DE69409337T2 - Verzweigte Aminothiazole-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen die sie enthalten - Google Patents

Verzweigte Aminothiazole-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen die sie enthalten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft verzweigte Aminothiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es ist bereits eine große Vielzahl von 2-Aminothiazol-Derivaten bekannt. Die europäische Patentanmeldung EP-0 462 264 beschreibt 2-Aminothiazol-Derivate, deren tertiäre Aminogruppe in der 2-Stellung zwei Substituenten trägt, die jeweils mindestens ein Heteroatom enthalten, darunter ein Aminderivat. Diese Verbindungen sind Antagonisten des PAF-Acethers und finden Anwendung bei der Behandlung von Asthma, bestimmten allergischen oder entzündlichen Zuständen, kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypertension und verschiedenen pathologischen Zuständen der Nieren sowie als empfängnisverhütende Mittel. Die britische Patentanmeldung GB-2 022 285 beschreibt Verbindungen mit einer regulierenden Wirkung auf die Immunantwort und die antiinflammatorische Eigenschaften entfalten. Es handelt sich um Thiazol-Derivate, die in der 2-Stellung durch sekundäre Aminogruppen substituiert sind.
  • In der europäische Patentanmeldung EP-0 432 040 sind bestimmte heterocyclische Derivate des 2-Acylaminothiazols beschrieben. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Cholecystokinins und des Gastrins. Es sind auch 2-Amino-4,5-diphenyl-thiazol-Derivate mit antiinflammatorischen Wirkungen bekannt (japanische Patentanmeldung JP-01 75 475). Es sind weiterhin 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-thiazol-Derivate bekannt, die als Zwischenprodukte für die Synthese von 2,2- Diaryl-chromeno-thiazol-Derivaten geeignet sind (europäische Patentanmeldung EP-0 205 069). In J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 2 (1984), S. 147-153 und J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 2 (1983), S. 341-347 sind ebenfalls 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-thiazol-Derivate beschrieben.
  • Die europäische Patentanmeldung EP-0 283 390 beschreibt neben anderen Thiazol-Derivaten 2-[N-Alkyl-N-pyridylalkylamino]-thiazol-Derivate der Formel:
  • Diese Derivate, deren Aminogruppe in der 2-Stellung durch eine nicht verzweigte Pyridylalkylgruppe substituiert ist, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die zentrale cholinergische Transmission. Sie können daher verwendet werden als Agonisten von Muscarinrezeptoren und finden Anwendung bei der Behandlung von Störungen des Gedächtnisses und der senilen Demenz.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von anderen in der Literatur beschriebenen 2-Aminothiazol-Derivaten durch ihre eigenartige Struktur und ihre neuen pharmakologischen Wirkungen. Es handelt sich um 2- Aminothiazol-Derivate, deren Aminogruppe in der 2-Stellung ein tertiäres Amin ist mit einem verzweigten Alkyl- oder Aralkyl-Substituenten.
  • Diese besondere Struktur verleiht den erfindungsgemäßen Produkten sehr interessante pharamologische Eigenschaften. In der Tat verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei sehr geringen Konzentrationen - von weniger als 10 uM - die Bindung von ¹²&sup5;I-CRF an spezifische Rezeptoren, die an den Membranen des Gehirns von Menschen und/oder Mäusen vorhanden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit die Wirkungen von CRF modulieren, ein Peptid, dessen Sequenz aus 41 Aminosäuren von VALE et al. im Jahr 1981 bestimmt worden ist. CRF ist der wesentliche endogene Faktor, der bei der Steuerung der Hypothalamus- Hypophysen-Nebennieren-Achse (Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons : ACTH) und dessen pathologischen Zuständen beteiligt ist sowie bei sich daraus ergebenden Depressionssyndromen. Der CRF verursacht weiterhin die Sekretion von β-Endorphin und β-Lipotropin und von Corticosteron. Seine spezifische Lokalisierung in den limbischen Bereichen des Gehirns sowie in dem Locus ceruleus läßt darauf schließen, daß das Peptid eine wichtige Rolle bei Verhaltensantworten auf den Streß spielt. Eine Vielzahl von Untersuchungen an Tieren hat gezeigt, daß die zentrale Verabreichung von CRF unterschiedliche anxiogene Wirkungen verursacht, wie die Modifizierung des Verhaltens im allgemeinen, beispielsweise Neophobie, Verringerung der sexuellen Empfänglichkeit, Verringerung des Nahrungsverbrauchs und des langsamen Schlafes bei der Ratte. Die intrazerebroventrikulare Injektion von CRF erhöht ebenfalls die Reizung der noradrenergischen Neuronen, die beim Tier häufig mit einem Angstzustand verknüpft ist. An der Ratte induziert die zentrale oder periphere Verabreichung von CRF Veränderungen der Magenentleerung, des Darmtransports, der Faecesausscheidung, der Säuresekretion sowie von Spannungseffekten.
  • Die spezifische Wirkung von CRF bei diesen Effekten wurde durch die Verwendung eines Peptid-Antagnisten, nämlich α-helikales CRF(9-41) oder spezifische Antikörper (J. RIVIER et al., 1984) nachgewiesen, wobei sich gezeigt hat, daß dieses Peptid eine Rolle beim Auftreten von endokrinen und verhaltensmäßigen Störungen, die mit Streß verbunden sind, spielt.
  • Die wiederholte Verabreichung von CRF an den Menschen verursacht Reaktionen, welche denen ähneln, die für die Depression beschrieben worden sind, beispielsweise eine Steigerung des emotionalen Verhaltens und der Aktivität des sympathischen Nervensystems, eine Verringerung der sexuellen Lust und das Auftreten von Appetitstörungen. Darüber hinaus stellt die Anwendung eines Tests der Stimulierung der HPA-Achse am Menschen durch CRF eine ergänzende Methode für den Diagnostiker dar (G.P. CHROUSOS et al., 1984), welche gut die Wirksamkeit von CRF bei einer Vielzahl von pathologischen Zuständen verdeutlicht, wie der Depression, der nervösen Anorexie und der Alkoholentwöhnung.
  • Es ist weiterhin wichtig, auf drei mögliche Konsequenzen von chronischen Streßzuständen hinzuweisen, nämlich die Immunodepression, Fertilitätsstörungen sowie das Auftreten von Diabetes.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden somit Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Streß verknüpft sind, und insbesondere bei der Behandlung von sämtlichen pathologischen Zuständen, bei denen CRF beteiligt ist, wie beispielsweise psychiatrische Störungen, der Angst, der Anorexie, Störungen der sexuellen Aktivität und der Fertilität, Immunodepressionszuständen, Magen-Darm-Störungen, kardiovaskulären Störungen oder andere Störungen.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen weiterhin bestimmte interessante physikochemische Eigenschaften. Es handelt sich insbesondere um Produkte, die in Lösungsmitteln oder Lösungen löslich sind, die häufig in der Therapie zur Verabreichung von Wirkstoffen auf oralem oder parenteralem Wege eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I:
  • in der
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub2; eine Gruppe der Formel (A):
  • (in der R&sub6; eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R&sub6; und R&sub7;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen),
  • eine Gruppe der Formel (B):
  • (in der R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen),
  • oder eine Gruppe der Formel (C):
  • (in der R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen),
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Tetrahydropyran-2-yloxyalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxyalkylgruppe mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyloxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyloxyalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und
  • - R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) oder eine Gruppe der Formel (D):
  • (in der R&sub1;&sub4; eine Carboxygruppe, eine Carboxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxyalkylgruppe mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen (die gegebenenfalls am aromatischen Ring durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist), eine mono-halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (E):
  • oder eine Sulfoxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt),
  • eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6-yl-gruppe oder eine 2-Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe (deren Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen),
  • mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub4; eine Cycloalkylgruppe und R&sub5; entweder eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten und R&sub2; keine Gruppe der Formel (C) darstellt,
  • deren Stereoisomere und Additionssalze.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I':
  • in der
  • - R&sub1;&sub1; ein Halogenatom darstellt, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • - R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und
  • - R&sub1;&sub4; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht der Formel I":
  • in der
  • - R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I"':
  • in der
  • - R&sub7; ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe darstellt, R&sub6; und R&sub8; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und
  • - R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
  • Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der Formel I, in der:
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub2; eine Gruppe der Formel (A) oder eine Gruppe der Formel (B),
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und
  • - R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten,
  • deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
  • Weiterhin sind besonders bevorzugt die Verbindungen der Formel I, in der:
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub2; eine Gruppe der Formel (C),
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und
  • - R&sub5; eine Gruppe der Formel (D), eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6-yl-gruppe oder eine 2- Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe bedeuten,
  • deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
  • Die Verbindungen der Formel I, in der
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub2; eine Gruppe der Formel (C),
  • - R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxyalkylgruppe mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyloxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyloxyalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und
  • - R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten,
  • deren Stereoisomere und deren Additionssalze sind ebenfalls besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Weiterhin sind ganz besonders bevorzugt die Verbindungen der Formel I, in der
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub2; eine Gruppe der Formel (C),
  • - R&sub3; eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Tetrahydropyran-2-yloxyalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und
  • - R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten,
  • deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
  • Unter dem Begriff Alkylgruppe versteht man geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Entsprechendes gilt für Alkylgruppen, die durch andere Reste substituiert sind, wie Hydroxyalkylgruppen etc.
  • Unter dem Begriff Aralkyl versteht man eine Gruppe der Formel:
  • in der n Werte von 0 bis 4 annehmen kann.
  • Als bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen kann man die folgenden Verbindungen nennen:
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(methoxycarbonyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(hydroxymethyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(ethoxycarbonyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(acetoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(acetoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(iodomethyl)-benzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(ethoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(1-hydroxyeth-1-yl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(hydroxyethyloxymethyl)-benzyl]-N- propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxyethyloxymethyl)-benzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4,5-Trichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(methoxyethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Methyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N- propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N- propylamino}-thiazol,
  • (R)-4-(2-Chlor-4-methyloxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • (S)-4-(2-Chlor-4-methyloxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N- propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Methoxy-4-chlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N- propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-cyclopropylmethyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methylthiomethyl)-benzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Methoxy-4-chlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methylthiomethyl)-benzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methylthiomethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methylthiomethyl)-4-fluorbenzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Methyl-4-methoxy-5-chlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-(4-fluorbenzyl)]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4,5-Trichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-(4-fluorbenzyl]- N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Methyl-4-methoxy-5-chlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)- (4-fluorbenzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-4-fluorbenzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methylthiomethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-(1-cyclopropyl-2-methoxyeth-1-yl)-N- propylamino]-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(cyclopropylmethoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • (R)-4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • (S)-4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-methoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-thien-2-yl-methyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxymethyl)-thien-2- yl-methyl]-N-propylamino}-thiazol,
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[(α-cyclopeopyl)-4-hydroxymethyl-pyrid-6-yl-methyl]-N-propylamino}-thiazol.
