CZ323094A3 - Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ323094A3
CZ323094A3 CZ943230A CZ323094A CZ323094A3 CZ 323094 A3 CZ323094 A3 CZ 323094A3 CZ 943230 A CZ943230 A CZ 943230A CZ 323094 A CZ323094 A CZ 323094A CZ 323094 A3 CZ323094 A3 CZ 323094A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
moiety
Prior art date
Application number
CZ943230A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre-Marie-Albert Roger
Daniele-Anne-Jeanne Gully
Gilles-Victor-Car Courtemanche
Claudie-Suzanne-Yvette Gautier
Michel-Jacques-Henri Geslin
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CZ323094A3 publication Critical patent/CZ323094A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Větvené aminoderiváty thiazolu ^ zpúsgbjjeál^]} _^ výroby * ťT Oblast techniky >iv 50 o ~ 1 £Π
sg? 2 S. : 1 O-I ň Ě=> • i ^ I cn L_ _L·.
Vynález se týká větvených aminoderivátů thiazolu, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Dnes je znám velký počet derivátů 2-aminothiazolu. Patentová přihláška EP-0 462 2Ó4 popisuje deriváty 2-araino-thiazolu, jejichž terciární dusíkový atom v poloze -2-. má dva substituenty a každý z nich obsahuje nejméně jeden he-teroatom, z toho jeden derivát aminu. Tyto sloučeniny jsou antagonisty PAF-Acetheru a nacházejí uplatnění při léčbě asthmatu, některých stavů alergických či zánětlivých, u kardiovaskupátních onemocnění, hypertense, různých ledvinových pathologických stavů či i jako antikoncepční činidla. Přihláška GB-2 022 285 popisuje sloučeniny s reguleční účinností imuno-odezvy, jakož i s protizánětlivými vlastnostmi. Jde o thiazolové deriváty substituovgné v poloze -2-sekundárnimi arainoskupinami. Některé heterooyklické deriváty 2eacylaminothiazolu byly popsány v patentové přihlášce EP-0 432 040. Tyto sloučeniny jsou antagonisty cholecystokininu a gastrinu. Deriváty 2-amino-4,5-difenylthiazolu s pro tizáně tlivými vlastnost mi jsou rovněž známé z patentového spisu JP-01 75 475* Jsou známé také deriváty 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-thiazolu s použitím jako meziprodukty při přípravě derivátů 2,2-di-arylejťromenothiazolu, viz patentový spis EP-0 205 069. Deriváty 2-(N-methyl-N-benzylamino)-thiazolu byly rovněž popsány v J.Chem.Soc.Perkin, Trens.l, 2, 147-153 (1984) a v témže časopisu 2_, 341-347 (1983). -2-
Patentová přihláška EP-0 283 390 popisuje kromě jiných látek, tedy thiazolových derivátů, deriváty 2-(-alkyl-N-py-ridylalkylaminc^-thiazolu vzorce %
Tyto látky, jejichž aminoskupina v poloze -2- je substituována nevětveným pyridylalkylovým zbytkem, se vyznačují zajímavými farmakologickými vlastnostmi, zvláště pak stimulační účinností na transmisní cholinergickou centrálu· Mohou se tedy použít jako protiklad muskarinových receptorů a mohou nalézt uplatněění při léčbě ztráty paměti a senilních demencí·
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší od ostatních derivátů 2-aminothiazolu, popsaných v literatuře jak svou strukturou, tak i novými farmakologickými vlastnostmi· Jde o deriváty 2-aminothiazolu, jejichž aminoskupina v poloze -2- má charakter terciárního aminu s větveným alkylovým nebo aralkylovým substituentem·
Tato zvláštní struktura produktů podle tohoto vynálezu je spojena s velmi zajímavými farmakologickými vlastnostmi· Tedy sloučeniny podle tohoto vynálezu ve velmi malých koncentracích, pod 10 nahrazují vazbu ^^I-CRF specifických receptorů na mozkové membrány lidí a/nebo myší· Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tedy modulovat účinky CRP, peptidu se sekvencí 41 aminokyselin, který charakterizoval VALE se spol. 1981. CRF je hlavní endogenní faktor zahrnutý do regulování soustavy hypothalamo-hypofyso-nadledvinkové (uvolňování adrenokortikotropního hormonu :ACTH) a patholo-gických stavů v souvislosti s tím, jakož i do depresivních syndromů, které se v souvislosti s tím odehrávají* CRP vyvolává rovněž vylučování β -endorfinu, {j2>-lipotropinu a kor-tikosteronu* Specifická lokalizace v limbických zónách mozku i v srdečním pásmu napovídá, že tento peptid hraje důležitou úlohu při odezvách lidského chování či lidského stresu. Z Četných pokusů na zvířatech vyplynulo, že podávání CRP provokuje různé anxiogenní účinky, jako je modifikování celkového chování, nepř· neofobie, snížení sexulní podrážděnosti, snížení spotřeby potravin i spánku v případě krys. Intracerebroventrikulární injekce CRP zvyšuje současně excitaci noradrenergických neuronů, což je často spojeno u zvířat se stavem úzkosti. V případě krys centrální nebo periferní podávání CRP vyvolává modifikování zažívací funkce, průchodu střevním traktem jakož i vyměšování výkalů, vylučování kyselých podílů jekož i stavů napětí*
Specifita funkce CRP při těchto účincích byla prokázána při použití peptidového antagonisty, -šroubovice CRP(9-41) nebo specifických antilátek (viz RIVIER a spol·, 1984)} To dovoluje předpokládat pro tento peptid úlohu při enddkrinních nesnázích jakož i chování se v návaznosti na stres. Opakované podávání CRP lidem vyvolává reakce, které se podobají oněm, popsaným při depresích, například zvýšení emotivnosti a aktivitu sympatických nervů, snížení sexuální činnosti a projevy nesnází s chutí k jídlu. Navíc pak u lidí představuje použitý test stimulování projevů HPA pomocí CRP a je to dodatečný způsob diagnostický (CHROUSOS G.P. a spol·, 1984), který dokazuje použitelnost a to dobrou, CRP při četných pathologických stavech, jako jsou deprese, nervová anorexie a léčba alkoholicmu.
Je důležité poznamenat rovněž tři možné důsledky stavů chronických stresů, jako je imunodeprese, potíže s plodností jakož i vznik cukrovky0 -4-
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou nalézt uplatnění při lecbě ohemocnění v závislosti na stresu a obecněji řečeno při léčbě všech pathologických stavů podmíněných CRF, jako jsou například psychiatrické nesnáze, úzkost, anorexie, tedy ztráta chuti k jídlu, svízele se sexuální aktivitou i plodností, iraunodeprese, potíže žaludečnš-střev-hího traktu, kardiovaskulární a další·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyznačují ještě dalšími zajímavými fysikálně-chemickými vlastnostmi· Jde zvláště o produkty rozpustný ve vodě a rozpouštědlech anebo roztoky běžně používané v lékařství jak pro orální, tak pro parenterální podávání účinných látek·
Předmětem tohoto vynálezu jsou zvlýště sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Rg znamená zbytek obecného vzorce (A) R,
(A)
kde Rg znamená hydroxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, a Ry a RQ, s významy totožnými nebo různými, znamenají v obou případech vodík, halogen nebo hydroxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, skupinu trifluor methylovou, alkoxylovou s jedním až pěti atomy uhlíku nebo alkylovou s jedním až pěti atomy uhlíku, dále zbytek obecného vzorce B
(B)
kde Eg a R10 s významy totožnými nebo různými znamenají vodík, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce C
kde R^, R12 a Ri3 3 významy totožnými nebo různými znamenají vodík, halogen, skupinu trifluormethylovou, alkylovou či alkoxylovou v obou případech s jedním až pěti atomy uhlíku R^ znamená alkylovou či alkoxylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, skupinu tetrahydropyran-2-yloxyalkylo-vou, kde alkylový zbytek obsahuje jeden až pět atomů uhlíku, skupinu alkoxyalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku nebo skupinu acyloxyalkylovou se třemi až jedenácti gtorny uhlíku, R^ znamená skupinu cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, hydroxyalkylovou s jedním až pěti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, eykloalkyl-oxyalkylovou se Čtyřmi až jedenácti atomy uhlíku, hydroxy-alkyloxyalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, alkoxy-alkyloxyalkylpvou se třemi až dvanácti atomy uhlíku, acyl-oxaalkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku nebo alkyl-thioalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku· -6-
Rtj znamená skupinu cyklojjlk^lovou se třemi až šesti atomy uhlíku, dále skupinu fenylovou, thienylovou nebo pyridylovou, případně všechny substituované jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovými či alkylovými skupinami vždy s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinami trifluormethylovými, nebo znamená zbytek obecného vzorce (D) (D)
I kde R^ znamená skupinu kar boxy lovou, kar boxy alky lovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou rovněž se dvěma až šesti atomy uhlíku, acyloxyalkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku nebo aralkoxyalkylovou s osmi až šestnácti atomy uhlíku, s případnou substitucí na cyklu aromatic-lc kém jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovými skupinami s jedním až třemi atomy uhlíku nebo trifluormethýlovými skupinami, dále znamená R^ monohalogenovanou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou hydroxy-alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
nebo zbytek obecného vzorce E
(E) nebo skupinu suloxyalkylovou s jedním až pěti atomy uhlíku, nebo skupinu 3-hydroxyalkyl-6-pyridylovou nebo 2-hydroxy-alkyl-5-pyridylovou, kde alkylové části obsahují jeden až -7- pět uhlíkových atomů, to za omezení, že pokud znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, zndmená R^ skupinu cykloalkylovou a R5 znamená bučí skupinu cykloalkylovou nebo fenylovou, thienylovou či pyridylovolu, všechny případně substituované jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovými skupinami s jedním až pěti atomy uhlíku, alkylovými skupinami s jedním až pěti atomy uhlíku nebo tíifluormethylovými skupinami, to s tím, že R2 neznamená skupinu ve významu vzorce (0)^ jakož i jejich stereoisomery a adiční soli*
Mezi výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří sloučeniny vzorce I*
kde
R^j znamená halogen a R^2 a ^13 raaóí významy, jak bylo uvedeno pro vzorce I R-j znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti & torny uhlíku, R4 znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, a
R^^ má stejné významy, jak to bylo uvedeno pro sloučeninu vzorce I jejich stereoisomery a adiční soli·
Druhou skupinu výhodných sloučenin podle tohoto vynále zu představují sloučeniny vzorce i"
kde
R3> ^4* ^5» a Rio mQ$x vyznamy, jak byly uvedeny pro vzorec I jakož i jejich stereoisomery a adiční soli
Mezi výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří i látky vzorce TL***
kde znamená halogen nebo alkoaylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Rg a Rg mají stejné významy, jako u vzorce I R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku a R^ i R,j mají stejné významy, jako u vzorce I, jakož i jejich stereoisomery a adiční soli·
Zvláště pak jsou výhodné sloučeniny,obecného vzorce I kde R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R2 znamená zbytek vzorce (A) nebo zbytek vzorce (B) -9- R-j znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R^ znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku a
Rtj znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu fenylovou, thienylovou nebo pyridylovou, obě poslední případně substituované jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovými či alkylovými skupinami vždy s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinami trifluormethylovými, jakož i jejich stereoisomery a adiční soli kyselin* v
Rovně# jsou ještě více výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R2 znamená zbytek vzorce (C) R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R4 znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku
Rg znamená zbytek vzorce (D), skupinu 3-hydroxyalkyl-6-py-ridylovou nebo 2-hydroxyalkyl-5-pyridylovou jakož i jejich stereoisomery a adiční soli kyselin;
Mezi zvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří ty, kde R^ znamená vodík či alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Rg znamená zbytek vzorce (C) R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R4 znamená hydroxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, skupinu alkoxyalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, skupinu cykloalkylaxyalkylovou se čtyřmi až jedenácti atomy uhlíku, skupinu hydroxyalkyloxyalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, skupinu alkoxyalkylaikylovou se třemi až dvanácti atomy uhlíku, skupinu acyloxyalkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku nebo skupinu alkylthioalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, -10- a Rjj znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu fenylovou, thienylovou ei ppridylovou s případnou substitucí na jádrech jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovými či alkylovými skupinami s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinou trifluormethýlovou jakož i jejich stereoisomery a ediční soli kyselin.
Rovněž za velmi výhodné sloučeniny vzorce I lze pokládat ty, kde znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Rg znamená zbytek vzorce (C), R^ znamená hydroxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, skupinu tetrahydropyran-2-yloxyalkylovou s alkylovou části s jedním až pěti atomy uhlíku, skupinu alkoxyalky-lovou se dvěma až deseti atomy uhlíku nebo skupinu acyloxy-alkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku, R^ znamená * cykloalkylovou skupinu s třemi až šesti atomy uhlíku^ a
Rfj znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu fenylovou, thienylovou nebo pyridylovou s případnou substitucí na aromatických jádrech jednou či v£-cekráte halogenem, alkoxylovými či alkylovými skupinami s jedním až pěti atomy uhlíku a skupinou trifluormethylovou jakož i jejich stereoisomery a adiční soli kyselin.
Pojmem alkylová skupina se míní glkylový zbytek s jedním až pěti atomy uhlíku, přímý či větvený. Stejně je tomu tak u alkylových skupjn, substituovaných jinými zbytky, jako jsou skupiny hydroxyalkylové a další. Výrazem aralkylová skupina se míní skupina vzorce
\>-<CH2>n-0V kde n znamená 0 až 4. -11-
Mezi výhodnými láikami podle tohoto vynálezu lze uvést tyto zde jmenované: 4-(2,4-dichlorfeny 1)-5-methy 1-2- -cy klopr opy 1-4- (meth- oxy kar bonyl)-benzyl)-N-propy lamino jj-thiazol, 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2- jfa- f_Á -cyklopropy 1-4-(hydro-xyme thy1)-benzylj-N-propylaminoj-thia zol, 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-£N-[X -cyklopropyl-4-(ethoxy-karbonyl)-benzyl| -N-propy lamino||-thiazol, 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-|N-QA-acétoxymethyl)-benzyÍJ -N-propylaminoj-thiazol, 4-(2,4-dichlorf e ny 1)-5-me thy 1-2-]|ν-ΕΛ -cyklopropyl-4-(acetoxy· methyl)-benzyl^-N-propylaminoj-thiazol, 4-(2,4-dichlor fenyl)-5-methyl-2-^N-[o^-cyklopropy 1-4-(jodmet-hyl)-benzyl] -N-propy laminpj-thiazol, 4-( 2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-^N- f Λ-methoxymethy l)-benzyí) -N-propylamino]-thiazol, 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-^N-/^(-ethoxymethyl)-benzyl]-N-propylaminoj-thiazol, 4-(2,4-dichlorf enyl)-5-me thy 1-2-^pt-£(cy klopropyl-4-(1-hydro-xy-l-e thy1)-benzyŮ-N-propylaminoJ-thiazol, 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-raethyl-2-jN- Jek -hydroxyethyloxymet-hylbenzylJ-Nvpropylaminoi-thiazol, 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-^N-í^ -(methoxyethyloxymet-hyl)-benzy íj -N-propylamino^-thiazol, 4-(2,4,5-trichlorfenyl)-5-methyl-2-^N-(^('(methoxymethyl)-ben-zylj-N-propylamino]-thiazol, f 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-j[N- [A-cyklopropyl-4-(metho->-xyethyl)-benzyíJ-N—propy lamino j-thiazol, 4-(2-methyl-4-chlorfenyl)-5-methyl-2-|N-ÍX (methoxymethyl)-benzylj-N-pr opy lamino ]-thiazol, 4- (2-chlor-4-me thylfenyl)-5-me thy 1-2- yN- Ci -me thoxyme thy1)-benzyl] -N-propylamino|-thiazol, ^ (R) -4-(2-chlor-4-methploxyfenyl)-5-methyl-2-jj N-f°( (methoxy-me thy l)-benzyl|[-N-pr opy lamino j-thiazol, (S) -4-(2-chlor-$-methyloxyfenyl)-5-methyl-2-(N-£A -(methoxy-methyl)-bonzylJ-N-|>ropylamino|-thiazol,
-13- 4-(2>4-dichlorfenyl)-5-!nethyl-2-^N-(iv -(methylthiomethyl)-benzyí] -N-propy lamino)[-thiazol, 4- (2,4-dichlorfeny1) -5-me thyl-2 - J*N-( 1-cy klopropy1-2 -me tho-xy-l-ethyl)-N-propylamino) -thiazol, __ 4-(2,4-d ichlor f e ny 1) -5 -me t hy 1-2 -£n-|^ - ( cy klopro py lme thoxy-raethyl)_benzyi] -N-propylamino] thiazol^ 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-/N-^ —(methoxymethyl)-ben-zylj-N-propylaminoj thiazol, (R) -4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-|N-£^ (methoxymethyl)-benzylj-N-propylamino|-thiazol, (S) -4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-^N-řo( -(methoxymethyl)-benzylJ-N-propylaminoJ-thiazol, 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl_2-|fN-[^(]jiethoxymethyl)-2-thie-nylmethyl]-N-propylaminoj-thiazol, 4- (2,4-d ichlor f e ny 1) -5 -me t hy 1-2 -<|n-£c( - (me thoxyme thKl)-2Mthien-ylmethyí)-N-propylamino]-thiazol, ' 4-( 2 -chlor-4-me thoxy f e ny 1) -5-me thyl-2 - |n- (me thoxyme t- hyl)-2-thienylmethylJ-N-propy lamino] thiazol, 4-( 2,4-dichlorfeny1)-5-me thy 1-2-^N- ”£*( ^ -cy klopropyl3-4-hydroxymethyl-6-pyridylmwthyÍJ-N-propylaminoJ-thiazol· Všechny tyto sloučeniny mohou tvořit soli#
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají ve volné formě rovněž zásadité vlastnosti a jsou mezi nimi některé, které mají i vlastnosti kyselé v důsledku-funkce substituentů#
Soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami nebo zásadami - pokud je to možno - jsou výhodné, pokud jsou farmaceuticky přijatelné, ale předmětem vynálezu jsou i ty soli, které mohou pomoci při izolaci sloučenin obecného vzorce X, zvláště pak při čistění nebo získávání čistých isomerň#
Mezi farmaceuticky přijatelnými kyselinami při přípravě edičních solí sloučenin obecného vzorce I lze jmenovat kyseliny chlorovodíkovou, fosforečnou, fúmorovou, citrónovou, oxa-lovou, sírovou, askorbovou, vinnou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, lektobionovou, glukonovou, glukarovou, sukcinylsulfonovou, hydroxypropansulfonovou atd# -14-
Mezi zásadaiiij., vhodnými z farmaceutického hlediska pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I, pokud mají kyselé vlastnosti, lze uvést hydroxidy sodný a draselný, amoniak atd.
