JP4648319B2 - ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤として使用されるミトキノン誘導体 - Google Patents
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Description
そこで本発明の1つの目的は、例えば酸化ストレスに伴う疾患や症状の治療に役立つ薬理学的に許容可能な両親媒性の抗酸化化合物および抗酸化組成物と、剤形と、その化合物の製造方法を提供すること、または一般の人に有効な選択肢を提供することである。
本発明の第1の特徴は、リンク部分によって抗酸化部分と結合している親油性カチオン部分と、そのカチオン部分に対するアニオン相補部とを有する化合物であって、カチオン部分がミトコンドリアの抗酸化部分を標的にできること、および/または塩の形態が化学的に安定であること、および/またはアニオン相補部が、抗酸化部分、カチオン部分、リンク部分のいずれに対しても反応性を示さないことを特徴とする化合物である。
カチオン種が、ミトコンドリアの抗酸化部分を標的とできること、および
アニオン相補部がハロゲンイオンでないこと、および
アニオン相補部が非求核性であること、および/または
アニオン相補部が抗酸化部分、カチオン部分またはリンク部分のいずれに対しても反応性を示さない、前記化合物にある。
カチオン種が、ミトコンドリアの抗酸化部分を標的とできること、および
アニオン相補部がハロゲンイオンでないこと、および
アニオン相補部が非求核性であること、および/または
アニオン相補部が抗酸化部分、カチオン部分またはリンク部分のいずれに対しても反応性を示さない、前記組成物を提供する。
カチオン種が、ミトコンドリアの抗酸化部分を標的とできること、および
アニオン相補部がハロゲンイオンでないこと、および
アニオン相補部が非求核性であること、および/または
アニオン相補部が抗酸化部分、カチオン部分またはリンク部分のいずれに対しても反応性を示さない、前記投薬単位にある。
上記のように、本発明の主題は、酸化ストレスを減らすための治療および/または予防を主な目的として、化合物をミトコンドリアに向かわせることである。
以下に、ミトコンドリアを標的とした抗酸化化合物の具体例であるミトキノン-C10、ミトキノン-C10メシラート、そのシクロデキストリン錯体を好ましい安定な塩の形態にしたものの好ましい合成法を説明する。
1.イデベノン(A1、0.25kg、0.74モル)を反応グレードのDCM 2.5リットルに溶かし、得られた混合物を不活性雰囲気下で10±3℃に冷却する。
2.トリエチルアミン(0.152kg、1.5モル)を周囲温度にて一度に添加し、得られた混合物を再平衡させて10±3℃にする。
3.次に、塩化メタンスルホニル(0.094kg、0.82モル)を0.5リットルのDCMに溶かした溶液を、内部の温度が約10〜15℃に維持されるような速度で少しずつ添加する(このようにすると、添加が終了するまでに75分かかった)。
4.この反応混合物をさらに15〜30分間にわたって撹拌する。
5.IPCの完了をTLCで調べる(Rf=0.65、5%エタノール/ジクロロメタン)。
6.次に、この混合物を水(0.85リットル)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.85リットル)で洗浄する。
7.減圧下で40〜45℃にて有機層を蒸発させると赤い液体になる。高真空下で周囲温度にてさらに2〜4時間にわたって乾燥させて得られた粗生成物A2をそのまま次のステップで用いる。溶媒が液体に捕獲されたため、収量は不明である。
1.イデベノンメシラート(A2、最終ステップからの収率が100%であると仮定、0.31kg、0.74モル)を2リットルのメタノールに溶かした後、得られた混合物を不活性雰囲気下で0〜5℃に冷却する。
2.ホウ水素化ナトリウム(0.03kg、0.79モル)を、内部の温度が15℃を超えないような速度で数回に分けて添加する。反応が終了すると、色が赤から黄色に変化する(このようにすると、添加が終了するまでに20分かかった)。
3.この反応混合物をさらに10〜30分間にわたって撹拌する。
4.IPCの完了をTLCで調べる(A3、Rf=0.60、5%エタノール/ジクロロメタン、A2、Rf=0.65)。
