TW401410B - Branched-amino-substituted thiazoles, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them - Google Patents

Branched-amino-substituted thiazoles, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them Download PDF

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Pierre-Marie-Albert Roger
Daniele-Anne-Jeanne Gully
Gilles-Victor-C Courtemanche
Claudie-Suzanne-Y Gautier
Michel-Jacques-Henri Geslin
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Sanofi Sa
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Description

401410 A7 ____B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關埋歧鏈胺基取代之噻唑，彼等之製備方法 及含彼等之路藥姐合物。 已知有数種纆取代之2-胺基噻唑，專利申請案EP -2,462,264描述烴取代之2-胺基噻唑，其2-位置之三级胺 基含有2個各具有至少一俚包含經取代胺之雜原子之取代 基。此等化合物為PAF-acether拮抗劑*且發現其用途可 治療氣喘，某種過敏或發炎病況，心臓血管疾病·高血壓 及各種腎臓病原或可作為港孕藥。申請案GB-2,02 2,28 5號 敘述一種具有對免疫反應之調節活性且具有消炎性質之化 合物。其為在2-位置经二級胺基取代之噻唑衍生物。 某種雜環之經取代2-釀胺基噻唑已述於專利申請案 EP-0,432,0 40，這些化合物為膽囊收縮素拮抗劑及贯泌素 拮抗劑。具消炎性質之烴取代2-胺基-4,5-二苯基噻唑亦 已知（專利申請案JP-01 75 475)，烴取代2-胺基 -4-(4-羥苯基）噻唑亦為已知*其可使用作為製備經取代 2,2-二芳基色烯噻唑之合成中間物（專利申請案 EP-0,205,069)。纆取代2-(N-甲基-N-苄胺基）噻唑亦巳 述於化學協會期刊（J. Chen. Soc.,) Perkin T「ans 1， (1984), 2，第147-153頁，及述於化學協會期刊’
Perkin Trans 1，（1983)，2_，第 341-347頁。 在其他經取代噻唑中，專利申誚案ΕΡ-0,283,390敘述下 式之烴取代之2-[H -烷基-N-吡啶基烷胺基]噻唑： —4 — 本紙伕尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4叹格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 B7 五、發明説明（2 ) R3 S、
N '(◦Η2)πΤ
、^------ίτ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央橾华笱貝工消费合阼fi印於 r2- 在2-位置之 與有利之藥理 ，因而其可使 治療記憶失調 本發明化合 噻唑，其具有 2-位置胺基係 之烴取代2-胺 此特殊结構 ，本發明化合 12SI-CRF對人 性。本發明化 41個胺基酸序 為與調節下丘 質素：ACTH) 主要内源西子 脂肪素及皮甾 Ceruleus中之 胺基經 性霣， 用作為 及老年 物不同 新穎结 垤具有 基噻唑 賦與本 物可在 類及/ 合物因 列巳由 歧_吡啶基烷 特1別是對中樞 毒蕈醮受塍興 痴果症。 於此文獻中所 構及新穎藥理 歧鏈芳烷基或 Ο 發明產物非常 非常低濃度（ 或小鼠腦膜中 而可改阜CRF 1981年 Vale等 腦一腦下垂箱一腎上 及其病 ° CRF 酮之分 特異局 原，及抑制由 亦可誘發召-泌。其在腦之 部化，建議此 基取代之這些衍生物賦 膽嫌能傅埋之剌激活性 奮_且發現其用途為可 述之其他烴取代2-胺基 性質。這些化合物為在 烷基取代基之三级胺基 有利的藥理性質。此外 低於10 « M)下取代 存在之特異受«之结合 之效果*該CRF為其 人特徴化之胜肽。CRF 腺_ (釋出促》上腺皮 其發生之併發症有闞之 内啡肽之分泌* /8 -促 邊緣匾域及在位點 胜肽在對應力之行為反 —5 — 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 __;_B7_ 五、發明説明（3 ) 應中扮演重要角色。 許多動物實驗顯示對大鼠之中榧投與CRF會誘發改變之 焦處原（anxiogenic)效果，如通則行為之改良：例如新 事物恐怖，性愁接受性降低及食物消耗及緩慢入睡之減少 〇CRF Μ腦血管內注射亦會增加去甲腎上腺神經之剌激， 其經常引起動物之焦盧狀態。在大鼠中· CRF之中榧或末 梢投與可誘發空甭之改良•腸输送改良，排泄物排泄改良 •酸排泄改良及改良血壓效果。 這些效果中與CRF特異相闢者已藉由使用胜肽拮抗劑α -螺旋CRF(9-41)或特異抗體加Μ證明（Rivier J.等人 * 1984年）；因而可能想見此胜肽在應力關連之内分泌及 行為失調方面建立之角色。 於人類中重複投與CRF可誘發在壓抑期間所述者類似之 反應，例如交感神烴系统之情感及活性增加，性驅動減少 及食慾失調之發生。再者*於人類中藉CRF對ΗΡΑ袖剌激 之測試方法為增補之診斷方法（Chrousos G.P.等人， 1984) ·其為CRF與數種病原如抑鬱，厭食神经症及戒酒 有相閫之良好證明。 亦慎重指出慢性應力狀態之三種可能结果，其為免疫抑 制•繁殖力失調及糖尿病之發生。 本發明化合物發現其可用Μ治療應力相鼷連之疾病•更 特別是可治療與CRF相期之所有病原·例如精神失調，焦 慮•厭食，性慾活性及繁殖力失調，免疫抑制，宵腸及心 臓血管失調等。 -6- 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 . 疼------ΐτ------線. (請先《讀背面之注意事項再填寫本萸) 401410 A7 ___ _B7五、發明説明（) 1 液 於溶 溶或 可劑 偽溶 其之 ，療 徴治 特而 化份 物成 之性 利活 有與 種投 某道 有腸 具經 亦非。， 物或物之 產眼產言 明 口殊而 發以特詳 本用之更 般中
中 其 - Ra代表氫原子或1至5俚碳原子之烷基； - R2代表式（A)之基圑： (A) (其中Re代表1至5個碳原子之羥烷基‘*及r7與Re4 相同或不同•且各代表氫原子*鹵原子或1至5個碳 原子之羥烷基，三氟甲基，1至5個碳原子之烷氧基 或1至5個碳原子之烷基）， 式（B)之基團：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------^------.玎------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 83. 3.10,000 五、發明説明（5 ) A7 B7 (其中R®及R1〇為相同或不同•且各代表氫原子，鹵 原子，1至5俚碳原子之烷基或1至5個碳原子之烷 氧基）， 或式（C)之基團：
«12 (Ο it 票 t (其中，R12及R13為相同或 原子，鹵原子，三氟甲基，1至5 或1至5個碳原子之烷基）. R3代表1至5個碳原子之烷基，1 烷基，其中烷基含有1至5儷碳原 基烷基* 2至10個碳原子之烷氧烷 子之醢氧烷基， R4代表3至6個碳原子之環烷基* 羥烷基· 2至10個碳原子之烷氧烷 子之環烷氧烷基，2至10個碳原子 至11届碳原子之烷氧烷氧烷基，3 氧烷基或2至10®碳原子之烷硫烷 R5代表3至6個碳原子之環烷基， 啶基（其均視情況烴一或多個鹵原 不同，且各代表氫 俚碳原子之烷氧基 至5個碳原子之荸 子之2-四氫吡喃氧 基或3室11倨碳原 1至5個碳原子之 基· 4至11個碳原 之羥烷氧烷基，3 至11個碳原子之醢 基，及 苯基，噻吩基或吡 子，1至5個碳原 ---------种衣------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 A7 A7 8 3.3.10,000 _B7____ 五、發明説明（6 ) 子之烷氧基，1至5僩碳原子之烷基或三氟甲基所取 代）•.或 式（D)之基圃： (D) .V · R14 \ (其中R14代表羧基，2至6個碳原子之羧烷基，2 至6届碳原子之烷氧羰基，3至11俚碳原子之醢氧烷 基，2至10涸碳原子之烷氧烷基· 8至16涸碳原子之 芳烷氧烷基（其在芳香環上可視情況經一或多倨鹵原 子，1至3個碳原子之烷氧基或三氟甲基所取代）， 1至5涸碳原子之單鹵烷基，1至5俚碳原子之直鏈 或歧鐽羥烷基•式（Ε；)之基Β9 :
或1至5俚碳原子之磺氣烷（sulphoxyalkyl)基， 3-羥垸基-6-吡啶基或2-羥烷基-5-吡啶基（其中掠 —9 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規《格（210X297公釐） ---------^------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 -_B7五、發明説明（7) 基含有1至5個碳原子）， 然而在R3代表1至5個碳原子之烷基* R4代表環烷基 且1?5代表環烷基或代表笨基，噻吩基或吡啶基（其可 視情況烴一或多個鹵原子，1至5個碳原子之烷氧基 ，：I至5個碳原子之烷基或三氟甲基所取代）之情況 下·卩2不代表式（C)之基團； 其立體異構物及加成·鹽類。 本發明較佳化合物轉式I·之化合物
R
R4 VI/ /\
R 其中 - Ru代表鹵原子及R12與R13具有式I之相同意義· - R3代表1至5個碳原子之烷基， - 1U代表3至6個碳原子之環烷基，及 - R ^ 4具有式I之相同意義， 其立體異構物及加成鹽類。 本發明之另一類較佳化合物相當於I’|者： ----------^------ίτ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 83. 3.10,000 401440 A7 B7 五、發明説明（） 其中
R HIIR5 3 / R——N R3，R4，R5，1^及1{1〇具有式I之相同意義 其立體異構物及加成鹽類。 本發明之較佳化合物亦為式I’M之化合物：
Η I..广 R4 R5 (l_") ^7( * - #------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R7代表鹵原子或（Ci-Cs)烷氧基，Re及Re具有式I之 相同意義， R3代表1至5個碳原子之烷基*及 队及RB具有式I之相同意義· 11 83.3. 10,000 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4现格（2丨0X297公釐） A7 B7
I 五、發明説明（9 ) 其立體異構物及加成鹽類。 更特佳者為其中取代基如下之式I化合物： 代表氫原子或1至5涸碳原子之烷基， R2代表式（A)基團或式（B)基團· R3代表1至5個碳原子之烷基， IU代表3至6俚碳原子之環烷基，及 R5代表3至6個碳原子之環烷基，苯基，噻吩基或吡 啶基（其可視情況烴一或多個鹵原子* 1至5涸碳原 子之烷氧基，1至5個碳原子之烷基或三氟甲基所取 代）· 其立體異構物及加成鹽類。 更特佳者為其中取代基如下之式I化合物： 1U代表氩原子或1至5涸碳原子之烷基， R2代表式（C)基囫· R3代表1至5僩碳原子之烷基， R4代表3至6個碳原子之環烷基•及 R5代表式（D)基團，3-羥烷基-6-吡啶基或2-羥烷基 -5-吡啶基， 其立體異構物及加成鹽類。 其中取代基如下之式I化合物亦為本發明特佳化合物： L代表氫原子或1至5涸碳原子之烷基· R2代表式（C)基圑， R3代表1至5個碳原子之烷基， R 4代表1至5個碳原子之羥烷基·2至10®碳原子之 ^------1Τ------.^ (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) L· ? 12 83. 3.10,000 本紙伕尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公嫠） 401410 A7 _.___B7 五、發明説明（1Q ) 烷氧烷基，4至11個碳原子之環烷氧烷基，2至10個 碳原子之羥烷氧垸基，3至12個碳原子之烷氧烷氧焼 基，3至11個碳原子之醯氧烷基或2至10個碳原子之 烷硫烷基，及 - Rs代表3至6個碳原子之環烷基，笨基，噻吩基或吡 啶基（其可視情況經一或多個鹵原子，1至5個碳原 子之烷氧基* 1至5届碳原子之烷基或三氟甲基所取 代）， 其立體異構物及加成鹽類。 更特佳者亦為其中取代基如下之式I化合物： - 代表氫原子或1至5個碳原子之烷基， - R2代表式（C)基團· R3代表1至5個碳原子之羥烷基·其中烷基含有1至 5個碳原子之2-四氫吡喃氧基烷基，2至10個碳原子 之烷氧烷基或3至11個碳原子之醯氧烷基， - R*代表3至6個碳原子之環烷基，及 - RB代表3至6個碳原子之環烷基，笨基•噻吩基或吡 啶基（其可視情況經一或多個鹵原子· 1至5個碳原 子之烷氧基，1至5個碳原子之烷基或三氟甲基所取 代）， 其立體異構物及加成鹽類。 烷基一詞霈了解係代表1至5倨碳原子之直鏈或歧鏈烷 基，同樣地，以其他基取代之垸基如羥烷基等亦然。 芳烷基一詞需了解係代表下式之基團： -13- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401410 A7 B7五、發明説明（11 ) ^ (CH2)n - CH2 -
其中η為0至4之值。 本發明較佳化合物中，值得一提者為下列化合物： 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-{Ν-[α -環丙基- 4-(甲氧羰 基）苄基]-N-丙胺基}噻唑· 、 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-(N-U -環丙基-4-(羥甲基 )苄基]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-(N-[ct -環丙基-4-(乙氧羰 基）苄基]丙胺基}噻唑’， 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-{N - [ α-(乙藤氧甲基）苄基 ]-Ν-丙胺基}喹唑* 4-(2,4-二氛笨基）-5_甲基- 2-(Ν-[α-環丙基-4-(乙醸氧 甲基）苄基]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-{Η-[α -環丙基- 4-(碘甲基 )苄基]-N-丙胺基）噻唑， 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-2-{11-[〇(-(甲氧甲基）苄基]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-{Ν-[α-(乙氧甲基）苄基]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基- 2-{Ν-[α -環丙基- 4-(1-羥基 -14- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 装------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 83. 3.10,000 401410 A7 B7 五、發明説明（12 ) M-乙基）苄基]丙胺基）喹唑， 4-(2,4-二氯笨基）-5-甲基- 2-U-[ct -(羥乙氧基甲基）节 基]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-{Ν-[α -(甲氧乙氧甲基）窄 基]-Η-丙肢基}噻唑· 4-(2,4,5-三氯苯基）-5-甲基-2-(Ν-[α -(甲氧甲基）苄基 ]-Ν-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基- 2-(Η-[α-(環丙基）-4-甲氧乙 基）苄基]-H-丙胺基}噻唑， 4-(2-甲基-4-氯苯基）-5-甲基- 2-(Ν-[α-(甲氧甲基）苄基 卜Ν-丙胺基}噻唑， 4-(2-氯-4-甲基苯基）-5-甲基-2-{Ν-[α-(甲氧甲基）苄基 ]-Η-丙胺基}噻唑， (R)-4-(2-氛-4-甲氧苯基）-5-甲基-2-(Ν-[α -(甲氧甲基 )苄基]丙胺基}噻唑， (S )-4-(2-氛-4-甲氧苯基）-5-甲基-2-{N-U -(甲氧甲基 )苄基]-N-丙胺基）噻唑， 4-(2,4-二甲氧苯基）-5-甲基-2-{Ν-[α-(甲氧甲基）苄基 ]-N-丙胺基）噻唑， 4-(2-氛-4-甲氧苯基）-5-甲基-2-(Ν-[α-(甲氧甲基）苄基 ]-Ν-丙胺基}噻唑， 4-(2-甲氧-4-氛笨基）-5-甲基-2-{Ν-[α-(甲氧甲基）苄基 ]丙胺基}噻唑， 4-(2-甲氧-4-甲基苯基）-5-甲基-2-(Η-[α-(甲氧甲基）苄 -15- 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS〉A4洗格（210X297公釐） 83.3. 10,000 #------ΐτ------.ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（13 ) 基]-N-丙胺基}噻唑| 4-(2-甲基-4-甲氧苯基）-5-甲基-2-(Ν-[α -(甲氧甲基）节 基]-Ν-丙胺基}噻唑， 4-(2-氛-4-甲氧苯基）-5-甲基- 2-{Ν-[α-(甲氧甲基）環丙 甲基]丙胺基）噻唑， 4-(2-氛-4-甲氧苯基）-5-甲基- 2-{H-[ct-(甲硫甲基）苄基 ]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2-甲氧-4-氯笨基）-5-甲基-2-{N-[ct -(甲硫甲基）苄基 ]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,5-二氛-4-甲氧苯基）-5-甲基- 2-【Η-[α -(甲氧甲基 )苄基]-Ν-丙胺基}噻唑， 4-(2,5-二氛-4-甲氧苯基）-5-甲基-2-U-U -(甲硫甲基 )苄基]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基- 2-{Ν-[α-(甲硫甲基）-4-氟苄 基]-N-丙胺基）噻唑， 4-(2-甲基-4-甲氧-5-氛苯基）-5-甲基-2--(甲氧甲 基）苄基]-N-丙胺基}噻唑· 4- (2, 4-二氛笨基）-5-甲基- 2-(Ν-[α -(甲氧甲基）（4-氟苄 基）]-N-丙胺基}噻唑， 4-(2,4,5-三氛笨基）-5-甲基-2-{1[〇(-(甲氧甲基）（4-氟 苄基）]-N-丙胺基）噻唑， 4-(2-甲基-4-甲氧-5-氯苯基）-5-甲基-2-(Ν-[α -(甲氧甲 基）（4 -氟窄基）]-Ν -丙胺基}噻唑， 4-(2-氯-4-甲氧笨基）-5-甲基- 2-{Ν-[α -(甲氧甲基）（4- — 16 — 本纸浪尺度適用中國國家糅羋（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 1------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401410 __._B7 _____ 五、發明説明（14) 氣苄基H-N-丙胺基}唾唑， 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基- 2-(Η-[α-(甲硫甲基）苄基卜 Ν-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-(N-[a - U-環丙基甲氧 -卜乙基）-Ν-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基- 2-{Ν-[α -(環丙基甲氧甲基） 苄基]-Η-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-{Ν-[α -(甲氧甲棊）苄基]-Η-丙胺基）噻唑， (R) -4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-(Ν-[α -(甲氣甲基）节 基]-Η-丙胺基}噻唑， (S) -4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-{Ν-[α -(甲氧甲基）节 基]-Η-丙胺基）噻唑· 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-{11-|：«-(甲氧甲菡）-2-唾吩 甲基]-H-丙胺基}噻唑· 4-(2-氛-4-甲氧苯基）-5-甲基- 2-{Ν-[α-(甲氣甲基）-2-噻吩甲基]-H-丙胺基}噻唑， 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-{Ν-[(α-環丙基卜4-理甲基 -6-吡啶甲基]-N-丙胺基}噻唑。 