Předmětem vynálezu je rovněž příprava sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se působí na o( -halogenovanou karbonyl-sloučeninu, s výhodou o( -hromovanou obecného vzorce II
Rn Hal
CH C=0
(II) kde má stejné významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I Rga znamená zbytek obecného vzorce (Α0)
7a 8a (Aa) kde Rga znamená brom či jod, a RQa s význami různými či totožnými znamenají vodík nebo halogen, nebo zbytek obecného vzorce (B) či (C), jejichž výzaa-
my jsou tytéž, jak to bylo uvedeno u obecného vzorce I a Hal znamená halogen, s výhodou brogt, derivátem thiomočoviny obecného vzorce III -15-
kde R^a znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R^a zněměná cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce (P) alk-O-protA (P) kde alk znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku a protA znamená krycí skupinu, kterou lze odstranit hydrolyzou v kyselém prostředí, jako je skupina 2-tetra-hydropyranylová, dále znamená R^Q alkoxyalkylovou skupinu se dvěma až deseti atomy uhlíku nebo alkylthioalkylovou skupinu se dvěma až deseti atomy uhlíku,
Rcja znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu fenylovou, thienylovou či pyridylovou, a tyto cyklické skupiny mohou být substituovány jednou či více-kráte halogenem, alkoxylovýrai skupinami s jedním až pěti atomy uhlíku, alkylovými skupinami s jedním až $ěti atomy uhlíku nebo skupinami trifluormethylovými, dále znamená R5a skupinu 3-hydroxyalkyl-6-pyridylovou, 2-hydroxyalkyl-5-pyridylovou nebo zbytek obecného vzorce (D), kde R^ znamená hydroxyalkylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, to za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia R.
-16- kde má týž význam, jak to bylo uvedeno u obecného vzorce I, R2Q má vyýznámy, jak byly uvedeny u obecného vzorce II a R3a, R^q i R3a mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce lila nebo derivátem thiomočoviny obecného vzorce Illb
(Illb) kde R^a a R^a mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce lila
za vzniku sloučenin obecného vzorce IV K s H R,
a (IV) kde R^ má významy, jak byly uvedeny u vzorce I, R2a má významy, jak byly uvedeny μ vzorce II a R4a ** ^5β ma3* významy, jak byly uvedeny pro vzorec IIIa
a na získanou sloučeninu se působí halogenderivátem obecného vzorce V
(V) kde
Hal znamená halogen a R^k znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce (F) za vzniku sluučenin obecného vzorce Ib -17-
(Ib) kde
má výzharny, jak byly uvedeny pro obecný vzorce I R2a má významy, jak byly uvedeny pro obecný vzorce II a R^a i R(ja mají významy, jak byly uvedeny pro obecný vzo
rec III a R3b m* významy* áek byly uvedeny pro obecný vzorec V a potom se provedou postupně dále uvedené stupně (a) až (d) (a) na sloučeniny obecného vzorce IQ a 1^, kde Rga znamená zbytek vzorce (AQ) se působí bučí tero.-butyllithiem a oxidem uhličitým s následující redukcí, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg znamená zbytek vzorce (A), jehož substituent Rg a případně substituenty R^ a/nebo Rg znamenají hydroxymethýlovou skupinu, nebo terc.-butyllithiem a aldehydem alifatické řady se dvěma až pěti atomy uhlíku, Čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg znamená zbytek vzorce (A), jehož substituent Rg a případně substituenty Ry a/nebo Rg znamenají lineární nebo větvenou hydroxyalkylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, (b) nebo bučí se působí na sloučeniny obecného vzorce IQ a 1^, kde R^a znamená 4-brorafenylovou skupinu v prvém případě derivátem lithia, jako je například terc*-butyllithium ve vhodném rozpouštědle charakteru etheru a oxidem uhličitým zs vzniku sloučenin obecného vzorce I kde R^ znamená 4-karboxyfenylovou skupinu a z této látky se potom získají: -18- esterifikováním sloučeniny obecného vzorue I, kde R^ znamená 4-(alkoxykarbonyl)-fenylovou skupinu, redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená 4-(hy droxymethy1)-fe nylovou skupinu, redukcí s následujícím esterifikováním sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená 4-(acyloxymethyl)-fe-nylovou skupinu, redukcí s následujícím působením alkylhalogenidu nebo aralkylhalogenidu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu 4-(alkoxymethyl)-fenylovou nebo 4-(aralko-xymethyl)-fenylovou, redukcí s následujícím působením kyseliny chlorsulfonové sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu 4-(§ulfoxyme thy 1)-fe ny lovou, redukcí a následujícím působením chloridu kyseliny 3-chlor-mothylbenzoylové a pak N-methylpiperazinu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená zbytek vzorce (D) a R^ zbytek vzorce (E), redukcí a pak působením halogenu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená 4-(halogenmethy1)-fenylovou skupinu, ve druhém případě terc.-butyllithiem a alifatickým aldehydem, čímž se získají sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená skupinu 4-(sek-hydroxyalkyl)-fenylovou, alifatickým ketonem, čímž se získají sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená skupinu 4-(terč.-hydroxyalkyl)-fenylovou, anebo se sloučeniny obecného vzorce Ifl a 1^, kde R^a znamená zbytek vzorce (D), kde R^ znamená hydroxyalkylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku: esterifikují, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R,j znamená 4-(acyloxyalkyl)-fenylovou skupinu, alkylují, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená 4-(alkoxyalkyl)-fenylovou nebo 4-(aralko-xyalkyl)-fenyIvou skupinu, -19- nechají zreagovat s kyselinou chlorsulfonovou, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu 4-(sulfoxyalkyl)-fenylovou, halogenují, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Rfj znamená 4-(halogenalky)-fenylovou skupinu (c) nebo se zbaví sloučeniny obecného vzorce IQ a 1^, kde R^Q znamená zbytek vzorce (P) krycích skupin čímž se získají sloučeniny obecného vzorce X, kde R^ znamená hydro-xyalkylovou skupinu a z těchto pak lze získáts esterifikováním sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená acyloxyaalkylovou skupinu, alkylovánéra sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená alkoxyalkylovou nebo cykloalkyloxyalkylovou skupinu, alkylováním za použití chráněných halogenovaných alifatických alkoholů s následujícím odstraněním krycí skupiny sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená hydroxyalkyloxyalkylovou skupinu, alkylováním za použití chráněných halogenovaných alifatických alkoholů s následujícím odstraněním krycí skupiny a dalším alkylováním sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená alkoxyalkyloxyalkylovou skupinu (d) nebo se odstraní z produktů obecného vzorce 1^, kde R^ znamená skupinu vzorce (P) krycí skupina hydrolyzou v kyselém prostředí, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená hydroxyalkylovou skupinu, a z těchto látek lze získat následnou alkylací nebo esterifikováním sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená v tom kterém případě skupinu alkoxyalkylovou nebo acyloxy-alkylovou·
a v případě potřeby se sloučeniny obecného vzorce I -20- -20- a/nebo oc^>ovída jí- případně dělí na odpovídající stereoisomery se převedou do formy odpovídajících solí.
Deriváty obecného vzorce II lze získat z cích nehalogenovaných ketonů vzorce bučí působením bromu ve vhodném orpovídajícím organickém rozpouštědle, jako je kyselina octová, chlorid uhličitý nebo diethylether, anebo působením tribromidů kvarterních amoniových solí podle postupu popsaného v Bull.Chera.Soe.
Japan 60, 1159-1160, dále 2667-2668 (1987), nebo i působením bromidu mědi ve vhodném organickém rozpouštědle, jal» je směs chloroformu a ethylacetátu, viz J.Org.Chem. 2£, 3451-3461 (1964), H a acylhalogenidu vzorce R^CHgCOhal, kde hal zna-
Ketony výše uvedeného obecného vzorce jsou obecně látkami známými a běžně dostupnými. Mohou se připravovat Friedel-ovou a Crafts-ovou reakcí ze sloučeniny obecného vzorce Rg mená halogen, za přítomnosti některé z Lewis-ových kyselin, přičemž s výhodou se používá odpovídající chlorid.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2a znamená zbytek vzorce (C) substituovaný v polohách 2 a 4 halogenem, a R^ znamená methylovou skupinu, je možno připravit z odpovídajících halogenovaných derivátů benzenu, zvláště pak 1,3-diha-logenovaných a z alkoxyfenylderivátů, na které se působí za přítomnosti chloridu hlinitého bromidem kyseliny 2-brompropio-nové.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2a znamená skupinu 2,6-dihalogen-3-pyridylovou, lze připravit z 2,6-dihalogenova ných derivátů 3-formylpyridinu, na které se působí orga-noderiváty hořčíku alifatické řady s tím, že se tak získají sekundární alkoholy substituované v poloze 1 skupinou 2,6-di-halogen-3-pyridylovou a ty se potom oxidují za vzniku odpovídajících ketonů. —21—
Tyto posléze uvedené látky lze potom za použití postupu, jež zde již byly uvedeny, převést na odpovídající brómované ketony obecného vzorce II*
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2Q znamená 2,4-dialkyl-5-pyridylovou skupinu je možno připravit z 2,4-di-alkylderivátů 5-kyanpyridinu r eakcí s alifatickými organo-hořečnatými deriváty. Získají se tak (2,4-dialkyl-5-pyridyl)-olkylketony, které se dále převedou na ^-brómované karbonyl-deriváty obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce IIIQ a III^ lze získat ze sloučenin obecného vzorce VI
S
13c -N-H L-C-NH • H 0
C-R k 4a (VI) 5h kde R^c má stejné významy, jak uvedeno pro vzorec IIIfl nebo znamená vodík, R^a má stejné významy, jako u vzorce IIIa R^k má stejné významy jako R^ ve vzorce ΙΙΙ0 nebo znamená skupinu 2-hydroxyalkyl-5-pyridylovou, 3-hydroxyalkyl-6-py-ridylovou nebo 4-hydroxyalkylfenylovou, ve kterých vodík hydroxylové funkce byl nahražen krycí skupinou, kterou lze odstranit v prostředí gásaditém či kyselém, jak je to třeba v tom kterém případě? a L znamená skupinu fenylovou nebo terč.butylovců a to se dá provést působením báze za použití s výhodou hydroxidu sodného, nebo působením kyseliny za použití s výhodou kyseliny chlorovodíkové.
Pokud L znamená skupinu fenylovou, používá se zvláště působení minerální kyseliny, zvláště znamená-li R^b skupinu pyridylovou, případně substituovanou jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovými skupinami, alkylovými či trifluor-methylovými skupinami. -22- V alkalickém prostředí se pracuje tehdy, pokud znamená skupinu cykloalkylovou, například cyklopropylovou, nebo znomená-li zbytek vzorce (F). V alkalickém prostředí se pracuje také tehdy, znamená-li R5b buď skupinu 2-hydroxy-alkyl-5-pyridylovou nebo 3-hydroxyalkyl-6-pyriilylovou či 4-hydroxyalkylfenylovou, jejichž vodík hydroxylové funkce byl nahrazen krycí skupinou, odstranitelnou v alkalickém prostředí či kyselém, podle toho, jak je to třeba a vhodné.
Pokud L znamená terc.-butylovou skupinu, získají se thiomočovinové deriváty vzorců lila a Illb ze sloučenin obec ného vzorce VI působením silné kyseliny, například chlorovodíkové a to koncentrované v teplotním rozmezí 10 - 100°C, Znamená-li R^fl zbytek vzorce (F), lze získat sloučeniny obecných vzorců IIIa a III^ ze sloučenin obecného vzorce VI, kde R^a znamená hydroxyalkylovou skupinu. Postupuje se tak, že se nejprve substituuje hydroxyalkylová skupina krycí funkcí, odstranitelnou kyselou hydrolyzou, a pak se takto získané sloučeniny zpracovávají v alkalickém prostředí s tím, že vzniknou látky obecných vzorců III^ a III^·
Sloučeniny obecného vzorce VB se připravují tak, že se působí na benzoylisothiokyanát nebo pivaloylisothiokyanát některých z aminů obecného vzorce VII
(VII
mají významy, jak to bylo uvedeno u obecného
kde r3c» R4a vzorce VI a R5b «
Pokud jsou aminy obecného vzorce VII aminy sekundárními, lze je připravovat klasickými postupy. -23-
Prvou možností, pokud H^c znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, je alkylování primárního aminu, odpovídajícího vzorci VII
M
H
I
HgN-C-R^ (VII ) k5b alky lha loge nidem s jedním až pěži atomy uhlíku, s výhodou za tepla a za přítomnbsti alkalické soli v prostředí polárního rozpouštědla, například dimethylformamidu.
Podle druhé možnosti alkylování se aminy obecného vzorce VII. převedou na odpovídající amid působením halogenidu nebo anhydridu kyseliny v organickém rozpouštědle ze skupiny halogenovaných derivátů uhlovodíků, jako je raethylenchlo-rid, to za přítomnosti látky, vázající protony, s výhodou triethylaminu* Získaný amid se potom redukuje některým z hydridů, třeba hydridem hlinitolithným nebo jinými v organických rozpouštědlech typu etherů.
Oba zde právě zmíněné postupy se s výhodou používají pro přípravu sloučenin obecného vzorce VII ve formě čistých enantiomerů.
Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VII záleží v kondensaci primárního aminu vzorce R^NHg, kde R^Q má významy, jak byly uvedeny u obecnéha vzorce III-, s ketonem
Q v bezvodém prostředí za odnímání vody, čímž vzniká odpovídající imin, který se potom redukuje obvyklým postupem hydridem kovu, s výhodou hydridem boritosodným, nebo působením vodíku za přítomnosti vhodného katalyzátoru* Během reakce primárního aminu vzorce R-^NHg s ketonem v prostředí bezvodém za odnímání vody se používá s výhodou but chlorid titaničitý nebo se pracuje za katalytického účinku kyseliny p-toluensulfonové.
Aminy obecného vzorce(R^c znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlí ku) se připravují s výhodou podle postupu, který je v zásadě patrný z následujícího schématu: -24- «/
Etapa A “;°-R5b + H3c-^ = R3o-N=OH-R5b
Etapa B K4a-Ll
R3o-N=CH-R5b - _^ sloučenina VII
Kondenzace aldehydu s primárním aminem v etapě A se provádí s výhodou v ethanolu nebo v toluenu za teploty místnosti a reakce iminu s alkyllithiem v etapě B probíhá v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu za teploty v rozmezí 0 až 15°c.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyznačují velmi zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Zvláště pak nahrazují za koncentrací nižších než 10 uM (0,01-10 ^uM) vazbu •'I-CRF na specifické receptory, přítomné v membránách kůry krys podle postupu, jak to uvedl Dr.Souza E.B. v J.Neu-rosci 2» 88-100 (1987). To je udivující a neočekávané, protože sloučeniny se strukturou velmi blízkou sloučenin podle tohoto vynálezu, které však nemají aminoskupinu v poloze 2 thiazolového jádra substituovanou rozvětvenou skupinou, nenahrazují podstatněji vazbu , ^I-CRF. . A skutečně 2-[N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminoJ-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-thiazol, látka popsaná v příkledu 112 Bruno.pat.přihlášky EP-0 283 390 se neprojeví, leč náhradou * ^5 asi 2 8% za koncentrace 10 M. - v-
Faktorem uvolňování kortikotropního hormonu (C.R.F.) je neuropeptid, který kontroluje hypothalamo-hypofyso- nadledvin-kovou osu. Tento faktor je odpovědný za endokrinní odezvy a stavy v náveznosti na stres.
