HUT71103A - Amino thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Amino thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71103A
HUT71103A HU9403690A HU9403690A HUT71103A HU T71103 A HUT71103 A HU T71103A HU 9403690 A HU9403690 A HU 9403690A HU 9403690 A HU9403690 A HU 9403690A HU T71103 A HUT71103 A HU T71103A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
group
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU9403690A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403690D0 (en
Inventor
Camille Georges Wermuth
Pierre Marie Albert Roger
Daniele Anne Jeanne Gully
Gilles Victor Car Courtemanche
Claudie Suzanne Yvette Gautier
Michel Jacques Henri Geslin
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU9403690D0 publication Critical patent/HU9403690D0/hu
Publication of HUT71103A publication Critical patent/HUT71103A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

A találmány új, elágazó láncú, amino-szubsztituált tiazol-származékokra, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Nagyszámú szubsztituált 2-amino-tiazol-származék ismeretes. így például a 462 264 számú európai közrebocsátási iratban olyan szubsztituált 2-amino-tiazol-származékokat ismertetnek, amelyeknek 2-helyzetében a tercier aminocsoport két szubsztitu enst hordoz, és mindegyik szubsztituens legalább egy heteroato mot tartalmaz szubsztituált amin formájában. Ezek a vegyületek PAF-acéter antagonisták, így felhasználhatók asztma, bizonyos allergikus vagy gyulladásos állapotok, kardiovaszkuláris megbetegedések, magas vérnyomás és különböző vesemegbetegedések kezelésére, vagy pedig alternatív módon fogamzásgátló anyagokként. A 2 022 285 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban az immunválaszt szabályozó, illetve gyulladásgátló hatású vegyületeket ismertetnek. Ezek olyan tiazol-származékok, amelyek a 2-helyzetben szekunder aminocsoportokat hordoznak.
A 432 040 számú európai közrebocsátási iratban is heterociklussal szubsztituált 2-acil-amino-tiazol-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek antagonista hatásúak a kolecisztokinin és a gasztrin vonatkozásában. A 01 75 475 számú japán közrebocsátási iratban gyulladásgátló hatású szubsztituált 2
-amino-4,5-difenil-tiazol-származékokat ismertetnek. A 205 069 számú európai közrebocsátási iratból olyan szubsztituált 2-amino-4-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-származékok ismeretesek, amelyek felhasználhatók köztitermékekként szubsztituált 2,2-diaril-kromenotiazol-származékok szintézisében. Szubsztituált 2-(N-metil-N-benzil-amino)-tiazol-származékokat ismertetnek továbbá a J.
y
Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2y 147-153 (1984) és ibid, 2y 341347 (1983) szakirodalmi helyeken is. A 283 390 számú európai közrebocsátási iratban más szubsztituált tiazol-származékok között leírnak (VIII) általános képletű szubsztituált 2-[ N-alkil-N-(piridil-alkil)-amino] -tiazol-származékokat. Ezeknek a származékoknak - amelyek 2-helyzetű aminocsoportja szubsztituálva van nem elágazó láncú piridil-alkilcsoporttal - értékes farmakológiái tulajdonságai vannak, közelebbről a központi kolinerg transzmisszió vonatkozásában stimuláló hatásúak. így felhasználhatók muszkarin-receptor agonistákként, illetve memóriazavarok és öregkori elbutulás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomban ismertetett további 2-amino-tiazol-származékoktól új szerkezetükben és új gyógyhatásúkban különböznek. A találmány szerinti vegyületek. olyan szubsztituált 2-amino-tiazol-származékok, amelyeknél a 2-helyzetű aminocsoport elágazó láncú aralkilcsopottal vagy alkilcsoporttal szubsztituált tercier aminocsoport.
E speciális szerkezet következtében a találmány szerinti vegyületeknek rendkívül előnyös farmakológiai tulajdonságaik vannak. így a találmány szerinti vegyületek igen alacsony, azaz 10 pmolnál kisebb koncentrációkban az emberi és/vagy egér agymembránján jelenlévő specifikus receptorokhoz kapcsolódó 125j_crf kötését helyettesítik. így a találmány szerinti vegyületek képesek a CRF hatását módosítani. Ez az anyag 41 aminosavból álló peptid, amelyet Vale és munkatársai 1981-ben azonosítottak. A CRF a fő endogén faktor, amely részt vesz a hipotalamo-hipofizoadrenális tengely szabályozásában (az adrenokortikop hormon, azaz az ACTH felszabadulásában), illetve ezen je
- 4 - ..........‘ lenség patológiás elváltozásaiban, valamint az ebből adódó depresszív szindrómák kezelésében. A CRF váltja ki a β-endorfin, β-lipotropin és a kortikoszteron szekrécióját. Specifikus lokalizációja az agy limbikus régióiban és az úgy nevezett „locus ceruleus-bán arra utal, hogy ez a peptid fontos szerepet játszik a stressz által kiváltott viselkedésben.
Számos állatkísérlet bizonyította, hogy a CRF centrális beadása különböző anxiogén hatást vált ki, így például a viselkedés általános módosulását, azaz például neophobiát, a szexuális fogékonyság csökkenését, továbbá patkányoknál az élelmiszerfelvétel csökkenést és úgy nevezett lassú alvást. A CRF intracerebroventrikuláris injektálása növeli a noradrenerg neuronok izgalmi állapotát, ami gyakran állatoknál szorongásos állapotot vált ki. Patkányok esetében a CRF centrális vagy perifériális beadása esetén módosul a gyomorkiürülés, a bélrendszeren való áthaladás, a bélsár kiválasztása, savkiválasztás és a vérnyomásban is változások észlelhetők.
A CRF-nek a fenti jelenségekben konkrétan kifejtett hatása demonstrálható egy úgynevezett peptid-antagonista, azaz az α-helikális CRF(9-41) vagy pedig Rivier, J. és munkatársai által 1984-ben leírt specifikus antitestek alkalmazásával. így feltételezhető, hogy ez a peptid a stressz által kiváltott endokrin és viselkedésbeli rendellenességek kezelésénél szerepet j átszhat.
A CRF embernek ismételten történő beadása olyan reakciókat vált ki, amelyek emlékeztetnek a depresszió kapcsán megfigyeltekre, így például a reagálóképesség és a szimpatetikus idegrendszer aktivitása nő, a szexuális hajlam csökken és étvágybe5 • · · · • · · · · • ♦ · · • · · · • · · · · · li rendellenességek jelentkeznek. Továbbá ember igénybevétele CRF-nek a HP-tengelyre kifejtett stimuláló hatásával kapcsolatos vizsgálatban egy komplementer diagnosztikai módszer (Chrousos, G. P. és munkatársai: 1984), és jól demonstrálja a CRF részvételét számos patológiás jelenségben, így például depresszióban, idegi alapon jelentkező étvágytalanságban és alkoholmegvonással járó tünetekben.
Fontos kihangsúlyozni a krónikus stresszel jelentkező állapotok konzekvenciáját, éspedig az immundepressziót, termékenységi rendellenességeket és a diabétesz jelentkezését.
így a találmány szerinti vegyületek felhasználásra kerülnek stresszel összefüggő megbetegedések kezelésére, még általánosabban minden olyan patológiás jelenség kezelésére, amelynél a CRF szerepet játszik. Ilyen patológiás rendellenességként megemlíthetjük például a pszichiátriai rendellenességeket, szorongást, étvágytalanságot, a szexuális aktivitás és a termékenység rendellenességeit, immundepressziót, gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris rendellenességeket stb.
A találmány szerinti vegyületek bizonyos előnyös fizikokémiai jellemzőkkel is bírnak. Ezek ugyanis olyan vegyületek, amelyek oldhatók a gyógyszergyártásban orális vagy parenterális beadásra alkalmas készítményekhez szokásosan alkalmazott oldószerekben vagy oldatokban.
Közelebbről a találmány tehát a (I) általános képletű vegyületekre, valamint ezek sztereoizomerjeire és addiciós sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben
- Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
• · · «
y
- R2 jelentése (A) általános képletű csoport (ebben a képletben
Rg jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoport, míg R7 és Rg egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, trifluor-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent), (B) általános képletű csoport (ebben a képletben R9 és R^q egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent) vagy (C) általános képletű csoport (ebben a képletben Rjj, R^2 és ^13 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent),
- R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-tetrahidropiranil-oxi-(1-5 szénatomot tartalmazó)alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkilcsoport,
- R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 1-5 szén- atomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, 4-11 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkoxi-alkil-,
3-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkil- vagy 2-10 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkilcsoport, és
- R5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe- nilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport (mely adott eset-
ben szubsztituálva lehet egy vagy több halogén a tómmal vagy
1- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal) vagy (D) általános képletű csoport [ ebben a képletben Ry4 jelentése karboxil-,
2- 6 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, az aromás gyűrűben egy vagy több halogénatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 8-16 szénatomot tartalmazó aralkoxi-alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó monohalogén-alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil-, (E) képletű vagy 1-5 szénatomot tartalmazó szulfoxi-alkilcsoport] , vagy pedig az alkilrészekben 1-5 szénatomot tartalmazó 3-(hidroxi-alkil)-6-piridil- vagy 2-(hidroxi-alkil)-5-piridilcsoport,
- azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése 1-5 szénatomot tar- talmazó alkilcsoport, R4 jelentése cikloalkilcsoport és R5 jelentése cikloalkilcsoport vagy fenil-, tienil- vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal), akkor R2 jelentése (C) képletű csoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (I' ) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddiciós sóik. Az (I' ) általános képletben
- Ryy jelentése halogénatom, míg R42 és R13 jelentése az (I) általános képletnél megadott,
- R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és
- R14 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddíciós sóik. Ennél a képletnél R3, R4, R5, R9 és R^q jelentése az (I) általános képletnél megadott .
A találmány szerinti vegyületek közül ugyancsak előnyösek az (1' '' ) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddíciós sóik. Az (I''') általános képletben
- R7 jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alk- oxicsoport, míg Rg és Rg jelentése (I) általános képletnél megadott,
- R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
- R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddíciós sóik, amelyeknél
- R]_ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- R2 jelentése (A) általános képletű csoport vagy (B) általános képletű csoport,
- R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- r4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és
- r5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe
nilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva vannak egy vagy több halogénatommal
• · vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal).
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddiciós sóik, amelyeknél
- jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- R2 jelentése (C) általános képletű csoport,
- R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és
- R5 jelentése (D) általános képletű csoport, 3-(hidroxi-al- kil)-6-piridilcsoport vagy 2-(hidroxi-alkil)-5-piridilcsoport.
Ugyancsak különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddiciós sóik, amelyeknél
- Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó al- kilcsoport,
- R2 jelentése (C) általános képletű csoport,
- R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- R4 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, 4-11 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkoxi-alkil-, 3-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkilvagy 2-10 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkilcsoport, és
- R5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe- nilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott t
- 10 esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal).
Méginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és savaddiciós sóik, amelyeknél
- Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- R2 jelentése (C) általános képletű csoport,
- R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, az al- kilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó 2-tetrahidropiranil-oxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy
3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkilcsoport,
- R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és
- R5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe- nilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal).
Az „alkilcsoport kifejezés alatt 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. Ugyanígy értelmezzük azokat az alkilcsoportokat is, amelyek más csoportokkal szubsztituálva vannak, így például a hidroxi-alkilcsoportot.
Az „aralkilcsoport kifejezés alatt a (IX) általános képletű csoportot - a képletben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 - értjük.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következő vegyületek:
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-ciklopropil-4-(metoxi-
J
-karbonil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-(N-[ a-ciklopropil-4-(hidroxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-ciklopropil-4-(etoxi-karbonil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(acetoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-ciklopropil-4-(acetoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-ciklopropil-4-(jód-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4- (2, 4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N-[ a- (metoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4- (2, 4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N-[ a- (etoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-ciklopropil-4-(1-hidroxi-l-etil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(hidroxi-etoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-etoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2,4,5-triklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(ciklopropil)-4-(metoxi-etil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-metil-4-klór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-klór-4-metil-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-ben-
/ zil] -N-propil-amino}-tiazol, (R) -4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol, (S) -4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-(N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-dimetoxi-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-metoxi-4-klór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil]-N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-metoxi-4-metil-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-metil-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-ciklopropil-metil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metil-tio-metil) -benzil]-N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-metoxi-4-klór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metil-tio-metil)-benzil]-N-propil-amino}-tiazol,
4-(2,5-diklór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-(N-[ a-(metoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2,5-diklór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-(N-[ a-(metil-tio-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metil-tio-metil)-4-fluor-benzil]-N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-metil-4-metoxi-5-klór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi··: .· ·«*:..
_ !3 - “ ,ίβ· ··* '·*
-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4- (2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-(N-[ a-(metoxi-metil)-4-fluor-benzil]-N-propil-amino}-tiazol,
4-(2,4,5-triklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil) - (4-fluor-benzil)] -N-propil-amino}-tiazol,
4- (2-metil-4-metoxi-5-klór-fenil) -5-metil-2-{N-[ a- (metoxi-metil)-(4-fluor-benzil)] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-(N-[ a- (metoxi-metil)-4-fluor-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4- (2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metil-tio-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-(l-ciklopropil-2-metoxi-l-etil) -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(ciklopropil-metoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4- (2, 4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N-[ a- (metoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol, (R) -4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a- (metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol, (S) -4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol,
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-2-tienil-metil]-N-propil-amino}-tiazol,
4- (2-klór-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-{N-[ a-(metoxi-metil)-2-tienil-metil] -N-propil-amino}-tiazol és
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-{N-[ (a-ciklopropil)-4- (hidroxi-metil)-6-piridil-metil] -N-propil-amino}-tiazol.
Mindezek a vegyületek sók formájában lehetnek.
·«· « · ♦ ···
- 14 Szabad formában a találmány szerinti vegyületek általában bázikus tulajdonságúak, bár egyesek savas tulajdonságúak is lehetnek, a szubsztituensektől függően.
Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal (ha egyáltalán bázissal só képezhető) alkotott sói, de a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük azokat a sókat is, amelyek gyógyászatilag nem elfogadhatók, viszont lehetővé teszik az (I) általános képletű vegyületek elkülönítését és különösen tisztítását, vagy pedig tiszta izomerek előállítását.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói közül a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókhoz használható savakra példaképpen megemlíthetjük forsavat, fumársavat, citromsavat, binsavat, borkősavat, maleinsavat, a hidrogén-kloridot, foszoxálsavat, kénsavat, aszkormandulasavat, metán-szulfonsavat, laktobionsavat, glükonsavat, glukoronsavat, szukcinil-szulfonsavat vagy a hidroxi-propán-szulfonsavat.
A gyógyászatilag elfogadható bázisok közé tartoznak a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és az ammónium-hidroxid.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű a-halogén-szubsztituált karbonil-vegyületet, előnyösen α-bróm-szubsztituált karbonilvegyületet - a képletben
- Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott,
- R.2a jelentése (Aa) általános képletű csoport (ebben a képlet- ben Rga jelentése bróm- vagy jódatom, míg R7a és Rga egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot je lent), vagy az (I) általános képletnél definiált (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport, és
- Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom - valamely (Illa) általános képletű tiokarbamid-származékkal
- a képletben
- R3a jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- R4a jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, (F) általános képletű csoport (ebben a képletben Alk jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és ProtecA jelentése savas hidrolízis útján eltávolítható védőcsoport, célszerűen 2-tetrahidropiranil-csoport), 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoport vagy 2-10 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkilcsoport,
- R5a jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal) , 3-(hidroxi-alkil)-6-piridilcsoport, 2-(hidroxi-alkil)-5-piridilcsoport vagy (D) általános képletű csoport, amelyben R^4 jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport reagáltatunk az (la) általános képletű vegyületek - a képletben
- R| jelentése az (I) általános képletnél megadott,
- R2a jelentése a (II) általános képletnél megadott és - R3a' R4a ®s R5a jelentése a (Illa) általános képletnél mega- dott • « · előállítására, valamely (Illb) általános képletű tiokarbamid-származékkal - a képletben
- R4a és R5a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott reagáltatunk a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben
- Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott,
- R2a jelentése a (II) általános képletnél megadott, és
- R4a és R5a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott előállítása céljából, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű halogenid-származékkal - a képletben
- Hal jelentése halogénatom, és
- Rgb jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (F) általános képletű csoport - reagáltatunk a (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben
- Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott,
- R2a jelentése a (II) általános képletnél megadott,
- R4a és R5a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott, és “ ^3b jelentése a (V) általános képletnél megadott előállítása céljából, majd ezt követően végrehajtjuk a következőkben ismertetésre kerülő (a) - (d) lépések valamelyikét:
(a) R2a helyén (Aa) általános képletű csoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet * vagy terc-butil-lítiummal és szén-dioxiddal reagáltatunk, majd redukálunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítá sa céljából, amelynél R2 jelentése olyan (A) általános képletű csoport, amelynek Rg szubsztituense és adott esetben R7 és/vagy Rg szubsztituense hidroxi-metilcsoport, * vagy terc-butil-litiummal és egy 2-5 szénatomot tartalmazó alifás aldehiddel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelynél R2 jelentése olyan (A) általános képletű csoport, amelynek R6 szubsztituense és adott esetben R7 és/vagy Rg szubsztituense 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkilcsoport, vagy (b) * R5a helyén 4-bróm-fenilcsoportot hordozó (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet vagy egy szerves lítiumvegyülettel, célszerűen terc-butil-lítiummal reagáltatunk egy alkalmas, éter-típusú oldószerben szén-dioxid jelenlétében R5 helyén 4-karboxi-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyet azután a következőképpen továbbreagáltatunk:
- észterezünk R5 helyén egy 4-(alkoxi-karbonil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- redukálunk R5 helyén 4-(hidroxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- redukálunk, majd észterezünk R5 helyén 4-(acil-oxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- redukálunk, majd egy alkil-halogeniddel vagy aralkil-halogeniddel reagáltatunk R5 helyén 4-(alkoxi-metil)-fenilcsoportot vagy 4-(aralkoxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, « · ·· · · ···· ··· · · · ··« • · · · · · ·· · ·
- redukálunk, majd klór-szulfonsavval reagáltatunk R5 helyén 4-(szulfoxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- redukálunk, majd egymás után 3-(klór-metil)-benzoil-kloriddal és ezután N-metil-piperazinnal reagáltatunk R5 helyén (D) általános képletű csoportot és R14 helyén (E) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- redukálunk, majd elemi halogénnel reagáltatunk R5 helyén 4-(halogén-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, vagy
- terc-butil-lítiummal, majd egy alifás aldehiddel reagáltatunk
R5 helyén 4-(szek-hidroxi-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, illetve alifás ketonnal reagáltatunk R5 helyén 4-(terc-hidroxi-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, * vagy
R5a helyén (D) általános képletű csoportot és ezen belül R14 helyén 2-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet a következő műveletek valamelyikének vetünk alá:
- észterezünk R5 helyén 4-(acil-oxi-alil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- alkilezünk R5 helyén 4-(alkoxi-alkil)-fenil- vagy 4-(aralkoxi-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- klór-szulfonsavval reagáltatunk R5 helyén 4-(szulfoxi-alkil) • · · ·
- 19 - ..........