所有這些化合物可圼鹽類態。 於游離態中，雖然其中某些具酸性性質，但本發明彳匕合 物通常圼現驗性性質，端視取代基而定。 與發藥可接受性酸或鹼（若可能）形成之式I化合物之 鹽類為較佳之鹽類，但其需使單離式I化合物為可能*特 —1 7 — 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（15 ) 別是令其纯化而獲得纯異構物ir *亦在本發明範圍内。 與式I化合物製備加成鹽類之路藥可接受性酸中，值得 —提者為鹽酸，璘酸，反丁烯二酸，檸樺酸•草酸，硫酸 •抗壊血酸·酒石酸*順丁烯二酸，扁桃酸，甲烷磺酸， 乳糖醛酸*葡糖酸，葡萄糖二酸•琥珀醸磺酸，羥丙烷磺 酸等。 當式I化合物具酸性性質時，與式I化合物製備加成鹽 之醫藥可接受性鹼中，声得一提者為氫氧化納，氫氧化鉀 ' ，氫氧化銨等。 、 本發明之另一目標係製備式I化合物之方法*其特激為 式II之α -鹵基-取代之羰基化合物，特別是《 -溴-取代之 羰基化合物： R1 Hal (II)
C /% R2a 〇 其中 i具有式I之相同定義 代表式（A*J基團： 18 本紙伕尺度適用中國囡家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ---------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 ._B7_^_ 五、發明説明（16 ) /R8a k 、 （Aa) ΛΥ ^6a R7a (其中Ree代表溴或碘原子，及R7«•與Ree為相同或 不同，且各代表氲^子或鹵原子）· 或代表式（B)或式（C)基團、•而（B)及（C)基團具有 式I相同意義，及 - Hal代表鹵原子，較好為溴， 與式IIU之硫腺反應：' . S R3a H (Hla) H2〆 Xc-R4a I . R5a 其中， - R3e代表1至5個碳原子之烷基， - he代表3至6個碳原子之環烷基或式（F)基團： -Aik - 0 - ProtecA (F) (其中Aik代表1至5個碳原子之烷基*及ProtecA . 代表可藉酸性水解移除之保護基如2-四氫吡喃基）， -19- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _·___B7_ 五、發明説明（”） 2至10®碳原子之烷氧烷基或2至10俚碳原子之烷硫 烷基， - «代表3至6倨碳原子之環烷基，苯基，噻吩基或 吡啶基（其可視情況烴一或多個鹵原子，1至5俚破 原子之烷氧基，1至5個碳原子之烷基或三氣甲基所 取代），3-羥烷基-6-吡啶基，2-羥烷基-5- .啦啶基 或其中R14代表2至5個碳原子之淫烷基之式（D)基 團； .. 以形成式I a化合物 、
其中， - IU具有式I之相同意義， - R2«具有式II之相同意義，及 - R3« ，IU-及1U-具有式Ilia之相同意義； 或與式IIU之硫脲反應： ---------^.------it------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
\ \ s H 2 H
Η Η——c// N
3 4 R
β 5 R 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 401410 五、發明説明（18 其中 A7 B7 1U«及Rb·具有式Ilia之相同意義 Μ形成式IV化合物： Η
R • S\ Ν, (IV)
R 2 a' 其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h具有式I之相同意義， R2e具有式II之相同意義，及 IU«及R5e具有式III»之相同意義 其與式V之鹵化物反應： (V)
Hal - R. 其中
Hal代表鹵原子，及 R3b代表1至5倨碳原子之烷基或式（F)基團 Μ形成式U化合物： 21 83. 3. 10,000 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐）
其中 具有式I之相同声義， 具有式II之相同意義，、 R4«及RBe具有式Ilia之相同意義*及 R3b具有式V之相同意義， 随後進行下列步驟U)至（d)之一步嫌： (a)使其中R2e代表式（A*)基團之式U及U化合物接受 *第三丁基鋰與二氧化碳之作用，接受遢原而得其中 :代表式（A)基團，取代基Re及視情況之取代基R7及/或 代表羥甲基之式I化合物· *或第三丁基鋰與（C2-C5)脂族醛之作用，得到其中 代表式（A)基團*取代基^及視情況取代基1{7及/或 代表2至5個碳原子之支鐽或歧鐽羥烷基之式I化合物 (b)或使其中代表4-溴笨基之式U及Ib化合物接受 *於適宜醚溶劑中•接受有櫬鋰試劑，例如第三丁基β 22 ^------1Τ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4jut格（210X297公釐） 83.3.10,000 A7 401410 B7 五、發明説明（20 ) 及二氧化碳之作用，得到其中RB代表4-羧苯基之式I化合 物•由該化合物依序可獲得下列： 一酯化反應，得其中R5代表4-(烷氧羰基）苯基之式I化 合物； 一遢原反應，得其中1?5代表4-(羥甲基）苯基之式I化合 物；· 一堪原反應接著酯化反應，得其中1{5代表4-(醢氧甲基 )苯基之式I化合物； 一堪原反應且接著Μ烷基鹵或芳烷基鹵作用*得其中 R5代表4-(烷氧甲基）苯基或4-(芳烷氧甲基）苯基之式I化 合物； —堪原反應且接著Μ氛磺酸作用，得其中Re代表4-(磺 氧甲基）苯基之式I化合物； 一堪原反應且M3-氯甲基苯甲醸氛作用，且接著甲 基六氫吡畊作用，得其中R5代表式（D)基图及R14為式 (E)基團之式I化合物； 一堪原反應且接著Μ鹵素作用·得其中R 5代表4-(鹵甲 基）苯基之式I化合物； 或 *第三丁基鋰與脂族醛之作用，得到其中代表4-(第 二羥烷）苯基之式I化合物•或接受脂族嗣之作用，得其 中R B代表4-(第三羥烷）笨基之式I化合物， *或其中R6e代表其中14代表2至5個碳原子之羥烷 基之式（D)基團之式1«及U化合物進行： -23- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f------ΐτ------0 (請先閲讀背面之注項再填寫本X ) 83. 3.10,000 Α7 Β7
I
化合物 -以 其中r4 -以 烷化反 (d) 水解進 其依序 代表烷 使式：T 五、發明説明（21 ) •-酯化反應*得其中Rs代表4-(醯氧烷基）苯基之式I化 合物， 一烷化反應，得其中1?5代表4-(烷氧烷基）苯基或4-(芳 烷氧烷基）苯基之式I化合物· 一氛磺酸之作用·得其中R5代表4-(磺氧烷基）苯基之 式I化合物， —鹵素之作用，得其中Rs代表4-(鹵烷基）苯基之式I 化合物， (c)或使其中R*·代表式（F)基團之式I»及Ib化合物進 行去保護反應*得其中R4代表羥烷基之式I化合物，由其 依序可得下列化合物： 一酯化反應，得其中1?4代表醯氧烷基笨基之式I化合物
烷化反應，得其中代表烷氧烷基或烷氧烷基之式I 經保護之鹵脂族酵進行烷化反懕，接著去保護，得 代表羥烷氧烷基之式I化合物， 經保護之鹵脂族酵進行烷化反應，接著去保護然後 應*得其中R4代表烷氧烷氧烷基之式I化合物， 或，使其中R3b代表式（F)基團之式I·»化合物Μ酸 行去保護*得其中R3代表羥烷基之式I化合物，由 可得到下列：烷化反應或酯化反應，得其中分別 氧烷基或醢氧烷基之式I化合物，及若S g ·培著 化合物視情況分成其可能之立體異構化及/或成馥 ---------^------ίτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 24 83.3. 10,000 本紙伕尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4故格（210X297公釐） 401410 A7 -_B7_ 五、發明説明（22 ) * Μ形成對應之鹽類。 式II化合物可由式Ru-CO-CHz-Ri之對應非#基嗣，於 適宜有機溶劑（如乙酸，四氯化碳或乙醚）中，K溴作用 ，或依據 Bull. Chen. Soc. Japan (1987)，6JL，第 1159-1160及2667-2668頁所述方法以三溴化四级铵作用 ，或者於有櫬溶劑（如氛仿及乙酸乙酯之混合物）中，Μ 溴化铜之作用而獲得（有機化學期刊（ 1 964) · 2立，第 3451-3461 頁）。 SR2e-C0-CH2-Ri之_類為一般已知且為市售之產品； 此等化合物可藉使式R2«H化合物與式RiCHisCOHal之醢鹵化 物（其中Hal代表鹵原子），較好與SlUCHzCOCl之醯鹵 化物•在路易士酸存在下•進行佛來德一克雷佛特（ Friedel-Crafts)反應而製備。 其中R2e代表在位置2及4烴鹵原子取代之式（c)基團 ，且Ri代表甲基之式II化合物，可由鹵一取代之苯，特別 是K1,3-二鹵苯及烷氧基苯，在氛化鋁存在下，與2-溴丙 醢溴反懕而獲得。 其中R2e代表2,6-二鹵-3-吡啶基之式II化合物之製備 可由對應之2,6 -二鹵一取代之3 -甲醢基吡啶與脂族有機鎂 試劑反應，而得在卜位置锂2,6-二鹵-3-吡啶基取代之二 級酵•接著進行氧化反應•得到對應酮類。 接著後者化合物依據上述方法轉化成式II之溴基萌。 其中R2«代表2,4-二烷基-5-吡啶基之式II化合物，可 由烴取代之2,4-二烷基-5-氰基吡啶與烴取代之脂族有機 -25- 本紙伕尺度適用中國國家櫺準（CNS ) A4说格（210X^97公釐） 83. 3.10,000 ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 B7 五、.發明説明（23 ) 鎂試劑反應而得。因此獲得（2,4-二烷基-5-吡啶基）燒 基酮，其接著轉化成式II之α-溴-取代之羰基化合物。 式Ilia及III b化合物係由式VI化合物，使用鹸處理，較 好使用氫氧化納而獲得，或Μ酸處理，較好使用鹽酸而獲 得：
S\ /R3c% / Η O'— N I (VI) —C — N HII 〇 C R4 a
R 5b 其中 齊 ¥ t % h % i ΓΡ t 經一 R 4 R S b 氫经 換之 4 -理 L代 當L為 或多 具有式Ilia之相同意義或代表氫原子， 具有式Ilia之R4e相同意義， 具有式Ilia之RSb相同童義，或代表其中酵基之 可視情況於酸性或性介質中移除之保護基所置 2-羥烷基-5-吡啶塞，3-羥烷基-6-吡啶基或 烷基苯基； 表苯基或第三丁基基。 笨基時，Μ無機酸處理特別逋用於R 為視情況 個鹵原子*烷氧基，烷基或三氟甲基取代之吡啶 基時。 當R4e為環烷基例如環丙基時則進行鐮性處理，或當 26 ^------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙汝尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（24 ) 代表式（F)基團時，進行鹼性處理。當R5b代表其中 酵基之氫係烴可於鹼性或酸性介質（視情況而定）中移除 之保護基所置換之2-羥烷基-5-吡啶基或3-羥烷基-6- % 啶基或4-羥苯基時，亦進#鹸性處理。 當L代表第三丁基基時，式II la及IIIb之經取代硫脲係 於10亡及100 υ間之溫度，藉強酸例如濃鹽酸之作用而自 式IV化合物獲得》 當IU·«代表式（F)華、團時，式Ilia及nib化合物係自其 中R4e代表羥烷基之式VI化合物獲得。首先，羥烷基經可 藉酸性水解而移除之保護基所保護*且因而所得化合物接 著進行曲性處理，而得式Ilia及III b化合物。 式VI化合物係藉由使異疏代氰酸笨甲醯酯或異硫代氰酸 第三戊醢脂與式VII之胺反應而獲得：
其中， R3c* 及Rsb具有式VI之相同意義。 當式VII之胺為二级胺時，其可藉檷準方法製備。 依據第一種方法•當R3c代表1至5個碳原子之烷基時 ，對應之一级胺Vila: -11- 本紙沬尺度適用中國國家標挛（CNS ) A4垅格（210X297公釐） 83·3_ 10,000 ^ir------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ._B7_ 五、發明説明（25) Η Η〇Ν— C —F*4a (Vlla)
I R5b 係烴1至5個碳原子之烷基鹵化物烷化，較好在加熱條件 下，於極性有機溶劑例如二甲基甲醢胺中，於鹼金羼鹽存 在下進行。 、 依據另一種烷化方法，式Vila之胺在選自鹵化烴（如二 氣甲烷）之有機溶劑中，在質子接受體較好為三乙胺存在 下，K醯基鹵或酸酐作用；由此反應衍生之豳胺接著在醚 型有機溶劑中，Μ氫化物（LiAlIU等）堪原。 上述兩種方法較好用以製備呈純對映異構物之式VII化 合物。 製備式VII化合物之另一種方法，包含在脫水介質中， 使式R3eNH2 (其中R3·具有式Ilia之相同意義）之一级胺
I 與醑偁合*接著Μ金羼氫化物，較好以明I氫化钠埋原或在 適宜催化劑存在下Κ氫堪原，而得對應之亞胺。式 R3«NH2之一级胺與嗣在脫水介質中之反應•較好使用氛化 钛IV (TiCU)或κ對一甲苯磺酸催化。 當代表1至5個碳原子之烷基時，式vii之胺較好 依據示於下列反應圖式之理論方法製備： -28- 本紙乐尺度顧中關家榡率（CNS ) 格（2ι()χ297公董） 83. 3.10,000 ---------^------17------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401410 B7
五、發明説明（26 ) tUSLL 〇八 /C _A5b + R3c —NH2 -- R3c - N = CH-R5b
H
来g B R4a-Li R3c -N = CH-R5b "式 VII化合物 步驟A中，醛與一级胺之偁合反應較好在乙酵或甲苯中 ，於室溫下進行，且步驟B之亞胺與烷基鋰試劑之反應係 在乙醚或四氫呋喃中，於〇 t：及15t：間之溫度進行》 本發明化合物具有高度有利之藥理性質，本發明化合物 特別是在低如10 wM(0.(H-10wM)之澹度下，可取代. 12SI-CRF對大鼠皮質膜上存在之特異受體之结合，其係依
De Souza E.B.所述方法測定（J. Heurosci.，（1987), * Ζ_, (1)，第88-100頁）。由於與本發明類似结構，但噻唑 環之2-位置之胺不含歧鏈取代基之化合物，不具有明顯地 » 取代125I-CRF结合，因而此發現為令人意外且無法預期者 Ο 此外，述於專利申請菜ΕΡ-0,283,390之實例112之化合 物2-[1<-甲基-1<-(3-吡啶甲基）胺基]-4-(2,4,6-三甲基笨 基）噻唑在10-B Μ濃度下，僅誘發約8X之取代作用。 促腎上腺皮質激素釋出因子（C.R.F)為控制下視丘—腦 -29- 本紙伕尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
c .PR 83. 3.10,000 £ % 卜 装 it A7 ___B7__ 五、發明説明（27 ) 下垂體一腎上腺軸之神經胜肽，此因子可對應力相連结之 内分泌及行為反應具有反應性。 此外，已證明CRF可改良行為及某些自主神纆系统之功 能（G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. (1985), 第 259 頁；M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. (1985 ), 4主，第2 43頁）°更詳而言之，CRF誘發促腎上 腺皮質素（AC ΤΗ)分泌*冷-內啡肽及衍生自 pro-opionelanocortin之其他胜狀之分泌（A. Tazi等人 ，R e g u 1 . P e p t i d e s (19 8 7)，，第 3 7 頁；M . R . B r 〇 w η 等人.，Regul. Peptides (1986), Ifi_，第 321 頁； C.L. Williams 等人 * A·· J. Physiol., (1987)，G 582 ，第 253 頁）。 因而本發明化合物可用以調節這些內生物質之分泌，其 發現更特別可用於作為可減少應力反應（行為，情感狀態 ，雳腸及腦血管失調，免疫糸統失調）之B蔡之活性成份 ，且更通常可用於與CRF相關之病原之轚藥，例如精神失 調，焦慮•厭食神烴症，性慾活性及繁殖力失調，阿耳滋 海默氐病等》 本發明產物為非常低毒性之產物，此性質使其可以相當 大之日劑量投藥。 本發明亦涵蓋含有至少一種式I化合物或其與醫槩可相 容無機或有機酸之鹽頚之一作為活性成份，與一或多種適 宜惰性賦形劑之姐合之»藥姐合物。 因而所得之路第姐合物可有利地以各種形式提供，例如 ,·''-*' ^------1T------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乂 t P i 30 83. 3.10,000 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) .Mil格（210X297公釐） A7 ____-_B7_ 五、發明説明（28) 錠劑，糖衣錠，明膠膠ρ *栓劑及可注射或可飲用溶液。 此活性成份亦可以與環糊精之錯合物形式提供，例如 α-·;3-或7 -環糊精，2-羥丙基- /3-環糊精或甲基-/3 -環糊精。 劑量可視病患年舲及體重，疾病性質及嚴重性，及視投 藥途徑而廣範圍變化。通常*單位劑量係介於0.5奄克及 200毫克之間•且可用於人類治療之日劑量則在0.5奄克 及800奄克之間。 較佳投藥途徑為口眼或非烴腸道途徑。 下列實例將說明本發明•惟非並用Μ限制本發明。 使本發明化合物可獲得之各種中間物之合成方法敘於各 種製備例中。 熔點係依據麥克-寇佛（MiCro-K0fle「）技術測量。 式I化合物之質核共振光譜（HMR)係視情況在200 MHz或在100 MHz下記錄。 本發明化合物之微分析與理論值相符。 製備例 式T Uh会物夕郵備