Skutečně bylo prokázáno, že CRF může modulovat chování právě tak jako některé funkce autonomního nervového systému, -25- viz G.F.Koofc a F.E.Bloom, Fed.Proc. 259 (1985), dále M.R.Brown a L.A.Fisher, Fed.Proc. 44, 243 (1985). Zvláště pak CRF vyvolává vylučování kortikotropinu (ACTH) $ -en-dorfinu a jiných peptidových derivátů pro-opiomelanokorti-nu, viz A.Tazi a spol·, Rágul.Peptides 18, 37 (1987), dále M.R.Brown a spol·, Régul Peptides 16, 321 (1986) a C.L.Y/il-liaras a spol., Am.J.Physiol. G 582 , 253 (1987).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tedy být užitečné při regulování vylučování endogenních látek. Nacházejí, přesněji řečeno, použití jako účinné složky léků pro snížení odezvy na stres (přesněji řečeno na emociální stavy, potíže žaludečního a střevního traktu, kardiovaskupární nesnáze, poškození imunosystému), obecněji řečeno při pathologických stavech zahrnujících CFR, například jako jsou psychiatrické nesnáze, úzkost, nervová anorexie, sexuální nesnáze, plodnost, Alzheimerova choroba nabo i další* Látky tohoto vynálezu jsou jako produkty velmi málo toxické. Tato vlastnost dovoluje jejich použití v denních dávkách dosti podstatných.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které tyto látky obsahují a to nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající sůl s minerální kyyelinou, nebo organickou kyselinou, pokud jsou farmaceuticky použitelné spolu s jedním či větším počtem inertních a vhodných nosičů.
Farmaceutické přípravky takto získané mohou být v nej-různějších formách, jako jsou např. lisovaná dražé, chráněné v želatinových obalech, injikovatelné roztoky či roztoky k napití. •j’ * Účinná sloučenina může být tamže také vé formě komplexu s cyklodextrinem, například °(-, <fi - či ^^cy^lodextrinem, 2-hydroxypropyl-^-cyklodextrinem, methyl-^-cyklodextrinem.
Posologie může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na věku a hmotnosti pacienta, na povaze a vážnosti léčeného stavu jakož i na způsobu podávání. Obvykle se však jedná o dávkování a rozmezí 0,5 mg až 200 mg a denní dávka při léčbě -26- lidí může kolísat v rozmezí 0,5 mg až 800 mg· Výhodnou a nejvhodnější cestou podávání je orální nebo parenterální·
Vynález je popsán dalšími příklady, jimiž není jakkoli omezován· V různých přípravách jsou popsány způsoby synthes různých meziproduktů, z nichž lze připravit látky dle tohoto vynálezu.
Beploty tání byly změřeny mikrokoflerovým postupem.
Spektra protonové nukleárně-raagnetické resonance (NMR-H1) sloučenin obacného vzorce I byla získána případ od případů při 200 MHz nebo 100 MHz
Analyticky odpovídají sloučeniny dle tohoto vyynálezu theoretickým složením· Příklady provedení vynálezu Připrav:/
Příprava I 2-Brpm-l-(2,4-dichlorfenyl)-propan-l-on (sloučenina 1)
Do r&ztoku 1 g l-(2,4-dichlorfenyl)-propan-l-onu ve směsi 420 ml methylenchloridu a 140'ml methylalkoholu se za teploty místnosti přidá 17,4 g, tetrabutylamoniumtribromi-du, za 24 hodin se zahustí reakční směs ve vakuu do sucha, zbytek se rozmíchá ve vodě, ce^ók'. se extrahuje do ethyleseru kyseliny octové organická fáze se po oddělení vysuší bezvodým síranem sodným, po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu, následuje čistění na koloně silikagelu za použití směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové k eluování (objemově 20.: 1) Látka je olejovitá, výtěžek 78%
Obdobným postupem lze ^získat 2-brom-l-(2-chlor-4-metho-xyfenyl)-propan-l-on (sloučeninu 2). -27-
Příorava II 2-Brom-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-ethan-l-on (sloučenina 3)
Do roztoku 0,3 mol l-(2,4,6-triraethylfenyl)-ethan-l-onu v 200 ml ledové kyseliny octové se přiknpává 31,8 g bromu, přičemž se teplota reakcního prostředí udržuje pod 10°C.
Po skončeném přidávání a vytemperování na teplotu místnosti se směs ponechá stát 2 hodiny, vlije se do 500 ml oedové vody a vodný podíl se extrahuje do diethyletheru. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom solankou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a. oddestilování rozppuštedla zbude olej, které lze použít bez jakéhokoli čistění* §alší sloučeniny (pořadí 4 až 12)
Tyto sloučeniny byly získány postupem, popsaným pro přípravu 2-brom-X-(2,4,6-trimethylfenyl)-ethan-l-onu za použití odpovídajících ketonů co výchozí látky.
Sloučenina 4: 2-brom-l-(2,4-djLmethylfenyl)-propan-l-on 5ϊ 2 brom-l-(4-chlor-2-methylfenyl)-propan-l-on > . v 6: 2-brom-l-(2-chlor-4-methylfenyl)-propan-l-on 7j.s 2-brom-l-(2,4-dimethpxyfeny 1)-propan-l-o n 8: 2-brom-l-(4-chlorfenyl)-propan-l-on 9: 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl)-ethan-l-on 10: 2-brom-l-(4-methoxyfenyl)-propan-l-on lij. 2 -br om-1- ( 4-chlor-2 -me t hoxy f e ny 1) - pro pa n-l-o n 12: 2-brom-l-(4-methylfenyl)-propen-l-on
Příprava III 2-Brom-l-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-propan-l-on (sloučenina 13) Suspense 45,3 g bromidu měďnatého v 150 ml ethylesteru kyseliny octové se zahřeje do varu pod zpětným chladičem a za varu se rychle přidává roztok 25,1 g 1-(2,4,6-trimethoxyfe- -28- * nyl)-propan-l-onu v 150 ml chloroformu. Projeví se to vznikem velkého množství zelenavožluté sraženiny. '
Reakční směs se zahřívá 2,5 minut do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení na teplotu místnosti se nerozpustný podíl odfiltruje a promyje ethylesterem kyseliny octové.
Organický podíl se odbarví aktivním uhlím, to se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a získá se tím olejovitý zbytek. Ten se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 6 : 4) k éluování. Výtěžek oleje: 60%.
Příprava IV 2-Brom-l-(2,4-dibrorafenyl)-propan-l-on (sloučenina 14)
Do roztoku 25 g 1,3-dibrombenzenu v 250 ml sirouhlíku se přidává po ochlazení na 0°C nejprve 15 g chloridu hlinitého. potom pomalu 22,86 g 2-brorapropionylbromidu. Reakční směs se zahřívá 8 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu, zbytek se vlije do ledové vody, vše se extrahuje dvakrát do heptanu, organický roztok se po vysušení a filtraci čistí zahuštěním do sucha a čistěním zbytku na kolóně silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (pbjemově 10 : 1) k éluování. Výtěžek Λ 78%. -v ' ^ ^ · : ; ;
Tento popsaný postup lze použít a upravit podle známých method pro přípravu sloučeniny č.l, tedy 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl)—propan-1—onu.-») . >>· :
Stejným postupem byl připraven 2-brom-l-T2-chlor-4-jod-fenyl)-propan-l-on (sloučenina 15) za použití l-chlor-3-jod-benzenu jako výchozí sloučeniny místo 1,3-dibrombenzenu. Podle téhož postupu byly připraveny: 2-brom-l-(4-brom-2-chlorfenyl)-propan-l-on (sloučenina 16) a 2-brom-l-(2-brom-4-chlorfenyu)-propan-l-on (sloučenina .17). * Dále zde uvedené hromované ketony vzorce II byly připra- -29« vény lade výše popsaným postupem za použití odpovídajících aromatických derivátů jakož i acylhalogenidů. sloučenina 18 : 19_: 20 : 21 s 22 : 23 : 24 : 25 : 2-brom-l-(2,4,5-trichlorfenyl)-propan-l-on 2-brom-l-(2,3,4-trichlorfenyl)-propan-l-on 2-brom-1-(2-me thoxy-4-me t hylfe ny1)-pro pa n-l-o n 2-brom-l-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-propan-l-on 2-brom-l-(2,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-propa n-l-o 2 -b jf om-1- (2-me t hy 1-4-me fchoxy-5 -chlor ) -pr opa n-l-o 2-brom-l-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-propan-l-o 2 - br om-1- ( 2 - chlor-4-me t hoxy fe ny lií- pro pa n-l-o n
Příprava V 2-Brom l-(2,6-dichlor-3-pyridyl)-propan-l-on (sloučening 26). 1. stupeň
Do roztoku 5,2 g 2,6-dichlor-3-pyridylkarbaldehydu v 50 ml diethyletheru se přidá po podchlazení na -70°C 3 M roztok ethylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Teplota směsi se nechá vystoupit na -20°C, směs se hydrolyzuje vodou a po extrakci organického podílu do diethyletheru se vše čistí na koloně silikagelu ta použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (objemově 99:1) k eluování, Získá se tak v olejovité formě l-(2,6-dichlor-3-pyridyl)-propan-l-ol. Výtěžek: 75%· 2. stupen ' r
Do roztoku 4,77 g l-(2,6-dichlor-3-pýridyl)-propan-l-olu v 200 ml methylenchloridu se £řiiíá 20 g aktivovaného oxidu manga ni čitého, směs se zahřívá 8 hodin do varu pod zpětným chladičem, filtruje se za tepla a filtrát se zahustí do sucha. -30- * Čistěním na koloně silikogelu sa použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 4 : 1) se získá takto l-(2,6-dichlor-3-pyridyl)-propan-l-on. Produkt je olejovitý, výtěžek: 65%·
Stupeň C
Postupuje se, jak je to popisováno v přípravě I za použití látky z předchozího stupně ve funkci ketonu a získá se tím 2-brom-l-(2,6-dichlor-3-pyridyl)-propan-l-on. Příprava VI 2-Brom-l-(2,4-dimethyl-5-pyridyl)-j.-propan-1-on (sloučenina 27.
Stupeň A
Ve směsi 185 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 240 ml vody se rozpustí 23 g 2-clilor-3-kyan-4,6-dimethyl-pyridinu, přidá se 25,4 g cínu a po vyhřátí na 100°C se sleduje reakční průběh na chromatografováním na tenké vrstvě. Po skončení reakce se teplota směsi nechá klesnout na teplotu normální, po filtraci se filtrát neutralizuje roztokem hydroxidu sodného ve vodě, následuje extrakce do methylenchlori-du, organický spojený roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se odpařením rozpouštědla získá 5-kyan-2,4-dimgthylpyridin ve formě žluté sraženiny· Výtěžek: 54%.
Stupeň B
Ve 100 ml bezvodého diethyletheru se suspenduje 8,91 g sloučeniny z předchozího stupně, a po ochlazení na -4°C se přidává roztok (25 mi) 3 M ethylmagnesiumbromidu v diethyletheru· Teplota směsi se nechá vystoupit na 20°C, směs se -31- rozloží vodným roztokem chloridu amonného, a po extrakci etherem, vysušení a zahuštění se zbytek čistí na koloně silikagelu za eluování kolony methylenchloridem· Po zahuštění do sucha se získá ve formě bílé práškovité hmoty ve výtěžku 43% l-(2,4-dimethyl-5-pyridyl)-propan-l-on#
Stupeň C
Postupuje se, jak je to popisováno v přípravě XI za použití ketonu z předchozího stupně a získá se tím 2-brom-l-(2,4-dimethyl-5-pyridyl)-propan~l-on# Látka byla získána ve formě oleje, výtěžek 5®%·
Příprava sloučenin vzorce VII
Příprava VII N-( c(-Cyklopropylbenzyl)-N-propylamin (sloučenina 28) K roztoku 10 g cyklopropylfenylketonu v 60 ml bezvodého toluenu se přidá molekulární síto 4 A, 100 mg kyseliny p-to-luensulfonové a potom 6 g propylaminu· Tvorba iminu se sleduje.plynovou chromátografií# Po asi šestidenním zahřívání na 55°C a..ochlazení se z reakční směsi odfiltruje síto a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí v 100 ml bezvodého ethylalkoholu, po ochlazení na 0°C se v malých dávkách přidává 2,65 g hydridu boritosodného# Po ce-lonočním míchání za normální teploty se směs zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se zředí vodou a provede se hydrolyza přidáváním N-roztofcu kyseliny chlorovodíkové až k pH 2, směs se protřepe s ethylesterem kyseliny octové, přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného se pH Upraví na 9 a provede se několikanásobná extrakce do methylenchloridu. Po vysušení a zahuštění organické fáze zbude olej k |>římému použití# Výtěžek 60%. NMR-spektrum (CDCl^): 0,15-1,70 ppm, m, 11H, 2,40 ppm, t+d, 2H, 2,80 ppm, d, 1H, 7,30-7,40 ppm, m, 5H.
Další slpučeniny (29-39), tedy aminy z tabulky I, byly získány použitím zde dopsaných postupů.
-32- 0? a bul kal
y R3C HN XCH — R4a
I R5b
Sloučí R3c R4a Rsb 29 *c3h7 A A 30 -C3H7 ó ó 31 -C3H7 A A 32 -C3H7 A 0 : ; Br ... 33 *c3h7 A. φ F 7 34 .. -C3H7 1 a / \ ’ vy: A < . i! v S10110.. R3c R4a Rfib 35 -C3H7 A C i! v ct ! 36 -C3H7 A Λ 37 -C3H7 0 aS U N 38 -C3H7 A A® i! j N 39 -C3H7 -CH2OCH3 6 -33-
Přínrava VIII
N-(l-Cyklopropyl-2-raethoxyethyl)-N-propylamin (sloučenina 40) Stupen A K suspensi 1 g hořčíku v 10 ml diet&yletheru se přidává pomalu za teploty reakční směsi 32 až 35°C roztok 1,6 ml cyklopropylbromidu v 30 ml etheru, reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem hodinu, po ochlazení na teplotu místnosti se filtruje vrstvou skleněné vaty, takto získaný roztok cyklopropylmagnesiumbromidu se ochladí na 0°C a přidává se roztok 2 ml methoxyacetonitrilu v 5 ml etheru; teplota přitom vystoupí na 10°C.
Reakční směs se míchá 15 hodin při 20°C, a po ochlazení na 0°C se vlije pomalu do směsi vody a ledu.
Vzniklá suspense se energicky míchá, přidá se 12 ml 30%ního roztoku kyseliny sírové a po oddekantovéní se etherová vrstva promyje vodným roztokem bydrogenuhličitanu sodného, potom nasycenou solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným s^ z filtrátu oddestiluje ve vakuu za chladu ether a získá se tak cyklopropylmethoxymethylketon·
Olejovitý produkt byl získán ve výtěžku 98%Φ
Stupeň B
Za míchání a za chlazení na 0°C se přidá k roztoku 1,7 g ketonu z předchozího stupně a 6,16 ml N-propylaminu v 40 ml methylenchloridu 15 ml molárního roztoku chloridu titaničité-ho v methylenchloridu. Po míchání 15 hodin za obvyklé teploty a částečném zahuštění se zbytek zředí přidáním 40 ml methyl-alkohplu a po ochlazení na 0°C se v malých dávkách přidává 1,14 g hydridu boritosodného· Reakční směs se míchá 24 hodin za normální teploty, methylalkohol se oddestiluje, zbytek se zředí vodou, přidá se methylenchlorid, vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, extrahuje methylenchloridem, tento -34- roztok se promyje nasycenou solankou a po vysušení bezvo-dým síranem sodným a filtraci 3Θ filtrát zahustí do sucha. Získá se tím N-(l-cyklopropyl-2-methoxyethyl)-N-pro-pylamino
Je to gumovitý podíl, výtěžek 74%·
Aminy, jak jsou uvedeny v tabulce II» byly připraveny podle právě popsaného postupu přípravy VIII ve stupních A a B, nebo B -35-
Tabulka II
HN Λ
VII CH-R4b «56
SlouČ. R3c R4a Rfib 41 -C3H7 CH2OCH3 ό 42 -C3H7 ch2och3 Λ v I F 43 -C3H7 ch2och3 ώ 44 -C3H7 Ί>~ Příprava IX lí-(Cyklopropyl-4-pyridylmethyl)-N-propylamin (sloučenina 45) N-(Cyklopropyl-4-pyridylraethyl)-N-propylamin je možno připravit také tímto dále popisovaným postupem:
Stupeň A V 10 ml absolutního ethylalkoholu se rozpustí 1,07 g pyriayl-4-karbaidenyau a pomalu se přidává do roztoku 0,8 g N-propy laminu. Po 30timinutévém φίcháni se zahuštěním do sucha získá 1,48 g olejovitého produktu. Výtěžek: 99%.
Stupeň B
Imin z předchozího stupně se rozpustí v 10 ml bezvodého diethyletheru a při 0°C se za míchání přidává 20 ml roztoku cyklopropyllithia (20 mmol) v etheru. Po dvou hodinách míchání za teploty místnosti se směs ochladí na 0°C a přikapá-vá se nejprve methylalkohol v množství 3 ml, potom 10 ml 30%ního vodného roztoku chloridu amonného. Roztok v etheru se extrahuje N roztokem chlorovodíkové kyseliny, kyselá vodní fáze se Neutralizuje hydrijgenuhličitanem sodným a vodný podíl se potom extrahuje do ethylesteru kyseliny octové. Po vysušení bezvodýra síranem sodným a filtraci se zahuštěním filtrátu do sucha získá bezbarvý olejovitý produkt, výtěžek 80%. NMR-spektrum (CDCl^) 0,28-0,76 ppm, m, 4H, 0,95 ppm, .t, 3H, 1,48 gpm, m, 2H, 2,31-2,49 ppm, m, 2H, 2,78 ppm, d, 1H, 7,35 ppm, dd, 2H, 8,54 ppm, dd, 2H.