5.次に2Mの塩酸溶液を2リットル用いてこの混合物の反応を停止させ、1.2リットルのジクロロメタンで3回抽出する。
6.次に、1つにまとめた有機相を1.2リットルの水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム(0.24kg)上で乾燥させる。
7.次に有機相を減圧下で40〜45℃にて蒸発させると、黄色/茶色のシロップになる。高真空下で周囲温度にてさらに2〜8時間にわたって乾燥させ、得られた粗生成物A3(0.304kg、収率98%)をそのまま次のステップで使用する。
1.適切なサイズの丸底フラスコの中で、トリフェニルホスフィンの塊(0.383kg、1.46モル)をイデベノンメシラート(A3、0.304kg、0.73モル)に添加する。
2.次にこのフラスコをロータリー・エバポレータに取り付け、内容物を真空下で加熱して80〜85℃という浴の温度にする。
3.この混合物は、この温度で均一な溶融物になるはずである。溶融物が形成されると、ガスの発生がもはや明らかではなくなるため、真空の代わりに不活性雰囲気にし、この混合物を80〜85℃に設定した浴の中で約3日間にわたってゆっくりと回転させる。
4.1Hと31PのNMRによってIPCの完了を調べる。ワークアップが起こるには、最低で95%の変換が必要である。
5.次にこの混合物を室温近くまで冷却し、0.8リットルのジクロロメタンに溶かす。
6.次に、わずかに温めながら3.2リットルの酢酸エチルを数回に分けて添加すると、望む生成物が過剰なトリフェニルホスフィンから沈澱する。
7.減圧下で蒸発させることによって少量の溶媒を除去し(DCMを除去する)、残った混合物を周囲温度に近い温度まで冷却し、デカントする。
8.次に、残ったシロップ状の残留物に対してさらに2回同じ洗浄手続きを実施した後、最終的に高真空下で乾燥させて一定の重量にすると、褐色の泡が0.441kg(収率89%)得られた(注:生成物はまだ溶媒を幾分か含んでいた。NMRを参照のこと)。このようにして得られたA4は、そのまま次にステップで使用する。
1.粗ミトキノールメシラート塩(0.44kg、0.65モルであることを仮定)を6リットルの無水DCMに溶かし、フラスコを酸素でパージする。
2.フラスコの内容物を酸素雰囲気下で30分間にわたって激しく撹拌することで、溶媒を酸素ガスが飽和した状態にする。
3.乾燥DCMに0.65MのNO2を溶かした溶液(2モル%のNO2)0.1リットルを一度に素早く添加し、得られた混合物を酸素雰囲気下で周囲温度にて4〜8時間にわたって激しく撹拌する。
4.次に、(1H NMRと、場合によっては31P NMRで)IPCの完了を調べる。
5.酸化が不十分である場合には、2モル%のNO2をDCM溶液としてさらに添加する。そうすると、反応の完了が促進されるはずである。上記のようにIPCを調べる。この場合には、反応が完了するのに8モル%のNO2がDCM溶液として必要であった。
6.次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、赤いシロップ状の残留物が得られる。この残留物を、40〜45℃にて2リットルのジクロロメタンに溶かす。
7.次に、わずかに温めながら3.2リットルの酢酸エチルを数回に分けて添加すると、望む生成物が沈澱する。減圧下で蒸発させることによって少量の溶媒を除去し(DCMを除去する)、残った混合物を周囲温度に近い温度まで冷却し、デカントする。
8.次に、油状の残留物を高真空下で最終的に乾燥させて一定の重量にすると、赤いガラス(419g、収率94%)が得られる。このようにして得られたA5は、そのまま次にステップで使用する。
1.わずかに加熱して40〜43℃にした6リットルの水にミトキノールメシラート塩(A5、0.419kg)を溶かす。
2.β-シクロデキストリン1.24kgを別に、60℃に加熱した20リットルの水に溶かす。
3.これら2つの溶液をほぼ室温まで冷却して1つにまとめると、均質な混合物が形成される。この溶液は、5℃未満で保管しなくてはならない。
4.次に、このオレンジ色の溶液を-20℃で凍結させ、(少なくとも48時間)凍結乾燥させて一定重量の複数のバッチにする。
5.次に、得られた固体を軽く砕いて自由に流動する黄色/オレンジ色の均一な粉末にする(1.433kg)。
別の合成法として、上記の合成法のステージ4の酸化ステップ3で溶液に酸素の泡を吹き込む方法を実施した。これは、NO2を用いた酸化以外の酸化手段によって酸化反応を実質的に促進させて完了させうることを意味する。
