne znamenají alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, R4 a R5 znamenají atomy vodíku, W znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a Z znamená atom vodíku, atom alkalického kovu, 1/2 ekvivalentu kovu alkalických zemin nebo zbytek bazické aminokyseliny.
- 3. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom alkalického kovu, 1/2 ekvivalentu kovu alkalických zemin nebo zbytek bazické aminokyseliny.
- 4. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každá znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu ol až 5 atomech uhlíku nebo R2 a R3 spolu tvoří nesubstituovaný benzenový kruh, a když R a R tvoří tento benzenový kruh, R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru.
- 5. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 4, obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 jsou stejné.
- 6. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 každý znamená atom vodíku.
- 7. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém W znamená alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku.
- 8. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo atom sodíku.
- 9. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:R1 znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří spolu nesubstituovaný benzenový kruh, a když R2 a R3 spolu tvoří tento benzenový kruh, R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru,R4 a R5 každý znamená atom vodíku,-46CZ 279917 B6W znamená alkenylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,Z znamená atom vodíku nebo atom sodíku.
- 10. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku.
- 11. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 10 obecného vzorce I, ve kterém W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku.
- 12. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:R znamena alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,R4 a R5 každý znamená atom vodíku,W znamená alkylenovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku aZ znamená atom vodíku nebo atom sodíku.
- 13. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterem Rx, R4 a R každý znamena methylovou skupinu.
- 14. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 nebo 13 obecného vzorce I, ve kterém W znamená ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu.
- 15. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:R1, R2, R3 každý znamená methylovou skupinu,R4 a R5 každý znamená atom vodíku,W znamená ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu aZ znamená atom vodíku nebo atom sodíku.
- 16. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ze skupiny sodná sůl 5-/4-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-ylmethoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu,5-/4-/2-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion,5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl 5-/4-/3-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu a47CZ 279917 B65-/4-/4-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinolin-2-yl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion.
- 17. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi diabetů nebo hyperlipemie, vyznačující se tím, že sestává z aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, přičemž aktivní sloučenina je vybrána ze skupiny thiazolidinových sloučenin vzorce I podle nároku 1 až 16.
- 18. Použití thiazolidinové sloučeniny vzorce I, podle nároku 1 až 16, pro výrobu léku k léčení nebo profylaxi diabetů nebo hyperlipemie u savců.
- 19. Způsob výroby thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 16, vyznačující se tím, že se oxiduje sloučenina vzorce II kdeR1, R2, R3, R4, R5 a W maj í význam uvedený v nároku 1,Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, ve které každá alkylová nebo alkoxy část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny vzorce Ia (Ia)-48CZ 279917 B6 kdeR1, R2, R3, R4, R5 a W mají význam definovaný v nároku 1, a pokudR4 a R5 každý znamená atom vodíku, oxiduje se popřípadě tato sloučenina za vzniku sloučeniny vzorce la, ve které R4 a R5 tvoří spolu jednoduchou vazbu a je-li to žádáno, převede se produkt na sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34457091 | 1991-12-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ389692A3 CZ389692A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ279917B6 true CZ279917B6 (cs) | 1995-08-16 |
Family
ID=18370296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923896A CZ279917B6 (cs) | 1991-12-26 | 1992-12-28 | Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338855A (cs) |
| EP (1) | EP0549366B1 (cs) |
| JP (1) | JP2833948B2 (cs) |
| KR (1) | KR100198183B1 (cs) |
| CN (1) | CN1033639C (cs) |
| AT (1) | ATE165092T1 (cs) |
| AU (1) | AU654222B2 (cs) |
| CA (1) | CA2086179C (cs) |
| CZ (1) | CZ279917B6 (cs) |
| DE (1) | DE69225123T2 (cs) |
| DK (1) | DK0549366T3 (cs) |
| ES (1) | ES2115650T3 (cs) |
| FI (1) | FI925848A7 (cs) |
| GR (1) | GR3026656T3 (cs) |
| HU (1) | HU215448B (cs) |
| IL (1) | IL104237A (cs) |
| MX (1) | MX9207594A (cs) |
| NO (1) | NO302519B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245611A (cs) |
| RU (1) | RU2103265C1 (cs) |
| TW (1) | TW211008B (cs) |
| ZA (1) | ZA9210020B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO302471B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
| CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
| IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| US6001862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-12-14 | Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| US6147101A (en) * | 1995-06-02 | 2000-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| EP0783888A1 (en) | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
| JPH10338679A (ja) * | 1997-04-08 | 1998-12-22 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | チアゾリジン誘導体の製造方法 |
| US6414123B1 (en) * | 1997-10-21 | 2002-07-02 | Vitro Diagnostics, Inc. | Method for purifying FSH |
| US6077849A (en) * | 1998-04-02 | 2000-06-20 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US6028088A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-22 | The University Of Mississippi | Flavonoid derivatives |
| US6127394A (en) * | 1999-03-08 | 2000-10-03 | The University Of Mississippi | 1,2-Dithiolane derivatives |
| US6204288B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-03-20 | The University Of Mississippi | 1,2-dithiolane derivatives |
| EP1253145B1 (en) | 2000-02-01 | 2006-09-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkali metal salt of thiazolidine-2,4-dione derivatives |
| US7888334B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
| US7888335B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725010A (en) * | 1986-07-18 | 1988-02-16 | Essex Group, Inc. | Control apparatus and method |
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US5120754A (en) * | 1988-03-08 | 1992-06-09 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| GB8910639D0 (en) * | 1989-05-09 | 1989-06-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8919434D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5143930A (en) * | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
| NO302471B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
-
1992
- 1992-12-22 NO NO924988A patent/NO302519B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 NZ NZ245611A patent/NZ245611A/en unknown
- 1992-12-23 CA CA002086179A patent/CA2086179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-23 ZA ZA9210020A patent/ZA9210020B/xx unknown
- 1992-12-23 FI FI925848A patent/FI925848A7/fi unknown
- 1992-12-23 HU HUP9204121A patent/HU215448B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 DE DE69225123T patent/DE69225123T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 TW TW081110380A patent/TW211008B/zh active
- 1992-12-24 EP EP92311814A patent/EP0549366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 AT AT92311814T patent/ATE165092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 KR KR1019920025528A patent/KR100198183B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 AU AU30429/92A patent/AU654222B2/en not_active Ceased
- 1992-12-24 DK DK92311814T patent/DK0549366T3/da active
- 1992-12-24 ES ES92311814T patent/ES2115650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-25 IL IL10423792A patent/IL104237A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-25 RU RU92016230A patent/RU2103265C1/ru active
- 1992-12-25 JP JP4346121A patent/JP2833948B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-26 CN CN92113835A patent/CN1033639C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-28 MX MX9207594A patent/MX9207594A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 US US07/997,210 patent/US5338855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-28 CZ CS923896A patent/CZ279917B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-15 GR GR980400859T patent/GR3026656T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0549366A1 (en) | 1993-06-30 |
| US5338855A (en) | 1994-08-16 |
| CA2086179C (en) | 2000-10-17 |
| ES2115650T3 (es) | 1998-07-01 |
| AU3042992A (en) | 1993-07-01 |
| HK1007050A1 (en) | 1999-03-26 |
| EP0549366B1 (en) | 1998-04-15 |
| FI925848A7 (fi) | 1993-06-27 |
| AU654222B2 (en) | 1994-10-27 |
| HU215448B (hu) | 1999-04-28 |
| KR100198183B1 (ko) | 1999-06-15 |
| CA2086179A1 (en) | 1993-06-27 |
| FI925848A0 (fi) | 1992-12-23 |
| NO924988L (no) | 1993-06-28 |
| HUT67704A (en) | 1995-04-28 |
| NO302519B1 (no) | 1998-03-16 |
| IL104237A (en) | 1996-10-16 |
| DE69225123D1 (de) | 1998-05-20 |
| JPH05255288A (ja) | 1993-10-05 |
| NZ245611A (en) | 1994-06-27 |
| TW211008B (cs) | 1993-08-11 |
| GR3026656T3 (en) | 1998-07-31 |
| RU2103265C1 (ru) | 1998-01-27 |
| CN1074679A (zh) | 1993-07-28 |
| ZA9210020B (en) | 1993-07-02 |
| DE69225123T2 (de) | 1998-12-24 |
| MX9207594A (es) | 1994-06-30 |
| DK0549366T3 (da) | 1999-03-08 |
| CN1033639C (zh) | 1996-12-25 |
| ATE165092T1 (de) | 1998-05-15 |
| JP2833948B2 (ja) | 1998-12-09 |
| NO924988D0 (no) | 1992-12-22 |
| HU9204121D0 (en) | 1993-04-28 |
| CZ389692A3 (en) | 1994-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960005168B1 (ko) | 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 | |
| RU2095354C1 (ru) | Тиазолидиновые соединения, способы их получения, способ снижения содержания сахара в крови у млекопитающих | |
| EP0139421B1 (en) | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| KR880002298B1 (ko) | 술포네이트 유도체의 제조법 | |
| CZ279917B6 (cs) | Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| KR20030097596A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 | |
| EP0839812A1 (en) | Preparation of benzylthiazolidine derivatives | |
| DE69018876T2 (de) | Pyridazinon-Derivate. | |
| EP0084993A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| KR890002291B1 (ko) | 2-알킬벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| HK1007050B (en) | Thiazolidine compounds containing a quinone group, their preparation and their therapeutic uses | |
| USRE39384E1 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| JPH0651679B2 (ja) | ｐ−アミノフェノ−ル誘導体 | |
| HK1009802A (en) | Preparation of benzylthiazolidine derivatives | |
| HK1005593B (en) | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use | |
| HK1010372A (en) | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011228 |