Další sloučeniny (46-53) —
Aminy, jak jsou uvedené v tabulce III, byly získány podle zde právě popisovaného postupu. -37 Tabulka
?3c HN- GH-R
III
i R 4a 5b ís1n„^ R3c R4a Rsb 46 -C3H7 A J^0C"3 Q OCHg 47 -C3H7 A ó 48 -C3H7 A Cl 49 -C3H7 A 0' OCH 3 50 -C3H7 A Λ L Ji CH3 ; 51 . -C3H7 A 0 > 1 52 -C3H7 A ' 53 •C3H7 (1) φ CH:,OMTr •38-
Příprava X o(-Cyklopropylbenzylamin (sloučenina 54)
Směs roztoku 100 g cyklopropylfenylketonu v 2000 ml methylalkoholu, 500 g vysušeného octanu amonného a 50 g pomalu přidávaného kyanborohydridu se za přítomnosti moleku» lárního síta 4 A míchá 4 dny za teploty 50°C. Molekulární síto se po ochlazení odfiltruje a přidáním kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 2.. Methylalkohol se vydestiluje ve vakuu, zbytek se zředí diethyletherem, vodný podíl se promyje diethyletherem, načeš se alkalizuje přidáváním koncentrovaného roztoku hydroxidu draselného až k hodnotě pH nad 10o Tento alkalický roztok se extrahuje dvakrát do methylenchloridu, organický roztok se promyje nasycenou solankou, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá ‘Ί-cyklopropylbenzylamin* Látka je olejovitý, výtěžek 76%· Příprava XI .2-Fenyl-2-(N-propyiamino)-ethanol (sloučenina 55)
Stupen A
Do suspense 45,35 g D,L-íenylglycinu v 450 ml methylalko-holu se přidává pomalu za míchání a za chlazení na 0 C 24 ml thionylchloridu. Reakční směs se míchá hodinu při 25°C, 30 minut při 50°C, načež se směs zahustí do sucha* Takto získaný hydrochlorid se po dávkách vnáší do 700 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, uvolněná báze se . extrahuje do methylenchloridu, organický roztok se promyje nasycenou solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a filtrát se zahustí do sucha· Získá se tak methylester fenylglycinu· -39-
Stupen B
Do roztoku 44,5 g esteru z předchozího stupně v 350 ml dimethylformamidu a 50 ml triethylaminu se přidává za míchání při 0°C 27 ml propionylchloridu· Keakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti, vlije se potom na led a po extrakci do ethylesteru kyseliny octová se získaný organický roztok promyje nasycenou solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu do sucha se izoluje methylester N-propionylfenylglycinu.
Stupen C
Do suspense 41 g hydridu hlinitolithnáho v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidává pomalu za míchání na 20°C roztok 60 g sloučeniny z předchozího stupně v 250 ml tetrahydrofuranu·» KeakSní směs se zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení na 0°C se za míchání při -dává 200 ml 15#níhó roztoku hydroxidu sodného. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku a po přidání vody a extrakci do methylenchloridu. Sraženina,jež se zachytí na filtru, se suspenduje do 500 ml'2 H roztoku kyseliny chlorovodíkové, po filtraci přes celit se promyje kyselý filtrát ethyletherem, načež'se alkalizuje 30%ním roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená sraženina sé extrahuje do methylenchloridu·
Organické exktrakty se spojí, vše se promyje nasycenou solankou, a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se zahuštěním filtrátu do sucha získá 2-fenyl-2-(N-propyl-amino)-ethanol·
Produkt je olejovitý, výtěžek 91%. -40- NMR-spektrum (CDCl^): 0,88 ppm, £, 3H, 1,44 ppm, m, 2H, 2,46 ppm,. m, 2H, 2,70 ppm, ,s, 1H, 3,52-3,74 ppm, m, 3H, 7,30 ppm, s, 5H.
Postupem podle přípravy XI a za použití HR)-fenyl-glycinu a (S)-fenylglycinu se získají odpovídající látky (R) -2-fenyl-2-(N-propylamino)-ethanol (sloučenina 56), a (S) -2-fenyl-2-(N-propylamino)-ethanol (sloučenina 57.
Příprava XII N-(Cyklopropyl-2-terc.-butyldimethylsilyloxymethyl-5-pyri-dyl)-methyl -N-propylamin (sloučenina 58)
Stupen A V 40 ml diethyletheru. se rozpustí 17 g methylesteru kyseliny (2-terc.-butyldimethylsilyloxymethyl-5-pyridyl)-karboxylové a do roztoku se přidává pomalu při 0°C a pod argonem roztok 1,62 g hydridu hlinitolithného v 240 ml di-ethyletheru. Reakční směs se za uvedené teploty ponechá 2 hodiny, hydrolyzuje se přidáním 1,6 ml vody, potom 1,6 ml roztoku hydroxidu sodného .^(koncentrace 155») a 4,8 ml vody .
Po filtraci se k filtrátu přidá ethylester kyseliny o;tové, organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a produkt se Čistí chromátografováním na koloně :silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (objemově 97 : 3) k eluování. V olejovité formě a ve výtěžku 53# se získá takto (2-terc. butyldimethylsilyloxymethyl-5-pyridyl)-methanol.
Stupen B V 250 ml methylenchloridu se rozpustí 8,1 g sloučeniny -41- z před chosah o stupně o přidává se po částech 8 g aktivovaného oxidu mahganičitého# Reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 40°C a produkt se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za použití směsi methylencliloridu a methylalkoholu (pbjemově 99:1, potom 97:3) k eluování·
Ve formě oleje a ve výtěžku 99# se získá takto (2-terc.-butyldimethylsilyloxymethyl-5-pyridyl)-karbalde-hyd*
Stupeň .0
Do 150 ml etheru se přidá 70 ml 0,57 N roztoku cyklo-propyllithia a po ochlazení na -70°C se přidává roztok 8,4 g aldehydu ze stupně B v etheru# Po třech hodinách za neustálého míchání se přidá za teploty stále.-70°C methanol (3,6 ml) a potom voda# Následuje extrakce do ethylcsteru kyseliny octové, chro-matografování na koloně silikagelu za použití směsi raethylen-chloridu a methylalkoholu (objemově 97:3)
Ve výtěžku 55# se získá cyklopropyl-(2-terc.-butyl-dimethylsilyloxymethyl-5-pyridyl)-methanol# v
Stupen D · · · - - ';· - - V 170 ml methylenchloridu se rozpustí 5,44 g sloučeniny že stupně C a po dávkách se přidává 14 g aktivovaného oxidu manganičitého# Po 4 hodinách varu pod zpětným chladičem následuje čistění na koloně silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (objemově 99:1). Ve výtěžku 88# - se získá tak olejovitý cyklopropyl-(2-terc,-butyldimethylsi-lyloxyraethyl-5-pyridyl)-keton. NMR-spektrum (CDCl^) 0,03 ppm, s, 6H, 0,85 ppm, s, 9H, 0,80-1,20 ppm, m, 4H, 2,55 ppra, m, 1H, 4,83 ppm, s, 2H, 7,56 ppm, d, 1H, 8,23 ppm, dd, 1H, 9,08 ppm, d, 1H. -42-
Stupeň^E V 100 ml methylalkoholu se rozpustí 4,76 g ketonu z předcházejícího stupně a za teploty místnosti se přidá 12,6 g octanu amonného, 1,83 g kyanborohydridu sodného, dále molekulární síto A a vše se zahřívá 48 hodin na 55°C· Molekulární síto se potom odfiltruje, promyje se methylen-chloridem a roztok v tomto rozpouštědle se zahustí do sucha. Zbytek se zředí vodou a znovu extrahuje do methylen-chloridu*
Dalším čistěním na koloně silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (objemově 96:4) se získá cyklopropylr 2-(terc.-butyldimethylsilyloxymethyl)-5-pyri-dyl -raethylamin, olejovitá látka, výtěžek 54%·
Stupeň P V 40 ml toluenu s obsahem molekulárního síta A se rozpustí 0,93 g aminu z předchozího stupně, přidá se 0,9 ml propionaldehydu, směs se vyhřeje až na 37°C a teplota se nechá klesnout na normální· Vše se 2 hodiny míchá, filtruje potom pod argonem a podíl na filtru se promyje methylenchloridem. Rozpouštědla se oddestilují, zbytek se zředí methylalkoholem·
Za chlazení na 0°C se přidá 0,15 g hydridu boritosodného, směs. se za uvedené teploty míchá 1,5 hodin, za nezměněné teploty se přidá několik kapek vody a rozpouštědlo se částečně odpaří· Po zředění methylenchloridem, promytí vodou a vysušení bezvodým síranem sodným následuje čistění na koloně silikagelu za. použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (objemově 97ϊ3). V olejovité formě se získá produkt ve výtěžku 91%· NMR-spektrum (CDCl^) 0,07 ppm, s., 6H, 0,10-1,05 p£m, m, 17 H, 1,05-1,80 ppm, m, 2H, 2,20-2,40 ppm, m, 2H, 2,77 ppm, d, 1H, 4,78 ppm, s, 2H, 7*42 ppm, d, 1H, 7,69 ppm, dd, 1H, 8,37 ppm, d, 1H. -43- Přípravfi XII (druhá) 3.. N-(Cyklopropyl^p-anisyldifenylmethyloxymethyl-6-pyridyl)-methyl N-propylamin (sloučenina 53)
Stupeň A V 100 ml bezvodého pyridinu se rozpustí 22 g (2-terc.-butyldimethylsilyloxymethyl-5-pyridyl)-methanolu a pod argonem za chlazení na 0° se dále přidá 32 g p-anisylchlordi-fenylmethanu. Reakční směs se potom za teploty místnosti míchá 3 hodiny, zahustí se do sucha, zbytek se zředí vodou a extrahuje do ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a následuje čistění na koloně silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 9': 1).
Ve výtěžku 95% se získá odpovídající substituovaný trityl-derivát#
Stupeň B V 800 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 50 g právě získaného produktu za teploty místnosti se |>řikapává 100 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, reakční směs se míchá l6 hodin za teploty místnosti, rozpouštědlo se vydestiluje, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se roztok zahustí dá sucha a zbytek se čistí na kolono silikagelu za eluování směsí methylenchloridu a methylalkoholu (objemově 99 i. 1, potom 92, : 8).
Ve výtěžku 85/S se takto získá 3-(p-anisyldifenylmet-hy loxyme thy l-$-py ridy 1 )-rae thanol.
Stupeň C V 500 ml methylenchloridu se rozpustí 27,8 g předcházející látky, po částech se přidává 24 g aktivovaného oxidu -44- monganičitého· Reakční směs se zahřívá 8 hodin na 50°C, následuje čistění na koloně silikagelu za eluování směsí met-hylenchloridu a methanolu (objemově 92 : 8)· Získá se tím 3-(p-anisyldifenylmethy3.oxymethyl-6-pyridyl)-karbalde-hyd ve výtěžku 70% Z této látky se podle přípravy IX, stupně A a B dospěje k očekávanému aminu·
Příprava XIII N- c^-Cyklopropyl-4-(terc,-butyldimethylsilyloxyethyl)-ben-zyll-N-propylamin (sloučenina 59)
Stupen A
Do roztoku 5 g 2-(4-kyanfenyl)-ethanolu v 50 ml dimet-hylformamidu se přidá 2,54 g imidazolu, 5,63 g terc.-bu-tyldimethylsilylchloridu a na špičku nože dimethylaminopyri-dinu. Vše se ponechá za teploty místnosti 2 hodiny, načež se reakční směs vlije na led a vodu, po extrakci ethyleste-rem kyseliny octové se organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným, chromátografováním na silikagelu za použiti • . .-.'.í··, v-j;·1 '·-í -oe’í ~ „ směsi cyklohéxanu a ethylesteru kyseliny octové (objemové 10 : 1) k eluování se získá l-kyan-4-(terc.-butyldimethyl· silyloxyethyl)-fénýí*-penten·
Stupen B
Roztok 10 g sloučeniny ze stupně A v 200 ml tetrahydro-furanu se ochladí na*-60 až -$0°C apřidává se 90 ml 0,57 M roztoku cyklopropyílithia v diethyletherú, vše se míchá po 2 jfodiny, za chlazení na—60°C se provede, hydrolyza přidáním 10 ml methylalkoholu a 10 ml 35%ního vodného roztoku síranu amonného® Vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a následuje čistění na koloně silikagelu za eluování směsí gradientu ethylesteru kyseliny octové v cyklohéxanu (2,5 až 20%)· -45-
Ve výtěžku 77,4% se takto získá cyklopropyl-(4-terc.-butyldimethylsilyloxyethylfenyl)-keton, NMR-spektrum (CDCl^) 0,04 ppm, £, 6H, 0,84 ppm, s, 9H, 0,90-1,10 ppm, m, 2H, 1,15-1,30 ppm, 'm, 2H, 2,60-2,70 ppm, m, 1H, 2,85 ppm, t, 2H, 3,82 ppm, 1, 2H, 7,29 ppm, d, 2H, 7,93 ppm, d, 2H,
Stupeň C
Postupuje se obdobně, jak se to pápisuje v přípravě VIII, stupeň B za použití ketonu, získaného v předchozím stupni. Ve výtěžku 87% se izoluje N-/*(-cyklopropyl-4-( terc.-butyldimethxlsilyloxyethyD-benzyl^-N-propylamin. NMR-spektrum (CDCl^)· 0,05 ppm, ε>, 6H, 0,20-1,20 ppm, m, 17 H, l£20-l,60 ppm, m, 2H, 2,40 ppm, t, 2H, 2,79 ppm, m, 3H, 3,79 ppm, t, 2H, 7,10-7,30 ppm, m, 4H.
Příprava XIV N-[cykl0propyl-(2-methyl-4-pyridyl)-methylJ-N-propy lamin (sloučenina 60).
Stupeň A . „. .
Do roztoku 7,3 g 4-kyan-2-methylpyridinu v 100 ml bezvodého tetrahýdrofuranu se přidá za chlazení na -65°C roztok (0,7 M) cyklopropyllithia v diethyletheru. Po 4 hodinách míchání se přidá methylalkohol a roztok 6,3 g síranu amonného v 20 ml vody, po extrakci směsi do diethyletheru se promyje organická fáze vodou, a po vysušení se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí na koloně silikagelu za použi -46- zí směsi methylenchloridu a methylalkoholu (objemově 98 : 2) k eluování#
Takto se získá ve výtěžku 59% cyklopropyl-(2-methyl-4-pyridyl)-keton. NMR-spektrum (CDCl^) 0,94-1,38 ppm, m, 4H, 2,62 ppm, £, 3H, 2,52-2,65 ppm, m, 1H, 7,57 ppm, m, 2H, 8,65 ppm, d, 1H.
Stupen B
Postupuje se podle způsobu, jak byl popsán v přípravě VII a jako keton se použije látka z předchozího stupně. Získá se tak N-£cyklopropyl-(2-methýl-4-pyridyl)-methyl]-N-propylamin.
Příprava XV N-j,^-(Methoxyethyl)-benzyl\-N-propylamin (sloučenina 6^)
Stupen A · · v·-· - '
Za teploty 20°C se míchá roztok 7,6 ml čhlormethylmet-hyletheru 7 20 ml chloridu uhličitého s 121 mg bezvodého chloridu zinečnatého a během 40 minut se přikapává roztok 11,5 ml styrenu v 20 ml chloridu uhličitého. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti, potom se zředí přidáním 10 ml vody a 10 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Organický podíl se promyje nasycenou solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí do sucha. Získá se tak ve výtěžku 93% -chlor- -(methoxy-ethyl)-toluen. -47
Stupen B
Za míchání a za teploty 60°C se vpustí během 15 hodin roztok 15,5 g sloučeniny ze stupně A do 30 ml dimethylform-amidu s 34,4 ml N-propylaminu a 14 ml triethylaminu, potom se teplota..reakčního prostředí upraví na 80°C a takto se míchá směs^ hodiny.
Hadbytek N-propylaminu se vydestiluje za sníženého tlaku a reakční směs se zředí přidáním 400 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se promyje vodou, pditora třikrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vždy 150 ml. Kyselé vodné podíly se po spojení alkfllizují při 0°C 30%ním roztokem hydro··· xidu sodného, následuje extrakce do methylenchloridu, promytí extraktu vodou, solankou a zahuštění do sucha. Získá se tak olejovitý N-^(methoxyethyl)-benzy i]-N-propy lamin. Výtěžek: 50% NIúR-spektrum (CDCl^) 0,82 ppm, Jk, 3H, 1,30-1,80 ppm, m, 2H, 1,78-2,05 ppm, m, 2H, 2,36 ppm, m, 2H, 3,20-3,35 ppm, m + s , 5H, 3,71 ppm, Jt, 1H, 7,26 ppm, s, 5H.
Příprava XVI
N-^(Methylthiomethyk)-benzyl]-N-propylamin (sloučenina 62) Stupeň A
Roztok 21,4 g bromacetofenonu v 90 ml ethylalkoholu se za míchání vychladí na 0°C á přidává se pomalu roztok methylthiolátu sodného v 25 ml vody. Směs se míchá hodinu při 0°C, potom 2 hodiny za teploty místnosti, načež se vlije do 500 ml ledové vody a vše se extrahuje dvakrát do 200 ml diethyletheru, Spojený roztok v etheru se promyje nasycenou -48- solankou, a po vysušení bezvodým síranem sodným a oddeatilování rozpouštědla se zbytek destiluje. Ve výtěžku 74% se získá 2-(methylthio)-acetofenon.