ミトキノン-C3、ミトキノン-C5、ミトキノン-C15の化学的合成法の概略を図2に示してあり、それについて以下に説明する。核磁気共鳴スペクトルは、バリアン社の300MHzの装置で取得した。1HのNMRのためのテトラメチルシランは、CDCl3中の内部標準であった。31PのNMRのための85%リン酸は、外部標準であった。化学シフト(δ)は、その標準物質に対するppmで表示する。基本的分析は、オタゴ大学のキャンベル微量分析ラボラトリーで行なった。エレクトロスプレー質量分析は、島津製作所のLCMS-QP800X液体クロマトグラフィ質量分析器を用いて行なった。貯蔵溶液は無水エタノール中に調製し、暗所で-20℃にて保管した。
本発明には、さまざまな用途、例えば錠剤など、剤形になった製剤に適しているようにするため、ミトコンドリアを標的とした抗酸化化合物の結晶形態、または固体形態を形成できるという利点がある。同様に、どのような理論に囚われることも望んでいないため、本発明の化合物の抗酸化機能の少なくとも一部は、その物理化学的特性によって決まると考えられる。
a:Kelso, G.F.、Porteous, C.M.、Coulter, C.V.、Hughes, G.、Porteous, W.K.、Ledgerwood, E.C.、Smith, R.A.J.、Murphy, M.P.、2001年、J. Biol. Chem.、第276巻、4588ページ。
b:Smith, R.A.J.、Porteous, C.M.、Coulter, C.V.、Murphy, M.P.、1999年、Eur. J. Biochem.、第263巻、709ページ。
c:Smith, R.A.J.、Porterous, C.M.、Gane, A.M.、Murphy, M.P.、2003年、Proc. Nat. Acad. Sci.、第100巻、5407ページ
ミトコンドリアが標的となっていることを証明するため、ミトコンドリアが膜電位に応答して具体的な抗酸化化合物であるミトキノン-C3、ミトキノン-C5、ミトキノン-C10、ミトキノン-C15を取り込む様子を調べた。
本発明の化合物は、酸化ストレスに対しても非常に効果的である。抗酸化効率を評価するため、本発明の抗酸化化合物がミトコンドリアにおいて脂質の過酸化を阻止する能力を、第一鉄イオンと過酸化水素に曝露したミトコンドリア内に蓄積したTBARSから判断した(図5)。
ミトコンドリアを標的とした抗酸化化合物の投与、特にミトキノン-C10とミトキノン-C3の投与が心臓機能に及ぼす効果を、ランゲンドルフ分離心臓灌流モデルを用いて評価した。ラットを以下の4つの投与群に分けた。すなわち、対照群(プラセボ)、TPMP群(メチルトリフェニルホスホニウム)、ミトキノン-C10群、ミトキノン-C3群である。処理期間の後、ラットを安楽死させ、分離した心臓をランゲンドルフ分離灌流系に接続した。この系では、大動脈を通る逆灌流を利用して心臓を維持しながら心臓機能を測定する。左心室血圧は、左心室バルーンを用いて測定した。冠状動脈流も測定した。
製剤に関する予備的な研究において、臭化物の形態にしたミトキノン-C10は、25℃/相対湿度50%で保管する場合と、40℃/相対湿度75%で保管する場合に、固体状態では時間が経過すると分解することがわかった。この研究の目的は、ミトキノン-C10の固体状態での安定性を、β-シクロデキストリンとの錯体にすることによって改善できるかどうかを明らかにすることであった。
ミトキノン-C10のサンプル(約5mg)を正確に計量して透明な瓶に入れ、25℃/相対湿度50%;40℃/相対湿度75%;4℃/シリカゲル上という3つの条件に曝した。瓶を1日後、2日後、4日後、8日後、16日後、32日後、64日後に取り出し、公認されているHPLC法でミトキノン-C10を分析した。そのときシリカ上で-20℃にて保管したミトキノン-C10を対照として用いた。
ミトキノン-C10のバッチ番号6を用い、モル比が異なる3種類の錯体(ミトキノン-C10:β-シクロデキストリン=1:1、1:2、1:4)を調製した。
β-シクロデキストリン(1.1397g、含水量を補正した後の1.0361gに相当)を正確に計量し、10分間にわたって超音波処理しながら二重蒸留水に溶かした。水を加えて体積を100mlにした。