-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- halogénatommal reagáltatunk R5 helyén 4-(halogén-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából vagy (c) R4a helyén (F) általános képletű csoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet a védőcsoport lehasítására szolgáló műveletnek vetünk alá R4 helyén hidroxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, majd az utóbbit a következő műveletek valamelyikének vetjük alá:
- észterezünk R4 helyén acil-oxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- alkilezünk R4 helyén alkoxi-alkil- vagy cikloalkoxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- védett halogénezett alifás alkohollal alkilezünk, majd a védőcsoportot lehasítjuk R4 helyén hidroxi-alkoxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
- védett halogénezett alifás alkohollal alkilezünk, majd a védőcsoportot lehasítjuk és ezután alkilezést végzünk R4 helyén alkoxi-alkoxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, vagy (d) R3b helyén (F) általános képletű csoportot hordozó (Ib) általános képletű vegyületet savas hidrolízis útján a védőcsoport eltávolítására szolgáló műveletnek vetünk alá, majd az igy kapott, R3 helyén hidroxi-alkilcsoportot hordo20
zó (I) általános képletű vegyületet alkilezésnek vagy észterezésnek vetünk alá R3 helyén alkoxi-alkilcsoportot, illetve acil-oxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet a lehetséges sztereoizomerjeire szeparálunk és/vagy sóvá alakítunk.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, nem halogénezett
R2a-CO-CH2-Ri általános képletű ketonokból vagy elemi brómmal egy alkalmas szerves oldószerben, például ecetsavban, szén-tet rakloridban vagy dietil-éterben való reagáltatás, vagy pedig a
Bull. Chem. Soc. Japán, (10, 1159-1160 és 2667-2668 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint eljárva egy kvaterner ammónium-tribromiddal végzett reagáltatás útján, vagy pedig alternatív módon réz(II)-bromiddal egy szerves oldószerben, például kloroform és etil-acetát elegyében végzett reagáltatás útján. Az utóbbi módszert a J. Org. Chem., 29, 3451-3461 (1964) szakirodalmi helyen ismertetik.
Az előző bekezdésben említett R2a-CO-CH2-Ri általános képletű ketonok általában ismert, kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek. Ezek a vegyületek előállíthatok Friedel-Crafts reakcióban valamely R2aH általános képletű vegyület és valamely RyCJ^COHal általános képletű acil-halogenid - a képletben Hal jelentése halogénatom -, előnyösen valamely R1CH2COCI általános képletű savklorid egy Lewis-sav jelenlétében végzett reagáltatása útján.
Az R2a helyén a 2- és 4-helyzetekben halogénatomot, illetve
Rí helyén metilcsoportot hordozó (C) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok halogén-szubsztituált benzol-származékokból, különösen 1,3-dihalogén-benzolokból és alkoxi-fenil-vegyületekből 2-bróm-propionil-bromiddal aluminium-klorid jelenlétében végzett reagáltatás útján.
R.2a helyén egy 2, 6-dihalogén-3-piridilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő
2,6-dihalogén-3-formil-piridin-származékokból egy alifás szerves magnéziumvegyülettel való reagáltatás útján úgy, hogy a képződött, az 1-helyzetben 2,6-dihalogén-3-piridilcsoporttal szubsztituált szekunder alkoholt oxidálásnak vetjük alá a megfelelő keton kinyerése céljából.
Az utóbbi vegyületek azután a korábbiakban ismertetett módszerekkel a megfelelő (II) általános képletű bróm-keton-származékokká alakíthatók.
Az R.2a helyén egy 2,4-dialkil-5-piridilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok szubsztituált
2,4-dialkil-5-ciano-piridinek és szubsztituált alifás szerves magnéziumvegyületek reagáltatása útján. Az így kapott (2,4-dialkil-5-piridil)-alkil-ketonok azután (II) általános képletű a-bróm-szubsztituált karbonilvegyületekké alakíthatók.
A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő (VI) általános képletű vegyületet képletben
- R3c jelentése a (Illa) általános képletnél megadott vagy hid- rogénatom,
- ^4a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott, • · · · ·♦· · ·· · ♦ · _ 22 - ··’ -·· *··’ ··*
- R5b jelentése azonos a (Illa) általános képletnél megadottal vagy 2-(hidroxi-alkil)-5-piridil-, 3-(hidroxi-alkil)-6-piridil- vagy 4-(hidroxi-alkil)-fenilcsoportot jelent, mely csoportoknál a hidroxilcsoport hidrogénatomját savas vagy bázikus közegben eltávolítható védőcsoport helyettesíti, és
- L jelentése fenil- vagy terc-butilcsoport - vagy bázikus kezelésnek vetünk alá, előnyösen nátrium-hidroxidot használva vagy savas kezelésnek vetünk alá, előnyösen hidrogén-kloridot használva.
Ha L jelentése fenilcsoport, akkor egy szervetlen savval végzett kezelést különösen akkor használunk, amikor Rsfo jelentése olyan piridilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal vagy alkoxi-, alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal.
Bázikus kezelést hajtunk végre akkor, ha R4a jelentése cikloalkilcsoport, előnyösen ciklopropilcsoport, vagy R4a jelentése (F) általános képletű csoport. Bázikus kezelést hajtunk végre akkor is, amikor R5fc jelentése olyan 2-(hidroxi-alkil)-5-piridil-, 3-(hidroxi-alkil)-6-piridil- vagy 4-hidroxi-fenilcsoport, amelynél a hidroxilcsoport hidrogénatomját bázikus közegben eltávolítható védőcsoport helyettesíti.
Ha L jelentése terc-butilcsoport, akkor a (Illa) és (Illb) általános képletű szubsztituált tiokarbamid-származékok előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületekből egy erős savval, például tömény sósavval 10 °C és 100 eC közötti hőmérsékleten végzett kezelés útján.
Ha R4a jelentése (F) általános képletű csoport, akkor a
- 23 (Illa) és (Illb) általános képletű csoportokat helyén hidroxi-alkilcsoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. Először a hidroxi-alkilcsoportot megvédjük savas hidrolízis útján eltávolítható védőcsoporttal, majd a védett vegyületet bázikus kezelésnek vetjük alá egy megfelelő (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyület előállítása céljából. A (VI) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy benzoil-izotiocianátot vagy pivaloil-izotiocianátot valamely (VII) általános képletű aminnal - a képletben R3C, R4a és R5b jelentése a (VI) általános képletnél megadott - reagáltatunk .
A (VII) általános képletű aminok - amennyiben ezek szekunder aminok - szokásos módszerekkel állíthatók elő.
Egy ilyen módszer értelmében ha R3C jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor egy megfelelő (Vlla) általános képletű primer amint 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-halogeniddel alkilezünk, előnyösen forró körülmények között egy alkálifémsó jelenlétében egy poláris szerves oldószerben, például dimetil-formamidban.
Egy másik alkilezési módszer értelmében valamely (Vlla) általános képletű amint egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk egy szerves oldószerben, éspedig egy halogénezett szénhidrogénben, így például metilén-kloridban egy savmegkötőanyag, előnyösen trietil-amin jelenlétében. Az ebben a reakcióban képződött amidot azután egy hidriddel, például lítium-aluminium-hidriddel redukáljuk éter típusú szerves oldószerben.
Mindkét előzőekben ismertetett módszer előnyösen használható tiszta enantiomer formájú (VII) általános képletű vegyületek • · • · · · · ·
- 24 előállítása céljából.
A (VII) általános képletű vegyületek előállítására egy másik módszer abban áll, hogy valamely R3aNH2 általános képletű primer amint - a képletben R3a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott - egy ketonnal viszünk kapcsolási reakcióba dehidratáló közegben egy megfelelő imin előállítása céljából, majd az utóbbi vegyületet hagyományos módon redukálásnak vetjük alá egy fém-hidriddel, előnyös nátrium-bór-hidriddel vagy pedig hidrogéngázzal egy alkalmas katalizátor jelenlétében. A R3aNH2 általános képletű primer amin és egy keton dehidratáló közegben végzett reagáltatása során előnyös titán(IV)-kloridot használni vagy p-toluol-szulfonsavat mint katalizátort hasznosítani.
A R3c helyén 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (VII) általános képletű aminok előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az 1. reakcióvázlat A. lépésében az aldehidnek a primer aminnal való kapcsolási reakcióját előnyösen etanolban vagy toluolban szobahőmérsékleten hajtjuk végre, míg a B. lépésben az iminnek az alkil-lítiummal való reagáltatását dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre 0 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten .
Miként említettük, a találmány szerinti vegyületeknek igen előnyös farmakológiai tulajdonságaik vannak. így a találmány szerinti vegyületek többek között 10 μιηόΐ alatti koncentrációkban, különösen 0,01-10μιηό1 koncentrációban helyettesítik a 125i_crf kötését a patkány kortex-membránokban jelenlévő specifikus receptorokhoz, ezt a jelenséget De Souza, E. B. által a J. Neuroschi., 7(1), 88-100 (1987) szakirodalmi helyen ismerte» · ··9 9 • · 9 · «
tett módszerrel vizsgálva. Ez a jelenség váratlan és meglepő, tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületéhez hasonló szerkezetű, de a tiazol-gyűrű 2-helyzetében lévő aminocsoporthoz kapcsolódóan elágazó láncú helyettesítőt nem tartalmazó vegyületek nem szignifikánsan helyettesítik a ^Sl-CRF kötést.
így például a 283 390 számú európai közrebocsátási irat 112. példájában ismertetett 2-[ N-metil-N-(3-piridil-metil)-amino] -4-(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol 10-^ mól koncentrációban csak mintegy 8 %-os arányban biztosít helyettesítést.
A kortikotróp hormon leadó faktor (angolszász rövidítéssel:
C.R.F.) olyan neuropeptid, amely az úgy nevezett hipotalamo-hipofizio-adrenális tengely aktivitását szabályozza. Ez a faktor felelős a stresszel kapcsolatos endokrin kiválasztás és viselkedés vonatkozásában. Ténylegesen demonstrálásra került, hogy a CRF módosítani tudja a viselkedést, valamint az autonóm idegrendszer bizonyos funkcióit [ lásd: Koob, G.F. és Bloom, F. E.: Fed. Proc., 44, 259 (1985); Brown, M. R. és Fisher, L. A.:
Fed. Proc., 44, 243 (1985)] . Közelebbről, a CRF kiváltja a kortikotropin (ACTH) , β-endorfin és más, a pro-opiomelanokortinból leszármaztatható peptid kiválasztását [ Tazi, A. és munkatársai: Regül. Peptides, 18, 37 (1987); Brown, M. R. és munkatársai: Regül. Peptides, 16, 321 (1986); Williams, C. L. és munkatársai: Am. J. Physiol., G 582, 253 (1987)] .
A találmány szerinti vegyületek így hasznosíthatók ezen endogén anyagok kiválasztásának szabályozására. A találmány szerinti vegyületek közelebbről felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek csökkentik a stresszre (viselkedésbeli és emocionális állapotok, gasztrointesztinális * *« · • · «« « « • · « « « « · «« ·♦ és kardiovaszkuláris rendellenességek, az immunrendszer rendellenességei) adott választ, és általában a CRF vonatkozásában jelentkező patológiás állapotokat, így például a pszichiátriai rendellenességeket, szorongást, ideges eredetű étvágytalanságot, a szexuális aktivitás és a termékenység rendellenességeit, valamint az Alzheimer-kórt.
A találmány szerinti vegyületek igen csekély toxicitású vegyületek. Ez a tulajdonságuk lehetővé teszi megfelelő mértékű napi dózisaik beadását.
így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval alkotott sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények így előnyösen elkészíthetők különböző formákban, például tabletták, cukorbevonatos tabletták, zselatin-kapszulák, kúpok, valamint injektálható és iható oldatok formájában.
A hatóanyag hasznosítható egy ciklodextrinnel, így például α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel, 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrinnel vagy metil^-ciklodextrinnel alkotott komplex formáj ában.
A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a beteg korától és testtömegétől, a panasz jellegétől és súlyosságától, valamint a beadás módjától függhet. Általában az egyszeri dózis 0,5 mg és 200 mg közötti, míg a humán gyógyászatban a napi dózis 0,5 mg és 800 mg közötti lehet.
·· · · · ··· • · · · « • · ··<· «· ·«
A beadás előnyös módja az orális vagy parenterális beadás.
A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
Az ismertetésre kerülő referenciapéldákban különböző találmány szerinti vegyületek előállításához használt köztitermékek szintézisét mutatjuk be.
Az olvadáspontokat az úgynevezett Micro-Köfler módszerrel végeztük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek magmágneses rezonanciaspektrumát (Iji-NMR) az adott esettől függően 200 MHz vagy 100 MHz értéknél vettük fel.
A találmány szerinti vegyületek elemzési eredményei alapján megállapítható, hogy a talált értékek összhangban vannak a számított értékekkel.
Referenciapéldák (II) általános képletű vegyületek előállítása
1. referenciapélda
2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-1-propanon (1. vegyület)
Szobahőmérsékleten 7 g 1-(2,4-diklór-fenil)-1-propanon 420 ml metilén-klorid és 140 ml metanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 17,4 g tetrabutil-ammónium-tribromidot, majd 24 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 78 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
• · ♦ ♦ · * 4 ·♦· · · 4 · «« ♦ · · · « ·· ···· ·· ·· l
- 28 Ugyanilyen módon állítható elő a 2-bróm-l-(2-klór-4-metoxi-fenil)-1-propanon (2. vegyület).
2. referenciapélda
2-bróm-l- (2,4,6-trimetil-fenil) -1-etanon (3. vegyület)
0,3 mól 1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1-etanon 200 ml jégecettel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 31,8 g elemi brómot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 eC alatt tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ekkor olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
További vegyületek (4-12. vegyületek)
A következő vegyületeket a 2-bróm-(2,4,6-trimetil-fenil)-1-etanon előállítására ismertetett módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként megfelelő ketonokat használva.
4. vegyület: 2-bróm-l-(2,4-dimetil-fenil)-1-propanon
5. vegyület: 2-bróm-l-(4-klór-2-metil-fenil)-1-propanon
6. vegyület: 2-bróm-l-(2-klór-4-metil-fenil)-1-propanon
7. vegyület: 2-bróm-l-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-propanon
8. vegyület: 2-bróm-l-(4-klór-fenil)-1-propanon
9. vegyület: 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-1-etanon
10. vegyület: 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-1-propanon
11. vegyület: 2-bróm-l-(4-klór-2-metoxi-fenil)-1-propanon l
··· ·«··
12. vegyület: 2-bróm-l-(4-metil-fenil)-1-propanon
3. referenciapélda
2-bróm-l- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -1-propanon (13. vegyület)
45,3 g réz(II)-bromid 150 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben gyorsan hozzáadjuk 25,1 g 1-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-1-propanon 150 ml kloroformmal készült oldatát. Nagy menynyiségű zöldessárga csapadék jelenik meg.
A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további
2,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Az oldhatatlan sókat kiszűrjük, majd etil-acetáttal mossuk.
Az egyesített szerves fázist aktív szénnel kezeljük, majd a szenet szűréssel eltávolítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson olajjá bepároljuk.
Az olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 60 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. referenciapélda
2-bróm-l-(2,4-dibróm-fenil)-1-propanon (14. vegyület) °C-on 25 g 1,3-dibróm-benzol 250 ml szén-diszulfiddal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 15 g aluminium-kloridot, majd ezt követően lassan 22,86 g 2-bróm-propionil-bromidot. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd a szén-diszulfidőt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot tört jégre öntjük, majd az így kapott vizes elegyet kétszer heptánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot szili30 kagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 76 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az előzőekben ismertetett módszer megfelelő adaptálásával állítható elő a 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-1-propanon (1. vegyület) is.
Hasonló módon állítható elő kiindulási anyagként 1,3-dibróm-benzol helyett l-klór-3-jód-benzolt használva a 2-bróm-l-(2-klór-4-jód-fenil)-1-propanon (15. vegyület). Ugyanilyen módon állítható elő a 2-bróm-l-(4-bróm-2-klór-fenil)-1-propanon (16. vegyület) és a 2-bróm-l-(2-bróm-4-klór-fenil)-1-propanon (17. vegyület) is.
A következőkben felsorolásra kerülő (II) általános képletű bróm-keton-származékok a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő, kiindulási anyagként megfelelő aromás vegyületeket és savhalogenideket használva.
18. vegyület: 2-bróm-l-(2,4,5-triklór-fenil)-1-propanon
19. vegyület: 2-bróm-l-(2,3,4-triklór-fenil)-1-propanon
20. vegyület: 2-bróm-l-(2-metoxi-4-metil-fenil)-1-propanon
21. vegyület: 2-bróm-l-(2-metil-4-metoxi-fenil)-1-propanon
22. vegyület: 2-bróm-l-(2,5-diklór-4-metoxi-fenil)-1-propanon
23. vegyület: 2-bróm-l-(2-metil-4-metoxi~5-klór)-1-propanon
24. vegyület: 2-bróm-l-(2,6-difluor-4-metoxi-fenil)-1-propanon
25. vegyület: 2-bróm-l-(2-klór-4-metoxi-fenil)-1-propanon.
5. referenciapélda
2-bróm-l-(2,6-diklór-3-piridil)-1-propanon (26. vegyület)
A. lépés • « · ' - 31 -70 °C-on 5,2 g 2,6-diklór-3-piridin-karboxaldehid 50 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 50 ml, dietil-éterrel készült 3 M etil-magnézium-bromid-oldatot, majd a hőmérsékletet -20 °C-ra felmelegedni hagyjuk és ezután a reakcióelegyet hidrolízisnek vetjük alá. Ezt követően dietil-éterrel extrahálást végzünk, majd az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva.
így 75 %-os hozammal olaj formájában 1-(2,6-3-piridil)-1-propanolt kapunk.
B. lépés
4,74 g 1-(2,6-diklór-3-piridil)-1-propanol 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 20 g aktivált mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk és ezután még forrón szűrjük. A kapott szűrletet szárazra pároljuk, majd az így kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 41 térfogatarányú elegyét használva. így 65 %-os hozammal olaj formájában 1-(2,6-diklór-3-piridil)-1-propanont kapunk.
C. lépés
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de az előző lépésben kapott ketont használva olaj formájában a cím szerinti vegyület állítható elő.
6. referenciapélda
2-bróm-l-(2,4-dimetil-5-piridil)-1-propanon (27. vegyület)
A. lépés g 2-klór-3-klór-4, 6-dimetil-piridin 185 ml tömény sósavoldat és 240 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 25,4 g elemi ónt, majd az így kapott keveréket 100 °C-ra melegítjük. Az ekkor meginduló reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 54 %-os hozammal sárga csapadék formájában 5-ciano-2,4-dimetil-piridint kapunk.
B. lépés
Az előző A. lépésben kapott vegyületből 8,91 g 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához -4 ’C-on hozzáadunk 25 ml, dietil-éterrel készült 3 M etil-magnézium-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően vizes ammónium-klorid-oldattal hidrolízist végzünk, majd dietil-éterrel extrahálást. Az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-kloridot használva. Az eluátum szárazra párlásakor 43 %-os hozammal fehér por alakjában 1-(2,4-dimetil-5-piridil)-1-propanont kapunk.
C. lépés
A 2. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de ketonként a fenti B. lépésben ismertetett módon előállított ketont használva 80 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyület állítható elő.
• ·
(VII) általános képletű vegyületek előállítása
7. referenciapélda
N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-amin (28. vegyület) g ciklopropil-fenil-keton 60 ml vízmentes toluollal készült oldatához 4 A molekulaszitát és 100 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. Ezt követően 6 g propil-amint adagolunk, majd az imin-képződést gázkromatográfiás elemzéssel követjük. 55 eC-on 6 órán át tartó melegítést követően a reakcióelegyet lehűtjük, a molekulaszitát kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 100 ml vízmentes etanollal, majd az így kapott oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és kis adagokban hozzáadunk 2,65 g nátrium-bór-hidridet. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át tartó keverést követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldathoz a pH 2-re való beállításához szükséges mennyiségű 1 N sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal mosást végzünk. Ezt követően a pH-értéket 9-re beállítjuk 2 N nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján, majd metilén-kloriddal többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktum szárítása, majd bepárlás után 60 %-os hozammal olyan olajat kapunk termékként, amely közvetlenül felhasználható további reagáltatásoknál.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,15-1,70 ppm, m, 11H; 2,40 ppm, t+f, 2H;
2,80 ppm, d, 1H; 7,30-7,40 ppm, m, 5H.