Stupeň B
Postupuje se, jak je to popsáno v přípravě VII za použití ketonu z předchozího stupně· Tak se získá ν4(<^- methylthio-methy^benzylJ-H-propJilarflin· ^ Výtěžek produktu (olej): 58%* EMR-spektrum (CDCl^)
0,87 ppm, m, 3H, 1,40 ppm, ro, 2H, 2,05 ppm, s·), 3H, 2,12 ppm, m, 2H, 2,70 ppm, m, 2H, 3,72 ppm, m, 1H, 7,28.7,37 ppm, m, 5H Při postupu podle přípravy XVI zde výše lze připravit stejně výhodně N-[ó^-(methylthiomethyl)-4-fluorbenzyéj-lí-pro-pylamin (sloučenina 53)
Příprava sloučenin vzorce ΙΙΙ0 a IIIb Příprava XVII Stupeň A N *-Benzoyl-N-( o-cyklopropyl-4-brombe'nzyl)-N-propylthiomočo-vina '' ' " J · ‘ ' : ‘ ·-·'·'·
Suspense 10,15 g thiokyonatanu amonného v 60 ml acetonu se vychladí na 0°C a pomalu se přidává roztok 14,2 ml benzoyl-chloridu v 15 ml acetonu# Směsise míchá 15 minut, přidá se 29,2 g lí-(<i-cyklopropyl-4-brombenzyÍ)-li-propylaminu (sloučenina 32)· Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20°C, v mí?-chání se pokračuje 2 hodiny, přidá se 20 mí vody a směs se zahustí, jak jen jer to možno· Ke zbytku se přidá voda a methy-lenchlorid, orggnický podíl se vysuší bezvodým síranem sodným e stáním se z roztoku vyloučé žluté krystaly očekávaného produktu· -49- Výtěžek činí 87%·
Stupeň B
Do roztoku 38 g sloučeniny z předchozího stupně v 550 ml methylalkoholu se přidá 220 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem· Methylalkohol se vydestiluje, zbytek se zředí methylenchloridem a po vysušení bezvodým síranem sodným se rizpouštědlo vydestiluje ve vakuu. Zbytek se čistí chromato-grafováním na koloně silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 7 : 1) k eluování· Získá se tak ve formě bílého prášku N-(o( -cyklo-pr opy 1-4-br ombenzy 1) -N-pr opy 11 hiomo čovina · NMR-spektrum (CDCl^) 0,4-1,0 ppm, m, 7H, 1,0-1,4 ppm, m, 1H, 1,6-1,8 ppm, m, 2H, 2,9-3,2 ppm, m 3H, 5,8 ppm, m, 2H, 7,2-7,5 ppm, m, 4H.
Ostatní sloučeniny (65-95)
Deriváty thiomočoviny, uvedené vtabulce IV, byly získány postupem popsaným pro N- (-cyklopropyl-4-brombenzyl)-H-pro-pylthiomočovinu za použití odpovídajících aminů, jejichž příprava zde již byla popsána (sloučeniny vzorce VII), to za použití aminů, které jsou běžně k mání.
-51- bulka IV (1.pokračování)
Slouč . R3c R4a R5a 75 -C3H7 -CH2OCH3 76 -C3H7 A λ \^A>ch3 och3 77 -C3H7 A A v 78 *c3h7 A A AA, 79 -C3H7 A AS/01 \ A N 80 .C3H7 i Δ. /^Y°CH3 A och3
Slouč. R3c R4a R5a 81 •C3H7 Δ r ^C1 \ . ' % V. Cl 82 -C3H7 A ,-'S ’! } JÍ 1 83 -C3H7 A . U • 1· i! I 1 84 -C3H7 1 A -·'>·, A” "> 85 •C3H7 A 1 V'N CH3 86 -C3H7 -C2H4OCH3 .;ÍA 87 Λ -C3H7 .CH2SCH3 -52 - \ tabulka IV (2.pokračování) R3c R4a Rsa MIU LI O i 88 •C3H7 •CH2OCH3 j'Q- 89 -C3H7 Δ (I) Φ ΟΗ,ΟΗ 0 90 *c3h7 -ch2och3 6 91 'C3H7 -ch2sch3 vsJ F 92 -C3H7 -ch2och3 Φ F 93 -C3H7 (2) -CH2OTHP I (R) 0 94 -C3H7 (2) *ch2othp ó" 95 -C3H7 -ch2och3 6s 1. Při odstraňování krycách skupin 1) kyselina p-toluensulfo nová, 2) hydroxid sodný 2. THP = tetrahydropyranyl -53-
Příprava XVBII N- -(tetrahydropyran-2-yloxyraethyl)-benzy l] -N-propyl- thiomočovina (Sloučenina 96)
Stupeň A N'-Benzoyl-N-( c( -hydroxymethylbenzyl)-N-propylthiomočovina
Postupuje se, jak je to popsáno v přípravě XVII, stupeň A za použití 2-fenyl-&-(N-propylaminp)-ethanolu (sloučenina 55); ve fo^mě žlutých krystalků se získá očekávaná sloučenina* B,t. 82°C, výtěžek 75%.
Stupeň B N ^-Benzoyl-N-tjjí -(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-benzyÍÍJ-lI-propy1thiomočovina
Za teploty 0°C se iróíšívá roztok, obsahující 59,13 g N'-benzoylthiomočoviny, jak byl získán v předchozím stupni, ve směsi 800 ml methylenohloridu a 78 ml 2,3-dihydropyranu s 1,64 g kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty 0°C až 30°C. Potom se reakční směs pro-myje dvakrát použitím 500 ml roztoku chloridu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, potom nasycenou solankou.
Po zahuštění se získaná látka použije v dalším stupni.
Stupeň C K roztoku 73 g chráněné N'_benzoylthiomočoviny, jak byla získána v předcházejícím stupni, v litru ethanolu se přidá 500 ml N roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se zahřívá 16 hodin na 80°C, ethanol se vydestiluje za sníženého tlaku, k vodnému zbylému podílu se přidá nasycený roztok chloridu sodného a vše se extrahuje do methylenohloridu. Organický roztok se promyje nasycenou solankou, a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí do sucha* -54-
Zbytek se čistí chromátografováním na koloně silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 7 : 1, potom 2 : 1) k eluování.
Pokud je to třeba, pak se N-debenzoylace thiomočovi-nového derivátu provede podle zde již popsaných postupů. Získá se tak ve formě žlutého oleje H-jT«V(tetrahydro-pyran-2-yloxyř-methyl)-benzy£]-N-propylthiomočovina ve výtěžku 29%·
Příprava XXX N- /c(-Cyklopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzyl] -N-propylthiomo-čovina (sloučenina 97) .. ·
Stupen A N ^-Benzoyl-N-^-cyklopropy 1-4-( terč.-butyldimethylsily loxy-ethyl)-benzylj-lí-propylthiomočovina
Tato látka se připraví podle postupu, jak je popsán v přípravě XVII, stupeň Af to za použití H-j^-cyklopro-py 1-4-( terc,-butyldimethylsulyloxyethyl)-benzyÍJ-N-propy laminu (sloučeniny 59) jako aminické složky, ; -i «v Na konci reakce.se .reakční směs zahustí do sucha, zbytek se zředí vodou a organický podíl se extrahuje do ethylesteru kyseliny;octové. Čistění se provádí chromátografováním na -kol&ně silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 7 : 1) k eluování. Výtěžek: 75%· "'Stupen:B“α - A s .. · :. · V 120 ml methanolu se rozpustí 8,8 g sloučeniny z předchozéíio stupně a po přidání 4,5 ml-30%ního roztoku hydroxidu sodného se reakční směs zahřívá 8 hodin do varu pod zpětným chladičem. Méthanol se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda, organický podíl se extrahuje do methylenchlo-ridu a následuje čistění na koloně silikagelu za eluování methylenchloridem.
Obdobně lze rovněž získat tyto dále uvedené slouče- -55- niny: N-O^cyklopr opy 1-4-(terc.-butyldimethylsilyloxyethyl)-ben-
čovinu, 17,3%, N *-benzoyl-lT-J^ycyklopropy 1-4-( terč. buty ldimethylsily loxy-ethyl)-benzyli-N-propylthiomočovinu, 34,2% N ^-benzoyl-N-[jN-cyklopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzyl] -N-propylthiomočovinu, 36,9%*
propyl pylthiomočoviny a přidá se 1 ml 1 M roztoku tetra-butylarao-niumfluoridu v tetrahydrofuranu* ReakČní směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a po přidání nasycené solanky se vše extrahuje do methylenchloridu. Po vysušení síranem sodným a filtraci se filtrát odpaří- do sucha, následuje čistění chromátografováním né koloně silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (objemově 95 : 5) k eluoJ-vání. Získá se tak N&-cyklopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzyl7-N-propylthiomočovina# ^ NMR-spektrum (CDCl^)·
0,5-0,9 ppm, m, 7H, 1,10-1,40 ppm, m, 1H, 1,40-1,70 ppm, m, 2H, 2,81 ppm,.t, 2H, 2,8-3,4 ppm, m, 2H, 3,80 ppm, t, 2H, 5,70-6,1 ppm, m, 3H, 7,00-7,50 ppm, dd, 4H
Přípratra XX N- £cyklopropyl-(2-hydroxy-5-pyridyl)-methyl~[-N-propylthio-močovina (sloučenina 98)
Stupen A N '-Benzoyl-N- £čy klopropyl- (2-hydroxy-5-pyridyl) -me thylj-R-pro pyl thiomo čo vina
Sloučenina byla připravena z 0,21 g thiokyanatanu amonného, 0,32 ml benzoylchloridu a 0,72 g sloučeniny 58 podle postupu, jak byl popsán v přípravě XVII, stupen A.
Stupen B
Postupuje se, jak to bylo popsáno v přípravě XVII, stupeň B za použití N'-benzoylthiomočovinového derivátu z předchozího stupně· Získá se očekávaný produkt, výtěžek 40%. . NMR,spektrum (SDCi^) 0,3_1,3 ppm, m, 8H, 1,40-1,90 ppm, m, 2H, 2,8-3,4 ppm, m, 2H, 4,70 ppm, s, 2H, 5,8-6,3 ppm, m, 3H, 7,22 ppm, dd» 1H, 7,75 ppm, d, 1H, 8,64 ppm, d, 1H.
Příprava XXI N-(Cyklopentyl—4rpyridylmethyl)-N—pr opy lthiomočo vina (sloučenina 99)
Stupeň A N '-B e n zoy l-ÍJ -(cyklopenty 1-4-py r idy lme t hy 1) -N- pr o py 11 hiomo čo-vina : /·. . ..... i . .·« / · . - .·... . Z . .
Tato sloučenina se připraví z N-(cyklopenty1-4-pyri-dylmethyl)-N-propylaminu (sloučenintt.37) podle postupu, popsaného v přípravě XVII, stupeň A s následující hydrolyzou v kyselém prostředí dle stupně B. 6 ml 32%ní kyseliny chlorovodíkové se přidá k 1,18 g sloučeniny ze stupně A, reakční směs se. zahřívá hodinu na 80°C, ochladí se a zředí vodou. Po extrakci methylenchloridem se vodný podíl alkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje pak to methylenchloridu, roztok se vysuší, rozpouštědlo se z filtrátu vydestiluje ve vakuu, zbytek se čistí chromátografováním na koloně silikagelu za použití smědi methylenchloridu a metha-nolu (objemově 98 : 2).
Olejovitý produkt se takto získá ve výtěžku 98%. -57- Příklady Příklad 1 4-(2,4-Dichlorfeny1) -5 -me t hy 1-2 -(k- (o^-cy klopr o py 1-4-kar-bo:<y ben zy 1)-N-propy lamino^ - thie sol
Stupeň A 4-(2,4-Diclilorfenyl)-5-methyl-2-£Íí-( ^-cyklopropyl-4-brom-benzyl)-N-propylamino|-thiazol V 2Φ0 ml etfcanolu se rozpustí 14 g 2-brom-l-(2,4-di-clilorfenyl)-propan-l-onu (sloučenina 1), 17,1 g N-(c(-cyk-lopropyl-4-brombenzyl)-N-propylthiomočoviny (sloučenina 64) a 7,6 ml triethjlarainu, roztok se vyhřeje na 65°C a prdběh reakce se sleduje chromatografováním na tenká vrstvě. Po skončení reakce se ethahol oddestiluje, zbytek se hydroly-zuje vodou, organický podíl jjfe extrahuje do methylenchlori-du, extrakt se vysuší, Zbytek se čistí chrometogrofováním na silikegelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové ( objemově 20 : 1). Výtěžek 92$. NMR spektrum (CDCl^).
0,3-1,0 ppm, 'm, 7H, 1,2-1,8 ppm, m, 3H, 2,15 ppm, s, 3H, 3,20 ppm, 4,87 ppm,'jd, 1H, 7,1-7,7 ppm, m, 7H
Stupen B
Do roztoku 1,59 g sloučeniny z předchozího stupně v 40 ml diethyletheru se přikepávé za teploty -70°C 1,8 ml 1,7 N roztoku butyllithia v pentanu, po skončeném přidávání se za téže teploty zavádí oxid uhličitý a teplota se přitom nechá Vystoupit na 20°C, Po hydrolyze reakční směsi chloridem amonným při 0°C následuje extrakce do ethylesteru kyseliny octové, organický podíl se promyje vodou, potom nasycenou solankou a do vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek se -58- čistí chromátografováním na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (pbjemově 85 : 15) k eluování. Získá se tak ve výtěžku 80% 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-£n-( cK-cy klopropyl-4-kar boxy benzyl)-N-pr opy lamino^-thia-zol ve formě bílých krystalů. B.t. 86°C. NKR-spektrum je uvedeno v tabulce V. Příklad 2 4-(2,4-Dichlorfenyl)-5-methyl-2-i{N-j^v-cyklopropyl-4-(metho- -xykarbonyl)-benzyl3-N-propylaminoJ-thiazol
Do roztoku 390 mg sloučeniny z příkladu 1 v 100 ml bez-, vodáho methanolu se přidá 200 mg thionylchloridu Q směs se ponechá při 40°C pod argonem 16 hodin. Zbytek po zahuštění ve vakuu se čistí chromatogrofováním na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 10 : 1). Ve výtěžku 79% se takto připraví 4-(2,4-dichlorfenyl)-5—methyl-2-|N-íj^-cyklopropyl-4-(metho-xykarbonyl)-benzyl]-N-propylamino^thiazol. Charakter látky: gumovitá hmota. HMR spektrom je uvedeno v tabulce V, Příklad 3 ' ? : ^ 4-(2,4-Dichlorf enyl)-5-methy 1-2-ťN-^o^-cyklopropy 1-4-( etho-xykarbonyl)-benzyí]-N-propylaminOThiasol
Tato látka se připraví postupem popsaným v příkladu 2 za použití 100 ml bezvodého ethanolu místo methanolu. ^ [ Látka má,charakter gumovitý, HMR-spektrum je v tabulce V. Příklad 4 4-(2,4-Dichlorfenyl)-5-methyl-2-jN-|jÁrcyklopropyl-4-(hydro-xymethyl) benzyl\-N-propy lamino ^-thiazol
Do rbztoku 403 mg sloučeniny z příkladu 1 v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá za vychlazení na -7°C 1 N roztoku borohydridu v tetrahydrofuranu n reakční směs se míchá -59- po dobu noci. Směs se brodí přidáním 10 ml vody a 2 ml methanolu za přítomnosti uhličitanu draselného a celá Gin-?.·3 ne nahustí vo vakuu.
Zbytek se arodí přidáním 20 ml etheru, roztok se promyje vodou a solankou, a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí ve vakuu· Získaný podíl ne čistí ohromatograPováním na siliksgelu km použití smeči cyklohexnnu a ethyleeteru kyseliny octové (objemově 2 : 1) k oluování, Produkt 'no izoluje ve výtěžku S4/í, charakter gumovitý· tltíR-npoSetrům je uvedeno v tabulko V. Příklad 5 4-(2,4-Di chlorf e ny 1) -5 -me thy 1-2 -Já ~cy« h 1 oPr0pyi-4-(acet-oxyroothyl)-benzyli-N-propylamino?(thiosol
Do roztoku 930mg sloučeniny z. příkladu 4 v 50 ml methy-lonchloridu ne za přítomnosti 0,3 ml fcriethylaminu přidá 0,6 ml anhydridu kyseliny octové a jako katalyzátor 4-dimet-hylaminopyridin. Reakční směs se míchá za teploty místnosti hodinu, zředí so velkým nadbytkem mr-thanolu a vše se potom zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v solinco n vše se opět zahustí've vakuu· čistěním zbytku chrematografováním na koleni: nilika-gelu zú použití směsi cyklohexanu a elhylesteru kyseliny octová (objemově 7 : 1) se získá očekávaný produkt ve formě oleje. IIT.íR-spektrum je uvedeno v tabulce V.
Hydrochlorid 4-(2p»4-di chlorf anyl)-5-»<5 tfcyí-2-jtl-GV-cyk-lopropyl-4-(acetoxymethyl-benzyl3-ií-propylnmino|-th:ií!zolu se získá z roztoku uvedené báze a 0,1 II roztoku kyseliny chlorovodíkové v prostředí isopropylnlkoholu; tvoří bílé krystalky, b,t, 54°C, -•'O- Příklad 6 4- (2,4-Diehlorf enyl) -5-methyl-2-^!T-[^~oy klopro py 1-4-( jod-me t hy 1) -ben zy 1 j-N-pr opy larai no 1 bis zo 1 jí roztoku 1,36 g trifenylfosfinu v 30 ml methylenchlori-du se přidává za teploty místnosti 0,35 g imidazolu, 1,32 g jodu a potom 1,6 g produktu z příkladu 4.