  • Sämtliche Verbindungen können in Form der Salze vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in freier Form im allgemeinen basische Eigenschaften oder in Abhängigkeit von der Art der Substituenten auch saure Eigenschaften.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen (wenn dies möglich ist) sind die bevorzugten Salze, wenngleich auch jene Salze Gegenstand der Erfindung sind, die zur Isolierung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, insbesondere zu ihrer Reinigung oder zur Bildung der reinen Isomeren.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren zur Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der Formel I kann man nennen Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Lactobionsäure, Gluconsäure, Glucarsäure, Succinylsulfonsäure, Hydroxypropansulfonsäure etc.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen zur Herstellung der Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn diese saure Eigenschaften besitzen, kann man nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid etc.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein α-halogeniertes, vorzugsweise α-bromiertes Carbonylderivat der Formel II:
  • in der
  • - R&sub1; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - R2a eine Gruppe der Formel (Aa):
  • (in der R6a ein Bromatom oder ein Iodatom und R7a und R8a, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen), eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C) darstellt, wobei die Gruppen (B) und (C) die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet,
  • entweder
  • mit einem Thioharnstoff der Formel IIIa:
  • in der
  • - R3a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • - R4a eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (F):
  • - Alk - O - ProtecA (F)
  • (in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ProtecA eine durch saure Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe darstellen), eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, und
  • - R5a eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind), eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6-yl-gruppe, eine 2-Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe oder eine Gruppe der Formel (D), in der R&sub1;&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten,
  • umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ia:
  • in der
  • - R&sub1; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - R2a die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und
  • - R3a, R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • oder
  • mit einem Thioharnstoff der Formel IIIb:
  • in der
  • - R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel IV:
  • in der
  • - R&sub1; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - R2a die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und
  • - R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Halogenid der Formel V:
  • Hal - R3b (V)
  • in der
  • - Hal ein Halogenatom und
  • - R3b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (F) darstellen,
  • umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ib:
  • in der
  • - R&sub1; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - R2a die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - R3b die bezüglich der Formel V angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • und anschließend eine der folgenden Stufen (a) bis (d) durchführt:
  • (a) man unterwirft die Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin R2a eine Gruppe der Formel (Aa) darstellt:
  • * entweder der Einwirkung von tert.-Butyllithium und Kohlendioxid und anschließend einer Reduktion zur Bildung der Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; eine Gruppe der Formel (A) darstellt, deren Substituent R&sub6; und gegebenenfalls deren Substituenten R&sub7; und/oder R&sub8; eine Hydroxymethylgruppe bedeuten,
  • * oder der Einwirkung von tert.-Butyllithium und eines aliphatischen (C&sub2;- C&sub5;)-Aldehyds zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; eine Gruppe der Formel (A) darstellt, deren Substituent R&sub6; und gegebenenfalls deren Substituenten R&sub7; und/oder R&sub8; eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • oder
  • (b) * entweder
  • die Verbindungen der Formel Ia und Ib in denen R5a eine 4-Bromphenylgruppe darstellt,
  • entweder der Einwirkung von tert.-Butyllithium und Kohlendioxid unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub5; eine 4-Carboxyphenylgruppe darstellt, ausgehend von denen man anschließend:
  • - durch Veresterung die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub5; eine 4- (Alkoxycarbonyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - durch Reduktion die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub5; eine 4- (Hydroxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - durch Reduktion und anschließende Veresterung die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub5; eine 4-(Acyloxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - durch Reduktion und anschließende Einwirkung eines Alkylhalogenids oder eines Aralkylhalogenids die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub5; eine 4-(Alkoxymethyl)-phenylgruppe oder eine 4-(Aralkoxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - durch Reduktion und anschließende Einwirkung von Chloroschwefelsäure die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub5; eine 4-(Sulfoxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - durch Reduktion, der Einwirkung von 3-Chlormethylbenzoylchlorid und anschließend von N-Methylpiperazin die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub5; eine Gruppe der Formel (D) und R&sub1;&sub4; eine Gruppe der Formel (E) darstellen,
  • - durch Reduktion und dann durch Einwirkung eines Halogens die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub5; eine 4-(Halogenomethyl)-phenylgruppe darstellt,
  • oder
  • der Einwirkung von tert.-Butyllithium und der Einwirkung eines aliphatischen Aldehyds unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub5; eine 4-(sec-Hydroxyalkyl)-phenylgruppe darstellt, oder eines aliphatischen Ketons unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub5; eine 4-(tert.-Hydroxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
  • * oder
  • man unterwirft die Verbindungen der Formel Ia und Ib, in denen R5a eine Gruppe der Formel (D) darstellt, in der R&sub1;&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • - einer Veresterung zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub5; eine 4-(Acyloxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - einer Alkylierung zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub5; eine 4-(Alkoxyalkyl)-phenylgruppe oder eine 4-(Aralkoxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - der Einwirkung von Chloroschwefelsäure zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub5; eine 4-(Sulfoxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
  • - der Einwirkung eines Halogens zur Bildung der Verbindung der Formel I, in der R&sub5; eine 4-(Halogenoalkyl)-phenylgruppe darstellt,
  • (c) oder
  • man unterwirft die Verbindungen der Formel Ia und Ib, in denen R4a eine Gruppe der Formel (F) darstellt, einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppe zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, ausgehend von denen man anschließend:
  • - durch Veresterung die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub4; eine Acyloxyalkylgruppe darstellt,
  • - durch Alkylierung die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub4; eine Alkoxyalkylgruppe oder eine Cycloalkyloxyalkylgruppe darstellt,
  • - durch Alkylierung mit aliphatischen geschützten halogenierten Alkoholen und dann durch Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub4; eine Hydroxyalkyloxyalkylgruppe darstellt,
  • - durch Alkylierung mit geschützten halogenierten aliphatischen Alkoholen und dann durch Abspaltung der Schutzgruppen und anschließende Alkylierung die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub4; eine Alkoxyalkyloxyalkylgruppe darstellt,
  • (d) oder
  • man unterwirft die Produkte der Formel Ib, in der R3b eine Gruppe der Formel (F) darstellt, einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppe durch saure Hydrolyse zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub3; eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, ausgehend von welchen Verbindungen man anschließend durch Alkylierung oder durch Veresterung die Verbindungen der Formel I erhält, in der R&sub3; eine Alkoxyalkylgruppe bzw. eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet,
  • und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I
  • anschließend in ihre möglichen Stereoisomeren aufspaltet und/oder zur Bildung der entsprechenden Salze in ihre Salze überführt.
  • Die Derivate der Formel II können ausgehend von den entsprechenden nichthalogenierten Ketonen der Formel R2a-CO-CH&sub2;-R&sub1; erhalten werden entweder durch Einwirkung von Brom in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder Ethylether, oder durch Einwirkung von quartären Ammoniumtribromiden nach der in Bull. Chem. Soc. Japan 60 (1987), S. 1159-1160 und S. 2667-2668 beschriebenen Methode, oder durch Einwirkung von Kupfer(II)-bromid in einem organischen Lösungsmittel, wie einer Mischung aus Chloroform und Ethylacetat (J. Org. Chem. 29 (1964), S. 3451-3461).
  • Die Ketone der Formel R2a-CO-CH&sub2;-R&sub1; sind im allgemeinen bekannte und im Handel erhältliche Produkte. Diese Verbindungen können durch eine Friedel- Crafts-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel R2aH und einem Acylhalogenid der Formel R&sub1;CH&sub2;COHal (worin Hal ein Halogenatom darstellt), vorzugsweise einem Acylchlorid der Formel R&sub1;CH&sub2;COCl in Gegenwart einer Lewis-Säure hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II, in der R2a eine Gruppe der Formel (C), die in den 2- und 4-Stellungen durch ein Halogenatom substituiert ist, und R&sub1; eine Methylgruppe darstellt, können ausgehend von Halogenderivaten des Benzols hergestellt werden, insbesondere von 1,3-dihalogenierten Benzolen und Alkoxyphenylverbindungen, auf welche man 2-Brom-propionylbromid in Gegenwart von Aluminiumchlorid einwirken läßt.
  • Die Verbindungen der Formel II, in der R2a eine 2,6-Dihalogenpyrid-3-yl- gruppe darstellt, erhält man ausgehend von den entsprechenden 2,6-dihalogenierten Verbindungen des 3-Formylpyridins, welche man mit aliphatischen magnesiumorganischen Verbindungen umsetzt zur Bildung von in der 1-Stellung durch 2,6- Dihalogenopyrid-3-yl-Reste substituierten Alkoholen, welche anschließend einer Oxidation unterworfen werden zur Bildung der entsprechenden Ketone.
  • Diese letzteren Verbindungen werden anschließend mit Hilfe der oben angegebenen Methoden in die Bromketone der Formel II umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel II, in der R2a eine 2,4-Dialkyl-pyrid-5-yl-gruppe darsellt, erhält man ausgehend von 2,4-Dialkyl-5-cyanopyridin-Derivaten, welche man mit aliphatischen magnesiumorganischen Derivaten umsetzt. Man erhält in dieser Weise (2,4-Dialkyl-pyrid-5-yl)-alkylketone, welche anschließend in die α- bromierten Carbonylderivate der Formel II umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb erhält man ausgehend von den Verbindungen der Formel VI:
  • in der
  • - R3c die für die Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt,
  • - R4a die Bedeutungen von R4a der Formel IIIa besitzt,
  • - R5b die Bedeutungen von R5b bezüglich der Formel IIIa besitzt oder eine 2-Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe, eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6-yl-gruppe oder eine 4-Hydroxyalkylphenylgruppe darstellt, bei denen das Wasserstoffatom der Alkoholfunktion durch eine in entweder basischem oder saurem Medium eliminierbare Schutzgruppe ersetzt ist,
  • und
  • - L eine Phenylgruppe oder eine tert.-Butylgruppe darstellt,
  • entweder durch basische Behandlung unter Verwendung von vorzugsweise Natriumhydroxid oder durch saure Behandlung unter Verwendung von vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
  • Wenn L eine Phenylgruppe darstellt, wird die Behandlung mit einer anorganischen Säure insbesondere dann angewandt, wenn R5b eine Pyridylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen, Alkylgruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist.
  • Man bewirkt eine basische Behandlung, wenn R4a eine Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine Cyclopropylgruppe bedeutet, oder wenn R4a eine Gruppe der Formel (F) darstellt. Man bewirkt ebenfalls eine basische Behandlung, wenn R5b entweder eine 2-Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe oder eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6- yl-gruppe oder eine 4-Hydroxyalkylphenylgruppe darstellt, dessen Wasserstoffatom der Alkoholfunktion durch eine je nachdem in basischem oder saurem Medium eliminierbare Schutzgruppe ersetzt ist.
  • Wenn L eine tert.-Butylgruppe darstellt, erhält man die Thioderivate der Formel IIIa und IIIb ausgehend von den Verbindungen der Formel VI durch Einwirken einer starken Säure, beispielsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 100ºC.
  • Wenn R4a eine Gruppe der Formel (F) darstellt, erhält man die Verbindungen der Formel IIIa und IIIb ausgehend von den Verbindungen der Formel VI, in der R4b eine Hydroxyalkylgruppe darstellt. Man schützt zunächst die Hydroxyalkylgruppe mit einer durch saure Hydrolyse eliminierbare Schutzgruppe und unterwirft die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen anschließend einer basischen Behandlung zur Bildung der Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel VI durch Umsetzen von Benzoylisothiocyanat oder Pivaloylisothiocyanat mit Aminen der Formel VII:
  • in der
  • R3c, R4a und R5b die bezüglich der Formel VI angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Amine der Formel VII können, wenn es sich um sekundäre Amine handelt, mit Hilfe klassischer Methoden hergestellt werden.
  • Gemäß einer ersten Methode dann, wenn R3c eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bewirkt man eine Alkylierung des entsprechenden primären Amins VIIa:
  • mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in der Wärme, in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid.
  • Gemäß einer anderen Alkylierungsmethode unterwirft man die Amine der Formel VIIa der Einwirkung eines Säurehalogenids oder eines Säureanhydrids in einem organischen Lösungsmittel, welches aus Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, ausgewählt ist, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, vorzugsweise Triethylamin. Das bei dieser Reaktion gebildete Amid wird anschließend mit Hydriden (AlLiH&sub4; oder anderen Hydriden) in organischen Lösungsmitteln des Ether-Typs reduziert.
  • Die oben genannten beiden Methoden werden bevorzugt für die Herstellung der Verbindungen der Formel VII in Form der reinen Enantiomeren angewandt.
  • Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII besteht darin, ein primäres Amin der Formel R3aNH&sub2; (worin R3a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzt) mit einem Keton in einem entwässernden Medium zu kondensieren zur Bildung des entsprechenden Imins, welches anschließend in klassischer Weise mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reduziert wird. Bei der Reaktion des primären Amins der Formel R3aNH&sub2; mit einem Keton in einem entwässernden Medium verwendet man vorzugsweise entweder Titan(IV)-chlorid (TiCl&sub4;) oder man verwendet p-Toluolsulfonsäure als Katalysator.
  • Die Amine der Formel VII, bei denen R3c eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bereitet man vorzugsweise nach einer Methode, deren Prinzip durch das folgende Schema verdeutlicht wird: Stufe A Stufe B Verbindungen der Formel VII
  • Die Kondensation des Aldehyds mit dem primären Amin in der Stufe A wird vorzugsweise in Ethanol oder in Toluol bei Raumtemperatur durchgeführt, während die Reaktion des Amins mit einem Alkyllithiumderivat in der Stufe B in Ethylether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 15ºC bewirkt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bei Konzentrationen von weniger als 10 uM (0,01 - 10 uM) die Bindung von ¹²&sup5;I-CRF an spezifischen Rezeptoren, die an den Membranen des Rattencortex vorhanden sind, nach der von E. B. De Souza beschriebenen Methode (J. Neurosci. 7(1) (1987), S. 88-100). Dies ist überraschend und unerwartet, da Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie derjenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen jedoch die Aminogruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns keinen verzweigten Substituenten tragen, die Bindung von ¹²&sup5;I-CRF nicht in signifikanter Weise verdrängen.
  • In der Tat bewirkt 2-[N-Methyl-N-(pyrid-3-yl-methyl)-amino]-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-thiazol, die Verbindung, die in dem Beispiel 112 der europäischen Patentanmeldung EP-0 283 390 beschrieben ist, bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M nur eine Verdrängung von etwa 8 %.
  • Der Corticotropin freisetzende Faktor (CRF = Corticotropin Releasing Factor) ist ein Neuropeptid, welches die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse steuert. Der Faktor ist für mit dem Streß verknüpfte endokrine und verhaltensmäßige Antworten verantwortlich.
  • Es hat sich in der Tat gezeigt, daß CRF das Verhalten sowie bestimmte Funktionen des autonomen Nervensystems modulieren kann (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. 44 (1985), S. 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. 44 (1985), S. 243). Insbesondere induziert der CRF die Sekretion von Corticotropin (ACTH), von β-Endorphin und anderen von Pro-opiomelanocortin abgeleiteten Peptidderivaten (A. Tazi et al., Regul. Peptides 18 (1987), S. 37; M.R. Brown et al., Regul. Peptides 16 (1986), S. 321; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol. G 582 (1987), S. 253).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Regulierung der Sekretion von endogenen Substanzen verwendet werden. Sie finden insbesondere Anwendung als Wirksubstanzen für Medikamente zur Verringerung der Antwort auf Streß (Verhalten, Gemütszustände, Magen-Darm-Störungen und kardiovaskuläre Störungen sowie Störungen des Immunsystems) und insbesondere von pathologischen Zuständen, bei denen CRF eine Rolle spielt, beispielsweise psychiatrischen Störungen, der Angst, der nervösen Anorexie, von Störungen der sexuellen Aktivität und der Fertilität sowie der Alzheimerschen Krankheit und anderen Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wenig toxisch. Diese Eigenschaft ermöglicht ihre Anwendung in erheblichen täglichen Dosierungen.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Trägermaterialien enthalten.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen werden mit Vorteil in unterschiedlichen Formen präsentiert, wie beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen.
  • Der Wirkstoff kann ebenfalls in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β-, γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin vorliegen.
  • Die Dosierung kann in starkem Maße variieren in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,5 mg und 200 mg, wobei die tägliche, in der Humanmedizin anwendbare Dosis zwischen 0,5 mg und 800 mg liegt.
  • Der bevorzugte Verabreichungsweg ist der orale oder parenterale Weg.
  • Die folgenden Beispielen dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Bei den verschiedenen Herstellungen sind Methoden für die Synthese unterschiedlicher Zwischenprodukte beschrieben, welche die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen.
  • Die Schmelzpunkte wurden nach der Mikro-Kofler-Technik gemessen.
  • Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR) der Verbindungen der Formel I wurden je nachdem bei 200 MHz oder bei 100 MHz aufgezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine der Theorie entsprechende Elementaranalyse
    • HERSTELLUNGEN HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMEL II HERSTELLUNG I 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1)
  • Man gibt zu 7 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-propan-1-on in Lösung in einer Mischung aus 420 ml Methylenchlorid und 140 ml Methanol bei Raumtemperatur 17,4 g Tetrabutylammoniumtribromid. Nach 24 Stunden dampft man das Reaktionsmedium im Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und reinigt schließlich über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält ein Öl.
  • Ausbeute: 78 %
  • In gleicher Weise kann man 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1- on (Verbindung 2) herstellen.
    • HERSTELLUNG II 2-Brom-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethan-1-on (Verbindung 3)
  • Man löst 0,3 Mol 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-ethan-1-on in 200 ml Eisessig und gibt tropfenweise 31,8 g Brom zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 10ºC hält. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen und läßt während 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Dann gießt man das Reaktionsmedium auf 500 ml Eiswasser und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylether. Man wäscht die organischen Extrakte mit einer mit Natriumbicarbonat gesättigten wäßrigen Lösung, dann mit Salzwasser und trocknet schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat.
  • Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 4 bis 12)
  • Man erhält die folgenden Verbindungen nach der für die Herstellung von 2- Brom-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethan-1-on beschriebenen Methode unter Verwendung geeigneter Ketone.
  • Verbindung 4: 2-Brom-1-(2,4-dimethylphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 5: 2-Brom-1-(4-chlor-2-methylphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 6: 2-Brom-1-(2-chlor-4-methylphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 7: 2-Brom-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 8: 2-Brom-1-(4-chlorphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 9: 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-ethan-1-on
  • Verbindung 10: 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 11: 2-Brom-1-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 12: 2-Brom-1-(4-methylphenyl)-propan-1-on
    • HERSTELLUNG III 2-Brom-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propan-1-on (Verbindung 13)
  • Man erhitzt eine Suspension von 45,3 g Kupfer(II)-bromid in 150 ml Ethylacetat zum Sieden am Rückfluß und gibt schnell bei dieser Temperatur 25,1 g 1-(2,4,6- Trimethoxyphenyl)-propan-1-on in Lösung in 150 ml Chloform zu. Es ergibt sich ein voluminöser gelb-grünlicher Niederschlag.
  • Man erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, läßt anschließend auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die unlöslichen Salze ab und wäscht mit Ethylacetat.
  • Man behandelt die organischen Phasen mit Tierkohle, filtriert den Feststoff ab, engt unter vermindertem Druck ein und erhält ein Öl.
  • Man reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (6/4, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält ein Öl.
  • Ausbeute: 60 %
    • HERSTELLUNG IV 2-Brom-1-(2,4-dibromphenyl)-propan-1-on (Verbindung 14)
  • Man gibt zu 25 g 1,3-Dibrombenzol in 250 ml Schwefelkohlenstoff vorsichtig bei 0ºC 15 g Aluminiumchlorid und tropft dann langsam 22,86 g 2-Brompropionylchlorid zu. Man erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß verdampft dann den Schwefelkohlenstoff im Vakuum, gießt das Reaktionsmedium auf zerstoßenes Eis, extrahiert zweimal mit Heptan, trocknet, dampft zur Trockne ein und reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel, wobei man das erwartete Produkt erhält.
  • Ausbeute: 76 %
  • Das oben beschriebene Verfahren kann unter entsprechender Anpassung an bekannte Methoden zur Herstellung von 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1- on (Verbindung 1) angewandt werden.
  • In gleicher Weise bereitet man 2-Brom-1-(2-chlor-4-iodphenyl)-propan-1-on (Verbindung 15), wobei man als Ausgangsmaterial 1-Chlor-3-iodbenzol anstelle von 1,3-Dibrombenzol verwendet. Mit Hilfe des gleichen Verfahrens bereitet man 2- Brom-1-(4-brom-2-chlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 16) und 2-Brom-1-(2- brom-4-chlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 17).
  • Die nachfolgend angegebenen Bromketone der Formel (II) wurden unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt unter Verwendung geeigneter Acylhalogenide und aromatischer Derivate als Ausgangsprodukt.
  • Verbindung 18: 2-Brom-1-(2,4,5-trichlorphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 19: 2-Brom-1-(2,3,4-trichlorphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 20: 2-Brom-1-(2-methoxy-4-methylphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 21: 2-Brom-1-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 22: 2-Brom-1-(2,5-dichlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 23: 2-Brom-1-(2-methyl-4-methoxy-5-chlor)-propan-1-on
  • Verbindung 24: 2-Brom-1-(2,6-difluor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on
  • Verbindung 25: 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on
    • HERSTELLUNG V 2-Brom-1-(2,6-dichlorpyrid-3-yl)-propan-1-on (Verbindung 26) Stufe A
  • Man tropft bei -70ºC 50 ml einer 3 M Ethylmagnesiumbromidlösung in Ethylether zu einer Lösung von 5,2 g (2,6-Dichlorpyrid-3-yl)-carbaldehyd in 50 ml Ethylether. Man läßt die Temperatur auf -20ºC ansteigen und hydrolysiert. Man extrahiert mit Ethylether und reinigt dann säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (99/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise 1-(2,6-Dichlorpyrid-3-yl)-propan-1-ol als Öl.
  • Ausbeute: 75 %
    • Stufe B
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,77 g 1-(2,6-Dichlorpyrid-3-yl)-propan-1-ol in 200 ml Methylenchlorid 20 g aktiviertes Mangandioxid. Man erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert in der Wärme und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (4/1, V/V) als Elutionsmittel und erhitzt 1-(2,6-Dichlorpyrid-3-yl)-propan-1-on in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 65 %
    • Stufe C
  • Man verfährt nach der in der Herstellung 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung als Keton und erhält 2-Brom-1-(2,6-dichlorpyrid-3-yl)-propan-1-on in Form eines Öls.
    • HERSTELLUNG VI 2-Brom-1-(2,4-dimethylpyrid-5-yl)-propan-1-on (Verbindung 27) Stufe A
  • Man löst 23 g 2-Chlor-3-cyano-4,6-dimethylpyridin in 185 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 240 ml Wasser. Man gibt 25,4 g metallisches Zinn zu und erhitzt auf 100ºC. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch (CCM). Nach Beendigung der Reaktion läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und neutralisiert das Filtrat mit einer Natriumhydroxidlösung. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt ein und erhält 5-Cyano-2,4-dimethylpyridin in Form eines gelben Niederschlags.
  • Ausbeute: 54 %
    • Stufe B
  • Man suspendiert 8,91 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml wasserfreiem Ethylether, kühlt auf -4ºC ab, gibt 25 ml einer 3 M Ethylmagnesiumbromidlösung in Ethylether zu und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Man hydrolysiert mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, dampft ein und reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel. Man dampft das Eluat zur Trockne ein und erhält 1-(2,4-Dimethylpyrid-5-yl)-propan-1-on in Form eines weißen Pulvers.
  • Ausbeute: 43 %
    • Stufe C
  • Man verfährt wie in der Herstellung II beschrieben unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ketons als Keton und gewinnt 2-Brom-1-(2,4- dimethylpyrid-5-yl)-propan-1-on in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 80 %
    • HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMEL VII HERSTELLUNG VII N-(α-Cyclopropylbenzyl)-N-propylamin (Verbindung 28)
  • Man gibt zu 10 g Cyclopropylphenylketon in 60 ml wasserfreiem Toluol ein 4 Å-Molekularsieb und 100 mg p-Toluolsulfonsäure und schließlich 6 g Propylamin. Man verfolgt die Bildung des Imins gaschromatographisch. Nach 6-tägigem Erhitzen auf 55ºC kühlt man die Reaktionsmischung, filtriert das Molekularsieb ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml wasserfreiem Ethanol auf, kühlt auf 0ºC ab, gibt 2,65 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur, worauf man im Vakuum zur Trockne eindampft, mit Wasser aufnimmt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert, um den pH-Wert auf 2 zu bringen und wäscht mit Ethylacetat. Man erhöht den pH-Wert durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid auf 9 und extrahiert mehrfach mit Methylenchlorid.
  • Die organische Phase ergibt nach dem Trocknen und dem Eindampfen ein Öl, welches direkt verwendet werden kann.
  • Ausbeute: 60 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,15 - 1,70 ppm, m, 11H; 2,40 ppm, t+d, 2H; 2,80 ppm, d, 1H; 7,30 - 7,40 ppm, m, 5H.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 29 bis 39)
  • Man erhält die in der Tabelle I angegebenen Amine nach dem oben beschriebenen Verfahren. TABELLE 1
    • HERSTELLUNG VIII N-(1-Cyclopropyl-2-methoxyethyl)-N-propylamin (Verbindung 40) Stufe A
  • Man gibt zu 1 g Magnesium, welches mit 10 ml Ethylether bedeckt ist, langsam unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur zwischen 32ºC und 35ºC eine Lösung von 1,6 ml Cyclopropylbromid in 30 ml Ethylether.
  • Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß filtriert nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur über eine Glasfritte, kühlt die erhaltene Cyclopropylmagnesiumbromidlösung auf 0ºC und gibt 2 ml Methoxyacetonitril in 5 ml Ethylether zu. Bei der Zugabe steigt die innere Temperatur auf 10ºC.
  • Nach 15-stündigem Rühren bei 20ºC kühlt man das Reaktionsmedium auf 0ºC ab und gießt langsam auf eisgekühltes Wasser.
  • Man rührt die Suspension heftig und gibt 12 ml 30 %-ige Schwefelsäure zu. Nach dem Dekantieren wäscht man die Etherphase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Natriumchlorid-gesättigtem Wasser. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft den Ethylether in der Kälte und erhält Cyclopropyl-methoxymethylketon in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 98 %
    • Stufe B
  • Man gibt unter Rühren bei 0ºC langsam 15 ml einer 1-molaren Lösung von Titantetrachlorid in Methylenchlorid zu einer Lösung, die 1,7 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ketons und 6,16 ml N-Propylamin in 40 ml Methylenchlorid enthält.
  • Nach dem Rühren während 15 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium teilweise ein, verdünnt mit 40 ml Methanol, kühlt auf 0ºC ab und gibt portionsweise 1,14 g Natriumborhydrid zu. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Methanol und nimmt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid auf. Man entfernt den gebildeten weißen Niederschlag durch Filtration, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, welches mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein unter Erhalt von N-(1-Cyclopropyl-2-methoxyethyl)-N- propylamin in Form eines Harzes.
  • Ausbeute: 74 %
  • Man erhält die in der Tabelle II beschriebenen Amine nach dem oben bezüglich der Herstellung VIII (Stufe A und B oder B) beschriebenen Verfahren. TABELLE II
    • HERSTELLUNG IX N-(Cyclopropylpyrid-4-yl-methyl)-N-propylamin (Verbindung 45)
  • N-(Cyclopropylpyrid-4-yl-methyl)-N-propylamin kann auch wie folgt hergestellt werden:
    • Stufe A
  • Man löst 1,07 g Pyrid-4-yl-carbaldehyd in 10 ml absolutem Ethanol und gibt langsam 0,8 g N-Propylamin zu. Nach dem Rühren während 30 Minuten dampft man zur Trockne ein und erhält 1,48 g eines Öls.
  • Ausbeute: 99 %
    • Stufe B
  • Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Imin in 10 ml wasserfreiem Ethylether und gibt zu dieser Lösung unter Rühren bei 0ºC 30 ml einer Lösung von Cyclopropyllithium (20 mMol) in Ethylether zu. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur kühlt man auf 0ºC ab und gibt tropfenweise 3 ml Methanol und dann 10 ml einer wäßrigen 30 %-igen Ammoniumchloridlösung zu. Man extrahiert die Etherphase mit 1N Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert die wäßrige Phase mit Natriumbicarbonat und extrahiert mit Ethylacetat.
  • Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei man ein farbloses Öl erhält.
  • Ausbeute: 80 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzsdektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,28 - 0,76 ppm, m, 4H; 0,95 ppm, t, 3H; 1,48 ppm, m, 2H; 2,31 - 2,49 ppm, m, 2H; 2,78 ppm, d, 1H; 7,35 ppm, dd, 2H; 8,54 ppm, dd, 2H.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 46 bis 53)
  • Man erhält die in der Tabelle III angegebenen Amine nach dem oben beschriebenen Verfahren. TABELLE III
    • HERSTELLUNG X α-Cyclopropyl-benzylamin (Verbindung 54)
  • Man rührt 100 g Cyclopropylphenylketon in 2000 ml Methanol mit 500 g zuvor getrocknetem Ammoniumacetat und 50 g Natriumcyanborhydrid in Gegenwart eines 4 Å-Molekualrsiebs während 4 Tagen unter Argon bei 50ºC. Nach dem Abkühlen filtriert man das Molekualrsieb ab und gibt Chlorwasserstoffsäure zu, um den pH- Wert auf 2 zu bringen. Man verdampft das Methanol im Vakuum zur Trockne und nimmt den Rückstand mit Diethylether auf. Man wäscht die wäßrige Phase mit Ethylether und stellt dann durch Zugabe einer konzentrierten Kaliumhydroxidlösung alkalisch. um den pH-Wert auf oberhalb 10 zu bringen. Man extrahiert 2-mal mit Methylenchlorid, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man α-Cyclopropyl-benzylamin in Form eines Öls erhält.
  • Ausbeute: 76 %
    • HERSTELLUNG XI 2-Phenyl-2-(N-propylamino)-ethanol (Verbindung 55) Stufe A
  • Man gibt langsam unter Rühren bei 0ºC 24 ml Thionylchlorid zu einer Suspension von 45,35 g D,L-Phenylglycin in 450 ml Methanol. Nach 1-stündigem Rühren bei 25ºC und 30-minütigem Rühren bei 50ºC dampft man das Reaktionsmedium zur Trockne ein. Man gießt das in dieser Weise erhaltene Hydrochlorid portionsweise auf 700 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, extrahiert die gebildete Base mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit einer gesättigten Natriumchloridlösung trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
  • Man erhält in dieser Weise Phenylglycinmethylester.
    • Stufe B
  • Man gibt 27 ml Propionylchlorid unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 44,5 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Esters in 350 ml Dimethylformamid und 50 ml Triethylamn. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf Eis und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht den organischen Extrakt mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei man N-Propionyl-phenylglycinmethylester erhält.
    • Stufe C
  • Man gibt langsam und unter Rühren bei 20ºC eine Lösung von 60 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 41 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 6-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß kühlt man das Reaktinsmedium auf 0ºC und gibt unter Rühren 200 ml 15 %-iges Natriumhydroxid zu. Man filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid.
  • Man suspendiert dann den in dem Filter enthaltenen Niederschlag in 500 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure, filtriert über Celit, wäscht das saure Filtrat mit Ethylether und stellt mit einer 30 %-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid.
  • Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei man 2-Phenyl-2-(N-propylamino)-ethanol in Form eines Öls erhält.
  • Ausbeute: 91 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,88 ppm, t, 3H; 1,44 ppm, m, 2H; 2,46 ppm, m, 2H; 2,70 ppm, s, 1H; 3,52 - 3,74 ppm, m, 3H; 7,30 ppm, s, 5H.
  • Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise der Herstellung XI und unter Verwendung von (R)-Phenylglycin und (S)-Phenylglycin erhält man
  • (R)-2-Phenyl-2-(N-propylamino)-ethanol (Verbindung 56) bzw.
  • (S)-2-Phenyl-2-(N-propylamino)-ethanol (Verbindung 57).
    • HERSTELLUNG XII N-[Cyclopropyl-(2-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrid-5-yl)-methyl]-N-propylamin (Verbindung 58) Stufe A
  • Man löst 17 g (2-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-pyrid-5-yl)-carbonsäuremethylester in 40 ml Ethylether. Man gibt langsam bei 0ºC und unter Argon eine Lösung von 1,62 g Lithiumaluminiumhydrid in 240 ml Ethylether zu dieser Lösung. Man rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur, hydrolysiert anschließend durch Zugabe von 1,6 ml Wasser und 1,6 ml 15 %-igem Natriumhydroxid und 4,8 ml Wasser. Man filtriert und verdünnt das Filtrat mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (97/3, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise (2-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-pyrid-5-yl)- methanol in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 53 %
    • Stufe B
  • Man löst 8,1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 250 ml Methylenchlorid und gibt dann portionsweise 8 g aktiviertes Mangandioxid zu. Man erhitzt während etwa 4 Stunden auf 40ºC und reinigt dann über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol- Mischung (99/1, V/V und 97/3, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise (2-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-pyrid-5-yl)- carbaldehyd in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 99 %
    • Stufe C
  • Man gibt zu 150 ml Ethylether 70 ml einer 0,57 N Lösung von Cyclopropyllithium und kühlt auf -70ºC ab. Man gibt bei der gleichen Temperatur 8,4 g des in der Stufe B erhaltenen Aldehyds in Lösung in Ethylether zu, rührt während 3 Stunden und gibt dann bei -70ºC 3,6 ml Methanol und dann Wasser zu.
  • Man extrahiert mit Ethylacetat und reinigt dann über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (97/3, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise Cyclopropyl-(2-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl- pyrid-5-yl)-methanol.
  • Ausbeute: 55 %
    • Stufe D
  • Man löst 5,44 g der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 170 ml Methylenchlorid und gibt portionsweise 14 g aktiviertes Mangandioxid zu. Man erhält während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (99/1, V/V) als Elutionsmittel und erhält Cyclopropyl-(2-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrid-5-yl)-keton in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 88 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,03 ppm, s, 6H; 0,85 ppm, s, 9H; 0,80 - 1,20 ppm, m, 4H; 2,55 ppm, m, 1H; 4,83 ppm, s, 2H; 7,56 ppm, d, 1H; 8,23 ppm, dd, 1H; 9,08 ppm, d, 1H.
    • Stufe E
  • Man löst 4,76 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ketons in 100 ml Methanol, gibt bei Raumtemperatur 12,6 g Ammoniumacetat, 1,83 g Natriumcyanoborhydrid und ein 4 Å-Molekularsieb zu. Man erhitzt während 48 Stunden auf 55ºC und entfernt dann das Molekularsieb durch Filtration, wäscht mit Methylenchlorid und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (96/4, V/V) als Elutionsmittel und erhält Cyclopropyl-[2-(tert.butyl-dimethylsilyloxymethyl)-pyrid-5-yl]--methylamin in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 54 %
    • Stufe F
  • Man gibt 0,93 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amins zu 40 ml Toluol, welches ein Molekularsieb (4 Å) enthält. Man gibt 0,9 ml Propionaldehyd zu, erhitzt auf 37ºC und läßt auf Raumtemperatur abkühlen. Man rührt während 2 Stunden, filtriert unter Argon und wäscht mit Methylenchlorid. Man verdampft die Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Methanol auf.
  • Man gibt 0,15 g Natriumborhydrid bei 0ºC zu und rührt während etwa 1 Stunde und 30 Minuten. Dann gibt man bei 0ºC einige Tropfen Wasser zu und verdampft das Lösungsmitel teilweise. Man nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (97/3, V/V) und erhält ein Öl.
  • Ausbeute: 91 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,07 ppm, s, 6H; 0,10 - 1,05 ppm, m, 17H; 1,05 - 1,80 ppm, m, 2H; 2,20 - 2,40 ppm, m, 2H; 2,77 ppm, d, 1H; 4,78 ppm, s, 2H; 7,42 ppm, d, 1H; 7,69 ppm, dd, 1H; 8,37 ppm, d, 1H.
    • HERSTELLUNG XII (BIS) N-[Cyclopropyl-3-p-anisyldiphenylmethyloxymethylpyrid-6-yl)-methyl]- N-propylamin (Verbindung 53) Stufe A
  • Man löst 22 g (2-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-pyrid-5-yl)-methanol in 100 ml wasserfreiem Pyridin. Dann gibt man unter Argon bei 0ºC 32 g p-Anisylchlordiphenylmethan zu, rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (9/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise das entsprechende Tritylderivat.
  • Ausbeute: 95 %
    • Stufe B
  • Man löst 50 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 800 ml Tetrahydrofuran, gibt bei Raumtemperatur tropfenweise 100 ml einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid zu. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (99/1, V/V und dann 92/8, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise [3-(-p-Anisyldiphenylmethyloxymethyl)-pyrid-6- yl)]-methanol.
  • Ausbeute: 85 %
    • Stufe C
  • Man löst 27,8 g der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 500 ml Methylenchlorid. Dann gibt man portionsweise 24 g aktiviertes Mangandioxid zu und erhitzt während 8 Stunden auf 50ºC. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (92/8, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise 3-(p-Anixyldiphenylmethyloxymethyl-pyrid-6-yl)- carbaldehyd.
  • Ausbeute: 70 %
  • Diese Verbindung führt nach der Herstellung IX, Stufen A und B zu dem erwarteten Amin.
    • HERSTELLUNG XIII N-[α-Cyclopropyl-4-(tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzyl]-N-propylamin (Verbindung 59) Stufe A
  • Man gibt 5 g 2-(4-Cyanophenyl)-ethanol zu 50 ml Dimethylformamid. Dann gibt man 2,54 g Imidazol, 5,63 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin zu und beläßt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man das Reaktionsmedium zu einer Eis-Wasser-Mischung, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel unter Erhalt von 1-Cyano-4- (tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzol.
    • Stufe B
  • Man löst 10 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 200 ml Tetrahydrofuran und kühlt auf eine Temperatur zwischen -60ºC und -70ºC ab. Man gibt bei 0ºC 90 ml einer 0,57 M Lösung von Cyclopropyllithium in Ethylether zu und rührt während 2 Stunden. Man hydrolysiert bei -60ºC durch Zugabe von 10 ml Methanol und 10 ml einer wäßrigen 35 %-igen Ammoniumsulfatlösung. Man extrahiert anschließend mit Ethylacetat und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einem Ethylacetatgradienten in Cyclohexan (2,5 bis 20 %).
  • Man erhält in dieser Weise Cyclopropyl-(4-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl- phenyl)-keton.
  • Ausbeute: 77,4 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,04 ppm, s, 6H; 0,84 ppm, s, 9H; 0,90 - 1,10 ppm, m, 2H; 1,15 - 1,30 ppm, m, 2H; 2,60 - 2,70 ppm, m, 1H; 2,85 ppm, t, 2H; 3,82 ppm, t, 2H: 7,29 ppm, d, 2H; 7,93 ppm, d, 2H.
    • Stufe C
  • Man verfährt wie es in der Herstellung VIII, Stufe B beschrieben ist unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung als Keton und erhält N-[α-Cyclopropyl-4-(tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzly]-N-propylamin.
  • Ausbeute: 87 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,05 ppm, s, 6H; 0,20 - 1,20 ppm, m, 17H; 1,20 - 1,60 ppm, m, 2H; 2,40 ppm, t, 2H; 2,79 ppm, m, 3H; 3,79 ppm, t, 2H; 7,10 - 7,30 ppm, m, 4H.
    • HERSTELLUNG XIV N-[Cyclopropyl-(2-methylpyrid-4-yl)-methyl]-N-propylamin (Verbindung 60) Stufe A
  • Man gibt zu 7,3 g 4-Cyano-2-methylpyridin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -65ºC 130 ml einer 0,7 M Lösung von Cyclopropyllithium in Diethylether. Nach 4-stündigem Rühren gibt man Methanol und eine Ammoniumsulfatlösung (6,3 g in 20 ml Wasser) zu. Nach der Extraktion mit Ethylether wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (98/2, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält auf diese Weise Cyclopropyl-(2-methylpyrid-4-yl)-keton.
  • Ausbeute: 59 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,94 - 1,38 ppm, m, 4H; 2,62 ppm, s, 3H; 2,52 - 2,65 ppm, m, 1H; 7,57 ppm, m, 2H; 8,65 ppm, d, 1H.
    • Stufe B
  • Man verfährt wie in der Herstellung VII beschrieben unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ketons und gewinnt N-[Cyclopropyl-(2-methylpyrid-4-yl)-methyl]-N-propylamin.
    • HERSTELLUNG XV N-(α-methoxyethyl)-benzyl]-propylamin (Verbindung 61) Stufe A
  • Man verrührt eine Lösung von 7,6 ml Chlormethylmethylether in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff bei etwa 20ºC mit 121 mg wasserfreiem Zinkchlorid und gibt dann im Verlaufe von 40 Minuten 11,5 ml Styrol in Lösung in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt dann 10 ml Wasser und 10 ml 1 N Natriumhydroxid zu, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
  • Man erhält α-Chlor-α-(methoxyethyl)-toluol.
  • Ausbeute: 93 %
    • Stufe B
  • Man rührt eine Lösung, die 15,5 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 30 ml Dimethylformamid enthält, während 15 Stunden bei 60ºC mit 34,4 ml N-Propylamin und 14 ml Triethylamin, worauf man die Temperatur des Reaktionsmediums auf 80ºC einstellt und während 3 Stunden rührt.
  • Anschließend verdampft man das überschüssige N-Propylamin unter vermindertem Druck und verdünnt das Reaktionsmedium mit 400 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und extrahiert dann dreimal mit 150 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung. Man stellt die wäßrigen sauren Phasen bei 0ºC mit 30 %-igem Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, dampft zur Trockne ein und erhält N-[α-(Methoxyethyl)-benzyl]- N-propylamin in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 50 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,82 ppm, t, 3H; 1,30 - 1,60 ppm, m, 2H; 1,78 - 2,05 ppm, m, 2H; 2,36 ppm, m, 2H; 3,20 - 3,35 ppm, m+s, 5H; 3,71 ppm, t, 1H; 7,26 ppm, s, 5H.
    • HERSTELLUNG XVI N-[α-(Methylthiomethyl)-benzyl]-N-propylamin(Verbindung 62) Stufe A
  • Man rührt eine Lösung von 21,4 g Bromacetophenon in 90 ml Ethanol bei 0ºC und gibt dann langsam eine Lösung von 5 g Natriummethiolat in 25 ml Wasser zu. Man rührt während 1 Stunde bei 0ºC und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man das Reaktionsmedium auf 500 ml eisgekühltes Wasser gießt und 2-mal mit 200 ml Ethylether extrahiert. Man vereinigt die Etherphasen und wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man destilliert den Rückstand und erhält 2-(Methylthio)-acetophenon.
  • Ausbeute: 74 %
    • Stufe B
  • Man verfährt wie es in der Herstellung VII beschrieben ist unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung als Keton. Man gewinnt N- [α-(Methylthiomethyl)-benzyl]-N-propylamin in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 58 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,87 ppm, m, 3H; 1,40 ppm, m, 2H; 2,05 ppm, s, 3H; 2,12 ppm, m, 2H; 2,70 ppm, m, 2H; 3,72 ppm, m, 1H; 7,26 - 7,37 ppm, m, 5H.
  • Nach der oben beschriebenen Herstellung XVI bereitet man weiterhin N-[α- (Methylthiomethyl)-4-fluorbenzyl]-N-propylamin (Verbindung 63).
    • HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMELN IIIa UND IIIb HERSTELLUNG XVII N-(α-Cyclopropyl-4-brombenzyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 64) Stufe A N'-Benzoyl-N-(α-cyclopropyl-4-brombenzyl)-N-propylthioharnstoff
  • Man suspendiert 10,15 g Ammoniumthiocyanat in 60 ml Aceton und kühlt auf 0ºC. Dann gibt man langsam 14,2 ml Benzoylchlorid in Lösungin 15 ml Aceton zu, rührt während 15 Minuten und gibt 29 g N-(α-Cyclopropyl-4-brombenzyl)-N-propylamin (Verbindung 32) zu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und setzt das Rühren während 2 Stunden fort. Dann gibt man 20 ml Wasser zu und engt maximal ein, nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus Wasser und Methylenchlorid auf, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt ein und läßt stehen, wobei man das erwartete Produkt in Form von gelben Kristallen erhält.
  • Ausbeute: 87 %
    • Stufe B
  • Man gibt zu 38 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 550 ml Methanol 220 ml 1 N Natriumhydroxid und erhitzt während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Methanol und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält N-(α-Cyclopropyl-4-brombenzyl)-N-propylthioharnstoff in Form eines weißen Pulvers.
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,4 - 1,0 ppm, m, 7H; 1,0 - 1,4 ppm, m, 1H; 1,6 - 1,8 ppm, m, 2H; 2,9 - 3,2 ppm, m, 3H; 5,8 ppm, m, 2H; 7,2 - 7,5 ppm, m, 4H.
    • Weitere Verbindungen (Verbindungen 65 bis 95)
  • Man erhält die in der Tabelle IV angegebenen Thioharnstoff-Derivate nach dem für N-(α-Cyclopropyl-4-brombenzyl)-N-propylthioharnstoff beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Amine, deren Herstellung oben beschrieben ist (Herstellung der Verbindungen der Formel VII) oder unter Verwendung von im Handel erhältlichen Aminen. TABELLE IV TABELLE IV (Fortsetzung 1) TABELLE IV (Fortsetzung 2)
  • (1): Für Entfernung der Schutzgruppe: 1) p-Toluolsulfonsäure, 2) Natriumhydroxid
  • (2): THP steht für Tetrahydropyranyl
    • HERSTELLUNG XVIII N-[α-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff (Verbindung 96) Stufe A N'-Benzoyl-N-(α-hydroxymethyl-benzyl)-N-propylthioharnstoff
  • Man verfährt nach der in Herstellung XVII, Stufe A beschriebenen Weise unter Verwendung von 2-Phenyl-2-(N-propylamino)-ethanol (Verbindung 55) und erhält die erwartete Verbindung in Form von gelben Kristallen.
  • Schmelzpunkt: 82ºC
  • Ausbeute: 75 %
    • Stufe B N'-Benzoyl-N-[α-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff
  • Man gibt eine Lösung, die 59,13 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen N'-Benzoylthioharnstoffs in 800 ml Methylenchlorid und 78 ml 2,3-Dihydropyran enthält, unter Rühren bei 0ºC 1,64 g p-Toluolsulfonsäure. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei 0ºC bis 30ºC, wäscht anschließend zweimal mit 500 ml einer Lösung von Natriumchlorid und Natriumbicarbonat und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung.
  • Man dampft zur Trockne ein und verwendet das in dieser Weise erhaltene Produkt in der nächsten Stufe.
    • Stufe C
  • Man gibt zu einer Lösung von 73 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen geschützten N'-Benzoylthioharnstoffs in 1 Liter Ethanol 500 ml 1 N Natriumhydroxid. Dann erhitzt man das Reaktionsmedium während 16 Stunden auf 80ºC, verdampft dann das Ethanol unter vermindertem Druck, gibt zu der in dieser Weise erhaltenen alkalischen wäßrigen Phase eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/1, V/V und dann 2/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man wiederholt erforderlichenfalls die N'-Debenzoylierung des Thioharnstoffs nach dem oben angegebenen Verfahren.
  • Man erhält in dieser Weise N-[α-(Tetrahydropyran-2-yloxy-methyl)-benzyl]- N-propylthioharnstoff in Form eines gelben Öls.
  • Ausbeute: 29 %
    • HERSTELLUNG XIX N-[α-Cyclopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff (Verbindung 97) Stufe A N'-Benzoyl-N-[α-cyclopropyl-4-(tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Herstellung XVII, Stufe A beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von N-[α-Cyclopropyl-4-(tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzyl]-N-propylamin (Verbindung 59) als Amin.
  • Nach Beendigung der Reaktion dampft man das Reaktionsmedium zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert die organische Phase mit Ethylacetat. Zur Reinigung führt man eine Chromatographie über Siliciumdioxid durch unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/1, V/V) als Lösungsmittel.
  • Ausbeute: 75 %
    • Stufe B
  • Man löst 8,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 120 ml Methanol, gibt 4,5 ml 30 %-iges Natriumhydroxid zu und erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Methanol, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Elution mit Methylenchlorid und erhält in dieser Weise die folgenden Verbindungen:
  • - N-[α-Cyclopropyl-4-(tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff: 10,3 %
  • - N-[α-Cyclopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff: 17,3 %
  • - N'-Benzoyl-N-[α-cyclopropyl-4-(tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzyl]-N- propylthioharnstoff: 34,2 %
  • - N'-Benzoyl-N-[α-cyclopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff: 36,9 %
  • Man löst 0,4 g N-[α-Cyclopropyl-4-(tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-benzyl]- N-propylthioharnstoff in 10 ml Tetrahydrofuran und gibt 1 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran zu.
  • Man rührt während etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur, gibt mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5, V/V) als Elutionsmittel und erhält N-[α-Cyclopropyl-4- (hydroxyethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff.
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,5 - 0,9 ppm, m, 7H; 1,10 - 1,40 ppm, m, 1H; 1,40 - 1,70 ppm, m, 2H; 2,81 ppm, t, 2H; 2,8 - 3,4 ppm, m, 2H; 3,80 ppm, t, 2H; 5,70 - 6,1 ppm, m, 3H; 7 00 - 7,50 ppm, dd, 4H.
    • HERSTELLUNG XX N-[Cyclopropyl-(2-hydroxypyrid-5-yl)-methyl]-N-propylthioharnstoff (Verbindung 98) Stufe A N'-Benzoyl-N-[cyclopropyl-(2-hydroxypyrid-5-yl)-methyl]-N-propylthioharnstoff
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von0,21 g Ammoniumthiocyanat, 0,32 ml Benzoylchlorid und 0,72 g der Verbindung 58 nach dem in der Herstellung XVII, Stufe A beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute: 81 %
    • Stufe B
  • Man verfährt wie es in der Herstellung XVII, Stufe B beschrieben ist unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen N'-Benzoylthioharnstoffs und gewinnt das erwartete Produkt.
  • Ausbeute: 40 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,3 - 1,3 ppm, m, 8H; 1,40 - 1,90 ppm, m, 2H; 2,8 - 3,4 ppm, m, 2H; 4,70 ppm, s, 2H; 5,8 - 6,3 ppm, m, 3H; 7,22 ppm, dd, 1H; 7,75 ppm, d, 1H; 8,64 ppm, d, 1H.
    • HERSTELLUNG XXI N-(Cyclopentylpyrid-4-ylmethyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 99) Stufe A N'-Benzoyl-N-(cyclopentylpyrid-4-yl-methyl)-N-propylthioharnstoff
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von N-(Cyclopentyl-pyrid-4-yl-methyl)-N-propylamin (Verbindung 37) nach dem in der Herstellung XVII, Stufe A beschriebenen Verfahren und hydrolysiert dann in saurem Medium zur Durchführung der Stufe B.
  • Zu 1,18 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung gibt man 6 ml 32 %-ige Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt das Reaktionsmedium während einer Stunde auf 80ºC und kühlt dann ab, worauf man Wasser zusetzt. Man extrahiert mit Methylenchlorid und entfernt die organische Phase. Man stellt die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (98/2, V/V) als Elutionsmittel und erhält ein Öl.
  • Ausbeute: 98 %
    • BEISPIELE Beispiel 1 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropyl-4-carboxybenzyl)-N- propylamino]-thiazol Stufe A 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropyl-4-brombenzyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man löst 14 g 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1), 17,1 g N-(α-Cyclopropyl-4-brom-benzyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 64) und 7,6 ml Triethylamin in 200 ml Ethanol und erhitzt auf 65ºC. Man überwacht die Reaktion dünnschichtchromatographisch. Nach Beendigung der Reaktion entfernt man das Ethanol, hydrolysiert mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht und trocknet die organischen Phasen, reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Ausbeute: 92 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,3 - 1,0 ppm, m, 7H; 1,2 - 1,8 ppm, m, 3H; 2,15 ppm, s, 3H; 3,20 ppm, m, 2H; 4,67 ppm, d, 1H; 7,1 - 7,7 ppm, m, 7H.
    • Stufe B
  • Man gibt zu 1,59 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 40 ml Ethylether tropfenweise bei -70ºC 1,8 ml einer 1,7 N Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan zu. Nach Beendigung der Zugabe gibt man bei -70ºC Kohlendioxid zu, wobei man die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Nach der Hydrolyse des Reaktionsmediums bei 0ºC mit Ammoniumchlorid extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (85/15, V/V) als Elutionsmittel und erhält 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5- methyl-2-[N-(α-cyclopropyl-4-carboxybenzyl)-N-propylamino]-thiazol (weiße Kristalle).
  • Ausbeute: 80 %
  • Schmelzpunkt: 86ºC
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 2 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(methoxycarbonyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 390 mg der Verbindung des Beispiels 1 in Lösung in 100 ml wasserfreiem Methanol 200 mg Thionylchlorid und erhitzt dann während 16 Stunden unter Argon auf 40ºC. Nach dem Eindampfen im Vakuum reinigt man den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(methoxycarbonyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol.
  • Ausbeute: 79 %
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 3 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(ethoxycarbonyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man bereitet die Verbindung nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren jedoch unter Verwendung von 100 ml wasserfreiem Ethanol anstelle von Methanol.
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 4 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(hydroxymethyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 403 mg der Verbindung des Beispiels 1 in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -7ºC 2 ml einer 1 N Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran und rührt über Nacht. Dann gibt man 10 ml Wasser und 2 ml Methanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu und dampft die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein.
  • Man nimmt mit 20 ml Ethylether auf, wäscht mit Wasser und mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (2/1, V/V) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Ausbeute: 94 %
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 5 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(acetoxymethyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 0,930 g der Verbindung des Beispiels 4 in Lösung in 50 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 0,3 ml Triethylamin 0,6 ml Essigsäure anhydrid und 4- Dimethylaminopyridin als Katalysator zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man einen starken Überschuß Methanol zu und dampft das Reaktionsmedium im Vakuum ein.
  • Man nimmt den Rückstand mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung auf und dampft im Vakuum ein.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/1, V/V) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Man erhält das Hydrochlorid des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(acetoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazols mit einer 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol (weiße Kristalle).
  • Schmelzpunkt: 54ºC
    • Beispiel 6 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(iodmethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 1,36 g Triphenylphosphin in 50 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 0,35 g Imidazol, 1,32 g Iod und dann 1,6 g des Produkts des Beispiels 4.
  • Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylether auf und entfernt den Triphenylphosphinoxid-Niederschlag durch Filtration.
  • Man reinigt das Filtrat in Form des öligen Rückstands über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Ausbeute: 76 %
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 7 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(benzyloxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 635 mg der Verbindung des Beispiels 4 in Lösung in 80 ml Tetrahydrofuran 43 mg Natriumhydrid und dann 308 mg Benzylbromid und 665 mg Tetrabutylammoniumiodid.
  • Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (1/20, V/V) als Elutionsmittel unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
  • Ausbeute: 99 %
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(benzyloxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}- thiazols ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 8 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(1-hydroxyeth-1- yl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 1,8 g des in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Bromderivats in Lösung in 40 ml wasserfreiem Ethylether, welche auf -70ºC abgekühlt ist, tropfenweise 4,7 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan, läßt die Temperatur auf -50ºC ansteigen und gibt dann sehr langsam bei -70ºC 0,4 ml Acetaldehyd zu.
  • Man beläßt während einer Stunde bei -70ºC und läßt dann die Temperatur auf 0ºC ansteigen. Dann hydrolysiert man mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, wäscht die Etherphase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (3/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 66 %
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Man erhält das Hydrochlorid des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(1-hydroxyeth-1-yl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazols durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 85ºC
    • Beispiel 9 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren jedoch unter Verwendung von Aceton anstelle von Acetaldehyd.
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazols ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 10 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(1-hydroxypropan-1-yl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Propionaldehyd als Aldehyd.
  • Schmelzpunkt: Harz
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 11 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-(sulfoxymethyl)- benzyl]-N-propylamio}-thiazol, Natriumsalz
  • Man gibt zu 670 mg der Verbindung des Beispiels 4 in Lösung in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid 0,14 ml destilliertes Pyridin und dann bei 0ºC tropfenweise 0,12 ml Chloroschwefelsäure in 0,6 ml Methylenchlorid.
  • Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
  • Man nimmt den Rückstand mit 5 ml Methylenchlorid auf und gibt 1,1 ml einer 1,32 M Natriummethylatlösung zu. Man bringt den pH-Wert durch Zugabe eines Carbonsäureharzes auf 1.
  • Nach dem Filtrieren ergibt die organische Phase durch Zugabe von Isopropylether einen Niederschlag, der das erwartete Salze darstellt.
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 100ºC - 104ºC
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 12 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-cyclopropyl-4-{3-(1-methylpiperazin-4-yl)-methyl]-benzoyloxymethyl}-benzyl}-N-propylamino}-thiazol Stufe A 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-{α-cyclopropyl-4-[3-(chlormethyl)-benzoyloxymethyl]-benzyl}-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 1,6 g der Verbindung des Beispiels 4 in Lösung in 10 ml wasserfreiem Pyridin tropfenweise bei 0ºC 0,6 ml 3-Chlormethylbenzoylchlorid. Nach 2 Stunden bei 0ºC gibt man Methanol zu, um das überschüssige Säurechlorid zu zerstören und verdünnt die organische Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, mit mit Natriumbicarbonat gestättigtem Wasser und dann mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampft das organische Lösungsmittel und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V) als Elutionsmittel, wobei man das erwartete Produkt erhält.