Más vegyületek (29-39. vegyületek)
Az I. táblázatban felsorolt (VII) általános képletű vegyületek a 7. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő.
• ·
I. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R3c R4a R5b
29. -C3H7 ciklopropilesöpört ciklopropilcsoport
30. -C3H7 ciklopentilcsoport fenilcsoport
31. -C3H7 ciklopropilesöpört ciklobutilcsoport
32. -C3H7 ciklopropilesoport 4-bróm-fenilesöpört
33. -C3H7 ciklopropilesoport 4-fluor-fenilcsoport
34. -C3H7 ciklobutilcsoport fenilcsoport
35. -(Z3H7 ciklopropilesoport 4-klór-fenilcsoport
36. -C3H7 ciklopropilcsoport 3-(trifluor-metil)-fenilcsoport
37. -C3H7 ciklopentilcsoport piridilcsoport
38. -C3H7 ciklopropilcsoport 3-klór-pirid-4-alcsoport
39. -C3H7 -CH2OCH3 2-piridilcsoport
. referenciapélda
N-(l-ciklopropil-2-metoxi-etil)-N-propil-amin (40. vegyület)
A. lépés g, 10 ml dietil-éterrel borított fémmagnéziumhoz hozzáadjuk 1,6 ml ciklopropil-bromid 30 ml dietil-éterrel készült oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 32 °C és 35 °C között tartjuk.
Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük és üveggyapoton átszűrjük. Az így kapott ciklopropil-magnézium-bromid-oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk 2 ml metoxi-acetonitril és 5 ml dietil-éter elegyét. Az adagolás során a belső hőmérséklet 10 °C-ra nő. 20 ’C-on 15 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd lassan jeges vízbe öntjük.
Az így kapott szuszpenziót intenzíven keverjük, majd hozzáadunk 12 ml 30 %-os kénsavat. Kiülepedés után a fázisokat szétválasztjuk, majd a dietil-éteres fázist egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és melegítés nélkül bepároljuk. így ciklopropil-metoxi-metil-ketont kapunk 98 %-os hozammal olaj formájában.
B. lépés ’C-on keverés közben 1,7 g, a fenti A. lépésben kapott keton és 6,16 ml N-propil-amin 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához lassan hozzáadunk 15 ml, metilén-kloriddal készült 1 M titán-tetraklorid-oldatot.
A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd részben bepároljuk, 40 ml metanollal hígítjuk és 0 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően kis adagokban beadagolunk 1,14 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot víz és metilén-klorid elegyével felvesszük. A képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 74 %-os hozammal gyanta formájában N-(l-ciklopropil-2-metoxi-etil)-N-propil-amint kapunk.
A II. táblázatban felsorolt (VII) általános képletű aminok a 8. referenciapélda A. és B. lépései, illetve csak a B. lépés szerint állíthatók elő.
II. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R3c r4 a R5b
41. -C3H7 CH2OCH3 fenilcsoport
42. -C3H7 CH2OCH3 4-fluor-fenilesöpört
43. -C3H7 CH2OCH3 2-tienilcsoport
44. -C3H7 ciklobutilcsoport ciklobutilcsoport
9. referenciapélda
N- (ciklopropil-4-piridil-metil) -N-propil-amin (45. vegyület)
A. lépés
1,07 g 4-piridin-karboxaldehid 10 ml vízmentes etanollal készült oldatához lassan hozzáadunk 0,8 g N-propil-amint, majd 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk. így 1,48 g (99 %) mennyiségben olajos anyagot kapunk.
B. lépés
A fenti A. lépésben ismertetett módon előállított imint feloldjuk 10 ml vízmentes dietil-éterben, majd az így kapott oldatot 0 ’C-on keverés közben hozzáadjuk 30 ml, dietil-éterrel készült ciklopropil-lítium-oldathoz (20 mmól). Szobahőmérsékleten 2 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 3 ml metanolt és ezután 10 ml 30 %-os vizes ammónium-klorid-oldatot. A dietil-éteres fázist 1 N sósavoldattal extraháljuk, a savas-vizes fázist pedig nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és ezután etil
-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ekkor 80 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,28-0,76 ppm, m, 4H; 0,95 ppm, t, 3H;, 1,48 ppm, m, 2H;, 2,31-2,49 ppm, m, 2H; 2,78 ppm, d, 1H; 7,35 ppm, dd, 2H; 8,54 ppm, dd, 2H.
Más vegyületek (46-53. vegyületek)
Az alábbi III. táblázatban felsorolt (VII) általános képletű aminok a 9. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő.
III. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R3c r4 a R5b
46. -C3H7 ciklopropilesöpört 2,4-dimetoxi-fenilcsoport
47. -C3H7 ciklopropilesöpört ciklopentilcsoport
48. -C3H7 ciklopropilesöpört 2,4-diklór-fenilcsoport
49. -C3H7 ciklopropilesoport 3,4-dimetoxi-fenilcsoport
50. -C3H7 ciklopropilcsoport 3-metil-fenilcsoport
51. -C3H7 ciklopropilcsoport 4-j ód-fenilesöpört
52 . -C3H7 ciklopropilcsoport 2-piridilesöpört
53. -C3H7 ciklopropilcsoport 4-(metoxi-tritil-oxi-metil)-2-piridilcsoport
10. referenciapélda a-ciklopropil-benzil-amin (54. vegyület)
100 g ciklopropil-fenil-keton, 500 g előszárított ammónium-acetát és 50 g nátrium-ciano-bór-hidrid 2000 ml metanollal ké • · · szült keverékét argongáz-atmoszférában 4 Á molekulaszita jelenlétében 50 ’C-on 4 napon át keverjük, majd hűtés után a molekulaszitát kiszűrjük, a szűrlet pH-értékét pedig sósavval 2-re beállítjuk. Ezt követően a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel felvesszük. A vizes fázist ezután dietil-éterrel mossuk, majd pH-értékét tömény nátrium-hidroxid-oldattal 10-re beállítjuk. Ezt követően metilén-kloriddal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 76 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. referenciapélda
2-fenil-2-(N-propil-amino) -etanol (55. vegyület)
A. lépés
45,35 g D,L-fenil-glicin 450 ml metanollal készült szuszpenziójához 0 °C-on keverés közben lassan hozzáadunk 24 ml tionil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 25 ’C-on egy órán át és ezután 50 ’C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd az így kapott hidrokloridsót kis adagokban hozzáadjuk 700 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Az így képződött szabad bázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.
így metil fenil-glicinátot kapunk.
B. lépés ’C-on a fenti A. lépésben kapott észterből 44,5 g 350 ml dimetil-formamid és 50 ml trietil-amin elegyével készült olda39 • · · · ·· ···· • ♦ · · ·· ··· • · · · · *« ···· ·· ·· tához keverés közben hozzáadunk 27 ml propionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük és ezután jégre öntjük. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így metil N-propionil-fenil-glicinátot kapunk.
C. lépés ’C-on 41 g lítium-aluminium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk a fenti B. lépésben kapott vegyületből 60 g 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd 0 ’C-ra lehűtjük és keverés közben 200 ml 15 %os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően szűrést végzünk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk.
A szűrőn visszamaradt csapadékot ezután 500 ml 2 N sósavoldattal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük. A savas szűrletet dietil-éterrel mossuk, majd 30 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az ekkor képződött csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 91 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
- 40 • · ·
··*
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,88 ppm, t, 3H; 1,44 ppm, m, 2H; 2,46 ppm, m, 2H; 2,70 ppm, s, 1H; 3,52-3,74 ppm, m, 3H; 7,30 ppm, s, 5H.
A fenti 11. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, továbbá (R)-fenil-glicint, illetve (S)-fenil-glicint használva (R)-2-fenil-2-(N-propil-amino)-etanolt (56. vegyület) és (S)—2— -fenil-2-(N-propil-amino)-etanolt (57. vegyület) kapunk.
12. referenciapélda
N- [ciklopropil-2- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -5-piridil-metil] -N-propil-amin (58. vegyület)
A. lépés g metil 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-piridin-karboxilát 40 ml dietil-éterrel készült oldatát 0 eC-on argongáz-atmoszférában lassan hozzáadjuk 1,62 g lítium-aluminium-hidrid 240 ml dietil-éterrel készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hidrolízisnek vetjük alá
1,6 ml víz, majd 1,6 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldat és 4,8 ml víz elegyének adagolása útján. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-piridin-metanolt kapunk olaj formájában 53 %os hozammal.
B. lépés
A fenti A. lépés szerint kapott vegyületből 8,1 g 250 ml • · · ♦ · · *··· • · · · · · ··· • · · · · . - 41 - ..........
metilén-kloriddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 8 g aktivált mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on tartjuk közel 4 órán át. Ezt követően a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét, majd 97:3 térfogatarányú elegyét használva.
így olaj formájában 99 %-os hozammal 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-piridin-karboxaldehidet kapunk.
C. lépés ml 0,57 N ciklopropil-litium-oldatot hozzáadunk 150 ml dietil-éterhez, majd az így kapott elegyet -70 ’C-ra lehűtjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk a B. lépés szerinti aldehidből 8,4 g dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át állni hagyjuk. Ezt követően ugyancsak -70 eC-on beadagolunk 3,6 ml metanolt, majd vizet.
A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva.
így ciklopropil-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-piridin-metanolt kapunk 55 %-os hozammal.
D. lépés
A fenti C. lépés szerinti vegyületből 5,44 g 170 ml metilén-kloriddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 14 g aktivált mangán-dioxidot, majd az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként • · · · ··· · · · ··· • · · · • · ···· ·· ·· metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 88 %-os hozammal olaj formájában ciklopropil 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-piridil ketont kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,03 ppm, s, 6H; 0,85 ppm, s, 9H; 0,801,20 ppm, m, 4H; 2,55 ppm, m, 1H; 4,83 ppm, s, 2H; 7,56 ppm, d, 1H; 8,23 ppm, dd, 1H; 9,08 ppm, d, 1H.
E. lépés
A fenti D. lépés szerinti ketonból 4,76 g 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk szobahőmérsékleten 12,6 g ammónium-acetátot, 1,83 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 4 A molekulaszitát, majd az így kapott reakcióelegyet 55 eC-on tartjuk 48 órán át. Ezt követően a molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk, metilén-kloriddal mosást végzünk és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk.
A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. így 54 %-os hozammal ciklopropil-[ 2- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -5-piridil] -metil-amint kapunk.
F. lépés ml, 4 A molekulaszitát tartalmazó toluolhoz hozzáadunk a fenti E. lépésben kapott aminból 0,93 g-ot, majd 0,9 ml propionaldehidet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 37 ’C-ra felmelegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 2 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet argongáz-atmoszférában szűrjük, majd a szűrletet metilén-kloriddal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot metanollal felvesszük.
• · • · · ·
- 43 • · · · ·« ··« • · · · · ·« ···« · · ♦ ·
Az így kapott oldathoz 0 ’C-on 0,15 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd másfél órán át keverést végzünk. Ezután még mindig 0 °C-on a reakcióelegyhez néhány csepp vizet adunk, majd az oldószert részben elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 91 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk .
NMR-spektrum (CDCI3) :0,07 ppm, s, 6H, 0,10-1,05 ppm, m, 17H; 1, 05-1, 80 ppm, m, 2H; 2,20-2,40 ppm, m, 2H; 2,77 ppm, d, 1H; 4,78 ppm, s, 2H; 7,42 ppm, d, 1H; 7,69 ppm, dd, 1H; 8,37 ppm, d, 1H.
12.(Bisz) referenciapélda
N- [ciklopropil-3- (p-anizil-difenil-metil-oxi-metil) -6-piridil-metil]-N-propil-amin (53. vegyület)
A. lépés g 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-piridin-metanol 100 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0 °C-on argongáz-atmoszférában 32 g p-anizil-klór-difenil-metánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Végül a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva.
···· ··«
- 44 • ♦# ··♦ • · · · · • · ·«*· · · «* így 95 %-os hozammal a megfelelő tritil-származékot kapjuk.
B. lépés
A fenti A. lépés szerinti vegyületből 800 mg tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 100 ml tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és ezután az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 99:1, majd 92:8 térfogatarányú elegyét használva. így 85 %-os hozammal 3-(p-anizil-difenil-metoxi-metil)-6-piridin-metanolt kapunk.
C. lépés
A fenti B. lépés szerinti vegyületből 27,8 g 500 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk kis adagokban 24 g aktivált mangán-dioxidot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 ’C-on melegítjük 8 órán át, majd a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 92:8 térfogatarányú elegyét használva. így 3-(p-anizil-difenil-metoxi-metil)-6-piridin-karboxaldehidet kapunk 70 %-os hozammal.
Ebből a vegyületből a 9. referenciapélda A. és B. lépéseiben ismertetett módon a cím szerinti amin állítható elő.
13. referenciapélda
N-[a-ciklopropil-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-benzil]-N-propil-arain (59. vegyület) *·· ·
A. lépés g 2-(4-ciano-fenil)-etanol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,54 g imidazolt, 5,63 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. Az ekkor kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így l-ciano-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-benzolt kapunk.
B. lépés
A fenti A. lépés szerinti vegyületből 10 g 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -60 ’C és -70 ’C közé lehűtjük, és hozzáadunk 90 ml, 0 eC-ra lehűtött, dietil-éterrel készült 0,57 M ciklopropil-lítium-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd -60 ’C-on hidrolízisnek vetjük alá 10 ml metanol és 10 ml 35 %-os vizes ammónium-szulfát-oldat adagolása útján. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve
2,5 térfogat% és 20 térfogat% között változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó ciklohexánnal.
így 77,4 %-os hozammal ciklopropil 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-fenil ketont állítunk elő.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,04 ppm, s, 6H; 0,84 ppm, s, 9H; 0,90« « ·
1,10 ppm, m, 2H; 1,15-1,30 ppm, m, 2H; 2, 60-2,70 ppm, m, 1H; 2,85 ppm, t, 2H; 3,82 ppm, t, 2H; 7,29 ppm, d, 2H; 7,93 ppm, d, 2H.
C. lépés
A 8. referenciapélda B. lépésében ismertetett módon a fenti B. lépés szerinti ketonból 87 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,05 ppm, s, 6H; 0,20-1,20 ppm, m, 17H;
1,20-1, 60 ppm, m, 2H; 2,40 ppm, t, 2H; 2,79 ppm, m, 3H; 3,79 ppm, t, 2H; 7,10-7,30 ppm, m, 4H.
14. referenciapélda
N- [α-ciklopropil- (2-metil-4-piridil) -metil] -N-propil-amin (60. vegyület)
A. lépés
-65 eC-on 7,3 g 4-ciano-2-metil-piridin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 130 ml, dietil-éterrel készült 0,7 M ciklopropil-lítium-oldatot. 4 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez metanolt, majd 6,3 g ammónium-szulfát 20 ml vízzel készült oldatát adjuk. Dietil-éterrel végzett extrahálás után az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva .
így 59 %-os hozammal ciklopropil 2-metil-4-piridil ketont kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0, 94-1,38 ppm, m, 4H; 2,62 ppm, s, 3H;
2,52-2,65 ppm, m, 1H; 7,57 ppm, m, 2H; 8,65 ppm, d, 1H.
·♦· • *
- 47 B. lépés
A 7. referenciapéldában ismertetett módon eljárva a fenti A. lépés szerinti ketonból a cím szerinti vegyület állítható elő.
. referenciapélda
N- [a- (metoxi-etil) -benzil] -N-propil-amin (61. vegyület)
A. lépés °C körüli hőmérsékleten 7, 6 ml klór-metil metil éter 20 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzákeverünk 121 mg vízmentes cink-kloridot, majd 40 perc leforgása alatt beadagoljuk 11,5 ml sztirol 20 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 10 ml vizet és 10 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.
így 93 %-os hozammal a-klór-α-(metoxi-etil)-toluolt kapunk.
B. lépés
A fenti A. lépés szerinti vegyületböl 15,5 g 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 60 eC-on 34,4 ml N-propil-aminnal és 14 ml trietil-aminnal 15 órán át keverjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 80 °C-ra beállítjuk és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük.
Ezt követően a fölös N-propil-amint csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, majd 150-150 ml 2 N sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített savas vizes fázist meglúgosítjuk 0 eC-on 30 %-os nátrium-hidroxid··· ·· ·< ·· ··»« ····» • V ·• itt ««··
-oldattal, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárazra pároljuk így 50 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,82 ppm, t, 3H; 1, 30-1,60 ppm, m, 2H;
1,78-2,05 ppm, m, 2H; 2,36 ppm, m, 2H; 3,20-3, 35 ppm, m+s, 5H; 3,71 ppm, t, 1H; 7,26 ppm, s, 5H.
16. referenciapélda
N- [a- (metil-tio-metil) -benzil] -N-propil-amin (62. vegyület)
A. lépés °C-on 90 ml etanolhoz hozzáadjuk 21,4 g bróm-acetofenon oldatát, majd lassan beadagoljuk 5 g nátrium-tiometilát 25 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezt követően pedig 500 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 200-200 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék desztillálásakor 74 %-os hozammal a 2-(metil-tio)-acetofenont kapunk.
B. lépés
A 7. referenciapéldában ismertetett módon ketonként a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított vegyületet használva 58 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,87 ppm, m, 3H; 1,40 ppm, m, 2H; 2,05 ppm, s, 3H; 2,12 ppm, m, 2H; 2,70 ppm, m, 2H; 3,72 ppm, m, 1H; 7,26-7,37 ppm, m, 5H.
• · · · · · V ··· t ·Ι ··· • · · · · ·· ···· ·· ··
A 16. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő az N-[ a-(metil-tio-metil)-4-f luor-benzil]-N-propil-amin (63. vegyület) is.
(Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek előállítása
17. referenciapélda
N-(a-ciklopropil-4-bróm-benzil)-N-propil-tiokarbamid (64. vegyület)
A. lépés
Ν' -benzoil-N- (a-ciklopropil-4-bróm-benzil) -N-propil-tiokarbamid
10,15 g ammónium-tiocianát 60 ml acetonnal készült szuszpenzióját 0 eC-ra lehűtjük, majd lassan hozzáadjuk 14,2 ml benzoil-klorid 15 ml acetonnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 29 g Ν-(a-ciklopropil-4-bróm-benzil)-N-propil-amint (32. vegyület). A reakcióelegyet ezután keverés közben szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd további 2 órán át keverjük. Ezt követően 20 ml vizet adagolunk, majd a maximális mértékig bepárlást végzünk. A kapott maradékot víz és metilén-klorid elegyével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot állni hagyjuk, amikor 87 %-os hozammal sárga kristályok formájában a lépés címadó vegyülete válik ki.
B. lépés
A fenti A. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 38 g 550 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 220 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt kö50 vetően a metanolt elpároltatjuk, majd a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét használva. így fehér por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,4-1,0 ppm, m, 7H; 1,0-1,4 ppm, m, 1H;
1,6-1,8 ppm, m, 2H; 2,9-3,2 ppm, m, 3H; 5,8 ppm, m, 2H; 7,2-7,5 ppm, m, 4H.
Más vegyületek (65-95. vegyületek)
A IV. táblázatban ismertetésre kerülő, R3C helyén R3a helyettesítőt vagy hidrogénatomot hordozó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok a N-(a-ciklopropil-4-bróm-benzil) -N-propil-tiokarbamid előállítására az előzőekben ismertetett módszerrel, kiindulási anyagként a korábbiakban ismertetett módon előállított (VII) általános képletű megfelelő aminokat vagy kereskedelmi forgalomban kapható aminokat használva.