脚備例T 2 -洩-二氣笼某）-1-丙顢(化合物1) 在室溫下，令17.4克三溴四丁基按添加至溶於420毫升 二氯甲烷及140奄升甲醇之混合物中之7克卜（2 ,4-二氯 苯基）-卜丙_中，24小時後，真空蒸發反應介質至乾•殘 留物置於水中並Μ乙酸乙酯萃取*有機相以硫酸納乾堍* -31 - 本纸張尺度適用中囡國家標羋（CNS ) A4i見格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ^------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _樹喩 A7 _____B7_ 五、發明弟明（29 ) 冥空蒸除溶劑，且產物接著以矽膠管柱*使用環己烷與乙 酸乙酯（20:1 v/v)之混合物作為溶離液而纯化。 油狀物。產率78X 。 此相同方法中，亦可能獲得2-溴-1-(2-氛-4-甲氧苯基 )-1-丙睛（化合物2)。
郸備俐T T 雉-1-(2.4.R -三甲某笼某）-1-乙釅(化合物3) 0.3莫耳之卜（2,4,6-三甲基苯基）-：!-乙萌溶於200奄 升冰醋酸中，及滴加31.8克溴，同時維持反懕介質溫度低 於10Ό ;添加後，使反應介質回至室溫並於該溫度維持2 小時，接著反應介質倒入50 0毫升冰一水中，且水相以乙 醚萃取，有楗萃取液以飽和碳酸氫納水溶液洗滌，接著K 鹽水洗滌，並Μ無水硫酸鎂乾堍。 溶劑蒸發後，得油狀物，其不箱再纯化即可使用。 其他化合物(化合物4至12) 下列化合物係依據製備2-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基）-1-乙酮之方法，使用適宜_作為起始物而製備。 化合物4 : 2-溴-1-(2,4-二甲基）-1-丙酮 化合物5 : 2-溴-1-(4-氛-2-甲基苯基）-1-丙酮 化合物6 : 2-溴-1-(2-氛-4-甲基苯基）-1-丙酮 化合物7 : 2-溴-1-(2,4-二甲氧笨基）-1-丙酮 化合物8 : 2-溴-1-(4-氛笨基）-1-丙酮 化合物9 : 2-溴-1-(2.4-二氛苯基）-卜乙酮 化合物10: 2-溴-卜（4 -甲氧笨基）-卜丙嗣 -32- 本紙伕尺度適用中國國家榡羋（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10000 ---------^------.訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、
發明説明（3G
化合物11: 2-溴-1-(4-氛-2-甲氧苯基）-1-丙嗣 化合物12: 2-溴-1-(4-甲基苯基）-1-丙爾 製備例T T T 2_-湟-1-(2.4.fi -三甲氬笼某）-1-丙租(化合物13) 使含45.3克溴化銅之150毫升乙酸乙酯懋浮液回流，並 在此溫度快速加入溶於150毫升氛仿之25.1克卜（2,4,6-三甲氧苯基）-1-丙酮•出現大量黄錄色沉澱物。 反應介質於回流下维持2小時30分鐘，接著回至室溫並 濾除不溶物並以乙酸乙酯洗滌。 有機相以炭處理•過滹移除固體後，減壓濃縮溶液，得 油狀物。 此油狀物在矽膠管柱上層析，使用環己烷與乙酸乙酸（ δ:4 v/v )之混合物作為溶離液而純化。 油狀物，產率：60¾ 。
製備例T V 2_-溴-1-(2.4-二通笼某）-1-丙醑(化合物1 4) 在0勺下，小心添加15克氣化鋁至含25克1,3-二溴苯之 250奄升二硫化碳中·接著緩慢添加22.86克2-溴丙釀溴 。混合物維持在回流下8小時，接著真空蒸除二硫化碳， 且反應介質倒至碎冰上，產物以庚烷萃取2次，乾爍•蒸 發至乾，接著於矽膠管柱上，使用環己烷及乙酸乙酯（ 10:1，v/v )之混合物純化，得預期產物。 產率：76J!。 可使用及採用上述製程依據巳知方法，製備2-溴-卜（ 33 ^------ir------疼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) £ 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3.10,000 A7 _-__B7 五、發明説明（31) 2,4-二氛笨基）-：1-丙_ (化合物1 )。 使用1-氛-3-碘笨作為起始物以取代1,3-二溴苯，可類 似地製備2-溴-1-(4-溴-2-氣苯基）-1-丙嗣（化合物15) 。亦可依據相同方法製備2-溴-1-(4-溴-2-氣苯基）_卜丙 酮（化合物16)及2 -溴-1-(2 -溴-4-氯苯基卜卜丙萌（化 合物17)。 下列式（II)之溴酮之製備，係使用上述方法，使用適宜 芳族衍生物及醢基鹵作為起始物而進行。 化合物18: 2-溴-1-(2,4,5-三氛苯基）-1-丙酮， 化合物19: 2-溴-1-(2,3,4-三氛苯基）-1-丙萌， 化合物20: 2-溴-1-(2-甲氧-4-.甲基苯基）-1-丙嗣， 化合物21: 2-溴-1-(2-甲氧-4-甲氧笨基）-1-丙_ , 化合物22: 2-溴-1-(2,5-二氯-4-甲氧苯基）-1-丙酮， 化合物23 : 2-溴-1-(2-甲基-4-甲氧-5-氯笨基）-1-丙嗣 9 化合物24: 2-溴-1-(2,6-二氟-4-甲氧笨基）M-丙酮， 化合物25: 2-溴-1-(2-氛-4-甲氧苯基）-1-丙酮，
郸借俐V 2-漳-1-(2.6-二氣-.1-毗啶某）-1-丙酾(化合物2 6 )
步嫌A 於乙醚中之50毫升3M溴化乙基鎂在-70 下*添加至含 5.2克2,6-二氛-3-吡啶羧醛之50毫升乙醚溶液中，使溫 度升至-20C且使介質水解。產物Μ乙醚萃取並在矽膠管 柱上，使用二氯甲烷及甲酵（99:〗 ν/ν)之混合物作為溶 -34- 本紙伕尺度適用中國國家樣準（CNS .) A4規格（210X297公釐〉 83. 3.10,000 —奸衣------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 at _ _ B7 五、發明説明（32) 離液而純化。 因而得到1-(2,6 -二氯-3 -吡啶基）-1-丙酵。 油狀物•產率：75¾ 。
舟睡B 20克之活化二氧化錳添加至含4.77克1-(2,6-二氣-3-耻 啶基）-1-丙酵之200毫升二氛甲烷溶液中，混合物加熱回 流8小時•並热過濾，滹液蒸發至乾。 產物在矽膠管柱上，使用環己烷及醋酸乙酯（4:1 v/v )之混合物作為溶離液而純化，得1-(2,6-二氛-3-吡陡基 )-1 -丙醑。 油狀物，產率：65S：。
步思C 接著如製備I所示般進行製程，使用上述步驟中所得之 化合物作為酮，得2-溴-1-(2,6-二氯-3-吡啶基）-1-丙酮 Ο 油狀物。
邮備例V T 逋4-二甲某-5-阳：啶某）-1-芮顧(化合物27)
舟睡A 23克2-氛-3-氰基-4,6-二甲基吡啶溶於185毫升湄鹽酸 及2 40毫升水中。添加25.4克錫金颺並使混合物升至100 C，反應Μ薄餍曆析（TLC)追踪，當反應完成後·使混合 物回至室溫並遇濾*濾液使用氫氧化納溶液中和。混合物 以二氛甲烷萃取，且合併之有機相以飽和碳酸氫納水溶液 - -35- 本纸张又度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（2丨0X297公釐） 83. 3.10,000 參------1Τ------Μ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央樣準局只工消费合作枉印51 A7 B7 五、發明説明（33 ) 洗滌，Μ無水硫酸鎂乾燥*濃縮溶液，得黃色沉澱物之 5-氰基-2,4-二甲基吡啶。 產率：54¾ 。
步嫌R 上述步驟所得之化合物8.91克懸浮於100毫升無水乙醚 中，冷卻至-4 t：，添加25毫升3M溴化乙基鎂之乙醚溶液， 且混合物溫至室溫，混合物以氯化銨水溶液水解並Μ乙醚 萃取，蒸除溶劑且殘留物於矽膠管柱上，使用二氯甲烷作 為溶離液而鈍化，溶出之溶離液蒸發至乾，得白色粉末狀 之1-(2,4-二甲基-5-吡啶基）-1-丙_。 產率：43X 。
步嫌C 如上述製備例II般進行製程，使用上述步驟所得之醑作 為酮，得2-溴-1-(2,4-二甲基-5-吡啶基）-卜丙酮。 油狀物，產率：80» 。 忒V T T化会物夕脚借
郸備例V T T Μ- ( α -頊丙某苄基）-H-丙胺(化合物28) 4埃分子篩及100奄克對一甲苯磺酸添加至含10克環丙 基苯基酮之60毫升無水甲苯中，接著添加6克丙胺。以氣 相層析儀分析追踪亞胺形成。在55 υ加熱6小時後，冷卻 反應混合物，滹除分子篩且溶液於真空下蒸發至乾，殘留 物置於1〇〇毫升無水乙酵中，溶液冷卻至ο υ並逐次加入 2.65克硼氫化納；在室溫攪拌隔夜後，混合物於真空下蒸 -36- 本紙張尺度適用中國國家樣羋（CNS > Α4規格（ '210X297公釐） 83. 3.10,000 ^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 at __·_B7 _ 五、發明説明（34 ) 發至乾，且殘留物置於水中，M1H鹽酸水解使pH達2 ，以 乙酸乙酯洗滌。添加2H氫氧化納使pH至9 ，接著混合物K 二氯甲烷萃取數次。 有機相乾燦及蒸發後•得油狀物，其可直接使用。 產率：60¾ 。 詈平核磁共振光销(溶劑CDC 13): 0.15-1.70 ppB，il» 11H; 2.40 ppm, t + d. 2 Η ； 2.80 ρρπ，i，1Η;·7.30-7.40 ppm, ι_, 5Η 。 其他化合物(化合物29至39) 依據上述方法得到表I所示之胺。 • - 37- 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS } A4現格（210X297公釐） 83.3.10,000 扣衣------ίτ------.it (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A B 五、發明説明（35 )m_l/ r3c HN、CH — ^4a IR5b 經齊郎中央樣隼"員工消资合阼fiip釔 讹合物< R3c R4a Rsb Mb合物 〇3c ^4a R5b 29 -C3H7 A Λ 35 -C3H7 Δ 0丨 Cl 30 •C3H7 ό 0丨 36 -C3H7 A 0c, 31 -C3H7 A & 37 -C3H7 0 0. N 32 -C3H7 A 0 Br 38 -C3H7 A ιΓ^Υ" 33 -C3H7 A 0' F 39 -C3H7 -CH2OCH3 6 34 -C3H7 <> ό -38- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 40) 五、發明説明（36)
郸備俐VTTT
N-(1-頊芮某-2 -甲M7,其）一 步规A 含1·6毫升環丙基溴之30毫升乙癌溶液嫒慢添加至以 10毫升乙醚覆蓋之1克鎂中，同時反應混合物溫度維持在 32Ό 及 35*C 間。 混合物回流1小時•冷卻至室溫並以玻璃棉過滤後，所 得之溴化環丙基鎂溶液接著冷卻至〇 t：，並添加稀釋於5 毫升乙醚中之2奄升甲氧乙踌。添加時，内溫升至1〇t；。 在20t：攢拌15小時後，反應介質冷卻至〇它並緩慢倒入 冰水中。 懸浮液予Κ激烈播拌並添加12毫升之30S5硫酸，沉降發 生時分離諸相後，醚相依序Μ飽和碳酸氫納水溶液及飽和 氛化納水溶液洗滌，溶液以無水硫酸納乾煉，並在不加熱 下蒸除乙醚，得環丙基甲氧甲基酮。 油狀物，產率：98S；。
朱嫌R 含1莫耳四氛化鈦之15奄升二氛甲烷溶液在0 C及攪拌 下，緩慢添加至含1.7克上述所得酮及6.16毫升N-丙胺之 40毫升二氮甲烷溶液中。 在室溫攪拌15小時後，部份濃縮反應介質，以40毫升甲 酵稀釋並冷卻至0 C，並於其中逐次添加1.1 4克砸氫化納 。在室溫播拌24小時後，蒸除甲酵且殘留物置於水及二氛 甲烷中，遇癉移除形成之白色沉溉物’滹液以二氛甲烷萃 39 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公沒） ------------^------1T------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) £ P !» it 83.3.10,000 A7
B7五、發明説明（37) 取且有機萃取液Μ飽和氯化納水溶液洗滌|Μ無水硫酸納 乾燥並蒸發至乾，得H-U-環丙基-2-甲氧乙基）-Ν-丙胺。 膠狀物，產率：74¾ 。 依據製備例VIII (步驟A及B或B ) Μ上述方法獲得表 II所示之胺。 Β_LL 經濟部中央標準局貝工消开合作社印¾
•化合物’ r3c R4a Rqb 41 •C3H7 CH2OCH3 Λ 42 -C3H7 ch2och3 φ1 F 43 -C3H7 ch2och3 ώ 44 -C3H7 5J iJ -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 ---------辦衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401410 _b7 __ 五、發明説明（38 )
郸備例T X Ν-(現丙某-4-¾唯甲某）-Ν -丙防(化合物4 5 )
亦如下列方式製備Ν-(環丙基-4-吡啶甲基）-Η -丙胺： 舟皤A 1.07克4-吡啶羧醛溶於10毫升絕對乙醇中並壊慢添加 0.8克N-丙胺。播拌30分鐘後，溶液蒸發至乾，得1.48克 油狀物。 產率：99X 。
朱皤B 上述步驟所得亞胺溶於10奄升無水乙酸中*溶液在攪拌 及0 t下·添加至30奄升環丙基鋰（20毫莫耳）之乙醚溶 液中*在室溫搰拌2小時後*混合物冷卻至0 t：，接著滴 加3毫升甲醇，然後滴加10毫升30X氛化銨水溶液。醚相 Μ 1N鹽酸萃取，酸性水層K碳酸氫納中和，接著Μ乙酸乙 酯萃取。 有機相Μ無水硫酸納乾煉並蒸發至乾，得無色油狀物。 產率：80¾ 。 曹不核磁共据来諶(溶劑CDCU> : 0.28-0.76 ppm, BL, 4H; 0.95 PPn，t_, 3H; 1,48 ppm, dl, 2H; 2.31-2.49 ppm, bl, 2H; 2.78 PPm, d_, 1H; 7.35 ppm, d d. 2H； 8.54 ppm, diL. 2 H 0 其他化合物(化合物46至53) 依上述方法得到表III所示之胺。 —4 1 一 本纸張尺度適用中國國家漂车(CNS ) A4規格（210X297公釐） 83_3·10,000 ----------#------IT------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 五、發明説明（）/ R3c HNm~^ \CH-R4 .•丨Rsb ;化合物： R3c • R4a R5b 46 -C3H7 A 0 OCH /〇ch3 3 47 -C3H7 A \ 48 -C3H7 人 c Cl JC， 49 -C3H7 A 0 OCH 、och3 3 50 -C3H7 Λ 0 • 、ch3 51 •C3H7 Λ Φ I 52 -C3H7 Λ .0 53 -C3H7 Λ ⑴ φΝ CH2OMTr (1) :MTr代表甲«三甲苯基 -42 - 本纸张Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公嫠） 83. 3.10,000 — I I I n 訂 n I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟郎中失堉隼局只工消费合作社印釔 A7 B7 五、發明説明（4〇 )
製備例X α -瑁丙基笮某胺(化合物5 4) 在4埃分子篩存在下•在氬氣及50*0中•使100克環丙 基笨基萌與500克預乾烽之乙酸銨及50克氰硼氫化納一起 於2 00 0毫升甲醇中播拌4天，冷卻後，滹除分子篩並添加 鹽酸使pH為2 ，真空中蒸發甲醇至乾，且殘留物置於乙醚 中，水相以乙醚洗滌且添加濃氫氧化鉀溶液而鹼化，使 pH高於10;混合物以二氛甲烷萃取2次，且萃取液Μ飽和 氛化納溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾煉*接著真空濃縮*得 α -環丙基苄胺。 油狀物，產率：76¾ 。
郸借例X T 2 -笼某-2-(N -丙昤某酶(化合物5 5)
步睡A 在0 t及攪拌下，使24毫升亞硫醢氯媛慢添加至含 45.35克D,L-苯基甘氨酸之45 0奄升甲酵懸浮液中，在 25 Ό攪拌1小時後*接著在50 攪拌30分鐘*反應介質蒸 發至乾，因而所得之鹽酸鹽逐次倒入700毫升飽和碳酸氫 納水溶液中，形成之曲以二氛甲烷萃取，有櫬萃取液以飽 和氛化納水溶液洗滌，以無水硫酸納乾燥並蒸發至乾。 因而得到笨基甘氨酸甲酯。 步驟Β 在攪拌及0 C下，將27毫升丙醢氛添加至含上述步驟所 得之44.5克酯之350奄升二甲基甲豳胺及50奄升三乙胺之 -43- 本紙伕尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4*t格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------批衣------1Τ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __B7 _ 五、發明説明（41 ) 溶液中。在室溫播拌1小時後，反應介質倒至冰上，接著 混合物Μ乙酸乙酯萃取，有機萃取液K飽和氛化納水溶液 洗滌，以無水硫酸納乾燥，並蒸發至乾，得Η -丙醸苯基甘 氨酸甲酯。 含60克上述步驟所得化合物之250毫升四Μ呋喃溶液， 在攪拌及20t：下·鍰慢添加至含41克氫化鋰鋁之50 0毫升 無水四氫呋喃懋浮液中，回流6小時後•反應介質冷卻至 0 t且在播拌於其中添加200毫升15J5氫氧化納，過濾混 合物且減壓濃縮滹液，接著添加水並Μ二氛甲烷萃取。 接著濾液中所含之沉澱物懸浮於500奄升2Η鹽酸中並在 塞里塑料上過濾，酸性滹液以乙醚洗滌接著以30Χ氫氧化 納鹼化，所形成之沉锻物Κ二氛甲烷萃取。 合併有機萃取液* Κ飽和氯化納水溶液洗滌*以無水硫 酸納‘乾煉並蒸發至乾，得2-苯基-2-U-丙胺基）乙酵。 油狀物，產率：9U 。 暫芊核磁共摒光譜(溶劑C D C 1 3): 0.88 ppm, L, 3H； 1.44 ρρπ, bl, 2H； 2.46 ρρπ, jl, 2H; 2·70 ppm s_, 1H; 3.52-3.74 ρρπ，dl, 3H; 7.30 P p a , s_, 5 H 0 依據上述製備例XI般操作，並使用（R)_苯基甘氨酸及 (S)-笨基甘氨酸，分別得到（R)-2_苯基- 2-(H-丙胺基）乙 醇（化合物56)及（S)-2-笨基-2-(H-丙胺基）乙酵（化合 物 57)。 _ 4 4 一 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------^------、訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央樓隼¾員工消f合作fi印裝 401410 A7 __B7 _ 五、發明説明（42 )
卸描例XJ_L M-Γ措丙基-2-(第三T某二甲某矽氬某申某U-Dtf晾田某 Ί -M-芮胺_ (化合物58)
