JP3022223B2 - 分枝鎖状アミノ置換チアゾールおよびその製造方法 - Google Patents

分枝鎖状アミノ置換チアゾールおよびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、分枝鎖状アミノ置換チ
アゾール、その製造方法およびそれを含有する医薬組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】すで
に多くの置換２−アミノチアゾールが知られている。特
許出願ＥＰ−０,４６２,２６４には、２位の第３級アミ
ンが置換アミンを含む各々少なくとも１つのヘテロ原子
を有する２つの置換基を含有する置換２−アミノチアゾ
ールが開示されている。これらの化合物は、ＰＡＦ−ア
セター(acether)拮抗薬であり、喘息、ある種のアレル
ギー性もしくは炎症性症状、心筋疾患、高血圧および種
々の腎臓病の治療において、または、別法としては避妊
薬として、適用される。出願ＧＢ−２,０２２,２８５に
は、免疫応答に対する調節活性を有しており、抗炎症特
性を有する化合物が開示されている。これらは、２位に
おいて第２級アミン基で置換されたチアゾール誘導体で
ある。
【０００３】特許出願ＥＰ−０,４３２,０４０には、あ
る種の複素環式置換２−アシルアミノチアゾールが開示
されている。これらの化合物は、コレシストキニンおよ
びガストリンの拮抗薬である。抗炎症特性を有する置換
２−アミノ−４,５−ジフェニルチアゾールも知られて
いる(特許出願ＪＰ−０１ ７５ ４７５)。置換２−アミ
ノ−４−(４−ヒドロキシフェニル)チアゾールも知られ
ており、これらは、置換２,２−ジアリールクロメノチ
アゾール製造用合成中間体として有用である(特許出願
ＥＰ−０,２０５,０６９)。置換２−(Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノ)チアゾールも、ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.)、パーキン・ト
ランス(Ｐerkin Ｔrans)１、(１９８４)、２、第１４７
〜１５３頁およびジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティ、パーキン・トランス１、(１９８３)、２、第３
４１〜３４７頁に開示されている。
【０００４】特許出願ＥＰ−０,２８３,３９０には、他
の置換チアゾールのうち、式：
【化１７】 で示される置換２−[Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジルアル
キルアミノ]チアゾールが開示されている。
【０００５】２位のアミンが非分枝鎖状ピリジルアルキ
ル基で置換されているこれらの誘導体は、好ましい薬理
学的特性に恵まれており、特に、中枢コリン作動性伝達
に対する刺激活性を有する。したがって、それらは、ム
スカリンレセプター作動薬として使用され、記憶障害お
よび老人性痴呆症の治療において適用される。
【０００６】本発明化合物は、それらの新規構造および
それらの新しい薬理学的特性において、文献に開示され
ている他の置換２−アミノチアゾールとは異なる。これ
らは、２位のアミンが分枝鎖状アラルキルまたはアルキ
ル置換基を有する第３級アミンである置換２−アミノチ
アゾールである。
【０００７】この特定の構造式は、本発明化合物に非常
に好ましい薬理学的特性を与える。実際、本発明化合物
は、非常に低濃度(１０μＭ未満)で、125Ｉ−ＣＲＦ
の、ヒトおよび／またはマウスの脳膜上にある特異的な
レセプターへの結合を示す。したがって、本発明化合物
は、４１アミノ酸のペプチド配列が１９８１年にベイル
(Ｖale)らによって特徴付けられたＣＲＦの効果を変化
させる。ＣＲＦは、視床下部下垂体副腎軸(副腎皮質刺
激ホルモン：ＡＣＴＨの放出)およびその病理学の調節
ならびにそれらの結果起こる抑うつ症候群に含まれる主
な内因性因子である。ＣＲＦは、β−エンドルフィン、
β−リポトロピンおよびコルチコステロンの分泌を誘発
する。脳の辺縁部および青斑におけるその特異的な位置
は、このペプチドがストレスに対する行動反応において
重要な役割を果たすことを示唆している。
【０００８】多くの動物実験から、ＣＲＦの中枢投与
が、変化した不安作動性効果(anxiogenic effect)、一
般には、例えば、ラットにおいて新奇恐怖症、性的受容
性の減少および摂食量の減少ならびに遅延睡眠などの行
動の変化を誘発することが判明した。ＣＲＦの脳内脳室
注入もまた、不安状態の動物によく関連しているノルア
ドレナリン作動性ニューロンの興奮を増加させる。ラッ
トにおいて、ＣＲＦの中枢または末梢投与は、胃内容排
出、腸通過、糞排泄、酸排出および血圧に対する効果の
変化を誘発する。
【０００９】これらの効果におけるＣＲＦの特異的な影
響は、ペプチド拮抗薬、アルファ−螺旋形ＣＲＦ(９〜
４１)または特異的抗体の使用によって示された[リヴァ
イヤー・ジェイ(Ｒivier Ｊ.)ら、１９８４]；したがっ
て、このペプチドについて、ストレス関連内分泌および
行動障害の確立における役割を予想することができる。
【００１０】ヒトにおけるＣＲＦの反復投与は、鬱病の
間に、記載された反応と同様の反応、例えば、情緒性お
よび交感神経系の活性の増大、性衝動の減少、および食
欲障害の発生を誘発する。さらにまた、ヒトにおけるＣ
ＲＦによるＨＰＡ軸の刺激についての試験の使用は、補
助的診断方法であり[クロウソス・ジー・ピー(Ｃhrouso
s Ｇ.Ｐ.)ら、１９８４]、これは、鬱病、神経性食欲不
振およびアルコール禁断症状などの多くの病気における
ＣＲＦの影響の良好な証明である。
【００１１】３つの考えられる慢性的ストレス状態の結
果を指摘することも重要であり、これらは、免疫抑制、
受精能障害および糖尿病の発病である。
【００１２】したがって、本発明化合物は、ストレス関
連疾患の治療において、より一般的には、例えば、精神
障害、不安、食欲不振、性的活性および受精能障害、免
疫抑制、胃腸障害および心筋障害などのＣＲＦを含む全
ての病気の治療において適用することができる。
【００１３】また、本発明化合物は、ある種の好ましい
物理化学的特徴も有している。これらは、特に、活性成
分の経口または非経口投与のために、通常、治療に使用
される溶媒または溶液に溶解する化合物である。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(Ｉ)：
【化１８】 [式中、Ｒ1は、水素原子または炭素原子１〜５個のアル
キル基を表し、Ｒ2は、式(Ａ)：
【化１９】 (式中、Ｒ6は、炭素原子１〜５個のヒドロキシアルキル
基を表し、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、各
々、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子１〜５個
のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル、炭素原
子１〜５個のアルコキシ基または炭素原子１〜５個のア
ルキル基を表す)で示される基、式(Ｂ)：
【化２０】 (式中、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なって、各々、
水素原子、ハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルキル
基または炭素原子１〜５個のアルコキシ基を表す)で示
される基、または、式(Ｃ)：
【化２１】 (式中、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なっ
て、各々、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル、炭素原子１〜５個のアルコキシ基または炭素原子１
〜５個のアルキル基を表す)で示される基を表し、Ｒ
3は、炭素原子１〜５個のアルキル基、炭素原子１〜５
個のヒドロキシアルキル基、アルキル基が炭素原子１〜
５個を含有する２−テトラヒドロピラニルオキシアルキ
ル基、炭素原子２〜１０個のアルコキシアルキル基また
は炭素原子３〜１１個のアシルオキシアルキル基を表
し、Ｒ4は、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、炭
素原子１〜５個のヒドロキシアルキル基、炭素原子２〜
１０個のアルコキシアルキル基、炭素原子４〜１１個の
シクロアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜１０個
のヒドロキシアルキルオキシアルキル基、炭素原子３〜
１２個のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭素原
子３〜１１個のアシルオキシアルキル基または炭素原子
２〜１０個のアルキルチオアルキル基を表し、Ｒ5は、
炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、フェニル基、チ
エニル基またはピリジル基(これらは、所望により、１
個以上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルコキシ
基、炭素原子１〜５個のアルキル基またはトリフルオロ
メチル基で置換されていてもよい)、または、式(Ｄ)：
【化２２】 (式中、Ｒ14は、カルボキシル基、炭素原子２〜６個の
カルボキシアルキル基、炭素原子２〜６個のアルコキシ
カルボニル基、炭素原子３〜１１個のアシルオキシアル
キル基、炭素原子２〜１０個のアルコキシアルキル基、
炭素原子８〜１６個のアラルコキシアルキル基(これ
は、所望により、芳香族環上で１個以上のハロゲン原
子、炭素原子１〜３個のアルコキシ基またはトリフルオ
ロメチル基で置換されていてもよい)、炭素原子１〜５
個のモノハロアルキル基、炭素原子１〜５個の直鎖状ま
たは分枝鎖状ヒドロキシアルキル基、式(Ｅ)：
【化２３】 で示される基または炭素原子１〜５個のスルホキシアル
キル基を表す)で示される基、３−ヒドロキシアルキル
−６−ピリジル基または２−ヒドロキシアルキル−５−
ピリジル基(ここで、アルキル基は、炭素原子１〜５個
を含有する)を表し、ただし、Ｒ3が炭素原子１〜５個の
アルキル基を表し、Ｒ4がシクロアルキル基を表し、Ｒ5
がシクロアルキル基を表すか、または、フェニル基、チ
エニル基もしくはピリジル基(これらは、所望により、
１個以上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルコキ
シ基、炭素原子１〜５個のアルキル基またはトリフルオ
ロメチル基で置換されていてもよい)を表す場合、Ｒ
2は、式(Ｃ)で示される基ではない]で示される化合物、
その立体異性体および付加塩を提供するものである。
【００１５】本発明の好ましい化合物としては、式
(Ｉ')：
【化２４】 [式中、Ｒ11は、ハロゲン原子を表し、Ｒ12およびＲ13
は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ3は、炭素原
子１〜５個のアルキル基を表し、Ｒ4は、炭素原子３〜
６個のシクロアルキル基を表し、Ｒ14は、式(Ｉ)におけ
る定義と同じである]で示される化合物、その立体異性
体および付加塩が挙げられる。
【００１６】本発明の好ましい化合物の別のグループと
しては、式(Ｉ")：
【化２５】 [式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9およびＲ10は、式(Ｉ)にお
ける定義と同じである］で示される化合物、その立体異
性体および付加塩が挙げられる。
【００１７】さらに、本発明の好ましい化合物として
は、式（Ｉ"')：
【化２６】 [式中、Ｒ7は、ハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキ
シを表し、Ｒ6およびＲ8は、式(Ｉ)における定義と同じ
であり、Ｒ3は、炭素原子１〜５個のアルキル基を表
し、Ｒ4およびＲ5は、式(Ｉ)における定義と同じであ
る]で示される化合物、その立体異性体および付加塩も
挙げられる。
【００１８】特に好ましくは、Ｒ1が水素原子または炭
素原子１〜５個のアルキル基を表し、Ｒ2が式(Ａ)で示
される基または式(Ｂ)で示される基を表し、Ｒ3が炭素
原子１〜５個のアルキル基を表し、Ｒ4が炭素原子３〜
６個のシクロアルキル基を表し、Ｒ5が炭素原子３〜６
個のシクロアルキル基、フェニル基、チエニル基または
ピジル基(これらは、所望により、１個以上のハロゲン
原子、炭素原子１〜５個のアルコキシ基、炭素原子１〜
５個のアルキル基またはトリフルオロメチル基で置換さ
れていてもよい)を表す式(Ｉ)で示される化合物、その
立体異性体および付加塩である。
【００１９】特に好ましくは、また、Ｒ1が水素原子ま
たは炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、Ｒ2が式
(Ｃ)で示される基を表し、Ｒ3が炭素原子１〜５個のア
ルキル基を表し、Ｒ4が炭素原子３〜６個のシクロアル
キル基を表し、Ｒ5が式(Ｄ)で示される基、３−ヒドロ
キシアルキル−６−ピリジル基または２−ヒドロキシア
ルキル−５−ピリジル基を表す式(Ｉ)で示される化合
物、立体異性体および付加塩でもある。
【００２０】Ｒ1が水素原子または炭素原子１〜５個の
アルキル基を表し、Ｒ2が式(Ｃ)で示される基を表し、
Ｒ3が炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、Ｒ4が炭素
原子１〜５個のヒドロキシアルキル基、炭素原子２〜１
０個のアルコキシアルキル基、炭素原子４〜１１個のシ
クロアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜１０個の
ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、炭素原子３〜１
２個のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭素原子
３〜１１個のアシルオキシアルキル基または炭素原子２
〜１０個のアルキルチオアルキル基を表し、Ｒ5が炭素
原子３〜６個のシクロアルキル基、フェニル基、チエニ
ル基またはピリジル基(これらは、所望により、１個以
上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルコキシ基、
炭素原子１〜５個のアルキル基またはトリフルオロメチ
ル基で置換されていてもよい)を表す式(Ｉ)で示される
化合物、その立体異性体および付加塩も、本発明の特に
好ましい化合物である。
【００２１】特に好ましくは、また、Ｒ1が水素原子ま
たは炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、Ｒ2が式
(Ｃ)で示される基を表し、Ｒ3が炭素原子１〜５個のヒ
ドロキシアルキル基、アルキル基が炭素原子１〜５個を
含有する２−テトラヒドロピラニルオキシアルキル基、
炭素原子２〜１０個のアルコキシアルキル基または炭素
原子３〜１１個のアシルオキシアルキル基を表し、Ｒ4
が炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を表し、Ｒ5が
炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、フェニル基、チ
エニル基またはピリジル基(これらは、所望により、１
個以上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルコキシ
基、炭素原子１〜５個のアルキル基またトリフルオロメ
チル基で置換されていてもよい)を表す式(Ｉ)で示され
る化合物、その立体異性体および付加塩でもある。
【００２２】アルキル基なる用語は、炭素原子１〜５個
の直鎖状または分枝鎖状アルキルを表すと解される。こ
れは、ヒドロキシルアルキルなどの他の基で置換されて
いるアルキル基の場合も同様である。
【００２３】アラルキルなる用語は、式：
【化２７】 [式中、ｎは、０〜４の範囲である]で示される基を表す
と解される。
【００２４】本発明の好ましい化合物としては、以下の
化合物が挙げられる：
【００２５】４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メ
チル−２−{Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(メトキシ
カルボニル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２
−{Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ヒドロキシメチル)
ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,
４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−
シクロプロピル−４−(エトキシカルボニル)ベンジル]
−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,４−ジク
ロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(アセトキ
シメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２
−{Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(アセトキシメチル)
ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、
【００２６】４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メ
チル−２−{Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ヨードメ
チル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４
−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−
[α−(メトキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミ
ノ}チアゾール、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−
メチル−２−{Ｎ−[α−(エトキシメチル)ベンジル]−
Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,４−ジクロ
ロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−シクロプロ
ピル−４−(１−ヒドロキシ−１−エチル)ベンジル]−
Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,４−ジクロ
ロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(ヒドロキシ
エチルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}
チアゾール、
【００２７】４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メ
チル−２−{Ｎ−[α−(メトキシエチルオキシメチル)ベ
ンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,
４,５−トリクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−
[α−(メトキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミ
ノ}チアゾール、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−
メチル−２−{Ｎ−[α−(シクロプロピル)−４−(メト
キシエチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、４−(２−メチル−４−クロロフェニル)−５−メチ
ル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)ベンジル]−Ｎ−
プロピルアミノ}チアゾール、４−(２−クロロ−４−メ
チルフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシ
メチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、
【００２８】(Ｒ)−４−(２−クロロ−４−メチルオキ
シフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメ
チル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、
(Ｓ)−４−(２−クロロ−４−メチルオキシフェニル)−
５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)ベンジ
ル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,４−ジ
メトキシフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メト
キシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メ
チル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)ベンジル]−Ｎ
−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２−メトキシ−４
−クロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メト
キシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、
【００２９】４−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)
−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)ベンジ
ル]−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、４−(２−メチ
ル−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−
[α−(メトキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミ
ノ}チアゾール、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)シ
クロプロピルメチル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メ
チル−２−{Ｎ−[α−(メチルチオメチル)ベンジル]−
Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２−メトキシ−
４−クロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メ
チルチオメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チア
ゾール、
【００３０】４−(２,５−ジクロロ−４−メトキシフェ
ニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)
ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,
５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−
２−{Ｎ−[α−(メチルチオメチル)ベンジル]−Ｎ−プ
ロピルアミノ}チアゾール、４−(２,４−ジクロロフェ
ニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メチルチオメチ
ル)−４−フルオロベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チ
アゾール、４−(２−メチル−４−メトキシ−５−クロ
ロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメ
チル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４
−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−
[α−(メトキシメチル)−(４−フルオロベンジル)]−Ｎ
−プロピルアミノ}チアゾール、
【００３１】４−(２,４,５−トリクロロフェニル)−５
−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)(４−フル
オロベンジル)]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４
−(２−メチル−４−メトキシ−５−クロロフェニル)−
５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)(４−フ
ルオロベンジル)−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４
−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−
２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)−４−フルオロベンジ
ル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,４−ジ
クロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メチル
チオメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２
−[Ｎ−(１−シクロプロピル−２−メトキシ−１−エチ
ル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
【００３２】４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メ
チル−２−{Ｎ−[α−(シクロプロピルメトキシメチル)
ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２,
４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−
(メトキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チア
ゾール、(Ｒ)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−
メチル−２−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)ベンジル]−
Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、(Ｓ)−４−(２,４−
ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−(メト
キシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ル、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２
−{Ｎ−[α−(メトキシメチル)−２−チエニルメチル]
−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール、４−(２−クロロ−
４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−
(メトキシメチル)−２−チエニルメチル]−Ｎ−プロピ
ルアミノ}チアゾール、４−(２,４−ジクロロフェニル)
−５−メチル−２−{Ｎ−[(α−シクロプロピル)−４−
ヒドロキシメチル−６−ピリジルメチル]−Ｎ−プロピ
ルアミノ}チアゾール。
【００３３】これらの全ての化合物は、塩形態であって
もよい。
【００３４】遊離形態では、本発明化合物は、一般に、
塩基性の性質を示すが、置換基によっては酸性の性質を
有するものもある。
【００３５】式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容さ
れる酸または塩基との塩(これが可能である場合)は、好
ましい塩であるが、式(Ｉ)で示される化合物を単離する
こと、および、特に、それを精製することまたは純粋な
異性体を得ることが可能であるものもまた本発明の範囲
内である。
【００３６】式(Ｉ)で示される化合物との付加塩の製造
のための医薬的に許容される酸としては、塩酸、リン
酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビ
ン酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルカル酸、スク
シニルスルホン酸、ヒドロキシプロパンスルホン酸等が
挙げられる。
【００３７】式(Ｉ)で示される化合物との付加塩の製造
のための医薬的に許容される塩基としては、これらが酸
性の性質を有する場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化アンモニウムなどが挙げられる。
【００３８】さらに、本発明は、アルファ−ブロモ−置
換カルボニル化合物、好ましくは、式(ＩＩ)：
【化２８】 [式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ2a
は、式(Ａa)：
【化２９】 (式中、Ｒ6aは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ
7aおよびＲ8aは、同一または異なって、各々、水素原子
またはハロゲン原子を表す)で示される基、式(Ｂ)で示
される基、または式(Ｃ)で示される基を表し、ここで、
基(Ｂ)および(Ｃ)は、式(Ｉ)における定義と同じであ
り、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素を表
す]で示されるアルファ−ブロモ−置換カルボニル化合
物を、式(ＩＩＩa)：
【化３０】 ［式中、Ｒ3aは、炭素原子１〜５個のアルキル基を表
し、Ｒ4aは、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、ま
たは式(Ｆ)： −Ａｌｋ−Ｏ−ＰｒｏｔｅｃＡ (Ｆ) (式中、Ａｌｋは、炭素原子１〜５個のアルキル基を表
し、ＰｒｏｔｅｃＡは、酸加水分解によって除去される
保護基、例えば、２−テトラヒドロピラニル基を表す)
で示される基、炭素原子２〜１０個のアルコキシアルキ
ル基または炭素原子２〜１０個のアルキルチオアルキル
基を表し、Ｒ5aは、炭素原子３〜６個のシクロアルキル
基、フェニル基、チエニル基またはピリジル基(これら
は、所望により、１個以上のハロゲン原子、炭素原子１
〜５個のアルコキシ基、炭素原子１〜５個のアルキル
基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよ
い)、３−ヒドロキシアルキル−６−ピリジル基、２−
ヒドロキシアルキル−５−ピリジル基またはＲ14が炭素
原子２〜５個のヒドロキシアルキル基を表す式(Ｄ)で示
される基を表す]で示されるチオ尿素と反応させて、式
(Ｉa)：
【化３１】 [式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ2a
は、式(ＩＩ)における定義と同じであり、Ｒ3a、Ｒ4aお
よびＲ5aは、式(ＩＩＩa)における定義と同じである]で
示される化合物を形成させるか、または式(ＩＩＩb)：
【化３２】 [式中、Ｒ4aおよびＲ5aは、式(ＩＩＩa)における定義と
同じである]で示されるチオ尿素と反応させて、式(Ｉ
Ｖ)：
【化３３】 [式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ2a
は、式(ＩＩ)における定義と同じであり、Ｒ4aおよびＲ
5aは、式(ＩＩＩa)における定義と同じである]で示され
る化合物を形成させるか、次いで、該化合物を式(Ｖ)： Ｈａｌ−Ｒ3b (Ｖ) [式中、Ｈalは、ハロゲン原子を表し、Ｒ3bは、炭素原
子１〜５個のアルキル基または式(Ｆ)で示される基を表
す]で示されるハロゲン化物と反応させて、式(Ｉb)：
【化３４】 [式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ2a
は、式(ＩＩ)における定義と同じであり、Ｒ4aおよびＲ
5aは、式(ＩＩＩa)における定義と同じであり、Ｒ
3bは、式(Ｖ)における定義と同じである]で示される化
合物を形成させ、次に、以下の工程(ａ)〜(ｄ)： (ａ) Ｒ2aが式(Ａa)で示される基を表す式(Ｉa)および
(Ｉb)で示される化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
および二酸化炭素で処理し、次いで、還元させて、Ｒ2
が式(Ａ)で示される基を表し、ここで、置換基Ｒ6およ
び所望により置換基Ｒ7および／またはＲ8がヒドロキシ
メチル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得るか、また
はｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよび(Ｃ2〜Ｃ5)脂肪族ア
ルデヒドで処理して、Ｒ2が式(Ａ)で示される基を表
し、ここで、置換基Ｒ6および所望により置換基Ｒ7およ
び／またはＲ8が炭素原子２〜５個の直鎖状または分枝
鎖状ヒドロキシアルキル基を表す式(Ｉ)で示される化合
物を得るか、あるいは、 (ｂ) Ｒ5aが４−ブロモフェニル基を表す式(Ｉa)およ
び(Ｉb)で示される化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウ
ムおよび二酸化炭素などの有機リチウム試薬で処理し
て、Ｒ5が４−カルボキシフェニル基を表す式(Ｉ)で示
される化合物を得、該化合物から、エステル化によっ
て、Ｒ5が４−(アルコキシカルボニル)フェニル基を表
す式(Ｉ)で示される化合物を得るか、還元によって、Ｒ
5が４−(ヒドロキシメチル)フェニル基を表す式(Ｉ)で
示される化合物を得るか、還元、次いで、エステル化に
よって、Ｒ5が４−(アシルオキシメチル)フェニル基を
表す式(Ｉ)で示される化合物を得るか、還元、次いで、
ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルでの処
理によって、Ｒ5が４−(アルコキシメチル)フェニルま
たは４−(アラルコキシメチル)フェニル基を表す式(Ｉ)
で示される化合物を得るか、還元、次いで、クロロスル
ホン酸の作用によって、Ｒ5が４−(スルホキシメチル)
フェニル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得るか、還
元、塩化３−クロロメチルベンゾイルでの処理、次い
で、Ｎ−メチルピペラジンでの処理によって、Ｒ5が式
(Ｄ)で示される基を表し、Ｒ14が式(Ｅ)で示される基で
ある式(Ｉ)で示される化合物を得るか、還元、次いで、
ハロゲンでの処理によって、Ｒ5が４−(ハロメチル)フ
ェニル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得るか、また
は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理し、次いで、脂肪
族アルデヒドで処理して、Ｒ5が４−(ｓｅｃ−ヒドロキ
シアルキル)フェニル基を表す式(Ｉ)で示される化合物
を得るか、または脂肪族ケトンで処理して、Ｒ5が４−
(ｔｅｒｔ−ヒドロキシアルキル)フェニル基を表す式
(Ｉ)で示される化合物を得るか、またはＲ5aが式(Ｄ)で
示される基を表し、ここで、Ｒ14が炭素原子２〜５個の
ヒドロキシアルキル基を表す式(Ｉa)および(Ｉb)で示さ
れる化合物を、エステル化して、Ｒ5が４−(アシルオキ
シアルキル)フェニル基を表す式(Ｉ)で示される化合物
を得るか、アルキル化して、Ｒ5が４−(アルコキシアル
キル)フェニルまたは４−(アラルコキシアルキル)フェ
ニル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得るか、クロロ
スルホン酸で処理して、Ｒ5が４−(スルホキシアルキ
ル)フェニル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得る
か、ハロゲンで処理して、Ｒ5が４−(ハロアルキル)フ
ェニル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得るか、ある
いは、 (ｃ) Ｒ4aが式(Ｆ)で示される基を表す式(Ｉa)および
(Ｉb)で示される化合物を脱保護して、Ｒ4がヒドロキシ
アルキル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得、次い
で、該化合物から、エステル化によって、Ｒ4がアシル
オキシアルキル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を得る
か、アルキル化によって、Ｒ4がアルコキシアルキルま
たはシクロアルキルオキシアルキル基を表す式(Ｉ)で示
される化合物を得るか、保護ハロ脂肪族アルコールでの
アルキル化、次いで、脱保護によって、Ｒ4がヒドロキ
シアルキルオキシアルキル基を表す式(Ｉ)で示される化
合物を得るか、保護ハロ脂肪族アルコールでのアルキル
化、脱保護、次いで、アルキル化によって、Ｒ4がアル
コキシアルキルオキシアルキル基を表す式(Ｉ)で示され
る化合物を得るか、あるいは、 (ｄ) Ｒ3aが式(Ｆ)で示される基を表す式(Ｉb)で示さ
れる化合物を酸加水分解によって脱保護して、Ｒ3がヒ
ドロキシアルキル基を表す式(Ｉ)で示される化合物を
得、次いで、該化合物から、アルキル化またはエステル
化によって、各々、Ｒ3がアルコキシアルキル基または
アシルオキシアルキル基を表す式(Ｉ)で示される化合物
を得る工程のうち１つの工程を行い、次いで、所望によ
り、式(Ｉ)で示される化合物をその可能な立体異性体に
分離し、および／または、塩形成させて、対応する塩を
形成することを特徴とする、式(Ｉ)で示される化合物の
製造方法を提供するものである。
【００３９】式(ＩＩ)で示される誘導体は、酢酸、四塩
化炭素またはエチルエーテルなどの好適な有機溶媒中で
臭素での処理によって、または、ブリチン・オブ・ケミ
カル・ソサイエティ・オブ・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.Ｓo
c.Ｊapan)(１９８７)、６０、第１１５９〜１１６０頁
および第２６６７〜２６６８頁に開示されている方法に
従って第４級アンモニウムの三臭化物での処理によっ
て、あるいは、クロロホルムと酢酸エチルとの混合物な
どの有機溶媒中での臭化第二銅での処理によって[ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.
Ｃhem.)、(１９６４)、２９、第３４５１〜３４６１
頁]、式Ｒ2a−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ1で示される対応する無
ハロ−ケトンから得られる。
【００４０】式Ｒ2a−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ1で示されるケト
ンは、一般に、公知であり、市販の化合物である。これ
らの化合物は、ルイス酸の存在下、式Ｒ2aＨで示される
化合物と式Ｒ1ＣＨ2ＣＯＨａｌ(式中、Ｈａｌは、ハロ
ゲン原子を表す)で示されるハロゲン化アシル、好まし
くは式Ｒ1ＣＨ2ＣＯＣｌで示される塩化アシルとのフリ
ーデル−クラフツ反応によって製造してもよい。
【００４１】Ｒ2aが２位および４位においてハロゲン原
子で置換されている式(Ｃ)で示される基を表し、Ｒ1が
メチル基を表す式(ＩＩ)で示される化合物は、ハロ−置
換ベンゼン、特に、１,３−ジハロベンゼンおよびアル
コキシフェニルから得られ、これと臭化２−ブロモプロ
ピオニルを塩化アルミニウムの存在下で反応させる。
【００４２】Ｒ2aが２,６−ジハロ−３−ピリジル基を
表す式(ＩＩ)で示される化合物は、対応する２,６−ジ
ハロ−置換３−ホルミルピリジンから得られ、これと脂
肪族有機マグネシウム試薬を反応させて、１位におい
て、２,６−ジハロ−３−ピリジル基で置換されている
第２級アルコールを得、次いで、酸化させて、対応する
ケトンを得る。
【００４３】次いで、前記方法に従って、後者の化合物
を式(ＩＩ)で示されるブロモケトンに転換させる。
【００４４】Ｒ2aが２,４−ジアルキル−５−ピリジル
基を表す式(ＩＩ)で示される化合物は、置換２,４−ジ
アルキル−５−シアノピリジンから得られ、これと置換
脂肪族有機マグネシウム試薬とを反応させる。この結
果、(２,４−ジアルキル−５−ピリジル)アルキルケト
ンが得られ、次いで、式(ＩＩ)で示されるアルファ−ブ
ロモ置換カルボニル化合物に転換させられる。
【００４５】式(ＩＩＩa)および(ＩＩＩb)で示される化
合物は、式(ＶＩ)：
【化３５】 [式中、Ｒ3cは、式(ＩＩＩa)における定義と同じである
か、または、水素原子を表し、Ｒ4aは、式(ＩＩＩa)に
おけるＲ4aの定義と同じであり、Ｒ5bは、式(ＩＩＩa)
におけるＲ5bの定義と同じであるか、または、所望によ
りアルコール基の水素が塩基性または酸性媒質中で除去
できる保護基で置換されていてもよい２−ヒドロキシア
ルキル−５−ピリジル基、３−ヒドロキシアルキル−６
−ピリジル基または４−ヒドロキシアルキルフェニル基
を表し、Ｌは、フェニル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を
表す]で示される化合物から、好ましくは、水酸化ナト
リウムを使用する塩基性処理によって、または、好まし
くは、塩酸を使用する酸性処理によって得られる。
【００４６】Ｌがフェニル基である場合、無機酸による
処理は、特に、Ｒ5bが、所望により１個以上のハロゲン
原子、アルコキシ基、アルキル基またはトリフルオロメ
チル基で置換されていてもよいピリジル基を表す場合に
使用される。
【００４７】塩基性処理は、Ｒ4aがシクロアルキル基、
例えば、シクロプロピルである場合、または、Ｒ4aが式
(Ｆ)で示される基を表す場合に行われる。塩基性処理
は、Ｒ5bが、所望によりアルコール基の水素が塩基性ま
たは酸性媒質中で除去される保護基で置換された２−ヒ
ドロキシアルキル−５−ピリジル基または３−ヒドロキ
シアルキル−６−ピリジル基または４−ヒドロキシフェ
ニル基を表す場合にも行われる。
【００４８】Ｌがｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、式
(ＩＩＩa)および(ＩＩＩb)で示される置換チオ尿素は、
１０℃〜１００℃の温度で、強酸、例えば、濃塩酸での
処理によって、式(ＶＩ)で示される化合物から得られ
る。
【００４９】Ｒ4aが式(Ｆ)で示される基を表す場合、式
(ＩＩＩa)および(ＩＩＩb)で示される化合物は、Ｒ4bが
ヒドロキシアルキル基を表す式(ＶＩ)で示される化合物
から得られる。最初に、ヒドロキシアルキル基を酸加水
分解によって除去される保護基で保護し、次いで、得ら
れた化合物を塩基性処理して、式(ＩＩＩa)および(ＩＩ
Ｉb)で示される化合物を得る。
【００５０】式(ＶＩ)で示される化合物は、イソチオシ
アン酸ベンゾイルまたはイソチオシアン酸ピバロイルを
式(ＶＩＩ)：
【化３６】 [式中、Ｒ3c、Ｒ4aおよびＲ5bは、式(ＶＩ)における定
義と同じである]で示されるアミンと反応させることに
よって得られる。
【００５１】式(ＶＩＩ)で示されるアミンは、これらが
第２級アミンである場合、標準的な方法で製造される。
【００５２】第１の方法に従って、Ｒ3cが炭素原子１〜
５個のアルキル基を表す場合、式(ＶＩＩa)：
【化３７】 で示される対応する第１級アミンを、例えばジメチルホ
ルムアミドなどの極性有機溶媒中、アルカリ金属塩の存
在下、好ましくは熱条件下、炭素原子１〜５個のハロゲ
ン化アルキルでアルキル化する。
【００５３】別のアルキル化方法に従って、式(ＶＩ
Ｉa)で示されるアミンを、プロトン受容体、好ましくは
トリエチルアミンの存在下、塩化メチレンなどのハロゲ
ン化炭化水素から選択された有機溶媒中、酸ハロゲン化
物または酸無水物で処理する。次いで、この反応から誘
導されたアミドを、エーテル型の有機溶媒中、水酸化物
(ＬｉＡｌＨ4など)で還元する。
【００５４】前記の方法は、共に、純粋な鏡像異性体の
形態で、式(ＶＩＩ)で示される化合物の製造に好ましく
使用される。
【００５５】式(ＶＩＩ)で示される化合物の別の製造方
法は、脱水用媒質中、式Ｒ3aＮＨ2(式中、Ｒ3aは、式
(ＩＩＩa)における定義と同じである)で示される第１級
アミンをケトンと結合させて、対応するイミンを形成さ
せ、次いで、金属の水素化物、好ましくはホウ水素化ナ
トリウムで、または、好適な触媒の存在下で水素で、慣
用的に還元することからなる。脱水用媒質中での式Ｒ3a
ＮＨ2で示される第１級アミンのケトンとの反応の間、
塩化チタニウム(ＩＶ)(ＴｉＣｌ4)またはトルエンスル
ホン酸による触媒反応を使用するのが好ましい。
【００５６】式(ＶＩＩ)で示されるアミンは、Ｒ3cが炭
素原子１〜５個のアルキル基を表す場合、好ましくは、
原理を以下のスキームに示す方法に従って製造する。
【００５７】
【化３８】
【００５８】
【化３９】
【００５９】工程Ａにおけるアルデヒドの第１級アミン
との結合は、室温で、エタノールまたはトルエン中で行
われるのが好ましく、工程Ｂにおけるイミンのアルキル
リチウム試薬との反応は、０℃〜１５℃の温度で、エチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で行われる。
【００６０】本発明化合物は、非常に好ましい薬理特性
を有している。本発明化合物は、特に１０μＭ以下(０.