Reakční směs se míchá sa teploty místnosti 3 hodiny, potom se organický roztok promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí etherem, sražónina trifenylfosfin-oxidu se odfiltruje.
Filtrát se Čistí po zahuštění na olejovitý zbytek chromá togr a f ováním na silikagelu za použití směsi cyklohexonu a ethylesteru kyseliny octové (pbjemově 20 : 1) k eluování. Očekávaný produkt ve formě gumy se získá ve výt-ržku 76?'. RMR-spektrum je uvedeno v tabulce V. Příklad 7 * _ 4-(2,4-Diehlorf enyl)-5-mo thyl-2- jll-j^-cy klopropy 1-4-( benzy 3 -óxymethyl)-benzyl3--í-pí’opy lamino jj-thinzol
Do roztoku 635 mg sloučeniny z příkladu 4 v 80 ml tetrahydrofuranu se přidá 43 mg hydridu sodíku, potom 306 mg bensylbromidun 665 mg tetrobutylamoniumjoilidu.
Po 24 hodinách ponechání za teploty místnosti se směs extrahuje do mothylenchloridu, roztok se promyj·:· solankou, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu do sucha.
Zbytek se čistí chromátografováním na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové o cyklohexanu (1 : 20, objemově). Očekávaný produkt se získá ve výtěžku 9$#*, charakter pryskyřičný.
íJMR-spektr um 4-(2,4-dichl orf enyi) -5-me thyl-2-^N-E^cy k-lopr opy 1-4-(bensyloxymethyl)-bensyí^-k-propylGminoX:hie sólu je uvedeno v tabulce V, J -61- Příklad 8 4-(2,4-Dichlorf enyl)-5-methy 1-2-{k-£<-cyl:lopropy 1-4-( 1-hyd-r oxy-l-e t hy 1) ~be n ?.y l] -H-pr o py lamino^·- t hia zo 1
Roztok 1,8 g brómovaného derivátu zo «tupne A přikladu lv 40 ml bozvodého etheru se ochladí na —70°C, prikapává se 4,7 ral 1,5 M roztoku torc.-butyllithia v pentanu, teplota se nechá mírně vystoupit na -50°C, op t se podchladí na -70° a velmi pomalu εβ přidává 0,4 ml acetaldehydu·
Po hodinovém stání na -70°C ae teplota nechá vystoupit; na 0°C a po hydrolyzo 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové se roztok v etheru promyje no sycenou solankou s po vysušení roztoku bezvodým síranem .vodným a filtraci se zbytek čistí na koloně silikagelu sa použití směsi cyklohoJ-Onu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 3 : 1)· Γτ-cdukt se izoluje ve formě oleje, výtěžek 06&Λ UHR-epokfcruin jo v tabulce V· Přidáním kyseliny cl:lnrovodi!';ové do .isopropylolkoho-lového roztoku se získá hydroceloriá .4-(2,4-diehlorf<jnyl)-;;-methy 1-2-.^li-C\cyklopropy 1-4-(l-hyílrozy-l-ethylj-benzyl \-H~ propylamino^-thiasolu· B,t. 85 °C. Příklad 9 4-(2,4-Dichlor 1'eny 1)-5-rn .· t hy 1-2 - jlí-Q^-cy k 1 opropy 1-4-(2-hyd-roxypropa n-2 -y 1)-bonsyT^ -IT-nr opy lamí no j— t hia zo 1
Tato sloučenina se připraví' postupem podle pc(kladu «5 s« použití acetonu místo acetaldehydu, produkt je gumovitý. IIMR-opeictrun při prav·; né sloučeniny jo v tabulce V. Příklad 10 V. r- 4-(2,4-Biehlorfe nyl)-5-ue thy 1-2 -jíl-|_^-c.y klopr opy 1-4 - (1-hy dr o-xy-1-nropany 1 )-be nzy l] -II-pro pyl amin o v-t hin zol
Sloučenina 30 připraví podle příkladu 0 za pouití P-Opionnldehydu. Produkt má £· movitý charakter. 62
lIMR-spektruni je uvedeno v tabulce V Příklad 11 4- (2,4~Eichiorfenyl)-5 -me thy1-2 - : N-|K- cy fclopr opy 1-4-dul fo-xymetbyl)“ben?iyl]-K-propylQirdnoy*th5.a?.ol v o formě coOné soli. ' ’
Do roztoku 6?0 mg sloučeniny r. příjlaclu *1 v 7 ml t— hylforrnnmičiu (bezvedeho) se přidá 0,14 ml deetJlováného pyridinu o polom se přikapává 2:-. teploty 0°C roztek 0,1.7 ml kyseliny chlornulfonové v 0,ú ml metbylencliloridu, Íieakční snič.°. se míchá 3 bodány ze. teploty mí ctnosti., o po hydrolyae se provede extrakce do raothylpnchl '>ridu. Kostek re po vysušení besvodym síranem sodným sáhneti do .-mého· Ke zbytku se přidá 5 ml m-thyl rnehloridu, dálo pak 1.1 ml roztoku 1,37 m natr iUmrnethoxidu, hodnota pil se potom upraví na 1 přidáním pryskyřico v karboxy1 ován cyklu, ?o filtraci se z organického roktoku přidáním isopropyletheru vysráaí produkt, tj.očekávaná sul. Výtěžek COfl, b.t. 100 o/. 104°C. KIvIR-spektrum je v tabulce V. pr‘ikla<3 12 ^-(2,4-Diehlorfenyl)-5-methyl-?- jří-^c-oyklopropy'l-4-|3- 1“
22 °Py lamino ^-thiezol otupen A m“ ‘'hyi-A-pipernEiňyD-my tbyl^-bcnF.oyl0^ymethyl*(-bonzyl^-W- ?* ^ Í3V Ί .-νκί ΠΛ 1._f |·»·ί Γι·7λ1 4~(^r, 4-Dichlor f enyl )-5-mc thy 1 -2 -1 lí-f^r o y íi 1 o pr o py 1 -4 - (3 — 0 h 10 r ~ <!.►-t1,yi)_bonsoy loxynsetbyl\-beusy 1^ -11-propylamino t hin sol r o- ?. to ku 1,6 g nloučeutny a příkladu 4 v 1& ml bes-J°*iC pyridinu se se chlazení na 0°C přikapávy 0,6 ml 3-chlormethylbenzoylctaloridu. Po -Ivou hodinách ptání při 0°C se přidáním methanolu hydrolyzuje nadbytek chloridu kyseliny, orgonieký podíl se "ředí methylenchlorldea, ros tok se promyje 2 ΐΤ roztokem kyseliny chlorovodíková, nasyceným v odnýp.· roste-* ken hydrogenulilicitanu sodného, dále solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. -:;Gpárek co čistí ohrometografováním na koloně silikagelu za použití mněni c&!:lo hexanu ε ethyl-esteru kyseliny octová (objemové 20 : 1) k oluování, a ve výtěžku Ol£ co získá očekávaná látka.
Gtupen B
Do roztoku 0,82 g sloučeniny, získaná v předchozím stupni, v 5 ml dimethyllorir.&miou se přidá 0,.46 g uhličitanu draselného o 0,74 ml l-rnethylpiperszinu o renkční směs .se zahřívá hodinu na 70°C, Po hytfrolyze následuje extrakce do ethyleatoru kyseliny octové, organický roztok se promyje nasycenou solankou, a zbytek po oduestilování rozpouštědla no čistí ohromatégrafováním na Icolcn. eillkagelu za použití směsi.methylenohloridu omethanolu (97:3) k oluování. Očekávaný produkt se získá ve fc-riě olojo, výtěžek 50#*· NMR .-spektr um je uvedeno v tabulce V.
Odpovídající hydroehlorid se připraví přidáním roztoku odpovídajícího množství chlorovodíku v isopropylelkoholu. 3.t. 166-169°C. Příklad 13 4- ( 2,4-Bichl or í eny 1) -5 ~me thy 1-2 - ]jl—< l-cy klopro py 1-2 -rne t ho-xy-l-e t hy 1)-K-pr opy lami no*|-thia zo 1
Postupuje se podobně, jak tc bylo popsáno pro stupeň A příkladu 1, ale jako derivát thiornočoviny se použije N- (l-cy klopro py 1-2 -me thoxy-l-e t hy 1) -I·!-pro pyl t hiomo čo vina (sloučenina 75); v pryskyřičné formě se získá očekávaný -64- produkto IIMR-spektrum je uvedeno v tabulce V.
Odpovídající hydrochlorid se připraví přid?3.ním odpovídajícího množství rcstoku chlorovodíku v ieopropylalkoholu s následujícím vysrážením isopropyletherem. B.t. 154°C, Příklad 14 4-(2,4-Dichlorfenyl)-5-methyl-2-|n— ( ^-hydroxymethylbenzy)-N - pr o py 1 a mi ηοϊ -1 hia 7.01,
Stupen A 4-(2,4-Dichlorf enyl)-5-rne thy 1-2-|ν-(^-( tetrahydro-2-pyrenyl-oxymethyl)-benzyl]-W-propylarninoH~thi£2ol
Postupuje se jako ve stupni A příkladu 1 za použití Ν-[Λ^-( tetrehydro^-pyranyloxymethylJ-henzylJ-N-propylthio-moěoviny jako thiomočovinového derivátu. Použitá látka je totožná se sloučeninou 96. Produkt se získá ve formo žluté pryskyřice. Výtěžek 80$. KMR-cpektrum (CDCl^): 0,78··-ppm,.. m, 3H, 1,42-1,75 ppm, nt, 811, 2,].6 ppm. s, '311, 3,20 ppm, m, 2H, 3,5 ppm, m, III, 3,82 ppm, m, 1IT, 4,0 ppm, m, lil, 4,3 Pian, m, 1H, 4,72 ppm, ji, 1H, 5,5 ppm, τη, 1H, 7,22-7,45 ppm, m, 8H.
Stupen B 19,8 g produktu ze stupně A se rozpustí v 400 ml směsi kyseliny octové, teťrahydrofuronu a vody (objemově 4:2:1) reakční směs se míchá při 50°C 20 hodin, pak ještě 4 hodiny při 70°C, oddestiluje se těkavý podíl při sníženém tisku a ke zbytku se přidá 200 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného. Γο míchání 30 minut se organický podíl extrahuje do methylen-chloriau, organický roztok se promývá vodou až do neutrální -65-
realcco, rovně?, solankou o po vysušení bezvodým síranem sodným a zahuštění filtrátu se zbytek čistí chromatogra fa váním ne koloně sililcagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octově (objemové zprvu 7 : 1, potom 4 : 1) a získá se tak 4-(2,4-(uchlorienyl)-5-methyl-2-jl<-(}ir(hydtoxy-motby 1)-bonp.y l]-N-propylamino^-fchiazol, výtěžek 8C#· NMR-spektrum jo v tabulce V
Odpovídající hydrochlorid ce připraví přidáním odpovídajícího množství chlorovodíku v icopropyiolkoholu s vysrážením diinopropy let heren». T.t« l60°C. Příklad 15 4 - (2,4 -B i c h], or f e n y 1) -5 -me t hy 1-2 -) li- ΓΛ- (a c e t o xy m c t hy 1) - be n-z y 1J -N - pr o p y 1 a m i n o -1 hi e z o 1
Za teploty 0°C .se míchá roztok 920 mg sloučeniny z příkladu 14 v 10 ml pyridinu, přidá se 0ř28 ml anhydridu kyseliny octové, a směs se míchá 14 hodin při 20°C; po přidání ledu se vře odpaří ve vakuu· Ke zbytku se přidá toluen, vše se. znovu zahustí ve vnkuu do sucha a zbytek se rozpustí v methylenchloriidu. .Organický roztok se promyje nasycenou solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí ve vakuu do cuchá, úbytek se čistí ohroma tografováním na koloně silikagelu za použití směsi cyklo-hexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 9 i 1) & získá se t.o'c v pryskyřičné formě očekávaný produkt ITMR^pektriun je uvedeno v tabulco V. Výtěžek 07'4.
Produkt se převede na hydroolilorid, t.t. 54°C. Příklad 16 4- (2,4-Bi c h lor f e ny 1) -5 -me t hy 1—2 - j ΙΤ-£Λ- ( me t hy lo xyrr.e t hy 1) - be n- "I ř C. syl|-K-propylaminoV-fchinfeol
Za míchání se přidá roztok 1,26 g produktu z příkladu 14 do 15 ml uimcthylformamidu ů pnua se dále 0,144 g hyd- -66- ridu sodíku, po dvou minutách ještě 0,56 ml jo hnethanu, o po dvouhodinovém míchání z;\ tepl·. ty 0 až?0°C ε·β roakoní směs rozruší ledem a extrahuje do ethylecteru kyseliny octové. Organická vrstva se promyje vodou, nasycenou solankou a po vysušení bozvodým síranem sodným ae filtrát zahustí ve vakuu do sucha. Odparek se čistí chromáfcogra-fováním na koloně siiikGgelu za použití směsi cyklohexanu n ethylesteru kyseliny octové (objemově 10 : 1) k eluování. Ve výtěžku 93 % so získá očekávaná látka. 4-( 2,4-Dichlor f e nyl 5 -5 ~me thy 1-2- jíí-£^- (m^ t hy Icxyme thy 1) benzyl^-N-propylamino^-t-hiasol lze píev-fst nn aul, hlavně hydrooíilorid, který krystaluje a diethylethe.ru, t.t. hydro-chloridu 154°C. KMR-spektrum je uvedeno v tabulce V* Příklad 17 4~(2,4-Dichlo tfenyl)-5-methyl-2-^N-Dv-(othoxynv.>thyl) -benzyl^· JT-propylamino^-thiazol ~
Postupuje se podle příkladu 16, nle s použitím ethyl- pektrum je v tabulce V. j od.idu místo methyl jod idu. Kláli Výtěžek: 90?;.. připraví přidáním edpo-isopropy1 nikoholu·
Odpovídající hydrociilovid se vídajícího množství chlorovodíku v T.t.: 132°C. Příklad 10 4-(2,4-Dichlorfe ny1)-5-mofchyl byl )-be nzy 1^-IT-propy lami no j,-t 2-fó hy droxy e t hyloxymet- bie zol
Stv.uon A * l«rBr oiihr2 -1 e tr y hy dro-2 -py ranylo .vy o t han K roztoku 3,7 ml 2-bromethan·'·lu v 100 ml r.othylen-ohloridu se přidá 12 ml dihydropyranu a 20 mg kyseliny p-to- luonsulfonové n reakoní směs se míchá za teploty 20°C no 3 hodiny# Po promytí vodou a nasycenou solankou se roztok z.vhustí po vysušení do sucha, zbytek se destiluje za tlaku 0,5 mrobar při 30°C. Výsledkem je 9,5 g bezbarvého oleje, výtěžek 91#·
Stupeň B 4--(2,4-Dichlorfenyl)-5-methyl-2-jsí- tetr§ihdro-2-pyranyΙο xyethylo xymothyl)-benzy l}-N-proj>y lamino^-tliia sol
Roztok 1,04 g sloučeniny z příkladu 14 v 10 ml dimet-hylforrnamidu se vychladí na 0°C n přidá se 150 mg hydridu sodíku ve formě 80#ní dispense v oleji. Bále se přidá 1,05 g produktu se stupně A ti vše se míchá celkem asi 1 hodiny, po přidání vody se produkt extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, a roztok po promytí vodou o vysušení se sahustí do sucha#
Stupen C * +
Zbytek ze stupně B se rozpustí ve směsi kyseliny octové, tetrshydrofurnnu a vody (objemově 4 : 2 i 1) a roztok se míchá za teploty 70°C 3 hodiny# Po dalším zahuštěni do sucha se zbytek zředí přidáním 20 ir.l roothanolu a 20 ml 1 H roztoku hydroxidu sodného, vše--se rníchá 10 minut při 40°C, methanol se vydestiluje a alkalická vodná fáze se extrahuje nlaftbylenchloridem# Organický extrakt se promyje vedou, dále solankou, v..suší se bežvodým síranem sodným s filtrát se po filtraci zahustí do sucha#
Zbytek se čistí chromatografováním na koloně sili^a" gelu za eluování směsí cykloliexanu a ethylesteru kyselin!' octové (objemově 4 : 1). Získá ce tak očekávaný produkt, kt :rý lze převést na hydrochlorid o t.t. 64°C, výtěžek ΟΤλ·· ^ NT.1R-spektrum 4-(2,4-dichlorfeny 1)-5-wo thy 1-2- (lV* ^ roxyethyloxymothyl)-benzyl -lí-pr opy lamino ^-th.iazolu jo uve- děno v tabulce V*'· Příklad 19 4-(2,4-Dichlor fe ny1)-5 -mo thy 1-2 -|lí- íX-Cmethoxyethyloxy-tnothyl)-bensyl} -N-propylamino ^-thiaaol
Tato sloučenina byla připravena a produktu, popsaného v příkladu 18 kg použití postupu s příkladu 16. íH.IR-spektrum je v tabulce V, Výtěžek: 70$
Odpovídající hydrochlorid byl připraven přidáním odpovídajícího množství chlorovodíku v isoprcpylolkoholu. T.t. 45°C, Příklad 20 4-( 2,4-Dichlorl5*pýr idy 1) -5rfai; thy1-2-[h-(diny .fclopropyl-me t hyl) -IT-propy lamino} - tlila nol Látka byla připravena postupem, popsaným pro stupeň A v příkladu 1 eg použití kotonieké látky 2 - br on-1-(2,4-(11-iuethyl-5-pyridyl)-propan-l-onu (sloučen i nt. 2”) a jako ťhio-mocovínového derivátu Il-(dicyklopropylmethyl) K-propylthio-močoviny (sloučenina 66). Výtěžek produktu: 80£. NMR-.epektrumje uvedeno v tabulce V, Příklady 21-22
Podle postupu, posapnéhb v p -íklaclu 20 byly připraveny sloučeniny příkladu 21 n 22 se použití odpovídajících brom ke t o nftft. a der i átů thiomočovíny. IIKR-spektra jsou v tabulce V. Příklad 23 «· py 1 b o a zy 1) -11-pr o py 1 a::;í no /. -1 hi η zo 1 4-(2,4-Dihydroxym·-·thyl£eny 1)-5-mo thy 1-2--*TT- J (.7^-c.yklop.ro- -69-
ítupen A 4-(2,4-Dikarboxyfenyl)-5~m..:lhyl-2--|j··-· ‘^-eyklopropylbe»sy 1) 1; - pro pylnmino| -1 hi s 201
Do rošt-o ku 1,1 g 4-(2,4-difcrrtmfar.yl )*-Γ>-ιγ;·'; thyl-2-| K-(-cv klnpropy lbenr.y 1) -W-propy 1 .nudno'] -t Id a sólu (1 á t ku byla připravené» 25 2-brom-l-(2,4-dibronďeny3.)-p:ropan~l--onv>, tedy sloučeniny- 14 n z »í-( ^-cyklopropylbenaylJ-lJ-pi-onylthio-mo čoviny, tedy sloučeniny C5 po s tunor;: podle stupn*·; Λ a pří kladu 1 » v 30 ml bo''vooáho etheru eč prid.í so vyohlí-.yoní ne -70°C 5 ml v o a toku 1,7 K tore. -but y lli tbia v puntemi, teplota se nechá vystoupit na 50°C a zu ochlazování a?, na 20°C se savádí. oxid uhličitý* •doakční stačs se hydrolyr.uje při 0°C 1 K roztokem kyseliny chlorovodíkové, po extrakci do ethylesterii kyseliny oeteve ne roatok v tomto rospouS-tvdle promyje vodou, - vysuto' ne besvedýns ·3ς£τ>λπ*ι:ι .‘rodným o po filtraci se filtrát nahustí do sucha* Očekávaný ni·.·· <hikt ne takto níská ve. výtoku 59&*
Otupen B' V 20 ml b-nvodého tctrchy.i :v.f »ϊΐ·πηΰ. no rospustí 1 g sloučeniny fto stupně A 0 r.a <*Jíj Γ na -7°0 <0 přidá 5- ni 1 K rořitoku hydridu boru v totrahysprofuranu. Po míchání přen noc se přidá dále 0,5 g uhličitanu draselného a 1*: ml směni methonolu a vody (objemová 1 : 1). 2r;:.'r. ne ««hřívá ? hodiny n« 60°C, po ochlazení se 30 hustí v«? vakuu, čbytek .?.» zředí vodou, po extrakci do ethylotheru n« extrakt promyje vodou, dále solankou 3 vysuSÍ oe bor.vodým sír: není sodným. Po filtraci se filtrát nahustí do sucha, zbytek s* rozpustí, v pontonu n odtud .ne získá očekávaný produkt* TJMR-spektrum je v tabulce V, Výtěžek 40#. Bříkled 24 i-(2 -0 hlor-4- (1-hy drosy-l-e thy 1) -íony1)-5 -mo t hy 1-2 -\h- (·! i cy klo propylme thy 1) —lí—propy lamino"”^-t ΐ *.L a zo 1 -70-
Tato látko se připr-.ví a 4-(4-brom-2-c hlorf enyl)-5~ methyl-2—|Jl-(dicy klo propylmetliyl )-Ií-propy thia sólu zo pouvití postupu, popcanóho v příkladu 8. fUíR-apektrum je uvedeno v tabulce V. Výtěžek: 83?»·
Ji nuk 4- ( 4-brora-2 -chlor f o ny 1) -5.-mo t hy 1-2 - (Jí- (d i cy klo pr o-pylmothylJ-H-propylaniino^-thiasol byl připraven se sloučeniny 16 o sloučeniny 66 použitím postupu se stupně. A příkladu 1.