朱嫌A 17克之2-(第三丁基二甲基矽氧基甲基）-5-吡啶羧酸甲 酯溶於40奄升乙醚中，在0 X；及氬氣下使該溶液媛慢添加 至含1.62克氫化鋰铝之240奄升乙醚溶液中•反應介質在 同溫攪拌2小時，接著介質添加1.6奄升水，接著加入 1.6亳升15X氫氧化納及4.8奄升水而水解。過滹混合物 且滹液以乙酸乙酯稀釋•有機相以水洗滌並Μ無水硫酸納 乾煉，產物在矽膠管柱上，使用二氛甲烷及甲酵（97:3 ν/ν )之混合物作為溶離液而纯化。 因而得到2-(第三丁基二甲基矽氧基甲基）-5-吡啶甲酵 〇 油狀物，產率：53X 。
弗皤B 8.1克之上述步驟所得化合物溶於250奄升二氯甲烷中 ，接著逐次添加8克之活化二氧化錳。混合物在40 1C加熱 約4小時*接著產物於矽膠管柱上，使用二氛甲烷及甲酵 (99:1 ν/ν及接著為97:3 ν/ν)之混合物作為溶離液而纯 化0 因而得到2-(第三丁基二甲基矽氧基甲基）-5-吡啤羧醛 〇 油狀物，產率：99X 。 本紙汝尺度適用中國國家墚準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3.10,000 ---------------玎------0 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __· _B7 五、發明説明（43)
^lJUL 70奄升之0.57 Ν環丙基鋰溶液添加至150奄升乙链中且 溶液冷卻至-7 0TC*在同溫下添加溶於乙醚中之8.4克上 述步驟Β所得之醛，混合物攪拌3小時，接著在-70XV添 加3.6毫升甲醇及水。 產物Κ乙酸乙酯萃取，接著於矽膠管柱上，使用二氛甲 烷與甲酵（97:3 ν/ν)之混合物作為溶離液而純化。 因而得到環丙基-2-(第三丁基二甲基矽氧基甲基）-5-吡 啶甲醇。 產率：55X 。 步驟C所得化合物5. 4 4克溶於170毫升二氣甲烷中，並 於其中逐次添加14克之活化二氧化錳，混合物維持回流4 小時，產物於矽膠管柱上，使用二氛甲烷及甲酵（99:1 ν/ν )之混合物作為溶離液而純化，得環丙基-2-(第三丁 基二甲基矽氧基甲基）-5-吡啶酮。 油狀物，產率：88¾ 。 暫芊核磁共据光諶(溶劑CDCU): 0.03 ppm, S., 6H； 0.85 ppm, s_. 9H； 0.80-1.20 ppb, dl, 4H； 2.55 ppm bl, 1H； 4.83 ppb, s_, 2H; 7.56 ppi, cL, 1H； 8.23 ppb, ϋ» 1H； 9.08 ppm, d_> 1H° 步规F： 4.76克上述步驟所得之酮溶於100毫升甲酵中，在室溫 下添加12.6克乙酸铵；1. 83克氰硼氫化納及4埃分子篩， —4 6 — 本紙伕尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格（210X297公釐) 83. 3.10,000 ----------f.------ir------.4^- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 A7 ____ -_B7_ 五 '發明説明（44 ) 混合物在55它加熱48小時，接著過濾移除分子篩，Μ二氛 甲烷洗滌並蒸發至乾，殘留物置於水中並以二氯甲烷萃取 Ο 產物於矽膠管柱上，使用二氯甲烷及甲酵（96:4ν/ν) 之混合物作為溶離液而纯化，得環丙基-[2-(第三丁基二 甲基矽氧基甲基）-5-吡啶基]甲胺。 油狀物，產率：54« 。
步睡F 0.93克上述步發!所得之胺導入含有分子篩（4埃）之 40毫升甲苯中，添加0.9毫升丙醸醛，混合物加熱至37 υ 並令其冷卻至室溫*接著攪拌2小時，於氬氣下過漶並以 二氛甲垸洙滌，蒸除溶劑且殘留物置於甲酵中。 在0 C下添加0.15克硼氫化钠且混合物靜置1小時30分 鐘，仍在0它下，添加數滴水且部份蒸除溶劑•殘留物置 於二氛甲烷中且有機相以水洗滌並以無水硫酸納乾燦。 產物在.矽膠管柱上，使用二氯甲烷及甲酵（97:3 ν/ν) 之混合物作為溶雜液而純化。 油狀物，產率：9 U 。 暫罕核磁共据光諶(溶劑C D C 1 3): 0.07 ppm, a., 6Ηί 0.10-1.05 ppbi, bl* 17Η* 1.05-1.80 ppm, ol, 2Η; 2.20-2.40 ppm bl，2Η; 2.77 ppm, d_, 1Η; 4.78 ppm, s_, 2H; 7.42 ppm, d_，1H; 7.69 ppm, diL lH;8.37ppm，d_，lH。 剌備例X T丨（ftT S ) _ 4 7 _ 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------批衣------tr------ (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 4〇141〇 w A7 B7 五、發明説明（45 ) Μ-..Γ環丙棊-3-(對-甲氯茏某二笼某申氬某田甚啶g 基1 - W -丙胺(化合物5 3)
培睡A 22克2-(第三丁基二甲基矽氧甲基）-5-吡啶甲酵溶於 100奄升無水吡啶中，在〇 t：及氬氣下，添加32克對一甲 氧苯基氯二苯基甲烷於其中，反懕混合物在室溫攪拌3小 時，混合物蒸發至乾，且殘留物置於水中並以乙酸乙酯萃 取，有機相Μ無水硫酸納乾堍，產物於矽膠管柱上，使用 環己烷及乙酸乙酯（9:1 ν/ν )作為溶離液而纯化。 因而得到對懕之三甲苯基衍生物。 產率：95Χ 。
步拯R 50克上述所得化合物溶於800奄升四氫呋喃中，在室溫 下滴加100毫升氟化四丁基銨溶液，在室溫攪拌16小時後 ，蒸除溶劑，殘留物置於二氛甲烷中》有機相Μ水洗滌， 以硫酸納乾煉，接著蒸發至乾，產物於矽膠管柱上，使用 二氛甲烷及甲酵（99:1 ν/ν接著92:8 ν/ν)之混合物作為 溶離液而纯化。 因而得到3-(對-甲氧苯基二笨基甲氧甲基）-6-吡啶甲酵 Ο 產率：85X 。
步嫌C 27.8克上述化合物溶於500毫升二氛甲烷中，於其中逐 次添加24克活化之二氧化錳•混合物在50 *C加熱8小時· — 48 — 83. 3.10,000 ----------^-- (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS)A4说格（210X29*7公釐） A7 _*_ B7 五、發明説明（46) 產物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷及甲酵（92:8 v/v)之 混合物作為溶離液而纯化。 因而得到3-(對-甲氧笨基二苯基甲氧甲基）-6-吡啶羧醛 〇 產率：70¾ 。 此化合物依據製備例IX步驟A及B可得預期胺。
郸備俐X T T T Ν-「α-頊丙甚-4-(第=丁某二甲某讷氬基乙某）笮某1-H-丙胺(化合物5 9 )
步嫌A 5克2-(4-氰苯基）乙酵専入50毫升二甲基甲醯胺中，添 加2.54克咪唑，5.63克氛化第三丁基二甲基矽及一尖湯匙 量之二甲胺基吡啶。反應介質在室溫靜置2小時·接著添 加至冰-水混合物中，混合物以乙酸乙酯萃取且萃取液K 無水硫酸納乾燥，產物在矽膠管柱上，使用環己烷與乙酸 乙酯（10:1 v/v)之混合物作為溶雄液而纯化，得卜氰基 -4-(第三丁基二甲基矽氧基乙基）笨。
步嫌R 10克步驟A所得化合物溶於20 0奄升四氫呋喃中•且溶 液冷卻至-6010及-70它間，在0 υ下添加90奄升之0.57 Μ環丙基鋰之乙醚溶液並堪續攪拌2小時。混合物藉添加 10毫升甲酵及10毫升35JC硫酸銨水溶液而在-60 υ下水解 ，接著混合物以乙酸乙酯萃取，且萃取液以無水硫酸納乾 燥•產物於矽膠管柱上，使用乙酸乙酯於己烷（2.5至 -49 - 本紙張尺度適用中國國家嘌準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------^-------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _____B7 _ 五、發明説明（47 ) 2〇X )之梯度溶離而層析纯化。 因而得到環丙基-4-(第三丁基二甲基矽氧乙基）笨基酮 Ο 產率：77.4X 。 置孑核磁共据来諶(溶劑CDCU): 0.04 ppm, s_, 6H; 0.84 ρρπ, &_，9H; 0.90-1.10 ρρβ, π_. 2Η； 1.15-1.30 ρριη π_» 2Η； 2.60-2.70 ρρβ, π.» 1Η； 2.85 ppm, L» 2Η; 3.82 ppm, £_，2Η; 7.29 ppm, 土， 2H; 7.93 ppb, d_, 2H°
步嫌C 如製備例VIII步驟B所述般進行製程•使用上逑步驟所 得化合物作為酮•得環丙基-4-(第三丁基二甲基矽 氧基乙基）节基]-N-丙胺。 產率：87¾ 。 暫芊核磁共据来諶（溶颤CDCU)： 0.05 ppb, s_. 6H； 0.20-1.20 ppm, bl. 17H; 1.20-1.60 PPB, a_, 2H; 2.40 ρρπ L. 2H; 2.79 ppb, bl, 3H; 3.79 ppn1 t_» 2H； 7.10-7.30 ppm, ol. 4H °
勉谌俐XTV Μ-Γ指芮某-某-4-吡啶某）甲基1-H-丙防(化合物 60)
舟睡A 130毫升之〇.7M瓌丙基鋰之乙醚溶液在-65 1〇下，添加 至含7.3完4 -氰基-2-甲基吡啶之100奄升無水四氫呋哺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝
-IT 1 — 5 0 — 本紙张尺度適用中國®家楳率（CNS ) A4说格（210X297公董） 83. 3.10,000 經濟郎中夬樣隼局員工消費合作社印51 A7 _B7__ 五、發明説明（48 ) 中*攪拌4小時後•添加甲酵及硫酸铵溶液（6.3克於 2〇奄升水中），以乙醚萃取後，有機相以水洙滌，乾埭及 真空蒸發。殘留物在矽膠管柱上，使用二氛甲烷及甲醇（ 98:2 v/v)之混合物作為溶離液而純化。 因而得到環丙基-2-甲基-4-吡啶嗣。 產率：59X 。 置孑核磁共振来遒(溶劑CDC 1 3> : 0.94-1.38 pp丨，a_, 4H; 2.62 pp丨，s_，3H; 2.52-2.65 PP·，BL, lHf 7.57 PPB，_» 2H: 8,65 pp丨，d_, 1H0 步嫌p
依據製備例VII所述方法進行製程•使用上述步驟所得 酮，而得N-[環丙基- (2-甲基-4-吡啶基）甲基]-N-丙胺。 撖椹剜XV N-Γα -(申氬7,某某1-H -丙防(化合物6 1)
步嫌A 含7.6奄升氛甲基甲基醚之20奄升四氛化碳溶液在約 20 t：下與121奄克無水氛化鋅一靼播拌，並Μ 40分鐘内添 加含11.5奄升苯乙烯之20毫升四氛化碳，反應介質在室溫 搛拌1小時30分鐘，接著添加10毫升水及10奄升1Η氫氧化 納，有機相以飽和氛化納水溶液洗滌· Κ無水疏酸钠乾堍 並蒸發至乾。 因而得到α-氛- ct-(甲氧乙基）甲笨。 產率：93¾ 。
舟婼B -51 - ----------^------、lT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸伕尺度適用中國國家堞準（CNS )Α4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 A7 __B7__ 五、發明説明（49 ) 含15.5克步驟A所得化合物之30奄升二甲基甲醯胺溶液 在60t：與34.4奄升H-丙胺及14毫升三乙胺一起播拌15小時 ，接著反應介質溫度調整至80*C且令涓合物攪拌3小時。 接著減壓蒸除遇虽N-丙胺且反應介質稀釋於400奄升乙 酸乙酯中，有機相Μ水洗滌，接著Ml 50毫升2H鹽酸消耗 3次*酸性水相在0 氫氧化納鹼化，以二氯甲烷 萃取後，有櫬萃取液Μ水洗滌及Κ飽和氛化納水溶液洗滌 並蒸發至乾，得Ν-[α-(甲氧乙基）苄基]-Η-丙胺。 油狀物，產率：50J!。 暂芊核磁共振光譜（溶面ICDC Id ： 0.82 ppn. L. 3Ηί 1.30-1.60 ppm, m_, 2H； 1.78-2.05 ppm, η.» 2H; 2.36 ppd il> 2H; 3.20-3.35 ppm, m + s. 5H； 3.71ppm, L, 1H； 7.26 ppm, s_, 5H°
脚備例X V T H-Crr - f田硫珥甚1笮某1-N-丙胺(化合物6 2 )
步睡A 在0 Ό下，添加21.4克溴笨乙酮溶液至90毫升乙酵中， 接著緩慢添加含5克硫甲醇納之25毫升水溶液，反應介質 在0 C攪拌1小時，接著在室溫攢拌2小時，随後倒入 500毫升冰水上並Μ 20 0奄升乙醚萃取2次•合併酸相並 以飽和氛化納水溶液洗滌，以無水硫酸納乾燥，接著蒸發 至乾，蒸皤殘留物得2-(甲硫基）笨乙酮。 產率：74S!。
步理R _ 5 2 — 本纸乐尺度適用中囷國家碟华（CNS ) Λ4说格（210X297公釐) ~" 83. 3.10 000 ^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :空 务 it % h A7 •_B7 五、發明说明（50 ) 如製備例VII所述般進行製程，使用上述步驟所得化合 物作為瞩，得Η-[α-(甲硫基甲基）苄基]-H-丙胺。 油狀物，產率：58Χ 。 當；铉磁共振光譜(溶劑CDCU): 0.87 ΡΡΒ，IL，3Η; 1.40 ppm, β_, 2Η; 2.05 ρρ丨，s_, 3H; 2.12 ppm iil, 2H； 2.70 ppm, hl, 2H； 3.72 pp.b, jl, 1H; 7.26-7.37 ppm, dl, 5H° 如上述製備例XVI般操作，亦製備H-[cc-(甲硫基甲基 )-4-氟苄基]丙胺（化合物63)。 式1113及1了1>^卜.合物之脚借
脚備例XVII H-frr -頊丙基-4-溴笮基）-N-丙某硫脲(化合物64)
步思A Η’-笼申醣-Ν-(α -頊丙某-4-道笮某丙某瞄腩 10. 15克硫代氰酸铵懸浮於60毫升丙酮中，懸浮液冷卻 至0 t：，於其中煖慢添加溶於15毫升丙酮之14.2毫升笨甲 醢氛，混合物攪拌15分鐘*接著添加29克H-(ct -環丙棊 -4-溴苄基）-N-丙胺（化合物32)。使混合物回至室溫並 繼鑛攪拌2小時。接著添加20毫升水，然後濃縮至最大程 度，殘留物置於水與二氛甲烷之混合物中，有機相Μ無水 硫酸納乾燥且接著湄縮並靜置，得黃色结晶之預期產物。 產率：87¾ 。
步雄B 220毫升1N氫氧化納添加至溶於550奄升甲酵之38克上 ----------裝------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) % ± P ϋ 53 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS〉Α4規格（210X 297公釐} 83. 3.10,000 401410 A7 _ ·_B7 _ 五、發明説明（51 ) 述步驟所得化合物中，且混合物維持回流24小時，蒸除甲 酵且殘留物K二氯甲烷萃取，有機相以無水硫酸納乾堍及 於真空蒸發。殘留物於矽膠管柱上，使用環己烷與乙酸乙 酯（7:1，v/v)之混合物作為溶離液而純化。 因而得到白色粉末之H-(a-環丙基-4-溴苄基）-N-丙基 硫藤。 g芊梭磁共振来諶(溶劑CDCU): 0.4-1.0 ppb, bl» 7H； 1.0-1.4 ppm, dl. lH； 1.6-1.8 ppn, IL, 2H; 2.9-3.2 ρρη ι, 3H; 5.8 ppn, il, 2H; 7.2-7.5 ppb · bl，4H0 其他化合物(化合物65至95) 依據N-(ct-環丙基-4-溴苄基）-N-丙基硫脲所述方法· 使用適宜胺，該適宜胺之製備係如前所示（式VII化合物 之製備）•或使用市售胺，製‘得表IV所示之硫腺衍生物。 —5 4 — 本紙》•尺度適用中国國家碟皁（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ^------,玎------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 五、發明説明（ 52 A7 B7
S %
,C — N h2n-
,R3c Η XC—R4a 上5a R3c = R3a or H
VII
化合物 R3c ^4a R5a 65 -C3H7 A ό丨 66 -C3H7 A A 67 -C3H7 ό όι 68 -C3H7 A 69 -C3H7 A 0 F 化合物 R3c ^4a R5a 70 •c3h7 6 ό丨 71 -C3H7 A 0' Cl 72 -C3H7 心 73 -C3H7 A ό 74 H A ό丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ,ιτ '"«-Λιι*·* f", ^'-, t0- 55 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210Χ 297公釐） 83.3. 10,000 401410 A7 B7 五、發明説明（53 ) 宪 tv f a η 1化合物1 R3c R4a RSa 化合物1 R3c R4a R5a 75 -C3H7 -CH2OCH3 A 81 •C3H7 A 7 Cl 76 -C3H7 Δ ll^T och3 82 •C3H7 A (X 77 •C3H7 A 0 N 83 -C3H7 A 0 I 78 C3H7 A 0CF, 84 •C3H7 A 0 79 *c3h7 A 85 .C3H7 A cX 80 •C3H7 Δ ^\，OCH3 0 0CH3 86 -C3H7 I -C2H40CH3 ό 87 -C3H7 -CH2SCH3 0 n n 訂 線(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 5 6 — 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家樣準（CN’S ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（54 ) 宪 tv f a 2) i化合物 R3c R4a R5a 88 -C3H7 -ch2och3 ό 89 -C3H7 Λ' (l) φΝ ch2oh 90 -C3H7 -ch2och3 6 91 -C3H7 -CH2SCH3 φ F 92 -C3H7 -ch2〇ch3. Φ. F 93 -C3H7 (2) •ch2〇thp • (R) 0 94 -C3H7 (2) -ch2othp ,(S) 0 95 -C3H7 -ch2〇ch3 h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 線 83. 3. 10,000 A7 __·_B7_ 五、發明説明（55 )
郸備例X V T T T Κ-Γα - (2-四St吡哺氧蓽申某）爷某1-N-丙甚瞄脲(化合物 96)
步g A HJ-苯甲iS基-H-(ct -理珥某芊甚）-N-丙某碴脲 如製備例XV II步驟A所述般進行製程，使用2-笨基-2- (N-丙胺基）乙酵（化合物55)，得黃色结晶之預期化合物 0 熔點：82t：
産率：75X 步賭B hT-笼珥醚某- N-fa - (2-四MDH：晡g某申某）芊某1-M-丙某 硫麻 1.64克對一甲笨磺酸在0 t：及播拌下，添加至含59.13 克上述步驟所得之Ν’-苯甲醸基硫脲之800奄升二氛甲烷 及78毫升2,3-二氫吡喃之溶液中，反應介質在0 10及30TC 間播拌2小時，接著介質Μ 5 00毫并氯化納及碳酸氳纳溶 液洗滌2次，接著Μ飽和氛化納水溶液洗滌。 蒸發至乾後，所得產物用於下一步驟。 500毫升1Ν氫氧化納添加至含73克上述步驟所得之預期 fT-苯甲醯基硫脲之1升乙酵溶液中，反應介質在801C維 持16小時，接著減壓蒸除乙酵，於因而所得之鹸水相中添 加飽和氯化納水溶液且混合物以二氛甲烷萃取•有櫬相以 -58- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A#兄格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------批衣------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 B7 五、發明説明（56) 飽和氛化納水溶液洗滌，Μ無水硫酸納乾煉，並蒸發至乾 ，殘留物於矽膠管柱上，使用環己烷及乙酸乙酯（7:1 ν/ν ，接著2:1 γ/ν )之混合物作溶離液而層析純化。 若箱要》依據上述方法，重複硫脲之Ν’-去苯甲醢化反 懕。 因而得黃色油狀物之H-[cx-(2-四氫吡喃氧基甲華）苄基 ]-N-丙基硫腺。
產率：29X 脚備例X T X Η-Γ α -頊丙某-4-(羥乙基）笮某1-M-丙某碴瞌(化合物 97)
朱嫌A tT-笼申藤某- N-「n -頊丙某-4-f箪三丁某二甲某讷氦甚7. 某）笮某1 -N-芮某硫脲 依據製備例XV II步驟A所述方法，使用Κ-[α-環丙基 -4-(第三丁基二甲基矽氧基乙基）苄基]-Ν-丙胺（化合物 59)作為胺而製備此化合物。 反應終止時，反應介質蒸發至乾，殘留物置於水中，且 有機產物Μ乙酸乙酯萃取，在矽膠上，使用環己烷及乙酸 乙酯（7:1 ν/ν )之混合物作為溶劑而進行層析純化。 產率：75¾
步嫌R 8·δ克上述步驟所得化合物溶於120毫升甲酵中，添加 4.5毫升30¾氫氧化納，接著加热回流8小時，蒸除甲醇 —5 9 _ 本紙伕尺度適用中國國家標皁（CNS 規格（210X 297公釐) ΰ 3.10000 ^------1Τ------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 £ % 五、發明説明（57 ) ，添加水且混合物Μ二氛甲烷萃取，產物在矽膠管柱上· Μ二氛甲烷溶離而純化，得下列化合物：
-Η-[α -環丙基-4-(第三丁基二甲基矽氧基乙基）苄基 ]-Η -丙基硫腺：1 〇 . 3 K 環丙基-4-(羥乙基）苄基]-Η-丙基硫脲：17,3Χ -Η 苯甲醣基-Ν-[ α -環丙基-4-(第三丁基二甲基砂氧基 乙基）苄基]-H-丙基硫脲：34.2S： -Ν’-苯甲醢基-N - [ α -環丙基-4-(羥乙基）苄基]-N-丙基硫 腺：36.9* 0.4克Η-[α-環丙基-4-(第三丁基二甲基矽氧基乙基） 苄基]-H-丙基疏腺溶於10毫升四氫呋喃中，添加1奄升 1M氟化四丁基銨溶液。 琨合物在室溫攪拌3小時，添加飽和氛化納水溶液且混 合物以二氯甲烷萃取，有機相Μ無水硫酸納乾煉並蒸發至 乾，產物在矽膠管柱上*使用二氛甲烷及甲酵（95:5 ν/ν )之混合物作為溶離液而層析纯化，得Ν-[α-環丙基 -4-(羥乙基）苄基]-H-丙基硫脲。 晳孑铉胼#据来諶(溶劑CDCU): 0.5-0.9 ppm, bl. 7H； 1.10-1.40 ppm, m_, 1H； 1.40-1.70 ppm, bl. 2H； 2.81 ppm, L, 2H; 2.8-3.4 ppm, jl, 2H; 3.80 ppm, L, 2H; 5.70-6.1 ppm, bl, 3H; 7.00-7.50 ppm, dxL, 4H °
製備例XX K-「頊丙某- (2 -锊基-5-吡啶某）珥某-丙葚(化合 襄------ίτ------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) L· P i 60 83. 3.10,000 本紙抶尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _._B7_ 五、發明説明（58 ) 物59)
舟賅A hT-茏甲醃基- H-f環丙基- (2-筠某-5-¾啶某）申某1-H-丙 某硫腩
依據製備例XVII步驟A之方法，由0.21克碕氰酸銨， 0.32奄升笨甲醯氯及0.72克化合物58，製備此化合构。 產率：8U 朱BS R 如製備例XV II步驟B所述般進行製程，使用上述步驟所 得之ΙΓ-笨甲豳基硫腺，得預期產物。 產率：40« 暫芊梭磁共据光譜(溶劑CDCU): 0.13-1.3 ppb, bl. 8H； 1.40-1.90 ppb, dl. 2H; 2.8-3.4 ρρπ, bl, 2H; 4.70 ppb, a_, 2H; 5.8-6.3 ppb, dl, 3H; 7.22 ppm, diL. 1H; 7.75 ppm, d_. 1H; 8.64 ppm, d_> 1H °
郸備例XX T N-(頊rS某- /t-Plf啶甲某）-N-丙某硫腺(化合物g 9)
朱級A
K ’ -荣甲醣某-H-(頊戊某-4~PH：晾申某）-H-丙甚碴US 依據製備例XV II步揉A所述方法，接著依步驟B之酸性 介質水解，自H-(環戊基-4-吡啶甲基）-N-丙胺（化合物 37)製備此化合物。 添加6毫升之32¾鹽酸至1 . 18克步驟A所得化合物中， 一 61 — 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4堤格（210X297公釐） 4〇141〇 至奔卒3、c土 ·ρ£ A7 B7 五、發明説明（59 ) 反懕介質維持於80*0 1小時，接著冷卻並添加水•混合物 Μ二氯甲烷萃取且丢棄有楗相；水相Μ碳酸納嫌化，並以 二氯甲烷萃取，乾煉有機相並冥空蒸發，殘留物在矽膠管 柱上，使用二氛甲烷及甲酵（98:2 ν/ν)之混合物作為溶 離液而層析纯化。 油狀物，產率：98¾ 。 窗例 窖例1 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-(Ν-(α-環丙基-4-狻苄基） ~Η-丙胺基]噻唑 a_as A. 4-(2.4-二氡笼某）-5-甲某-?-(><-(^7-頊丙某-4-通笮甚） -N-丙防某1瞌唑 14克2-溴-1-(2,4-二氯苯基）-卜丙酮（化合物1 ) · 17.1克N-U-環丙基-4-溴苄基）-H-丙基硫臃（化合物 .6 4)及7.6奄升三乙胺溶於20 0奄升乙酵中，且溶液加熱 至65¾，反應KTLC追踪•反應終止時•移除乙酵且殘留 物K水水解並K二氛甲烷萃取•有機相烴洗滌及乾燥•產 物在矽膠管柱上，使用環己烷及乙酸乙酯（20:1，v/v ) 之混合物作為溶離液而纯化。
產率：92X 質子核磁共振光諶(溶劑CDCU): 0.3-1.0 ppn, a., 7H； 1.2-1.8 ppb, bl, 3H； 2.15 ppm, S,. 3H； 3.20 ppm, dl, 2H； 4.67 ppm, dL. 1H； 7.1-7.7 . -62- ---------^------IT------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國囡家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐〉 83.3.10,000 A7 B7 五、發明説明（6Q ) ppm, dl. 7 Η 0
步睡R 在-70 1：下，滴加1.8奢升之1.7H第三丁基鋰之戊烷溶 液至溶於40毫升乙醚中之1.59克上述步驟所得化合物中， 添加完成時•在-70 t：下導入二氧化碳，使溫度逐漸升至 室溫，在0 t：以氛化銨使反應介質水解後•混合物以乙酸 乙酯萃取*有機相Μ水及飽和氛化钠水溶液洗滌，以無水 磙酸納乾燁，接著真空濃縮·殘留物在矽膠管柱上，使用 二氛甲烷與甲酵（85:15 v/v )之混合物作為溶離液而纯 化，得4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-[Ν-(α-環丙基-4-羧 苄基）-N-丙胺基]噻唑（白色结晶）。 產率：80X 熔點：86t! 質子核磁共振光譜示於表V 。 窨例2 4-(2,4-二氣苯基）-5 -甲基_2-{Η-[α -環丙基- 4-(甲氧栽 基）苄基]-H-丙胺基}喹唑 200毫克亞硫醢氛添加至溶於100奄升無水甲酵中之 390毫克實例1化合物，接著溶液於氬氣中在40它維持 16小時，真空蒸發後，殘留物在矽膠管柱上•使用環己烷 及乙酸乙酯（10 :1 ν/ν)之混合物作為溶離液而純化，得 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-{Ν-[α-環丙基-4-(甲氧羰 基）苄基]丙胺基）噻唑。 產率：79¾ 。 本纸張尺度適用中囷國家標芈（CNS ) A4現格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ---------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . __B7 五、發明説明（61 ) 熔點：膠狀物。 質子核磁共振光譜示於表V 。 S-SL2. 4- (2 ,4-二氯笨基）-5-甲基-2-(Ν-[ α -環丙基-4-(乙氧毅 棊）苄基]-N-丙胺基）噻唑 依據實例2所述方法製備此化合物，但使用100毫升無 水乙酵取代甲醇。 熔點：膠狀物。 質子核磁共振光譜示於表V 。 管例4 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-{Η-[α -環丙基-4-(羥甲基 )苄基]-N-丙胺基}噻唑 在-7*0下，添加2毫升1N硼烷之四氫呋喃溶液至含40 3 毫克實例1化合物之15奄升無水四氲呋喃，且混合物攪拌 隔夜，接著在碳酸鉀存在下，添加10奄升水及2毫升甲酵 ，反應混合物於真空下蒸發至乾。 殘留物置於20奄升乙醚中並以飽和氛化納水溶液洗滌* 以無水硫酸納乾燦，接著真空澹縮。 產物在矽膠管柱上•使用環己烷及乙酸乙酯（2:1 v/v )之混合物作為溶離液而纯化•得預期產物。 產率：945：。 熔點：膠狀物。 質子核磁共振光譜示於表V 。 實例5 一 6 4 一 ---------^------.玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 .____B7_ 五、發明説明（62 ) 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-{H-[a -環丙基- 4-(乙醯氧 甲基）苄基]-N-丙胺基}噻唑 在0.3毫升三乙胺存在下，添加0.6奄升乙酸酐及作為 催化劑之4-二甲胺基吡啶至溶於50奄升二氣甲烷之930克 實例4化合物中，在室溫攪拌1小時後，添加大量甲酵， 接著於真空下蒸發反應介質。 殘留物置於飽和氛化納水溶液中，接著真空蒸發。 產物於矽膠管柱上，使用環己烷與乙酸乙酯（7:1 ， v/v )之混合物作為溶離液而纯化，得油狀之預期產物。 質子核磁共振光譜示於表V 。 使用0.1N鹽酸於異丙酵之溶液，得4-(2,4-二氛苯基 )-5-甲基-2-{Ν-[α -環丙基-4-(乙醯氧甲基）苄基]-H-丙 胺基}噻唑鹽酸鹽（白色结晶）。
熔點：54C 啻俐R 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-{Ν-[α -環丙基- 4-(碘甲基 )苄基]-N-丙胺基}噻唑 在室溫下，添加0.35克咪唑，1.3 2克碘及1.6克實例4 之產物至含1.36克三笨膦之5 0毫升二氛甲烷中。 在室溫播拌3小時後*反應介質Μ水洗滌，以無水硫酸 納乾煉，接著真空濃縮，殘留物置於乙醚中，藉過滹移除 氧化三苯膦沉豭物。 呈油狀殘留物之逋液在矽膠上，使用環己烷及乙酸乙酯 (20:1 Y/V)之混合物作為溶離液而純化，得預期產物。 -65 - 本紙铁尺度適用中國國家櫺準（CNS ) Α4規格（公釐） 83. 3.10,000 ^------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 B7 五、發明説明（63 ) 產率：76X 熔點：膠狀物。 質子核磁共振光譜示於表V 。 g例7 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-{Ν-[α -環丙基- 4-(苄氧基 甲基）苄基]-N-丙胺基}噻唑 43奄克氫化納添加至含635毫克實例4化合物之80奄升 四氫呋哺中，接著添加3 08奄克苄基溴及665毫克碘化四 丁銨。 在室溫48小時後，混合物Μ二氛甲烷萃取且有機相Μ飽 和氛化納水溶液洗滌，Μ無水疏酸納乾嫌並真空蒸發。 產物在矽膠苷柱上•使用乙酸乙醋與環己烷（1:20 ν/ν )之混合物作為溶雔液而純化，得預期化合物。 產率：99!ϋ 熔點：膠狀物。
4-(2,4-二氯笨基）-5-甲基-2-{N-U -環丙基- 4-(苄氧 甲基）苄基]丙胺基}唾唑之質子核磁共振光譜示於表V Ο 啻例8 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-{11-[〇-環丙基-4-(卜羥基 -卜乙基）苄基]-H-丙胺基}噻唑 4.7奄升之1.5M第三丁基鋰之戊烷溶液，滴加至冷卻至 -70 Ό之溶於40奄升無水乙醚之1.8克實例1步驟A所述 之溴衍生物中，溫度升至-50 t： ·接著在-70 t：下•非常 一 6 6 _ 本紙伕尺度適用中國囡家標隼（CNS ) A4说格（210X297公釐） --------1^.------ir------^ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 83. 3.10,000
Mt郎中失埭羋苟員X合作¢1.=11裝 A7 _._B7__ 五、發明説明（64 ) 嫒慢地添加0.4毫升乙醛。 绲合物在-70 *0置1小時*接著回溫至0 C，K 1N鹽酸 溶液水解後，醚相以飽和氛化钠水溶液洗滌並以無水硫睃 納乾煉，接著產物於矽膠管柱上，使用環己烷與乙酸乙酯 (3:1 ν/ν )之混合物作為溶離液而纯化。 因而得油狀物之預期產物。 產率：66Χ 筲子核磁共振光譜示於表V 。 藉添加溶於異丙酵中之鹽酸*而得4-(2,4-二氛苯基）-5 -甲基-2-{Η-[α -環丙基- 4-U-羥基-1-乙基）苄基]-N-丙胺基}噻唑鹽酸鹽。 熔點：851：
奮例Q 4-(2,4-二氯笨基）-5-甲基- 2-{Ν-[α -環丙基-4-(2-羥基 -2-丙醮基）苄基]-N-丙胺基}噻唑 依據實例8所述方法，但使用丙酮取代乙醛，得此化合 物° 熔點：膠狀物 4-(2,4-二氯笨基）-5-甲基-2-{N-[cx -環丙基-4-(2-羥 基-2-丙醯基）苄基卜丙胺基}噻唑之質子核磁共振光譜 不於表V 。 當例1 0 4-(2,4-二氮笨基）-5-甲基- 2-(Η-[α -瑁丙基- 4-U-羥基 -卜丙豳基）苄基]-Ν-丙胺基）噻哇 一 6 7 _ 本紙法尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 种衣------1Τ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _-___B7 五、發明説明（65 ) 依據實例8所述方法，但使用丙醛作為醛，得此化合物 〇 熔點：膠狀物。 質子核磁共振光譜示於表V。 啻例1 1 4-(2,4 -二氯苯基）-5 -甲基- 2- {Ν-[α -環丙基- 4-(磺氧甲 基）苄基]-N-丙胺基）噻唑納鹽 0.14奄升之經蒸餾吡啶添加至溶於7毫升無水二甲基甲 醯胺之67 0毫克實例4化合物中，接著在ο υ下，滴加含 0.12毫升之氯磺酸之0.6奄升二氛甲烷溶液。 在室溫播拌3小時後，反應介質予以水解並以二氛甲焼 萃取，接著有機相以無水硫酸納乾堍並蒸發至乾。 殘留物置於5奄升二氯甲垸中並於其中添加1.1毫升之 1.32Μ甲酵納溶液，藉添加羧酸樹脂諝整pH至1 。 過濾後，有機相藉添加異丙醚，得沉澱物。 因而得預期鹽。
產率：60X 熔點：100¾ -104 t： 質子核磁共振光譜示於表V 。 當Μ 1 2
4-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-2-{1<-{〇[-環丙基-4-{3-[(1-甲基-4-六氫吡畊基）甲基]苯甲皤氧基甲基}苄基}_卜丙胺 基}噻唑 步嫌A _ 6 8 一 本紙伕尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^tr------it <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 . B7___ 五、發明説明（66) 二氡荣甚）-5 -甲某- -頊丙某-4-「3-(氣甲 其丨y田赭氬某田某某1-H -丙胺某1睐唑 在0 C下1使0.6毫升3-氯甲基笨甲醯氯滴加至溶於 ίο毫升無水吡啶之1.6克實例4化合物中，在ο υ 2小時 後•加入甲酵Μ水解過量睡'氛且有機相Μ二氯甲烷稀釋’ 接著以2Ν盥酸，飽和碳酸氫納水溶液及飽和氛化納水溶液 洗滌，並Μ無水硫酸納乾燥·蒸除有機溶劑且產物在矽膠 管柱上，使用環己烷及乙酸乙酯（20:1 ν/ν)之混合物作 為溶離液而純化，得預期產物。 產率：81Χ 朱嫌Β 0.46克碳酸鉀及0.74奄升卜甲基六氫吡哄添加至溶於5 毫升二甲基甲醯胺之0.82克上述步软所得產物中，反應介 質在70C維持1小時，接著水解並Μ乙酸乙酯萃取。 有機相以飽和氛化納水溶液洗滌並Μ無水硫酸納乾燁1 且所得殘留物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷與甲醇（97:3 ν/ν )之混合物作為溶離液而純化。 因而得油狀之預期產物。 產率：50¾ 質子核磁共振光譜示於表V 。 添加溶於異丙醇之適宜量鹽酸後，得對應之鹽酸鹽。 熔點：1 6 6 υ -1 6 9 Ό 啻例1 3 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基- 2-(H-U-環丙基-2-甲氧基-1 I---------1------1T------^ (請先g讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 - 69 - 本纸乐尺度適用中國國家樓準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） S3. 3.10,000 401410 A7 ___；__B7 ___ 五、發明説明（67 ) 基）-N-丙胺基}噻唑 進行實例1步所述方法，使用h-(1-環丙基-2-甲氧 基-1-乙基）-卜丙基硫脲（化合物75)作為硫腺，得預期 化合物（膠狀物）。 產率：48J! 質子核磁共振光譜示於表V。 添加溶於異丙醇之適宜量鹽酸並从異丙醚沉溅後，得對 懕鹽酸鹽。 熔黏：154 t： 當例1 4 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-2-[1{-(«-淫基甲基苄基）-1<- 丙胺基]噻唑
朱嫌A 4_- 二氛苯基）-5-甲某- 2-ίΗ-「α - 門氣时啤氣基甲 基）苄基1 -Η-丙防某1除睞 依實例1步驟Α所述方法進行，使用Ν_[α_(2_四氫吡 .喃氧基甲基）节基]-Η -丙基硫腺（化合物μ)作為确腺， 得預期化合物（黃色膠狀物）。 產率：80Χ 皙芊核磁共据来諶(溶劑CDC 13): 0.78 ppm, bl，3Η; 1.42-1.75 ρρη, I, μ; 2 16 Ppm, s_» 3Η» 3.20 ppDt ιβ_> 2Η» 3.5 PPn, u ^ 3·82 pp·， β_，1H; 4.0 ppm, bl, 1H; 4.3 ppm, i· ih; 4 72 pp丨. d_，1H; 5.5'ppin, dl, 1H; 7.22-7.45 ppB, & 3H。 —7 0 一 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4堤格（210X29*7公釐） 83. 3.10,000 ----------批衣------、1τ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ B7_ 五、發明説明（68)
步嫌B 19.8克上述步驟所得產物溶於400毫升之乙酸與四氫呋 喃及水（4:2:1 v/v )之混合物中，反應混合物在50它攪 拌20小時，接著在70t：攪拌4小時·減壓蒸除溶劑，且殘 留物置於200毫升1N氫氧化納中，混合物攪拌30分鐘，接 著Μ二氛甲烷萃取•有機相Μ水洗滌至圼中性*接著K飽 和氛化钠水溶液洗滌。Κ無水硫酸納乾堍且殘留物在矽膠 管柱上，使用環己烷與乙酸乙酯（7:1 ，接著4:1 ν/ν ) 之混合物作為溶離液而纯化，得4-(2,4-二氯笨基）-5-甲 基-2-{H-U -(羥甲基）苄基]-Ν-丙肢基}噻唑，其核磁共 振光譜示於表V 。
產率：80X 添加溶於異丙酵中之適宜量鹽酸並以異丙醚沉澱後，得 對應之鹽酸鹽。 熔點：160 *0 啻例1 5 4-(2,4-二氯笨基）-5-甲基- 2-{Ν-[α -(乙醢氧基甲基）苄 基]-Ν-丙胺基}噻唑 在0 及搜拌下，使0.28毫升乙酸酐添加至含920奄克 實例14所述化合物之10奄升吡啶溶液中，反應介質在20它 攪拌14小時，接著添加冰並蒸發至乾•殘留物置於甲苯中 並再蒸發至乾，有機相以水及飽和氛化納水溶液洗滌，並 Μ無水硫酸钠乾煉並蒸發至乾•產物於矽膝管柱上，使用 環己烷與乙酸乙酯（9:1 ν/ν )之混合物作為溶離液而鈍 -71 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210X297公ϋ 83.3.10,000 ^------1Τ------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401430 __;_B7____ 五、發明説明（69 ) 化*得預期產物（膠狀物）。質子核磁共振光譜示於表v 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產率：87X 。 產物接著鹽化成鹽酸鹽》 熔點：54Ό。 當例1 fi 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-{»1-[〇(-(甲氧甲基）苄基]-N-丙胺基}噻唑 在攪拌下，添加0. 144克氫化納至含1.26克實例14產物 之15奄升二甲基甲醯胺溶液中· 2分鐘後•添加0.56毫升 碘甲烷至反應介質中，在0 及20*0間攪袢2小時後，加 冰於反應介質中，接著Μ乙酸乙酯萃取*有櫬相Μ水及飽 和氯化納溶液洗滌，Μ無水硫酸納乾燦，並蒸發至乾。殘 華物於矽膠管柱上，使用環己烷及乙酸乙酯（10:1 ν/ν) 之混合物作為溶離液而纯化。 得預期產物。 產率：93Χ 。 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-{Ν-[α -(甲氧甲基）苄基 ]-Η-丙胺基}噻唑可盥化成鹽酸鹽，其於乙链中结晶。 熔點：154 t (鹽酸鹽） 鹼之質子核磁共振光譜示於表V 。 實例1 7 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基- 2-(Ν-[α-(乙氧甲基）苄基]-Ν-丙胺基}喹唑 -72- 83.3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 ___ 五、發明説明（70) 為了獲得此化合物，進行實例16所述方法，但使用碘乙 烷取代碘甲烷，質子核磁共振光譜示於表V 。
產率：90X 添加於異丙酵中之逋宜量鹽酸後，得對應鹽酸鹽。 熔點：132 Ό 當例1 8
4-(2,4-二氛笨基）-5 -申基-(羥乙氧基甲基）苄 基]-N-丙胺基）噻唑 步睡A 1-痗-2-四gntf.喃-2 -某氬某乙烷 12奄升二氫吡喃及20奄克對一甲苯磺酸添加至溶於100 奄升二氛甲烷之3,7畜升2-溴乙醇溶液中，在201C播拌3 小時後，反應介質以水及飽和氯化納水溶液洗滌並蒸發至 乾。殘留物在0.5奄巴之壓力下在90*0蒸餾。 得9.9克無色油狀產物。
產率：91X 步嫌B 4-(2.4-二氡笼某）-5-珥某-2-(1<-「^-(四氩附：晡-2-某氬 某乙氬某申某）爷某1-N -丙昉某1瞎睐
含有1.0 4克實例14產物之10毫升二甲基甲醯胺溶液冷卻 至0 t：，接著添加至80!K懸浮油之150毫克氫化納，接著 添加步驟Α所得產物1.05克，混合物攪拌3小時，添加水 且混合物以乙酸乙酯萃取，萃取液以水洗滌並蒸發至乾。 步嫌C -73 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ---------扣衣------ir------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ____·_B7^___ 五、發明説明（71) 步驟B所得殘留物溶於乙酸，四氫呋喃及水（4:2:1 v/v )之潖合物中並在70*0攪拌3小時，蒸發至乾後，殘 留物置於20奄升甲醇及20毫升1N氫氧化钠中*並在40*0播 拌約10分鐘，接著蒸除甲酵旦驗水相Μ二氛甲烷萃取，有 楗萃取液以水及飽和氛化納水溶液洗滌，以無水硫酸納乾 堍·並蒸發至乾。 殘留物在矽膠管柱上，使用環己烷與乙酸乙磨（4:1 ν/ν )之混合物作為溶離液而純化，因而得可鹽化成鹽酸 鹽之預期產物》 產率：57Χ 熔點：64Ό (鹽酸鹽） 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-[N-[ot-(羥乙氧基甲基） 苄基卜N-丙胺基}噻唑之質子核磁共振光譜示於表V 。 窖例1 9 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基- 2-{H-[a -甲氧乙氧甲基）苄基 卜H-丙胺基）噻唑 由賁例18所述化合物並使用賁例16所述方法，製備此化 合物•質子核磁共振光譜示於表V °
產率：70X 添加溶於異丙醇之適宜量鹽酸後，得對應鹽酸鹽。 熔點：451：。 4-(2,4-二甲基-5-吡啶基）-5 -甲基- 二環丙基甲基 )-N-丙胺基]唾唑 —74 — 本紙決尺度適用中國國家標率(CNS ) A4現格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------^------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 B7 五、發明説明（72 ) ¥ % % ± t 依據實例1步驟A所述方法，使用2-溴-1-(2,4-二甲基 -5-吡啶基）-1-丙_(化合物27)作為酮及N-(二環丙基 甲基）-N-丙基硫脲（化合物66)作為硫腺，製備此化合物 〇 產率：80X 霣子核磁共振光譜示於表V。 啻俐？.1及2 2 依據實例2 0所述方法*使用經取代之溴萌及適宜硫脲製 備實例21及22之化合物•其光譜特徴示於表V 。 窨例23 4-(2,4-二羥甲基笨基）-5-甲基-2-[»1-(〇(-環丙基苄基）-N-丙胺基]喹唑 朱嫌A 4-(2.4-二雉荣某）-5-田甚-9-「1<-(^-頊丙某爷某）->|-丙 防某1孩睞 在-7 0 t：下，添加5奄升之1.7M第三丁基鋰之戊烷溶液 至溶於30奄升無水乙鰱之1.1克4-(2,4-二溴苯基）-5-甲 基-2-[N-(ot-環丙基苄基）-N-丙胺基]噻唑（依實例1步 驟A所述方法•自2 -溴- ：l-(2,4-二溴笨基）-1-丙嗣（化 合物14)與H-U-環丙基苄基）-N-丙基硫腺（化合物65) 製備）中，使溫度升至-50 t：且混合物接受二氧化碳作用 •使溫度升至20*C。 反懕混合物在0 ΌΚΙΝ鹽酸水解並以乙酸乙酯萃取後， 有機相以水洗滌，Μ無水硫酸納乾煉並蒸發至乾。 一 7 5 _ 本紙伕尺度適用中國國家橾隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000
請 先 W 面 之 注
裝 訂 線 A7 B7 五 '發明説明（73 ) 得到預期產物。
產率：99X t!USUu 1克步驟A所得化合物溶於20毫升無水四氫呋喃中*接 著在-70 下*添加5毫升1Μ硼烷之四氫呋喃溶液，混合 物播拌隔夜，接著添加0.5克碳酸鉀及10毫升之甲醇與水 (1 :1 ν/ν )之混合物，混合物在60t：維持2小時•接著 冷卻及真空蒸發，殘留物置於水中並以乙醚萃取，且有機 相Μ水及飽和氯化納水溶液洗滌，並Κ無水硫酸納乾燥。 蒸發至乾且殘留物置於戊烷中，得預期產物。 質子核磁共振光繒示於表V 。 產率：40S： 啻例24 4-[2-氯-4-U-羥基-卜乙基）笨基]-5-甲基- 2-[H-(二環丙 基甲基）丙胺基]噻唑 使用實例δ所述製備方法，由4-(4-溴-2-氯笨基）-5-甲 基-2-[H-(二環丙基甲基）-N-丙胺基]噻唑製備此化合物。 質子核磁共振光譜示於表V 。
產率：83X 依據實例1步驟A ·自化合物16及化合物66得到4-U-溴-2-氛笨基）-5-甲基-2-[N-(二環丙基甲基）-H-丙胺基] 噻唑。 添加溶於異丙醇之適宜量鹽酸後，得4-[2-氮- 4-(1-徑 基-卜乙基）苯基]-5-甲基-2-[N-(二環丙基甲基丙胺 —7 6 一 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. !0,〇〇〇 批衣— (請先閲续背面之注意事項再填寫本頁)
,tT 線 五、發明説明（74 ) A7 B7 基]噻唑鹽酸鹽。 熔點：931：。 啻例？ 4-[4-氣-2-(卜羥基-卜乙基）苯基]-5-甲基-2-[H-(二環丙 基甲基）_N -丙胺基]唾唑 依據實例24所述方法，自4-(2-溴-4-氛苯基）-5-甲基 -2-[N-(二環丙基甲基）-H -丙胺基]噻唑製備此化合物。 質子核磁共振光譜示於表V 。 產率：83X 添加溶於異丙醇之適宜量鹽酸後，得鹽酸鹽。 熔點：123 Ό。 啻锎 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-[^-(〇(-環丙基苄基）-»-(2 四氫吡喃氧基乙基）胺基]-噻 依據實例1步琢A所述方法 唑 自2-溴-卜（2,4-二 環丙基苄基）硫脲 )-1-丙嗣（化合物1 )及H-( 物74)製備4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-[N-( 苄基）胺基]噻唑。4克此化合 醯胺中且溶液冷卻至5 〇，接 ，在室溫播拌1小時後，於其 £ % .土 P t 醯胺之3 . 14克卜溴-2- (2-四氫 拌3小時•添加水且以乙酸乙 •K無水硫酸納乾煉並蒸發至 用環己烷及乙酸乙酯（1:1 v/ 物溶於60奄升無水二 著逐次加人493毫克 中滴加溶於30毫升二 吡喃氧基）乙烷。混 酯萃取後，有機相以 乾，殘留於矽膠管柱 v )之混合物作為溶 氛苯基 (化合 環丙基 甲基甲 氫化纳 甲基甲 合物携 水洗滌 上•使 離液而 I---------^------tr------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 77 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS) A4说格（210X297公釐） 83.3.10,000 401410 A7 —^ _B7_ 五、發明説明（75 ) 純化。因而得預期產物。 筲子核磁共振光譜示於表V 。
產率：99X 添加溶於異丙酵之適宜量麴酸後，得對應鹽酸鹽。 熔點：109 。 管Μ 97 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基-2-[»)-(〇(-環丙基苄基）-卜（2 •羥基-1-乙基）胺基]噻唑 4克實例26之產物溶於乙酸、四氫呋喃及水（4:2:1 ν/ν )之混合物中•且溶液在40 t：加熱18小時*接著蒸發 至乾，殘留物於矽膠管柱上，使用環己烷與乙酸乙酯之混 合物作為溶離液而純化·得預期產物。 產率：90Χ 熔點：128 t： 啻制？ 8 - Μ 依據實例1步驟Α所述方法，使用烴取代溴丙酮及適宜 硫腺，製備實例28-31之化合物，其光譜特徴示於表V 。 啻例3 ? 4-(2,4-二氛笨基）-5-甲基- 2-[N-U -環丙基甲氧甲基）苄 基]-H-丙胺基]噻唑 在攢拌及0 t下，添加32奄克氫化納至溶於7毫升二甲 基甲醸胺之4. 64奄克實例14化合物之溶液中，接著添加 〇.19奄升環丙基甲基溴，反應介質在室溫播拌16小時，介 質接著倒入冰上並K乙酸乙酯萃取，且萃取液以水及飽和 — 78 — ----------批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A 7 B7 五、發明説明（76) 氛化納水溶液洗滌，以無水硫酸納乾煉並蒸發至乾*殘留 物於矽膠管柱上，使用環己烷與乙酸乙酯之混合物作為溶 雄液而纯化，因而得預期產物。 質子核磁共振光譜示於表v 。
產率：50X 添加溶於異丙醇之適宜量鹽酸後，得對應鹽酸鹽。 熔點：58t：。 啻例33 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基- 2-(Ν-(α-環丙基）-4-(甲氧乙 基）苄基]-H-丙胺基}喹唑 在0 C下，添加0.042克氫化納至含0.64克2-{Η-[α-環丙基-4-(羥乙基）苄基]-Ν-丙胺基}噻唑（實例28)之 15毫升無水二甲基甲醢胺中，且费浮液攪拌20分鐘；接著 添加0.09毫升碘甲烷且反應混合物在室溫放置3小時，接 著倒入碎冰上並Μ乙酸乙酯萃取3次，有機相依序以水洗 滌，以硫酸納乾燥接著真空濃縮，所得殘留物在矽膠上層 析，溶離液：環己烷/乙酸乙酯（10/1 - ν/ν)，含纯產 物之溶離分濃縮得0.5克預期產物，其结晶成鹽酸鹽。 產率：75« 此產物之光譜特徴示於下表V 。 茛例上4-5.8 依據實例1步發SA所述方法，使用烴取代溴嗣及適宜硫 脲，得實例34至58之化合物，其光譜特激示於表V 。 本紙伕尺度適用中國國家樣羋（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 批衣------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（77 ) Λ 塒 °y
A7 B7 -«—V m 链 m 米 tr S z I：· α gr cJ ^ ε 曰 |S- &寸，曰 ·«£>··(-· i. 04 CL X j eo ^ Scvi •α θ ε --s d *Q ^ - έ ?x| 1 〇·^· v3 -d ii a 〇. x'S 曰g ε & °·ω χ'5 ^ * |Ι£ ί?^ ο S.S 5 ίχθ CLC4 £ • · <D 5 is C: 6 "χί to ο Ε 目°·工-白 *ΙΓ4 Η 工·Ι§ ΰ ώ ~ CD - 8 5心 c? η m X <Νί • Ο ^rr ~0 -< C? _s- (? ί* (S* C? o 仆 仆 a O _Τ) Ο ί1 ο CNi · c〇 ,, 抑衣 、1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（78 )
InQC
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本紙伕尺度適用中國國家埭準（CNS ) Α·4蚬格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（79 (35 A 0, A7 B7 NMR光譜（溶劑） (cdci3)驗 0.70-1.20 ppm, fll· 7H ; 1,41 ppm, nl· 1H ; 1.46 ppm, i 3H ; 1.74 ppm, m, 2H ; 2.03 ppm, ^ 3H ; 3.6 ppm, m. 2H ΐ 4.8Θ ppm, α 1H ; 5.1 ppm, UL 1H ; 7.2-7.5 ppm, m 7H. (CDCI3)鐮 0.4-0.9 ppm, m, 7H ; 1.4 ppm, m, 1H ; 1.5Θ ppm, i 6H ; 1.75 ppm, m, 3H ; 2.15 ppm, ^ 3H ; 3.2 ppm, Π! 2^； 4.64 ppm, i 1H ; 7.1-7.5 ppm, m 7H. (CDCI3)鹼 Q 5-1 8 ppm· J3L 15H ; 2 1 ppm_ a. 3H ; 3 ? ppm, Di 2H ; 4,6 ppm, m, 2H ; 7,1-7,5 ppm, m, 7H. (cdci3)縢 0,2-0,9 ppm, ia 7H ; 1,1-1,25 ppm, m, 1H ; 1,4-1,8 ppm, m 2H ； 2,07 ppm, i 3H ; 3,0-3,3 ppm, jil 2H ; 4,54 ppm, d. 1H ; 4.9Θ ppm, 5* 2H ; 7,1-7,5 ppm, m. 7H. 0 人H 0 ch3 0 C_c 一CHn J J OH 八H >2 〇H 0 CK3 I 0S03. - X n X \ / u - i〇 X C? -<a <1 .-<] C? C3H7 •C3H7 -C3H7 •C3H7 〇 0 〇 *ch3 •ch3 -ch3 |實例1 CO cn 0 t- I . h I I 1 I裝 I 訂 务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家榡皁（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 401410 A7 A 7 B7五、發明説明（80) •HS •曰-Edd 0_9.·^·Η6 d -Edd 9_/ -·卜：Η3"*Edds-:Hl Τ5 -Edd 卜 9-Μ Η2 •"•UJdd 6·ε ； Η~·曰·Ε&-·6-·· ΗΗ 百·Εαό·3 ·一一 χε d Edd-'IH ： *Edd·0-·0I_lgl3oao) (e班)班采：i _H9 d -Edd g··--: Η-曰·£& ε-s一 Η-? -Edd-ς: 曰·Ε& 3·νί H3 ·曰-Edd 9·ε:H-IHddg-'HS d -Edd 9H:H"VUJdd ς·0 _金.？08)•Ηε ·曰 _eddw--s-"H~ •曰-Edd S9.C :χε ·曰-Edd ο-ε,οε.ε : H°d -Edd ιε.ε ·' Ηε wuidd-.3 : Hw白.Edd 6匕1 : H·曰 •Edd s-^He 白-Edd ε·0 i Ηπ白-Edd 9-0-卜 ε.ο *{-°38)
(ε ») a 0 «0□: °H°02H9 HO^HU-
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5 £ °Η· εΗ9 εΗ9 ει 寸一 3 8 本紙張尺度適用中國國家標羋（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 五、發明説明（81 ) (寸癍)A 0. A7 B7
/—V m 班 班 罘 C X Z X X CO C\J wi ~〇1 • II. σ> CO -r ω ▼- · .· . ·曰 δ S Ε* a s ^ --· ΙΛ Eg"3： α 9*卜 in cvi 〇卜 .· · * .. χ X χ c〇 ^ i * ε ε ε ^ s&a 〇 ϋ Ο csj in χ5 "•d Je I. & S a χ〇 E 白ε 5 e g，· Q. 〇j O Q. CJ co rj 卜· 产· .· ·· Χ-5Ϊ co d « ^E· Ε· 1 S δ sw ri E ώ α o.«M E r> ΙΛ · · α.^ τ 〇 Λ i χ -4 CM - ·* ，Ε is C CLl〇 CO Tl c\( 工《S E i w E 酱*i S〇-曰 _ ε « ^ e 5 χ S q © * - CVJ ΙΛ ϋ 〇· 5 d 卜· Sa ν3 Ε Ε* & . a§5 -."：a ^-5 Ε X g； 。^卜. m ο · · 9 .·工 二5二 S ae _ £ Q. ιΛ ^ CL α<〇 e D V) Ο 〇 Ο 9, X Ο n o o <? Ο 〇 X (S1 \ o C? _Ν· (? CO 〇 N 工 η 左 · c? c? Ο \_^ o ο 〇 ° χ y° 〇·° _Τ) α _T) 〇 Ο _r> 〇 ιη to 卜 CO I ^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（82) (S癍)A .幣· A7 B7
NMR:光譜（溶劑） (cdci3)鹸 0.77 ppm, L 3H ; 1.60 ppm, m, 2H ; 2.16 ppm, Sl, 3H ； 3.13 ppm, πΐ 2H ; 3.35 ppm, i 3H ； 3.45-3 JO ppm, m. 4H ； 4.07 ppm, £L 2H ; 5.57 ppm, 1, 1H :7.20-7.45 ppm, niBH. (cdci3)鍮 0.3-0.8 ppm,瓜 7H ; 0.9-1.2 ppm,瓜 6H ; 1.87 ppm, m, 2H ; 2.08 ppm, ^ 3H ; 2.54 ppm, a. 3H ； 2.83 ppm, 3H ; 3.60 ppm, m. 2H ; 4.0 ppm, 1H ; 7.5 ppm, m, 1H ; 8.4 ppm, m, 1H. « (CDCI3)饊 0.3-0.9 ppm, m. 7H ; 1,2-1.8 ppm, αχ 3H ; 2.19 ppm, a, 3H ; m, 2H ; 4.50 ppm, i 1H ;6.9-7.7 ppm, m, 7H. (CDCI3)酴 0.3^.2 ppm, m. 13H ; 1.5-2.0 ppm, m. 2H ; 2.1 ppm, a, 3H ; 3.6 ppm, υχ 3H ; 7,25 ppm, d. 1H ; 7.8 ppm, ϋ 1H. O -〇 -O .CH20C2H40CH3 -<] -<3 C? -C3H7 C3H7 •C3H7 •C3H7 c? Q ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 1實例1 cn 04 CNI I 种衣 、1τ-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X297公釐） 83.3. 10,000 五、發明説明（83 ) (9 鳜)Λ 0 A7 B7 蛵濟部中央捸华局員工消f合阼f±印t 挺 班 m ψ a, z z '•*tSS 5 E、_ a · · -CM 工E τ a. 00 .-a .. ε a” d ·· < 白吾“ m |^-&ϊ °* p 呀 C\J £ ®i ^ 〇 9 ^ ·- £ Si 〇 ^- Ϊ Q χ^ί iD E Q. · ·-曰 E cvJ 工 ff &·-^ | •nS 目" νθΐέ CD - CL - ..a〇 x S d -： 1 CL C V 3-k-x 8i?si dll £ σ> «〇 a.卜- O· 〇J·工 νΓ^ ..E °- · X m <N，· g aw-x*i -工<N巨 * IliH 3 。· A c〇-工 ϋ Ο τ— . . τ— ίέ ο... 25 w-a II tn ί 乂 g 5i Μ έώ d °* co c* fSxl ix CL CO 2白 .ε χ a at T~ 1·-· !? 5 “a 51 * 15 〇 H- 5 «i ΙΛ cn Γ) -<] V) -o -Λ -< -<1 . C? CO ί* c? 卜 Λ Ο -M ) 〇—f X 5 〇 C? X o ca 5 g \yi \rr=:·/ n X η X X Ο χ Ο Ο 5 之> cT a ^r> 〇 ο _T) 〇 _r> 〇 CO CN ιη CNI (D CM 1'
If------tr----.--.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家嘌準（CNS ) A4堤格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（84 ) A7 B7
U s) A 0
m 班 m AC s z (CDC丨3>醮 0.4-0.9 ppm, m. 7H ; 1,25-1.35 ppm, Πΐ 1H ; 1.6-1.8 ppm, m. 2H ; 2.15 ppm, &. 3Π ; 2.82 ppm, 1. 2H 3.1-3.3 ppm, m 2H 3.80 ppm, 1, 2H ; 4.62 ppm, i 1H ； 7.1-7.Λ ppm, m, 7H. (CDC丨3)鳜 0.3-1.0 ppm, nL 7H ; 1.1-1.9 ppm, m, 3H ; 2.13 ppm, 3H ; 2.6-2.Θ ppm, πΐ 3H ; 4.7-4.8 ppm, m. 3H ； 7.1-7.3 ppm, m, 4H ; 7.76 ppm, di 1H ; 8.69 ppm, i 1H. (CDCI3)驗 0·75 ppm, ία 3Η:: 1·49 叩m,瓜 2H ; 2,17 ppm_ 氐 3H ； 2,31 ppm, m, 2H ; 3,0B ppm, m 2H ; 3,32 ppm, s, 3H ; 3,50 ppm, m, 2H ; 5,48 ppm, L 1H ;7f20-7,47 ppm, s, 8H. (CDC丨3>鐮 0J5 ppm, πΐ 3H : M4 ppm,瓜 2H ; 2.17 ppm_ s, 6H ; 3.07 ppm, m, 2H ; 3.20 ppm, ί 2H ; 5.64 ppm, 1, 1H ; 7.22-7.48 ppm, m, ΘΗ. (CDCI3> 驗. 0.2-0.55 ppm, m, 4H ; 0.82 ppm, m, 3H ; 1.0 ppm, 01 1H ; 1.5 ppm, m, 2H ; 2,18 ppm, s, 3H ; 3.22 ppm, m. 2H ; 3,40 ppm, d, 2H ; 4.08 ppm, d. 2H ； 5.60 ppm, 1, 1H ; 7.20-7,48 ppm, m, ΘΗ. X (>1 、V) Ο c? -<] o’ •CH2CH2OCH3 •CH2SCH3 Ϋ cv X 〇 〇 w · X 〇 ί* n CO ‘9 _N- o 仆 ΐ> \> <r υ o 〇 n υ CO X 〇 CO CN* O) OJ ，，CN 本忒張尺度適用中國国家痒準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο4-3 ο4-
A
7 B 5 8 --- 明説 明發 、五 (00¾) A .硝 NMR:光饍（溶劑） (CDC丨3)鐮 0.5-0.9 ppm, cl· 7H ; 1.5-1.8 ppm, m, 2H ; 2.15 ppm, a, 3H ; 2.87 ppm, 1, J = 7Hz, 2H ; 3.18 ppm, ID, 2H 3.35 ppm, s 3H ; 3.6 ppm, L J = 7Hz, 2H ; 4.6 ppm, d, J = 10Hz, 1H ; 7.1-7,4 ppm, m, 7H. (CDC丨3)饊 0,65 ppm, m, 3H ; 1.4-1,8 ppm. m, 2H ; 2,2 ppm, a, 3H ; 3.22 ppm, m, 2H ; 3.47 ppm, s. 3H 4 ppm, d J = 6.5 Hz, 2H ; 5.6 ppm. L J = 6.5 Hz, 7.3-7.7 ppm, m. 7H· (cdci3)鳜 0.82 ppm, £〇, 3H ; 1.4-1.8 ppm, m, 2H ; 2.2 ppm, s, 3H ; 3.25 ppm, m, 2H ; 3.45 ppm, s, 3H 4 ppm, d J = 6.4 Hz, 2H ； 5.65 ppm, 1, J = 6.4 Hz, 1H ; 7.2-7.6 ppm, m, 7H. (CDC丨3>醮 0.2-0.9 pp.mr ul 7H ; 1.4-1.7 ppm, m. 3H ； 2.1 ppm, s, 3H ; 2.3 ppm, m, 1H ; 3.3 ppm, m, 2H 4,65 ppm, d + £, 3H ； 7.2-7,6 ppm, m, 5H ; Θ.48 ppm, s, 1H. (CDC丨3)醮 0.Θ3 ppm, HL 3H ; 1.41-1.61 ppm. 〇χ 2H ; 2.13 ppm, s, 3H ； 3.21-3.31 ppm. m. 2H ; 4.08-4.15 ppni, m, 2H 5.68 ppm, m 1H ; 7.12-7.42 ppm, m, 5H ; 7.59 ppm, m. 1H ; 8.52 ppm, m 1H. Φ CH, OCH, -o -〇 CC I -CH2〇CH3 ' *ch2och3 -<3 •ch2och3 C? •〇3h7 I -C3H7 I -c3h7 •c3h7 •c3h7 C? ό ΰ ΰ hr -ch3 -ch3 -CH3 -ch3 -ch3 實例 n CO LO CO CO t - ---------裝I (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 -----線---- 本紙張尺度適用中國國家禕草（CNS ) A4規格（210X297公沒: 83. 3.10,000
A
7 B 、—/ 6 8 /v明 説明發
(6 班)A NMR•光譜（溶劑） (CDCI3) 0.Θ1 ppm, in 3H ; 1.45-1.64 ppm, 〇l 2H ； 2J8 ppm, &, 3H ; 2.28 ppm, 3H ; 3.14-3.24 ppm, m, 2H 3,42 ppm, s 3H ; 3.9Θ ppm, i J = 6.4 Hz, 2H ;5.58 ppm, tt J = 6.4 Hz, 7.19-7.41 ppm, m, 8H. ，l3)嫌 0.80 ppm, m 3H ； 1.44-1.63 ppm, mi 2H ; 2.18 ppm, m, 3H ; 2.35 ppm, s., 3H ; 3.10-3.20 ppm, m, 2H 3.42 ppm, £, 3H ; 3.98 ppm, d, J = 6.4 Hz, 2H ;5.62 ppm, t, J = 6.4 Hz, 1H ; 7.08 ppm, d, J = 8 Hz. 1H ； 7.24*7.44 ppm, m, 7H.. (CDCI3)醮 0,80 ppm, m 3H,:; 1.44-1,63 ppm, m. 2H ; 2.17 ppm, s, 3H ; 3.,16 ppm, m, 2H ; 3.43 ppm, s, 3H 3.81 ppm, &3H ; 3.B4 ppm, i 3H ; 3.98 ppm, i J =6.5 Hz, 2H ; 5.64 ppm, 1, J = 6.5 Hz, 1H, 6.53 ppm, s, 1H ； 6.57, CL J = 8 Hz, 1H ； 7.25-7.45 ppm, πΐ 6H. (CDCI3)鐮 0,78 ppm, ΠΙ 3H ; 1.50-1.62 ppm, m. 2H ; 2.17 ppm, i 3H ； 3.09-3.15 ppm, m, 2H ; 3.42 ppm, 5, 3H 3.80 ppm, £ 3H ; 3.9Θ ppm, d.」=6,4 Hz, 2H ;5.61 ppm, L J = 6.4 Hz, 1H ; 6.83 ppm, di J1 = 2.6 Hz, J2 = 8,6 Hz. 1H ： 6.99, d. J = 2.6 Hz, 1H ； 7.25-7.42 pom. m, 6H. (cdci3)饊 0. 80 ppm, m. 3H ； 1.51-1.63 ppm, in, 2H ; 2.16 ppm. i 3H ； 3.10-3.20 ppm, mr 2H ； 3.42 ppm, s, 3H 3.82 ppm· a 3H : 3.98 ppm, d·」=6·5 Ηζ· 2H ;5.61 ppm, L J = 6.5 Kz, 1H ; 6.94 ppm. i J = 1. Θ Hz, 1H ； 6.99 ppm, di J1 = 1.8 Hz, J2 = Θ Hz. 1H; 7.24-7.43 ppm, m, 6H. Ο -〇 •^O -〇 C? -CH2OCH3 -CH2OCH3 .-CH2OCH3 -CH2OCH3 -CH2OCH3 C? -C3H7 -C3H7 •c3h7 -C3H7 -c3h7 ^Csl •in och3 I OCH3 Jv0CH> V Cl S. -ch3 CH3 -ch3 i -ch3 -ch3 •實例 CO CO <ji CO 0 5 ☆ 9 8 本紙张尺度適用中國國家嘌準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.1T 線 I *nl UK · 401410 - A7 B7 五、發明説明（87) (01 5 Λ 0. MMR光遒（溶劑） (cdu3)蠊 0.82 ppm, m, 3H ; 1,46-1.66 ppm, m 2H ; 2.21 ppm, & 3H ; 2.41 ppm, & 3H ; 3.12-3.23 叩m. m, 2H 3.44 ppm( &3H ; 3.84 ppm, a, 3H ; 4.01 ppm, i J = 6.5 Hz. 2H ; 5.67 ppm. L J - 6.5 Hz, 1H ; 6.80 ppm, i 1H ; 6.Θ5 ppmt d, J = 7.8 Hz, 1H ; 7.28-7.46 ppm, m, 6H. (cdci3)鐮 0.81 ppm, m. 3H ; 1.52-1.65 ppm, m. 2H ; 2.1B ,ppm, ^ 3H ; 2.29 ppm, Su 3H ; 3,12-3.23 ppm, m. 2H 3.43 ppm, s 3H : 3,82 ppm, i 3H ; 3.98 ppm, d, J + 6.4 hz, 2H ; 5.61 ppm, L J = 6.4 Hz, 1H ; 6.75-6.Θ2 ppm, m* 2H ; 7.20-7.42 ppm, iri. 6H. (CDCI3)鐮 0.35-0.60 ppm, nl· 4H ; 0.93 ppm, m. 3H ; 1.15 ppm, hl 1H ； 1.70 ppm, πχ 2H ; 2.12 ppm, s, 3H 3.32 ppm, & 3H ; 3.31-3.35 ppm, m. 2H ; 3.47 ppm, m. 1H ; 3.65 ppm, m. 2H ; 3.79 ppm, ^ 3H ; 6.80 ppm, dd, J1 = 2,6 Ηζ, J2 = 8.5 Hz, 1H ; 6.95 ppm, i J = 2.6 Hz41H ; 7.27 ppm, i J = 8.5 Hz, 1H. (CDC丨3>鐮 0.73 ppm, m. 3H ; 1,40-1,65 ppm, m, 2H ; 2.17 ppm· 2a* 6H ; 3.01-3.09 ppm, αχ 2H ; 3,19 ppm, i J = 7.6 Hz, 2H 3.S1 ppm, a 3H ; 5.64 ppm, L J =7.6 Hz. 1H ; 6.84 ppm, di J1 = 2.6 Hz, J2 = Θ.4 Hz, 1H ; 6.69 ppm, i J = 2.6 Hz, 1H ; 7.30-7.44 ppm, m, 6H. -< -〇 -CH2OCH3 -CH2OCH3 -CH2OCH3 -CH2SCH3 C? •C3H7 •C3H7 -C3H7 -C3H7 V ch3 OCH, φτ och3 φτ och3 £ .-ch3 -ch3 -CH3 ! -ch3 1 s例1 CO LO to r I------；---^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中囷國家標羋（CNS ) A4堤格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 五、發明説明（88) (U班)A硝 A7 B7 NMR光譜（溶劑） (CDCI3)猞 0.75 ppm, m 3H ； 1.40-1.60 ppm, ΠΧ 2Η ; 2.17 ppm, S/ 3H ; 2.19 ppm, i 3H ； 3.02-3.10 ppm, m, 2H 3.20 ppm, d J = 7.7 Hz, 2H ; 3.83 ppm, s, 3H ;5.64 ppm, 1, J = 7.7 Hz, 2H ; 3.83 ppm, i 3H ; 5.64 ppm, L J = 7.7 Hz, 1H ; 6.95 ppm, i J = 1.6 Hz, 1H ； 6.99 ppmt di J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H ； 7.26-7,44 ppm, m, 6H.. (CDCI3)鳜 07B5 ppm, m, 3H ; 1.4-1.8 ppmt m, 2H ; 2.2 ppm, S, 3H ; 3.25 ppm, m, 2H ; 3.48 ppm. s, 3H 3.9 ppm, a 3H ; 4.03 ppm, d. J + 6.5 hz, 2H ; 5·66 ppm, L J = 6.5 Hz. 1H ; 7-7.6 ppm· 〇l 7H· (cdci3)驗 0.73 ppm, flL 3H 1.35-1,60 ppm, m, 2H ; 2.18 ppm, 2s, 6H ; 3.00-3.08 ppm, m, 2H ; 3.19 ppm, d. J = 7.7 Hz. 2H 3.90 ppm, a 2H ; 5.62 ppm, L J =7.7 Hz, 1H ; 6.94 ppm, 5, 1H ; 7.25-7.43 ppm, m, 6H. (CDCI3)鐮 0,76 ppm, m, 3H ; 1.35-1,60 ppm, HL 2H ; 2.16 ppm, ^ 3H ; 2,18 ppm, s. 3H ; 3,00-3,09 ppm, ra 2H 3.18 ppm, d J = 7.7 Hz. 2H ; 5.63 ppm, L J = 7,7 Hz, 1H ； 6.99-7.07 ppm, m, 2H ； 7.28-7.47 ppm, m 5H. (CDCia)^ 0.83 ppm. m 3H ； 1,6 ppm, m, 2H ; 2.2 ppm, £, 3H ; 2.3 ppm. a. 3H ; 3.2 ppm, 〇l 2H 3.42 ppm, & 3H ; 3.9 ppm, i 3H ; 4 ppm, ύ, J = 6.5 Hz, 2H ; 5.61 ppm, 1, J = 6.5 Hz, 1H ; 6.83 ppm. ^ 1H ; 7.1-7.5 ppm, m, 6H. o ~o •CH2SCH3 -CH2OCH3. I -CH2SCH3 •CH2SCH3 -CH2OCH3 C? -C3H7 -C3H7 I Ί -C3H7 -C3H7 •C3H7 C? rjv〇CHj V Cl A och3 方 OCH〕 方1 och3 -ch3 -ch3 I •ch3 I ! 〇 _ch3 1實例丨 卜 GO cn s 扣衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（89 ) ---1 1^1 l»i ·
•曰 s.to r -p ν.ε HCVJ I Ήε白 Edd·'10-一 5 白-edd-'9.9 : Η-ΖΗ-9 Η --Edd 9.S ΐ Η~-ΖΗ·9 =「^-£&°-96·0! H°w Ead 6/._ε Ηε"·Ε&·η:工以白•edd10·0: Η° --Uidd^-^HS 白-edd s-r-HC 白·Edd 0·0 *30ao) s 5 0
〇 -b-§" 1如 〇 ο 寸 in ir> in <D
:xl~l曰.edd sxzuilc’/ ! HS 白 edd S0Y-6.9 ·· H2 白-Edd SS-9-K9 ·_ Ht ·ΖΗιο·9 「VEdds-s: HSNHIn.9 κ「"Ρ -Edd so: Hn "'•Eddg-HG^-Edd-0Η H2 d ·Εϋα·ε ! ηλ WLUdd 9·"·η2 *曰-Edd 9·Γ-Ηε 台-Eddfo *(-38) -Edd-'e.^-HS ·白-Edd-''-^H-^-Edd to·· ht-nh'9 u p 1 _Edd ζιηιη: ΗδΝΗνώ、 Edd1Λ6·ε ； Ηε14·£ο.αs-ε : Ηε5·£αο. .— ΌΙ -εο,αgee: : Hcoei-Ead /.cvlcvi: Ηεβ •Edd 9ι·2 .· Hc\l·曰 idd Ν1Λ·Γ· HC 白·Ε& 50 £(εις>5) OHOOCJHO. 卜 Ηεο. oHoorvfHO. 卜 Ηεο- COHOOCVJHO. 卜 Ηεο·
5 _ρ Ο --------^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 訂 ；--線. 2 9 本紙蒗尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2IOX297公;^ ) 83. 3.10,000 401410 A7 A7 B7 五、發明説明（90 ) (εΐκ) a 0 m 班 m 罘 C S X wi ρ" ά E cNi crj · -XX .τ 〇 01 c] ώ 曰ί; c· Cl — 卜 CO CL <〇**〇> -· 5 *°· 金目|£目 «i^2έ 0 u s a 2以 w。· !§l r- Λ σ> cJ χ u*j • - CO * * -p ε a〇 | g5 co 〇_ 〇«·4 男 CD · · ’ · a ί^^-χ g -λ--2· LJ c〇 T CO ϋ d co wl ii ~Ό t? O 5 a 9, 〇 C? CO CO 4> 4>§" tF O 〇 签 a〇 m 3 9 批衣ix------.4^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣纸伕尺度適用中囷國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 813. ]0,000 A7 B7 五、發明説明（91) 依據實例16，自光學纯物U)及（S)苯基甘氨酸分別得 到下表VI所述之實例59，60* 6〗及62之產物。 在20 Ό ·乙醇中測量其旋光度。 -94- 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 种衣------1Τ------Μ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401410 A7 B7 五、發明説明（92) 寸 0： HH 概 ——2
1 in 工一〇 — CC
2： co
□C
c\J 0C 1 HMR光譜（溶劑）或- ' {<0 _ (CDCI3)鹼 0,78 ppm, L 3H ; 1.18 ppm, L 3H : 1.50 ppm, m. 2H ; 2.15 ppm, £, 3H ; 3,17 ppm, m 2H ;3.55 ppm, ςι 2H ; 4.0 ppm, i 2H ； 5.54 ppm, 1, 1H ; 7.26-7.45 ppm, m 8H. -101 (c = 1.36 C2H5OH) (CDCI3):(Mt 0.8 ppm, 1, 3H ; 1.6 ppm, m 2H ; 2.17 ppm, i 3H ; 3.15 ppm, hl 2H ; 3.42 ppm, a, 3H ;3.97 ppm( i 2H ; 5.59 ppm, L ΪΗ ; 7.20-7.47 ppm.iiLBH. +104.9 (c = 1.19C2H5OH) CO 一-0 C? -CH20CH3 -CH2〇CH3 -C3H7 -C3H7 C? 4> ί* -ch3 -ch3 實例 (J) LD g ---------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 95 83. 3. 10,000 本紙佚尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 \—/ 3 9 /—\ 明説 明發 (I 5 ΙΑ 0
Ssq 漱 Dg % Jr τ— II ο, g τ- \ ο y— 11 ϋ S 'Γ· + - £-ο S?.、 c? _σ> ο X Ο _σ> Ο 〇 η DC • c? £" Ο _Τ) Ο S CM CD •裝- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線 6 9 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS )八4见格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 _._B7_ 五、發明説明（94 ) m mmm 啻例β·Ί 含20毫克劑量之4-(2,4-二氯笨基）-5-甲基-2-[Ν-(α -乙氧甲基苄基）-N-丙胺基]噻唑之明膠膠囊。 4-(2,4-二氛苯基）-5-甲基-2-[Ν-(α- 乙氧甲基苄基）-Ν-丙胺基]噻唑鹽酸鹽 20毫克 玉米澱粉 15毫克 乳糖 25毫克 滑石 5毫克 對3號明膠膠囊 Μ衣------1Τ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '$务^土卩交 -97- 83. 3. 10,000 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 401410
    第八三---八八〇號專利申請案 中文補充明書(八十六年九月） 藥理結果 本發明化合物可取代i25I-CRF與專一性接受予間之妗人 於調節促腎上腺皮質激素釋出因子之作用。本試驗方法^上因而可用 』说明本發明 請求化合物之作用，此方法描述於j.Neurosci (198π V λ / ⑴’第 88- 100頁。此試驗包括： 1. 帶有專一性CRF-接受子的膜與125I_CRF接觸。 2. 將膜與本發明受測化合物之溶液一起培養。 3. 清洗膜。 4.測定放射線活性。 全部試驗過程説明於上述J.Neurosci.第89頁（見附件）。 對受測化合物而言，放射線活性結於與U5I-CRF-接受子間結合經 取代的量成比例且與溶液中受測化合物之濃度有關。其結果以下述表 示： EC5G，爲取代50%125I-CRF-接受子間結合時之濃度。 1x10-7 Μ之取代百分比，爲受測化合物濃度爲lxl0_7 Μ時所測 定之125I-CRF-接受子間結合之取代量。 試驗結果列於下表1及2。 — U:VTYPE\EN\ENG\0262G.DOC 401410
    第八三---八八〇號專利申請案 中文補充明書(八十六年九月） 藥理結果 本發明化合物可取代i25I-CRF與專一性接受予間之妗人 於調節促腎上腺皮質激素釋出因子之作用。本試驗方法^上因而可用 』说明本發明 請求化合物之作用，此方法描述於j.Neurosci (198π V λ / ⑴’第 88- 100頁。此試驗包括： 1. 帶有專一性CRF-接受子的膜與125I_CRF接觸。 2. 將膜與本發明受測化合物之溶液一起培養。 3. 清洗膜。 4.測定放射線活性。 全部試驗過程説明於上述J.Neurosci.第89頁（見附件）。 對受測化合物而言，放射線活性結於與U5I-CRF-接受子間結合經 取代的量成比例且與溶液中受測化合物之濃度有關。其結果以下述表 示： EC5G，爲取代50%125I-CRF-接受子間結合時之濃度。 1x10-7 Μ之取代百分比，爲受測化合物濃度爲lxl0_7 Μ時所測 定之125I-CRF-接受子間結合之取代量。 試驗結果列於下表1及2。 — U:VTYPE\EN\ENG\0262G.DOC 4〇 1¾ 188〇號專利申精案 中文申請專利輯圍修正本(89年3月）
    > V件請專利範圍 種式I之化合物：
    HIC ΓΝ\ R4 \—/ .R5 其中 -R1代表1至4個碳原子之燒基； -R·2代表經選自（C丨·4)燒基及鹵素所組成之群之2個基 團取代之吡啶基，或視需要經選自下列1 - 3個相同或 不同基囷取代之苯基：（C|-4)燒基，鹵素，（C^-4)燒氧 基’ （C丨-4)伸烷基-0H ，三氟（C丨-4)烷基及 /(CM)烷基—CH、 . OH ， -R3代表1至4個碳原予之烷基或-(Cq)伸烷基-0-A 其中A為―，Η或C〇-(C|-4)烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----i--訂------ 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 -R4 代表-<]，（Cl-4)伸燒基- 0-((^4)燒基，_((：卜4) 伸烷基-S-(Ci.4)烷基或-(Cm)伸烷基·〇·β，其中B 為- OH，-C0-(Ci.4)坑基 ’ -(C2-4)缔基-〇Η， -(〇2·4)烯基- 0- (6.4)燒基或- (Ci_4)伸境基-< ; r5 代表 —<], 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4说格（210 X 297公釐） 實例 EC50 1-27, 36, 64, 66-68 EC5〇< 3x10*7M 30-34, 38-55, 57-59, 61, 62 EC50 < 6xl0·8 Μ 表2 實例 1x10-7 M之取代百分比 28, 29, 56 > 13% 65 19% 35, 37, 60 > 50% U:\TYPE\EN\ENG\0262G.DOC 2- 追加實例 實例64
    .溶點：F=56°C(chlorhydrate) •NMR(CDC13, 200 MHz)驗：0,79(t，3H); l,61(m，2H); 2,17(s， 3H); 3,14(m, 2H); 3,41(s, 3H); 3.97(d, 2H); 5,57(t, 1H); 7,23-7,39(m, 5H); 7,53(s, 2H); 7,70(s, 1H).
    .溶點：F=56°C(chlorhydrate) .4 NMR(CDC13, 100 MHz)鹼：0,3-0,8 (m，4H); l-l,5(m, 1H); 2,0(s, 3H); 2,17(m, 3H); 3,65(m, 2H); 4,38(m, 3H); 7-7,5(m, 8H). U:\TYPE\EN\ENG\0262G.DOC -3- 實例66
    .熔點：F=88°C • 4 NMR(CDC13, 200 MHz)鹼：0,77 (t, 3H); l，54(m，2H); 2，15(s， 3H); 3,08(m, 2H); 3,39(s, 3H); 3,79(s, 3H); 3,92(d, 2H); 5,51(t, 1H); 6,87(d, 2H); 7,22-7,45(m, 5H). 實例67
    ch3 HCL .熔點：F=50°C •NMR(CDC13, 200 MHz)鹼：0,76 (t, 3H); l，55(m，2H); 2，14(s， 3H); 2,31(s, 3H); 3,09(m, 2H); 3,39(s, 3H); 3,83(s, 3H); 3,92(d, 2H); 5,54(t, 1H); 6,83(d, 1H); 6,95(d, 1H); 7,13(m, 2H); 7,33(m, 3H). U:\TYPE\EN\ENG\0262G.DOC -4· 實例68
    HCI .溶點：F=79°C(chlorhydrate) .NMR(CDC13, 200 MHz)鹼：0,8 (t, 3H); l,60(m，2H); 2,15(s， 3H); 3,12(s, 2H); 3,40(s, 3H); 3,80(s, 3H); 3,97(d, 2H); 5,68(t, 1H); 6,82(dd, 1H); 6,97(d, 1H); 7,27(d, 1H); 7,54(m, 4H). U:\TYPE\EN\ENG\0262G.DOC -Jr- 4〇 1¾ 188〇號專利申精案 中文申請專利輯圍修正本(89年3月）
    > V件請專利範圍 種式I之化合物：
    HIC ΓΝ\ R4 \—/ .R5 其中 -R1代表1至4個碳原子之燒基； -R·2代表經選自（C丨·4)燒基及鹵素所組成之群之2個基 團取代之吡啶基，或視需要經選自下列1 - 3個相同或 不同基囷取代之苯基：（C|-4)燒基，鹵素，（C^-4)燒氧 基’ （C丨-4)伸烷基-0H ，三氟（C丨-4)烷基及 /(CM)烷基—CH、 . OH ， -R3代表1至4個碳原予之烷基或-(Cq)伸烷基-0-A 其中A為―，Η或C〇-(C|-4)烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----i--訂------ 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 -R4 代表-<]，（Cl-4)伸燒基- 0-((^4)燒基，_((：卜4) 伸烷基-S-(Ci.4)烷基或-(Cm)伸烷基·〇·β，其中B 為- OH，-C0-(Ci.4)坑基 ’ -(C2-4)缔基-〇Η， -(〇2·4)烯基- 0- (6.4)燒基或- (Ci_4)伸境基-< ; r5 代表 —<], 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4说格（210 X 297公釐） 4〇1«〇 •v：申請專g圍 Α8 Β8 C8 D8
    ，咐唉基或經-(C 1-4)伸炫基-OH取代之ρ比咬基； D代表氫或（Cl·4)燒基；及 E代表-(Cm)伸炫基-〇H ’**(Ci.4)伸炫^-〇CO-(C丨_4)坡基 燒基 —C—OH (Ci-4)炫基-I ’ CH(0H)-(C!-4)炫基’ ,ΟΗ \Ci-4)炫基 基-0-((^-4)烷基，-F，（C〖.4)烷氧基，（Cm)烷基或 三氟（Cm)烷基或Η， 其立體異構物及加成鹽類。 2 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物，係相當於式 —CH (Cm)烷基 (Cu)伸烷基-0-S03H，-(Cw)伸烷 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 R h3C\/S\^N, R12 R13 N H ‘ C — O') R 14 -2- 本紙ft尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育)
    A8 B8 C8 ~----- 申請專利範園 其中 -R11代表鹵原子及R丨2與Rn為（C丨_4)烷基，鹵素， •(CK4)烷氧基，-(C丨·4)伸烷基-OH，三氟（C丨.4)烷基及 /(Q-4)烷基 sCH、 OH , • R3代表1至4個碳原子之烷基， -h代表一<]，及 -RI4代表E或-COOD，其中D及E具有如申請專利 範圍第1項之式I之相同意義， 其立體異構物及加成鹽類。 3 •根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，相當於Γ·: (請先閲讀背面之注意事項存填寫本 h3c s R4 -R5 Η ——c —R 3 / R——N \1|#- /1»
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 -R9及R10每一為（Ci.4)烷基或鹵素， -R3，尺4，R5，Κ·9及RlO具有如申請專利範圍第1項 之式I之相同意義， 其立體異構物及加成鹽類。 4 ·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： -3- ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Ri代表1至4個碳原子之烷基， I代表經選自（CbO烷基及鹵素所組成之群之2個基 團取代之<»比咬基，或視需要經選自下列1 - 3個相同或 不同基團取代之苯基：（Cm)烷基，卤素’（CN4)烷氧 /(Cm) CH 燒 OH (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 基’（C丨·4)伸烷基-OH，三氟（C丨-4)烷基及 基； -R·3代表1至4個碳原子之烷基， -I代表一<]; -R5代表__苯基（其可視情況經鹵原子或選自（d 0烷氧基，（CN4)烷基及三氟甲基所組成之群之基困 取代）， 其立體異構物及加成鹽類。 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： • Ri代表1至4個碳原子之烷基， 經濟部令央榡隼局員工消費合作社印製 基 _ 代表經選自（C^4)烷基及鹵素所組成之群之2個基 固取代之吡啶基’或視需要經選自下列丨_ 3個相同或 不同基團取代之苯基：（(：1·4)烷基，鹵素，（C|4)烷氧 (Ci-4)伸烷基-0H ’三氟（C丨-4)烷基及 -CH 0H R3代表1至4個碳原子之烷基， R4代表一伸烷基-〇-(C丨-4)烷基，_(Cl.4 伸燒基-SjCw)烷基或-(Cw)伸烷基-0-B，其中】 -4- 本紙狀度速用中國國家標準（CNS)从祕（2丨Q χ π7公疫） 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 々、申請專利乾圍 為-OH ’ -(:0-((:,-4)烷基，·（(：24)烯基 _〇h， -(C2.4)烯基-0-((^.4)烷基或_(Cl 4)伸烷基 __; _尺5代表一<d，苯基，（其可視情況經鹵原予或選自 (C|-4)烷氧基，（C〖·4)烷基及三氟甲基所組成之群之基 團取代）， 其立體異構物及加成鹽類。 6. —種用於治療需要改良促腎上腺皮質激素釋出因子之疾 病之醫藥組合物，其含有呈鹼態或呈與醫藥可接受無機 或有機酸之鹽態之根據申請專利範圍第1至5項之任一 項之至少一種化合物作為活性成份及與醫藥可接受之無 毒性惰性賦形劑組合或與其呈混合物態。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚）
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