０１〜１０μＭ)の濃度で、ソウザ・イー・ビー(Ｓouza
Ｅ.Ｂ.)[ジャーナル・オブ・ニューロサイエンシズ
(Ｊ.Ｎeurosci.)、(１９８７)、７(１)、第８８〜１０
０頁]によって開示された方法に従って、125Ｉ−ＣＲＦ
の、ラットの皮質膜上に存在する特異的なレセプターへ
の結合を示す。本発明化合物の構造と同様の構造を有す
るが、チアゾール環の２位のアミンが分枝鎖状置換基を
含有しない化合物は、125Ｉ−ＣＲＦ結合を有意には示
さないので、このことは、驚くべきことであり、予想さ
れないことである。
【００６１】実際に、特許出願ＥＰ−０,２８３,３９０
の実施例１１２に開示されている化合物である２−[Ｎ
−メチル−Ｎ−(３−ピリジルメチル)アミノ]−４−
(２,４,６−トリメチルフェニル)チアゾールは、１０-5
Ｍの濃度で、約８％の置換を生じるだけである。
【００６２】副腎皮質刺激ホルモン放出因子(Ｃ.Ｒ.
Ｆ.)は、視床下部下垂体副腎軸の活性を制御するニュー
ロペプチドである。この因子によって、ストレス関連内
分泌および行動反応が生じる。
【００６３】実際に、ＣＲＦは、行動およびある種の自
律神経系の機能を変化させることができる[ジー・エフ
・クーブ(Ｇ.Ｆ.Ｋoob)、エフ・イー・ブルーム(Ｆ.Ｅ.
Ｂloom)、フェデレーション・プロシーディングズ(Ｆe
d.Ｐroc.)(１９８５)、４４、第２５９頁；エム・アー
ル・ブラウン(Ｍ.Ｒ.Ｂrown)、エル・エイ・フィッシャ
ー(Ｌ.Ａ.Ｆisher)、フェデレーション・プロシーディ
ングズ(１９８５)、４４、第２４３頁]。特に、ＣＲＦ
は、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)、β−エンドルフ
ィンおよびプロオピオメラノコルチンから誘導された他
のペプチドの分泌を誘発する[エイ・タジ(Ａ.Ｔazi)
ら、Ｒegul.Ｐeptides(１９８７)１８、第３７頁；エム
・アール・ブラウンら、Ｒegul．Ｐeptides(１９８６)
１６、第３２１頁；シー・エル・ウイリアムズ(Ｃ.Ｌ.
Ｗilliams)ら、アメリカン・ジャール・オブ・フィジオ
ロジー(Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.)(１９８７)、Ｇ５８２、第２
５３頁]。
【００６４】したがって、本発明化合物は、これらの内
因性物質の分泌を調節するのに有用である。それらに
は、特に、ストレスに対する応答(行動、情動状態、胃
腸障害および心筋障害、免疫系の障害)、一般に、精神
的障害、不安、神経性食欲不振、性的活性および受精能
障害、アルツハイマー病などのＣＲＦを含む病気を減少
させるための医薬のための活性成分としての適用があ
る。
【００６５】本発明化合物は、非常に低い毒性の化合物
である。この性質によって、かなり大きな日用量を計画
することができる。
【００６６】本発明は、１種以上の好適な不活性賦形剤
と組み合わせて、医薬的に適合しうる無機酸または有機
酸と一緒に活性成分として一般式(Ｉ)で示される少なく
とも１つの化合物またはその塩のうちの１つを含有する
医薬組成物を提供するものでもある。
【００６７】得られた医薬組成物は、好ましくは、例え
ば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐剤および注射
用もしくは飲料用溶液などの種々の形態で提供される。
【００６８】活性成分は、例えば、α−、β−またはγ
−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキスト
リンなどのシクロデキストリンとの複合物の形態でも提
供される。
【００６９】投与量は、患者の年齢および体重、病訴の
性質および重篤度、ならびに投与経路に依存して広く変
化する。一般に、単位投与量は、０.５ｍｇ〜２００ｍ
ｇであり、ヒトの治療で使用される日用量は、０.５ｍ
ｇ〜８００ｍｇである。
【００７０】好ましい投与経路は、経口経路または非経
口経路である。
【００７１】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、本発明を限定するものではない。本発明化合物を
得ることができる種々の中間体の合成方法は、種々の製
造例で記載する。融点は、マイクロ−ケフラー(Ｍicro
−Ｋoefler)法に従って測定した。所望により、２００
ＭＨｚまたは１００ＭＨｚで、式(Ｉ)で示される化合物
のプロトン核磁気共鳴スペクトル(1Ｈ−ＮＭＲ)を記録
した。本発明の化合物の微量分析は、理論値と一致して
いる。
【００７２】
【実施例】
製造例 式(ＩＩ）で示される化合物の製造例
【００７３】製造例Ｉ ２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)−１−プ
ロパノン(化合物１) 室温で、塩化メチレン４２０ｍｌおよびメタノール１４
０ｍｌの混合物に溶解させた１−(２,４−ジクロロフェ
ニル)−１−プロパノン７ｇに三臭化テトラブチルアン
モニウム１７.４ｇを添加する。２４時間後、反応媒質
を真空下で蒸発乾固させる。残留物を水に取り、酢酸エ
チルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、該生成物を、溶離液
としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル(２０：１ ｖ／
ｖ)の混合物を使用して、シリカカラム上で精製する。 油。 収率：７８％。
【００７４】同様の方法で、２−ブロモ−１−(２−ク
ロロ−４−メトキシフェニル)−１−プロパノン(化合物
２)を得ることができる。
【００７５】製造例ＩＩ ２−ブロモ−１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−１
−エタノン(化合物３) １−(２,４,６−トリメチルフェニル)−１−エタノン
０.３ｍｏｌを氷酢酸２００ｍｌに溶解させ、該反応媒
質を１０℃未満の温度に維持しつつ、臭素３１.８ｇを
滴下する。添加後、反応媒質を室温に戻し、この温度で
２時間放置する。次いで、反応媒質を氷水５００ｍｌ中
に注ぎ、水性相をエチルエーテルで抽出する。有機抽出
物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで、食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を
蒸発させた後、油を得、さらには精製せずに使用する。
【００７６】他の化合物(化合物４〜１２) 出発物質として好適なケトンを使用して、２−ブロモ−
１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−１−エタノンの
製造について記載した方法に従って、以下の化合物を得
た。
【００７７】化合物４：２−ブロモ−１−(２,４−ジメ
チルフェニル)−１−プロパノン。 化合物５：２−ブロモ−１−(４−クロロ−２−メチル
フェニル)−１−プロパノン。 化合物６：２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メチル
フェニル)−１−プロパノン。 化合物７：２−ブロモ−１−(２,４−ジメトキシフェニ
ル)−１−プロパノン。 化合物８：２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)−１
−プロパノン。 化合物９：２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニ
ル)−１−エタノン。 化合物１０：２−ブロモ−１−(４−メトキシフェニル)
−１−プロパノン。 化合物１１：２−ブロモ−１−(４−クロロ−２−メト
キシフェニル)−１−プロパノン。 化合物１２：２−ブロモ−１−(４−メチルフェニル)−
１−プロパノン。
【００７８】製造例ＩＩＩ ２−ブロモ−１−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−
１−プロパノン(化合物１３) 臭化第二銅４５.３ｇの酢酸エチル１５０ｍｌ中懸濁液
を還流させ、この温度で、クロロホルム１５０ｍｌに溶
解させた１−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−１−
プロパノン２５.１ｇを迅速に添加する。多量の緑がか
った黄色の沈殿物が出現する。該反応媒質を還流させな
がら２時間３０分維持する。次いで、室温に戻し、不溶
性塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。
【００７９】有機相を木炭で処理する。濾過により固体
を除去した後、該溶液を減圧下で濃縮して、油を得る。
該油を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル
(６：４ ｖ／ｖ)の混合物を使用して、シリカカラム上
でのクロマトグラフィーに付して精製する。 油。 収率：６０％。
【００８０】製造例ＩＶ ２−ブロモ−１−(２,４−ジブロモフェニル)−１−プ
ロパノン(化合物１４) ０℃で、二硫化炭素２５０ｍｌ中１,３−ジブロモベン
ゼン２５ｇに塩化アルミニウム１５ｇを注意して添加
し、次いで、臭化２−ブロモプロピオニル２２.８６ｇ
をゆっくりと添加する。該混合物を還流させながら８時
間維持し、次いで、二硫化炭素を真空下で蒸発させ、該
反応媒質を砕氷上に注ぐ。該生成物をヘプタンで２回抽
出し、乾燥させ、蒸発乾固させ、次いで、溶離液として
シクロヘキサンおよび酢酸エチル(１０：１ ｖ／ｖ)の
混合物を使用して、シリカカラム上で精製して、所望の
生成物を得る。 収率：７６％。 前記方法は、公知の方法に従って使用され、適合させ
て、２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)−１
−プロパノン(化合物１)を製造する。
【００８１】出発物質として１,３−ジブロモベンゼン
の代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを使用し
て、２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−ヨードフェニ
ル)−１−プロパノン(化合物１５)を同様に製造した。
同様の方法に従って、２−ブロモ−１−(４−ブロモ−
２−クロロフェニル)−１−プロパノン(化合物１６)お
よび２−ブロモ−１−(２−ブロモ−４−クロロフェニ
ル)−１−プロパノン(化合物１７)も製造した。
【００８２】前記方法を使用し、出発物質として好適な
芳香族誘導体およびハロゲン化アシルを使用して、下記
式(ＩＩ)で示されるブロモケトンを製造した。
【００８３】化合物１８：２−ブロモ−１−(２,４,５
−トリクロロフェニル)−１−プロパノン。 化合物１９：２−ブロモ−１−(２,３,４−トリクロロ
フェニル)−１−プロパノン。 化合物２０：２−ブロモ−１−(２−メトキシ−４−メ
チルフェニル)−１−プロパノン。 化合物２１：２−ブロモ−１−(２−メチル−４−メト
キシフェニル)−１−プロパノン。 化合物２２：２−ブロモ−１−(２,５−ジクロロ−４−
メトキシフェニル)−１−プロパノン。 化合物２３：２−ブロモ−１−(２−メチル−４−メト
キシ−５−クロロ)−１−プロパノン。 化合物２４：２−ブロモ−１−(２,６−ジフルオロ−４
−メトキシフェニル)−１−プロパノン。 化合物２５：２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メト
キシフェニル)−１−プロパノン。
【００８４】製造例Ｖ ２−ブロモ−１−(２,６−ジクロロ−３−ピリジル)−
１−プロパノン(化合物２６) 工程Ａ −７０℃で、エチルエーテル中３Ｍ臭化エチルマグネシ
ウム溶液５０ｍｌを２,６−ジクロロ−３−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド５.２ｇのエチルエーテル５０ｍｌ
中溶液に添加する。該温度を−２０℃に上昇させ、次い
で、媒質を加水分解する。該生成物をエチルエーテルで
抽出し、次いで、溶離液として塩化メチレンおよびメタ
ノール(９９：１ ｖ／ｖ)の混合物を使用して、シリカ
カラム上で精製する。１−(２,６−ジクロロ−３−ピリ
ジル)−１−プロパノールが得られる。 油。 収率：７５％。
【００８５】工程Ｂ １−(２,６−ジクロロ−３−ピリジル)−１−プロパノ
ール４.７７ｇの塩化メチレン２００ｍｌ中溶液に活性
二酸化マンガン２０ｇを添加する。該混合物を８時間加
熱還流し、熱濾過し、濾液を蒸発乾固させる。該生成物
を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル
(４：１ ｖ／ｖ)の混合物を使用して、シリカカラム上
で精製して、１−(２,６−ジクロロ−３−ピリジル)−
１−プロパノンを得る。 油。 収率：６５％。
【００８６】工程Ｃ ケトンとして前記工程で得られた化合物を使用して、製
造例Ｉの記載に従って、処理を行い、２−ブロモ−１−
(２,６−ジクロロ−３−ピリジル)−１−プロパノンを
得る。 油。
【００８７】製造例ＶＩ ２−ブロモ−１−(２,４−ジメチル−５−ピリジル)−
１−プロパノン(化合物２７) 工程Ａ ２−クロロ−３−シアノ−４,６−ジメチルピリジン２
３ｇを濃塩酸１８５ｍｌおよび水２４０ｍｌに溶解させ
る。金属スズ２５.４ｇを添加し、該混合物を１００℃
にする。該反応を薄層クロマトグフィー(ＴＬＣ)によっ
てモニターする。該反応が完了した後、該混合物を室温
に戻し、濾過し、濾液を水酸化ナトリウムを使用して中
和する。該混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有
機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。該溶液を濃縮して、黄色
沈殿物の形態で５−シアノ−２,４−ジメチルピリジン
を得る。 収率：５４％。
【００８８】工程Ｂ 前記工程で得られた化合物８.９１ｇを無水エチルエー
テル１００ｍｌに懸濁させ、これを−４℃に冷却する。
エチルエーテル中３Ｍ臭化マグネシウム溶液２５ｍｌを
添加し、該混合物を室温に加温する。該混合物を塩化ア
ンモニウム水溶液で加水分解し、エチルエーテルで抽出
し、該溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として塩化メ
チレンを使用してシリカカラム上で精製する。該溶出液
を蒸発乾固させて、白色粉末の形態で１−(２,４−ジメ
チル−５−ピリジル)−１−プロパノンを得る。 収率：４３％。
【００８９】工程Ｃ 前記工程で得られたケトンをケトンとして使用して、製
造例ＩＩの記載に従って処理を行い、２−ブロモ−１−
(２,４−ジメチル−５−ピリジル)−１−プロパノンを
得る。 油。 収率：８０％。
【００９０】式(ＶＩＩ)で示される化合物の製造例 製造例ＶＩＩ Ｎ−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−プロピルアミ
ン(化合物２８) 無水トルエン６０ｍｌ中のシクロプロピルフェニルケト
ン１０ｇに、４Åモレキュラーシーブおよびパラトルエ
ンスルホン酸１００ｍｇ、次いで、プロピルアミン６ｇ
を添加する。ガスクロマトグラフィーアッセイによっ
て、イミン形成をモニターする。５５℃で６時間加熱し
た後、反応混合物を冷却し、モレキュラーシーブを濾去
し、溶液を真空下で蒸発乾固させる。残留物を無水エタ
ノール１００ｍｌに取る。該溶液を０℃に冷却し、ホウ
水素化ナトリウム２.６５ｇを滴下する。室温で一晩撹
拌した後、混合物を真空下で蒸発乾固させ、残留物を水
中に取り、１Ｎ塩酸で加水分解して、pＨ２にし、酢酸
エチルで洗浄する。２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によっ
てpＨを９にし、次いで、該混合物を塩化メチレンで数
回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させた後、油を
得、これを直接使用する。 収率：６０％。
【００９１】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃl3)：０.１５−１.７０ｐｐｍ，ｍ，１１Ｈ；２.４０
ｐｐｍ，ｔ＋ｄ，２Ｈ；２.８０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７.
３０−７.４０ｐｐｍ，ｍ，５Ｈ。
【００９２】他の化合物(化合物２９〜３９) 前記方法に従って、「表１」および「表２」に示すアミンを
得る。
【００９３】
【表１】
【００９４】
【表２】
【００９５】製造例ＶＩＩＩ Ｎ−(１−シクロプロピル−２−メトキシエチル)−Ｎ−
プロピルアミン(化合物４０) 工程Ａ 反応混合物の温度を３２℃〜３５℃の間で維持しつつ、
エチルエーテル１０ｍｌで覆ったマグネシウム１ｇに臭
化シクロプロピル１.６ｍｌのエチルエーテル３０ｍｌ
中溶液をゆっくりと添加する。該混合物を還流させなが
ら１時間維持し、室温に冷却し、ガラスウール上で濾過
した後、得られた臭化シクロプロピルマグネシウムを０
℃に冷却し、エチルエーテル５ｍｌ中で希釈したメトキ
シアセトニトリル２ｍｌを添加する。添加の間、内部温
度は、１０℃に上昇する。２０℃で１５時間撹拌した
後、該反応媒質を０℃に冷却し、氷水上にゆっくりと注
ぐ。該懸濁液を強く撹拌し、３０％硫酸１２ｍｌを添加
する。沈降が生じた後に相を分離し、次いで、エーテル
相を炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄する。該溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、エチルエーテルを加熱せずに蒸発させ
て、シクロプロピルメトキシメチルケトンを得る。 油。 収率：９８％。
【００９６】工程Ｂ ０℃で、撹拌しつつ、塩化メチレン４０ｍｌに前記工程
で得られたケトン１.７ｇおよびＮ−プロピルアミン６.
１６ｍｌを含有する溶液に塩化メチレン中モル四塩化チ
タニウム溶液１５ｍｌをゆっくりと添加する。室温で１
５時間撹拌した後、該反応媒質を一部濃縮し、メタノー
ル４０ｍｌで希釈し、０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリ
ウム１.１４ｇを滴下する。室温で２４時間撹拌した
後、メタノールを蒸発させ、残留物を水および塩化メチ
レン中に取る。形成された白色沈殿物を濾過によって除
去し、濾液を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発乾固させて、Ｎ−(１−シクロプロピル
−２−メトキシエチル)−Ｎ−プロピルアミンを得る。 ガム。 収率：７４％。
【００９７】製造例ＶＩＩＩ(工程ＡおよびＢまたはＢ)
に従って、前記方法に従って、「表３」に記載のアミンを
得る。
【００９８】
【表３】
【００９９】製造例ＩＸ Ｎ−(シクロプロピル−４−ピリジルメチル)−Ｎ−プロ
ピルアミン(化合物４５) 以下の方法で、Ｎ−(シクロプロピル−４−ピリジルメ
チル)−Ｎ−プロピルアミンも製造する。
【０１００】工程Ａ ４−ピリジンカルボキシアルデヒド１.０７ｇを無水エ
タノール１０ｍｌに溶解させ、Ｎ−プロピルアミン０.
８ｇをゆっくりと添加する。３０分間撹拌した後、溶液
を蒸発乾固させて、油１.４８ｇを得る。収率：９９
％。
【０１０１】工程Ｂ 前記工程で得られたイミンを無水エチルエーテル１０ｍ
ｌに溶解させる。この溶液をエチルエーテル中シクロプ
ロピルリチウム(２０ｍｍｏｌ)溶液３０ｍｌに、０℃で
撹拌しつつ添加する。室温で２時間撹拌した後、該混合
物を０℃に冷却し、次いで、メタノール３ｍｌを滴下
し、次いで、３０％塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを
滴下する。エーテル相を１Ｎ塩酸で抽出する。酸性水性
相を炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチル
で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発乾固させて、無色油を得る。 油。 収率：８０％。
【０１０２】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃl3)：０.２８−０.７６ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；０.９５ｐ
ｐｍ，ｔ，３Ｈ；１.４８ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.３１−
２.４９ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.７８ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；
７.３５ｐｐｍ，ｄｄ，２Ｈ；８.５４ｐｐｍ，ｄｄ，２
Ｈ。
【０１０３】他の化合物(化合物４６〜５３) 前記方法に従って、「表４」および「表５」に示すアミンを
得る。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
【表５】
【０１０６】製造例Ｘ α−シクロプロピルベンジルアミン(化合物５４) アルゴン下、５０℃で４日間、４Åモレキュラーシーブ
の存在下、シクロプロピルフェニルケトン１００ｇを、
予め乾燥させた酢酸アンモニウム５００ｇおよびシアノ
ホウ水素化ナトリウム５０ｇと一緒にメタノール２,０
００ｍｌ中で撹拌する。冷却後、モレキュラーシーブを
濾過し、塩酸を添加して、pＨを２にする。メタノール
を真空下で蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルに
取る。水性相をエチルエーテルで洗浄し、濃水酸化カリ
ウムの添加によって塩基性化して、pＨを１０以上にす
る。該混合物を塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、α−シクロ
プロピルベンジルアミンを得る。 油。 収率：７６％。
【０１０７】製造例ＸＩ ２−フェニル−２−(Ｎ−プロピルアミノ)エタノール
(化合物５５) 工程Ａ ０℃で撹拌しつつ、Ｄ,Ｌ−フェニルグリシン４５.３５
ｇのメタノール４５０ｍｌ中懸濁液に塩化チオニル２４
ｍｌをゆっくりと添加する。２５℃で１時間、次いで、
５０℃で３０分間撹拌した後、反応媒質を蒸発乾固させ
る。得られた塩酸塩を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液７
００ｍｌ中に滴下する。形成された塩基を塩化メチレン
で抽出する。有機抽出物を塩化ナトリム飽和水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ
る。フェニルグリシン酸メチルが得られる。
【０１０８】工程Ｂ ０℃で撹拌しつつ、前記工程で得られたエステル４４.
５ｇのジメチルホルムアミド３５０ｍｌおよびトリエチ
ルアミン５０ｍｌ中溶液に塩化プロピオニル２７ｍｌを
添加する。室温で１時間撹拌した後、反応媒質を氷上に
注ぎ、次いで、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機
抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、Ｎ−プロピオ
ニルフェニルグリシン酸メチルを得る。
【０１０９】工程Ｃ ２０℃で撹拌しつつ、水素化アルミニウムリチウム４１
ｇの無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中懸濁液に前記
工程で得られた化合物６０ｇのテトラヒドロフラン２５
０ｍｌ中溶液を添加する。６時間還流させた後、反応媒
質を０℃に冷却し、撹拌しつつ、１５％水酸化ナトリウ
ム２００ｍｌを添加する。該混合物を濾過し、濾液を減
圧下で濃縮し、次いで、水を添加し、塩化メチレンで抽
出する。次いで、フィルター中で得られた沈殿物を２Ｎ
塩酸５００ｍｌに懸濁させ、セライト(Ｃelite)で濾過
する。酸性濾液をエチルエーテルで洗浄し、次いで、３
０％水酸化ナトリウムで塩基性化する。形成した沈殿物
を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を合わせ、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発乾固させて、２−フェニル−２−(Ｎ−
プロピルアミノ)エタノールを得る。 油。 収率：９１％。
【０１１０】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃl3) ０.８８ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ；１.４４ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；
２.４６ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.７０ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；
３.５２−３.７４ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７.３０ｐｐｍ，
ｓ，５Ｈ。
【０１１１】前記製造例ＸＩに従って処理し、(Ｒ)−フ
ェニルグリシンおよび(Ｓ)−フェニルグリシンを使用し
て、各々、(Ｒ)−２−フェニル−２−(Ｎ−プロピルア
ミノ)エタノール(化合物５６)および(Ｓ)−２−フェニ
ル−２−(Ｎ−プロピルアミノ)エタノール(化合物５７)
を得る。
【０１１２】製造例ＸＩＩ Ｎ−[シクロプロピル−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル)-5-ヒ゜リシ゛ルメチル]−Ｎ−プロピルアミン
(化合物５８) 工程Ａ エチルエーテル４０ｍｌに２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル)−５−ピリジンカルボン酸メ
チル１７ｇを溶解させる。この溶液を、アルゴン下、０
℃で、水素化アルミニウムリチウム１.６２ｇのエチル
エーテル２４０ｍｌ中溶液にゆっくりと添加する。反応
媒質を同温で２時間撹拌する。次いで、水１.６ｍｌ、
次いで、１５％水酸化ナトリウム１.６ｍｌおよび水４.
８ｍｌの添加によって、媒質を加水分解する。該混合物
を濾過し、濾液を酢酸エチル中で希釈させる。有機相を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。該生成
物を、溶離液として塩化メチレンおよびメタノール(９
７：３ ｖ／ｖ)の混合物を使用して、シリカカラム上で
精製する。２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル)−５−ピリジンメタノールが得られる。 油。 収率：５３％。
【０１１３】工程Ｂ 前記工程で得られた化合物８.１ｇを塩化メチレン２５
０ｍｌに溶解させ、次いで、活性二酸化マンガン８ｇを
滴下する。該混合物を４０℃に約４時間加熱し、次い
で、該生成物を、溶離液として塩化メチレンおよびメタ
ノール(９９：１ｖ／ｖ、次いで、９７：３ ｖ／ｖ)の
混合物を使用して、シリカカラム上で精製する。２−
(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−５−
ピリジンカルボキシアルデヒドが得られる。 油。 収率：９９％。
【０１１４】工程Ｃ エチルエーテル１５０ｍｌに０.５７Ｎシクロプロピル
リチウム溶液７０ｍｌを添加し、該溶液を−７０℃に冷
却する。エチルエーテルに溶解させた工程Ｂで得られた
アルデヒド８.４ｇを同温で添加する。該混合物を３時
間撹拌し、次いで、−７０℃でメタノール３.６ｍｌ、
次いで、水を添加する。該生成物を酢酸エチルで抽出
し、溶離液として塩化メチレンおよびメタノール(９
７：３ ｖ／ｖ)の混合物を使用して、シリカカラム上で
精製する。シクロプロピル−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル)−５−ピリジンメタノール
が得られる。 収率：５５％。
【０１１５】工程Ｄ 工程Ｃで得られた化合物５.４４ｇを塩化メチレン１７
０ｍｌに溶解させ、活性二酸化マンガン１４ｇを滴下す
る。該混合物を還流させながら４時間維持する。該生成
物を、溶離液として塩化メチレンおよびメタノール(９
９：１ ｖ／ｖ)の混合物を使用して、シリカカラム上で
精製して、シクロプロピル２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル)−５−ピリジルケトンを得
る。 油。 収率：８８％。
【０１１６】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃl3) ０.０３ｐｐｍ，ｓ，６Ｈ；０.８５ｐｐｍ，ｓ，９Ｈ；
０.８０−１.２０ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；２.５５ｐｐｍ，
ｍ，１Ｈ；４.８３ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；７.５６ｐｐｍ，
ｄ，１Ｈ；８.２３ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；９.０８ｐｐ
ｍ，ｄ，１Ｈ。
【０１１７】工程Ｅ 前記工程で得られたケトン４.７６ｇをメタノール１０
０ｍｌに溶解する。酢酸アンモニウム１２.６ｇ、シア
ノホウ水素化ナトリウム１.８３ｇおよび４Åモレキュ
ラーシーブを室温で添加する。該混合物を５５℃で４８
時間加熱し、次いで、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、
蒸発乾固させることによって、モレキュラーシーブを除
去する。残留物を水中に取り、塩化メチレンで抽出す
る。該生成物を、溶離液として塩化メチレンおよびメタ
ノール(９６：４ ｖ／ｖ)の混合物を使用して、シリカ
カラム上で精製して、シクロプロピル−[２−(ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−５−ピリジル]
メチルアミンを得る。油。収率：５４％。
【０１１８】工程Ｆ 前記工程で得られたアミン０.９３ｇをモレキュラーシ
ーブ(４Å)を含有するトルエン４０ｍｌ中に導入する。
プロピオンアルデヒド０.９ｍｌを添加する。該混合物
を３７℃に加熱し、室温に冷却させ、次いで、２時間撹
拌し、アルゴン下で濾過し、塩化メチレンで洗浄する。
溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール中に取る。ホウ水
素化ナトリウム０.１５ｇを０℃で添加し、混合物を約
１時間３０分撹拌する。０℃で静置しつつ、水を数滴添
加し、次いで、溶媒を一部蒸発させる。残留物を塩化メ
チレン中に取り、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させる。該生成物を、塩化メチレンおよびメ
タノール(９７：３ ｖ／ｖ)の混合物で溶離させてシリ
カカラム上で精製する。 油。 収率：９１％。
【０１１９】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃl3) ０.０７ｐｐｍ，ｓ，６Ｈ；０.１０−１.０５ｐｐｍ，
ｍ，１７Ｈ；１.０５−１.８０ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.
２０−２.４０ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.７７ｐｐｍ，ｄ，
１Ｈ；４.７８ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；７.４２ｐｐｍ，ｄ，
１Ｈ；７.６９ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；８.３７ｐｐｍ，
ｄ，１Ｈ。
【０１２０】製造例ＸＩＩ(ＢＩＳ) N-[シクロプロピル−３−(ｐ−アニシルジフェニルメチ
ルオキシメチル)−６−ピリジルメチル]−Ｎ−プロピル
アミン(化合物５３) 工程Ａ ２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−
５−ピリジンメタノール２２ｇを無水ピリジン１００ｍ
ｌに溶解させる。それにｐ−アニシルクロロジフェニル
メタン３２ｇを、アルゴン下、０℃で添加する。該反応
混合物を室温で３時間撹拌する。該混合物を蒸発乾固さ
せて、該残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出する。有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。該生成物を、
溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル(９：１
ｖ／ｖ)を用いたシリカゲルカラム上で精製する。かく
して、対応するトリチル誘導体を得る。 収率：９５％。
【０１２１】工程Ｂ 前記で得た化合物５０ｇをテトラヒドロフラン８００ｍ
ｌに溶解させる。室温で、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム溶液１００ｍｌを滴下する。室温にて１６時間撹拌
した後、該溶媒を留去する。該残留物を塩化メチレンに
取る。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、次いで、蒸発乾固させる。該生成物を、溶離液と
して塩化メチレンおよびメタノール(９９：１ｖ／ｖ、
次いで９８：２ｖ／ｖ)を用いたシリカカラム上で精製
する。かくして、３−(ｐ−アニシルジフェニルメチル
オキシメチル)−６−ピリジンメタノールを得る。収
率：８５％。
【０１２２】工程Ｃ 前記化合物２７.８ｇを塩化メチレン５００ｍｌに溶解
させる。それに活性二酸化マンガン２４ｇを滴下する。
該混合物を５０℃にて８時間加熱する。該生成物を、溶
離液として塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９
２：８ｖ／ｖ）を用いたシリカカラム上で精製する。か
くして、３−(ｐ−アニシルジフェニルメチルオキシメ
チル)−６−ピリジンカルボキシアルデヒドを得る。 収率：７０％。 製造例ＩＸの工程ＡおよびＢに準じて、この化合物を所
望のアミンに導く。
【０１２３】製造例ＸＩＩＩ Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミ
ン(化合物５９) 工程Ａ ２−(４−シアノフェニル)エタノール５ｇをジメチルホ
ルムアミド５０ｍｌに導入する。イミダゾール２.５４
ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５.６３
ｇおよびスパチュラ一杯分のジメチルアミノピリジンを
添加する。反応媒質を室温にて２時間放置し、次いで、
氷水混合物に添加する。該混合物を酢酸エチルで抽出
し、該抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。その
生成物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合物(１０：１ｖ／ｖ)を用いたシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィーにより精製して、１−シアノ−
４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)ベ
ンゼンを得る。
【０１２４】工程Ｂ 工程Ａで得た化合物１０ｇをテトラヒドロフラン２００
ｍｌに溶解させ、該溶液を−６０℃〜−７０℃に冷却す
る。０℃で、エチルエーテル中０.５７Ｍのシクロプロ
ピルリチウム溶液９０ｍｌを添加して、２時間撹拌を維
持する。メタノール１０ｍｌおよび３５％硫酸アンモニ
ウム水溶液１０ｍｌの添加によって、混合物を−６０℃
にて加水分解する。次いで、この混合物を酢酸エチルで
抽出し、該抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。
該生成物を、シクロヘキサン中の酢酸エチルの勾配液
(２.５〜２０％)で溶離するシリカカラム上のクロマト
グラフィーにより精製する。かくして、シクロプロピル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−フェニルケトンを得る。 収率：７７.４％。
【０１２５】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃｌ3)：０.０４ｐｐｍ，ｓ，６Ｈ；０.８４ｐｐｍ，
ｓ，９Ｈ；０.９０−１.１０ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；１.１
５−１.３０ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.６０−２.７０ｐｐ
ｍ，ｍ，１Ｈ；２.８５ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；３.８２ｐｐ
ｍ，ｔ，２Ｈ；７.２９ｐｐｍ，ｄ，２Ｈ；７.９３ｐｐ
ｍ，ｄ，２Ｈ。
【０１２６】工程Ｃ このプロセスは、ケトンとして前記工程で得られた化合
物を用いて、製造例ＶＩＩＩ、工程Ｂに示したごとく行
い、Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル)ベンジル]−Ｎ−プロピル
アミンを得る。 収率：８７％。
【０１２７】プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ
Ｃｌ3）：０.０５ｐｐｍ，ｓ，６Ｈ；０.２０−１.２０
ｐｐｍ，ｍ，１７Ｈ；１.２０−１.６０ｐｐｍ，ｍ，２
Ｈ；２.４０ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；２.７９ｐｐｍ，ｍ，３
Ｈ；３.７９ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；７.１０−７.３０ｐｐ
ｍ，ｍ，４Ｈ。
【０１２８】製造例ＸIＶ Ｎ−[シクロプロピル−(２−メチル−４−ピリジル)メ
チル]−Ｎ−プロピルアミン(化合物６０) 工程Ａ −６５℃にて、ジエチルエーテル中０.７Ｍシクロプロ
ピルリチウム溶液１３０ｍｌを、無水テトラヒドロフラ
ン１００ｍｌ中の４−シアノ−２−メチルピリジン７.
３ｇに添加する。４時間撹拌した後、メタノールおよび
硫酸アンモニウム溶液(水２０ｍｌ中６.３ｇ)を添加す
る。エチルエーテルで抽出した後、有機相を水で洗浄
し、乾燥させ、真空下にて蒸発させる。該残留物を、溶
離液として塩化メチレンおよびメタノールの混合物(９
８：２ｖ／ｖ)を用いたシリカカラム上で精製する。か
くして、シクロプロピル２−メチル−４−ピリジルケト
ンを得る。 収率：５９％。
【０１２９】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃｌ3)：０.９４−１.３８ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；２.６２
ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；２.５２−２.６５ｐｐｍ，ｍ，１
Ｈ；７.５７ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；８.６５ｐｐｍ，ｄ，１
Ｈ。
【０１３０】工程Ｂ このプロセスは、前記工程で得たケトンを用いて、製造
例ＶＩＩ記載の方法に準じて行い、Ｎ−[シクロプロピ
ル−(２−メチル−４−ピリジル)メチル]−Ｎ−プロピ
ルアミンを得る。
【０１３１】製造例ＸＶ Ｎ−[α−(メトキシエチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルア
ミン(化合物６１) 工程Ａ クロロメチルメチルエーテル７.６ｍｌの四塩化炭素２
０ｍｌ中溶液を無水塩化亜鉛１２１ｍｇと共に約２０℃
にて撹拌し、四塩化炭素２０ｍｌ中に溶解させたスチレ
ン１１.５ｍｌを４０分間かけて添加する。反応媒質を
室温にて１時間３０分間撹拌し、次いで、水１０ｍｌお
よび１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを添加する。有機相
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。かくして、
α−クロロ−α−(メトキシエチル)トルエンを得る。 収率：９３％。
【０１３２】工程Ｂ ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に工程Ａで得た化合物
１５.５ｇを含有する溶液をＮ−プロピルアミン３４.４
ｍｌおよびトリエチルアミン１４ｍｌと共に６０℃にて
１５時間撹拌し、次いで、反応媒質温度を８０℃に調整
し、該混合物を３時間撹拌させる。次いで、過剰量のＮ
−プロピルアミンを減圧下にて留去し、反応媒質を酢酸
エチル４００ｍｌ中に希釈する。有機相を水で洗浄し、
次いで、２Ｎ塩酸１５０ｍｌで３回抽出する。酸性水性
層を０℃にて３０％水酸化ナトリウムで塩基性化する。
塩化メチレンで抽出した後に、有機抽出物を水、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発乾固させて、Ｎ−
[α−(メトキシエチル)−ベンジル]−Ｎ−プロピルアミ
ンを得る。 油。 収率：５０％。
【０１３３】プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ
Ｃｌ3）：０.８２ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ；１.３０−１.６０
ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；１.７８−２.０５ｐｐｍ，ｍ，２
Ｈ；２.３６ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；３.２０−３.３５ｐｐ
ｍ，ｍ＋ｓ，５Ｈ；３.７１ｐｐｍ，ｔ，１Ｈ；７.２６
ｐｐｍ，ｓ，５Ｈ。
【０１３４】製造例ＸＶＩ Ｎ−[α−(メチルチオメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピル
アミン(化合物６２) 工程Ａ ブロモアセトフェノン溶液２１.４ｇを０℃のエタノー
ル９０ｍｌに添加し、次いで、チオメトキシドナトリウ
ム５ｇの水２５ｍｌ中溶液をゆっくりと添加する。反応
媒質を０℃にて１時間、次いで、室温にて２時間撹拌
し、続いて、氷水５００ｍｌに注ぎ、エチルエーテル２
００ｍｌで２回抽出する。エーテル相を合わせ、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次いで、蒸発乾固させる。該残留物を希釈して
２−(メチルチオ)アセトフェノンを得る。 収率：７４％。
【０１３５】工程Ｂ このプロセスは、ケトンとして前記工程にて得た化合物
を用いて、製造例ＶＩＩに記載のごとく行う。かくし
て、Ｎ−[α−(メチルチオメチル)ベンジル]−Ｎ−プロ
ピルアミンを得る。 油。 収率：５８％。
【０１３６】プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒ＣＤ
Ｃｌ3)：０.８７ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；１.４０ｐｐｍ，
ｍ，２Ｈ；２.０５ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；２.１２ｐｐｍ，
ｍ，２Ｈ；２.７０ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；３.７２ｐｐｍ，
ｍ，１Ｈ；７.２６−７.３７ｐｐｍ，ｍ，５Ｈ。
【０１３７】また、前記製造例ＸＶＩに準じて行うこと
により、Ｎ−[α−(メチルチオメチル)−４−フルオロ
ベンジル]−Ｎ−プロピルアミン(化合物６３)も製造し
た。
【０１３８】式(ＩＩＩa)および式(ＩＩＩb)で示される
化合物の製造例 製造例ＸＶＩＩ Ｎ−(α−シクロプロピル−４−ブロモベンジル)−Ｎ−
プロピルチオ尿素(化合物６４) 工程Ａ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−(α−シクロプロピル−４−ブロ
モベンジル)−Ｎ−プロピルチオ尿素 チオシアン酸アンモニウム１０.１５ｇをアセトン６０
ｍｌに懸濁させ、該懸濁液を０℃に冷却する。それに、
アセトン１５ｍｌに溶解させた塩化ベンジル１４.２ｍ
ｌを徐々に添加する。該混合物を１５分間撹拌し、次い
で、Ｎ−(α−シクロプロピル−４−ブロモベンジル)−
Ｎ−プロピルアミン(化合物３２)２９ｇを添加する。該
混合物を室温に戻し、２時間撹拌を続ける。次いで、水
２０ｍｌを添加し、次いで、最大限に濃縮する。該残留
物を水および塩化メチレンの混合物に取る。有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮し、放置し
て、黄色結晶形態にて所望の生成物を得る。収率：８７
％。
【０１３９】工程Ｂ メタノール５５０ｍｌに溶解させた前記工程で得た化合
物３８ｇに１Ｎ水酸化ナトリウム２２０ｍｌを添加し、
該混合物を還流させながら２４時間維持する。メタノー
ルを留去し、該残留物を塩化メチレンで抽出する。その
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発
させる。該残留物を、溶離液としてシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの混合物（７：１ｖ／ｖ）を用いたシリカ
カラム上のクロマトグラフィーによって精製する。かく
して、Ｎ−(α−シクロプロピル−４−ブロモベンジル)
−Ｎ−プロピルチオ尿素を白色粉末形態にて得る。
【０１４０】プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ
Ｃｌ3）：０.４−１.０ｐｐｍ，ｍ，７Ｈ；１.０−１.
４ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；１.６−１.８ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；
２.９−３.２ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；５.８ｐｐｍ，ｍ，２
Ｈ；７.２−７.５ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ。
【０１４１】他の化合物（化合物６５〜９５）「 表６」〜「表１２」に示したチオ尿素誘導体は、製造方法
を前記(式ＶＩＩで示される化合物の製造例)に示した好
適なアミン、または商業的に入手可能なアミンを用い
て、Ｎ−(α−シクロプロピル−４−ブロモベンジル)−
Ｎ−プロピルチオ尿素に記載のプロセスに準じて得る。
【０１４２】
【表６】
【０１４３】
【表７】
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
【表９】
【０１４６】
【表１０】
【０１４７】
【表１１】
【０１４８】
【表１２】
【０１４９】製造例ＸＶＩＩＩ Ｎ−[α−(２−テトラヒドロピラニルオキシメチル)ベ
ンジル]−Ｎ−プロピルチオ尿素(化合物９６) 工程Ａ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−(α−ヒドロキシメチルベンジ
ル)−Ｎ−プロピルチオ尿素 このプロセスは、２−フェニル−２−(Ｎ−プロピルア
ミノ)−エタノール(化合物５５)を用いて、製造例ＸＶ
ＩＩ、工程Ａに記載のごとく行い、所望の化合物を黄色
結晶形態にて得る。 融点：８２℃。 収率：７５％。
【０１５０】工程Ｂ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−[α−(２−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルチオ尿素 塩化メチレン８００ｍｌおよび２,３−ジヒドロピラン
７８ｍｌ中に前記工程で得たＮ'−ベンゾイルチオ尿素
５９.１３ｇを含有する溶液にパラトルエンスルホン酸
１.６４ｇを、０℃にて撹拌しつつ添加する。反応媒質
を０℃〜３０℃にて２時間撹拌させる。次いで、該溶質
を塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム溶液５００
ｍｌ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で、２回洗浄
する。蒸発乾固させた後に、かくして得られた該生成物
を以下の工程に用いる。
【０１５１】工程Ｃ 前記工程で得た保護されたＮ'−ベンゾイルチオ尿素７
３ｇのエタノール１リットル中溶液に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム５００ｍｌを添加する。該反応媒質を８０℃にて１
６時間維持し、次いで、エタノールを減圧下に留去す
る。得られた該アルカリ性水性相に塩化ナトリウム飽和
水溶液を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出する。
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。該残
留物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の混合物（７：１ｖ／ｖ、次いで２：１ｖ／ｖ）を用い
たシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製す
る。必要に応じて、前記に示したプロセスに準じて、チ
オ尿素のＮ'−脱ベンゾイル化を繰り返す。かくして、
Ｎ−[α−(２−テトラヒドロピラニルオキシメチル)ベ
ンジル]−Ｎ−プロピルチオ尿素を黄色油性物形態にて
得る。 収率：２９％。
【０１５２】製造例ＸＩＸ Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ヒドロキシエチル)ベ
ンジル]−Ｎ−プロピルチオ尿素(化合物９７) 工程Ａ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)ベンジル]
−Ｎ−プロピルチオ尿素 この化合物は、アミンとしてＮ−[α−シクロプロピル
−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
ベンジル]−Ｎ−プロピルアミン(化合物５９)を用い
て、製造例ＸＶＩＩの工程Ａに記載のプロセスに準じて
製造した。該反応の最後に、該反応媒質を蒸発乾固さ
せ、該残留物を水に取り、有機生成物を酢酸エチルで抽
出する。精製のために、溶離液としてシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの混合物（７：１ｖ／ｖ）を用いたシリ
カ上のクロマトグラフィーを行う。 収率：７５％。
【０１５３】工程Ｂ 前記工程で得た化合物８.８ｇをメタノール１２０ｍｌ
に溶解させる。３０％水酸化ナトリウム４.５ｍｌを添
加し、次いで、８時間加熱還流する。メタノールを留去
し、水を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出する。
その生成物を、塩化メチレンで溶離するシリカカラム上
で精製する。かくして、以下の化合物を得る：
【０１５４】Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)ベンジル]−Ｎ−
プロピルチオ尿素：１０.３％。 Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ヒドロキシエチル)ベ
ンジル]−Ｎ−プロピルチオ尿素：１７.３％。 Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル)ベンジル]
−Ｎ−プロピルチオ尿素：３４.２％。 Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ヒ
ドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルチオ尿素：３
６.９％。
【０１５５】Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)ベンジル]−Ｎ−
プロピルチオ尿素０.４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶解させる。テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テト
ラブチルアンモニウム溶液１ｍｌを添加する。該混合物
を室温にて約３時間撹拌させる。塩化ナトリウム飽和水
溶液を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出する。有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ
る。該生成物を、溶離液として塩化メチレンおよびメタ
ノールの混合物（９５：５ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル
カラム上のクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−
[α−シクロプロピル−４−(ヒドロキシエチル)−ベン
ジル]−Ｎ−プロピルチオ尿素を得る。
【０１５６】プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ
Ｃｌ3）：０.５−０.９ｐｐｍ，ｍ，７Ｈ；１.１０−
１.４０ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；１.４０−１.７０ｐｐｍ，
ｍ，２Ｈ；２.８１ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；２.８−３.４ｐ
ｐｍ，ｍ，２Ｈ；３.８０ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；５.７０−
６.１ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７.００−７.５０ｐｐｍ，ｄ
ｄ，４Ｈ。
【０１５７】製造例ＸＸ Ｎ−[シクロプロピル−(２−ヒドロキシ−５−ピリジ
ル)メチル]−Ｎ−プロピルチオ尿素(化合物５９) 工程Ａ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−[シクロプロピル−(２−ヒドロ
キシ−５−ピリジル)メチル]−Ｎ−プロピルチオ尿素 この化合物は、製造例ＸＶＩＩの工程Ａに記載のプロセ
スに準じて、チオシアン酸アンモニウム０.２１ｇ、塩
化ベンゾイル０.３２ｍｌおよび０.７２ｇの化合物５８
から製造した。 収率：８１％。
【０１５８】工程Ｂ このプロセスは、前記の工程で得たＮ'−ベンゾイルチ
オ尿素を用いて、製造例ＸＶＩＩの工程Ｂに記載のごと
く行い、所望の生成物を得る。 収率：４０％。
【０１５９】プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ
Ｃｌ3）：０.３−１.３ｐｐｍ，ｍ，８Ｈ；１.４０−
１.９０ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.８−３.４ｐｐｍ，ｍ，
２Ｈ；４.７０ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；５.８−６.３ｐｐ
ｍ，ｍ，３Ｈ；７.２２ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７.７５ｐ
ｐｍ，ｄ，１Ｈ；８.６４ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ。
【０１６０】製造例ＸＸＩ Ｎ−(シクロペンチル−４−ピリジルメチル)−Ｎ−プロ
ピルチオ尿素(化合物９９) 工程Ａ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−(シクロペンチル−４−ピリジル
メチル)−Ｎ−プロピルチオ尿素 この化合物は、製造例ＸＶＩＩの工程Ａに記載のプロセ
ス、次いで、工程Ｂの酸性媒質の加水分解に準じて、Ｎ
−(シクロペンチル−４−ピリジルメチル)−Ｎ−プロピ
ルアミン(化合物３７)から製造する。工程Ａで得た化合
物１.１８ｇに３２％の塩酸６ｍｌを添加する。該反応
媒質を８０℃に１時間維持し、次いで、冷却し、水を添
加する。該混合物を、塩化メチレンで抽出し、有機相を
廃棄する。水性層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化
メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、真空下に蒸発
させる。該残留物を、溶離液として塩化メチレンおよび
メタノールの混合物（９８：２ｖ／ｖ）を用いたシリカ
カラム上のクロマトグラフィーにより精製する。 油。 収率：９８％。
【０１６１】実施例 実施例１ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(α−シクロプロピル−４−カルボキシベンジル)−Ｎ
−プロピルアミノ]チアゾール 工程Ａ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(α−シクロプロピル−４−ブロモベンジル)−Ｎ−プ
ロピルアミノ]チアゾール ２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)−１−プ
ロパノン(化合物１)１４ｇ、Ｎ−(α−シクロプロピル
−４−ブロモベンジル)−Ｎ−プロピルチオ尿素(化合物
６４)１７.１ｇおよびトリエチルアミン７.６ｍｌをエ
タノール２００ｍｌに溶解させ、該溶液を６５℃に加熱
する。反応をＴＣＬによりモニターする。反応の最後
に、エタノールを除去し、残留物を水で加水分解し、塩
化メチレンで抽出する。有機層を洗浄し、乾燥させる。
生成物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合物（２０：１ｖ／ｖ）を用いたシリカカラム上
で精製する。 収率：９２％。
【０１６２】プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ
Ｃｌ3）：０.３−１.０ｐｐｍ，ｍ，７Ｈ；１.２−１.
８ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；２.１５ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；３.２
０ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；４.６７ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７.１
−７.７ｐｐｍ，ｍ，７Ｈ。
【０１６３】工程Ｂ −７０℃にて、酢酸エチル４０ｍｌに溶解させた前記工
程で得た化合物１.５９ｇにペンタン中１.７Ｎｔｅｒｔ
−ブチルリチウム１.８ｍｌを滴下する。滴下完了後、
−７０℃にて二酸化炭素を導入し、該温度を室温に徐々
に上昇させる。塩化アンモニウムで０℃にて該反応媒質
を加水分解させた後、該混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空
下に濃縮する。該残留物を、溶離液として塩化メチレン
およびメタノールの混合物（８５：１５ｖ／ｖ）を用い
たシリカカラム上で精製して、４−(２,４−ジクロロフ
ェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(α−プロピル−４−
カルボキシベンジル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
(白色結晶)を得る。収率：８０％。融点：８６℃。プロ
トン核磁気共鳴スペクトルを「表１３」に示す。
【０１６４】実施例２ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(メトキシカルボニル)ベ
ンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール無水エタノー
ル１００ｍｌに溶解させた実施例１の化合物３９０ｍｇ
に塩化チオニル２００ｍｇを添加し、次いで、該溶液
を、アルゴン下、４０℃にて１６時間維持する。真空下
に蒸発させた後、該残留物を、溶離液としてシクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの混合物（１０：１ｖ／ｖ）を用
いたシリカカラム上で精製する。かくして、４−(２,４
−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−シ
クロプロピル−４−(メトキシカルボニル)ベンジル]−
Ｎ−プロピルアミノ}−チアゾールを得る。収率：７９
％。融点：ガム。プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表
１３」に示す。
【０１６５】実施例３ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(エトキシカルボニル)ベ
ンジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール この化合物は、メタノールの代わりに無水エタノール１
００ｍｌを用いる以外は、実施例２に記載のプロセスに
準じて製造した。 融点：ガム。 プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１３」に示す。
【０１６６】実施例４ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(ヒドロキシメチル)ベン
ジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール −７℃にて、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の実施
例１の化合物４０３ｍｇにテトラヒドロフラン中１Ｎボ
ラン溶液２ｍｌを添加し、次いで、該混合物を一晩撹拌
させる。次いで、炭酸カリウムの存在下、水１０ｍｌお
よびメタノール２ｍｌを添加する。該反応混合物を真空
下に蒸発乾固させる。該残留物をエチルエーテル２０ｍ
ｌに取り、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下に濃縮する。
該生成物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの混合物（２：１ｖ／ｖ）を用いてシリカカラム上
で精製し、所望の生成物を得る。 収率：９４％。 融点：ガム。プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１４」
に示す。
【０１６７】実施例５ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(アセトキシメチル)ベン
ジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールトリエチルアミン
０.３ｍｌの存在下、塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解さ
せた実施例４の化合物０.９３０ｇに無水酢酸０.６ｍｌ
および触媒として４−ジメチルアミノピリジンを添加す
る。室温にて１時間撹拌した後、大過剰量のメタノール
を添加し、次いで、反応媒質を真空下に蒸発させる。該
残留物を塩化ナトリウム飽和水溶液に取り、次いで、真
空下に蒸発させる。該生成物を、溶離液としてシクロヘ
キサンおよび酢酸エチルの混合物（７：１ｖ／ｖ）を用
いたシリカカラム上で精製して、所望の生成物を油性物
形態にて得る。プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１
４」に示す。イソプロパノール溶液中０.１Ｎ塩酸溶液を
用いて、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル
−２−{Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(アセトキシメ
チル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール・塩
酸塩(白色結晶)を得る。融点：５４℃。
【０１６８】実施例６ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(ヨードメチル)ベンジル]
Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール 室温にて、塩化メチレン５０ｍｌ中のトリフェニルホス
フィン１.３６ｇにイミダゾール０.３５ｇ、ヨウ素１.
３２ｇ、次いで実施例４の生成物１.６ｇを添加する。
室温にて３時間撹拌した後、反応媒質を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下に濃縮す
る。該残留物をエチルエーテルに取る。該酸化トリフェ
ニルホスフィン沈殿物を濾過により除去する。濾液を、
溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物
（２０：１ｖ／ｖ）を用いたシリカカラム上で油性残渣
形態にて精製して、所望の生成物を得る。 収率：７６％。 融点：ガム。プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１
４」に示す。
【０１６９】実施例７ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(ベンジルオキシメチル)
ベンジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールテトラヒドロ
フラン８０ｍｌに溶解させた実施例４の化合物６３５ｍ
ｇに水酸化ナトリウム４３ｍｇを添加し、次いで、臭化
ベンジル３０８ｍｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム６６５ｍｇを添加する。室温にて４８時間後、該混
合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空下に蒸発させる。生成物を、溶離液として酢酸エチ
ルおよびシクロヘキサンの混合物（１：２０ｖ／ｖ）を
用いたシリカカラム上で精製して、所望の化合物を得
る。収率：９９％。融点：ガム。４−(２,４−ジクロロ
フェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−[α−シクロプロピ
ル−４−(ベンジルオキシメチル)ベンジル]Ｎ−プロピ
ルアミノ}チアゾールのプロトン核磁気共鳴スペクトル
を「表１４」に示す。
【０１７０】実施例８ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(１−ヒドロキシ−１−エ
チル)ベンジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール 無水エチルエーテル４０ｍｌに溶解させた実施例１の工
程Ａに記載したブロモ誘導体１.８ｇにペンタン中１.５
Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液４.７ｍｌを滴下し、
−７０℃に冷却する。該温度を放置して−５０℃に上昇
させ、次いで、−７０℃でアセトアルデヒド０.４ｍｌ
を極めて徐々に添加する。該混合物を−７０℃にて１時
間放置し、次いで、０℃の温度に加温する。１Ｎ塩酸溶
液で加水分解した後、エーテル相を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次い
で、該生成物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの混合物（３：１ｖ／ｖ）を用いたシリカカラ
ム上で精製する。かくして、所望の生成物を油性物の形
態にて得る。 収率：６６％。 プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１５」に示す。イ
ソプロパノールに溶解させた塩酸を添加することによ
り、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２
−{Ｎ−[α−シクロプロピル−４−(１−ヒドロキシ−
１−エチル)ベンジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール
塩酸塩を得る。 融点：８５℃。
【０１７１】実施例９ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(２−ヒドロキシ−２−プ
ロパニル)ベンジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール この化合物は、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを
用いる以外は、実施例８記載のプロセスに準じて得た。 融点：ガム。 ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(２−ヒドロキシ−２−プ
ロパニル)ベンジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールの
プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１５」に示す。
【０１７２】実施例１０ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(１−ヒドロキシ−１−プ
ロパニル)ベンジル]Ｎ−プロピルアミノ}−チアゾール この化合物は、アルデヒドとしてプロピオンアルデヒド
を用いて、実施例８記載のプロセスに準じて得た。 融点：ガム。 プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１５」に示す。
【０１７３】実施例１１ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−シクロプロピル−４−(スルホキシメチル)ベン
ジル]Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール，ナトリウム塩 無水ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解させた実施例４
の化合物６７０ｍｇに蒸留ピリジン０.１４ｍｌを添加
し、次いで、０℃にて、塩化メチレン０.６ｍｌ中のク
ロロスルホン酸０.１２ｍｌを滴下する。室温にて３時
間撹拌した後、反応媒質を加水分解し、塩化メチレンで
抽出し、次いで、その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、蒸発乾固させる。該残留物を塩化メチレン５ｍ
ｌに取り、それに１.３２Ｍナトリウムメトキシド溶液
１.１ｍｌを添加する。カルボン酸樹脂を添加すること
により、該ｐＨを１にする。濾過した後、該有機相にイ
ソプロピルエーテルを添加して沈殿物を得る。かくし
て、所望の塩を得る。 収率：６０％。 融点：１００℃−１０４℃。 プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１５」に示す。
【０１７４】実施例１２ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−{α−シクロプロピル−４−{３−[(１−メチル−４−
ピペラジニル)メチル]ベンゾイルオキシメチル}ベンジ
ル}−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール 工程Ａ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−{α−シクロプロピル−４−[３−(クロロメチル)ベン
ゾイルオキシメチル]ベンジル}−Ｎ−プロピルアミノ}
チアゾール ０℃にて、無水ピリジン１０ｍｌに溶解させた実施例４
の化合物１．６ｇに３−クロロメチルベンゾイルクロリ
ド０.６ｍｌを添加する。０℃にて２時間後、メタノー
ルを添加して過剰な酸塩化物を加水分解し、有機相を塩
化メチレンで希釈する。次いで、これを２Ｎ塩酸、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液、次いで、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。
有機溶媒を留去し、生成物を、溶離液としてシクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの混合物（２０：１ｖ／ｖ）を用
いたシリカカラム上で精製して、所望の生成物を得る。 収率：８１％。
【０１７５】工程Ｂ ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解させた前記工程で得
た生成物０.８２ｇに炭酸カリウム０.４６ｇおよび１−
メチルピペラジン０.７４ｍｌを添加する。反応媒質を
７０℃にて１時間維持し、続いて加水分解し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた残留物
を、溶離液として塩化メチレンおよびメタノールの混合
物（９７：３ｖ／ｖ）を用いたシリカカラム上で精製す
る。所望の生成物を油性物の形態で得る。 収率：５０％。 プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１６」に示す。イソ
プロパノール中に溶解させた適量の塩酸を添加した後、
対応する塩酸塩を得た。 融点：１６６℃−１６９℃。
【０１７６】実施例１３ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(１−シクロプロピル−２−メトキシ−１−エチル)−
Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール このプロセスは、チオ尿素としてＮ−(１−シクロプロ
ピル−２−メトキシ−１−エチル)−Ｎ−プロピルチオ
尿素(化合物７５)を用いて、実施例１の工程Ａに記載の
ごとく行い、所望の化合物（ガム）を得る。 収率：４８％。 プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１６」に示す。イソ
プロパノール中に溶解させた適量の塩酸を添加し、イソ
プロピルエーテルで沈殿させた後、対応する塩酸塩を得
た。 融点：１５４℃。
【０１７７】実施例１４ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(α−ヒドロキシメチルベンジル)−Ｎ−プロピルアミ
ノ]チアゾール 工程Ａ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(２−テトラヒドロピラニルオキシメチル)ベン
ジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール このプロセスは、チオ尿素としてＮ−[α−(２−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピル
チオ尿素(化合物９６)を用いて、実施例１の工程Ａに記
載のごとく行い、所望の生成物を得る（黄色ガム）。 収率：８０％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：０.
７８ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；１.４２−１.７５ｐｐｍ，ｍ，
８Ｈ；２.１６ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；３.２０ｐｐｍ，ｍ，
２Ｈ；３.５ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；３.８２ｐｐｍ，ｍ，１
Ｈ；４.０ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；４.３ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；
４.７２ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；５.５ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；
７.２２−７.４５ｐｐｍ，ｍ，８Ｈ。
【０１７８】工程Ｂ 前記工程で得た生成物１９.８ｇを、酢酸、テトラヒド
ロフランおよび水の混合物（４：２：１ｖ／ｖ）４００
ｍｌに溶解させる。該反応混合物を５０℃にて２０時
間、次いで、７０℃にて４時間撹拌する。溶媒を減圧下
に留去し、その残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍ
ｌに取る。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、塩化メ
チレンで抽出する。有機相を、中性になるまで水で、次
いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。それを無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、該残留物を、溶離液とし
てシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７：１、
次いで４：１ｖ／ｖ）を用いたシリカカラム上で精製す
る。かくして、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−
メチル−２−{Ｎ−[α−(ヒドロキシメチル)ベンジル]-
N-フ゜ロヒ゜ルアミノ}チアゾールを得る。そのプロトン核磁気共鳴
スペクトルを「表１６」示す。 収率：８０％。 イソプロパノールに溶解させた適量の塩酸を添加し、イ
ソプロピルエーテルで沈殿させた後、対応する塩酸塩を
得た。 融点：１６０℃。
【０１７９】実施例１５ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(アセトオキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピル
アミノ}チアゾール 撹拌しつつ０℃にて、ピリジン１０ｍｌに溶解させた実
施例１４記載の化合物９２０ｍｇを含有する溶液に無水
酢酸０.２８ｍｌを添加する。反応媒質を２０℃にて１
４時間撹拌し、続いて氷を添加し、蒸発乾固させる。該
残留物をトルエンに取り、再度蒸発乾固させる。該残留
物を塩化メチレンに溶解させる。有機層を、水、次い
で、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物
を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混
合物（９：１ｖ／ｖ）を用いたシリカカラム上で精製し
て、所望の生成物（ガム）を得る。プロトン核磁気共鳴
スペクトルを「表１７」に示す。 収率：８７％。 次いで、その生成物を塩酸塩の形態で塩形成させる。 融点：５４℃。
【０１８０】実施例１６ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(メチルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピル
アミノ}チアゾール撹拌しつつ、実施例１４の生成物１.
２６ｇのジメチルホルムアミド１５ｍｌ中溶液に水酸化
ナトリウム０.１４４ｇを添加する。２分後、該反応媒
質にヨードメタン０.５６ｍｌを添加する。０℃〜２０
℃で２時間撹拌した後、該反応媒質に氷を添加し、続い
て酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発乾固させる。該残留物を、溶離液としてシク
ロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（１０：１ｖ／
ｖ）を用いたクロマトグラフィーカラム上で精製する。
かくして、所望の生成物を得る。収率：９３％。４−
(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−
[α−(メチルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルア
ミノ}チアゾールを塩酸塩の形態で塩形成させ、これを
エチルエーテル中で結晶化させる。融点：１５４℃（塩
酸塩）。該塩基のプロトン核磁気共鳴スペクトルを「表
１７」に示す。
【０１８１】実施例１７ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(エトキシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミ
ノ}チアゾール この化合物を得るため、このプロセスは、ヨードメタン
の代わりにヨードエタンを用いる以外は、実施例１６記
載のごとく行う。プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表
１７」に示す。 収率：９０％。 イソプロパノール中の適量の塩酸溶液を添加した後、対
応する塩酸塩を得た。 融点：１３２℃。
【０１８２】実施例１８ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(ヒドロキシエチルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ
−プロピルアミノ}チアゾール 工程Ａ １−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エタン 塩化メチレン１００ｍｌに溶解させた２−ブロモエタノ
ール３.７ｍｌの溶液にジヒドロピラン１２ｍｌおよび
パラトルエンスルホン酸２０ｍｇを添加する。２０℃に
て３時間撹拌した後、反応媒質を、水、次いで、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発乾固させる。該残留
物を、０.５ミリバールの圧力、９０℃にて蒸留する。
無色油性物９.９ｇを得る。 収率：９１％。
【０１８３】工程Ｂ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチルオ
キシメチル)ベンジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾー
ルジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させた実施例１
４の生成物１.０４ｇを含有する溶液を０℃に冷却し、
次いで、油中８０％懸濁液として水酸化ナトリウム１５
０ｍｇを添加する。次いで、工程Ａで得た生成物１.０
５ｇを添加し、該混合物を約３時間撹拌させる。水を添
加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。該抽出物を水
で洗浄し、蒸発乾固させる。
【０１８４】工程Ｃ 工程Ｂで得た残留物を、酢酸、テトラヒドロフランおよ
び水の混合物（４：２：１ｖ／ｖ）に溶解させ、７０℃
にて３時間撹拌する。蒸発乾固させた後、該残留物をメ
タノール２０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌ
に取り、４０℃にて約１０分間撹拌する。次いで、メタ
ノールを留去し、アルカリ性の水性層を塩化メチレンで
抽出する。有機抽出物を、水、次いで、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発乾固させる。該残留物を、溶離液としてシクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの混合物（４：１ｖ／ｖ）を用い
たシリカカラム上で精製する。かくして、塩酸塩の形態
で塩形成されうる、所望の生成物を得る。 収率：５７％。 融点：６４℃（塩酸塩）。 ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(ヒドロキシエチルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ
−プロピルアミノ}チアゾールのプロトン核磁気共鳴ス
ペクトルを「表１７」に示す。
【０１８５】実施例１９ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(メトキシエチルオキシメチル)ベンジル]−Ｎ−
プロピルアミノ}チアゾール この化合物は、実施例１６に記載のプロセスを用いて実
施例１８に記載の化合物から製造した。プロトン核磁気
共鳴スペクトルを「表１８」に示す。 収率：７０％。 イソプロパノールに溶解させた適量の塩酸を添加した
後、対応する塩酸塩を得た。 融点：４５℃。
【０１８６】実施例２０ ４−(２,４−ジメチル−５−ピリジル)−５−メチル−
２−[Ｎ−(ジシクロプロピルメチル)−Ｎ−プロピルア
ミノ]チアゾール この化合物は、ケトンとして２−ブロモ−１−(２,４−
ジメチル−５−ピリジル)−１−プロパノン(化合物２
７)を、チオ尿素としてＮ−(ジシクロプロピルメチル)
−Ｎ−プロピルチオ尿素(化合物６６)を用いて、実施例
１の工程Ａに記載のプロセスに準じて製造した。 収率：８０％。 プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表１８」に示す。
【０１８７】実施例２１および２２ 実施例２１および２２の化合物は、置換ブロモケトンお
よび適当なチオ尿素を用いて、実施例２０に記載のプロ
セスに準じて得た。これらの分光特性を「表１８」に示
す。
【０１８８】実施例２３ ４−(２,４−ジヒドロキシメチルフェニル)−５−メチ
ル−２−[Ｎ−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−プ
ロピルアミノ]チアゾール 工程Ａ ４−(２,４−ジカルボキシフェニル)−５−メチル−２
−[Ｎ−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−プロピル
アミノ]チアゾール −７０℃にて、無水エチルエーテル３０ｍｌに溶解させ
た(実施例１の工程Ａに記載のプロセスに準じて、２−
ブロモ−１−(２,４−ジブロモフェニル)−１−プロパ
ノン(化合物１４)およびＮ−(α−シクロプロピルベン
ジル)−Ｎ−プロピルチオ尿素(化合物６５)から製造し
た)４−(２,４−ジブロモフェニル)−５−メチル−２−
[Ｎ−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−プロピルア
ミノ]チアゾール１.１ｇに、ペンタン中１.７Ｍｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウム溶液５ｍｌを添加する。該温度を−
５０℃に上昇させ、次いで、該混合物を二酸化炭素で処
理し、該温度を２０℃に上昇させる。０℃にて、該反応
混合物を１Ｎ塩酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した
後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固させる。かくして、所望の生成物を得る。 収率：９９％。
【０１８９】工程Ｂ 工程Ａで得た化合物１ｇを無水テトラヒドロフラン２０
ｍｌに溶解させ、次いで、−７℃にて、テトラヒドロフ
ラン中１Ｍボラン溶液５ｍｌを添加し、該混合物を一晩
撹拌する。次いで、炭酸カリウム０.５ｇならびにメタ
ノールおよび水の混合物（１：１ｖ／ｖ）１０ｍｌを添
加する。該混合物を６０℃で２時間維持し、次いで、冷
却し、真空下に蒸発させる。該残留物を水に取り、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、次いで、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。それを蒸発乾固させ、該残留物をペンタンに取る。
かくして、所望の生成物を得る。プロトン核磁気共鳴ス
ペクトルを「表１９」に示す。収率：４０％。
【０１９０】実施例２４ ４−[２−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−１−エチル)
−フェニル]−５−メチル−２−[Ｎ−(ジシクロプロピ
ルメチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾールこの化合物
は、実施例８記載の製造プロセスを用いて、４−(４−
ブロモ−２−クロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−
(ジシクロプロピルメチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チア
ゾールから製造した。プロトン核磁気共鳴スペクトルを
「表１９」に示す。 収率：８３％。 実施例１の工程Ａに記載のプロセスに準じて、化合物１
６および化合物６６から４−(４−ブロモ−２−クロロ
フェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(ジシクロプロピル
メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾールを得た。イソ
プロパノールに溶解させた適当量の塩酸を添加した後、
４−[２−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−１−エチル)
フェニル]−５−メチル−２−[Ｎ−(ジシクロプロピル
メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール塩酸塩を得
た。 融点：９３℃。
【０１９１】実施例２５ ４−[４−クロロ−２−(１−ヒドロキシ−１−エチル)
フェニル]−５−メチル−２−[Ｎ−(ジシクロプロピル
メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾールこの化合物
は、実施例２４に記載のプロセスに準じて、４−(２−
ブロモ−４−クロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−
(ジシクロプロピルメチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チア
ゾールから製造した。プロトン核磁気共鳴スペクトルを
「表１９」に示す。 収率：８３％。 イソプロパノール中に溶解させた適量の塩酸を添加した
後、塩酸塩を得た。 融点：１２３℃。
【０１９２】実施例２６ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−(２−テトラヒ
ドロピラニルオキシエチル)アミノ]チアゾール実施例１
の工程Ａに記載のプロセスに準じて、２−ブロモ−１−
(２,４−ジクロロフェニル)−１−プロパノン(化合物
１)およびＮ−(α−シクロプロピルベンジル)チオ尿素
(化合物７４)から４−(２,４−ジクロロフェニル)−５
−メチル−２−[Ｎ−(α−シクロプロピルベンジル)ア
ミノ]チアゾールを製造した。該化合物４ｇを無水ジメ
チルホルムアミド６０ｍｌに溶解させ、該溶液を５℃に
冷却し、次いで、水酸化ナトリウム４９３ｍｇを滴下す
る。室温にて１時間撹拌した後、それに、ジメチルホル
ムアミド３０ｍｌに溶解させた１−ブロモ−２−(２−
テトラヒドロピラニルオキシ)エタン３.１４ｇを滴下す
る。該混合物を３時間撹拌させる。水を添加し、酢酸エ
チルで抽出した後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。該残留物を、溶離
液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物
（１：１ｖ／ｖ）を用いたシリカカラム上で精製する。
かくして、所望の生成物を得る。プロトン核磁気共鳴ス
ペクトルを「表１９」に示す。収率：９９％。イソプロパ
ノールに溶解させた適量の塩酸を添加した後、対応する
塩酸塩を得た。融点：１０９℃。
【０１９３】実施例２７ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキ
シ−１−エチル)アミノ]チアゾール 酢酸、テトラヒドロフランおよび水の混合物（４：２：
１ｖ／ｖ）に実施例２６の生成物４ｇを溶解させ、該溶
液を４０℃にて１８時間加熱し、次いで、蒸発乾固させ
る。該残留物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの混合物を用いたシリカカラム上で精製して所
望の生成物を得る。 収率：９０％。 融点：１２８℃。
【０１９４】実施例２８〜３１ 置換ブロモアセトンおよび適当なチオ尿素を用いて、実
施例１の工程Ａに記載のプロセスに準じて実施例２８〜
３１の化合物を得た。それらの光学的特性を「表２０」に
示す。
【０１９５】実施例３２ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(シクロプロピルメトキシメチル)ベンジル]−Ｎ
−プロピルアミノ}チアゾール０℃にて撹拌しつつ、ジ
メチルホルムアミド７ｍｌに溶解させた実施例１４の化
合物４.６４ｍｇの溶液に水酸化ナトリウム３２ｍｇを
添加し、続いて臭化シクロプロピルメチル０.１９ｍｌ
を添加する。該反応媒質を室温にて１６時間撹拌する。
次いで、該媒質を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、該
抽出物を水、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。
該残留物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの混合物を用いたシリカカラム上のクロマトグラフ
ィーにより精製する。かくして、所望の生成物を得る。
プロトン核磁気共鳴スペクトルを「表２０」に示す。収
率：５０％。イソプロパノールに溶解させた適量の塩酸
を添加した後、対応する塩酸塩を得た。融点：５８℃。
【０１９６】実施例３３ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−[α−(シクロプロピル)−４−(メトキシエチル)ベン
ジル]−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール０℃にて、無水
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の２−{Ｎ−[α−シク
ロプロピル−４−(ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−
プロピルアミノ}チアゾール(実施例２８)０.６４ｇに水
酸化ナトリウム０.０４２ｇを添加し、該懸濁液を２０
分間撹拌する。次いで、ヨウ化メチル０.０９ｍｌを添
加し、該反応混合物を室温にて３時間放置する。次い
で、それを砕氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。
有機層を水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、次いで、真空下にて濃縮する。得られた残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：シクロヘキ
サン／酢酸エチル(１０／１ ｖ／ｖ))に付す。純粋な生
成物を含有するフラクションを濃縮して所望の生成物
０.５ｇを得、これを塩酸塩の形態で結晶化させる。収
率：７５％。この生成物の光学的特性を下記の「表２１」
に示す。
【０１９７】実施例３４〜５８ 実施例３４〜５８の化合物は、置換ブロモケトンおよび
適当なチオ尿素を用いて、実施例１の工程Ａに記載のプ
ロセスに準じて得た。これらの光学的特性を「表２１」〜
「表２６」に示す。
【０１９８】
【表１３】
【０１９９】
【表１４】
【０２００】
【表１５】
【０２０１】
【表１６】
【０２０２】
【表１７】
【０２０３】
【表１８】
【０２０４】
【表１９】
【０２０５】
【表２０】
【０２０６】
【表２１】
【０２０７】
【表２２】
【０２０８】
【表２３】
【０２０９】
【表２４】
【０２１０】
【表２５】
【０２１１】
【表２６】
【０２１２】下記の「表２７」および「表２８」に記載した
実施例５９、６０、６１および６２の生成物は、各々、
実施例１６に準じて、光学的に純粋な（Ｒ）および
（Ｓ）フェニルグリシンから得た。それらの光学的な旋
光性は、２０℃にてメタノール中で測定した。
【０２１３】
【表２７】
【０２１４】
【表２８】
【０２１５】医薬調製物 実施例６３ ２０ｍｇ用量の４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−
メチル−２−[Ｎ−(α−エトキシメチルベンジル)−Ｎ
−プロピルアミノ]チアゾールを含有するゼラチンカプ
セル。
【０２１６】
【表２９】
【０２１７】
【発明の効果】本発明化合物を含有する医薬組成物は、
ＣＲＦを含む疾患の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 15/00 15/00 25/18 25/18 25/22 25/22 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ジル−ビクトール−カルロ・クートゥマ ンシュ フランス95270サン・マルタン・デュ・ テルトル、アレ・デ・メサンジュ19番 (72)発明者 クロード−スザンヌ−イベット・ゴティ エ フランス75013パリ、リュ・ドゥ・パテ 79番 アパルトマン41 (72)発明者 ミシェル−ジャック−アンリ・ジェスラ ン フランス31270ビールヌーブ−トロサー ヌ、リュ・デ・ププリエ16番 (72)発明者 カミーユ−ジョルジュ・ベルムート フランス67100ストラスブール、リュ・ ドゥ・ラ・コートダジュール３番 (56)参考文献 特開 平６−56809（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504863（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/42 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、 Ｒ1は、水素原子または炭素原子１〜５個のアルキル基
    を表し、 Ｒ2は、式(Ａ)： 【化２】 (式中、Ｒ6は、炭素原子１〜５個のヒドロキシアルキル
    基を表し、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、各
    々、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子１〜５個
    のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル、炭素原
    子１〜５個のアルコキシ基または炭素原子１〜５個のア
    ルキル基を表す)で示される基、式(Ｂ)： 【化３】 (式中、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なって、各々、
    水素原子、ハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルキル
    基または炭素原子１〜５個のアルコキシ基を表す)で示
    される基、または式(Ｃ)： 【化４】 (式中、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、同一または異なっ
    て、各々、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
    ル、炭素原子１〜５個のアルコキシ基または炭素原子１
    〜５個のアルキル基を表す)で示される基を表し、 Ｒ3は、炭素原子１〜５個のアルキル基、炭素原子１〜
    ５個のヒドロキシアルキル基、アルキル基が炭素原子１
    〜５個を含有する２−テトラヒドロピラニルオキシアル
    キル基、炭素原子２〜１０個のアルコキシアルキル基ま
    たは炭素原子３〜１１個のアシルオキシアルキル基を表
    し、 Ｒ4は、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、炭素原
    子１〜５個のヒドロキシアルキル基、炭素原子２〜１０
    個のアルコキシアルキル基、炭素原子４〜１１個のシク
    ロアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜１０個のヒ
    ドロキシアルキルオキシアルキル基、炭素原子３〜１２
    個のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭素原子３
    〜１１個のアシルオキシアルキル基または炭素原子２〜
    １０個のアルキルチオアルキル基を表し、 Ｒ5は、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、フェニ
    ル基、チエニル基またはピリジル基(これらは、所望に
    より、１個以上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のア
    ルコキシ基、炭素原子１〜５個のアルキル基またはトリ
    フルオロメチル基で置換されていてもよい)、または式
    (Ｄ)： 【化５】 (式中、Ｒ14は、カルボキシル基、炭素原子２〜６個の
    カルボキシアルキル基、炭素原子２〜６個のアルコキシ
    カルボニル基、炭素原子３〜１１個のアシルオキシアル
    キル基、炭素原子２〜１０個のアルコキシアルキル基、
    炭素原子８〜１６個のアラルコキシアルキル基(これ
    は、所望により、芳香族環上で１個以上のハロゲン原
    子、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、トリフルオロメ
    チル基で置換されていてもよい)、炭素原子１〜５個の
    モノハロアルキル基、炭素原子１〜５個の直鎖状もしく
    は分枝鎖状のヒドロキシアルキル基、式(Ｅ)： 【化６】 で示される基または炭素原子１〜５個のスルホキシアル
    キル基を表す)で示される基、３−ヒドロキシアルキル
    −６−ピリジル基または２−ヒドロキシアルキル−５−
    ピリジル基(ここで、アルキル基は、炭素原子１〜５個
    を含有する)を表し、 ただし、Ｒ3が炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、
    Ｒ4がシクロアルキル基を表し、Ｒ5がシクロアルキル基
    を表すか、または、フェニル基、チエニル基もしくはピ
    リジル基(これらは、所望により、１個以上のハロゲン
    原子、炭素原子１〜５個のアルコキシ基、炭素原子１〜
    ５個のアルキル基またはトリフルオロメチル基で置換さ
    れていてもよい)を表す場合、Ｒ2は、式(Ｃ)で示される
    基ではない]で示される化合物、その立体異性体および
    付加塩。
  2. 【請求項２】 式(Ｉ')： 【化７】 ［式中、 Ｒ11は、ハロゲン原子を表し、Ｒ12およびＲ13が請求項
    １記載の式(Ｉ)における定義と同じであり、 Ｒ3は、炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、 Ｒ4は、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を表し、 Ｒ14は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じであ
    る］で示される請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合
    物、その立体異性体および付加塩。
  3. 【請求項３】 式(Ｉ'')： 【化８】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9およびＲ10は、請求項１記
    載の式(Ｉ)における定義と同じである]で示される請求
    項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体お
    よび付加塩。
  4. 【請求項４】 式(Ｉ''')： 【化９】 ［式中、 Ｒ7は、ハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、Ｒ6
    およびＲ8は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同
    じであり、 Ｒ3は、炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、 Ｒ4およびＲ5は、式(Ｉ)における定義と同じである］で
    示される請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その
    立体異性体および付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が水素原子または炭素原子１〜５個
    のアルキル基を表し、 Ｒ2が式(Ａ)で示される基または式(Ｂ)で示される基を
    表し、 Ｒ3が炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、 Ｒ4が炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を表し、 Ｒ5が炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニル
    基、チエニル基またはピリジル基(これらは、所望によ
    り、１個以上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアル
    コキシ基、炭素原子１〜５個のアルキル基またはトリフ
    ルオロメチル基で置換されていてもよい)を表す請求項
    １記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体また
    は付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が水素原子または炭素原子１〜５個
    のアルキル基を表し、 Ｒ2が式(Ｃ)で示される基を表し、 Ｒ3が炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、 Ｒ4が炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を表し、 Ｒ5が式(Ｄ)で示される基、３−ヒドロキシアルキル−
    ６−ピリジル基または２−ヒドロキシアルキル−５−ピ
    リジル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合
    物、その立体異性体または付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が水素原子または炭素原子１〜５個
    のアルキル基を表し、 Ｒ2が式(Ｃ)で示されるアルキル基を表し、 Ｒ3が炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、 Ｒ4が炭素原子１〜５個のヒドロキシアルキル基、炭素
    原子２〜１０個のアルコキシアルキル基、炭素原子４〜
    １１個のシクロアルキルオキシアルキル基、炭素原子２
    〜１０個のヒドロキシアルキルオキシアルキル基、炭素
    原子３〜１２個のアルコキシアルキルオキシアルキル
    基、炭素原子３〜１１個のアシルオキシアルキル基また
    は炭素原子２〜１０個のアルキルチオアルキル基を表
    し、 Ｒ5が炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、フェニル
    基、チエニル基、ピリジル基(これらは、所望により、
    １個以上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルコキ
    シ基、炭素原子１〜５個のアルキル基またはトリフルオ
    ロメチル基で置換されていてもよい)を表す請求項１記
    載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体または付
    加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が水素原子または炭素原子１〜５個
    のアルキル基を表し、 Ｒ2が式(Ｃ)で示される基を表し、 Ｒ3が炭素原子１〜５個のヒドロキシアルキル基、アル
    キル基が炭素原子１〜５個を含有する２−テトラヒドロ
    ピラニルオキシアルキル基、炭素原子２〜１０個のアル
    コキシアルキル基または炭素原子３〜１１個のアシルオ
    キシアルキル基を表し、 Ｒ4が炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を表し、 Ｒ5が炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、フェニル
    基、チエニル基またはピリジル基(これらは、所望によ
    り、１個以上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアル
    コキシ基、炭素原子１〜５個のアルキル基またはトリフ
    ルオロメチル基で置換されていてもよい)を表す請求項
    １記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体また
    は付加塩。
  9. 【請求項９】 式(ＩＩ)： 【化１０】 [式中、 Ｒ1は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じであ
    り、 Ｒ2aは、式(Ａa)： 【化１１】 (式中、Ｒ6aは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ
    7aおよびＲ8aは、同一または異なって、各々、水素原子
    またはハロゲン原子を表す)で示される基、式(Ｂ)で示
    される基、または式(Ｃ)で示される基を表し、ここで、
    基(Ｂ)および(Ｃ)は、請求項１記載の式(Ｉ)における定
    義と同じであり、 Ｈalは、ハロゲン原子を表す]で示されるアルファ−ハ
    ロ置換カルボニル化合物を、 式(ＩＩＩa)： 【化１２】 ［式中、 Ｒ3aは、炭素原子１〜５個のアルキル基を表し、 Ｒ4aは、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、または
    式(Ｆ)： −Ａｌｋ−Ｏ−ＰｒｏｔｅｃＡ (Ｆ) (式中、Ａｌｋは、炭素原子１〜５個のアルキル基を表
    し、ＰｒｏｔｅｃＡは、酸加水分解によって除去される
    保護基を表す)で示される基、炭素原子２〜１０個のア
    ルコキシアルキル基または炭素原子２〜１０個のアルキ
    ルチオアルキル基を表し、 Ｒ5aは、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基、フェニ
    ル基またはピリジル基(これらは、所望により、１個以
    上のハロゲン原子、炭素原子１〜５個のアルコキシ基、
    炭素原子１〜５個のアルキル基、またはトリフルオロメ
    チル基で置換されていてもよい)、３−ヒドロキシアル
    キル−６−ピリジル基、２−ヒドロキシアルキル−５−
    ピリジル基またはＲ14が炭素原子２〜５個のヒドロキシ
    アルキル基を表す請求項１記載の式(Ｄ)で示される基を
    表す]で示されるチオ尿素と反応させて、式(Ｉa)： 【化１３】 [式中、 Ｒ1は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じであ
    り、 Ｒ2aは、式(ＩＩ)における定義と同じであり、 Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aは、式(ＩＩＩa)における定義と
    同じである]で示される化合物を形成させるか、または
    式(ＩＩＩb)： 【化１４】 [式中、Ｒ4aおよびＲ5aは、式(ＩＩＩa)における定義と
    同じである]で示されるチオ尿素と反応させて、式(Ｉ
    Ｖ)： 【化１５】 [式中、 Ｒ1は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じであ
    り、 Ｒ2aは、式(ＩＩ)における定義と同じであり、 Ｒ4aおよびＲ5aは、式(ＩＩＩa)における定義と同じで
    ある]で示される化合物を形成させ、 次いで、該化合物を式(Ｖ)： Ｈａｌ−Ｒ3b (Ｖ) [式中、 Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、 Ｒ3bは、炭素原子１〜５個のアルキル基または式(Ｆ)で
    示される基を表す]で示されるハロゲン化物と反応させ
    て、式(Ｉb)： 【化１６】 [式中、 Ｒ1は、請求項１記載の式(Ｉ)における定義と同じであ
    り、 Ｒ2aは、式(ＩＩ)における定義と同じであり、 Ｒ4aおよびＲ5aは、式(ＩＩＩa)における定義と同じで
    あり、 Ｒ3bは、式(Ｖ)における定義と同じである]で示される
    化合物を形成させ、 次に、以下の工程(ａ)〜(ｄ)： (ａ) Ｒ2aが式(Ａa)で示される基を表す式(Ｉa)および
    (Ｉb)で示される化合物を、 ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素で処理し、
    次いで、還元させて、Ｒ2が式(Ａ)で示される基を表
    し、ここで、置換基Ｒ6および所望により置換基Ｒ7およ
    び／またはＲ8がヒドロキシメチル基を表す請求項１記
    載の式(Ｉ)で示される化合物を得るか、またはｔｅｒｔ
    −ブチルリチウムおよび(Ｃ2〜Ｃ5)脂肪族アルデヒドで
    処理して、Ｒ2が式(Ａ)で示される基を表し、ここで、
    置換基Ｒ6および所望により置換基Ｒ7および／またはＲ
    8が炭素原子２〜５個の直鎖状または分枝鎖状ヒドロキ
    シアルキル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化
    合物を得るか、あるいは、 (ｂ) Ｒ5aが４−ブロモフェニル基を表す式(Ｉa)およ
    び(Ｉb)で示される化合物を、 ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素で処理し
    て、Ｒ5が４−カルボキシフェニル基を表す請求項１記
    載の式(Ｉ)で示される化合物を得、該化合物から、 エステル化によって、Ｒ5が４−(アルコキシカルボニ
    ル)フェニル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される
    化合物を得るか、 還元によって、Ｒ5が４−(ヒドロキシメチル)フェニル
    基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を得る
    か、 還元、次いで、エステル化によって、Ｒ5が４−(アシル
    オキシメチル)フェニル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)
    で示される化合物を得るか、 還元、次いで、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ア
    ラルキルでの処理によって、Ｒ5が４−(アルコキシメチ
    ル)フェニルまたは４−(アラルコキシメチル)フェニル
    基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を得る
    か、 還元、次いで、クロロスルホン酸での処理によって、Ｒ
    5が４−(スルホキシメチル)フェニル基を表す請求項１
    記載の式(Ｉ)で示される化合物を得るか、 還元、塩化３−クロロメチルベンゾイルでの処理、次い
    で、Ｎ−メチルピペラジンでの処理によって、Ｒ5が式
    (Ｄ)で示される基を表し、Ｒ14が式(Ｅ)で示される基で
    ある請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を得るか、 還元、次いで、ハロゲンでの処理によって、Ｒ5が４−
    (ハロメチル)フェニル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で
    示される化合物を得るか、または、 ｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理し、次いで、脂肪族ア
    ルデヒドで処理して、Ｒ5が４−(ｓｅｃ−ヒドロキシア
    ルキル)フェニル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示さ
    れる化合物を得るか、 脂肪族ケトンで処理して、Ｒ5が４−(ｔｅｒｔ−ヒドロ
    キシアルキル)フェニル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)
    で示される化合物を得るか、または、 Ｒ5aが式(Ｄ)で示される基を表し、ここで、Ｒ14が炭素
    原子２〜５個のヒドロキシアルキル基を表す)を表す式
    (Ｉa)および(Ｉb)で示される化合物を、 エステル化して、Ｒ5が４−(アシルオキシアルキル)フ
    ェニル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物
    を得るか、 アルキル化して、Ｒ5が４−(アルコキシアルキル)フェ
    ニルまたは４−(アラルコキシアルキル)フェニル基を表
    す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を得るか、 クロロスルホン酸で処理して、Ｒ5が４−(スルホキシア
    ルキル)フェニル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示さ
    れる化合物を得るか、 ハロゲンで処理して、Ｒ5が４−(ハロアルキル)フェニ
    ル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を得
    るか、あるいは、 (ｃ) Ｒ4aが式(Ｆ)で示される基を表す式(Ｉa)および
    (Ｉb)で示される化合物を脱保護して、Ｒ4がヒドロキシ
    アルキル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合
    物を得、次いで、該化合物から、 エステル化によって、Ｒ4がアシルオキシアルキル基を
    表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を得るか、 アルキル化によって、Ｒ4がアルコキシアルキルまたは
    シクロアルキルオキシアルキル基を表す請求項１記載の
    式(Ｉ)で示される化合物を得るか、 保護ハロ脂肪族アルコールでのアルキル化、次いで、脱
    保護によって、Ｒ4がヒドロキシアルキルオキシアルキ
    ル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物を得
    るか、 保護ハロ脂肪族アルコールでのアルキル化、脱保護、次
    いで、アルキル化によって、Ｒ4がアルコキシアルキル
    オキシアルキル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示され
    る化合物を得るか、あるいは、 (ｄ) Ｒ3aが式(Ｆ)で示される基を表す式(Ｉb)で示さ
    れる化合物を酸加水分解によって脱保護して、Ｒ3がヒ
    ドロキシアルキル基を表す請求項１記載の式(Ｉ)で示さ
    れる化合物を得、次いで、該化合物から、アルキル化ま
    たはエステル化によって、各々、Ｒ3がアルコキシアル
    キル基またはアシルオキシアルキル基を表す請求項１記
    載の式(Ｉ)で示される化合物を得る工程のうち１つの工
    程を行い、次いで、所望により、請求項１記載の式(Ｉ)
    で示される化合物をその可能な立体異性体に分離し、お
    よび／または、塩形成させて対応する塩を形成すること
    を特徴とする、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物
    の製造方法。
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