III. táblázat (III) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R3c R4a R5b
65. -C3H7 ciklopropilesöpört fenilcsoport
66. -C3H7 ciklopropilcsoport ciklopropilesöpört
67. -C3H7 ciklopentilesöpört fenilcsoport
68 . -C3H7 ciklopropilesöpört cikiobutilesöpört
69. ~c3H7 ciklopropilesöpört 4-fluor-fenilesöpört
A vegyület sorszáma R3c R4a R5b
65. -C3H7 ciklopropilcsoport fenilcsoport
66. -C3H7 cikiopropilesöpört ciklopropilcsoport
70. -C3H7 cikiopentilesöpört fenilcsoport
71. -C3H7 ciklopropilcsoport 4-klór-fenilesöpört
72. -C3H7 ciklopentilcsoport ciklopentilcsoport
73. -C3H7 ciklopropilcsoport ciklopentilcsoport
74 . H ciklopropilcsoport fenilcsoport
75. -C3H7 -CH2OCH3 ciklopropilcsoport
76. -C3H7 ciklopropilcsoport 3,4-dimetoxi-fenilcsoport
77 . -C3H7 ciklopropilcsoport piridilcsoport
78 . -C3H7 ciklopropilcsoport 3-(trifluor-metil)-fenilcsoport
79. -C3H7 ciklopropilcsoport 3-klór-pirid-4-ilcsoport
80. -C3 h7 ciklopropilcsoport 2,4-dimetoxi-fenilcsoport
81. -C3H7 ciklopropilcsoport 2,4-diklór-fenilcsoport
82. -C3H7 ciklopropilcsoport 3-metil-fenilcsoport
83. -C3H7 ciklopropilcsoport 4-j ód-fenilesöpört
84 . -C3H7 ciklopropilcsoport 2-piridilcsoport
85. -C3H7 ciklopropilcsoport 3-metil-pirid-4-ilcso- port
86. -C3H7 -C2H4OCH3 fenilcsoport
87 . -C3H7 -CH2SCH3 fenilcsoport
88 . -C3 h7 -CH2OCH3 fenilcsoport
89. -C3H7 ciklopropilcsoport 4-(hidroxi-metil)-pirid-2-ilesöpört
90. -C3H7 -CH2OCH3 2-piridilcsoport
91. -C3H7 -CH2.SCH3 4-fluor-fenilesöpört
92 . ~c3h7 -CH2OCH3 4-fluor-fenilesöpört
A vegyület sorszáma R3c R4a R5b
65. -C3H7 ciklopropilcsoport fenilcsoport
66. -C3H7 ciklopropilcsoport ciklopropilcsoport
93. -C3H7 -CHpOTHP (2) fenilcsoport (R)
94 . -C3H7 -CHpOTHP (2) fenilcsoport (S)
95. -.93H7 ... -CH2OCH3 2-tienilcsoport
(I): A védőcsoport lehasífásához használandó: 1) p-toluolszulfonsav, 2) nátrium-hidroxid (2). THP-tetrahidro-piranilcsoport
18. referenciapélda
N-[a-(2-tetrahidro-piranil-oxi-metil)-benzil]-N-propil-tiokarbamid (96. vegyület)
A. lépés
N' -benzoil-N- (α-hidroxi-metil-benzil) -N-propil-tiokarbamid
A 17. példa A. lépésében ismertetett módon eljárva és 2-fenil-2-(N-propil-amino)-etanolt (55. vegyület) használva a lépés cimadó vegyülete állítható elő 75 %-os hozammal 82 ’C olvadáspontú sárga színű kristályok alakjában.
B. lépés
Ν' -benzoil-N-[a-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-benzil]-N-propil-tiokarbamxd °C-on keverés közben 59,13 g, a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított Ν' -benzoil-tiokarbamid-származék 800 ml metilén-klorid és 78 ml 2,3-dihidropirán elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,64 g p-toluol-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 500-500 ml nát• · rium-klorid-oldattal kétszer, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárazra párlás után a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
C. lépés g, a fenti B. lépésben ismertetett módon előállított védett Ν' -benzoil-tiokarbamid-származék 1 1 etanollal készült ol datához hozzáadunk 500 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 eC-on tartjuk 16 órán át. Ezt követően az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd az így kapott lúgos vizes fázishoz telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, ezt követően pedig a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium
-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét, majd 2:1 térfogatarányú elegyét használva.
Kívánt esetben a tiokarbamid-származék Ν' -debenzoilezését megismételjük a fentiekben ismertetett módon. így 29 %-os hozammal sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19. referenciapélda
N- [a-ciklopropil-4- (hidroxi-etil) -benzil] -N-propil-tiokarbamid (97. vegyület)
A. lépés
Ν' -benzoil-N- [a-ciklopropil-4 - (terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-benzil]-N-propil-tiokarbamid
A lépés címadó vegyületét a 17. referenciapélda A. lépésé
- 54 - ..........
ben ismertetett módon N-[ a-ciklopropil-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-benzil] -N-propil-amint (59. vegyület) mint aminvegyületet használva állítjuk elő.
A reakció befejezésekor a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét használva. így 75 %-os hozammal kapjuk a lépés címadó vegyületét.
B. lépés
A fenti A. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 8,8 g-ot 120 ml metanolban feloldunk, majd a kapott oldathoz 4,5 ml 30 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forralást végzünk, majd a metanolt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-kloridot használva. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
N-[ a-ciklopropil-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -benzil] -N-propil-tiokarbamid: 10,3 %
N-[ a-ciklopropil-4-(hidroxi-etil)-benzil] -N-propil-tiokarbamid: 17,3 %
Ν' -benzoil-N-[ a-ciklopropil-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-benzil] -N-propil-tiokarbamid: 34,2 %
Ν' -benzoil-N-[ a-ciklopropil-4-(hidroxi-etil)-benzil] -N-propil-tiokarbamid: 36,9 % ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,4 g N-[ a-ciklopropil
-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -benzil] -N-propil-tiokarbamidot, majd az oldathoz hozzáadunk 1 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 M tetrabutil-ammónium-f luorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3): 0,5-0,9 ppm, m, 7H; 1,10-1,40 ppm, m, 1H; 1,40-1, 70 ppm, m, 2H; 2,81 ppm, t, 2H; 2,8-3,4 ppm, m, 2H; 3,80 ppm, t, 2H; 5,70-6,1 ppm, m, 3H; 7,00-7,50 ppm, dd, 4H.
20. referenciapélda
N- [ciklopropil-2- (hidroxi-5-piridil) -metil] -N-propil-tiokarbamid (59. vegyület)
A. lépés
N' -benzoil-N- [ciklopropil-2- (hidroxi-5-piridil) -metil] -N-propi1-tiokarbami d
A lépés címadó vegyülete a 17. referenciapélda A. lépésében ismertetett módon állítható elő 0,21 g ammónium-tiocianátból, 0,32 ml benzoil-kloridból és 0,72 g 58. vegyületből. Hozama: 81 %.
B. lépés
A 17. referenciapélda B. lépésben ismertetett módon a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított N' -benzoil-tiokarba mid-származékot használva 40 %-os hozammal a cim szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (CDCI3):0,3-1,3 ppm, m, 8H; 1,40-1,90 ppm, m, 2H;
2,8-3,4 ppm, m, 2H; 4,70 ppm, s, 2H; 5,8-6,3 ppm, m, 3H; 7,22 ppm, dd, 1H; 7,75 ppm, d, 1H; 8,64 ppm, d, 1H.
21. referenciapélda
N-(ciklopentil-4-piridil-metil)-N-propil-tiokarbamid (99. vegyület)
A. lépés
Ν' -benzoil-N-(ciklopentil-4-piridil-metil)-N-propil-tiokarbamid
Ez a vegyület a 17. referenciapélda A. lépésében ismertetett módon állítható elő N-(ciklopentil-4-piridil-metil)-N-propil-aminból (37. vegyület).
B. lépés
A fenti A. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,18 g-hoz hozzáadunk 6 ml 32 %-os sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk egy órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot elöntjük. A vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az ekkor kapott extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 98 %-os hozammal olaj formájában a cím szerinti vegyület állítható elő.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítását ismertető példák kerülnek sorra.
• · · « • · • · ·
1. példa
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-4-karboxi-benzil)-N-propil-amino]-tiazol
A. lépés
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(a-ciklopropil-4-bróm-benzil)-N-propil-amino]-tiazol
200 ml etanolban feloldunk 14 g 2-bróm-l-(2,4-diklór-fenil)-1-propanont (1. vegyület), 17,1 g N-(a-ciklopropil-4-bróm-benzil)-N-propil-tiokarbamidot és 7,6 ml trietil-amint, majd az így kapott oldatot 65 ’C-ra felmelegítjük. Az ekkor végbemenő reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció befejezése után az etanolt eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel hidrolizáljuk és a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, majd szárítjuk. A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 92 %-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3) : 0,3-1,0 ppm, m, 7H; 1,2-1,8 ppm, m, 3H;
2,15 ppm, s, 3H; 3,20 ppm, m, 2H; 4,67 ppm, d, 1H; 7,1-7,7 ppm, m, 7H.
B. lépés
-70 °C-on a fenti A. lépés szerinti vegyületből 1,59 g 40 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,8 ml, pentánnal készült 1,7 N terc-butil-lítium-oldatot. Az adagolás befejezését követően -70 ’C-on a reakcióelegybe szén-dioxidot vezetünk, majd a hőmérsékletet lassan, fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 • · °C-on ammónium-kloriddal hidrolízisnek vetjük alá, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 85:15 térfogatarányú elegyét használva. így 80 %-os hozammal 86 ’C olvadáspontú fehér színű kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NRM-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
2. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (metoxi-karboxi) -benzil] -N-propil-amino)-tiazol
390 mg 1. példa szerinti vegyület 100 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 40 °C-on tartjuk 16 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 79 %-os hozammal gyanta formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
3. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (etoxi-karbonil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
Ezt a vegyületet a 2. példában ismertetett módon állítjuk ··· · ·· ··· • · · · «· ···· ·· · ·
- 59 elő, azonban metanol helyett 100 ml vízmentes etanolt használunk. Az így kapott termék gyanta formájú.
NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
4. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (hidroxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
-7 eC-on 403 mg 1. példa szerinti vegyület 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 N borán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez kálium-karbonát jelenlétében 10 ml vizet és 2 ml metanolt adagolunk, majd vákuumban a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 20 ml dietil-éterrel, majd az igy kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 94 %-os hozammal a gyanta formájú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
5. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (acetoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
930 g 4. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,3 ml trietil-amin jelenlétében 0,6 ml ecetsavanhidridet és katalizátorként 4-(dimetil-amino)-piridint ··· · ·· ··· • · · · ·
- 60 - ..........
adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután nagy fölöslegben metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk.
A maradékot telített vizes nátrium-klorid-oldattal felveszszük, majd az így kapott vizes oldatot vákuumban bepároljuk.
A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét használva. így olaj formájában kapjuk a várt terméket. NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
A cím szerinti vegyület hidrokloridsója előállítható izopropanolban 0,1 N sósavoldat felhasználásával, amikor 54 °C olvadáspontú, fehér színű kristályokat kapunk.
6. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (jód-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
Szobahőmérsékleten 1,36 g trifenil-foszfin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,35 g imidazolt, 1,32 g elemi jódot és végül 1,6 g 4. példa szerinti vegyületet.
Szobahőmérsékleten 3 órán át tartó keverést követően az így kapott reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel felvesszük. A kicsapódott trifenil-foszfin-oxidot szűréssel eltávolítjuk.
A szűrletet olajos maradék formájában szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva, így 76 %-os hozammal gyanta formájában a cím szerinti vegyüle61 β· ·· ···♦ • · · ··« • * · · • « · · · * · tét kapjuk.
NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
7. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (benzil-oxi -metil) -benzil] -N-propil-amino)-tiazol
635 mg 4. példa szerinti vegyület 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 43 mg nátrium-hidridet, majd ezt követően 308 mg benzil-bromidot és 665 mg tetrabutil-ammónium-j odidot.
Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A kapott terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:20 térfogatarányú elegyét használva. így 99 %-os hozammal gyanta formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
8. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (1-hidroxi-l-etil) -benzil] -N-propil-amino)-tiazol
Az 1. példa A. lépésben ismertetett módon előállított bróm-származékból 1,8 g 40 ml vízmentes dietil-éterrel készült és -70 ’C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 4,7 ml, pentánnal készült 1,5 M terc-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét -50 ’C-ra felemelkedni hagy*·♦· · ·· ··· • · · · * V· ··*· ♦· * *
- 62 juk. Ezt követően -70 eC-on igen lassan beadagolunk 0,4 ml acetaldehidet.
Ezután a reakcióelegyet -70 ’C-on egy órán át állni, majd 0 ’C-ra felmelegedni hagyjuk. 1 N sósavoldattal végzett hidrolizálást követően a dietil-éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül pedig szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva.
így a cím szerinti vegyületet kapjuk 66 %-os hozammal olaj formájában. NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
A vegyület hidrokloridsóját izopropanolban oldott hidrogén-klorid adagolásával állítjuk elő. A hidrokloridsó olvadáspontja 85 °C.
9. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (2-hidroxi-2-propanil] -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
Ezt a vegyületet a 8. példában ismertetett módon állítjuk elő, acetont használva acetaldehid helyett. A képződött termék gyanta formájú, NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
10. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a-ciklopropil-4- (1-hidroxi-l-propanil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
Ezt a vegyületet a 8. példában ismertetett módon állítjuk elő, aldehidként propionaldehidet használva. A képződött termék gyanta formájú, NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táb · · · lázatban adjuk meg.
11. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-(N- [a-ciklopropil-4- (szulfoxi-metil) -benzil) -N-propil-amino] -tiazol-nátriumsó
670 mg 4. példa szerinti vegyület 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,14 ml frissen desztillált piridint, majd 0 ’C-on cseppenként 0,12 ml klór-szulfonsav 0,6 ml metilén-kloriddal készült oldatát.
Szobahőmérsékleten 3 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet hidrolizáljuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az igy kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 5 ml metilén-kloriddal, majd a kapott oldathoz 1,1 ml 1,32 M nátrium-metilát-oldatot adunk. Az ekkor kapott keverék pH-értékét 1-re beállítjuk karboxilcsoportokat tartalmazó gyantával.
Szűrést követően a szerves fázis csapadékot ad diizopropil-éter adagolásakor. így 60 %-os hozammal a 100-104 ’C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumának jellegzetes adatait a V. táblázatban adjuk meg.
12. példa
4-(2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N-{a-ciklopropil-4-{3-[ (1-metil-4-piperazinil) -metil] -benzoil-oxi-metil)-benzil}-N-propil-amino}-tiazol
A. lépés
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N-{a-ciklopropil-4- [3- (klór-metil) -benzoil-oxi-metil] -benzil)-N-propil-amino)-tiazol °C-on 1,6 g 4. példa szerinti vegyület 10 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,6 ml 3-(klór-metil) • ·* * · • · · « · • · ···· ·· ·♦
- 64 -benzoil-kloridot, majd az így kapott keveréket 2 órán át 0 °Con tartjuk. Ezután metanolt adagolunk a fölös savklorid hidrolizálása céljából, majd a szerves fázist metilén-kloriddal hígítjuk. Az igy kapott hígítást egymás után 2 N sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 81 %-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. lépés
A fenti A. lépésben kapott termékből 0,82 g 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,46 g kálium-karbonátot és 0,74 ml 1-metil-piperazint, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on tartjuk egy órán át. Ezt követően hidrolizálást, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk.
Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és bepárlás után a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva.
így a cím szerinti vegyületet kapjuk 50 %-os hozammal olaj formájában. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A megfelelő hidrokloridsó előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolása útján. A hidrokloridsó olvadáspontja 166-169 ’C.
·♦·»
13. példa
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(l-ciklopropil-2-metoxi-1-etil)-N-propil-amino]-tiazol
Az 1. példa A. lépésben ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként N-(l-ciklopropil-2-metoxi-l-etil)-N-propil-tiokarbamidot (75. vegyület) használva tiokarbamidként 48 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk gyanta formájában. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A megfelelő hidrokloridsó előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidroklorid adagolása, majd diizopropil-éterrel végzett kicsapás útján. A hidrokloridsó olvadáspontja 154 °C.
14. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-[N- (α-hidroxi-metil-benzil) -N-propil-amino] -tiazol
A. lépés
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a- (2-tetrahidropiranil-oxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
Az 1. példa A. lépésben ismertetett módon járunk el, tiokarbamidként N-[ a-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-benzil] -N-propil-tiokarbamidot (96. vegyület) használva. így 80 %-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű gyanta forrná j ában.
NMR-spektrum (CDC13):0,78 ppm, m, 3H; 1,42-1,75 ppm, m, 8H;
2,16 ppm, s, 3H; 3,2 0 ppm, m, 2H; 3,5 ppm, m, 1H; 3,82 ppm, m,
1H; 4,0 ppm, m, 1H; 4,3 ppm, m, 1H; 4,72 ppm, d, 1H; 5,5 ppm,
m, 1H; 7,22-7,45 ppm, m, 8H.
«« ···« ·« ··
B. lépés
A fenti A. lépésben kapott 19,8 g terméket feloldjuk ecetsav, tetrahidrofurán és víz 4:2:1 térfogatarányú elegyéből 400 ml-ben, majd az így kapott reakcióelegyet 20 órán át 50 ’Con, ezt követően pedig 4 órán át 70 eC-on keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot felvesszük 200 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal. Az így kapott oldatot 30 percen át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal végzünk mosást. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítás és bepárlás után a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:1, majd 4:1 térfogatarányú elegyet használva. így 80 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A megfelelő hidrokloridsó előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolása, majd diizopropil-éterrel végzett kicsapás útján. A hidrokloridsó olvadáspontja 160 ’C.
15. példa
4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-(N- [a-(acetoxi-metil)-benzil] -N-propil-amino}-tiazol
Keverés közben 0 ’C-on 920 mg 14. példa szerinti vegyület 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,28 ml ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 20 ’C-on 14 órán át keverjük. Ezt követően jéghez adagoljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot toluollal felvesszük, majd ismét szárazra .· ·* ·' ···· • · * · · · · ··· · ♦*» «·· • · · · * ·· ·«·· ·♦ Λ· pároljuk. A maradékot ezután metilén-kloridban oldjuk, majd az oldatot vízzel, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így gyanta formájában 87 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A vegyület hidrokloridsójának olvadáspontja 54 ’C.
16. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a- (metoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino)-tiazol
Keverés közben 1,26 g 14. példa szerinti vegyület 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,144 g nátrium-hidridet, majd 2 perc elteltével 0,56 ml jód-metánt. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jeget adunk hozzá. Az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 93 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék hidrokloridsója előállítható hidrogén-kloriddal végzett kezelés, majd dietil-éterből végzett kristályosítás útján. Olvadáspontja 154 eC.
A szabad bázis NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V.
táblázatban adjuk meg.
17. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a- (etoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol
A 16. példában ismertetett módon járunk el, azonban jó-metán helyett jód-etánt használunk. így 90 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A megfelelő hidrokloridsó előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolásával. A hidrokloridsó olvadáspontja 132 ’C.
18. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a- (hidroxi-etoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino)-tiazol
A. lépés l-bróm-2- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -etán
3,7 ml 2-bróm-etanol 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 12 ml dihidropiránt és 20 mg p-toluol-szulfonsavat, majd az így kapott elegyet 20 ’C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 90 °C hőmérsékleten és 0,5 mbar nyomáson desztilláljuk. 9,9 g (91 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
B. lépés
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a- (tetrahidropirán-2-il-oxi-etoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino)-tiazol
1,04 g 14. példa szerinti vegyűlet 10 ml dimetil-formamid dal készült oldatát lehűtjük 0 ’C-ra, majd hozzáadunk 150 mg nátrium-hidridet 80 %-os ásványolajos szuszpenzió formájában. Ezután beadagolunk a fenti A. lépés szerinti vegyületből 1,05 g-ot, és az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk.
C. lépés
A B. lépés szerint kapott maradékot feloldjuk ecetsav, tetrahidrofurán és víz 4:2:1 térfogatarányú elegyében, majd 70 ’Con három órán át kezelést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 20 ml metanol és 20 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat elegyével felvesszük. Ezt követően 40 °C-on 10 percen át keverést végzünk, majd a metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradt lúgos, vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.
A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 57 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. A vegyület hidrokloridsójának olvadáspontja 64 ’C. A szabad bázis NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
19. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a- (metoxi-etoxi-metil) -benzil]-N-propil-amino]-tiazol
A cím szerinti vegyület a 18. példa szerinti vegyületből a
ΊΟ
16. példában ismertetett módon állítható elő 70 %-os hozammal, NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A megfelelő hidrokloridsó előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolásával. Olvadáspontja 45 eC.
20. példa
4- (2,4-dimetil-5-piridil) -5-metil-2- [N- (diciklopropil-metil)-N-propil-amino]-tiazol
A cím szerinti vegyület az 1. példa A. lépésében ismertetett módon állítható elő, ketonként 2-bróm-l-(2,4-dimetil-5-piridil)-1-propanont (27. vegyület) és tiokarbamidként N-(diciklopropil-metil)-N-propil-tiokarbamidot (66. vegyület) használva. Hozama 80 %. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V.
táblázatban adjuk meg.
21. és 22. példák
A 21. és 22. példák szerinti vegyületeket a 20. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, megfelelően szubsztituált bróm-keton-származékokat és megfelelő tiokarbamid-származékokat használva. Spektrumaik jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
23. példa
4- [2,4- (dihidroxi-metil) -fenil]-5-metil-2- [N- (a-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazol
A. lépés
4- (2,4-dikarboxi-fenil) -5-metil-2- [N- (α-ciklopropil-benzil) -N-propil-amino]-tiazol
1,1 g, az 1. példa A. lépésében ismertetett módon 2-bróm-l71
-(2,4-dibróm-fenil)-1-propanolból (14. vegyület) és N-(a-ciklopropil-benzil)-N-propil-tiokarbamidból (65. vegyület) előállított 4-(2,4-dibróm-fenil)-5-metil-2-[ N-(α-ciklopropil-benzil)-N-propil-amino]-tiazol 30 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 5 ml, pentánnal készült 1,7 M terc-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét -50 ’C-ra emelkedni hagyjuk és ezután szén-dioxiddal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét 20 eC-ra felmelegedni hagyjuk, majd 0 ’C-on 1 N sósavoldattal hidrolízist végzünk. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 99 %-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk .
B. lépés
A fenti A. lépés szerinti vegyületböl 1 g 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -7 eC-on hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránnal készült 1 M borán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,5 g kálium-karbonátot, majd metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-t adunk. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on két órán át melegítjük, majd lehűtjük, ezután pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot pentánnal felvesszük, amikor a kívánt termék válik ki. Hozama 40 %-os. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
- 72 - .........
24. példa
4-[2-klór-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-2-[N-(diciklopropil-metil) -N-propil-amino]-tiazol
A cím szerinti vegyület a 8. példában ismertetett módszerrel 4-(4-bróm-2-klór-fenil)-5-metil-2-[ N-(diciklopropil-metil)-N-propil-amino] -tiazolból állítható elő. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg. Hozama 83 %.
A kiindulási anyagként használt 4-(4-bróm-2-klór-fenil)-5-metil-2-( N-(diciklopropil-metil)-N-propil-amino] -tiazolt az 1. példa A. lépésében ismertetett módon a 16. vegyületből és a 66. vegyületből állíthatjuk elő.
A cím szerinti vegyület hidrokloridsója előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolásával. Olvadáspontja 93 °C.
25. példa
4-[4-klór-2-(1-hidroxi-l-etil)-fenil]-5-metil-2-[N-(diciklopropil-metil) -N-propil-amino]-tiazol
A cím szerinti vegyület a 24. példában ismertetett módon állítható elő 83 %-os hozammal 4-(2-bróm-4-klór-fenil)-5-metil-2-[ N-(diciklopropil-metil)-N-propil-amino] -tiazolból. NMRspektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A cím szerinti vegyület hidrokloridsója izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolása útján állítható elő. Olvadáspontja 123 ’C.
26. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2- [N- (α-ciklopropil-benzil) -N-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-amino]-tiazol
Az 1. példa A. lépésében ismertetett módon 2-bróm-l-(2,4
-diklór-fenil)-1-propanonból (1. vegyület) és N-(a-ciklopropil-benzil)-tiokarbamidból (74. vegyület) 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[ N-(α-ciklopropil-benzil)-amino] -tiazolt állítunk elő. Az utóbbi vegyületből 4 g 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát lehűtjük 5 ’C-ra, majd kis adagokban hozzáadunk 493 mg nátrium-hidridet. Az adagolás befejezését követően szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk, majd cseppenként beadagoljuk 3,14 g l-bróm-2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etán 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 3 órán át keverjük, majd vizet adagolunk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrim-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 99 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A megfelelő hidrokloridsó előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolásával. A hidrokloridsó olvadáspontja 109 °C.
27. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2- [N- (α-ciklopropil-benzil) -N-(2-hidroxi-l-etil)-amino]-tiazol g 26. példa szerinti vegyület ecetsav, tetrahidrofurán és víz 4:2:1 térfogatarányú elegyével készült oldatát 40 ’C-on tartjuk 18 órán át, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát elegyét használva. így 90 %-os hozammal a 128 *C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk.
28-31. példák
A 28., 29., 30. és 31. példák szerinti vegyületeket az 1.
példa A. lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő, megfelelően szubsztituált bróm-aceton-származékokból és tiokarbamid-származékokból. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
32. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-{N- [a- (ciklopropil-metoxi-metil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol eC-on keverés közben 4,64 mg 14. példa szerinti vegyület ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 32 mg nátrium-hidridet, majd ezután 0,19 ml ciklopropil-metil-bromidot. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd jégre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát elegyét használva. így 50 %-os hozammal a kívánt vegyületet kapjuk. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
A megfelelő hidrokloridsó előállítható izopropanolban oldott megfelelő mennyiségű hidrogén-klorid adagolása útján. Olvadáspontja 58 °C.
33. példa
4- (2,4-diklór-fenil) -5-metil-2-(N- [a- (ciklopropil) -4- (met75 oxi-etil)-benzil]-N-propil-amino]-tiazol öC-on 0,64 g 2-{N-[ a-ciklopropil-4-(hidroxi-etil) -benzil] -N-propil-amino}-tiazol (28. példa szerinti vegyület) 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,042 g nátrium-hidridet, majd az így kapott szuszpenziót 20 percen át keverjük. Ezt követően 0,09 ml metil-jodidot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel alaposan átmossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat koncentráljuk, amikor 0,5 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amely hidrokloridsó formájában kristályosodik. Hozam: 75 %.
A termék NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
34-58. példák
A 34-58. példák szerinti vegyületeket az 1. példa A. lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő, megfelelően szubsztituált bróm-keton-származékokat és tiokarbamid-származékokat használva. NMR-spektrumának jellegzetes értékeit a V. táblázatban adjuk meg.
• · · (I) általános képletű vegyületek
NMR-spektrum (oldószer) (DMSO-d6) sav 0,45-0,84 ppm, m, 7H; 1,6 ppm, m, 3H; 2,09 ppm, £, 3H; 3,3 ppm, m, 2H; 4,50 ppm, d, 1H; 7,4-7,9 ppm, m, 7H; 12,8 ppm, m, 1H. (CDCI3) bázis 0,3-0.8 ppm, m, 7H; 1,5 ppm, m, 3H; 2,14 ppm, s_, 3H; 3,1 ppm, m, 2H; 3,88 ppm, £, 3H; 4,7 ppm, d, 1H; 7,9-8,0 ppm, m, 7H. (CDC13) bázis 0,42-0,87 ppm, m, 7H; 1,37 ppm, m, 4H; 1,7 ppm, m, 2H; 2,14 ppm, s, 3H; 3,2 ppm, m, 2H; 4,36 ppm, g, 2H; 4,77 ppm, d, 1H; 7,2-7,6 ppm, m, 5H; 7,99 ppm, m, 2H. (CDC13) bázis 0,25-0,85 ppm, m, 7H; 1,3 ppm, m, 1H; 1,60 ppm, m, 2H; 2,05 ppm, £, 3H; 3,12 ppm, m, 2H; 3.55 ppm, m, 1H; 4,3 ppm, £, 2H; 4,6 ppm, d, 1H; 7,5-7,0 ppm, ra, 7H.
cd 4-karboxi-fenil- csoport 4- (metoxi-karbo- nil) fenilcsoport 4- (etoxi-karbo- nil) fenilcsoport 4- (hidroxi-metil)-fenilcso- port
cd ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport
co cd rX co U 1 r* X co u r* X co U t rX co 0 1
CNJ cd 2,4-diklór-fenil- csoport 2,4-diklór-fenal- csoport 2,4-diklór-fenil- csoport 2,4-diklór-fenil- csoport
t—< Cd CO X U 1 Cl X 0 CO X υ 1 X u
A pél- da sorszáma rH CM co
* · • · ·· ·♦ táblázat (folytatás)
*» k0 r4
El * * - m| n| K K K ·
S K El ni n| El g co m x
- E E CU r-
E P<in ·κ p. K K K kO ' E E vo Ρ, ·κ ·*.
CU CUcm X CU E E E - E CU Qi - r- x X -
Pm ** «Η Ρ· P. CUr~- P. a IX r- r-4 κ CO r4 g
oo co r* Pl P< P. 1 (X I r4
Ο κ *. CM O 10 CM *. *b K
- · — Olr- cm m * *3* CM *· * r-l ·. ml öl g
H CM X 1 * * * r- ·. *. Μ* Γ* W 0.
co *> in r-l CM r-4 CM • k co * *· P
·« ·» E ή • k • κ «Κ X E E
r- cm n| íXr- X X X rM X X CM rH -Pl cu cu -
Γ* CM CM Γ- CM * r-
κ ν κ in ·*> g| - co 00 1
ElElE r~ ® \ \ κ.·°ι * El-Pl g O 00 CM
0. *· CM ElElEl El El * Pl * * »
n ·. v p,·^ CD κ CD *. κ m g p. cm ’T r-
e -η E E •Η κ «>. *» g · •h » » E 8 · •H P<
3 n 0, O.r~ ··. ml N g g g Ρ,χ N g g Pl PiX N P, W> ··.·· ·.
M ~ Mfl CU Qi rM X oj fb tb in MQ p, Pl p, Pl CM m« -r x x x
4J M Λ - CM - Λ CU Pl p. r~ Λ CU Pl rd 42 Ο K CM CM r4
A! Φ m in cm g m in m CM rH
Φ N 99. c\ r- κ q« oo m r v 9-9 o oo cm r* *> <99 Η K S K
ex m n - «. ·>. g| ρ. · co - - - - g C0 ' ' - - g COr-l ·< g|g|g
CD Ό H ο H κ x Η Η Η fO Η Η H C0 rd 1 X
1 Ό Ο ι co κ t-4 r* U 1 ο 1 Ο O i4 *» s
OS -H ű M1 » g <-H Q *3* ·*.·*>·* g Q ·*. ·* ·* g Gr- E E E
S O U - X - P. - - Ο - X X X Pl U - X X X p. U - < ,P< Ρ. a
z; — o i-m m| p,m g “Ο Η <O CM Pl “Ο H Cl M1 Pl — O g|P. P, p.
1 1 1 1 1 a)
Φ O •H l
g m <-t x> X 4J •H 4J
1 o •Η M Ο M X M
•H i-H U 0 1 0 O 0
in X -H Φ cu ·—1 Qm Μ P.
os 0 C E O •r4 0 •p O
MJ φ 1 w Ν 1 CD •r4 CD
φ <H •p ü c — υ Λ 0
0 1 o -< φ Η H 1 1 «-4
a, — -u ΤΊ Ή Λ ·Η ·Η r-4 99 -Η
' f—1 M — c — MJ C '-'H C
1 -H 0 1 Φ 1 Φ Φ 1 -Η Φ
f o p, M-4 ’T g MM 4J M-i
1 r~4 1 r-H 1 1 <4
•H •H •r4 •H
ÍX cu ex cu
0 o 0 o
M MJ Μ -P M MJ M p>
Üá 0. M 0. M 0. M Q. M
0 O 0 O O O O O
r—1 £t r-4 Pm Ή CL ·—< Pi
AJ o a: 0 O Ai O
•Η CD •η cn •H CD Ή CD
υ o o o υ o O U
CO r* r· Γ-· Γ-
OS X X X X
co co co co
u i u u u
1 r—< 1 r—1 1—< r-4
•H •H Ή •H
c c a c
Φ Φ Φ Φ
<H M-4 M-l U-l
M u μ
Ού Ό -o Ό Ό
r-4 r-4 cd r-4
Λ! JJ a: mj Λί 4J 4J
•H μ •H p •Η M •Η M
•p O •p 0 •p 0 •p 0
1 cu 1 cu 1 cu ι ex
tt o Μ· O o o
* CD K CD * CD CD
CM ü cm υ CM ü cm υ
CO CO CO CO
ι—1 X X X X
OS u 1 u 1 u 1 υ 1
ι e M '<0 in 10 r- 00
aj ο n
Ή cd cn
·♦ ·· ·· ··· táblázat (folytatás)
NMR-spektrum (oldószer) (CDCI3) bázis 0,4-0,9 ppm, m, 7H; 1,4 ppm, m, 1H; 1,58 ppm, s, 6H; 1,75 ppm, m, 3H; 2,15 ppm, s^ 3H; 3,2 ppm, m, 2H; 4,64 ppm, d, 1H; 7,1-7,5 ppm, m, 7H. (CDCI3) bázis 0,5-1,8 ppm, m, 15H; 2,1 ppm, s^, 3H; 3,2 ppm, m, 2H; 4,6 ppm, m, 2H; 7,1-7,5 ppm, m, 7H. (CDCI3) bázis 0,2-0,9 ppm, m, 7H; 1,1-1,25 ppm, m, 1H; 1,4-1,8 ppm, m, 2H; 2,07 ppm, s_, 3H; 3,0-3,3 ppm, m, 2H; 4,54 ppm, d, 1H; 4,98 ppm, s, 2H; 7,1-7,5 ppm, m, 7H. (CDCI3) bázis 0,2-0,9 ppm, m, 7H; 1,1-1,8 ppm, m, 3H; 1,9-2,5 ppm, m, 14H; 2,93,3 ppm, m, 2H; 3,49 ppm, s., 2H; 4,67 ppm, d, 1H; 5,34 ppm, 2H; 7,1-7,6 ppm, m, 9H; 7,7-8,0 ppm, m, 2H.
cm 4- (1-hidroxi- izopropil)-fenilcsoport 4-(1-hidroxipropi1)fenilcsoport 4- (szulfoxónium- -metil)-fenil- csoport 4 —{3—[ (4-metil-piperazin-1-il) -metil] -benzoil-oxi-metil}-fenilcsoport
cm ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport
co cm rac co u rac co u r* ac co υ t r* ac co U 1
CN cm 2,4-diklór-fenil- csoport 2,4-diklór-fenil- csoport 2,4-diklór-fenil- csoport 2,4-diklór-fenil- csoport
r-< cm co X υ CO ac υ 1 co X υ CO ac υ 1
A példa sor- s zárna σ 10 . 11. 12 .