  • Ausbeute: 81 %
    • Stufe B
  • Man gibt zu 0,82 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 5 ml Dimethylformamid 0,46 g Kaliumcarbonat und 0,74 ml 1-Methylpiperazin. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 1 Stunde auf 70ºC, hydrolysiert und extrahiert mit Ethylacetat.
  • Man wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und reinigt den erhaltenen Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (97/3, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 50 %
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Man erhält das entsprechende Hydrochlorid nach der Zugabe einer geeigneten Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 166ºC - 169ºC
    • Beispiel 13 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(1-cyclopropyl-2-methoxyeth-1- yl)-N-propylamino}-thiazol
  • Man arbeitet nach der in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von N-(1-Cyclopropyl-2-methoxyeth-1-yl)-N-propyl-thioharnstoff (Verbindung 75) als Thioharnstoff und erhält die erwartete Verbindung (Harz).
  • Ausbeute: 48 %
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum dieser Verbindung ist in der Tabelle V angegeben.
  • Man erhält das entsprechende Hydrochlorid nach der Zugabe einer entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol und Ausfällen mit Isopropylether.
  • Schmelzpunkt: 154ºC
    • Beispiel 14 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-hydroxymethylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol Stufe A 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-benzyl]- N-propylamino}-thiazol
  • Man verfuahrt wie es in Beispiel 1, Stufe A beschrieben ist unter Verwendung von N-[α-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-benzyl]-N-propylthioharnstoff (Verbindung 96) als Thioharnstoff und erhält das erwartete Produkt (gelbes Harz).
  • Ausbeute: 80 %
    • Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):
  • 0,78 ppm, m, 3H; 1,42 - 1,75 ppm, m, 8H; 2,16 ppm, s, 3H; 3,20 ppm, m, 2H; 3,5 ppm, m, 1H; 3,82 ppm, m, 1H; 4,0 ppm, m, 1H; 4,3 ppm, m, 1H; 4,72 ppm, d, 1H; 5,5 ppm, m, 1H; 7,22 - 7,45 ppm, m, 8H.
    • Stufe B
  • Man löst 19,8 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 400 ml einer Mischung aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (4/2, V/V). Man rührt die Reaktionsmischung während 20 Stunden bei 50ºC und dann während 4 Stunden bei 70ºC. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand mit 200 ml 1 N Natriumhydroxid auf. Man rührt während 30 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase bis zur Neutralität mit Wasser und dann mit einer gesuattigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat- Mischung (7/1 und dann 4/1 V/V) als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise 4- (2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(hydroxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}- thiazol. Sein kernmagnetisches Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 80 %
  • Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe einer entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol und durch Ausfällen mit Isopropylether.
  • Schmelzpunkt: 160ºC
    • Beispiel 15 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(acetoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man rührt eine Lösung, die 920 mg der in Beispiel 14 beschriebenen Verbindung in Lösung in 10 ml Pyridin enthält, bei 0ºC und gibt 0,28 ml Essigsäureanhydrid zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 14 Stunden bei 20ºC und gibt dann Eis zu, wonach man zur Trockne eindampft. Man nimmt den Rückstand mit Toluol auf und dampft erneut zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (9/1, V/V) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt (Harz). Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 87 %
  • Das Produkt wird anschließend in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
  • Schmelzpunkt: 54ºC
    • Beispiel 16 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methyloxymethyl)-benzyl]-N- propylamino}-thiazol
  • Man rührt eine Lösung von 1,26 g des Produkts des Beispiels 14 in 15 ml Dimethylformamid und gibt 0,144 g Natriumhydrid zu. Nach 2 Minuten gibt man 0,56 ml Iodmethan zu dem Reaktionsmedium. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei 0ºC bis 20ºC gibt man Eis zu dem Reaktionsmedium und extrahiert dann mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel.
  • Man erhält in dieser Weise die erwartete Verbindung.
  • Ausbeute: 93 %
  • Das 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methyloxymethyl)-benzyl]-N- propylamino}-thiazol kann in das Hydrochloridsalz überführt werden, welches aus Ethylether kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 154ºC (Hydrochlorid)
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum der Base ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 17 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(ethoxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Zur Herstellung dieser Verbindung verfährt man wie es in Beispiel 16 beschrieben ist, verwendet jedoch Iodethan anstelle von Iodmethan. Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 90 %
  • Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe einer geeigneten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 132ºC
    • Beispiel 18 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(hydroxyethyloxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol Stufe A 1-Brom-2-tetrahydropyran-2-yloxyethan
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,7 ml 2-Bromethanol in Lösung in 100 ml Methylenchlorid 12 mk Dihydropyran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei 20ºC wäscht man das Reaktionsmedium mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und dampft zur Trockne ein. Man destilliert den Rückstand bei 90ºC bei einem Druck von 0,5 mmbar.
  • Man erhält 9,9 g eines farblosen öligen Produkts.
  • Ausbeute: 91 %
    • Stufe B 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(tetrahydropyran-2-yloxy-ethyloxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man kühlt eine Lösung, die 1,04 g des Produkts des Beispiels 14 in Lösung in 10 ml Dimethylformamid enthält, auf 0ºC und gibt dann 150 mg Natriumhydrid in Form einer 80 %-igen Suspension in Öl zu. Dann gibt man 1,05 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts zu und rührt während etwa 3 Stunden. Dann gibt man Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft zur Trockne ein.
    • Stufe C
  • Man löst den in der Stufe B erhaltenen Rückstand in einer Mischung aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (4/2/1, V/V) und rührt während 3 Stunden bei 70ºC. Nach dem Eindampfen zur Trockne nimmt man den Rückstand mit 20 ml Methanol und 20 ml 1 N Natriumhydroxid auf und rührt während etwa 10 Minuten bei 40ºC. Dann verdampft man das Methanol und extrahiert die wäßrige alkalische Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
  • Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (4/1, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise das erwartete Produkt, welches in das Hydrochloridsalz umgewandelt werden kann.
  • Ausbeute: 57 %
  • Schmelzpunkt: 64ºC (Hydrochlorid)
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum des 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(hydroxyethyloxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazols ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 19 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(methoxyethyloxymethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von der in Beispiel 18 beschriebenen Verbindung unter Anwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens. Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 70 %
  • Man erhält das entsprechende Hydrochlorid nach der Zugabe einer entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 45ºC
    • Beispiel 20 4-(2,4-Dimethylpyrid-5-yl)-5-methyl-2-]N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Brom-1-(2,4-dimethylpyrid-5-yl)-propan-1-on (Verbindung 27) als Keton und N-(Dicyclopropylmethyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 68) als Thioharnstoff.
  • Ausbeute: 80 %
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiele 21 - 22
  • Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren erhält man die Verbindungen der Beispiele 21 und 22 unter Verwendung entsprechender Bromketone und Thioharnstoffe. Ihre Spektraleigenschaften sind in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 23 4-(2,4-Dihydroxymethylphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N- propylamino]-thiazol Stufe A 4-(2,4-Dicarboxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]- thiazol
  • Man gibt zu 1,1 g 4-(2,4-Dibromphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol (hergestellt ausgehend von 2-Brom-1-(2,4-dibromphenyl)-propan-1-on (Verbindung 14) und N-(α-Cyclopropylbenzyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 65) nach dem in Beispiel 19 Stufe A beschriebenen Verfahren) in Lösung in 30 ml wasserfreiem Ethylether bei -70ºC 5 ml einer 1,7 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan, läßt die Temperatur auf -50ºC ansteigen und behandelt mit Kohlendioxidgas, wobei man die Temperatur auf 20ºC ansteigen läßt.
  • Nach der Hydrolyse des Reaktionsmediums bei 0ºC mit 1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
  • In dieser Weise erhält man das erwartete Produkt.
  • Ausbeute: 99 %
    • Stufe B
  • Man löst 1 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt bei -7ºC 5 ml einer 1 M Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran zu und rührt über Nacht. Dann gibt man 0,5 g Kaliumcarbonat und 10 ml einer Methanol/Wasser-Mischung (1/1, V/V) zu, erhitzt während 2 Stunden auf 60ºC und dampft dann in der Kälte im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Pentan auf. In dieser Weise erhält man das erwartete Produkt.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 40 % Beispiel 24 4-[2-Chlor-4-(1-hydroxyeth-1-yl)-phenyl]-5-methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5- methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol unter Anwendung des Herstellungsverfahrens, das in Beispiel 8 beschrieben ist.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 83 %
  • Man erhält 4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)- N-propylamino]-thiazol ausgehend von der Verbindung 16 und der Verbindung 66 nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren.
  • Man bereitet das Hydrochlorid des 4-[2-Chlor-4-(1-hydroxyeth-1-yl)-phenyl]- 5-methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazols durch Zugabe einer entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 93ºC
    • Beispiel 25 4-[4-Chlor-2-(1-hydroxyeth-1-yl)-phenyl]-5-methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol
  • Man bereitet diese Verbindung nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-(2-Brom-4-chlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(dicyclopropylmethyl)-N-propylamino]-thiazol.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 83 %
  • Man erhält das Hydrochlorid durch Zugabe einer entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäurelösung in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 123ºC
    • Beispiel 26 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-(tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-amino]-thiazol
  • Man bereitet 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)- amino]-thiazol ausgehend von 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1) und von N-(α-Cyclopropylbenzyl)-thioharnstoff (Verbndund 74) nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren. Man löst 4 g dieser Verbindung in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid, kühlt auf 5ºC ab und gibt 393 mg Natriumhydrid in kleinen Portionen zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise 3,14 g 1-(2-Tetrahydropyran-2-yloxy)-ethanbromid in Lösung in 30 ml Dimethylformamid zu. Man rührt während 3 Stunden, gibt Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (1/1, V/V) als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise das erwartete Produkt.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 99 %
  • Man bereitet das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe einer entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 109ºC
    • Beispiel 27 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-cyclopropylbenzyl)-N-(2-hydroxyethyl-1-yl)-amino]-thiazol
  • Man löst 4 g des Produkts des Beispiels 26 in 80 ml einer Mischung aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (4/2/1, V/V) und erhitzt während 18 Stunden auf 40ºC, wonach man zur Trockne eindampft. Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Ausbeute: 90 %
  • Schmelzpunkt: 128ºC
    • Beispiele 28 bis 31
  • Nach der in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahrensweise erhält man die Verbindungen der Beispiele 28 bis 31 unter Verwendung entsprechender Bromacetonderivate und Thioharnstoffderivate. Ihre Spektraleigenschaften sind in der Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 32 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(cyclopropylmethoxymethyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,64 mg der Verbindung des Beispiels 14 in Lösung in 7 ml Dimethylformamid unter Rühren bei 0ºC 32 mg Natriumhydrid und dann 0,19 ml Cyclopropylmethylbromid. Man rührt das Reaktionsmedium während 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt anschließend auf Eis, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Das protonenkernmagnetische Resonanzspektrum ist in der Tabelle V angegeben.
  • Ausbeute: 50 %
  • Man bereitet das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe einer entsprechenden Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 58ºC
    • Beispiel 33 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-{N-[α-(cyclopropyl)-4-(methoxyethyl)- benzyl]-N-propylamino}-thiazol
  • Man gibt zu 0,64 g 2-{N-[α-Cyclopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzyl]-N-propylamino}-thiazol (Beispiel 28) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 0ºC 0,042 g Natriumhydrid und rührt die Suspension während 20 Minuten. Dann gibt man 0,09 ml Methyliodid zu und beläßt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man sie auf zerstoßenes Eis und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase anschließend mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (10/1, V/V) als Elutionsmittel. Durch Einengen der Fraktionen des Produkts erhält man 0,5 g des erwarteten Produkts, welches in Form des Hydrochlorids kristallisiert.
  • Ausbeute: 75 %
  • Die Spektraleigenschaften dieses Produkts sind in der nachfolgenden Tabelle V angegeben.
    • Beispiel 34 - 58
  • Nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren erhält man die Verbindungen der Beispiele 34 bis 58 unter Verwendung entsprechender Bromketonderivate und Thioharnstoffderivate. Ihre Spektraleigenschaften sind in der Tabelle V angegeben. TABELLE V TABELLE V (Fortsetzung 1) TABELLE V (Fortsetzung 2) TABELLE V (Fortsetzung 3) TABELLE V (Fortsetzung 4) TABELLE V (Fortsetzung 5) TABELLE V (Fortsetzung 6) TABELLE V (Fortsetzung 7) TABELLE V (Fortsetzung 8) TABELLE V (Fortsetzung 9) TABELLE V (Fortsetzung 10) TABELLE V (Fortsetzung 11) TABELLE V (Fortsetzung 12) TABELLE V (Fortsetzung 13)
  • Die in der nachfolgenden Tabelle VI angegebenen Verbindungen der Beispiele 59, 60 und 61, 62 wurden ausgehend von optisch reinen (R)- und (S)-Phenylglycinen nach der Verfahrensweise des Beispiels 16 hergestellt.
  • Ihre Drehwerte wurden bei 20ºC in Ethanol gemessen. TABELLE VI TABELLE VI (Fortsetzung 1)
    • PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG Beispiel 63 Gelkapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg 4-(2,4-Dichlorphenyl)- 5-methyl-2-[N-(α-ethoxymethylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol-Hydrochlorid
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(α-ethoxymethylbenzyl)-N-propylamino]-thiazol-Hydrochlorid 20 mg
  • Maisstärke 15 mg
  • Lactose 25 mg
  • Talkum 5 mg
  • für eine Gelkapsel Nr.3.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel I:
in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub2; eine Gruppe der Formel (A):
(in der R&sub6; eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R&sub6; und R&sub7;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen),
eine Gruppe der Formel (B):
(in der R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen),
oder eine Gruppe der Formel (C): (in der R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen),
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Tetrahydropyran-2-yloxyalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen,
- R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxyalkylgruppe mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyloxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyloxyalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und
- R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) oder eine Gruppe der Formel (D):
(in der R&sub1;&sub4; eine Carboxygruppe, eine Carboxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxyalkylgruppe mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen (die gegebenenfalls am aromatischen Ring durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist), eine mono-halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (E):
oder eine Sulfoxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt), eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6-yl-gruppe oder eine 2-Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe (deren Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen),
mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub4; eine Cycloalkylgruppe und R&sub5; entweder eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten und R&sub2; keine Gruppe der Formel (C) darstellt,
deren Stereoisomere und Additionssalze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 der Formel (I'):
in der
- R&sub1;&sub1; ein Halogenatom darstellt, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
- R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und
- R&sub1;&sub4; die in Anspruch 1 bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 der Formel I":
in der
- R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 der Formel I"':
in der
- R&sub7; ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe darstellt, R&sub6; und R&sub8; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und
- R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub2; eine Gruppe der Formel (A) oder eine Gruppe der Formel (B),
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und
- R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub2; eine Gruppe der Formel (C),
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und
- R&sub5; eine Gruppe der Formel (D), eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6-yl-gruppe oder eine 2- Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub2; eine Gruppe der Formel (C),
- R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxyalkylgruppe mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyloxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyloxyalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und
- R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R&sub2; eine Gruppe der Formel (C),
- R&sub3; eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Tetrahydropyran-2-yloxyalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxyalkylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen,
- R&sub4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und
- R&sub5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind) bedeuten,
deren Stereoisomere und deren Additionssalze.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein α-halogeniertes, vorzugsweise α-bromiertes Carbonylderivat der Formel II:
in der
- R&sub1; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R2a eine Gruppe der Formel (Aa):
(in der R6a ein Bromatom oder ein Iodatom und R7a und R8a, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen), eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C) darstellt, wobei die Gruppen (B) und (C) die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
- Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet,
entweder
mit einem Thioharnstoff der Formel IIIa:
in der
- R3a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- R4a eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (F):
- Alk - O - ProtecA (F)
(in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ProtecA eine durch saure Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe darstellen), eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, und
- R5a eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind), eine 3-Hydroxyalkylpyrid-6-yl-gruppe, eine 2-Hydroxyalkylpyrid-5-yl-gruppe oder eine Gruppe der Formel (D), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, in der R&sub1;&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten,
umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ia:
in der
- R&sub1; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R2a die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und
- R3a, R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzt,
oder
mit einem Thioharnstoff der Formel IIIb:
in der
- R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel IV:
in der
- R&sub1; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R2a die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und
- R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Halogenid der Formel V:
Hal - R3b (V)
in der
- Hal ein Halogenatom und
- R3b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (F) darstellen,
umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ib:
in der
- R&sub1; die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R2a die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R4a und R5a die bezüglich der Formel IIIa angegebenen Bedeutungen besitzen und
- R3b die bezüglich der Formel V angegebenen Bedeutungen besitzt,
und anschließend eine der folgenden Stufen a) bis d) durchführt:
(a) man unterwirft die Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin R2a eine Gruppe der Formel (Aa) darstellt:
* entweder der Einwirkung von tert.-Butyllithium und Kohlendioxid und anschließend einer Reduktion zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Gruppe der Formel (A) darstellt, deren Substituent R&sub6; und gegebenenfalls deren Substituenten R&sub7; und/oder R&sub8; eine Hydroxymethylgruppe bedeuten,
* oder der Einwirkung von tert.-Butyllithium und eines aliphatischen (C&sub2;- C&sub5;)-Aldehyds zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub2; eine Gruppe der Formel (A) darstellt, deren Substituent R&sub6; und gegebenenfalls deren Substituenten R&sub7; und/oder R&sub8; eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder
(b) * entweder
die Verbindungen der Formel Ia und Ib, in denen R5a eine 4-Bromphenylgruppe darstellt,
entweder der Einwirkung von tert.-Butyllithium und Kohlendioxid unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub5; eine 4- Carboxyphenylgruppe darstellt, ausgehend von denen man anschließend:
- durch Veresterung die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub5; eine 4-(Alkoxycarbonyl)-phenylgruppe darstellt,
- durch Reduktion die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub5; eine 4-(Hydroxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
- durch Reduktion und anschließende Veresterung die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub5; eine 4-(Acyloxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
- durch Reduktion und anschließende Einwirkung eines Alkylhalogenids oder eines Aralkylhalogenids die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub5; eine 4-(Alkoxymethyl)-phenylgruppe oder eine 4-(Aralkoxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
- durch Reduktion und anschließende Einwirkung von Chloroschwefelsäure die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub5; eine 4-(Sulfoxymethyl)-phenylgruppe darstellt,
- durch Reduktion, der Einwirkung von 3-Chlormethylbenzoylchlorid und anschließend von N-Methylpiperazin die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub5; eine Gruppe der Formel (D) und R&sub1;&sub4; eine Gruppe der Formel (E) darstellen,
- durch Reduktion und dann durch Einwirkung eines Halogens die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub5; eine 4-(Halogenomethyl)- phenylgruppe darstellt,
oder
der Einwirkung von tert.-Butyllithium und der Einwirkung
- eines aliphatischen Aldehyds unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruqh 1, in der R&sub5; eine 4-(sec-Hydroxyalkyl)-phenylgruppe darstellt, oder
- eines aliphatischen Ketons unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub5; eine 4-(tert.-Hydroxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
* oder
man unterwirft die Verbindungen der Formel Ia und Ib in denen R5a eine Gruppe der Formel (D) darstellt, in der R&sub1;&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
- einer Veresterung zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub5; eine 4-(Acyloxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
- einer Alkylierung zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub5; eine 4-(Alkoxyalkyl)-phenylgruppe oder eine 4-(Aralkoxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
- der Einwirkung von Chloroschwefelsäure zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub5; eine 4-(Sulfoxyalkyl)-phenylgruppe darstellt,
- der Einwirkung eines Halogens zur Bildung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub5; eine 4-(Halogenoalkyl)-phenylgruppe darstellt,
(c) oder
man unterwirft die Verbindungen der Formel Ia und Ib, in denen R4a eine Gruppe der Formel (F) darstellt, einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppe zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub4; eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, ausgehend von denen man anschließend:
- durch Veresterung die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub4; eine Acyloxyalkylgruppe darstellt,
- durch Alkylierung die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub4; eine Alkoxyalkylgruppe oder eine Cycloalkyloxyalkylgruppe darstellt,
- durch Alkylierung mit aliphatischen geschützten halogenierten Alkoholen und dann durch Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub4; eine Hydroxyalkyloxyalkylgruppe darstellt,
- durch Alkylierung mit geschützten halogenierten aliphatischen Alkoholen und dann durch Abspaltung der Schutzgruppen und anschließende Alkylierung die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub4; eine Alkoxyalkyloxyalkylgruppe darstellt,
(d) oder
man unterwirft die Produkte der Formel Ib in der R3b eine Gruppe der Formel (F) darstellt, einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppe durch saure Hydrolyse zur Bildung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sub3; eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, ausgehend von welchen Verbindungen man anschließend durch Alkylierung oder durch Veresterung die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhält, in der R&sub3; eine Alkoxyalkylgruppe bzw. eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet,
und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 anschließend in ihre möglichen Stereoisomeren aufspaltet und/oder zur Bildung der entsprechenden Salze in ihre Salze überführt.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die eine Modulierung der Wirkung des Faktors der Freisetzung des corticotropen Hormons (CRF) erforderlich machen.
11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 in Form der Base oder in Form des Salzes mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination oder in Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial oder Bindemittel.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796380B3 (fr) * 1999-07-15 2001-08-17 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
EP1149583A3 (de) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Kombinationen bestehend aus Antagonisten des Corticotropin freisetzenden Faktors und Stoffen, die die Wachstumshormonsekretion fördern
US6515005B2 (en) * 2000-09-21 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US6699866B2 (en) 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
RU2308457C2 (ru) 2001-04-27 2007-10-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Пиразоло [1, 5-а] пиридины и содержащие их лекарственные средства
ATE381542T1 (de) * 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
EP1423113A4 (de) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-nuklearrezeptorbindende verbindungen
US6818663B2 (en) * 2002-05-17 2004-11-16 Hoffmann-La Roches Diaminothiazoles
EP1513547A4 (de) * 2002-05-23 2009-11-04 Michael F Holick Verwendung von parathormone-peptid-analoga zur behandlung von scheidenatrophie
TWI283679B (en) 2002-10-22 2007-07-11 Eisai Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridine compounds
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
US7211576B2 (en) * 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
RU2420525C2 (ru) * 2005-07-11 2011-06-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Производные оксимов и их получение
BRPI0911659B8 (pt) 2008-04-15 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composto 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
JPWO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299087A (en) * 1961-04-24 1967-01-17 Geigy Chem Corp Nu, nu'-bis-(thiazolyl)-phenylenediamines
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US5232921A (en) * 1987-03-12 1993-08-03 Sanofi Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions
DE3923675A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
IL112074A (en) 1998-12-06
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