40〜50℃に維持したホット・プレート上で、ミトキノン-C10臭化物(90mg、ミトキノン-C10が59.95mgに相当)のエタノール溶液を窒素雰囲気下にて8分間にわたって蒸発させた。β-シクロデキストリン溶液(10ml)と二重蒸留水(30ml)をビーカーに添加し、40分間にわたって超音波処理した。
ミトキノン-C10臭化物(89.8mg、ミトキノン-C10が59.82mgに相当)のエタノール溶液を、窒素雰囲気下にて、37〜45℃に維持したホット・プレート上で10分間、次いで温度を50℃にして3分間にわたって蒸発させた。β-シクロデキストリン溶液(20ml)と二重蒸留水(20ml)をビーカーに添加し、30分間にわたって超音波処理した。
37〜50℃に維持したホット・プレート上で、ミトキノン-C10臭化物(90mg、ミトキノン-C10が59.95mgに相当)のエタノール溶液を窒素雰囲気下にて12分間にわたって蒸発させた。β-シクロデキストリン溶液(40ml)をビーカーに添加し、20分間にわたって超音波処理した。
メタノールと0.01Mのリン酸二水素ナトリウム(85:15)を移動相として用い、流速を1ml/分にして、ミトキノン-C10に対するHPLC法を開発した。265nmでのUV-VIS検出を利用する。内部標準はイデベノンであった。カラムは、粒子サイズが5μのプロディジーODS3100A(フェノメネックス社)であった。新しいカラムが到着した後にこの方法を変更した。変更した方法で用いる移動相は、メタノールと0.01Mのリン酸二水素ナトリウム(80:20)であった。この方法は有効であった。ミトキノン-C10:β-シクロデキストリン錯体を分析する前に、HPLC法におけるβ-シクロデキストリンによる干渉を調べた。β-シクロデキストリンは、ミトキノン-C10 HPLCアッセイの邪魔をしない。
ミトキノン-C10とβ-シクロデキストリンの錯体は3種類あったため、異なる錯体からのサンプル5mg中のミトキノン-C10の量は異なっていた。3つの錯体すべてで同じ量のミトキノン-C10に曝露されるようにするため、重量の異なる錯体を用意した。すなわち、ミトキノン-C10を1.473mg含む1:1錯体を4mg;ミトキノン-C10を1.469mg含む1:2錯体を6.5mg;ミトキノン-C10を1.467mg含む1:4錯体を11.5mg用意し、標準的な操作手続きに従って安定性実験で使用した。
ミトキノン-C10メシラート溶液の安定性
ミトキノン-C10メシラート溶液の安定性を、出願人の操作手続きに従い、5つの溶媒(水、0.01MのHCl、0.01MのNaOH、IPB(pH7.4)、50%MeOH)の中で、2つの温度25℃と40℃にて、空気中と窒素中で125日間にわたって調べた。
4つの溶媒中でのミトキノン-C10メシラート溶液の安定性は、図16、図17、図18、図19にも示してある。
光が当たらない状態で、40℃/相対湿度75%;25℃/相対湿度50%;4℃/青いシリカゲル上という3つの異なる条件におけるミトキノン-C10メシラートの固体状態での安定性を、出願人の標準操作手続きに従って調べた。
ミトキノン-C10メシラート-β-シクロデキストリン(1:2)錯体溶液の安定性
ミトキノン-C10メシラート-β-シクロデキストリン(1:2)錯体溶液の安定性を、出願人の操作手続きに従い、5つの溶媒(水、0.01MのHCl、0.01MのNaOH、IPB(pH7.4)、50%MeOH)の中で、2つの温度25℃と40℃にて、空気中と窒素中で64日間にわたって調べた。
光が当たらない状態で、40℃/相対湿度75%;25℃/相対湿度50%;4℃/青いシリカゲル上という3つの異なる条件におけるミトキノン-C10メシラート-β-シクロデキストリン(1:2)錯体の固体状態での安定性を、出願人の標準操作手続きに従って調べた。
溶液の安定性
ミトキノン-C10メシラート-β-シクロデキストリン(1:1)錯体溶液の安定性を、出願人の操作手続きに従い、5つの溶媒(水、0.01MのHCl、0.01MのNaOH、IPB(pH7.4)、50%MeOH)の中で、2つの温度25℃と40℃にて、空気中と窒素中で64日間にわたって調べた。
光が当たらない状態で、40℃/相対湿度75%;25℃/相対湿度50%;4℃/青いシリカゲル上という3つの異なる条件におけるミトキノン-C10メシラート-β-シクロデキストリン(1:1)錯体の固体状態での安定性を、出願人の標準操作手続きに従って調べた。
ミトキノン-C10臭化物の薬物動態に関する以前の研究結果と、ミトキノン-C10-β-シクロデキストリン(1:2)錯体の急性経口毒性に関する研究結果とに基づき、薬物動態の研究のためのミトキノン-C10-β-シクロデキストリン(1:2)錯体の投与量を、経口投与ではミトキノン-C10メシラートが50mg/kg、静脈内投与ではミトキノン-C10メシラートが10mg/kgになるようにした。
MINIMを用いた重みなしの反復非線形最小二乗回帰分析により、ミトキノン-C10の薬物動態を分析した。静脈内投与のデータは、1コンパートメント・モデル、2コンパートメント・モデル、3コンパートメント・モデルを用いてフィットした。最もよくフィットしたモデルは、赤池情報量規準(A.I.C.)に従う最小値を持つモデルである。薬剤を投与した後の血漿中の薬剤濃度-時間曲線は、以下の式:
で表わされる3コンパートメント・オープン・モデルに最もよく、しかも十分にフィットすることがわかった。最終相における薬剤排泄の半減期(t1/2)は、t1/2=0.6963/γとして計算した。経口投与のデータ(4時間後)を、1コンパートメント・モデルを用いてフィットさせた。ピーク濃度(Cmax)とCmaxに到達する時間(t1/2)は、濃度-時間曲線から直接得た。血漿濃度-時間曲線(AUC)よりも下の部分の面積を、線形台形公式を利用して評価した。そのとき、最後に測定した濃度から、最終排泄速度定数(γ)を用いて決定した無限遠への外挿を行なった。静脈内投与後の全血漿クリアランス(CL)と経口投与後の全血漿クリアランス(CL/F)を、CL=投与量/AUCとして評価した。分布の体積は、Vβ=投与量/(AUC・β)およびVγ=投与量/(AUC・γ)として計算した。生物学的利用能の絶対値(F)は、F=(経口投与のAUC×静脈内投与の投与量)/(静脈内投与のAUC×経口投与の投与量)として計算した。平均滞在時間(MRT)は、AUMC/AUCとして計算した。定常状態での分布の見かけの体積(Vss)は、(静脈内投与の投与量×AUMC)/(AUC)2として計算した。
ミトキノン-C10メシラート-β-シクロデキストリン(1:2)錯体を静脈内投与または経口投与した後のミトキノン-C10メシラートの平均血漿濃度-時間曲線を図31に示してあり、平均薬物動態パラメータを表11にリストにしてある。ミトキノン-C10メシラートのオリジナルデータを添付した(表12)。
Claims (31)
- 前記アニオンが、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩および2-ナフタレンスルホン酸塩からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- 前記アニオンが、メタンスルホン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、および担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記担体又は賦形剤が、シクロデキストリンを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化合物およびシクロデキストリンが、化合物とシクロデキストリンとのモル比10:1〜1:10で存在する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記化合物およびシクロデキストリンが、(i) 5:1〜1:5、(ii) 4:1〜1:4、(iii) 2:1〜1:2、(iv) 1:1および(v) 1:2からなる群より選ばれる、化合物とシクロデキストリンとのモル比で存在する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、請求項5に記載の化合物であり、前記担体または賦形剤がシクロデキストリンを含み、ここで前記化合物およびシクロデキストリンが、化合物とシクロデキストリンとのモル比1:2で存在する、請求項6に記載の医薬組成物。
- 経口投与用に調合される医薬組成物および非経口投与用に調合される医薬組成物からなる群より選ばれる、請求項6に記載の医薬組成物。
- シクロデキストリンを含み、経口投与用に調合される医薬組成物および非経口投与用に調合される医薬組成物からなる群より選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 細胞内の酸化ストレスを減らすための医薬組成物であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含み、当該細胞に接触され、ここで当該細胞はミトコンドリアを含む、前記組成物。
- 担体または賦形剤を更に含み、当該担体または賦形剤がシクロデキストリンを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記化合物およびシクロデキストリンが、化合物とシクロデキストリンとのモル比10:1〜1:10で存在する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化合物およびシクロデキストリンが、(i) 5:1〜1:5、(ii) 4:1〜1:4、(iii) 2:1〜1:2、(iv) 1:1および(v) 1:2からなる群より選ばれる、化合物とシクロデキストリンとのモル比で存在する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化合物およびシクロデキストリンが、化合物とシクロデキストリンとのモル比1:2で存在する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 医薬としての、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 患者の加齢症状を減らすための、請求項6〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 酸化ストレス、加齢に伴う変性疾患、脳卒中、心筋梗塞、外科手術または臓器移植における炎症および/または虚血-再灌流組織障害の治療または予防のための、請求項6〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病またはフリートライヒ運動失調の治療または予防のための、請求項6〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 酸化ストレス、加齢に伴う変性疾患、脳卒中、心筋梗塞、外科手術または臓器移植における炎症および/または虚血-再灌流組織障害を治療するための、請求項6〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病またはフリートライヒ運動失調を治療するための、請求項6〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 細胞内の酸化ストレスを減らすことができる抗酸化化合物の製造法であって、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を、
(a) 式(I):
で表される化合物またはそのキノール形態;および
(b) 式:
から選ばれる化合物と混合することを含む、前記方法。 - 前記イデべノンメシラートが、トリフェニルホスフィンとの反応の前に、イデべノンメシラートを化学的に還元することにより得られる、請求項27に記載の方法。
- イデベノンメシラートとトリフェニルホスフィンとの反応の前に、以下のステップ:
(a) イデベノン溶液にトリエチルアミンを加えて、イデベノントリエチルアミン混合物を得;
(b) (a)のイデベノントリエチルアミン混合物を冷却し;および
(c) 当該イデベノントリエチルアミン混合物を、塩化メタンスルホニル溶液と反応させて、イデベノンメシラートを得ること
を更に含む、請求項28に記載の方法。 - 以下:
(i) トリエチルアミンを加えるステップ(a)が、イデベノンに対して過剰モルのトリエチルアミンを加えることを含み;
(ii) 冷却するステップ(b)が、10±3℃までの冷却を含み;
(iii) 反応ステップ(c)が、10−15℃での反応を含むこと
の少なくとも1つを含む、請求項29に記載の方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、フリートライヒ運動失調、加齢の症状、酸化ストレス、脳卒中、心筋梗塞、外科手術または臓器移植における炎症および/または虚血-再灌流組織障害の治療のための医薬。
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