♦· ·· ·· * · · · · · ··« · ·« • · · · ·· ···· ·· • •9 9 • ·« táblázat (folytatás)
e K 8 2H; wl in 2H; TJl m • k X
ÍX ex 1 *> CM * ε i
CX σκ ·*. ex in «· ειε «· - n|E - ειεχο
r- x CM ει CXr· ει íXr- ex esi
co * co O ex i *k CX 1 fii *-
0> «~4 m r- - ε r-< - ε co ε Γ- Γ'
K g CX 00 CM ε CX OO esi »εχσ»
o ·* ctIco ·*. ex ex CX 0.Ό s ε ex κ ·κ
se 1 X tx in r* ex * Γ- ex CO X
• v rH ·» O CM 10 KO *3· ex in rH
x ε co K0 r-4 ·». ·*. in r-4 • s rH •K
K CX K * X X κ K •V JC KO - X -
ειεχοο εΐ rH co CM rH rH CM X M κ CO CO 4-11
CM rH
εΐ - cm • k · ««> ·*> «> •K «V * K ·
β << x ε x X X εΐεΐ X X - ,-Ml ·*> X ni ε X
oo exco co co co co ει X co ex oo
w ε cxcm ex CT CT CT CO - ex
g -H £X *> •H *. κ ε ε •Η *» κ *s fi •H * ε
5 N CLlO ·· n|so E n jj| n| ex ex · n 4-iI n| E CX · n - n| exos E
M — '<0 “< X m ex cxx MŰ ex CXX '(B 4-11 exm
P M ,Q KO CM K K K 43 - - CO Λ - < ex oo JQ
44 Φ tT rH ε co ε ε ε esi μ ε ε o * fi cm m E
φ N * ex ex Ch CXr-4 rH *. —* CX £X rH r- ·* — E CX·» CX
CX n 00 O ·«. E CX ··. CX co ex ex - - E eo ex ex - · ε coíx ex * ·“ ÍX
CT Ό >-( 1 X X r-1 in rH co m Ή CX 00 X
l Ό U r* co κ rH CO CM O m co K υ κο σ U r- cm r-
Oá -Η q μ ε CO Q 00 r-4 • κ ·κ g O r m ·< ·» ε Q CO H • w *3»
S o u «. - ex *> K K O - « X x ex u - - x x ex U ' ' X · '
z — '-o El CXeo Elr- O CM CSI rH CX ~O H co cm ex O CM óm O|r~
o
CT
o 4J 4J 4->
·—1 M 14 M
•H 0 O O
m ex ex ex ex
X 0 o 0 o
M CT CT CT
ex 0 υ o
o f—l f-H rH
rH 4J -H •H •H
44 M c a c
•Η O Φ φ Φ
o ex <44 M-l
CO
X
CO o CO
X o X
Cü u X u u
o o o o
CM CM CM CM
X X X X
υ 1 u 1 u 1 u 1
co r- r- r- r-
(X X X X X
co co co co
u o u u 1
1 rH 1 r-1 1 rH 1 rH
Ή •H -H Ή
a c c c
φ Φ Φ Φ
MH <M MM M-l
M M M M
Ό Ό Ό Ό
rH rH r—l rH
A4 4-> Aí 4J Λί 4J 44 4-1
•Η M •H μ •Η M Η M
•ú 0 Ό 0 D O Ό 0
1 ex 1 ex 1 ex 1 ex
o o o 0
CT *. CT * CT *s CT
esi O CM 0 esi υ cm υ
co co co co
rH X X X X
u 1 u 1 o 1 o
1 rH <0
•φ i ε co m 10
CX M '<0 rH rH i—l rH
(BON
< TJ m m
• *
táblázat (folytatás)
5,54 / * e *. m kk g 1 kk XT ppm, εΙ
•ul Q,m ει elő.» - g| CLm -úl - co — g| -
0<m •K Ο,ο χ CL'í r- CM ο x g
k. K X - «. *. rd *. *. «k | K -co - 0,
E m n cm ε g Μ Μ· g co co g o i—l cm ε cl
£X rH CL CLrH - IX rH CL CM 1 -0,
0, - — -, CL 0. - - 4J| CL * ·* .CL * σ» ·* OT | CL in
CM X •ol CO X co X r- kk X -
00 CM in in kk . o co r* o cm ·* o r*
rd ·*. *. M1 in ·«. ε X ID ·* O ·* ε ό
* rá * ε - - X - Ο,οο - X - - X • kk - CL - — ·
HM g| Ο.Γ- r-4 CO OT| <X rH CO tol^ rH X g| O.co X X
CL 1 •k Γ* t—l rd
• k k *· ID - - -mg • •k *. ·* K k ·*
x εΐε O CM X n| g m X n| g x jj| kk ε m χ - -
co cl »» CO CL * ·» co CL’J· εια -co g|g
n - Q.M· r- n - cxm g OT * CL ** OT IX CM
e •d κ g •H *. β CL •h - E -g •H *. K * *
5 n 4J| CLr- •K ·*. N 4J| Ο,Ό’ --0, n +j| Q,m g| CL · N g t- — n| g ε
M — MŰ CL i—l X X MQ 0,VO X Φ 0. co 0.X MQ CL 00 rá CL CL
4J M Λ - CM r-d J3 - - cm vo X) k. *. kk 00 Λ CL K co K CL CL
Λ! <1> g o co g KO co g ID CO g Γ- Fd β
φ N — CXm K K. ·-* CL*d * *. — cl ή o<m - »kk 00 *k CLO
ο, n co Q, - ·» 0l4->l cofX - .k E|r- co CL - ·- CL - ε co *. •k ot 1 CL * κ
n «0 rd <—< ac Ή CM X 1 rH CM X in rd O X vf CO
1 Ό u oo co * U r~ cm - o U r~ cm o - U 1 kk co
OÍ rH Q C~ — ε ε · Q r- - E cm Q t— — r~ ·- g Q co g 00 ·* ·*
Σ O U - X - U - X -, 0. - U - X - - X 0, O - - a - χ x
z — — o co n| CL CLoo — rH CM g| CLr- O CM g|co CM a o g| CL CM CM rH
1 o
OT
4J +J 4-J o
M M M rd
O 0 0 •d
in a CL (X (X
X o 0 o o
OT OT OT M
u 0 υ ex
r—< rd »—1 o
•d •d •d í-M 4->
c G a J* M
Φ Φ φ •Η O
UH MM Mm 0 CL
co 1
X X f—1
o u •d
m o CL
rá X o
CM CM X M 4->
cú u U CM Q. M
o O u 0 O
CM CM o r-M CL
X X CM λ: o
u u X •d OT
i 1 1 u υ o
co r* r- r-
rá rá rá X rá
co co co co
U 1 u u o
I 1 I 4->
»—1 <—1 rM M
•d •d •H o
c a c CL
Φ Φ Φ 0
MM mm MM 1 OT
| l I rd ü
M M •d Fd
Ό m •o 4-> -d
r—< rd Ή Φ 1
44 4J 44 4J 44 jJ ε m
•d M •d M •d M •d 1
Ό 0 •ο o Ό 0 Ό Ό
1 IX 1 CL 1 CL •d
’T 0 o ’S' o M
*. OT * Μ * w ·* ·Η
CM U CM 0 CM □ CM CL
CO CO CO CO
f-1 X X X X
rá u 1 u u u 1
1 f—f fíj
-φ i ε r- 00 σ» o
(X M ><0 i—1 rd ί—I CM
(ü 0 N
< tj n m
• · táblázat (folytatás)
NMR-spektrum (oldószer) (CDC13) bázis 0,3-0,9 ppm, m, 7H; 1,2-1,8 ppm, m, 3H; 2,19 ppm, £, 3H; 3,2 ppm, m, 2H; 4,50 ppm, d, 1H; 6,9-7,7 ppm, m, 7H. (CDC13) bázis 0,3-1,2 ppm, m, 13H; 1,5-2,0 ppm, m, 2H; 2,1 ppm, s, 3H; 3,6 ppm, m, 3H; 7,25 ppm, d, 1H; 7,8 ppm, d, 1H. (CDC13) bázis 0,4-0,9 ppm, m, 7H; 1,2-1,9 ppm, m, 4H; 2,2 7 ppm, s_, 3H; 3,2 4 ppm, m, 2H; 4,25 ppm, d, 1H; 4,44 ppm, £, 2H; 4,57 ppm, m, 1H; 4,64 ppm, s_, 2H; 7,2-7,5 ppm, m, 8H. (CDC13) bázis 0,3-0,7 ppm, m, 7H; 0,8-1,35 ppm, m, 6H; 1,38 ppm, d, 3H; 1,8 ppm, m, 2H; 2,15 ppm, £, 3H; 3,24 ppm, t, 1H; 3,4 ppm, m, 2H; 4,0 ppm, m, 1H; 4,68 ppm, g, 1H; 7,0-7,4 ppm, m, 3H.
fenilcsoport ciklopropilcso- port fenilcsoport ciklopropilcso- port
’sr ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport ciklopropil- csoport
co (Xi rX 00 U rX 00 U rsc 00 u X CO u
CS) cd 2,6-diklór-pirid- 3-ilcsoport 2,6-diklór-pirid- 3-ilcsoport 2,4-bisz(hidroxi-metil)-fenilcso- port 4- (1-hidroxietil)-2-klórfenilcsoport
τ-1 cú CO X υ 1 <n X U CO re U 1 CO X υ I
A példa sor- s zárna 21 . 22 . 23 . 24 .
táblázat (folytatás)
CM co o K · r—< El •K
co 10 X E X X
04 CO r- K 00 m cm *.
in •K •K K o E m η p |o ··.
κ ·κ X X - E Κ «Κ CL - - K 00 X
rd X r-1 rH g CLM1 x CL<n g rM El - - <-·
1 C4 CL 1 CM 1 I E cn
co K *> CO m ’T * n - CL -
K *> Pltríg m *> ST » g n E (L-'Ul
O Él CL *. M g| - <n CL - CL X
- CL rd rH (X rH £L CM CM -
• K K g g •K X ·*. 00 S
x e CL CL** •K X g •l ϊ in • V 00 - - Q, ·
00 CL CL CL - X cn CL X cn - X -CM ElCLX
CL r- CL *T Γ* r- ih o*
σ» O 1 - 1 1 ·κ K 04
g|oo r- r* cm w|m · - n|n - 10 X g 10 -
K ε - X El - g| -cn (X - E
W *» «Η CM r- cn co W *» Γ* W rM a, sí
e •H g Ή κ E Ή η g Ή * < s
0 N £L — •K • κ ·α N g Ct ·* * N g CL - n g ·- oi|cn — g
P — M0 £LX X X X MJJ CL CL X El xflJ ct ct se mű ct ac * ac ct
Ρ P J3 co co CM <H Λ CL IP Λ CL m Λ CL>-< -cn CM 0.
AJ <D KP C0 K o Ε I
(1) N σ» rd *. g *-*. 0^ rd *» —κ (Λ *. Ct Ή < M1
cl <» cno g|n|g|g co - - ElCL cn - - g cn - glo. -Pl -
w o rd I rd O CM CL HON rd o <n r^·
1 -Ö U m - K ·· υ i V. U 1 O i - m * i
0Í r-1 Q cn g e g E Q st - E «> Q sS* — g Q M· g rd ♦* β rd
s o U - CL CL CL CL U - X CL - U - X CL U - CL - X CL -
z — — O CL CL CL CL <-* o r- £Lr~ -Ο ri CL O CL CM CM CLC'
1 1 0
0 n
n i υ
o •P 4-J Ή rd
rH M P X -p
•«d 0 0 o c
iD CL CL CL Ρ Φ
X O O O T5 <H
P 0) cn •<d 1
CU υ ü JS ~
o rd rd 1 rd
•H 4-> Ή •<d N -Η P
Λί M a c ~ p P
•Η O φ Φ 1 Φ o
O CL U-l ST i CL
1 *—1 rd rd 1 rd
•H •rd •H •H
CL CL CL CL
O O o O
P p P P P P P P
X CL P CL P CL P CL P
O O O O o o O O
Ή Ct ·—< ct r-d Ct rd Ct
Λ* O Λί O Λί O AJ O
H « •H <0 •η w •η n
ο υ ü o υ υ o o
1 1 X
l ••d o
co CL 1 -H CM
CO θ' M O CM X X r*
X X 4J Μ 1 O rd u X
CO Φ Ό C 1 Ή 04 co
u 4-> -Η M0 rH JJ ac υ
1 CM C Ρ -Η Φ 1 u i
Μ 1 r-( 1 rd 1 rd
Ό rd •H Ή -H
•Η -H c c c
X! C Φ Φ Φ
1 Φ Ud Md
«-η m 1 I
— 1 M M M
1 ~ Ό Ό Ό
04 rd rd rd rd
1 -H 4J Λί JJ Λί 4-) Λ* 4J
PPM •Η M •Η M •Η M
Ό 0) O Ό O Ό O Ό O
rP 1 CL 1 CL 1 CL 1 CL
AJ -Η O ST O *3* O o
i x n *. cn cn K w
sr ο υ esi υ cm υ cm υ
co co co CO
f—f X X X X
X u u u υ 1
»—1 <0
-a) i e m IP r* co
Ct Μ '<o CM CM 04 04
(DON
< T5 w n
»· · · táblázat (folytatás)
ppm, 2,8 3H; 9 - E ε Pl - E X 00 ε ε CL
ι ε 8| CLcm <. p, εΐΡ.^ ε Pl P,CM ·«. Pl
σι <x> x ρ, CLCO X CLO a. CM X
- - El Cl, *. 04 0** Κι m s CM *.
rd 04 Ε CO M· ε Γ- in E CM <» η ε
| κ ^0 · P.ci CL ο 01 00 rH *· Ο *
r-ι ·κ £ ο* X CL - ·· ele- P. - ** 04 K ·*» Ό1 Cu X
- ac CL - rs 04 X 1 co X O •k X 00
rd Cl ΡιΓ~ σ» CM * O CM 00 X co * o
K ·κ ε cm M1 ·*. ·<. tH ε «> -
- ac - a - · X X ·. Pi - ε
X ni - X i—< co 8lP<r- rd \0 Ülr- ’S1 n| Pim
0* <7 M1 * 1 ε ·»
* ι ε •K ·» κ Ο ·κ •K K * CM ko . E
ν E r~ - CL X n| E m ac X n| ε cm ε1 V ε ·=τ x cl
ElP. - ElP. CO CL - 1-t co Pl ' ε Pi ' CM Pi
<o CL·^ ül CL Cl ül 0.Γ- ül K ο. Pi Cl
e -H - KŐI •H * E K •η - ε -H E Pl * 00
3 ν Ε η κ ε n El P.oo — Pl n Elao ·κ N P< oo ·. t3|it
M — '<Ö Ch rH US Ch *» ΊΟ CLO X Μ0 Pl CM X MQ 0,0 1H X '
P M ja cl -m ctoo ja - co ja - κ r4 Xi * cm * r-
J4 φ 04 ε t~- co E ε C- CO m r—t cm ε ι
φ N O *· CO ·κ -- Pl l-1 CL-H K m κ Ρ,Ο
CL n co *> ·*· El X co p, - •k aj ch · Cl CL < •*1 P co * •K El CL CM
Ül o η h ® r- i-i M 04 X X ·—1 CM X r-l O X X
1 Ό U 1 CO K 1 U in 04 * 00 00 U m CM ο 1 co cm κ oo r-
X i-l Q ci ε r-ι x Q Γ-* ε Q Γ** ♦*· ε Q CM ε o ..
5* a o - α -ό U ' X » CL «- * U ' X -a. L> - Ki - CL - X
z — — o El ac Ό O 04 El CLm n o OJ ε n. o ei ει a.^ ή
1 r-4
1 -H
<D 1
ε ci 4J JJ 4J
1 1 P M μ
Η T3 o 0 o
in X -H 01 Pl Pl
cú Ο M o o o
Μ -Η P ü) ül ül
Ό ft M o υ u
•Η 1 O 1 ·—<
X — Pl •H •H Ή
- r-l O c a c
ι -Η n 0) φ Φ
<0 4J υ <+4 M-l <H
1 rH co
•H X V
a u 1
o o CO CM
M1 M P 04 X X
X CL P X u u
0 o o w o
Ή Ch 04 CM CM
Λί O X X X
•H M u υ u
u o 1 1 1
co r* r- θ' r*
ac X X X
CO co co co
u 1 U 1 u u 1
1 r4 1 í—< ι—1 ·—<
♦H •H -H •H
c c c c
Φ Φ Φ Φ
Ή
P M μ
ftí -0 <a -0 o
r-4 «Ή <-4 r-4
X P •X P 4J Λί 4J
•η μ •Η M •Η M •Η μ
ü o T3 O Ό 0 ü o
I P. 1 P. 1 CL I P.
o 0 0 0
* Ül V ül *. w - ü)
CM U cm υ 04 0 CM 0
CO CO co CO
i—4 x X X X
ah u u 1 u U 1
r4 <0
•a> ι ε σι o r-4 04
CL M «0 CM co co CO
<TJ ο N
< Ό w w
• · ··· táblázat (folytatás)
XX ·
g ' A El El el ei x E - E
a El x r* a e a ·«·
CL x N - - ül - - Ό1 a a a x
r~ - E X E E E E a m
co oo E 0.0 CL CL ** 5C a a - e r* m
. - a a-n a a E r~ a a E - CO io »
Η N ft 1 a Λ -, - rH ·. - g|
1 10 Ö CO CN Qr - - co m a a| g 1 CM ’T
lD ·«. 00 s · - CN Al g - cn a x
- X rH CO ' X i—i rH x x CL «.·-··· E
rH CO » Olt l co *· * i ω g r-t 33 ití CL
CO ·< n· ·» g g .¼. CL kő CO CN a
• κ 3Ű χ *> χ ·* 33 CL CL - - x a - • k
X ml — co E E h x n a o, μ x cn r~ X X X KO
r- x a co co m i r- n|g| -
- CN - ÍX - •k r • X X KO CM r-“ ·
' E n| E X - El - - X K 01| K K - - - 1 X
ElQ. - ΌΛ ci n| m r- co n| m r- ElE E CN rH
n a n - - a w - i cn * v> a a -
e Η < X g ·>* •H x x E ·χ CO •H ». «· E ·» ·· •Η X CL a r* *»
5 n E m r~ a 'a* N g|g 0.X - n glE ax x N g 01
M — 'iú CL Η B CL *K * Μβ (X Qr CN r- '«j a a cn rH '(0 Cl ·χ
A M a & - r> x r~ A - Qr a - a a a · -x -
A Φ CN in CN 1 E t- - < g in - - CN CO CO g
Φ N σ\ x CO r-l CLCM ’ϊ’ N N aCN Μ1 N N — σ> a
a <n co χ ·χ ±j| χ χ x co cl * ίι4 m co a - -xx CO x *χ ·χ x CL
cn Ό η o x co n r »-( cm co m m rH 04 fO M« rH o x x w|
1 Ό U 1 CN - X o in xx υ cn - - Ο 1 CO rH CO
X r-t Q m E ·κ r* ·χ ű CO ·χ ·χ KO KO Q 00 > ·. ΙΟ CO Q CN +
s o u - - ax » X U - X X II II U - X X II » u X X X X
z — — O g| £1,CN Ό r-l — o CM ci h h r O CN CN l-J Ö — o g|g|73l«
1 0 1 rH
cn 1 ·Η
ü Φ 1
1 rH 4J E CN
•Η ·Η A 1 1
X c O 0 •H TJ
m Ο Φ a a X -H
4J UH o 0 Ο M
Φ 1 V) CO M -H 4J
E — 0 u •o a m
1 Ή •-H rH •Η 1 O
cm -H jj •H •H a — a
—' P M c C <H O
1 Φ 0 Φ Φ i -η cn
'T i a <P Ή m a o
r-i rH
•H Ή
a a
o co CO 0
M A X X Μ A
0. M u υ a m
0 0 o o 0 0
Ή CL CM CM rH £L
X 0 X X 0
•η cn u υ •h cn
o o i ü ü
co r- r* r* r*
X X X X X
co co co co
u I u ( υ f υ 1
1 r—1 Φ 1 φ 1 f“H
•H UH UH •r|
a 1 1 c
Φ M M Φ
UH Ό '0 UH
| r-1 rH 1
Λί P X -P M
o •Η P •Η M Ό
rH A O M 0 rH
* 4-> A Q, jj a M A
•Η M I 0 1 0 •Η M
•o 0 in cn cn TJ 0
1 a x ü - 0 i a
o <-h CO rH o
V W x Ή x Ή x W
CN O CN C CN C CM 0
CO CO CO CO
rH X X X 33
cc o u 1 υ 1 U 1
1 rH (0
'<D 1 E co m KO
0. A co co co CO
<0 0 N
< ό w n
·· ·« »« » · · · · · ··· · « * . · · · · * · ··« · c · táblázat (folytatás)
κ ε ε ε ·* rd - X * ε cm - ε •K - X ε CM 00
ex 1 CX 1 - ex ex ex ex o
exrd ex cm εΐ (Xoo ·- ex - ι 04 in ·* 0i *.
CM rd cm X n σι co x n r- ·*
r—i κ in κ κ - CO CM X rd CO - CO CM X -
*0 CO rd r- ε u> CM M· ’T * CP cm ·* r*
- ex h. X K ». Γ *» - - - X 1
rd M* ·*> 04 rd ·. n|co co rd - n|co CO rd 'T
1 X 1 X 1 X - 1 X II CM
r-Η CO CO rd σι m CO ' — Ö N co *> ··» ó *· *
o m * ε x x ε X n r-
- - - X * ex <m - K - ex cm - x
rd n|* εΙ<— <-< rd ra|CL öl·* rd El ex Ol·* ·*
K * - - X
·« *. «V ·κ K ·«. -oo el -co «.in g| * rd
a ε x ε x ε X ε cm ε a X ε co ε a
co ex cm am (*) ex - < exö m ex » < ext> ·>
n 04 £b *· 0) ex cm e ex ED ex cm ε ex n
ε •H *> - - ε •H ex •r| * ex - x
ν είΜ ε!» g| a N g|00 ·κ 04 CO p| · N β|θθ ·κ 0j 00 4J|OO ·
Μ ***· '<o rd CO (X '<0 rd X 0C X MŰ rd x <n a x
P Μ Λ - Λ - *. co *. κ co Λ - - CO rd - - ö r~
Λί φ ε cm ε <n ε cm ε CM CM CO ε ε CM CM CO e
Q) Ν — CL ex exm — ex *. * 04 * — ex -, - ex * -
£Χ η co ex ·- ex ·- ex * co ex ·«. w |co ·«. 0i β co ex ·«. ED|CO *% 04 Ό g
m ο rd X X oo rd X 1 X rd X 1 X
ι Ό U ω CM rd CM CM U rd CM *. M* CO CO - U o CM * O CO CM * *
X «-Η Q co C0 ·*· Q co ε rd m ε Q co ε ·η co ε ε
S ο υ - - ·. - - X O - *► 04 *» * ·* 04 U ··
Ζ — o 8|CO εΐί— rd ·** o εΙ txco n|m ex — o εΙ exco w|in ex ex
•P
M
0
CL
O P «Ρ
0) p P
υ 0 0
m rd ex ex
οί •H 0 o
•o ü) ED
•H u u
M rd rd
•H •H •H
ex c G
1 Φ Φ
CM U-l Md
CO co CO
X X X
u u u
o o o
CM CM CM
x X X
o u 1 u
C0 r- r- r-*
οί X X X
CO co co
O 1 υ 1 U 1
rd
•H
c M rd
Φ O •H
Md »-d P 4J P
Λ! M φ M
CM M 0 ε o
ώ Ό * Q, ι ex
rd 1 O 0
Λί P rd W ι n
•Η P •H 0 p υ
•ö 0 P rd Ό rd
ι ex Φ -H rd -«d
o ε c c
* ED 1 Φ 1 Φ
CM 0 CM Ή CM Ή
C0 CO CO
Γ—< ac X X
αύ U 1 υ t υ t
I rd <0
-φ ι ε r- co σ»
Ο, Μ ><0 co co co
φ 0 Ν
< ί3 w η
··· ·« • 4· 4 4 táblázat (folytatás)
NMR-spektrum (oldószer) ε cu . ε ..m α,Ό ’< W| CU «· X ’S' r-l X ftPH s CO CM * Γ**· 10 co g co - - 1 - <ΰ.σι g w|m rH gl CL * CU 0Ί IX co CU - <. rT CO - rH g P' 'J* g 00 ·. M1 CU . . CU X 10 CU <H CO 1 ChíO co κ χ in CO rH ·*·.(*) ·* *. in x 6 μ· χ n| ·. . . co CU CO X 10 N W CLCO .CM X -η - . ε - 00 n g|r- ·. n| CU . X 1 · HO rH X CUNrH>-jX XI . s X iO ε <m g in » . — CU >- £1<oo . N TJl . cift-.eio. κίοχ g rH X co II in . Ο o cn ·. co ι-j ~ r- . Q 00 g rí .. IO l/l g O - - CU ·. X - H «. CU — ο εΐ cuco co Oit> <o cu (CDCI3) bázis 0,78 ppm, m, 3H; 1,50-1,62 ppm, m, 2H; 2,17 ppm, £, 3H; 3,093,15 ppm, m, 2H; 3,42 ppm, £, 3H; 3,80 ppm, s^, 3H; 3,98 ppm, d, J=6,4Hz, 2H; 5,61 ppm, t^, J-6,4Hz, 1H; 6,83 ppm, dd, Jl=2,6Hz, J2=8,6Hz, 1H; 7,25- 7,42 ppm, m, 6H.
in fenilcsoport fenilcsoport
a; co X u o <N X u 1 CO X u 0 CM X U
co rX co U 1 rX co 0 1
CM 2,4-dimetoxifenilcsoport 2-klór-4-metoxifenilesöpört
r-H cC CO X O 1 CO X u
A példa sorszáma o rH
táblázat (folytatás)
NMR-spektrum (oldószer) i - --- - — .... » 00» E » » N ο, ι - ε x » αο «ία - ιι oo εΐ rH α-ΜΐΌ - CO » » rH » co tn ε oo » » h E » αε ·ϋΐ<-< a .Η ·» a ** a a is co a - •h cn cm E - cn in M1 ·. H CLOlrf » » » x co a-ül h 73|m cn » r- m ·μ> » ι ·» » ·» » θ' E X Ε X ni·- - ácsi cn ácsi x vo a - m a - cm r- •Η κ *6 ·* n E|co El a » x σ> ·» MÜ rH N Η » X JQ » » » X Ό H E cm E cm in » r-»a a oo » N ·» » cn a ·» a - co x x n rH x cn 1 in rH x O O CM o tj » oo Q 00 CM — co » n . o » » » X » H N CM X — o Élen cn Oh X Ti co » X ε -cm » a ε o El un El a »oo M· a N » » co » » X co E co cm Ε ί· m — a » aoo »x » a rH ·» a » CO rH O| ι x cn ιι co cd cn cn b » » «r cm ·» NE» » » » X » x ar~- <h n|cn cn Olm a ι 1 » co ·» »CM » » CD in CM X ε rH col E H 00 » cn a - aö »r- o a cn » a co rl » E » ·» N E|rH ·» α·Η 4J| ·» X '<0 CM X αο X rH » » CO » » rH E CM Μ· Μ· E » — a '.’j· a »,n cn a ·- ol - ·» a o|x rH X cn x oo O CM CM » C0 t » » Ο co E ·' Ό E c~- · u » » a x », » a « x >— o ElacM o|in at> co
m tó fenilcsoport fenilcsoport
tó cn X U o CM X u cn X u o CM X υ
co tó r* X co o 1 rX co υ 1
CM tó 2-metoxi-4-kiórfenilcsoport 2-metoxi-4-metil- - fenilcsoport
fH aí CO X U 1 CO X U 1
A példa sorszáma CM co
♦ » ·« • · * « ··· 4 • · ·· ··»· • · ♦· • ·» ·· ··«« ··· «· táblázat (folytatás)
K E a X » CM - E in r- E a pm, r- •σι E
ao> El a - a ao ·- n| - ·. Τ3|ιη a
<n a n ^0 r· X co X cn a
m » - X CM CO κ CM * CM κ *
Ό Μ Ε Μ T 1-4 E - g u> r-
a® - X K *. - ax H.a CM
i-4 • K ÍX 10 r4 r* Ο ·Κ n| a cm Ela ·» K
1 X co II 1 X X r-
CM co co Ιό o ·*. r4 K CM *> O f-4
in CM ·* N CM X E co g| E oo
v X X - X V a - Ch K ». X
r4 cnlco co Ol’tf Γ Elaco κ 0,(0 N r4
1 K K E X
•K * CM *> *· 10 •K El - cm ·* Ct m ·*. m ·
x E r-l ni E n X E r-l X a Ό X - N X
CO a - a^ CM - a K co CO 00 X rí
cn aco - a W E aosl LD co n 10
g •H *. E K -a a κ cn K CM K K
3 N E|oo ·< a OO alEl n am ·< n| - ·. oj|ö CM N
M — ,-h aq p^os MÖ r4 X co X II X
4J M Λ - K CO *> no- CM *· 1 i-4 κ
A! φ E CM CO CO E E 10 r4 ε <-* E N in
a> n — a *. a a ·. - aco ax %
a n co a ·*. cn | o. ·< a a · coo ·*. Ela · Ela® O|oo
« Ό H X CO X X r-l 1 X CO * H
1 Ό U r-l CM * CO r4 CM ^0 u m η * CM - σ> cm *.
X >-1 Q 00 E ·. 10 00 Q co E r-l ·- E f' E
X o u - - ax · K U - < a · x CL < r4 a -
Z — o El ao <n|in IX) g — o El a^ co aco ö a-ú
o
<0
4J o
M i-4
O •H
in a a
cc o o
cn M
u a
rH o
•H r4 4J
a AJ M
φ -rl O
M4 o a
CO CO
CH CH
o o
CM CM
X X
o 1 u
co r* r-
X X X
co co
o 1 o
1 •H 1
X •H
o X
a a 0
φ M -U U
Ε O φ M
i a E 0
M> 0 i a
cn 0
r-4 U i cn
•H i—< M 0
a -η Ο ή
Φ G 1-4 -H
Ε φ Aí C
1 Φ
CM 1 CM Ή
CO co
t—1 X X
oü U 1 u
1 «-4 (0
-Φ 1 E m
cl n ~<n
CO Ο N
a! Ό m m
·· ·· ·· ·»ο • · · * * · V ··· · ·« ··· • · · · · ··«· ·· ·· táblázat (folytatás)
NMR-spektrum (oldószer) . X 1 El α> η o (X rH - ·· cl tto -σ|χ - - ci ιο n r~ m co v x ιο E - ··· ·· ·* íX n|x * x rH X Ο. Η α> H 1 Ό - U o cn E ' cm - ’T - <—1 CX N Ö N η 1 *> ex X X H Cl O U5 v lű <-l ·. N ·. .. » .. oo r~ x cm · X E X - II M3 g x CO (X<M CO t> κ t> Ό m ex cm •H - ·.·«.«. ( ·. k n Elr- Elx *J|rM -Öl E MtJ r-i CM t> 43 κ κ < * κ g CM E » g - g g (X ρ,ν ο,υΐο,α CO 0, ’< ΡιΧ Ρ,Ό1 ex ex »—1 X io u co cm cn - ír cn ír űr- o r~ io g co m· U 1 i * 11 * ex * * — o E|co t> in ο,ιο r- (CDCI3) bázis 0,75 ppm, m, 3H; 1,40-1,60 ppm, m, 2H; 2,17 ppm, s^ 3H; 2,19 ppm, £, 3H; 3,02-3,10 ppm, m, 2H; 3,20 ppm, d, J=7,7Hz, 2H; 3,83 ppm, s, 3H; 5,64 ppm, t, J=7,7Hz. 2H; 3,83 ppm, s, 3H; 5,64 ppm, t, J=7,7Hz, 1H; 6,95 ppm, d, J-1,6 Hz, 1H; 6,99 ppm, dd, Jl=l,6Hz, J2=8,0Hz, 1H; 7,26-7,44 ppm, m, 6H. (CDCI3) bázis 0,85 ppm, m, 3H; 1,4-1,8 ppm, m, 2H; 2,2 ppm, s^, 3H; 3,25 ppm, m, 2H; 3,48 ppm, m, 3H; 3,9 ppm, £, 3H; 4,03 ppm, d, J=6,5Hz, 2H; 5,66 ppm, t, J=6,5Hz, 1H; 7-7,6 ppm, m, 7H.
m oí fenilcsoport fenilcsoport ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 fenilcsoport
CO X υ ω CM X υ I co X O ω CM X O 1 ci X υ o CM X u
co X Γ* X co υ rX CO u 1 rX co u
CM rá 2-klór-4-metoxifenilcsoport 2-klór-4-metoxifenilcsoport 2,5-diklór-4-metoxi-fenilesöpört
t-< tZ CO X U CO X 0 CO X O
A példa sorszáma 10 co
•· · táblázat (folytatás)
NMR-spektrum (oldószer) (CDCI3) bázis 0,73 ppm, m, 3H; 1,35-1,60 ppm, m, 2H; 2,18 ppm, 2s^, 6H; 3,003,08 ppm, m, 2H; 3,19 ppm, d, J=7,7Hz, 2H; 3,90 ppm, s, 2H; 5,62 ppm, t, J=7,7Hz, 1H; 6,94 ppm, s, 1H; 7,25-7,43 ppm, m, 6H. (CDCI3) bázis 0,76 ppm, m, 3H; 1,35-1,60 ppm, m, 2H; 2,16 ppm, s^ 3H; 2,18 ppm, s, 3H; 3,00-3,09 ppm, m, 2H; 3,18 ppm, d, J=7,7Hz, 2H; 5,63 ppm, t^, J=7,7Hz, 1H; 6,99- 7,07 ppm, m, 2H; 7,28-7,47 ppm, m, 5H. •K ·κ K «V X ·. X Ε X CM X CO Q. rM CO a El «Η <n| g| vo s *» s β * β m £ cl β a a CL CL ·* CL CL X 10 σι cm co s co *. 00 · rH CO s. X CM N 10 10 ·* ·κ ac X ·*. x m ·*. *. co x co *. x β ül CO 10 1-1 •Η κ *· II ·» n El nlt> v g '<0 <n| no. λ - ..se. Ε < E -Úlm Q< g O< «- m co CL Q. CL ·. Ό · H CL g 1 r- U co CM CUt> 1 Q co CM U* CL rH U ·· ' ' . < — 0 cm co *j |r~
m ítí fenilcsoport 4-fluor-fenil- csoport fenilcsoport
CO X U w CM X υ 1 CO X 0 U) CM X U 1 CO X u 0 CM X u
CO x rX co υ r-* X co 0 1 r* X ro υ 1
cm X 2,5-diklór-4-metoxi-fenilcsoport 2,4-diklór-fenil- csoport 2-metil-4-metoxi- 5-klórfenilesöpört
f-1 x co X u co X U CO X U 1
A példa sorszáma σι 0 m r-< m
• « · táblázat (folytatás)
»> ·* pIx *. ·* *. Ε X E
- X K CM κ *> CX *· ή CX
- Ε cm - g ' g - g CL E CL
ε i cl. ·—· ElCLr- g CL Ε1 CL in CL »
O.'* CLen CL El CL ex^r σ» CX wlm
** *· Él - - CL
g co co g cn co ' m g r~- co co r- · r~
dl 1—< K K K CLrH 10 g in CL esi m g i
CL - ·* TJIpIE £h * ·*> *> ÍX *· £X * ·κ ·Κ *. 04 CO
co X 0. co x in CLr— οι x x m CL -
in esi » CL. m co r- cm co r-
in ·. g g 10 ·κ ·κ τ—I ·κ m ·*. ’l oi
- X - CL CL P · - X - X - X *. X *. K x co ·*.
r-ι co n| a ex x rH co n|csi r~ cm h m El nlcsi . x
r* m 1 io esi
•k *. κ O 10 | ·*. κ κ κ Ο K • k « K K *
X w| g r- - · ' X W| Ε N - g| X nlE ε Ν ·χ »
co CL < in r- g co CL X Ό co CL CL X X El
<n - CL co W K 04*tf K n CL CL’* rM
g •H g ·*· ·* ** •h *► é *· ·*· ε •η *> ε *. *>
5 N g| CLrH ·< X X g N g| CL ΓΗ 10 X CL NglCLeOooiO v g
M — MO CL V X O| r-ι CL ><í CL’* II <-i CL '<0 CL ·“· 10 II N CL
P M Λ κ kCO CL Λ - Λ - s - ι-j X £L
Sí Φ g 00 CO k < g σι co ·. m g 10 CO CO se
Φ N CL rH N N in ~ CL -< * ν τ —’ 04 rd *· *> r-t
IX m co (X < *l K κ co 04 *· Ό1 *· · co 0« * ·κ ·* Ό|ιο *. ·
Μ O -H esi X se <* r- H esi se vr t~~ X r-ι CM X X 1 r- X
1 Ό U CM CS| ' κ k 1 U CO CM *· ** 1 CM (J H co co - ö 1 co
X rH Q oo ·. g 10 10 CM Q 00 ·. g 10 co Q CO ·«. g Ώ
S O Ο ' X - CL II II - U 'X - CL 1 - · Ü * X K K. 04 K K K
Z ej g| a ö r* o cm g| 0. r- w — o cm n|n|CLP|i0 g
r—I 1 rd 1 Ή
•H •r| •H
C c fi
Φ Φ Φ
in Md <H Md
αύ 1 1 1
M 4J Μ P Μ P
0 M 0 M Ο M
5 O 3 0 3 0
Ή CX H P4 Ή 04
<H O M-l 0 M-l O
1 V) i n 1 W
xf U o ü
CO co CO
m1 X X X
(X* u u υ
o o o
cm CM CM
X X X
u u u
oo r- Γ* r*
& X X X
co co co
u υ 1 u
1 rd 1 0) 1 4J «Μ
-H Md Φ M
a | E 0
φ M 1 CL
Md Ό o
I *d i ω
M λ: jj M u
Ό •Η M Ό H
t—| M 0 r—| -H
Sí u P CL •V fi
•Η M 1 0 •Η φ
Ό O m w Ό P
1 CL - ü 1 1
o XT rd m -η
H Vi κ ·Η < X
esi U esi fi CM 0
co CO CO
rd re X X
X u u u
1 f-d (0
•Φ i e CM CO
CL M '<0 m in in
<0 0 N
< Ό m n
táblázat (folytatás)
*» ·κ 1—1 • κ ·κ • k • s ·
ε a » XX·» X X ·» X
- a οι r- x Ol Ol X m 04 Ol X 10
- e a i <n cn r- m 04 *·
el a - co K * s m *· », -ol
a σι n - - είει » m » ει ει -, ε
» r- x ιο e 0) kO £1 *>
6 m - ’r *> *» • k | ·» *> É *>
CL r-l CO * ·*» * ε ε - X ε ε » a -,ε
a » w x e a a ε οι » a a ε a+J|a
CO ·* || rM Q4 a a a io a a a a
ιη X ö a a K · a« »
m cn *· kO rM n ·» m x r- σι β m
v x n m κ <*> C0 X X O Ol ip oi - a -
r-l CO » UlX » rM C0 «i in h * » »co ar
ni r~ CO *» 0- *. rM CO 1
• k ιο » i e ·.» (Ti (Ti
X n| κ ε io co XX·» II n σι ·»» ·* X ·» K
co e a ii - CO CO X X - » x x co m io
n - a a r> r- W C0 m vő g 0) co co
ε •H *· *» » » a •Η K ·*. ·κ
5 n el a io - ,·» n εΐ n| » •olio ·» a n » » m|x x
Μ — mű a** σι 4->|x ><Ú 0) II X xú el w| oi r-ι
4-1 M jQ *. K K Λ » » » o> oi m Λ
Λ! 0) 6 r- <n co - ε ε » ε ί· » - ε - -
φ N — a r-ι ε *· — a a ε a ». ». » — ε ε a n n
a n co a ··»·» a ε co a a a a-υΐεΐ^ coa a a« w
n -o .η oi x x a Ή CL 1 r-ι a a co co
i -σ U ο 04 cn *· U r~ io μ* κ x m U *» K
(Jí Γ-Ι ο co ·» ιο e Q r- η rr σ> β e cn Q (Λ ΟΙ Ί· IP 10
S 0 O * 3C S K K CL U » » » *» CL CL «* U » - - II H
z — —ό oi el oiim a *-* O C4 (O co a ar- -r O Ol co ·ό ö
4->
1 | M
r-1 rM 0
•H •H a
a 3 0
φ Φ w
m MM <M ü
tí 1 1 rM
M 4J M 4-1 •r|
Ο M Ο M 3
3 O 3 0 Φ
Ή CL M CL •r|
MM O Mm 0 •M
1 W i n 1
»r 0 U< 0 04
cn co CO
'T X X X
tí o o u
o o o
04 04 04
X X X
o 1 u u 1
cn r- r- r-
tí X X X
cn co CO
o u 1 u
1 r—1 1 rM
•rM •H
3 1 3
Φ *3· Φ
Mm 1 u Md
1 Μ M 1
M 0 0 M
tí Ό 3 a •o
r—1 Ή 0 rM
44 4J Mm 0) 44 4J
•Η M •Η -Η υ •H M
Ό O Ú X r-t U 0
i a 1 0 -H i a
Μ* O 10 4-> S 0
*. ω » φ α> < V)
04 U οι e m oi u
CO CO CO
rM se X X
Pí u u 1 u
r—I <0
•Φ t β in kO r·
CL M '<0 m in in
«JÓN
< Ό m rn
táblázat (folytatás)
NMR-spektrum (oldószer) (CDCI3) bázis 0,86 ppm, m, 3H; 1,60 ppm, m, 2H; 2,18 ppm, s^, 3H; 3,2 ppm, m, 2H; 3,43 ppm, £, 3H; 3,80 ppm, s., 2H; 3,95 ppm, d, J=6,3Hz, 2H; 5,9 ppm, ty J=6,3Hz, 1H; 6,82- 7,38 ppm, m, 6H.
in 2-tienilcsoport
CO re 0 O CM X u 1
co Gí r* se co u
CM íZ 2-klór-4-metoxifenilcsoport
t-H PÍ CO se U 1
A példa sorszáma 00 uo
- 94 A VI. táblázatban ismertetésre kerülő 59., 60, 61. és 62. példák szerinti vegyületeket a 16. példában ismertetett módon optikailag tiszta (R) - és (S)-fenil-glicin-származékokból állíthatjuk elő. Optikai forgatóképességüket 20 eC-on etanolban mértük.