Hydrocblorid 4-j2-chlor-4-(!l-hydroay-l-othy 1)-fenyÍJ -5-me thy1-2 - [jí- ( d icy klopropylrae thy 1) -Π-pr opy lentinoj -1 his zolu byl připraven. přidáním odpovídajícího množství chlorovodíku v isopropylolkoholru T.t, 93°C* Příklad 25 4-£4-Chlor-2-(l-hyčroxy-l-ethyl)-fonyl\-5-methy 1-2- Ilí-(di-cyklopropylme thyl)-H-propylor:&no .-thinzol
Toto látka byl;i připravena podle postupu s příkladu 24 z 4 - ( 2 - br oin-4 - cl il or f e ny 1) -5 -ni·-1 hy 1-2 - j M - (d ic y k 1 o p r o py lm ethyl )-K-propy lamino -thiaaolu. iíMR-spektruru je uvedeno v tabulce V Výtěžek 83$· :
Odpovídající hydrocblorid byl připraven přidáním odpovídajícího množství chlorovodíku v inopiopylolkohclu, t.t. 123°C. Přiklaď 26 v í 4- (2,4-Bichlor f e ny 1) -5 -me t hy 1-2-[h-( >\-oy klo pr o py lbenayl)-II- (t e t r ahy dr o-2 —pyr a ny lo:<y e thy 1) -mni nc]| -1 hio^ol __ Připraví se 4-(2,4-dichlorfonyl)-5-methylt-2-|l?-(t^-cvklopropylbonsyl-aininoj-thiasol s 2-brom-l-(2>4-diokloríe-nyl)-propan-l-onu (sloučenina 1) a cyklopropylbenEyl)- -71- thiomočoviny (^sloučenina 74) postupem podle stupně A z příkladu 1. Z připravené látky pe 4 g rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se ochladí na 5°C a přidá se 493 mg!· hydridu sodíku po malých dávkách. Po hodinovém mícháhí za teploty místnosti se přikapává 3,14 g l-(2-tetrahydro-2-'pyranyl oxy)-ethylbromidu . rozpuštěného v 30 ml dimethylformamidu,„„směs. se míchá 3 hodiny, po přidání vody se produkt extrahuje do ethiylesteru kyseliny octové, extrakt se promyje vodou a po vysušení bezvodým síranem' sodným se filtrát zahustí do sucha· Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (objemově 1 : 1). Získá se ták,očekávaný produkt· NMR-spektrum jev tabulce V, výtěžek 99%-Odpovídající hydrochlorid se připraví přidáním odpovídajícího množství chlorovodíku v isopropylalkoholu· T.t. 109°C. Příklad 27 4- (2,4-Dichlor f eny 1) -5 -me thy 1-2 (<^-cy klopropy lbenzy 1)-N- (2-hy dr dxy-1-e t hy 1)-omi ncT^-1 hia zo 1 V 8o ml směsi kyseliny octové, tetrahydrofuranu a vody (objemově 4 : 2 : 1) se rozpustí 4 g produktu z příkladu 26, roztok se zahřívá 18 hodin na 40°C, zahustí se do sucha, a zbytek se čistí chromatografováním ne koloně silikagelu za použití soustavy cyklohexan a ethylester kyseliny octové k eluovéní. Získá sé tím očekávaný produkt, výtěžek 90%, t.t· 128°C· Příklady 28 až 31 - ·..;·*··. 7 ; c '
Podle postupu, popsaného ve stupni A příkladu 1 byly získány sloučeniny z příkladů 28 a 31 za použití brómovaných ketonů a odpovídajících derivátů thiomočoviny* Spektrální údaje viz tabulka V, -72« * Příklad 32 4-(2,4-Dichlorf enyl)-5-methyl-2-|N-(A-(cy klopropylmethoxy-methyl)-benzy£) -N-propylamino ^-thiqzol
Do roztoku 4,64 mg sloučeniny z příkladu 14 v 7 ml dimethylformamidu se přidává za míchání a za chlazení na 0°C 32 mg hydridu sodíku a potom 0,19 ml cyklopropyl-methylbromidu. Reakční směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti, vlije se potom na led, po extrakci do ethyleste-ru kyseliny octové se organický roztok promyje vodou, nasycenou solankou, a po vysušení bozvodým síranem sodným se: filtrát zahustí do sucha· Zbytek se Čistí chromátografováním na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové k eluování. Získá se tak očekávaný produkt. Výtěžek činí 50&. HMR»spektrum je v tabulce V,
Odpovídající hydróchlorid byl připraven přidáním odpovídajícího isopropanolového roztoku chlorovodíku· T.t· 58°C. Příklad 33 4-(2,4-Dichlorfenyl)-5-methyl-2-|N-R-(cyklopropyl)-4-(metho-xýethylbenzyl]-N-própyÍamino^-thiazol
Do roztoku 0,64 g 2-^N-j/^-cýklopropyl-4-(hydroxyethyl)-benzylj-N-propylaminolp-thiazolu (příklad 28) v 15 ml dimethylformamidu (bezvodéno) se přidává za teploty 0°C 0,042 g hydridu sodíku a suspense se míchá 20 minut. Po přidání 0,u9 metnýIjodidu se ponechá reakční směs 3 hodiny za teploty místnosti, vlije sé na drcený led á směs se extrahuje třikrát do ethylesteru kyseliny octové. Organický spojený roztok se promyje několikrát vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a filtrát se potom zahustí ve vakuu* Zbytek se chromá tografuje; na koloně silikagelu, eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru octové""kyseliny (objemově 10 : 1)· Koncentrováním frakcí s obsahem produktu se získá 0,5 g látky, -73- jež se získá ve formě krystalického chlorhydrátu· Výtěžek reakce: 75%t NMR.spektrum je v tabuloe V. Příklady 34-58
Podle postupu z příkladu 1, stupeň A byly získány sloučeniny .34-5-8 za použití hromovaných ketonů a odpovídajících derivátů thiomočoviny. UMR-spektra jsou v tabulce V*
76 76 5 ( 2.pokračování) co
M
i—I 3 .o co e*
77 77(pokračování 3) ί> (0 Μ (Η 3 Χΐ ω ΕΗ
-70- (pokračování 4)
EH
I -79-
-79- ir\ Ή C V (pokra čová co
M
H 3
•Q ca
EH
-80- 1 k a V (pokračování 6)
81 81 * v (pokračování 7)
(O
AS i—1 3
•O ca
83 83 (pokračování 9) > 03
X
rH 3 £> α
84 84 (pokračování 10) > co Λ5 r-1 3 Λ
CD
Bi
-85- v (pokračování 11)
V (pokračování 12)
-87- pokračování 13)
-88- Látlcy v příkladech 5S, 60, 6l následující tabulce VI byly získány z opticky «jistých (R) a (S) derivátů příkladu 16.
Hodnoty optických rditací byly za teploty 20°Ce a 62 popsané v v tom kterém případě fenylglycinu podle měřeny v ethunolu
90. 90. (pokračování
P a
iH 3 Λ
CD e*
-91-
Farmaceutický přípravek Příklad 63
Zelati,nové kapsle s obsahem a 20 mg hydro chloridu 4-(2,4-dichlorFenyl)-5-methy 1-2-éthoxymethylbenzyl) N-propylamincTJ-thiazolu hydrochlorid uvedené báze 20 mg kukuřičný škrob 15 mg laktosa 25 mg talelc 5 mg Míněno pro kapsli č.3·

Claims (6)

  1. PATENTOVÍ NiCROKY 1* Větvené deriváty nminothiazolu obecného vzor
    ce I kde znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R2 znamená skupinu obecného vzorxre (A)
    (A) kde R^ znamená hydroxyolkylovoú skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, a Ry i Rq, jež mohou mít významy totožné nebo různé, znamenají atom vodíku, halogen, hydroxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, trifluormethylovou sku-pjnu nebo alkoxylovou či alkylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku nebo znamená Rg skupinu obecného vzorce (B)
    (B) kde R^ a R^qi jež mohou mít významy totožné nebo různé, zna- -93- menají vždy voclík, halogen, alkylovou či alkoxylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, nebo znamená Hg skupinu obecného vzorce (C)
    (C) kde R;q» a ^13* mohou mít významy totožné nebo různé znamenají vodík, halogen, skupinu trifluormethylovou, dále alkoxylovou či alkylovou vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, í?2 znamená alkylovou či hydroxyalkylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, tetrahydropyran-2-yloxyalkylovou skupinu, veekteré alkylovy zbytek obsahuje jeden až pět uhlíkových atomů, dále skupinu alkoxyalkylovou se dvěma až dvanácti atomy uhlíku nebo acyloxyalkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku, R^ zmámená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se dvěma až deseti atomy uhlíku, cykloalkyloxyalkylovou se čtyřmi až jedenácti atomy uhlíku, hydroxyalkyloxyalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, elkoxyalkyloxyalkylovou skupinu se třerc^i až dvanácti atomy uhlíku, acyloxyalkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku nebo alkylthioalkylovou se dvěma až deseti atomy uhlí'lcu a "lij znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, fenylovou, thienylovou či pyridylovou skupinu s tím, že všechny tři uvedené mohou být případně substituovány jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovou či alkylovou skupinou s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinou trifluormethylovou nebo znamená Rg skupinu obecného vzorce(D) -94-
    14 (D) 1 kde znamená karboxylovou skupinu, lcarboxyalkylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou se dvěma až šesti atomy uhlíku, acyloxyalkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku, alkoxpalkylovou se dvěma až de seti atomy uhlíku, aralkoxyalkylovou s ósmi až šestnácti atomy uhlíku s případnou substitucí na aromatickém jádře jednou Či vícekráte halogenem, alkoxylovou skupinou s jedním až třemi atomy uhlíku nebo skupinou trifluormethýlovou, dále znamená R^ monohalogenovanou alkylskupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, hydroxySakyfliovou přímou nebo větvenou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku nebo znamená Rg skupinu vzorce (E) 0 H3C-N
    -O-CHg- (E) nebo sulfoxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, nebo skupinu 3-bydroxyalkyl-6-pyridylovou nebo 2-hydroxy-alkyl-5-pyridylovou s jedním až pěti atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku to za omezení že pokud R-j znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, znamená R^ cykloalkylovou skupinu a R^ znamená buď cykloalkylovou skupinu, nebo skupinu fenylovou, thieny-lovou Či pyridylovou, každou případně substituovanou jednou či vícekráte halogenem, skupinou alkoxylovou či alkylovou s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinou trifluormethylo-vou -95- 1*2 pak neznamená skupinu vzorce (C) jakož i jejich stereoisomery a adiční soli. 2* Větvené deriváty ominothiazolu podle nároku 1 obecného vzotce I *
    14 kde znamená halogen o Rl2 i R·^ mají významy, jak to bylo uvedeno u obecného vzorce I podle nároku 1, znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R^ znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku a R^4 má výzhamy, jak byly uvedeny pro obecný vzorce I v nároku le 3· Větvené deriváty aminothiazolu podle nároku obecného vzorce I**
    (I") kde R3, R^, R5, Rg a R^q mají významy, jak to bylo uvedeno pr· obecný vzorec I v nároku 1, jakož i jejich 3tereoiso-mery a adiční soli.
  2. 4. Větvené deriváty aminothiazolu obecného vzorce I**podle nároku 1 -96-
    kde Ry znamená halogen nebo alkoxylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, Rg a Rg mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I podle nároku 1, R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku a R^ i Rtj mají významy, jak byly uvedeny pro obecný vzorec I podle nároku 1, jakož i jejich stereoisomery e adiční soli.
  3. 5, Větvené deriváty aminothiazoluobecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R2 znamená skupinu obecného vzorce (A) nebo (B), R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R^ znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, a R^ znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, sSkupinu fenylovou, thienylovou nebo pyridylovou, ve všech třech případech s přípaánuu substitucí jednou či vícekráte halogenem, alkoxylovou Či alkylovou skupinou s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinou trifluormathylovou, jakož i jejich stereoisomery a adiční soli, 6. ' Větvené deriváty aminothiazolu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, -97- 1*2 znamená skupinu obecného vzorce (C) R-j znniaená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R^ znamená cykloallcylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, a R^ znamená skupinu obecného vzorce (D), nebo skupinu 3-hydro-xyalkyl-6-pyridylovou nebo 2-hydroxyalkyl-5-pyridylovou, lpkpž i jejich stereoisomery a adiční soli. 7· Větvené deriváty aminothiazolu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, Rg znamená skupinu obecného vzorce (C), R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R^ znamená hydroxyaalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se dvěma až deseti atomy uhlíku, cykloalkyloxyalkylovou skupinu se čtyřmi ai jedenácti atomy uhlíku, skupinu hydroxyalkyloxyalkylovou se dvěma aŽ deseti atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyalkylovou skupinu se třemi až dvijjiácti atomy uhlíku, skupinu acyloxyalkylovou se třemi až jedenácti atomy uhlíku, nebo alkylthioolkylovou se dvěma až deseti atomy uhlíku, a R^ znamená cykloalkylovou akupinu se- třemi až šesti atomy uhlíku, skupinu fenylovou, thienylovou Či pyridylovou, s případnou substitucí ve všech třech případech jednou či více-kráte halogenem, alkoxylovou či alkylovou skupinou s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinou trifluormethylovou,, jakož i jejich stereoisomery a adiČní soli*
  4. 8. Větvené deriváty aminothiazolu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, Rg znamená skupinu obecného vzorce (C), R^ znamená hydroxyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, dále skupinu teí^chydro-S-pyranyloxyqlkylovou, její?· alkylevá Část má jede» až pčt uhlíkových atomů, skupinu alko-xyaikylovou se dvorná a?, deseti atomy uhlíku, nebo skupinu acylozyalkylovou se třemi až. jedenácti atomy uhlíku, R^ znamená cykloalkylovou skupinu ?:e třemi až češti atomy uhlíku, o znamená cykloalkylovou skupinu se třemi ač ;.esti atomy uhlíku, skupinu fenylovou, thienylovou či pyridylovou s případnou substitucí ve vxech tř^ch případech jednou ox vícekr&te halogenem, alkoxylovými či nlkylov„mi szupinani a jedním oč po ti atomy uhlíku nebo skupinou trifluormethylovců, jehož i jejich stereoicomery o ediční soli* 9.;. Způsob výroby větveních derivátu sm.inothi&zolu obecného v?,op£t I poule nároku 1, vyznačujícl so tím, se se působí na Jl-halogenovaný karbonylovy derivát, s vyhooou .-^-hromovaný obočného vzorce XI R, JIgI K -Cil (II) i '0 R. kde R^ má významy, jak byly uvedeny pro obecný vzorec I v nmoku 1. R^a znamená skupinu obecného vzorce (/»a) R/- oa . (Aa) i\r Ta ve kterém Rga znamená brom či jod, RyG π RpiR í7 vy«nomy totožnými nebo různými znamenají vodík nebo holčin, kde snnniena skupinu obecného vzorce (B) nebo (C), -59- přiěomž skupiny (B) o (C) mohou mít významy to fco ;nnebo různé vo smyslu význnmů, uvedených u obecného vzorec I podle nároku 1, n Hni znamená atom halogenu, a výhodou bromu buď derivátem thiomočoviny obecného vzorce lila kde '"'v .Λθ 0-K „ \V H01Í' V» C-R,i 4a ih un (TTIn) R,^ znamená olkylovou skupinu n jedním aí potí atomy uhlíku, R 4n uiHniená cykloníkylovou r.i.uplnu no třemi nu e η t i atomy uhlíku nebo rkupi nu obecného vnoř co (?) -slk-C-pro t·A {V) kde alk znamená olkýlovou skupinu a jedním ní. p-'ti atomy uhlíku a prot.A. znamená krycí skupinu, kterou· 1 ?.·.* odstraní t hydro lysou v kyselím prostředí, dále znamená R.,0 ni kozy-nlkylovou skupinu se dvěma as doseti a torny tíhli ku ivbo 'alky 1thioclkýlovou skupinu se dvěma ní deseti stony uhlíku, Rr znamená cy kloní kýlovou skupina se i řokd .až dešti atomy y Ca . uhlíku, fcnylovou noho pyridylovou : l.uplnu, obě případně sub:· tituovaaé jo dnou ěi vícekráto balounem, r,lko::yl">vou ěi slkýlovou skupí.nou u -jedním aš o·’-ti ctoi.-iy tri ílnoimethýlovou' skupinou, nebo znamená Rr - by d r os?· η 1 ky 1-6-pyr id y levou, 2 -hy d vozy al ky 1-5 - pyv i c y 1 o vo u nebo sivuoinu vzorce (B) podle nároku 1, kc.e R„ , osaměná i ‘r hydrřj;.:ynlkylovou :skupinu .ve dc-n.a cí n;;ti atomy uhlíku, to za vzniku sloučenin obecného vzorce le uhlíku nebo skupinu •Γ-S -100-
    kdo It^ r:.'á ptejné vy zami*, .jal: uved on o pro olv-cný vnoroc I v no roku 1, Ti^^ n;! víjsnany, jak uvedeno pře obecný vporec XX n R0 , R. a Rr_ mají výsnaetf, jak uvedeno pro obouný vnorec ,^Γ» ‘fM ju lila anebo derivá tem tVdomoňo riny obočného vzovca TIIl> O T1 S ^ Ό-1ϊ\ , u-n ,a I ·« (Illb) TT 77./ i‘O l*·:^ Λ IVU O r\ iV4s 0 RSa mají stejné rec TIIa· to na vnnikl Rbn j. - o o V i! 71·^ i a_R *+n (IV) li TU ' č i:\ on kd e TU ra-1 výnnamy, uvedené pro obecný vaorec I v nároku 1, R,, výnnnmy uvedené pro obecný vr.orec II n R. í ^r„ wají vynnamy, uvedené pro obecný ν?.οτβο III s !-L: tuto lát kv ae oúvabí halo f,r.'ií. ab^cného vnorce V 1 Γ· hal anov':e na *' atom halo ‘erm, a < a i!i ni kýlovou rhuoi nu v·', r-rs. v uC’!í' 'c i! · —
    - .rcyfOnylovou skupinu a r, tí;o'ifco látolc I v; t>ak. "í····!·:«J·. .·*ř:t cviΠkácí.’ oleu· >*:·n j.ni* oíWptiáiió X' poěV*nároku 1, kdo HP κηοιαΦή/; 4-(t^ !:v::i!kfjv.b.>n;»] )-.r-ř.;/tovou ;·:αιχ*1- ·- -V'·'». : · ·.; / *' ’> i’ f i .s j ' v - ·**' * nu, redukcí hloubeninv oboc.iciio^vsorco I noci*? nároku 1. ' kuo snuinená /»-{b^ílř.px^np) - JVípy 1 o vv.ú skupinu, , *' -./¾o’toá»1;·?d nýift^íníra wlou;ipnii:^ .Qt»ecné-· ,¾¾ .·.'?: ν:,Λ· Γ:'(.·1311’ 1)-1 O!\y 1 o vou n.kup j.nu, -*' vrv -- ' redukcí & piii: pMřJobenxm nl ky 1 halonu i ěu nobp arniky 1-halo&enidu' elouSeniny obpcr.áho vzorce' X pučilo nároku 1, kde’ H^' ;r.hfte»ná· 4-(nlkó^yjivithyl)~foóy 1ovói«.. nebo
    ro kloučeniny 'obécr.ého Vzore*'1 V1''TC-’·~ζηε.ή·ϋν.&. :' - , * * íh> *- J,J V 4 ' ťl ’ O v • sfcuoi nu obecného vV.oroo TD). l:Je jL 4 nnr:r>>ná byáro::y&lkylor· .'. ·. ... *. :r..4r'·, ·ΐίϊ.^;.;··,:·ί. . ;v . / ' . ^ 1 4 ó , :V;,.·,· vou iokupimroo tu·'.''p*'jht'-^tor'yuhlíku - . · ; - Οβ^ΓΐίΐΙνίι^ί^ώηί.,γί’ίηΙΐΛ».·ioucenin· n>b- c:n<-i:o vzorce I - >-í· i*·'?'·?·’i; t' I· -jiédlélřiíJ^cíkú ’ΐγϊ&*&’*Rr ·’ lovců .-skupinu, 103 ol kýlu jí sa· vzniku sloučenin obecného vzorce -1 r..odle'· -· i.···'*-.,: .. .·;; -i,·,. . ·.-· ·.* i· --l ·..' ..... - - ~ * nríroku 1, kdo R,. '· znamená, 4-(alko:xyal kyl)-fnnylovou *'··· ··✓,· . · - . ne 5*3 4-(a:colkoxyalkylírtkany-lovou .skupinu, se na ně působí kyselinou .o)>1 ovsulíonovou za v.anilcu sloučenin "obočného vzorce í .potile- nároku 1. kdo Rr 4 v ·. Kiír*Ř;ehS.4«-.'{yu3 foryalkyl)~renylovou .skupinu, ^.λλλΙ ' .· : \^ι*'*£* '.--.V'"·-. . · ' ·, -í. ' «<?·. na _ ně.;-pfij3ob£.;'líálo-"ěnem r.s vzniku sloučenin .obecné-ί,ο' vsorc^^Ý·^^ ii^«íktí;l, lcderR^ sntur.éná 4-<hťíl6čen-";;?· ’f s- ' rilkyÍ)-fop.yíovcu skupinu, i 1 ... ": \ ; Γ*·*' V* · · ' . - . · - c) nodo ' "· · . Λ:ί O - : : ' : ‘ i ‘ _ - . : se zo sl*m cenin •.ob.scnvcb vzorců Γ η I,, kde Jí, ' »1», ‘ ·· ·····. *- - i ·.· - · « . .. ... Γ; *{·£) ·· ··** * r*w ?;~^pinu obočného, y,zor.co; f?). .od.*;fcvgní .Jcrycí nknoine au. v»nil··» > ; rs“??·™ X. Š4 ;?n?,t«nú ‘-f f í - l^&ťo^yolk^ ^,a;^oč}ito;^lútek lar· pak pHnravifc k pateri/j kováním .úioučojiir»y obvf-r.ého vaoreo χ i ·;. . ; nároku I; ve kterých. zn»mei-á oeyíoxyšlkýlovou- rku- " .. Λ;·; Λ. · idnu. , i--Λ-> \·φ '|v; 4? j. . - alkylovuftiia' oloupnir.y ob cnéfeo v^orco 1 pb ;χ* 4r&.’o- / ‘ . ... _ ·' _ ’. V-·- , ' ' 1, kO"· R< znnOionn, slko^yalk»·lovou Γιο:,o ί"ι!··,Λ«ΐι<"ΐ-ί· ' říkupinu, rá i -'· ·''/ kyiovéním aš ^-vaaitf .»lifntiir;’,:ýci}· hoio^on.ovunýnh ‘ .. ó ··. p,..n;t;:l.e.iujícíi:· o-o. . · %%\ krycí v^kupiný ř-l«>uo»íui:,y ob-•^ιι,ί’ιο v »oa*oe ‘ 1/ ku 5>ήβ S4'· "ΐ. >^^lUoÍ»l5 B. krycí «'lůn.inóu Ko/lr.iíMliíýn-<wutřanž-<n Β ^ “ϊ1ον';ηί- '-U-Vaiftj· -obecná!.., ví-orci- iff? - ' ” ” . ^v£:' J 1 M' ' ^ 1 »>i'lo vyi kýlovou ř -" V -!V ' c '";*>^.1^ΜΌ0 . « s‘n / ^ 'V\ - " i'' ,i** '·. ’ 4 ΐ 4* · ' óé óaatrani ze ťloůěcnin obočného vzorce X^, kde R. ^,v i *,^V;y skupinu obecného vsorce (?) nycrcilyzou v kyselém p:-í*^r.édí krycí skupina za vzoikusloučeni r. obveného vro>*c« τ u ku X, k.J0-n3 rinr.nit-níí hj,-<lM>.xyalt..Xovou ."i.ur.J.r.u -.· r, i3i.f:;ř -. 'patío-Xl^lovínín η-Ίιο r.,it MíiiMVÁn-Cni 1 rírkot- ulcu^fliny bik. -104- nóho vzorce I nodlo nároku 1, kdo H-, znamená skupinu ulko;:yulkýlovou noho ncyloxynlkalovou, a v nřípsdč potřeby se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 dělí ne jejich od po ví dojící :· terooisomory nebo oe přepad·': jí ne odpovídající no li.
  5. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I ρο·.ίlo kteréhokoli 7. nároků 1 až 8 k přípravo leků použitelný;·}·, při léčbě onemocnění, vyžadujících modulování působení faktoru uvolňujícího kortikotropní hormon (CHF).
  6. 11. Pnrmaceutickó přípravky, obsahující jako ιι··5 nncu složku nejme· n«ž jod nu sloučeninu podle kteréhokoli v nároku 1 až 6 ve formo báze noho soli minerální kyseliny či ΟΓ^ηηιο,.ο kyseliny, farmaceuticky přijatelné spolu nebo ve směsi s inertními nosiči, netolickými a farmaceuticky přijatelnými* JUD,*. Petr KALENSKY-advak·
    SPOLEČNÁ #VOKÁTNl KANCELÁŘ A PARTNEŘI Hálkova 2 120 00 Praha 2
CZ943230A 1993-12-21 1994-12-19 Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ323094A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9315386A FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1993-12-21 Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ323094A3 true CZ323094A3 (en) 1995-07-12

Family

ID=9454174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943230A CZ323094A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5602132A (cs)
EP (1) EP0659747B1 (cs)
JP (1) JP3022223B2 (cs)
KR (1) KR950017980A (cs)
CN (1) CN1058964C (cs)
AT (1) ATE164578T1 (cs)
AU (1) AU685876B2 (cs)
CA (1) CA2138638A1 (cs)
CZ (1) CZ323094A3 (cs)
DE (1) DE69409337T2 (cs)
DK (1) DK0659747T3 (cs)
ES (1) ES2115904T3 (cs)
FI (1) FI945975A (cs)
FR (1) FR2714059B1 (cs)
HU (1) HUT71103A (cs)
IL (1) IL112074A (cs)
NO (1) NO304598B1 (cs)
NZ (1) NZ270229A (cs)
PL (1) PL306402A1 (cs)
RU (1) RU2107063C1 (cs)
SI (1) SI0659747T1 (cs)
TW (1) TW401410B (cs)
ZA (1) ZA9410196B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300937B6 (cs) * 1999-07-15 2009-09-16 Sanofi-Aventis Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
AU2001232271A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-20 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
CA2423156A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
HUP0401292A3 (en) 2001-04-27 2011-01-28 Eisai R & D Man Co Pyrazolo[1,5-a]pyridines, pharmaceutical compositions containing the same and process for preparation thereof
EP1285914B1 (en) * 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US7906480B2 (en) * 2002-05-23 2011-03-15 Michael Holick Use of a parathyroid hormone peptide analogs for the treatment of vaginal atrophy
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
RU2327699C2 (ru) 2002-10-22 2008-06-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соединения 7-фенилпиразолопиридина
AU2009237050B2 (en) 2008-04-15 2013-04-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299087A (en) * 1961-04-24 1967-01-17 Geigy Chem Corp Nu, nu'-bis-(thiazolyl)-phenylenediamines
US5232921A (en) * 1987-03-12 1993-08-03 Sanofi Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE3923675A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300937B6 (cs) * 1999-07-15 2009-09-16 Sanofi-Aventis Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Also Published As

Publication number Publication date
DE69409337T2 (de) 1998-10-08
NO944946D0 (no) 1994-12-20
FR2714059A1 (fr) 1995-06-23
HUT71103A (en) 1995-11-28
CN1127252A (zh) 1996-07-24
RU2107063C1 (ru) 1998-03-20
AU8163294A (en) 1995-06-29
FI945975A0 (fi) 1994-12-20
US5821255A (en) 1998-10-13
CA2138638A1 (en) 1995-06-22
KR950017980A (ko) 1995-07-22
FR2714059B1 (fr) 1996-03-08
CN1058964C (zh) 2000-11-29
EP0659747A1 (fr) 1995-06-28
PL306402A1 (en) 1995-06-26
IL112074A (en) 1998-12-06
DE69409337D1 (de) 1998-05-07
NO944946L (no) 1995-06-22
FI945975A (fi) 1995-06-22
EP0659747B1 (fr) 1998-04-01
DK0659747T3 (da) 1999-01-11
AU685876B2 (en) 1998-01-29
JP3022223B2 (ja) 2000-03-15
TW401410B (en) 2000-08-11
HU9403690D0 (en) 1995-02-28
JPH07224051A (ja) 1995-08-22
ATE164578T1 (de) 1998-04-15
RU94044534A (ru) 1996-10-27
US5602132A (en) 1997-02-11
ES2115904T3 (es) 1998-07-01
SI0659747T1 (en) 1998-08-31
NZ270229A (en) 1996-04-26
ZA9410196B (en) 1996-06-21
IL112074A0 (en) 1995-03-15
NO304598B1 (no) 1999-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ323094A3 (en) Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JP5291471B2 (ja) 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
RU2102389C1 (ru) Разветвленные алкиламинопроизводные тиазола или их возможные стереоизомеры или их соли присоединения с минеральной или органической кислотой, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении фактора высвобождения кортикотропного гормона, и алкиламино-производные тиазола в качестве промежуточных соединений
DE69815307T2 (de) Cyclische thio-substituierte acylaminosäureamid-derivate
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
JP3290998B2 (ja) アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
FR2735777A1 (fr) Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1990001477A1 (de) Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivative, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2009521461A (ja) カルシウムチャネルアンタゴニスト
AU2004259000A1 (en) Design and synthesis of optimized ligands for PPAR
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
HU221625B1 (hu) Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
US5599813A (en) Thiazolopyrimidine derivatives
JPH09510706A (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
JP2008540595A (ja) 医薬への２，５−ジ置換されたチアゾール−４−オン誘導体の使用
JP4146641B2 (ja) ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
DE3923675A1 (de) Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
EP0461012B1 (fr) Dérivés de (1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthylpipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
DE102004061503A1 (de) Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2004006924A1 (en) Aryl piperidine derivatives and use thereof to reduce elevated levels of ldl-cholesterol
FR2921063A1 (fr) Ligands des recepteurs cannabinoides
FR2950055A1 (fr) Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic