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At； BC. 五、發明説明（，） 本發明乃有關一条列的”瞎唑啶”（以下寫成” r#唑烷”， thiazolidine)衍生物，其特擻為分子上具有磨基^此 等化合物具有價值的治療及預防活性，包含治糖尿病之 活性。於是本發明亦提供含本化合物之組成物，及以其 治療和預防糖尿病及糖尿病激候簇之方法。本發明亦有 關本新穎化合物之製法。 己知有許多化合物式中經取代之烷氣苄基是接在喀唑 烷-2,4 -二酮基之5 -位置。此等化合物如通式A所示：

Ra—(CH2)n—Ο

(A) Ο 例如歐洲專利No,8,203發表一条列的式中Ra為烷基 或環烷基之化合物A 。歐洲專利No.139,421發表式中尺3 係色滿基或類似基之化合物A , Kawamatsu等氏（參 閲”化學藥劑公報”，30期，3580-3600頁，1980年）發表 式中Ra可為各種苯基，被取代之苯基，烷胺基，環烷 基，萜烯基及雜環基之一大串化合物A 。 f;,*r'tw..i!汶liu->;tf;v,Jf!冉塡寫本页) .裝‘ .ST. 經濟部中央標準43Γ._.·Λίτν;->作杜印袈 理 歐樣 其 之一 , 者物 值謓合 糖。申化 血性案明 低抗本發 降之乃本 能素物和 均島合物 物胰化合 生中之化 衍統明之 院糸發中 唑梢本其 if末近， 的低接05 述降最.6 前可為41 有是認4 所導前No 士S教目利 據經但專 由 洲 木紙中内旧孓榨节（CNS)甲各Ulu X ) 81.9.20,000 2li〇08 Λ(； BC) 五、發明説明（> ) 亦含t苯匿基，只是依不同的方式連在烷撐-(C Η 2 )„ -上 如今我們發現一条列的新穎化合物，不但能降低末梢 組織中胰島素抗性（其乃大部分以往的藥物治糖尿病之 唯一基礎），而且歐洲專利No.441,605化合物一樣具有 其他活性，能抑制肝中”糖質新生”（此亦為糖尿病之原 因）。此等附加之活性，配合低毒性，使得本發明化合 物比以往的化合物更有效，更能治療更廣範園的疾病。 我們很«異的發現本發明化合物實質上比歐洲專利 No.441,605化合物具有更佳的活性。 於是本發明之目的乃提供具有苯醇基或萊囊基之一条 列新穎瞎唑烷化合物。 本發明之另一目的是提供具有治療活性，如治糖尿病 活性之本化合物。 由以下的說明更能瞭解其他的目的及優點。 於是本發明乃提供化合物I : f-''L:v,- ώ之：;Ιώ蒋項再填窝本页) .裝- 訂 經濟部中央標準局3工消费合作社印公

Ο -4- 木紙张又丨中四闹家桴爭（（:NS)甲4規格（2丨(）X 297 ) 81.9.20,001) 2il〇08 ΛΓ) H(> 明 説 明 發 五 c R 基 Οώ 基 偽及氧及代 12 2 R R R 中 式 相 少 至 5 - 被 - 或 C 代 俱 取 , 被 ; 同 未 基不 成 烷或 形 S 同 或 基 烷 起 或 所 取 之 述 下 個 若 且 環 苯 之 代 取 及 起 苯 或 子 原 鹵 ，或 子 - 原子 氫原 俗氫 ! 為 R J 卩均 貝 5 > J\ 環和 及 4 基 烷 0 I 碩 成 像 起 ΐ»Μ·ι.冏-.ΐ/J-i 之;±*箅頊冉塡寫本頁)

所 1Π 其 在1-是C1 於或 /f\ ，鍵 鍵單 單係 W 鍵 雙 成 形 間 子 原 磺 兩 之 接 ia~ 遘 0 烷 及 子 離 陽 為 X 中 其 子 離 陽 的 量 當 X 们is. 子;p 原荷 氫電 像之 預量 5或效 1-s^· cl治使 自供含 選提包 A 亦 -基明物 代發成 取本組 劑 基 烷 防的 子藥攜 原之可 齒多許 及過理 基質藥 氣脂和 烷内 I m 血物 - 或合 1 病化 α尿性 ’糖活 法 方 之 物 ft ilu-l 乳 哺 〇 之 I 類物 人合 含化 包性 防活 預的 或量 療效 。治有 合關用 混有服 劑更者 釋明患 稀發使 或本係 體 ， 於 述 詳 將 法 製 該 法 製 之 物 合 化 明 發 本 供 提 也 明 發 本 .裝. ,订. 後 或 經濟部中央標準苟SI.消什fi印努 基 乙 基 2 R 甲 ，如 1 f R 基 ’烷 中 1Π 式 物-合 C 化枝 明分 發或 本鏈 在直 為 基 X 丁 C 另為 ，佳 基較 丁中 異其 * ο 基基 丁戊 ，異 基及 可 其 基 烷 係 丙 異 基 丙 基 戊 新 基 戊 基 1—r 三 第 基 甲 是 好 最 基 81.9.20,000 211008 ΛΓ,

經濟.那中央標苹局 srx^cw^1tfi,q'SR 五、發明説明（4 ) 若R2及R3 —起形成苯環（亦即此苯環和其稠合之環 形成萘氫匿基），則其可為未被取代，或在R 2及R 3所 代表的環上被一或多個下面將舉例之取代基A所取代。 此外，在此場合下，R1可為氫原子，鹵原子或一種前 述之烷基；而取代基A可選自前述之Ci - s烷基， Ci - 5烷氣基及鹵原子。 若所得的稠合笨環被取代，則取代基之數目沒有特殊 的限制，只取決於可被取代的位置數目或可能的位阻之 限制。一般而言，取代基數目可為1至4 ,但較少則較 佳，故尤佳為1至3 ,更佳是1或2 。最好是稠合苯環 上没有取代基。 若R2, R3或取代基A係烷氣基，則其可為直鏈或分 枝^ - 5烷氧基，包含甲氣基，乙氣基，丙氣基，異 丙氧基，丁氣基，異丁氧基，另丁氧基，第三丁氧基， 戊氣基，新戊氣基及異戊氣基；較佳為Ci — 4烷氣基， 最好是甲氣基。 若R 1或取代基A係鹵原子，則例如是氣，氟或溴原 子，較佳為氣或氟原子，最好是氣原子。 W可為單鍵或烷撐。若W係烷撐，則可為直鏈或分枝 C 1 - 5烷撐。烷撐的一端是接在笨酲或黎酲基，S端 是接在相同或不同磺原子上的氣原子。若接在相同的磺 原子，則此基即所謂的”烷叉”。但一般是接在同一磺原 子者及接在不同硪原子者均可泛被為”烷撐”。此等基例 -----------------1------裝------tr f-(v'L.''i!..:;.L;J ·?之;1-*菸項冉塥寫本页) 本紙义度適用t闹丨《家抒'4MCNS)屮.1 »見格UUU X ) 81.9.20,000 經濟部中央櫺準局ί只工消费合作社印奴 Λ 6 ΒΓ) 五、發明説明（) 如包含甲撐，乙撐，三甲撐，四甲撐，五甲撐，甲基甲 if. 2,2 -二甲基三甲撐，2 -乙基三甲撐，1-甲基四甲撐 ,2 -甲基四甲撐及3 -甲基四甲撐，其中較佳為Ci — 4 直鏈或分枝烷ff,最好是C2 - 3直鐽烷撐。 Z傜氫原子或陽離子。若陽離子具有複數電荷，例如 2+ ,則Z指陽離子的當置數，亦即電荷的倒數。例如 若Z偽鹼金屬，如鋰，納或鉀，此等金颶的荷電為1+ , 則Z指一當量的金靥，對應一當置的化合物I。若Z係 酴土金颶，如鈣或鋇，此等金颶之電荷為2+ ,則Z指 半當量的金屬，對應一當量的化合物I。若Z傲鹼性胺 基酸，如賴胺酸或精胺酸，則比較之電荷為1+ ,在一 當量的化合物I中，Z指一當量的酸。 較佳為Z指鹺金屬，半當量的鐮土金屬，或齡性胺基 酸。 本發明化合物必定是在瞎唑烷環之5 -位置具有至少一 値不對稱硝原子，並且端賴於R1, R 2 , R3及W所代 表的基及原子而定，在其分子上可含有數値不對稱硝原 子。於是本化合物可形成光學異構物。又因在瞜唑烷環 的- N = C(OH) -之2 -及4 -位置之氣基所形成醯亞胺基之互 變，故亦可形成互變異構物。雖然此等光學異構物及互 變異構物均以單一分子式表示，本發明包含各別分離之 異構物，及異構物混合物（含其消旋物）。若利用立體有 揮之合成技術或採用旋光開始化合物，則可直接製得各 211〇〇δ (^%間乂.背面之-^"項再填寫本頁) 本紙張尺Λ適用中阀國家樣苹（CNS)甲4規格（2U) X 297 w發） 81.9.20,000 211008 Λ(； BC) 經濟部中央標準4員工消费合作社印繁 五、發明説明（b ) 別的異構物；另方面，若製得異構物之混合物，則可利 用常用的解析技術，分離出各別的異構物。 較佳之本發明化合物乃化合物I , 式中— 5烷基； R 2及R 3相同或不同，尤佳為相同，係C i - 5烷 基或Ci - 5烷氣基，或R2及R3 —起形成未被 取代之苯環，若R 2及R 3 —起形成苯環，則R 1 像氫原子，甲基或氣原子，尤佳為氫原子； R 4及R 5各為氳原子； W 傷C i 5烷撐；及 Z 條氫原子或納原子者。 尤佳之本發明化合物乃化合物I , 式中R1僳C：l - s烷基； R2及R3相同或不同，為Ci — 5烷基； R 4及R 5各為氫原子； W 係C 2 - 4烷撐；及 Z 傺氫原子或納原子者。 最好的本發明化合物乃化合物I， 式中R1 , R2及R3各為甲基； R 4及R 5各為氫原子； Z係氫原子或納原子者。 本發明化合物之具體例有下列化合物I - 1至I - 3 ,其 中式1-1的取代基定義看表1 ,式1-2的看表2,式1-3 -8 - ί^ΐ間·. V片曲之r:&贤項冉構·"本7ί) 本紙張尺茂i!i用中家甲.U見格UMU X D7 V货） 81.9.20,000 2ll〇06

Λ6 HG 五、發明説明（7 ) 的 看 表3 〇 在 下 表 中 ,某 些 則 以 國際 公 認 之 標 準 符號 表 B u 丁 基 Et 乙 基 Me 甲 基 基之簡號定義如下，其他基 示： (;v":y,‘.v?i'曲之·i'u·卞項再填寫衣 π) 裝_ 訂. 經濟部中央標苹局肖工消泞合作枝印切 -9 Μ氏很適用巾网國家抒爭（CNS)甲‘U見格（2丨(丨X烈7公货） 81.9.20,000 211〇〇ci 五、發明説明（？）

本紙悵尺度適用f阀阀家戊準（<:NS)屮‘1現格（2丨(）X 21?7 r縫） 21Λ003 ΛίΤ Β6 五、發明説明（9 )表 1 經濟部中央標準局員工消#合作社印焚 化合物 No. R1 R2 R3 W z 1-1 Me Me Me 單鍵 H 1-2 Me Me Me 單鍵 Na 1-3 Me Me Me -CH2- H 1-4 Me Me Me -ch2- Na 1-5 Me Me Me , -(ch2)2- H 1-6 Me Me Me -(CiV2- Na 1-7 Me Me Me -(ch2)3- H 1-8 Me Me Me -{CH2)3- Na 1-9 Me Me Me -(CH2)4- H 1-10 Me Me Me -<ch2)4- Na 1-11 Me Et Et -(CH2)2— Na 1-12 Me Bu Bu -(ch2)3- Na 1-13 Me MeO MeO 單鍵 H 1-14 Me MeO MeO 單徤 Na 1-15 Me MeO MeO •CH2- H 1-16 Me MeO MeO -ch2- Na 1-17 Me MeO MeO -(CH2)2- H 1-18 Me MeO MeO -(CH2)2- Na 1-19 Me MeO MeO -(ch2)3- H 1-20 Me MeO MeO -(CH2)3- Na 1-21 Me MeO MeO -(ch2)4- H 1-22 Me MeO MeO -(ch2)4- Na -11- 本紙張尺戍適用中W1阀家柞中-（CN’S) f 4岘格m(l X 2«J7 ) -----.-----------1-------裝------.玎----- f清^聞.-.!件而之注再塡寫本頁) 2ΐΐ0°δ Λ 6 Β6 五、發明説明（、σ ) 表 2 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 w Z 2-1 Η 單鍵 H 2-2 Η 單踺 Na 2-3 Η -CH2- H 2-4 Η -CH2- Na 2-5 Η -(CH2)2- H 2-6 Η -(CH2)2- Na 2-7 Η -(CH2)3- H 2-8 Η -(ch2)3- Na 2-9 Η -(〇V4- H 2-10 Η -(ch2>4- Na 2-11 Me 單踺 H 2-12 Me 單鍵 Na 2-13 Me -CH2_ H 2-14 Me -ch2- Na 2-15 Me -(CH2)2· H 2-16 Me -(CH2)2- Na 2-17 Me -(CH2)3- H 2-18 Me -(ch2>3- Na 2-19 Me -(ch2)4- H 2-20 Cl 單鍵 H 2-21 Cl 單徤 Na 2-22 Cl •CH2- H 2-23 Cl -CH2_ Na 2-24 Cl -(ch2)2- H 2-25 Cl -(av2- Na 2-26 Cl -(〇V3- H 2-27 Cl -(ch2)3- Na 2-28 Cl -<ch2)4- H -12- (凊先聞"背而之;i"p項再塡寫本頁) Λ丨 裝. -^. ir 木紙倀又度適用中阈阐家作準（CNS) f 吡格（2Ui X 297公釐） 21Λ008 八6 R6 五、發明説明（d ) 表 2 ( 婧」

化合物 No. R1 W z 2-29 Η -(ch2)5- H 2-30 Η -CH,-C(CH^)?-CH,- H 2-31 Me -CH,-C(CH^)〇-CH〇- H 2-32 Cl -ch2-c(ch3)2-ch2- H -''先閲Λ·'·"而之注·δ黃项再碩寫本頁) 从 經濟部令央樣準局3工消費合作社印製

表 3 化合物 R1 R2 R3 No* W z 3-1 Me Me Me •(CH2)2- H 3-2 Me Me Me -(CH2)2- Na 3-3 Me Me Me -(ch2)3- H 3-4 Me Me Me -(ch2)3- Na 3-5 Me Me Me -(ch2)4- H 3-6 Me Me Me -(ch2)4- Na 3-7 Me -CH= »CH-CH»CH- -(CH2)2- H 3-8 Me -CH= CH-CH-CH- -(ch2>3- H -13» 衣紙張&度適用中國國家彳？準（CNS) f 4規格（‘il» X 297公《 > --裝- .訂 %. 經濟部中央標準局Η工'^仿合汴杜印纪 壬去_--- 今p發明説明（β) 在前列之化合物中，較佳為： 1-4: 5-〔 4-(3,5 ,6-三甲基-1,4-苯酲-2-基甲氧）苄〕 瞎唑烷-2,4 -二酮之納鹽； 卜 5: 5- {4-〔 2-(3,5 ,6 -三甲基-1,4 -苯酲-2-基-2-基） 乙氧）苄〕瞜唑烷-2,4-二_ ; 1-7: 5- {4-〔 3-(3,5,6 -三甲基-1,4 -笨酷-2-基）丙氣〕 苄）瞎唑烷-2,4-二酮； 卜8: 5- {4-〔 3-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醍-2-基）丙氣] 苄）瞎唑烷-2 , 4 -二酮之鈉鹽，及 卜9: 5- { 4-〔 4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醒-2-基）丁氧〕 苄）瞎唑烷-2,4-二_ ; 尤佳為化合物No. 1-5及1-8,最好是化合物No. 1-5。 本發明化合物可依已知此型化合物之各種製法製造。 例如一般而言，可由化合物I I進行氣化： fL-Mt!t1.:"r而之汴念麥項办塡寫本页)

(式中R1, R 2 , R 3 , R 4 , R5及W如前述，Y俱氳原 一 1 4 - 本紙張疋度適用中國阀家t.f苹（（'NS)甲4規格Οηίϊ X 297 W釐） 81 .9.20,000 汾00¾ ΑΠ ΒΓ. 五、發明説明（、^) 子，Cl - 5烷基，Cl· — 6脂族羧酸醯基，磺環芳族羧 酸醯基或院氣烷基，其中烷基或烷氣基部分可含C：L_·. )而得化合物i a : Ο

經濟部中央標举局貝工消贽合作社印焚 (式中R1, R 2 , R 3 , R 4 , R5及y如前述），及若R4 及R 5偽氫原子，則必要時，氧化該化合物而得式R 4及 R5 —起係單鍵之化合物la,及必要時，使該産物進行 鹽化。 若Y偽烷基，則可為直鏈或分枝Ci— s烷基，例如是 R1所代表之烷基，較佳為甲基。若Y偽脂族羧醯，則 可為直鐽或分枝^- 6醯基，例如包含甲酷，乙醒， 丙醯，丁酷，異丁醯，戊醯及己醛，較佳為乙醛。若Y 偽磺環芳族羧醯，則在硪環部分可含Cs- 10,例如包 含苯酷及萘醯。若Y傜烷氣烷基，則烷基及烷氣基部分 均各含Ci- 4.例如包含甲氣甲基，乙氣甲基，丙氣 甲基，丁氣甲基，2-甲氧乙基，2-乙氣乙基，2-丙氣乙 基，2-丁氣乙基，3 -甲氣丙基及4 -甲氣丁基。特佳為Y -1 5 - ---------------1 -------裝------.玎----J% (汸屯閲^背面之注*枣項再填寫本頁) 本紙張又度邇用中國闹家抒準（CNS)見格nnu X W7 W延） 81.9.20,000 經濟部中央標準局3工消作往印製 五、發明説明（《冬） 偽甲基或乙醯。 或是式中W傑單鍵，R4及R5各為氫原子之化合物la 可按照下述之反應式C製得。 化合物II及其鹽均極為重要，可用來做為製造化合物 I之中間體。 詳而言之，本發明化合物可依下列反應式A,B,C及D之 方法製得。 反_式A : 在反應式A中，所欲之化合物Ι-A可由原料（2)依下述 之製法E,F,G或H,或任意經由中間體（3)製得： (-tw-背面之：:x&^Jr!44^‘I) 丨裝· ，11- -16- 本紙張尺度適用中國阀家標4MCNS)屮4*見格（21U X 297 K货） 81.9.20.000 Λ 6 Β6 五、發明説明（)〇〆 經濟部中央標準局3工消費合作杜印焚

-17- 本紙張又度通用中阈國家桴準（CNS)甲1 *見格（2丨(> X 2犯公货） (^先閲^背而之注悉一^項再螭寫本頁) .丨裝- 、1T. 2ii〇〇3 A6 B(； 經濟部中央標苹局員工消費合作社印焚 五*發明説明（ 在前式中，R1 ,R2 ,R3及《如前述，Υ1偽烷基。酿 基或烷氣烷基，如Υ所定義及舉例。 在此反應式之步聚Α1中，所欲之化合物Ι-A係直接由 原料（2)氣化而得。例如若化合物（2)式中之Υ係低级烷 基，尤指甲基，則所欲之化合物2 - Α可由原料（2 )以硝酸 姉銨處理而得，參閲Fieser & Fieser氏，”有機合成用 之反應劑 '卷7, 55頁（Wiley科際版，John Wiley & Sons出販社编印）。 利用硝酸鈽銨之氣化反應通常較佳為在溶劑之存在下 進行。所用溶劑之性質並無特別限制，只要對於反應或 所用反應剤沒有不良影堪，而且能至少至某程度溶解反 應薄j卽可。合適的溶劑例如包含水；腈，如乙腈；酮， 如丙酮；及兩或多種此等溶劑之混合物。硝酸鈽銨之用 量並無待別限制，通常是每莫耳的原料（2)對應1至10 契耳的硝酸鈽銨。 本反應可在廣溫度範圍進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度。一般而言，方便上是在-10至40C進行反 應。反應所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 僳在前述較佳之條件進行，則通常數分鐘至數十小時之 反應時間即已足夠。 在此反應式之步驟A2中，先由原料（2)製備中間體（3> ，然後轉變成所欲的化合物Ι-A。原料（2)轉變成中間臞 -1 8 _ f請1.^..,-.讦曲之';±念枣項再填寫本頁) .裝‘ 訂_ 線- 本紙張尺度適用中國8家標芈（CNS) f 4说格（21U X四7公釐） 81.9.20,000 2lI〇〇8 ΑΓ, R(； 五、發明説明（> 7 ) (3)之反應可例如利用普通的水解反應完成之ώ若Y ’傲 例如乙醋或甲氣甲基，則水解成化合物（3 )，然後進行 普通氣化，例如空氣氣化或利用金屬離子（如鐵或銅離 子）或利用二氧化錳，而得所欲的化合物I - Α。此等反應 均可利用文獻上熟知的反應劑及反應條件進行。 反應式Β説明式中R4及R 之製法。 起係單鍵之化合物I - Β 丨裝- *1Τ, 經濟部中央標準局尋丄消"·汴,1卬β -19 本紙戍!mi中闷阄家幃肀（os)屮I ML格（:Μ0 X ） Hi .-).：!{).()()〇 2ii〇〇8

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R1 經濟部中央標準局肖1-·1'1·泞合作

-20- (I-A)

f 而 i;'t.&p-J!·!再塡寫本頁) -装- 訂· 2li〇〇8 ΛΓ) Η(ί 五、發明説明（< 9 ) 式中R 1 , R 2 , R 3 , W及Y ’如前述。 在此反應式之步驟B1中，所欲之化合物I-B可由化合 物I - A (其可依反應式A製得）氣化而得，或由中間體（2 ) 或（1 2 )依下述之方法氣化而得。此等氧化反應可例如利 用硝酸铈銨依反應式A之步驟A1進行之。 皮麻式C : 反應式C可製得式中W偽單鍵之所欲化合物Ι-C。此 反應特別適用於製造式中R2及R3 —起傜未被取代或如 前述地被取代之苯環之化合物。 0

R1 X +

步騄C1 -之：;,*卞項#填寫本?[、) •裝- .11, 經濟部中央桴爷局8工消"合作社印^ 0

在前述中，R 1 , R 2及R 3如前述，而X保鹵原子，如 氰，溴或碘原子。 2 I - 本纸报ιί，内 W f (('NS;屮 1 現烙 OM0 X LN7 λ’逯） 81.9. ；!0,000 2li〇〇8

Afi m 五、發明説明（) 本反應通常及較佳為在驗之存在下，或利用式（4a)之 5-(4-羥苄）喀唑烷-2,4-二酮之鹼金靥鹽（如錠鹽）。此 反應中所用的» ,溶剤及反應溫度和反應所需的時間和 下述之反應式G之條件相同。 或是使化合物（4 )和4 -羥硝基苯或其鹽反應，然後使 所得3-鹵-2-(4 -硝基苯氧）-1,4 -萘醗衍生物依下述之反 應式E之步驟轉變成化合物（5):

,YM

CT

—〈^―-0¾ ~~CH—A (5) -----------------{------予|----.玎 ί ^'ι:»Ί.··':,,')·ι<1)>/ :i:?iJf!4fj-M”xi本T!) 經濟部中央標準局sr工消费;>作杜印絮

式中R1 ,R2 ,R3及W如前述，Y”偽甲基或乙醯及A係 羧基，烷氣羰基或胺基甲醯或- COOM。A所代表的烷氧 羰基包含甲氣羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基及丁氣羰基 。在基- COOH中，Μ傜陽離子，如一當量的陽離子，如 金靥離子（例如鈉，鉀，鈣或鋁）或銨離子。接箸，利用 反應式Ε ,由化合物（5 )製得化合物（2 )。此反應之條件 和反應式Ε所述者相同。其後，按照反應式Α或Β，由 化合物（2>製造所欲之化合物I。 砭_忒Π : 在反應式D中，例如式中Z係納原子之所欲化合物I -22 本紙叫中u:ns) ψ 〇見格 uiu 'λ :")7 κ贷）

2ll〇〇S ΛΓ» 五、發明説明（Η ) I裝· 可呈鹽之形式.亦即使化合物I a依常法和合適鹸反應， 使得醯亞胺基之氫原子被金屬原子置換可得之。所用的 鹼之性質並無特殊限制。此等鹸例如包含氫氣化納，醇 鹽，如甲醇納或乙醇納，及有機酸之納發，如2 -乙己酸 納。此反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑 之性質並無持殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良 影镏，而且能至少至某程度溶解反應劑即可。較佳之溶劑 端賴於所用鹼之性質而定，例如包含低级醇，如甲醇或 乙醇；酯，如醋酸乙酯或醋酸丙酯；醚，如四氫呋喃或 二噁烷；水；及任意兩種或以上前述溶劑之混合物。其 他金靨如鉀或鈣之鹽，或鹼性胺基酸或其他有機«之對 應鹽可仿前述納鹽之製法製備之。

反應式R *1T. 反應式E及下述之諸反應式乃有關於中間體（2)之製 法。 反應式E可參閲歐洲專利No.139,421(即日本專利申 請公開案No.昭60-51189,亦即日本專利No.平2-31079) 。在該製程中，中間體（6 ) 經濟部中央標毕局9x消":"忭acl'y

-23- 粹紙很用中1¾¾家丨$ f U:NS) f 1咣恪（:M0 X 297 ） Sl.9.1!(),()00 五、發明説明（ (式中R 1 ，R 2，R 3 ，W及Y ”如前述）乃由硫p和化合物（5 ) 反應而得Λ，，

W-0

CH2—CH-A (5) X (^""""而之注悉事項再填寫本再) 經濟部中央標準局3工消"合汴社印切 式中R 1 , 鹵羧酸之 備之。 化合物 進行。所 或反應劑 即可。合 或乙二醇 ,如二甲 甲基乙醯 殊限制， 的化合物 硫P。 本反應 的反應溫 應。反應 R 2 , R 3 , W , Y ”及A如前述，化合物（5 ) δ了按照α 製法及/或依照所提專利之參考例中之方法製 (5)和硫脾之反應通常較佳為在溶劑之存在下 用溶劑之性質並無特殊的限制，只要對於反應 無不良影響，而且能至少至某程度溶解反應劑 適的溶劑包含醇，如甲醇，乙酵，丙醇，丁醇 單甲醚；醚，如四氫呋喃；_，如丙_，亞硯 基亞硪或伍環δϋ;醛胺，如二甲基甲醒胺或二 胺。化合物（5)對於所用硫Ρ之莫耳比並無持 但較佳為利用至少稍徹過量的硫Ρ對應每莫耳 (5)。尤佳為每莫耳化合物（5)用1至2莫耳的 可在廣溫度範圍進行，依本發明不必要求精確 度。一般而言，方便上是在80至1501進行反 所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 24 - 本纸张圮丨中内㈣((:NS)甲丨叹恪X :”.)7 ) Hi.9.：M),000 經濟部中央標爭局轉工消"义汴枝印公 2U〇08_：_ 五、發明説明（η ) 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 偽在前述較佳之條件進行，則通常1小時至數十小時之 反應時間即己足夠。 其後，按照前述專利之步驟，可由化合物（6 )水解而 製得中間體（2 - 1 ):

0 式中R1,!?2,!?3及W如前述，Y3係氫原子，甲基或乙 醯。 此項水解反應係在水及有機酸，如醋酸，或無機酸， 如硫酸或氫氣酸之存在下，於合適溶劑，如伍環硪，甲 醇，乙醇或乙二醇單甲醚中進行。 毎莫耳的中間體（6) 通常較佳為用0.1至10契耳，尤佳為0.2至3莫耳的酸。 每莫耳量的中間體（6)通常是對應大為過量的水或水液 溶劑。 本反應可在廣溫度範圍進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度。一般而言，方便上是在50至1001C進行反 應。反應所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 -25- (-屯間"片面之;±汔事項再塡."本頁) •裝， 、11. 本紙张疋攻Η用'丨((:NS)甲1 >見恪X 'A'诸） 81.9.20,000 211008 Λβ ΗΓ, 五、發明説明（4) 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 像在前述較佳之條件進行，則通常數小時至數十小時之 反應時間即已足夠。 反腯式F 在此反應式中，中間體（9 )可依”藥物化學期刊” 1 5 3 8 頁，1991年所述的步驟製備之。or

+ HO Ο (8) ("t^"背面之注-事硐再填窝木页) ⑺ -Η2〇 Mitsunobu reaction 0 (ίΫ、

R6 丨裝- •可. ΟΥ

ΟΥ Ο s、 .Ν, 經濟部中央標--^^9工"费5·汴灶印於 (9) Ύ •R6 在前述中，R 1 子或保護基。

,R ,W及Y’如前述，R6係簠原 26 - 衣紙張尺戍！4用((:NS)肀1現格（1U0 X L”J7 'a'兑） 81.9.20,000 2ii〇〇8 Λί; H(i 經濟邹中央摞半4員工消泞·"作,ιιΊ,ϊ 五、發明説明（>〇 反應式卜’中所用的式中R1 ,R2 ,R3 ，W及Y’如前述之 醇化物原料之製備法可參閲”美國化學協會期刊”，6 4期 ,4 40頁，1 942年；同刊，94期，2 2 7頁，1 972年；”化 學協會期刊巴金氏副本I , 1 5 9 1頁，1 9 8 3年；日本專 利申請公開案No.昭53-83698 (即日本專利No.平卜33114) ，·日本專利申請公開案No.昭58-174342(卽日本專利No. 平1 - 3 9 4 1 1 )或”武田研究所期刊”，4 5期，N 〇 · 3及4 , 7 3 頁，1986年其後依常法轉化之；而另一原料為瞎唑烷化 合物，其未被取代或被保護基取。使化合物（7)及（8)進 行脱水，如 Mitsunobu 氏反應（Fieser & Fieser•氏，·’ 有機合成用之反應劑”，卷6, 645頁，Wiley科技販， J 〇 h n tf i 1 e y & S ο n s出販主编著），而得所欲之化合物（9 )。 本反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑之 性質並無特殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良影 響，而且能至少至某程度溶解反應劑即可。合適的溶劑 包含芳族烴，如苯或甲苯；脂族烴，如己烷或庚烷；醚 ，如四氫呋喃或二噁烷；鹵化烴，尤指鹵化脂族烴，如 二氣甲烷；及亞硪，如二甲基亞硪。化合物（7)對化合 物（8 )之契耳比並無特別限制，但較佳為每契耳化合物 (7 >對應1至3契耳的化合物（8 )。 本反應可在廣溫度範圍進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度。一般而言，方便上是在-2 0至1 5 0 °C進行反 應。反應所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 -27 - (埼宄閲-择面之注念事項再塡寫本茛) Λ •裝‘ 、1r. (CNS) 'Ρ -1 (2Π) X ：>')7 ) 8i.9.：M),000 2U〇08 λ(; R(i 經濟部中央櫺苹局員工消费合作社印來 五、發明説明（> t，） 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 係在前述較佳之跷件進行，則通常1 0分鐘至數十小時之 反應時間即已足夠β 若所得化合物（9 )具有保護基，如三苯甲基，則必要時 ，可用有機酸，如三氣醋酸處理而脱保護，得中間體（2) 。此反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑之 性質並無待殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良影 饗，而且能至少至某程度溶解反應劑卽可。合適的溶劑 包含醚，如四氫呋喃或二噁烷；鹵化烴，尤指齒化脂族 烴，例如二氣甲烷。三氟醋酸對化合物（9)之莫耳比較 佳為0.5:1至大為過量之程度。 本反應可在廣溫度範圍進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度。一般而言，方便上是在-20至40¾進行反 應。反應所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 俗在前述較佳之條件進行，則通常數分鐘至數十小時之 反應時間即已足夠。 势法G : 在製法G中，所欲之中間體（9 )可由製法F中之化合物 (7 )變成活性酯衍生物或鹵化物，然後和化合物ί 8 )反應 得之。 化合物（7 )可依常法轉變成活性酯化合物，如甲磺酸 酯，苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，或依常法轉變成鹵化物， -2 8 - ----------------^-------裝------.玎-----Γ "?":1;|二.背曲之：！:;-:?贤項冉增"本页) 本紙張尺度通用中阀阀孓甲Η見格（2Π) X 2D7么'凌） Η1.9.20,000 2ll〇08 /V; Η<; 經濟郎中央標準工消#合作杜印焚 五、發明説明（7 ) 如氮化物，溴化物或碘化物。然後如反應式F所示使所 得之活性酯化合物或齒化物和化合物（8 )反應而製得所 欲化合物（ί))., 活性酯化合物或鹵化物和化合物（8 )之反應通常較佳為 在鹼，如無機鹼，例如鹼金屬碩酸鹽（如碩酸鈉或磺酸 鉀），或鹼金屬氫氧化物（如氫氧化納或氫氣化鉀）；鹼 金靨醇鹽，如甲醇納，乙醇鈉或第三丁醇鉀；或金颶氫 化物，如氫化納，或Μ化鉀或氫化鋰之存在下進行。此 反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑之性質 並無特殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良影谨， 而且能至少至某程度溶解反應劑即可。較佳的溶劑端賴 所用鹼之性質而定。但合適的溶劑包含：芳族烴，如苯 ,甲苯或二甲苯；醚，如二乙醚，四氫呋喃或二噁烷； 醯胺，尤指脂肪酷胺，如二甲基甲醯胺或二甲基乙蜷胺 ;有機硫化合物，如二甲基亞硪或伍環破。其中較佳為 醯胺。化合物（8)對鹼之莫耳比通常為0.5:1至5:1,尤佳 為1:1至3:1。化合物（8)對活性酯化合物或鹵化物之莫耳 比通常為0 . 5 : 1至4 : 1 ,尤佳為1 : 1至3 : 1。 本反應可在廣溫度範圍進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度。一般而言，方便上是在〇至5 0 υ ,尤佳為 5至2 0 t進行反應。反應所需時間亦可大幅變化，端賴 於許多因素，主要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性 質而定若反應偽在前述較佳之條件進行，則通常數分 ^ 2 9 ~ 二卞而之：丨："祁項#埙"本订) 人 *1T, 81.9.20,000 2U〇〇8 ΛΓ, U(; 五、發明説明（以） 鐘至數十小時之反應時間即已足夠。 然後必要時，可依製法P所述步驟脱除保護基。 反_忒Η : 在此製法中，中間體（2 )可按照例如歐洲專利Ν 〇 . 3 0 6 , 2 2 8 (即日本專利申諳公開案Μ 0 ·平1 - 1 3 1 , 1 δ 9 >所述 之步驟製備之。 ον

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V Ρ ΝΗ ^曲之：'"^私項#塡"本") (10) or

(11) 裝. ,1T. 經濟部中央標準局員工消贵合作杜印奴 (12) -30

H2 (2) 本紙張xjt適用中國阀家桴f- u:ns)甲u見格（:⑴！ X μ? ） 81.9.20,001) 2ii〇〇8 Λ(; 經濟部中央標準局Η工消#合作杜印».'!* 五、發明説明（>9 ) 在前述中，R 1 ， R 2 , R 3 , Y 1及W如前述u 在此反應式中.中間體（2 )可由醛化物（1 0 )(按前述專 利所述的方法製備 > 和喀唑烷-2 , 4 -二_( I I >縮合，然後 使所得産物還原而得。 任一前述反應完成後，自反應混合物中回收所欲化合 物，及必要時，可利用常法，如各種層析技術，例如圓 柱層，或再結晶，再沈澱等，純製之。回收的方法包含 在混合物中加入溶劑，然後自萃取液中蒸餾除去溶劑。 使所得殘餘物經矽膠等做圓柱層析，而得純製之所欲化 合物。 此外，若所得化合物包含各種異構物之混合物，則此 等異構物可在合適的階段中依常法分離之。 牛物璺沃袢 本發明之喀唑烷化合物在對逋傳性糖尿病動物之試驗 中顯示極佳的血糖減少活性及肝糖新生之出色抑制活性 。於是化本發明化合物預期可用來治療及/或預防糖尿 病，糖尿病歡候簇，血内脂質過多，血内''過氣脂質過多 ，肥胖引起的高血壓，骨稀鬆病等。 本發明化合物可按各種方式投入，如文獻上所熟知， 端賴於欲治療之疾病及患者之情況而定。例如口服劑可 配成錠M,膠囊，頼粒，粉末或糖漿劑之形式；腸外用 劑可配成針劑（靜脈内，肌肉或皮下注射劑），灌注滴 劑或栓劑之形式。由眼黏膜途徑投入時，可配成眼滴劑 -3 1 - 裝- ,^τ. .i 本紙張用中1¾¾掌桴苹（(:NS) f 1崠恪（210 X 297 > 81.9.LM),0〇0 211008 五、發明説明（^ ) 或眼蕖音之形式。此等配方可依常法製得，及必要時， 活性成分可混合任何常用的添加劑，如攜饈，黏合劑， 崩解劑，潤滑劑，矯味劑，溶解化劑，懸浮肋劑，乳化 劑或塗料。雖然劑量端賴於擻候，患者的年齡及體重， 欲治療或預防之疾病種類及嚴重性，投入之途徑及劑型 而定，但就糖尿病，糖尿病激候籟及/或血内脂質過多 之治療而言，成人毎日之劑量為1至1000毫克，可單次 或分數次投入。 利用下列實驗說明本發明化合物之活性。 奮驗： 跷低rfn搪活袢 利用體重大於40克患糖尿病之K1(種雄白鼠做試驗。 使毎隻白鼠口服50毫克/仟克劑量之試驗化合物，然 後自由鎭食18小時。其後，在不麻醉的情況下，由尾巴 靜脈收集血液。利用葡萄糖分析儀（三菱化成公司所製 之G L - 1 0 1)測定"血中«萄糖值”（B G L )。 按下列方程式計算血中«萄糖降低率： 血中涵萄糖降低率 U) = [(BGLS -BGLt )/BGLs ]X100 式中B G L s傺只服用溶劑群之B G L ; B G L t係服用試驗化合物群之B G L 。 試驗結果列於下表中，表中之本發明化合物以下列之 製造例號表示、 為比較起見，我們亦採用下列對照化合物： -32- (:''1ν,'ν·-:1''"._ 丨裝· -ίτ, 81.9.20,000 2110^8 Λί； 經濟部中央標準局Η工消费合作社印奴 丘、發明説明（Ν ) 5- {4 -[ 2 - 甲 基 -2 -羥-4- (3 ,5 ,6 Ξ甲基-1 , 4- 苯嘏-2 -基） T 氧 ]苄} flf 唑 烷 -2,4-: :鋼（ 其 乃 歐 洲 專利 No .4 4 1 , 6 0 5 例 1 化 合 物 )〇 表— 化 合 物 血中涵萄耱降低率U ) 例 2 化 合 物 28.8 例 5 化 合 物 30.4 例 6 化 合 物 30.5 例 8 化 合 物 19.7 例 9 化 合 物 22.1 對 照 化 合 物 - 0.5 由 表 中 之 數 據 可知本 發 明 化 合 物 bb 以往 的 化合物 顯示 更 大 的 活 性 〇 Η 以 非 限 制 本 發明範 圍 之 實 施 例 進 一步 説 明本化 合物 之 製 法 » 此 等 例 中所用 的 各 種 中 間 體 可用 其 後詋明 的製 備 法 製 備 之 〇 例 1 f靱法A -1 )： f>- Γ 4 - ( 3 l5 .6 -三甲某- ia. 4- 苯 m -2 -甚Μ ) 苄 Ί m if* 烷 -2 二酗Uh 物 N〇 · 1 -1 ) 在 Ot：於 0 .4 克 5- [4-( 2 , 4 , 5- 三 甲 基 -3,6 ί甲氡苯氧） 苄 ] Pf 唑 院 -2 ，4 -二酮（ 按 製 備 法 2 得 之）/ 3 毫升乙腈 溶 液 中 1 滴 入 2 . 1克硝酸鈽銨/ 2 毫 升 水及 2毫升乙腈之 溶 液 1 在 相 同 溫 度攪拌 所 得 混 合 物 1 小時 〇 其後， 將反 -33- 本紙張&戍通用中國阀家HiMC’NS)甲1吡格UM0 X W7 '/；竑） 81.9.20,000 211008 Λ(； K(i 五、發明説明（^) 應混合物倒入水中，以酷酸乙酯萃取。以飽和氣化納水 溶液洗萃取液，然後以無水硫酸納乾燥^減壓Μ餾，自 萃取液中移除溶劑，經矽膠圓柱層析純製殘餘物，以苯 及醋酸乙酯4:1體積比混液洗提，得260毫克標題化合 物，熔點153-156¾ (分解）。 例2 (势法D ): 5 - f 4-「3 - (Π fi -三 某-1 . 4 -采 _ - 2 -某）丙親 Ί ^ ) 睞邮烷- 2.4 -二_ (化合物No. 1-1) 在97毫克例8所得之5- {4-〔 3-(3 ,5,6-三甲基-1,4-苯酲-2-基）丙氣〕苄}瞎唑烷-2,4 -二酮/ 4毫升醋酸乙 酯溶液中加入39毫克2-乙己酸納。在室溫攪所得混合物 18小時後，減壓蒸餾，自反應混合物中移除溶麵，使殘 餘物自己烷中锘晶，得98毫克標題化合物，為黃色結晶 ，熔點238〜242 C (分解）。 例 3-16 仿例1及2之步驟，亦可製得化合物I - 4 : Ο

CH J- (1-4) .装· *1Γ. —ί 經濟部中央標準局ta工消#合作杜印？·κ -34 本紙張/Vt通用中家丨？羊U:NS)甲」I i!U各（210 X Μ7 H ) vN_z Ο 81.9.：>0,000 2ll〇°8 Λί) 五、發明説明（〇) 中 式

中 表 此 在 ο 義 定 所 中 4 表 如 Ζ 及 W 物 合 化 造 製 驟 步 之 例 該 照 按 示 表 號 例 法 下 如 義 定 之 號 簡 中 表 諸 的 下 以 及 表 本 在

S 中 0 W 在 鍵 單 示 基 點點表 醯基氣點解化_'' 乙甲甲熔分軟 Μ "ΐ;,'Ί-;;:.Γ'Λ,>/ 3"弘,|,|.'外""木^) 裝， _ 經濟部中央標準局3工消费合作杜印袈

3 I 81.9.20,000 21100^ /\f; 五、發明説明（ 表4 經濟部中央標苹局ΚΤ工消玢合作社印於 例 化合 製法 R 2 R 3 Z 性質 IP.1 丨υ) 號 物號 例號 3 1-2 2 Me Me - Ha 280 - 290 (d) 4 1-3 1 Me Me "CH 2 H 179 - 181 (d) 5 1-4 2 Me Me -CH 2 - Ka 190 - 193 (d) 6 1-5 1 Me Me -(CH 2 )2 ~ H 157 - 158 7 1-6 2 He He -(CH 2 )2 ~ Na 約 210 (d) 8 1-7 1 He Me -(CH 2 )3 - H 118 - 120 (d) 9 1-9 1 He Me -(CH 2 )4- H 泡沫狀黃色粉末# 10 1-10 2 Me Me -(CH 2 )4- Na 219 - 221 (d) 11 1-15 1 MeO MeO -CH 2 - H 泡沫狀黃色粉末# 12 1-16 2 MeO MeO -CH 2 ~ Na 70 - 72 (s) 13 1-19 1 MeO MeO -(CH 2 )3- H 60 - 70 (s) 14 1-20 2 MeO MeO -(CH 2 )3- Ha 約 195 (d) 15 1-21 1 MeO MeO -(CH 2 )4- H 紅玻璃狀" 16 1-22 2 MeO MeO -(CH 2 )4- Na 198 - 201 (d) « 例9 化合^ 物之” 核磁 共振 譜”( NMR ) (S p p at ,CDC I 3 )： 1.63 (2H , 多峰 )； 1.83 (2H , 多峰 ); -36 - (';it,v,"ft而 > /;τ-"ί 項再塡寫本頁) 裝· *1T. Μ 衣紙張尺度過叫个阀阀家作f- (( NS) f 1岘硌（2丨U X」丨)7 ) ill〇〇8 經濟部中央標苹局3工消费合作社印焚 五、發明説明（ >-r) 2 . 0 1 (6H , 單 峰 )； 2 . 03 (3H , UO 単 峰 )； 2 . 55 (2H , 二 峰 ,J =7 Hz) » 3 . 10 (1 Η , 雙 二 峰， J =14 & 9 Hz) 3 · 45 (1 Η , 雙 二 峰， J =14 & 4 Hz ) 3 . 96 (2Η , 三 峰 ,J =6 Hz) 4 . 50 (1 Η , 雙 二 峰， J =9 & 4 Hz) 6 . 83 (2Η , 雙 峰 ,J =9 Hz ) 7 . 13 (2Η , 雙 峰 ,J =9 Hz) j 8 . 24 (1Η , 宽 ηα 単 峰） • *例 11化合 物之（N M R)( δ p p a , CDC1 3 2 . 16 (3Η , 單 峰 )； 3 . 15 (1Η , 雙 二 峰， J =14 & 9 Hz ) 3 . 45 (1Η, 雙 二 峰， J =14 & 4 Hz) 4 . 02 (3Η , 單 峰 )； 4 . 07 (3Η , 單 峰 )； 4 . 51 (1Η , 雙 二 峰， J =9 & 4 H z )； 4 . 93 (2Η , act 爭 峰 )： 6 . 90 (2Η , 雙 峰 ,J =7 Hz) 7 . 16 (2Η , 雙 峰 ,J =7 Hz) 8 . 2 7 (1 Η , 寬 Κ9Κ» 単 峰）· "例 1 5化合 物之（ NMR )( 5 p p η , CDC 1 3 1 . 5 - 1 . 9(6 Η . 多 峰 )； 37 f^t閲*·"Ή'&>/;t"pJfi再塡寫本頁) 木紙张尺_度適用中W囚家彳S苹（CNS)甲Ί >見恪（LUU X 297公鋒）

21100B A(i m; 五、發明説明（4) 2 . Ο 3 ( 3 Η ,單峰）； 2. 54 (2Η , 3 · 1 U 1 Η , 3 . 44 (1Η , 3.98 (3Η , 3.99 (3Η , 4.50 (1 Η , 6.83 (2Η， 7. 13 (2Η, 7,97 (1 Η , m 17-22 ： 仿前面例 三峰，J = 8 Η ζ ); 雙二峰，J=14 & 9 Hz); 雙二峰，J = 1 4 & 4 Η ζ :); 單峰）； 單峰）； 雙二峰 雙峰， J= 9 & 4 Hz) 9 Hz)； 雙峰，J = 9 Η z ); 寬單峰）. 之步驟，亦可製得化合物I - 5。 Ο

Ο Η ch2一C- o (1-5) VN_Z o :而之'.tAPJil;再塡寫本頁) -裝. 訂.

經濟部中央標'?-局5W工消#作ft印MH i表 伊 J 同 法 義 製 f定 ，之 中雕 表簡 本 C 在物 0 合 義化 定本 所得 中可 5 驟 表步 如之 Z 例 及該 W 照 中按 式示 表 衣紙張厂tWW家丨rf- (<:NS) f 1 »見格（:’HI X」!)7 ) 211〇〇8 A(； ΗΓ» 五、發明説明（七？ 表 5 例 化 合 製 法 V z 性質 m . P .(飞 )) 號 物 5Κ 例 m 17 2- 5 1 -(C Η 2 )2 - H 淡 黃 色 粉 末 1 63 - 1 66 18 2- 6 2 -(CH 2 )2- Ha 褐 色 粉 末 > 2 0 0 ( d ) 19 2- 7 1 -(CH 2 )3 - H 淡 黃 色 粉 末* 7 6 - 8 2 (s) 20 2 - 8 2 -(CH 2 )3 ~ Na 淡 黃 色 粉 末* 2 3 6 - 2 3 9 ( d ) 21 2- 9 1 -(CH 2 )4- H 黃 色 粉 末 145- 147 22 2- 10 2 -(C H 2 )4- Na 黃 色 粉 末 234- 136(d) 例 19 化合物之（NMR)(S ppin，CDCl3 ) 2·03- 2·16(2Η，多峰）； 2 . ,78 (2H， 二 峰 * J = 8 Hz) * 3 , ,12 (1 Η , 雙 -* 峰 > J = 15 & 9 Hz); 3 . ,42 (1H， 雙 二 峰 > J = 15 8, 4 Hz); 4 . ,03 (2H , 二 峰 » J = 6 H z ) » 4 . .50 (1H， 雙 二 峰 J = 9 & 4 Hz )； 6 . ,78 (2H， 雙 峰 » J = 9 II 2 ) y 6 . ,80 (1 H， CS» 単 峰 ); 7 . ,12 (2H , 雙 峰 » J = 9 Hz ) y 7 . ,71 -7 . 77 ( 2 Η t 多 峰 )； 3 9 ''Τ11'"而，，/-"f10办峭寫本頁) 丨裝- 訂 2ll〇08 A(i ΗΓ) 五、發明説明（d ) 8 . Ο 2 - 8 . 1 3 ( 2 fl ,多峰）； 8.20UH,寛單峰）. "例 2 0 化合物之（N M R ) ( S p p ra , C D C 1 3 ) ·· 1.96- 2.04(2H,多峰）； 2 . 58 - 2 . 7 6 ( 2 H ,多峰）； 2.62UH，雙二峰，J = 14 & 10 Hz); 3.30UH,雙二峰，J = 14 & 3 Hz); 4.00(2H,三峰，J=6 Hz); 4.12UH,雙二峰，J = 10 & 3 Hz); 6.75 (2H，雙峰，J =8 Hz); 6.94 (1H ,單峰）； 7.07 (2H ,雙峰，J = 8 Hz); 7.8卜8.04(411,多峰）. 例23 :製法R : 在氮氣下，於120C加熱5.8克製備例18所得之2 -溴- 3-〔4-(1,4 -二乙醯氣-3-氣-2-策氧）苯〕丙酸丁酯及1克 硫脲之混合物5小時，，然後在大氣中之氧存在下，於混 合物中加入20毫升乙二醇單甲醚及10毫升2N氫氛酸水溶液； 在1 0 0 C加熱6小時。將反應混合物倒入水中，以苯準取 。以水洗萃取液，以無水硫酸纟員乾燥。減壓蒸餾，自萃 取液中移除溶劑，使殘餘物在矽嘐圓柱層析純製，以苯 及醋酸乙酯4: 1體積比混合液洗提。由四氫呋喃及己烷 混合液中再結晶，得結晶，熔點2 5 0 - 2 5 2 t ,, -40 - -''''t"1*.'"11而.，/;t-fep,r!办塡s本頁) .裝， 、1T. 'Μ^ιιλι (< ns) ψ ι (:m〇 x a ^ ) 2ll〇〇8 ΑΓ> 經濟部中央標準局3χ'νί#^作fL印於 五、發明説明（>9) 核 磁 共振譜 Ν MR (六 氘 化二甲 基 亞 sa )δ p pm; 3 . 0 9 ( Π1 , 雙 二峰 » J = 1 4 & 9 H 2 ) $ 3 · 3 7 (1 Η , 雙 二峰 9 J = 1 4 & 4 Η 2 ) > 4 . 9 1 ( 1 Η , 雙 二峰 9 J = 9 & 4 Η ζ )； 7 . 1 3 ( 2 Η , 雙 峰， J = 8 Hz)； 7 . 22 (2Η , 雙 峰， J = 8 Hz)； 7 . 85 - 7 . 96 (2H, 多 峰）； 7 . 96- 8 . 0 1 ( 1Η , 多 峰）； 8 · 11 (1Η , 雙 峰， J = 7 Hz)； 12 . 04 (1Η, 寬 單峰 9 加入氣 化 氘 後 消失。 ) 例 2A :製法 B 5- { 4- Γ 3- (3， 5 . fi- 二 甲某-1 ,4 m -?-* ) 丙 m 1 ^ ¥ } 啤 ΒΦ 烷-2 .4- 二醐 Mh会物Μ 〇 ( 3 -3 仿 例1 ,但採 用15 .8克 5- { 4- ( 3- (2,5- — 甲 氣- 3,4,6 -三甲苯）丙 氣：) 苄） 瞎唑烷- 2 , 4 二 酮（依 製 備 例4 得之 ), 78 . 1克硝酸 鈽銨 及 350毫升乙腈， 可得 1 . 7克檫 題化 合 物 ,熔點 230 -232 0 核 磁 共振譜 HMR (六 m 化二甲 基 亞 m )δ ρ P m ·· 1 . 80 - 1 . 87 ( 2H , 多 峰）； 1 . 92 (3Η , αο 単 峰）： 1 . 9 4 ( 6 Η , UU 単 峰）； 2 . 60 (2Η , 二 峰， J : 7 Hz); 4 . 0 4 ( 2 Η , 二 峰. J = δ Hz); 4 1 ~-';'vt!v!-*viv而.，/;t4fJ',!^塡寫本頁) 丨裝· *1r. 線_ 本紙、庹巧川丨ίΗ4· (u’s) f 1吡硌（21U X :m译） 2li〇〇8 Λ(; 五、發明説明（‘Ο 7 . 0 4 ( 2 Η ,雙峰，J = 9 Η z > ; 7 . 5 3 ( 2 Η ,雙峰，</ = 9[12：); 7 . 7 7 ( 1 Η ,單峰）； 12.49(1Η,寬單峰）. 例25 (製法1)..:_ 5- (4-「3- (3 .5.6 -三甲某-1.4-茏酵-2-某）丙 Ml 笮 V )8»_烷-2.4-二_：>納鞔（.化合物1^〇. 1 - 8 ) 在200毫克例24所得5- {4-〔 3-(3,5,6 -三甲基-1,4- ';;Tff而之："*2^項再塡15本頁) 經濟部t央櫺苹局3只工消疗^作,1印# 苯 m -2 -基） 丙氣〕 苄叉} 瞎 唑烷-2 , 4 -二酮 / 300 毫升甲 醇 溶 液 中， 加熱加 入27毫克 甲醇納， 妖 後減壓蒸 餾，自 反 應 混 合物 中移除 溶劑。 以 己烷洗所 得 結晶，得 190毫 克 標 題 化合 物，熔 點260 - 2 6 5 1C (分解 )〇 核 磁 共 振譜 N M R (六氘化 二甲基亞5風> δ ppm： 1 . 78 -1 . 88 (2Η , 多峰 )； 1 . 92 (3H , 單峰） 1 1 . 94 (3H , 單峰） » 1 . 95 (3H , 單峰） 9 2 . 60 (2H , 三峰， J = 7 Hz) 3 . 99 (2H , 三峰， J = 6 Hz) y 6 . 94 (2H , 雙峰， J = 9 Η 2 ) » 7 . 26 (1 Η , 單峰〉 7 . 44 (2Η . 雙峰， J = 9 Η ζ ) 備 例 L_1 靱法Ε ) -A2- 丨裝. 、11. 4., ί：Ι*·1ι- (CNS) f 1 CIO X ：!!)'； 7：l4 ) 2110°8 Λ(; 經濟部中央樣苹局S工'--;,:|"^作?1-.11,巧 五、發明説明（41 ) 2_淳-3-「4- ( 2 . 4 . Γ)-三申某-3 . Γ)-二頃舘茉氤 > 呆1丙酸丁 St 1 ( a ) ： 2.5--甲 Μ - 3 4 fi -三甲酚 以冰冷卻，在4 . 6克 1 , 4 -二甲氣-2 , 3，5 -三甲苯/ 2 0 毫升二氣甲烷溶液中滴入9 . 4克間-氣過苯酸（7 0 %純度） / 1 00毫升二氮甲統溶液，在相同溫度攢拌所得混合物 3 0分鐘，然後在室溫5小時。其後，依序以5 %重置/ 體積亞硫酸氫納水溶液，5%重量磺酸氫鈉水溶液及水 洗反應混合物，然後以無水硫酸鈉乾燥。減鼷蒸餾自反 應混合物中移除溶劑，經矽膠圖柱層析純製，以苯及苯 /醋酸乙酯50: 1體積比混合液洗提，得1.3克榡題化合 物。 Η MR (CDC 1 a ) δ ppm ·· 2 . 1 2 ( 3 Η ,單峰）； 2.17(6Η,單峰）； 3.65 (3Η ,單峰）； 3.73(3Η,單峰）； 5 . 5 9 ( 1 Η ,單峰，加入氣化氘後消失）. 1 ( h ) 2 · 5 -二申Μ - . 4 . 6 -三申某-1 - ( 4 -硝某荣氩丨采 在1 . 4克氣化納（5 5 %重於磯物油中之分散液）/ 1 0毫 升二甲基甲醯胺之懸浮液中加入5 . 8克前面步驟（a )所得 之2 , 5 -二甲氣-3 , 4 , 6 -三甲酚，在室溫攪拌混合物2小 時。其後，以冰冷卻，在混合物中加入4 . 6克對-氟硝基 苯/ 1 0毫升二甲基甲醯胺溶液。在室溫攪拌混合物1小 -4 3 - (^先"""而之注总声項再塡寫本頁) 裝- *ϊτ. 線 卜紙Λ又戍通川tMW孓lif ((:ns) f X :".丨KSf ) 211008 Λ(； 五、發明説明（41 ) 時.然後在8 0 t 7小時。其後在混合物中加入水，以苯 窣取所得粗製油體。以水洗苯萃取液.以無水硫酸納乾 燥。減壓蒸|g移除溶劑，使殘餘油體經矽膠圓柱層析純 製，依序以苯和己烷4 : 1體積比混合液及苯洗提.可得 3 . 9克標題化合物。 N MR ( C D C i 3 ) 5 p p ra ： 2.08(3H,單峰）； 2. 19 (3H ,單峰）； 2 . 2 3 ( 3 Η ,單峰）； 3.65(3H,單峰）； 3.70(3H,單峰）； 6.89 (2H ,雙峰，J = 9 Hz); 8,17(2H，雙峰，J=9 Hz). 1h) : 4-(2.5-二申谨Ί4.ft-三甲茱氩）¾胺 在室溫及氫氣下，攪拌4. 8克前面步驟（b)所得的2,5-二甲氧-3, 4,6 -三甲基-1-(4 -硝基苯氣）苯，1.0克10% 重量把/炭及1 0 0毫升乙醇之混合物3小時。然後，過濾 觸媒，減壓濃縮濾液，得3 . 9克檫題化合物。 N M R ( C D C 1 3 ) δ ρ ρ ra ·· 2.0M3H,單峰）； 2 . 1 7 ( 3 Η ,單峰）； 2 . 2 (> ( 3 Η ,單峰）； 3 . 4 (2 Η ,寬單峰，加入氣化氘後消失）； -4 4 - (-V先閲..V烊而之注&获項#5?寫本頁>

X 裝， 訂· 線. 木紙倀中WW箪丨?:.4M(:ns)屮 1 处丨5·(2ΐι> X :>‘)'7 ) 2ΐ1〇〇δ Αί； Η(； 經濟部中央標準局3工消"合作枝卬^ 五、發明説明（^) 3.667 ( 3 Η ,單峰）； 3 . 6 7 4 ( 3 Η ,單峰）； 6.59 (2Η,雙峰，J = 9 Hz); 6.65 (2H，雙峰，J = 9 Hz), Ud)2-淖-3- Γ 4-(2.4.5 -三申某U-二申氤荣M)荣 丙酴丁酷 在4.3克前面步驟（c)所得4-(2,5-二甲氣-3,4 ,6-三甲 苯氣）苯胺/10毫升丙酮溶液中，依序滴入7.7克47%重 畳/體積氫溴酸溶液及1.3克亞硝酸鈉/3毫升水溶液， 然後在混合物中加入21毫升丙烯酸丁酯。其後，逐漸加 入0.3克溴化銅，在室溫攪拌4小時。其後，將反應混 合物倒入水中，以苯萃取。以水洗萃取液，以無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸餾移除溶劑，使殘餘物在矽膠圓柱層析純 純製，以己烷及苯3 : 7體積比·混合物洗提，得5 . 7克標 題化合物。 NHR (CDC Jl a ) δ ppm ： 0.87(3H,單峰）； 0.91(3H,單峰）； 0.93 (3H ,單峰）； 1.2 - 1.4 (2H，多峰）； 1,5 - 1.65(2 Η,多峰）； 2 . 0 7 ( 3 Η ,單峰 > ; 2.17 (3Η ,單峰）； -4 5 - (;"先間"背而之汶'4私項再塡寫本頁> .裝， ,1T. • I if . 木紙iHKJ文通叫«孓丨$肀（CNS) f 4吡格（2丨(丨X 21)7公译> 211008 Λ(; m; 五、發明説明（斜） 2 . ,21 (3H , αο 単 峰 )； 3 . ,16 (1 Η , 雙 二 峰 t J = 7 & 10 Hz ) 3 . .39 (1 Η , 雙 二 峰 » J = 9 & 14 H z ) 3 . .65 (3Η , acf 军 峰 )； 3 , .68 (3Η , αο 早 峰 ); 4 , .11 (2Η , 二 峰 > J :Ί Hz) > 4 . .33 (1Η , 雙 二 峰 1 J = 7 & 9 Hz )； 6 . ,73 (2Η , 雙 峰 J =9 H z ) « 7 , ,08 (2Η , 雙 峰 ， J =9 Hz) f;'1ν"問4rl而 >/;tsp.In冉增.K 本頁)

JL 經濟部中央標唞局轉工消費合作,L.111於 靱備例2 (魁法m Γ4-(2.4.5 -三申某-·Ί.β -二申氩丙領.丨罕Ί 眩邮烷 -2 4 -二 _ 在氮氣下，於120C加熱5.7克製備例1所得2-溴- 3-〔4-(2,4,5-三甲基-3,6-二甲氣苯氧）苯〕丙酸Γ酯及 1.2克硫Ρ及10毫升伍環魄5小時；在所得混合物中， 加入20毫升乙二醇單甲醚及10毫升2Ν氫氣酸水溶液。在 1 0 0 1C加熱混合物5小時，然後將反應混合物倒入水中， 以苯萃取。以水洗萃取液。減壓蒸餾自萃取液中移除溶 劑，使殘餘物在矽膠圖柱層析純製，以苯及醋酸乙酯9 : 1 體積比混合液洗提，得4 . 7克標題化合物，為白色玻璃狀 粉末，軟化點4 7 - 5 0 υ。N M R (六氘化二甲基亞魄）d ρ p m :1 . ί) 7 ( 3 Η ,單峰 > ;-46 - -装_ -ϊτ. ". 衣.紙張疋.咬適;丨]中WW家t.rf- (<.'NS) f 1 »見格（:Μ(Ι X 公兑） 2ll〇〇8 A(i 五、發明説明（4厂） 2 , .1 1 ( 3 Η , 串 峰 ); 2 , .1 5 ( 3 Η , tSKI 単 峰 ); 3 , .04 (1 Η, 雙 二 峰 ,J =9 & 1 4 Hz) 3 . .32 (1 Η , 雙 二 峰 ,J =4 & 1 4 Hz) 3 . .54 (3Η , tju m 峰 ); 3 . ,6 1 (3Η , OKS 単 峰 ); 4 . ,85 (1 Η , 雙 二 峰 ,J =4 & 9 Hz)； 6 . ,70 (2Η , 雙 峰 » J = 8 Hz) 7 . ,15 (2Η , 雙 峰 » J = 8 Hz ) 制備俐：（靱法F ) 5-[4-「2-(2.4.5-三甲某-3.6-二甲氩荣）7.氩1罕1 喀唑烷-2,4 -二酮 以冰冷卻及在氮氣下，於3 . 5克2 - ( 2 , 4 , 5 -三甲基-3 , 6 -二甲氧苯）乙醇，7. 3克製備例32所得之5-(4-羥苄）-3-三 苯甲基喀唑烷-2,4-二_及4.9克三苯隣/100毫升四氫 呋喃溶液中，滴入3.2克偶氮二羧酸二乙酯；在室溫擾 拌混合物5小時。然後，將混合物倒入水中，以醋酸乙 酯萃取。以飽和氱化納水溶液洗，以無水硫酸鈉乾燥。 減壓蒸餾。減壓蒸餾，自萃取液中移除溶劑，使殘餘物 經矽膠圓柱層析純製，以己烷及醋酸乙酯4·· 1體積比混 合液洗提，得5- {4-〔2 -(2,4,5 -三甲基-3,6 -二甲氣笨） 乙氣〕苄} -3 -三苯甲基嗶唑烷-2,4 -二酮，為油態中間 體。以冰冷卻，在7 . 9克此中間體中加入5 0毫升三氣醋 -4 7 * (-t,v,vi、!i而>/注"6叫再塡駡本頁) .裝， *1T_ 211008

Hii 經濟部中央標肀局3χ·νί#^作社印奴 五、發明説明（4· t» ) 酸，攪拌所得混合物1小時。然後以水稀釋反應混合物 ，以醋酸乙酯萃取。以跑和磺酸氮納水溶液洗萃取液兩 次，然後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾移除溶劑，使殘 餘物經矽膠圖柱層析純製，以己烷和醋酸乙酯3 : 1體積 比'混合物洗提，得3.6克標題化合物，軟化點44 -45 5。 製備例4製法G S - ( 4 - Γ 2 - ( 2 . 5 -二甲某-3 . 4 6 -三甲笼 > W g 1 平飞眈 唑烷-2 , 4 -二酮 在3.45克氬化納（55%重量於碾物油中之分散液，預 先以乾己烷洗兩次）中加入80毫升二甲基甲醛胺；以冰 冷卻，於所得懸浮液中少量地加入8.01克5-(4 -羥苄）flf 唑烷-2, 4-二_。在相同溫度攬拌所得混合物30分鐘， 在溶液中滴入13.73克製備例24所得之3-(2,5-二甲氧-3 ,4,6 -三甲苯）丙基碘。然後在室溫攪拌混合物1,5小時 ，然後將反應混合物倒入300毫升冰水中，以醋酸乙酯 萃取。使萃取液以飽和氛化納水溶液洗兩次，以無水硫 酸納乾燥。減壓蒸餾自萃取液中移除溶劑，使殘餘物在 矽膠圖柱層析純製，以己烷和醋酸乙酯由3 : 1變至2 : 1體 積比做梯度洗提，得6.7克標題化合物，熔點11〗-1131C 靱備例5至1 3 彷照前面製備例3和4及下述之製備例1 8 ,亦可製得 化合物I - 6 : -'•''"^"^'"•"i'-f^^g-v^^1) -装. 線· 經濟部中央嗦苹局笥工消#^*作让印^ 八6 Ββ

Ο

式中 義。 驟可 R 2 , R Ξ 在此表 得此化 3 , W及Y如 中，”按照 合物。 表6中 製備號 表 6 所述。 ”一橱 簡號如表4中所定 表示依該製備例之步 製備 R 2 R 3 Y W 按照 製 性質 例 備例 ΟΜ m m . p . (X2 ) 5 Me Me Me -CH 2 4 1 78 - 1 8 0 * 6 Me Me Me -(CH 2 )4- 4 89-91 7 MeO MeO Me * C H 2 ~ 4 白 色玻瑰體β 8 MeO MeO Me -(CH 2 )2- 3 白 色泡沫體^ 9 MeO MeO Me -(CH 2 )3 ~ 4 淡 黃色油體Λ 10 MeO MeO Me -(CH 2 )4 ~ 4 無 色油體β 11 Me Me Ac -(CH 2 )2- 18 122-125 12 Me Me A c -(C H 2 )3_ 18 白 色泡沫體β 13 Me Me Ac -(C H 2 )4- 1 8 白 色泡沫體Λ **製 備例5 化合 物之HMR -49 一 f (CNS) f 1 1¾.½ (210 X ：!'J7 i； .¾ ) -----------------'-*--------^------.玎----丨—線 -叫"閲，-;,;&而之.;i-6pIfi再塡寫本頁) 211008 Λ(; Bti

經濟部中央標苹局0工消"泠(tftcl,MH 五、發明説明（4?) 2 . 2 0 (以丨，單峰}; 2.22(3H,單峰）； 2.29(3H,單峰）； 3.12UH,雙二峰，J= 9 & 14 Hz>; 3.48UH,雙二峰，J= 4 &14 [U); 3.68(3H,單峰）； 3.69(3H,單峰）； 4.52(1H,雙二峰，J= & 9 Hz)； 5.05(2H,單峰）； 6.98(2H,雙峰，J=9 Hz); 7.17(2H,雙峰，J=9 Hz); 8.14(1H,寬單峰）. "製備例7化合物之（NMR)(Sppm,CDCi3): 2.25 (3H ,單峰）； 3.13(1H,雙二峰，J=14 & 9 Hz); 3·48(1Η,雙二峰，J=14 & 4 Hz); 3.81(3H,單峰）； 3.83(1H,單峰）； 3.92 (3H ,單峰）； 3.94 (3H ,單峰）； 4.52(1H,雙二峰，J= 9 & 4 Hz); 5.0U2H,單峰）； 6.98(2H,雙峰.J=9 Hz); - 5 0 _ i-t1"···11'汴而之;i&pJi!,4:塡寫本頁) —裝- 、1Τ· 線. 本紙張心咬適;>1中闪内家丨1 i見恪（:UU X ΐ),' -Α'ίί ) 211008 ΛΓ) 五、發明説明（) 經濟·邪中央瞟準局3工消"合作灶印災 7 · 18 (2H , 雙 峰， J =9 Hz)； 8 . 07 (1 Η , 寬 單峰 ) * 製 備 例8 化合物之 (N M R ) | (δ P p ra , CDC 2 . 23 (3Η , CJO m 峰）； 3 . 0 -3 . 2 ( 3H , 多峰 )； 3 . 44 (1Η , 雙 二峰 » J = 14 & 4 H2 )； 3 . 79 (3Η , t»Kf 単 峰）； 3 . 87 (3Η , esn 単 峰）； 3 . 9 1 (3Η , au 単 峰）； 3 . 92 (3Η， αο 単 峰）； 4 . 03 (2Η， 二 峰， J =7 Hz ) > 4 . 50 (1 Η， 燹 二峰 1 J = 9 & 4 Hz )； 6 . 87 (2Η， 峰， J =8 Hz ) .· 7 . 13 (2Η , 雙 峰， J =8 Hz ) - 8 . 14 (1Η , 寛 單峰 ) • 製 備 例9 化合物之 (HMR)( ；0' P p m , CDC 1 . 85 -2 . 05 ( 2H , 多峰 )； 2 . 17 (3Η , CH3 単 峰）； 2 . 76 (2Η , 二 峰， J =8 Hz) 3 . 11 (1Η , 雙 二峰 ， J = 14 & 9 Hz ); 3 . 45 (1 Η , 雙 二峰 J = 14 & 4 Hz )； 3 . 78 (3Η , eta 単 峰> ; 3 . 82 (3Η , KIC* 串 峰）； -5 1- :而 >/-^?-,(!再4寫本頁) -裝‘ -1T. 211008 五、發明説明（） 經濟部中央標準局si消费合怍杜印於 3 . 89 (3H , on m 峰 )； 3 . 9 1 (3H , aa 军 峰 )； 3 · 99 (2H . —. 峰 » J =7 Hz) 4 . 50 (1 Η , 雙 二 峰 t J = 9 & 4 Hz); 6 . 85 (2Η , 雙 峰 9 J =9 Hz) » 7 . 14 (2Η , 雙 峰 « J =9 Hz) 8 . 30 (1 Η , 寬 E9D 単 峰 ) • 製 備 例1 0化合物之 (NMR)( δ P pm , CDC 1 . 63 (2Η， 多 峰 )； 1 . 84 (2Η , 多 峰 )； 2 . 17 (3Η , αα 単 峰 ); 2 . 64 (2Η , 三 峰 9 J =6 Hz) > 3 . 10 (1Η , 雙 二 峰 > J = 14 & 9 Hz)； 3 . 44 (1Η , 雙 二 峰 > J = 14 & 4 Hz)； 3 . 78 (3Η , 單 峰 )； 3 . 8 1 (3Η , αο 早 峰 )； 3 . 89 (3Η , 單 峰 )； 3 . 90 (3Η , αα 単 峰 ); 3 . 98 (2Η , 峰 ， J =6 Hz) » 4 . 50 (1 H , 雙 二 峰 » J = 9 & 4 Hz )； 6 . 84 (2Η , 雙 峰 t J =9 Hz) 7 . 13 (2Η , 雙 峰 » J =9 H z ) * 7 . 92 (1 Η , 寬 ue» m 峰 ) '·?片而之：^^备-,!!再項寫本頁) .裝· 訂· -. 各紙張用中阀阈家丨？f- f 1岘洛（m〇 X K縫） 211008 Λ(; m; 經濟部中央標導局Κτχ,-Λίϊ·^作灶印奴 五、發明説明（) •製備例 1 2 化合物之（N Μ 1? ) ( d p p m , C I) C 1 3 > : 1 . 9 2 ( 2 Η，三峰，J = 6 2.03(3H,單峰）； 2.05(3H,單峰）； 2.07 (3H ,單峰）； 2.30(3H.單峰）； 2 , 3 4 ( 3 Η ,單峰）； 2.69 (3Η ,三峰）； 3.14UH,雙二峰，J = 14 & 9 Hz); 3.45(1H,雙二峰，J=14 & 4 Hz); 3 . 94 (2H,三峰，J = 6 Hz); 4 . 5 Π 1 H ,雙二峰，J = 9 & 4 H z ); 6.84(2H,雙峰，J=9 Hz); 7. 14(2H，雙峰，J = 9 Hz); 7 . 83 (1H ,寛單峰）. *製備例1 3化合物之（N M R ) ( d p p m , C D C I 3 ): 1.61 (2H ,多峰）； 1.83(2H,多峰）； 2.03(3H,單峰）； 2.05 (3H ,單峰）； 2.08(3H,單峰）； 2.29 (3H ,單峰）； 2 · 3 5 ( 3 Η ,單峰）； -Γ>3 - f'.tT t 閲.：,,1.1:>|而之汰.4^^再塡寫本頁) .上 .装， 訂. 211008 Λ(； I?(i 五、發明説明（) 2 . 5 5 ( 2 Η ,多峰 > ; 3 . 1 U 1 Η ,雙二峰，J Μ 4 & 9 Η ζ > ; 3 . 4 5 (1 fl ,雙二峰，J = 1 4 & 4 Η ζ ); 3.95(2Η,三峰，《] = 6 112); 4 . 5 0 U Η ,雙二峰，J = 9 & 4 Η ζ ); 6.83(2Η,雙峰，J=9 Hz); 7.13(2Η,雙峰，Hz); 7 . 99 (1 Η ,寬單峰）. 斛備例1 4牵1 fi : 仿照前面製備3及4之步驟，可得化合物1-7: 〇，CH:

('"",ν]";ν而之：:"念菸項再填寫本頁) Λ 丨裝， 訂- 經濟部中央標準局3工消费含作杜印较 木紙张尺斤通;丨1 t阄阀家作节（C\S) Τ I吡恪（JH丨）v > 211008 [?(； 五、發明説明（η) 表7 製備 W 按照製 性 質 例 備 例 號 ΙΠ * Ρ · .(υ ] 14 -(C H 2 )2 " 3 淡 色 粉 末* 60- 65 (S ) 15 ~ ( C Η 2 )3 ~ 4 淡 黃 色 粉 末* 45 - 50 (S ) 16 -(CH 2 )4 - 4 淡 黃 色 粉 末* 37- 42 (S) **製備例1 4化合物之H M R ( S p p in , C D C丨3 ): 3 , ,10 (1 Η , 雙 二 峰 t J = 14 & 9 Hz)； 3 . .28 (2Η , 三 峰 » J = 7 Hz ) 3 . ,44 (1Η , 雙 二 峰 f J = 14 & 4 Hz ); 3 . .93 (3Η， 單 峰 )； 3 . .98 (3Η， ακτ 単 峰 )； 4 , .25 (2Η , 三 峰 9 J = 7 Hz) 4 . .49 (1Η , 雙 二 峰 • J = 9 & 4 Hz)； 6 . ,71 (1Η, 單 峰 )； 6 . .88 (2Η , 雙 峰 » J = 9 Hz ) » 7 . .13 (2Η， 雙 峰 9 J = 9 Hz) f 7 . .42 -7. 5 8 ( 2H ， 多 峰 )； 7 . .99 • 8 . 12 ( 1 Η ， 寬 UCf 军 峰） > 8 . ,03 (1 Η , 雙 峰 • J = 8 Hz) » -55 - '綺先^^片而之;t'spI?i4塡寫本頁)

X 丨裝- .11. 本紙張尺度十阀阀家丨？'半（(:NS)肀1 %咯X ) 2li〇〇8 Λ(; H(i 五、發明説明（女4 ) 8 . 22 (1 H , 雙 峰， J = 8 Hz) * 製 備 例1 5 化合物之（ N M R )( δ P ! 3 m , C D C l 3 2 . 2 1 -2 . 25 ( 2H， 多 峰 )； 2 . 9 9 (2Η , 三 峰， J = 8 H z ) > 3 · 10 (1 Η , 雙 二峰 1 J = 14 & 9 Hz )； 3 . 45 (1Η, 雙 二峰 1 J = 14 & 4 Hz )； 3 . 88 (3Η , UM 単 峰）； 3 . 90 (3Η , 單 峰）； 4 . 01 (2Η， —^ 峰， J = 6 Hz) i 4 . 50 (1 Η， 雙 二峰 » J = 9 & 4 Hz )； 6 · 6 1 (1Η , act 早 峰）； 6 . 86 (2Η， 雙 峰， J = 9 Hz) 7 . 14 (2Η · 雙 峰， J = 9 Hz) > 7 . 40 -7 . 57 (2H， 多 峰 )； 7 . 98 -8 . 12 ( 1H， 寬 單 峰） f 8 . 02 (1Η， 雙 峰， J = 9 Hz) 8 . 20 (1 Η , 雙 峰， J = 9 Hz ) ~-,-叫1^4片而之注&椤哨#增寫本頁) '裝‘ 訂· 經濟部中央標苹局®r工消費令作,ι印％ "製備例1 6化合物之（N M R ) ( 3 p p m，C D C丨3 ): 1 . 8 4 - 1 . 9 3 ( 4 Η ,多峰）； 2.83- 2.92(2Η,多峰）； 3.10UH,雙二峰，J = 14 & 9 Ηζ>; 3.44ΠΗ,雙二峰，J = 14 «< 4 Ηζ>; 3 . 8 7 ( 3 Η ,單峰）； -5 6 - 本.纸张tww孓作苹 U-:NS) ψ .1 λ-译） 21100^ Afi_ m; 五、發明説明（^) 3 . 9 7 ( 3 Η ,單峰）； 3.95- 4.04(2H,多峰）； 4,50(1H,雙二峰，J= 9 & 4 Hz); 6 . 6 3 ( 1 Η ,單峰）； 6 . 8 4 ( 2 Η ,雙峰，J = 9 K z ); 7.12(2Η,雙峰，J=9 Hz); 7.41- 7.55(2H,多峰）； 7 . 8 8 U Η ,寬單峰> ; 8.02( 1H,雙峰，J=9 Hz); 8.20UH,雙峰，J=9 Hz). 靱備例1 7 : 3-氣- 2- (4-¾ 某茏 M )-1.4 -苯醇 在7克對-硝基酚己納鹽/100毫升二甲基甲醯胺溶液 中加入10克2,3 -二氣-1,4 -萊醍，在室溫攪拌混合物5小 時。然後將反應混合物倒入水中，然後以苯萃取。以水 洗萃取液，以無水硫酸納乾燥。減壓蒸餾，自萃取液中 移除溶劑，使殘餘物在矽膠圓柱層析純製，以己烷和苯 1:4體積比混合液洗提，得10克標題化合物，熔點179-182T：。 靱備例彳8 : 「4-(1.4-二，醣- ·Ί-氣-2-赛氬）荣1 丙醚丁 Β& 1 8 ( η ) : 3 -氣-〗.4 -二揮-2 - ( 4 -硝某茏氳> ¥ 以冰冷卻，在1丨克製備例1 7所得之3 -氛-2 - ( 4硝基苯 -57- (^"""Α而>/注立^.1(!再塡寫本頁) 丨裝· •一1T.

2ll〇〇B Λ(ί !?ii 五、發明説明（外） 氣）-1 , 4 -策醒/ 1 5 0毫升甲醇溶液中，加入1克硼氩化 納，攬拌混合物30分鐘。然後將混合物倒入冰及15毫升 2 N氫氯酸之混合物，過濾收集沈澱，在五氣化二磷存在 下減壓乾燥，得9克3 -氣-1,4 -二羥- 2- (4 -硝基苯氧）葉， 1 S ( h丨：1 · 4 -二Z醣Μ - 3 -氣-2 - U -碴某芏気 > 茇 在室溫Μ拌前面步驟U )所得全部9克之3 -氣-1 , 4 -二 羥- 2- (4 -硝基苯氣）桊，6.6克醋酐，7克吡啶及150毫 升苯混合物20小時。然後將反應混合物倒入冰及15毫升 2 N氫氣酸之混合物中，以苯萃取。以水洗萃取液，以 無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾移除溶劑，得7.8克1,4-二 乙醯氧-3-氮- 2-(4-硝基苯氧）萘。 薄層層析： R f 值：0.40; 吸收劑：矽膠板No.5715(莫克公司）； 顯譜溶劑：笨。 18(r) :1 .4-二 7.醅氩- 2- (4 -胺荣氩.）-3 -氣赛 仿製備例1 ( c ),使8 . 5克前面步驟（b )所得1 , 4 -二乙醯 -3 -氣- 2- (4 -硝基苯氣）葉於室溫及氫氣下，在1,7克10% 杷/炭存在下，在200毫升四氫呋喃中進行氳化，得8.3 克1 , 4 -二乙醯氧-2 - ( 4 -胺苯氣）-3 -氣莱，為油體。 薄靥層析： R f 值：〇 . 1 〇 ; 吸收劑：矽膠板N 〇 . 5 7 1 5 (契克> ; -5 8 - Μ .裝· 訂. 2U_

Ali m 經濟邹中央標苹43τ-·νί$Γ"作灶印焚 五、發明説明（i·)) 顯譜溶劑：苯和醋酸乙酯ΐ Ο : Ο · 3體橫比之混合液。 1 8 ( d > : 2 -淳-3 - f 1 · 4 -二 7.醱 Μ - 3 -氣-2 -苯氤）！ 1 丙醏丁 I 仿製備例1 ( d ),利用1 5克4 7 %重量/體積氫溴酸水溶 液，1 . 9克硝酸鈉，2 7克丙烯酸丁酯及0 . 5克溴化銅，使 8.3克前面步驟（c)所得1,4-二乙醯氧-2-(4-胺苯氣）-3-氮 策進行芳基化，得5 . 8標題化合物，為淡黃色油體。 NMR(CDCJl3 ,部分）δρριη: 0 . 91 (3Η，三峰，J = 7 Hz); 3.19(1H，雙二峰，J=14 & 7 Hz); 3.41(1H,雙二峰，J=14 & 8 Hz); 4.34(1H,雙二峰，J=8 & 7 Hz). 製備例1 Q : ? - ί 2 · 5 -四用氛-ft - g 茏）7.随 1 Q ( a ) : 1 -丙烯-2 . 3 . 4 · 5 -四申氩-ft -申茱 在9 7 5毫克鎂/ 2 0毫升四氫呋喃懸浮液中加人催化量 碘，溫熱所得混合物至約45 °C,變成白濁。然後在混合 物中加入10.61克 2,3,4,5 -四甲氧-6-甲基溴苯/ 30毫 升四氫呋喃溶液，在約4 5 ΐ!加熱數分鐘。在室溫攒拌混 合物3 0分鐘後，在混合物中滴入3 . 4 7毫升丙烯溴，在室 溫攪拌2小時。然後在反應混入氣化銨飽和水溶液，以 醋酸乙醋萃取。減壓蒸餾.自萃取液中移除溶劑，使殘 餘物經矽膠圓柱層析純製，以己烷和醋酸乙酯1 0 : 1體稽 -5 9 - ;",ν,Λ';;·Γ·而 v/;tftfJf!办塡寫本頁) -裝· *^τ. 表紙張ΚΛ適 It!中网闲il.r'MCNs)屮 1 %|各（:ΜΙ) X λ'ί{·) 2li〇08 Λ(;

經濟部中央標苹局ST;'7ift^怍fL印WK 五、發明説明（女纪） 比混合物洗提，得7 . 9 8克撩題化合物，為油體。 N M R( C 1) C A 3 ) 0' p p m :(僅記錄丙烯基引起之訊號） 約 3 · 4 ( 2 Η ,多峰）； 4 · 8 5 - 5 . 0 5 ( 2 Η ,多峰）； 5.8 -6.0 (1Η,多峰）. 19(h) ： 2 - ( 2 . 3 . 4 . 5 - Ε 闲氩-6 -申呆）辟 在7.98克前面步驟（a)所得之1-丙烯- 2,3,4,5-四甲氧 -6 -甲苯/ 300毫升二噁烷和 100毫升水之混合物中加入 109毫克四氣化餓，在室溫攪拌所得混合物10分鐘。滴 入35.6克過碘酸鈉之水溶液，在室溫攪拌混合物2小時 。然後減壓蒸發，自反應混合物中除去二噁烷，將濃體 倒入飽和氣化鈉水溶液中，以二異丙醚萃取。減壓蒸餾 ,自萃取液中移除溶劑，經矽膠圖柱層析純製殘餘物， 以己烷和醋酸乙酯由8 : 1變至5 : 1體積比之混合液梯度 洗提，得4 . 6 4克標題化合物。 NMR(CDCJl 3 )(部分）0' ppm: 3.71 (2H ,雙峰，J = 2 Hz); 9.68(1H,三峰，J = 2 llz). U ( r ) : 2 - ( 2 . 3 . 4 . 5 -四申 Μ - fi -甲采 > 7 醇 在6 0毫升乙醇中溶解5 . 3 8克前面步驟（b )所得之2 - ( 2 , 3,4,5 -四甲氣-6-甲苯〉乙醛，在Ot：以4 00毫克硼氫化納 還原。然後在反應混合物中加入1 5 0毫升鉋和氱化納水 溶液，以醋酸乙酯萃取混合物，以無水硫酸纟Μ乾燥萃取 - β 0 - :而之;t:vJPJf!办增寫本頁) 裝. 訂. <紙张厂、度通叫中闪阈孓撑苹（CNSMP 1X乂#〉 A(i M(i 經濟部中央懔"局鰣工'yi":v-作代印切 五、發明説明（Ο ) 液，減壓蒸發濃縮至乾固，使粗産物經矽膠圓柱層析純 製，以己烷和醋酸乙酯5 : 1變至2 : 1體積比混合液梯度洗 提，得5 . 2 7克標題化合物，為無色油體。 NMR(CDCJI 3 )(S ppm： 2.19(3H,單峰 >; 2 . 9 Ο ( 2 Η ,三峰，J = 7 Η z ); 3.75(2Η,三峰，J=7 Hz); 3.78(3H,單峰）； 3.85 (3H ,單峰）； 3.90(3H,單峰）； 3 . 9 1 ( 3 Η ,單峰）， 斛備例20 1 . 4-二甲氩-2-赛甲醇 ?. 0 ( a ) ： 1.4 -二申 Μ -2-笨酸申酯 在5.1克1,4 -二羥-2 -萘酸/ 50毫升二甲基甲醛胺溶液 中加入20. 7克無水碳酸鉀，於所得混合物中滴入28. 4克 甲基碘，然後ti拌1 9小時。將反應混合物倒入水，以3 Ν 氫氣酸水溶液中和反應混合物，以醋酸乙酯萃取。以無 水硫酸納乾燥，減壓蒸餾移除溶劑。使殘餘物在矽膠圓 柱層析，以己烷和醋酸乙酯1 0 ·· 1體積比混合液洗提，得 5 . 4 5克標題化合物，為黃色油體。 薄層層析： Π·值：0 . 2 4 ; -6 1- '•‘"而之^-^^項办螭寫本頁) -裝-

、1T —f (CNS) 'P 1 (210 x ：")7 A,^ )

Afi 五、發明説明（fc I，） 吸收劑··矽膠板N ο . 5 7 1 5 (契克）； 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯1 0 : 1之混合物。 2 〇 m : 1 . 4 -二申氩-?-笨田酿 以冰冷卻，在0 . 9 8克氫化鋁鋰/ 1 5毫升四氫呋喃懸浮 液中滴入5 . 3 2克前面步驟（a )所得之1，4 -二甲氣-2 -萘酸 甲酯/ 1 5毫升四氫呋喃溶液。在室溫攪拌1小時後，加 入20毫升飽和氣化銨水溶液。過濾沈澱，以醋酸乙酯萃 取産物。以無水硫酸鈉乾燥萃取液，然後減壓蒸發濃縮 ,得3.97克標題化合物，為淡黃色固體，熔點6 3 -66 1。 NMR(CDCJl 3 ) δ ppdi： 3 . .92 (3Η , 單 峰） > 4 , .00 (3Η , αα 単 峰） 9 4 · .89 (2Η , BU 単 峰） » 6 . ,82 (1Η , cm m 峰） » 7 . ,45 -7. 6 (2H , 多峰 )； 8 . .04 (1Η , 雙 峰， J = 8 Hz ) 8 . 制胜 .23 isii (1Η, 雙 峰， J = 9 Hz) 奴慨 2- (1 Μ. I , 4 4 1 -二甲氩 -Ζ- 策> 7‘ 2 1 ( η ) : 1 . 4 -二甲氩-2 -赛甲某三荣谥化氣 加熱回流4 . 7 3克製備例2 9所得之1 , 4 -二甲氣-2 -萘甲基 氣及6 . 2 9克三苯瞵/ 5 0毫升乾燥乙腈溶液2小時u然後 減壓蒸餾，自溶劑中移除反懕混合物，以二乙SH先殘餘 -62 - :而之;i'sp_,n4"eT本頁) -裝· -ΐτ. 本紙張受過川中闪闷f f?r肀（(-:NS) r 1呪你（UU X 37 ) 2ll〇^8

Afi 經濟部中央標41局㈣工消費合作杜印" 五、發明説明（tw ) 結晶，得7 . 3 6克標題化合物，為白色粉末， 熔點244-246C (分解）。 21(h): 1.4 -二甲 M-2 -7.烯笨 在7. 36克前面步驟（a)所得1,4 -二甲氣-2 -萘甲基三苯 鏠化氣及75毫升30%體積甲醛水溶液之混合物中，攪拌 滴入50毫升10%氫氣化鈉之水溶液，攪拌所得混合物1 小時。然後以3N氫氣酸中和反應混合物，以醋酸乙酯举 取。以無水硫酸鈉乾燥萃取液，減壓蒸餾移除溶液。在 矽膠圓柱靥析純製殘餘物，以己烷和醋酸乙酯24:1體積 比混合液洗提，得2. 45克標題化合物，為淡黃色油體。 薄層層析： R f 值：0.53; 吸收劑：矽膠板H 〇 . 5 7 1 5 (莫克）； 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯24:1體積比之混合液。φ fig 在0.65克硼氫化鈉及20毫升乾燥乙二醇二甲酸混合物 中，加入1 . 6 1克四氣化鈦，在室溫攪拌所得混合物1小 時。滴人1.83克前面步驟（b)所得1,4 -二甲氣-2-烯桊/ 4 0毫升乾燥乙二醇二甲醚溶液，攪拌2 1小時。然後將反 應混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸納乾 燥萃取液，減壓蒸餾移除溶劑。在矽膠圓柱層析純製殘 餘物，以己烷和醏酸乙酯1 : 2龌積比混合液洗提，得0 . 4 0 克標題化合物，為無色油體。 -63- 丨裝_ .11. 丄 衣紙張瓦度通用中阀《家作苹（CNS)甲4晛格（2UI X 公縫） 211008 五、铎明説明（^) N M R ( C D C ,α 3 ) δ ppm ： 3 . 07 (2Η , 三 峰 » .]= 7 Hz) 3 . 91 (3 Η , 單 峰 ); 3 . 93 (2Η , 三 峰 » J = 7 Hz) 3 . 98 (3Η , 單 峰 )； 6 . 63 (1Η , αα 単 峰 )； 7 . 4 -7.6 (2Η $ 多 峰 )； 8 . 02 (1Η , 雙 峰 ， J = 8 Hz) 8 . M m 22 Μ (1Η , 〇 Ο 雙 峰 ， J = 8 Hz) 辦俯 3 - Π την ,4 L-L·- -二甲 氣 -2 ) 甲 _ϋ 22 f a )： 1.4- 甲 氣 -2 -mm 經濟部中央標準局3x'yi#"作ο.ι,,β 在0.87克製備例20所得1，4-二甲氧-2-蔡甲醇/10毫 升二氣甲烷溶液中加入4. 18克二氣化錳，在室溫Μ拌6 小時。然後過濾反應混合物，移除無機物，以無水硫酸 納乾燥濾液，減壓蒸餾移除溶劑。使殘餘結晶以己烷洗 ，以空氣乾燥，得0 . 5 7克標題化合物，為淡黃色針晶， 熔點 120-123L 。 薄層層析·· R f 值：0.44； 吸收劑：矽膠板No. 5715(莫克）； 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯4 : 1體積比混合液。 2 0< h丨：反-·? - ( 1 · 4 -二年丨氩-2 -赛）丙烯酴珥酿 -(5 4- ---IV. ----- -Λ - -1 - I - - - -I - - tf-- - ---I 1 _ ___n l:i — I I . I. . lCT, (凊''1;,;,"^而>/注"兵^办瑣寫本頁) 衣纸中U-:NS)甲1 处丨ί· (:;1" X ) 2ΐ1〇〇δ A(i Ιί(； 五、發明説明（) 在0 ·〗0克氫化納（5 5 %重量於礦油之分散液，預先以 乾燥己烷洗）/ (5毫升二甲基亞δ«之懸浮液中，加入〇 . 40 克亞磷羧醋酸三甲酯，邋拌所得混合物2 0分鐘後，以冰 冷卻，加入0 . 4 3克前面步驟（a )所得之1 , 4 -二甲氧-2 -甲 醯荄，攪拌混合物1小時。然後將反應混合物倒入水中， 以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸納乾燥，減壓蒸餾移除溶 劑。使殘餘物在矽膠圓柱層析純製，以己烷和醋酸乙酯4 : 1 體積比混合液洗提，得0.47克標題化合物，為淡黃色油 體。 薄層靥析： R f 值：0.42; 吸收劑：矽膠板N 〇 . 5 7 1 5 (莫克）； 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯4:1體積比混合液。 2 ( p ) : 3 - (1 · 4 -二申蕾.--赛）丙酴甲酯 在20毫升甲醇中溶解0.47克前面步驟（b)所得反- 3- (1, 4 -二甲氧-2-萘）丙烯酸甲酯，在0.20克10%把/炭存在 下，於氫氣下進行氫化，得0 . 4 1支標題化合物，為無色 油體。 薄層層析·· R f 值：0 . 6 6 ; 吸收劑··矽膠板N 〇 . 5 7 1 5 (莫克> ; 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酷3 : 2體橫比混合液， 2 2 ((i) ：3-(1.4-—甲氳-2 - ¥ > 丙醒 -6 5 - ^------裝------訂 -·;屯;¥,-:Tu''r 而 >/:士：兵^再增寫本頁) 本纸张中内阀家肄节（(:NS) ψ 格Glu X ) 2ΐ1〇〇δ A(i 經濟部中央標华功肖·1-消费'-作仆印¥ 五、發明説明（) 仿製備例2 0 U丨，但採用Ο . 4 1克前ffi步驟（c )所得3 - ( 1 , 4 -二甲氣-2 -苹）丙酸甲酯，6 8毫克氫化鋁鋰及6毫升四 氳呋喃，可得0 . 3 4克標題化合物，為無色油體（ N M R ( C D C 1 3 ) δ ppm ·· 1.85- 2.0 (2H,多峰）； 2·91(2Η,三峰，J=7 Hz); 3. 58 (2H,三峰，J=6 Hz); 3.9U3H,單峰）； 3.98 (3H ,單峰）； 6.60UH,單峰）； 7.4 - 7.6 (2H,多峰）； 8.01UH,雙峰，J = 8 Hz); δ.21(1Η,雙峰，J=8 Hz). 製備例.2 1 4 - (1 . 4 -二甲 S - 2 -赛）丁醇 (η) ： 4 - ( 1 . 4 -二甲 ff. - -赛）Τ 8胄 在6 0 t：(外溫）攪拌5 . Ο δ克製備例3 0所得之3 - ( 1 , 4 -二 甲氣-2-萦）丙基碘及0.70克氣化納/ 60毫升乾燥二甲基 亞硪溶液80分鐘。然後冷卻反應混合物，倒入水中，以 醋酸乙酯萃取。以無水硫酸納乾燥举取液，減壓蒸餾移 除溶劑。使殘餘物在矽膠圓柱層析純製，以己烷和醋酸 乙酯4 : /醱積比混合物液洗提，得3 . 3 6克標題化合物， 為無色油體。 -6 6 - ''汀而之"°--1:±^4:塡."本頁) 丨裝- ,1T. 2ll〇°δ Λ(; R(i 經濟部中央櫺準局Sr一消"人·—作,ι印Μκ 五、發明説明（) 薄層層析： R f 值：0.19; 吸收劑：矽膠板N 〇 . 5 7 1 5 (莫克）； 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯7 ·· 1體積比混合液。 2 3 (h) : 4 - ( 1 · 4 -二甲氩-2 -赛）丁菸 在7 0 t ,於3 . 3 6克前面步驟（a )所得之4 - ( 1 , 4 -二甲氣 -2-桊）丁腈/100毫升乾燥二氮甲烷溶液中，加人20毫升 1 . 0 Μ氫化二異丁基鋁，攪拌所得混合物2小時後。加入 水，經矽藻土（Celite®)助濾劑過濾除去不溶物。分離 二氣甲烷層，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸餾移除溶劑， 得2. 96克標題化合物，為無色油體。 薄層層析： R f 值：0.19； 吸收劑：矽膠板No.5715(莫克）； 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯7 : 1體積比混合物。 ):4-(1.4 -二 φ 氩-2-黎）丁醇 仿例1 ( c ),但採用2 . 9 6克前面步驟（b )所得4 - (1 , 4 -二 甲氣-2 -萘）丁醛，0.87克硼氫化納及80毫升乙醇，可得 2.84克標題化合物，為無色油體。 NMR (CDC1 3 ) δ ppm ： 1.61- 1.95UH,多峰）； 2.83 (2H ,三峰，J = 8 丨iz); 3 . 7 1 ( 2 Η ,三峰，J = 7 丨i z ); -67- -'L'·''1"'、，-!:而.^^"本頁) 丄 -丨裝- *1T. 2ii〇〇3 A(i Bti 五、發明説明（bb) 3 . 87 (3H , cm m 峰） > 3 . 97 (3H , 單 峰） » 6 · 6 1 (1H , 罕 峰） 9 7 . 4 -7 . 6 (2 Η , 多峰 )； 8 . 01 (1 Η , 雙 峰， J =8 Hz ); 8 . 20 (1Η , 雙 峰， J =8 Hz ). 備 例 2Λ1Α -(2 ,5 * - 二 见量二3_,_4.. 在Ot：,於5. 47克3-(2,5-二甲氣- 3,4,6-三甲苯）丙醇 ,4.8毫升三乙胺和50毫升二氯甲烷混合物中滴入2. 13毫 升甲磺醯氛，攪拌所得混合物30分鐘後，混入50毫升冰 水和50毫升10%重量/體積鹽酸。分離有機層，依序以 飽和磺酸氫鈉水溶液，飽和氣化納水溶液洗，以無水硫 酸鎂乾燥。減壓蒸餾移除溶劑，使殘餘物溶於1 0 0毫升 丙酮，加入6.88克碘化鈉。在5〇υ攪拌反應混合物2小 時後，減壓蒸蹓移除溶劑。在殘餘物中混入100毫升飽 和硫代硫酸鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取。減壓蒸餾自萃 取液中移除溶劑，經矽膠圓柱層析純製殘餘物，以己烷 和醋酸乙酯10:1體積比混合液為洗提劑，得7.7克標題 化合物，為油體。 N M R ( C D C A 3 ) <5 ppm： 2·00(2Η,五峰，J=7 Hz); 2 . 1 7 ( 6丨丨，單峰）； 2 . 2 3 ( 3 Η ,單峰）； -68 - ,/:εΐρ"!再峭寫本頁) { 訂 . 各纸伥/U't過⑴中旳网家作苹（(’NS> T 1哫烙（2丨丨）X 1厂) 2li〇^8

/\(i HO 五、發明説明（b?) 2.71(2H,雙二峰，J= 7 Hz>; 3 . 2 7 ( 2 H ,雙峰，J = 7 H z ); 3.64(3H,單峰）； 3 . 67 (3H ,單峰）. 仿前面製備例2 4 ,由對應之羥基化合物，但羥基化合 物中之羥基以表8中所示的鹵原子置換，可得化合物1-8

(1-8) OCH3 式中R1 ,R2 ,R3 ,W及Hal如表δ中所定義，但在製備例 29, 30及31中.R2及R3 —起如該橱中所定義。 ,;""Κ,ΛΤ"而之注再增寫本頁) 丄------装------訂------

經濟部中央標苹局8工消费合作认印W 6 9 - 211^08 Λ(ϊ m 五、發明説明（W) 表 8 經濟部中央標準局S工消費合作认印災 m 備 例 R 1 R 2 R 3 w 鹵 原子 25 Me Me Me -C H 2 *" Br 26 Me Me Me ~ ( C H 2 ) 4 ~ I 27 Me MeO MeO ~ C H 2 - Br 28 Me HeO MeO -(CH a ) 彐 — I 29 Η -CH=CH -CH=CH- ~ C H 2 * C 1 30 Η -CH=CH -CH=CH- -(CH 2 ) 3 鼻 I 31 Me -CH=CH -CH=CH- * C H 2 - Cl 裂 備 例 25化 合物之NMR 5 P P m , CDCJl a (部 分 由 於 W): 4 . 66 (2H , 單峰）· 製 備 例 26化 合物之HMR δ P P HI , CDCil 3 (部 分 由 於 W): 1 . 50 -1 . 70 (2H, 多峰） 9 1 . 85 一 2 . 0 0 ( 2 Η , 多峰） 2 . 63 (2H， 雙二峰 ，J = 8 Hz) 3 . 24 (2H , 三峰， J = 7 H 2 ) * 製 備 例 27化 合物之N M R 5 P P m , CDC il a (部 分 由 於 W): 4 . 6 1 (2H , 單峰）. 製 備 例 28化 合物之NMR 5 P P in , C D C 立 3 (部 分 由 於 W)： 1 . 90 "2 * 1 0 ( 2 Η , 多峰） » (-1".:".!:而之"-'&?項再塡寫本頁) .丨裝 ,?τ- 衣紙倀尺Α適⑴中阉闽孓蹀準（CNS)肀4吡(21U X > 2ΐ1〇^δ Λ(; m 搜濟部t央標爭局S工消费合作ft印焚 五、發明説明（) 2 . 6 7 (2H , 雙二峰， J = 7 Hz )； 3 . 26 (2H , 三峰， J =7 Η Z ). 製 備 例 29化 合物之 NMR δ ppm, C ：DC il 3 (部分由 於 W )： 4 . 85 (3H , 單峰） ♦ 製 備 例 30化 合物之 NMR δ ppm, C D C Jl 3 (部分由 於 W)： 2 . 22 (2H , 五峰， J =7 Hz )； 2 . 90 (2H , 三峰， J =7 Η z )； 3 . 26 (2H , 三峰， J =7 Η 2 ). 製 備 例 31化 合物之 N MR δ ppm, C D C Jl 3 (部分由 於 W)： 4 . 92 (2H , 單峰） * m 備 例 12 丄一 5- (4 -M ^ ) -3- =栄 W 某 1ΙΪ0Φ 烷- . 4- 二酗 3 λ (f\ )： (4 -乙苄叉） 瞎唑烷 -2,4 -二 _ 在 1 50 t；攪拌200克 對 -羥笨醛， 2 2 9克Sf唑烷- 2 , 4-二 酮 > 280克醋酸鈉及660 毫 升二甲 基乙 醯胺混合物1 小時 後 » 冷 卻， 在反應 混 合 物 中加入 370毫升醋酐。 m 後在 50 m 拌所 得混合 物 1 . 5小時後， 倒入水中。過 濾 收集 沈 澱 固 體， 以水洗 * 真 空 乾燥， 得3 9 0克標題化 △ 口 物。 3? { h )： fi - (4 -乙醯氩苄} B畜 肫烷-2 .4 - Z :Μ 在 80 毫升 醋酸中 溶 解 刖 面步驟 (a ) R» Ϊ得2 . 0克5 -(4 - 乙 m 氣 苄 叉）闷 f唑烷- 2 , 4 - 二 酮，在 90 T： ，於2 . 0克 10%重 量 钯 / 炭存 在下， 於 氫 氣 下氫化 5小 時後，過濾除去觸 媒 » 以 甲苯 稀釋濾 液 〇 蒸 餾，按 照和 甲苯形成共沸物之 ,— ^------裝------訂 f^t閲4背而之^念卢項再增寫本頁) 本紙張;〇ti4W中网阀家懌爷（CNS)、fM現咯（IMu X 3)7 乂'穿） 2ll〇08 Λίϊ 在酮二 驟 步 面 前 克 氱二 升 毫 苄 氣 0 4 ·> 3 乙入 (4加 5 中 得液 所溶 (b)^ ί甲 克 ,所 -2於 烷’ 唑胺 瞎乙 I三 克物酯 45合乙 9 混酸 入拌醋 滴攪及 中溫水 物室入 合在混 混。後 得液然 罾夜7Χ 院Μ納 過 甲 化 置 0^0 二®和 度 升W飽 溫 毫；：；以 ο 同 3 0 , \ ί層 在 氣 機 ¾¾¾ 甲Ϊ離 苯！'分 出合 析化 -題 劑標 溶克 除86 移7· 餾得 蒸 ， 壓燥 減乾 ο * 燥洗 乾酯 納乙 酸酸 硫醋 水及 無烷 以己 -以 洗 -液晶 溶结 物 苄 掷 烷 0 某 & 茏 三 胤二 .t''l]t!v.l-..'.lJl;.r 而 >/;tJl.::lJfi冉塡寫本頁) Μ 裝. 在 卻 冷 冰 以 得 唑 if 基 甲 苯 ¥2 氣入 醯滴 乙 ， 4 中 /1- - 液 /Ν 溶 苯 一Ρ/3 ) 甲 (C升 驟毫 步70 面/ 前 _ 克二 1 _反双 A 口整# 0 ^ ^ 得y水 Λ酸-< 0 J Μ 拌® 。 Μ1Ν物 溫入合 室加混 在。取 ，夜萃 液過酷 溶置乙 醇放酸 甲度醋 積溫以 體同 ， it \ 相 量在 s Η * ρ %後物 28時合 克小混 至 劑 溶 除 移 餾 蒸 6 壓得 減 ， 〇 燥 燥乾 乾 -納洗 酸烷 硫己 水以 無 ， 以晶 ,结 之 出 析 身 收 物 合 化 題 標 克 'έτ. 木紙張又斤通州中㈣阀孓作41 (c'NS)ί觇格（mi) x :m7 乂’贷）

Claims (1)

1. l III _ _ 丨― 2il〇^8 82. 5.T5 本^弄月日 A7 τ~ Β7 I C7 丨：D7 六、申請專利範圍 第81110380號「含有SI基之《唑啶化合物，其製法及治療 用途j專利案 (82年5月修正） 0

   0 (D {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 式中R1係Ci - 5烷基； R2及R3相同或不同，偽Ci - 5烷基或Ci - 5 烷氣基，或 R2及R3 —起形成未被取代或被至少一値下述之 取代基A所取代之苯環，且若R2及R3 —起偽苯 環，刖R1係氫原子，鹵原子或Ci - 5烷基， R*和R5均為氫原子，或R4及R5 —起係硪-碩 單鍵； W 偽單鍵或Ci-5烷撐；及 I 偽氫原子或鐮金颶； 取代基A選自Ci - E烷基，Ci - e烷氣基及鹵原子 -1 - 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2 2 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中Z傣齡金屬。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中R2及R3 相同或不同，各為Ci - 5烷基或Ci - 5烷氣基，或 R2及R3 —起偽未被取代之苯環，且若R2及R3 —起 形成苯環，則R1係氫原子，甲基或氯原子者。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，式中R2及R3相同 者。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中R4及R5 各為氫原子者。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中- 5 烷撐者。 7. 如申讅專利範圔第1或2項之化合物，式中Z偽氫原 子或紡原子者。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中R1 mCi - 5 烷基；R2及R3相同或不同，偽Ci - 5烷基或Ci - 5 烷氣基，或R2和R3 —起形成未被取代之苯環，且若 R2及R3 —起形成苯環，則R1偽氫原子，甲基或氱原 子； t及R5各為氫原子； W 係C i - 5烷撐；及 Z 係氫原子或鈉原子者。 9. 如申請專利範圔第1項之化合物，式中R2及R3相同 或不同，各為Ci - 5烷基。 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 211003 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 偽 W 中 式 物 合 化 之 項 2 或 TX 第 圍 範 利 專。 謓 者 申撐 如烷 10 物 合 匕 *-1，·， 之.，同子 項基不原 1 烷或氫 第 5 同為 圍 I 相各 範 利 專 請 PLL 申中 如式 ^—1 X C 傜 及及 為 基 烷 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 及 撐 烷 者 子 原 納 或 4子 - 原 C2氫 β0 W Ζ 中 式 物 合 化 之 項 IX 第 圍 範 〇 利者 專基 請甲 申為 如各 12 及 或 撐 乙 像 W 中 式 物 合 化 之 項 2 或 第 圍 範 利 專 請 申 如 13 者 撐 甲三 第 圍 範 利 專， 請R1 申中 如式 14 及 2 R 物 合 化 之 項 基 甲 為 各 子 原 氫 為 各 5 R 及 4 R 及 撐 甲三 或 撐 乙 傜 W 者 子 原 納 或 子 原 氫 偽 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 15 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 烷 烷 唑 噻 基 甲三 物醌 合苯 化4-之1’ 項- 含 包 唑 嗛 t\ 苄 \|7 氧 甲 基 鹽 納 之 酮二 基 甲三 Ψ 氣 乙 基- 2- m 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 ;釐） Α7 Β7 C7 D7 2li〇°8 六、申請專利範圍 5- { 4-〔 3-(3,5,6-三甲基-1,4-苯 ΪΙ -2-基）丙氣〕苄） 噻唑烷-2 , 4-二酮； 5- { 4-〔 3-(3,5,6-三甲基-1,4 -苯醌-2-基）丙氣〕苄） 噻唑烷-2,4-二酮之納鹽，及 5- {4-〔 4-(3,5,6 -三甲基-1,4 -苯醞-2 -基）丁氣]苄} 噻唑烷-2, 4-二酮。 18 —種治療或預防糖尿病或血内酯霣過多之藥劑組成物 ，包含活性成分和藥理許可攜醱或稀釋劑，其中活性 成分選自根據申請專利範圍第1至15項任一項之化合 物I。 ΓΤ 一種製備如申諳專利範画第1至15項任一項化合物之 製法，其係使化合物II進行氣化： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂.

   .線. 經濟部中央標準局I®工消費合作社印製

   3 R 2 R i R 中 式 5 R 基 鹽 酸 ，子羧 R4原族 , 氫芳 僳琿 Y 硪 述基 所醯 中酸 項羧 1 族 第脂 1 C 園 範 利 專 請 ¢ 如 W 及 1 C 基 烷 中 其 基 烷 氣 烷 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 2ΐ1〇〇δ β7 C7 _D7_ 六、申請專利範園 烷基或烷氣基部分可含（^ - 4)而得化合物la:

   (式中R1 , R2 , R3 ，R* ，R5及w如申請專利範圍 第1項中所述），及若R4及R5係氫原子，則必要時， 氧化該化合物而得R4及R5 —起僳單鍵之化合物la, 及必要時，使該産物進行鹽化。 18 —種製備如申讅專利範圍第1至15項任一項之化合物 之製法，其係使化合物（4)和化合物（4a)反應，而得 化合物（I - C ): (請先閲讀背面之注意事項再壙寫本頁) .1裝- 訂. •線. 經濟部中去標準局W工消費合作社印3农 2 3 R R

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 2U0〇B 六、申請專利範圍 2* 3 R R

   ο 及 2 3 R 0子 原 ’豳 R1係 中 X 式而 第 圍 範 利 專 諳 Φ 如 義 2·ι*定 所 中 項 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂. .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）