(I) általános képletű vegyületek
m
V. X
' ε m ' co -, ε ι
p|Q.m εΐ εΐ ο.ο
cl in ·* - CUCM
*► **. X K εΐ -
E in co cm ε ε ν r~
Dm r-l Ct - 0.<Λ
04 *» ·*· *» 0« ε ο. - ·» —ι
οι X Ol — £Χ CO X Ο
φ 00 CM m rH Ο,ιη ι-ι β
N r-l ·«. ·. ^ 0 ι—< ·% <0
0) x X - ε - C ΙΟ ' X ' Ρ
Ό η n eiar- <o χ co <η ρ| φ f—< i“4
Ό D. 1 P ι-4 o 0
»K < K kO Φ • κ · * c c
o x Eleoci - χ η| ε X σ> rö Φ
— Q C0 04 *· *> *· a C0 0.00 r4 P P
o oj - Ο.·ν> r- in W CO ' 0. - Φ Φ
E CM -H - ε co •Η * β *> rH
3 r- N 4J| 04 Γ'' ··» ·*· *· ν κ <u| ο.σι El H K
M Ö 40 0»*4 XX »”< no 4J1 04 m u r4 r4
P _ X) - - CM r-l II J3 . . - — u II
λ: Ε o eo υ . Ε Mm E o 0
φ >, —- Qjin > — — ε o.v ο.»
ο. σ co £X - ·» Ü1P| CO 0. 0. - ·«· 0.1Λ
ot m r-l r-l X · H ÍX 00 X o o
I > u C0 CO * K r4 U r- csj r- σ» σ»
cd \ q r- ·«. ε ε · ο ű OO H .. T O o o
S m υ <· χ - ο. ο. χ · u κ K X κ K rH r4 t—<
Z 'Φ ' Ο C0 col 04 04 00 I. — o cm cm ölr- + 1 +
____L
cd ü) cd V)
**
Ρ P p •P
Μ M M M
0 0 o 0
m Οι 0. 0. 0.
X ο 0 o 0
(0 CT CT CT
ο u υ o
*-4 •-4 •“4 r4
•Η •H •H •<4
C c c c
φ Φ Φ Φ
μη 44 MH Ή
C0 CO CO CO
X X X X
Cd υ u u u
ο o o o
CM CM CM CM
X X X X
U 1 u 1 u u
co Γ* Γ- r- r-
Cd X X X X
C0 co co co
U 1 u u u
1 »-4 r-t ! 1
•Η -H •H -Η
C c X X
φ Φ o 0
ΜΗ MH •P 4J 4J 4J
| l Φ M Φ M
Μ M ε o ε o
Cd «ο Ό 1 0. l o.
*-4 r4 o 0
Λί 4J Λί 4J 1 CT 1 CT
Ή Μ •Η M M ü P 0
τι ο Ό O Ό Ή '0 r—|
1 0. 0. •-4 ·Η r4 ·ι4
ζΤ ο *cr o -X C •X c
CT * « Φ 1 Φ
CM U cm υ CM MH CM MH
C0 co CO co
rH X X X X
Cd υ I υ u 1 u 1
1 r-4 (0
•φ ι ε σι o r4 CM
(X M '«J m <0 ω tD
<0 0 N
< Ό n m
« ·
I
- 96 A következőkben gyógyászati készítmény előállítására vonatkozó példát ismertetünk.
63. példa
Ebben a példában 20 mg 4-(2,4-diklór-fenil)-5-metil-2-[N-(α-etoxi-metil-benzil)-N-propil-amino] -tiazolt tartalmazó, 3. típusú zselatin-kapszulába töltött kompozíciót adunk meg.
4-2, 4-diklór-fenil)-5-metil-2-[ N-(a-etoxi-metil-benzil)-N-propil-amino] -tiazol-hidroklorid kukoricakeményitő laktóz talkum mg mg mg mg

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói - a képletben
    - Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    - R2 jelentése (A) általános képletű csoport (ebben a képletben
    Rg jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoport, míg R7 és Rg egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, trifluor-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent), (B) általános képletű csoport (ebben a képletben Rg és R^q egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent) vagy (C) általános képletű csoport (ebben a képletben Riy, R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent),
    - R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-tetrahidropiranil-oxi-(1-5 szénatomot tartalmazó)alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkilcsoport,
    - R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, 4-11 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi98
    -alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkoxi-alkil-,
    3-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkil- vagy 2-10 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkilcsoport, és
    - R5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe- nilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport (mely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal vagy
    1- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal) vagy (D) általános képletű csoport [ ebben a képletben R14 jelentése karboxil-,
  2. 2- 6 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, az aromás gyűrűben egy vagy több halogénatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 8-16 szénatomot tartalmazó aralkoxi-alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó monohalogén-alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil-, (E) képletű vagy 1-5 szénatomot tartalmazó szulfoxi-alkilcsoport] , vagy pedig az alkilrészekben 1-5 szénatomot tartalmazó 3-(hidroxi-alkil)-6-piridil- vagy 2-(hidroxi-alkil)-5-piridilcsoport,
    - azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése 1-5 szénatomot tar- talmazó alkilcsoport, R4 jelentése cikloalkilcsoport és R5 jelentése cikloalkilcsoport vagy fenil-, tienil- vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-me99 tilcsoporttal), akkor R2 jelentése (C) képletű csoporttól eltérő.
    2. Az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (I*) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói - a képletben
    - jelentése halogénatom, míg R^2 és R]_3 jelentése az (I) általános képletnél megadott,
    - R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és
    - R34 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
  3. 3. Az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói - a képletben R3, R4, R5, R9 és R3q jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadott.
  4. 4. Az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (1''’) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói - a képletben
    - R7 jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alk- oxicsoport, míg Rg és Rg jelentése (I) általános képletnél megadott,
    - R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
    - R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói, azzal jellemezve, hogy
    - Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó al- kilcsoport,
    100
    - R2 jelentése (A) általános képletű csoport vagy (B) általános képletű csoport,
    - r3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, - r4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és - r5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe-
    nilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva vannak egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal).
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói, azzal jellemezve, hogy
    - jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - R2 jelentése (C) általános képletű csoport,
    - R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és
    - R5 jelentése (D) általános képletű csoport, 3-(hidroxi-al- kil) -6-piridilcsoport vagy 2-(hidroxi-alkil)-5-piridilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói, azzal jellemezve, hogy
    - jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - R2 jelentése (C) általános képletű csoport,
    - R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - R4 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-10
    - 101 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, 4-11 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkoxi-alkil-, 3-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkilvagy 2-10 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkilcsoport, és
    - R5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe- nilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal).
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói, azzal jellemezve, hogy
    - Rx jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó al- kilcsoport,
    - R2 jelentése (C) általános képletű csoport,
    - R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, az al- kilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó 2-tetrahidropiranil-oxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy
    3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkilcsoport,
    - R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és
    - R5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe- nilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal).
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomerjei és savaddiciós sói - a képletben • · • · ·
    - 102 -
    - R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó al- kilcsoport;
    - R2 jelentése (A) általános képletű csoport (ebben a képletben
    Rg jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoport, míg R7 és Rg egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, trifluor-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent), (B) általános képletű csoport (ebben a képletben Rg és R^q egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent) vagy (C) általános képletű csoport (ebben a képletben Rn, R32 és R33 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent),
    - R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-tetrahidropiranil-oxi-(1-5 szénatomot tartalmazó)alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkilcsoport,
    - R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 1-5 szén- atomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, 4-11 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkoxi-alkil-,
    3-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkil- vagy 2-10 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkilcsoport, és • ·· ··»· • ··
    - 103 -
    - R-5 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fe- nilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport (mely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal vagy
    1- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal) vagy (D) általános képletű csoport [ ebben a képletben R^4 jelentése karboxil-,
    2- 6 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 3-11 szénatomot tartalmazó acil-oxi-alkil-, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, az aromás gyűrűben egy vagy több halogénatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 8-16 szénatomot tartalmazó aralkoxi-alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó monohalogén-alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil-, (E) képletű vagy 1-5 szénatomot tartalmazó szulfoxi-alkilcsoport], vagy pedig az alkilrészekben 1-5 szénatomot tartalmazó 3-(hidroxi-alkil)-6-piridil- vagy 2-(hidroxi-alkil)-5-piridilcsoport,
    - azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése 1-5 szénatomot tar- talmazó alkilcsoport, R4 jelentése cikloalkilcsoport és R5 jelentése cikloalkilcsoport vagy fenil-, tienil- vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal), akkor R2 jelentése (C) képletű csoporttól eltérő előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű α-halogén-szubsztituált karbonil-vegyületet, előnyösen
    104 α-bróm-szubsztituált karbonil-vegyületet - a képletben
    - Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott,
    - R2a jelentése (Aa) általános képletű csoport (ebben a képlet- ben Rga jelentése bróm- vagy jódatom, míg R7a és Rga egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent), vagy az (I) általános képletnél definiált (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport, és
    - Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom - vagy valamely (Illa) általános képletű tiokarbamid-származékkal
    - a képletben
    - R3a jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - R^a jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, (F) általános képletű csoport (ebben a képletben Alk jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és ProtecA jelentése savas hidrolízis útján eltávolítható védőcsoport, célszerűen 2-tetrahidropiranil-csoport), 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoport vagy 2-10 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkilcsoport,
    - R5a jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport (ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal), 3-(hidroxi-alkil) -6-piridilcsoport, 2-(hidroxi-alkil)-5-piridilcsoport vagy (D) általános képletű csoport, amelyben R|4 jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport -
    - 105 reagáltatunk az (la) általános képletű vegyületek - a képletben
    - R| jelentése az (I) általános képletnél megadott,
    - R2a jelentése a (II) általános képletnél megadott és “ R3a' R4a ®s R5a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott előállítására, valamely (Illb) általános képletű tiokarbamid-származékkal - a képletben
    - R4a és R5a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott reagáltatunk a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben
    - Rx jelentése az (I) általános képletnél megadott,
    - R2a jelentése a (II) általános képletnél megadott, és
    - R4a és R5a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott előállítása céljából, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű halogenid-származékkal - a képletben
    - Hal jelentése halogénatom, és
    - jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (F) általános képletű csoport - reagáltatunk a (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben
    - R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott,
    - R2a jelentése a (II) általános képletnél megadott,
    - R4a és R5a jelentése a (Illa) általános képletnél megadott, és
    - Rxfc jelentése a (V) általános képletnél megadott előállítása céljából, majd ezt követően végrehajtjuk a következőkben ismertetésre kerülő (a) - (d) lépések valamelyikét:
    106 ·* ·· ··
    ..2 * 4 · · ♦ Μ’ * · · *· ···· «·
    ....
    ·· (a) R2a helyén (Aa) általános képletű csoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet * vagy terc-butil-litiummal és szén-dioxiddal reagáltatunk, majd redukálunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelynél R2 jelentése olyan (A) általános képletű csoport, amelynek Rg szubsztituense és adott esetben R7 és/vagy Rg szubsztituense hidroxi-metilcsoport, * vagy terc-butil-litiummal és egy 2-5 szénatomot tartalmazó alifás aldehiddel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelynél R2 jelentése olyan (A) általános képletű csoport, amelynek R6 szubsztituense és adott esetben R7 és/vagy Rg szubsztituense 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkilcsoport, vagy (b) * R5a helyén 4-bróm-fenilcsoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet vagy egy szerves lítiumvegyülettel, célszerűen terc-butil-lítiummal reagáltatunk egy alkalmas, éter-típusú oldószerben szén-dioxid jelenlétében R5 helyén 4-karboxi-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyet azután a következőképpen továbbreagáltatunk:
    — észterezünk R5 helyén egy 4-(alkoxi-karbonil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, — redukálunk R5 helyén 4-(hidroxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, — redukálunk, majd észterezünk R5 helyén 4-(acil-oxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, — redukálunk, majd egy alkil-halogeniddel vagy aralkil-haloge-
    - 107 niddel reagáltatunk R5 helyén 4-(alkoxi-metil)-fenilcsoportot vagy 4-(aralkoxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - redukálunk, majd klór-szulfonsavval reagáltatunk R5 helyén 4-(szulfoxi-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - redukálunk, majd egymás után 3-(klór-metil)-benzoil-kloriddal és ezután N-metil-piperazinnal reagáltatunk R5 helyén (D) általános képletű csoportot és R14 helyén (E) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - redukálunk, majd elemi halogénnel reagáltatunk R5 helyén 4-(halogén-metil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, vagy
    - terc-butil-lítiummal, majd egy alifás aldehiddel reagáltatunk
    R5 helyén 4-(szek-hidroxi-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, illetve alifás ketonnal reagáltatunk R5 helyén 4-(terc-hidroxi-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, * vagy R5a helyén (D) általános képletű csoportot és ezen belül R14 helyén 2-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet a következő műveletek valamelyikének vetünk alá:
    - észterezünk R5 helyén 4-(acil-oxi-alil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - alkilezünk R5 helyén 4-(alkoxi-alkil)-fenil- vagy 4-(araik9 9
    - 108 oxi-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - klór-szulfonsavval reagáltatunk R5 helyén 4-(szulfoxi-alkil) -fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - halogénatommal reagáltatunk R5 helyén 4-(halogén-alkil)-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából vagy (c) R4a helyén (F) általános képletű csoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet a védőcsoport lehasítására szolgáló műveletnek vetünk alá R4 helyén hidroxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, majd az utóbbit a következő műveletek valamelyikének vetjük alá:
    - észterezünk R4 helyén acil-oxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - alkilezünk R4 helyén alkoxi-alkil- vagy cikloalkoxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - védett halogénezett alifás alkohollal alkilezünk, majd a védőcsoportot lehasítjuk R4 helyén hidroxi-alkoxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából,
    - védett halogénezett alifás alkohollal alkilezünk, majd a védőcsoportot lehasítjuk és ezután alkilezést végzünk R4 helyén alkoxi-alkoxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, vagy (d) R35 helyén (F) általános képletű csoportot hordozó (Ib) általános képletű vegyületet savas hidrolízis útján a vé·· ···. .··. Γ·· ··; .· ,-, ···
    ...... ·* .,·
    109 dőcsoport eltávolítására szolgáló műveletnek vetünk alá, majd az így kapott, R3 helyén hidroxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet alkilezésnek vagy észterezésnek vetünk alá R3 helyén alkoxi-alkilcsoportot, illetve acil-oxi-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet a lehetséges sztereoizomerjeire szeparálunk és/vagy sóvá alakítunk.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1 - 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet tartalmaz, szabad bázisos formában vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval alkotott só formájában, a gyógyszergyártásban szokásosan használt, nem mérgező közömbös hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
HU9403690A 1993-12-21 1994-12-20 Amino thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUT71103A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9315386A FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1993-12-21 Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403690D0 HU9403690D0 (en) 1995-02-28
HUT71103A true HUT71103A (en) 1995-11-28

Family

ID=9454174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403690A HUT71103A (en) 1993-12-21 1994-12-20 Amino thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5602132A (hu)
EP (1) EP0659747B1 (hu)
JP (1) JP3022223B2 (hu)
KR (1) KR950017980A (hu)
CN (1) CN1058964C (hu)
AT (1) ATE164578T1 (hu)
AU (1) AU685876B2 (hu)
CA (1) CA2138638A1 (hu)
CZ (1) CZ323094A3 (hu)
DE (1) DE69409337T2 (hu)
DK (1) DK0659747T3 (hu)
ES (1) ES2115904T3 (hu)
FI (1) FI945975A (hu)
FR (1) FR2714059B1 (hu)
HU (1) HUT71103A (hu)
IL (1) IL112074A (hu)
NO (1) NO304598B1 (hu)
NZ (1) NZ270229A (hu)
PL (1) PL306402A1 (hu)
RU (1) RU2107063C1 (hu)
SI (1) SI0659747T1 (hu)
TW (1) TW401410B (hu)
ZA (1) ZA9410196B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796380B3 (fr) * 1999-07-15 2001-08-17 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
AU9625501A (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Bristol Myers Squibb Co Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
KR100876622B1 (ko) 2001-04-27 2008-12-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리딘 화합물 및 그 의약
EP1285914B1 (en) * 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US7906480B2 (en) * 2002-05-23 2011-03-15 Michael Holick Use of a parathyroid hormone peptide analogs for the treatment of vaginal atrophy
ATE426600T1 (de) 2002-10-22 2009-04-15 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
ES2396126T3 (es) 2008-04-15 2013-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuesto de 3-fenilpirazol[5,1-b]tiazol
WO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299087A (en) * 1961-04-24 1967-01-17 Geigy Chem Corp Nu, nu'-bis-(thiazolyl)-phenylenediamines
US5232921A (en) * 1987-03-12 1993-08-03 Sanofi Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE3923675A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
NO944946L (no) 1995-06-22
PL306402A1 (en) 1995-06-26
JP3022223B2 (ja) 2000-03-15
DK0659747T3 (da) 1999-01-11
RU94044534A (ru) 1996-10-27
NO944946D0 (no) 1994-12-20
TW401410B (en) 2000-08-11
US5821255A (en) 1998-10-13
FI945975A0 (fi) 1994-12-20
FR2714059B1 (fr) 1996-03-08
CN1058964C (zh) 2000-11-29
SI0659747T1 (en) 1998-08-31
AU8163294A (en) 1995-06-29
NO304598B1 (no) 1999-01-18
ZA9410196B (en) 1996-06-21
CZ323094A3 (en) 1995-07-12
HU9403690D0 (en) 1995-02-28
CA2138638A1 (en) 1995-06-22
IL112074A (en) 1998-12-06
DE69409337T2 (de) 1998-10-08
NZ270229A (en) 1996-04-26
JPH07224051A (ja) 1995-08-22
EP0659747A1 (fr) 1995-06-28
CN1127252A (zh) 1996-07-24
RU2107063C1 (ru) 1998-03-20
EP0659747B1 (fr) 1998-04-01
ATE164578T1 (de) 1998-04-15
AU685876B2 (en) 1998-01-29
FI945975A (fi) 1995-06-22
US5602132A (en) 1997-02-11
ES2115904T3 (es) 1998-07-01
DE69409337D1 (de) 1998-05-07
KR950017980A (ko) 1995-07-22
IL112074A0 (en) 1995-03-15
FR2714059A1 (fr) 1995-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71103A (en) Amino thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SI9300337A (en) Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same
JP5291471B2 (ja) 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
JP2006516137A (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての４，５−ジアリールチアゾール誘導体
JPS6154792B2 (hu)
JP5990187B2 (ja) Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物
JP2009541356A5 (hu)
EP2197860A1 (en) New compounds as adenosine a1 receptor antagonists
JP2009521461A (ja) カルシウムチャネルアンタゴニスト
JP2009543838A (ja) インドール化合物
JP2008524139A (ja) メタ置換チアゾリノン類、それらの製造及び医薬としての使用
HU221625B1 (hu) Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
JP2008515884A (ja) 新規なヒドロキシメチルベンゾチアゾールアミド
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
WO2008142623A2 (en) Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
AU761653B2 (en) 3-oxo-2(H)-1,2,4-triazine derivatives as ligands of 5HT1A receptors
Hanson et al. Selenium‐sulfur analogs. 4. Synthesis and characterization of (±)‐β‐(2‐amino‐1, 3‐selenazol‐4‐yl) alanine
JP4560329B2 (ja) ５−アミノピリミジン化合物
SU1243623A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола
JPH0481985B2 (hu)
FR2921063A1 (fr) Ligands des recepteurs cannabinoides
Bhati et al. SYNTHESIS OF NEW 10-SUBSTITUTED PHENOTHIAZINES AS ANTIINFLAMMATORY AND ANALGESIC AGENTS.
JPH07215954A (ja) 新規ベンゾチアジアジン化合物
MXPA00003772A (en) 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine derivatives as ligands of 5ht1a receptors
CS227049B2 (cs) Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal