JP3290998B2 - アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物 - Google Patents
アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、新しいチアゾールの分枝アミノ誘導
体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
である。これらの新規チアゾール誘導体は、CRF（コル
チコトロピン放出因子）拮抗活性を有しており、したが
って、医薬組成物における活性成分を構成することがで
きる。
体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
である。これらの新規チアゾール誘導体は、CRF（コル
チコトロピン放出因子）拮抗活性を有しており、したが
って、医薬組成物における活性成分を構成することがで
きる。
コルチコトロピン放出因子（CRF）は、1981年にVale
W.et al.（Science,1981,213,1394−1397）により41ア
ミノ酸からなる配列が特徴付けられたペプチドである。
CRFは、視床下部下垂体副腎軸の調節（副腎皮質刺激ホ
ルモン:ACTHの放出）およびその病状ならびにそれによ
り生じる抑鬱症候群に関係する主要な内因性因子であ
る。CRFは、また、β−エンドルフィン、β−リポトロ
ピンおよびコルチコステロンを分泌させる。したがっ
て、CRFは、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）およびより
一般的にはプロオピオメラノコルチン（POMC）から誘導
されたペプチド分泌の生理的調節物質である。CRFは、
その視床下部局在化に加えて中枢神経系ならびに副腎お
よび精巣などの神経外組織においても分布している。CR
Fの存在は、また、炎症の進行の間にも見られた。
W.et al.（Science,1981,213,1394−1397）により41ア
ミノ酸からなる配列が特徴付けられたペプチドである。
CRFは、視床下部下垂体副腎軸の調節（副腎皮質刺激ホ
ルモン:ACTHの放出）およびその病状ならびにそれによ
り生じる抑鬱症候群に関係する主要な内因性因子であ
る。CRFは、また、β−エンドルフィン、β−リポトロ
ピンおよびコルチコステロンを分泌させる。したがっ
て、CRFは、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）およびより
一般的にはプロオピオメラノコルチン（POMC）から誘導
されたペプチド分泌の生理的調節物質である。CRFは、
その視床下部局在化に加えて中枢神経系ならびに副腎お
よび精巣などの神経外組織においても分布している。CR
Fの存在は、また、炎症の進行の間にも見られた。
多くの動物実験は、CRFの中枢投与により、一般に行
動の改変：例えば、ラットにおける、新奇恐怖症、性的
受容性の低下、食物消費の減少および睡眠に手間取るな
どの種々の不安を起こす作用を生じる。CRFの脳室内注
射もまた、しばしば動物において不安の状態を伴う、青
斑のノルアドレナリン作動性ニューロンの興奮を増加さ
せる。ラットでは、CRFまたは関連ペプチド（例えば、
ウロコルチン（urocortin）、ソーバジン（sauvagi
n））の中枢または末梢投与により、覚醒状態および周
囲に対する情動反応性の増加などの中枢作用に加えて、
空腹、胃酸分泌、腸通過および排便における改変ならび
に緊張作用を誘発する。CRFは、また、一方、ある動物
モデルにおける炎症前の役割と共に、他方、炎症に続く
血管透過性の増加により誘発される作用の抑制物質とし
て、炎症性応答の複雑な調節にも関係している。
動の改変：例えば、ラットにおける、新奇恐怖症、性的
受容性の低下、食物消費の減少および睡眠に手間取るな
どの種々の不安を起こす作用を生じる。CRFの脳室内注
射もまた、しばしば動物において不安の状態を伴う、青
斑のノルアドレナリン作動性ニューロンの興奮を増加さ
せる。ラットでは、CRFまたは関連ペプチド（例えば、
ウロコルチン（urocortin）、ソーバジン（sauvagi
n））の中枢または末梢投与により、覚醒状態および周
囲に対する情動反応性の増加などの中枢作用に加えて、
空腹、胃酸分泌、腸通過および排便における改変ならび
に緊張作用を誘発する。CRFは、また、一方、ある動物
モデルにおける炎症前の役割と共に、他方、炎症に続く
血管透過性の増加により誘発される作用の抑制物質とし
て、炎症性応答の複雑な調節にも関係している。
ペプチド拮抗物質、アルファ−螺旋CRF（９−41）（a
h−CRF）、または特異的抗体の使用（Rivier J.et al.,
Science,1984,224,889−991）により、これらの作用の
全てにおいてこのペプチドの役割を確認することができ
る。また、これらの実験では、神経内分泌、内臓および
行動の観点から生理的、精神的または免疫的ストレスの
間に観察される複雑な応答が一体となる点においてもヒ
トにおけるCRFの重要な役割も確認された（Morley J.E.
et al.,Endocrine Review,1987,8,3,256−287;Smith M.
A.et al.,Horm.Res.,1989,31,66−71）。さらに、臨床
データは、ストレスの状態から生じる多くの障害におけ
るCRFの有効な関与を支持している（Gulley L.R.et a
l.,J.Clin.Psychiatry,1993,54,1,（suppl.）,16−1
9）：例えば、 ヒトにおけるCRFをベースとする試験（静脈内投与）
の存在により、抑鬱患者におけるACTH応答の改変を示す
ことができる（Breier A.et al.,Am.J.Psychiatry,198
7,144,1419−1425）； ある病状における内因性CRFの過剰分泌の発見、例え
ば、薬物治療していない患者、抑鬱患者またはアルツハ
イマー病タイプの痴呆症に罹患している患者における脳
脊髄液中の高CRFレベルの発見（Nemeroff C.B.et al.,S
cience,1984,226,4680,1342−1343;Regul.Pept.,1989,2
5,123−130）、または、自殺者の皮質中のCRF受容体の
減少した密度（Nemeroff C.B.et al.,Arch.Gen.Psychia
try,1988,45,577−579）の発見； CRF依存性ニューロンの機能不全は、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病および筋
萎縮性側索硬化症などの重い病状においても示唆されて
いる（De Souza,E.B.,Hospital Practice,1988,23,5
9）。
h−CRF）、または特異的抗体の使用（Rivier J.et al.,
Science,1984,224,889−991）により、これらの作用の
全てにおいてこのペプチドの役割を確認することができ
る。また、これらの実験では、神経内分泌、内臓および
行動の観点から生理的、精神的または免疫的ストレスの
間に観察される複雑な応答が一体となる点においてもヒ
トにおけるCRFの重要な役割も確認された（Morley J.E.
et al.,Endocrine Review,1987,8,3,256−287;Smith M.
A.et al.,Horm.Res.,1989,31,66−71）。さらに、臨床
データは、ストレスの状態から生じる多くの障害におけ
るCRFの有効な関与を支持している（Gulley L.R.et a
l.,J.Clin.Psychiatry,1993,54,1,（suppl.）,16−1
9）：例えば、 ヒトにおけるCRFをベースとする試験（静脈内投与）
の存在により、抑鬱患者におけるACTH応答の改変を示す
ことができる（Breier A.et al.,Am.J.Psychiatry,198
7,144,1419−1425）； ある病状における内因性CRFの過剰分泌の発見、例え
ば、薬物治療していない患者、抑鬱患者またはアルツハ
イマー病タイプの痴呆症に罹患している患者における脳
脊髄液中の高CRFレベルの発見（Nemeroff C.B.et al.,S
cience,1984,226,4680,1342−1343;Regul.Pept.,1989,2
5,123−130）、または、自殺者の皮質中のCRF受容体の
減少した密度（Nemeroff C.B.et al.,Arch.Gen.Psychia
try,1988,45,577−579）の発見； CRF依存性ニューロンの機能不全は、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病および筋
萎縮性側索硬化症などの重い病状においても示唆されて
いる（De Souza,E.B.,Hospital Practice,1988,23,5
9）。
多くの動物種におけるCRFの中枢投与は、ストレス状
態のヒトにおいて得られるものと同様の行動的影響を生
じる。それらが繰り返されると、これらの影響は、疲
労、高血圧症、心臓障害、空腹における改変、排便の改
変（大腸炎、過敏性結腸）、胃酸分泌における改変、高
血糖症、発育不良（retarded growth）、食欲不振、新
奇恐怖症、生殖障害、免疫抑制（炎症の進行、多重感染
および癌）および種々の神経精神医学的障害（鬱病、神
経性食欲不振および不安）などの種々の病状の原因とな
り得る。
態のヒトにおいて得られるものと同様の行動的影響を生
じる。それらが繰り返されると、これらの影響は、疲
労、高血圧症、心臓障害、空腹における改変、排便の改
変（大腸炎、過敏性結腸）、胃酸分泌における改変、高
血糖症、発育不良（retarded growth）、食欲不振、新
奇恐怖症、生殖障害、免疫抑制（炎症の進行、多重感染
および癌）および種々の神経精神医学的障害（鬱病、神
経性食欲不振および不安）などの種々の病状の原因とな
り得る。
対照ペプチド拮抗物質、ah−CRFの脳室内経路による
注射は、外因性CRFの投与か、または内因性CRFレベルの
増加をそれら自体で誘発することができるストレス誘発
因子（エーテル、圧迫、騒音、電気ショック、アルコー
ル禁断症状、手術）の使用のいずれかにより得られる影
響を予防する。これらの結果は、CRFに構造的に関係
し、ah−CRFに比べて持続した作用時間を有する多くの
拮抗ペプチド分子の研究により確認される（River J.et
al.,J.Med.Chem.,1993,36,2851−2859;Menzaghi F.et
al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,269,2,564−572;Hern
andez J.F.et al.,J.Med.Chem.,1993,36,2860−286
7）。かかるCRF拮抗性ペプチド化合物は、例えば、米国
特許5,109,111、5,132,111および5,245,009ならびにPCT
出願WO 92/22576およびWO 96/19499に記載されている。
注射は、外因性CRFの投与か、または内因性CRFレベルの
増加をそれら自体で誘発することができるストレス誘発
因子（エーテル、圧迫、騒音、電気ショック、アルコー
ル禁断症状、手術）の使用のいずれかにより得られる影
響を予防する。これらの結果は、CRFに構造的に関係
し、ah−CRFに比べて持続した作用時間を有する多くの
拮抗ペプチド分子の研究により確認される（River J.et
al.,J.Med.Chem.,1993,36,2851−2859;Menzaghi F.et
al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,269,2,564−572;Hern
andez J.F.et al.,J.Med.Chem.,1993,36,2860−286
7）。かかるCRF拮抗性ペプチド化合物は、例えば、米国
特許5,109,111、5,132,111および5,245,009ならびにPCT
出願WO 92/22576およびWO 96/19499に記載されている。
さらに、予備研究は、三環抗鬱薬が脳におけるCRFレ
ベルおよびCRF受容体の数を調節することを示した（Gri
goriadis D.E.et al.,Neuropsycho−pharmacology,198
9,2,53−60）。同様に、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、
CRFの作用を逆転させ得るが（Britton K.T.et al.,Psyc
hopharmacology,1988,94,306）、これらの物質の作用機
序は、完全には説明されない。これらの結果は、必要に
より、CRF受容体の非ペプチド拮抗物質分子の必要性増
大を増強している。
ベルおよびCRF受容体の数を調節することを示した（Gri
goriadis D.E.et al.,Neuropsycho−pharmacology,198
9,2,53−60）。同様に、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、
CRFの作用を逆転させ得るが（Britton K.T.et al.,Psyc
hopharmacology,1988,94,306）、これらの物質の作用機
序は、完全には説明されない。これらの結果は、必要に
より、CRF受容体の非ペプチド拮抗物質分子の必要性増
大を増強している。
また、免疫抑制、生殖能力障害および糖尿病発症の慢
性ストレス状態の３つの起こり得る結果を報告すること
も重要である。
性ストレス状態の３つの起こり得る結果を報告すること
も重要である。
CRFは、多くの種（マウス、ラットおよびヒト）の下
垂体および脳、ならびに、心臓、骨格筋（ラット、マウ
ス）および妊娠中の子宮筋層および胎盤において特徴付
けられた特異的膜受容体と相互に作用し合うことにより
かかる作用を発揮する。
垂体および脳、ならびに、心臓、骨格筋（ラット、マウ
ス）および妊娠中の子宮筋層および胎盤において特徴付
けられた特異的膜受容体と相互に作用し合うことにより
かかる作用を発揮する。
すでに多くの２−アミノチアゾール誘導体が知られて
いる。ヨーロッパ特許出願462 264には、２位の第三ア
ミンが、１つのアミン誘導体を含む各々少なくとも１つ
のヘテロ原子を有する２つの置換基を有してなる２−ア
ミノチアゾール誘導体が開示されている。これらの化合
物は、血小板活性化因子の拮抗物質（PAF−acether）で
あり、喘息、あるアレルギーもしくは炎症性症状、心臓
血管病、高血圧症、および種々の腎臓病の治療における
用途、または、避妊薬としての用途を有する。
いる。ヨーロッパ特許出願462 264には、２位の第三ア
ミンが、１つのアミン誘導体を含む各々少なくとも１つ
のヘテロ原子を有する２つの置換基を有してなる２−ア
ミノチアゾール誘導体が開示されている。これらの化合
物は、血小板活性化因子の拮抗物質（PAF−acether）で
あり、喘息、あるアレルギーもしくは炎症性症状、心臓
血管病、高血圧症、および種々の腎臓病の治療における
用途、または、避妊薬としての用途を有する。
英国出願2 022 285には、免疫応答を調節する活性を
有し、抗炎症性を有する化合物が記載されている。それ
らは、２位が第二アミン基で置換されているチアゾール
誘導体である。
有し、抗炎症性を有する化合物が記載されている。それ
らは、２位が第二アミン基で置換されているチアゾール
誘導体である。
ヨーロッパ特許出願432 040には、いくつかの２−ア
シルアミノチアゾール誘導体が記載されている。これら
の化合物は、コレシストキニンおよびガストリンの拮抗
物質である。
シルアミノチアゾール誘導体が記載されている。これら
の化合物は、コレシストキニンおよびガストリンの拮抗
物質である。
抗炎症性を有する２−アミノ−4,5−ジフェニルチア
ゾール誘導体もまた知られている（日本特許出願01 75
475）。
ゾール誘導体もまた知られている（日本特許出願01 75
475）。
2,2−ジアリールクロメノチアゾール誘導体の製造の
ための合成中間体として有用である２−アミノ−４−
（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体もまた知
られている（ヨーロッパ特許出願205 069）。
ための合成中間体として有用である２−アミノ−４−
（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体もまた知
られている（ヨーロッパ特許出願205 069）。
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）チアゾール
誘導体もまたJ.Chem.Soc.Perkin,Trans 1,1984,2,147−
153およびJ.Chem.Soc.Perkin,Trans 1,1983,2,341−347
に記載されている。
誘導体もまたJ.Chem.Soc.Perkin,Trans 1,1984,2,147−
153およびJ.Chem.Soc.Perkin,Trans 1,1983,2,341−347
に記載されている。
PCT出願WO 94/01423には、一般式： ［式中、R3aはアルキルを表すことができ、R4aは、置換
フェニルを表すことができる］ で示される２−アミノチアゾール誘導体が記載されてい
る。殺虫薬として用いられるこれらの化合物は、複素環
の５位に置換基を持っていない。
フェニルを表すことができる］ で示される２−アミノチアゾール誘導体が記載されてい
る。殺虫薬として用いられるこれらの化合物は、複素環
の５位に置換基を持っていない。
同様に、PCT出願WO 96/16650には、一般式： ［式中、R2bは、置換フェニルを表し、R1bは、アルキル
を表し、R3bは、アルキルを表し、R4bは、スルホニルま
たはアシルを表す］ で示される化合物が記載されている；これらの化合物
は、抗生物質として用いられる。
を表し、R3bは、アルキルを表し、R4bは、スルホニルま
たはアシルを表す］ で示される化合物が記載されている；これらの化合物
は、抗生物質として用いられる。
ヨーロッパ特許出願283 390には、他のチアゾール誘
導体のうち、式： ［式中、ｍは、０ではない］ で示される２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジルアルキル
アミノ）チアゾール誘導体が記載されている。
導体のうち、式： ［式中、ｍは、０ではない］ で示される２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジルアルキル
アミノ）チアゾール誘導体が記載されている。
２位のアミンが非分枝ピリジルアルキル基で置換され
ているこれらの誘導体は、特に、中枢コリン作動性伝達
刺激活性を有する。従って、それらは、ムスカリン受容
体の作用物質として用いることができ、記憶障害および
老人性痴呆症の治療における用途を提供する。
ているこれらの誘導体は、特に、中枢コリン作動性伝達
刺激活性を有する。従って、それらは、ムスカリン受容
体の作用物質として用いることができ、記憶障害および
老人性痴呆症の治療における用途を提供する。
ヨーロッパ特許出願576 350および659 747には、２位
のアミンが分枝アルキルまたはアラルキル置換基を有す
る第３アミンである２−アミノチアゾール誘導体がCRF
受容体に対して結合性を有すると記載されている。これ
らの化合物には、チアゾール環の２位の第三アミンの置
換基として置換フェニルを有する化合物はない。
のアミンが分枝アルキルまたはアラルキル置換基を有す
る第３アミンである２−アミノチアゾール誘導体がCRF
受容体に対して結合性を有すると記載されている。これ
らの化合物には、チアゾール環の２位の第三アミンの置
換基として置換フェニルを有する化合物はない。
米国特許5,063,245には、イン・ビトロで１マイクロ
モルに近い濃度でCRFのその特異的受容体への結合を置
換することが可能であるCRFの拮抗物質が記載されてい
る。その後、非ペプチド分子に関する多くの特許出願が
公開された。例えば、PCT出願WO 94/13643、WO 94/1364
4、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 94/10
333、WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/
33727、WO 95/33750もしくはWO 95/34563またはヨーロ
ッパ特許出願691 128もしくは729 758。
モルに近い濃度でCRFのその特異的受容体への結合を置
換することが可能であるCRFの拮抗物質が記載されてい
る。その後、非ペプチド分子に関する多くの特許出願が
公開された。例えば、PCT出願WO 94/13643、WO 94/1364
4、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 94/10
333、WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/
33727、WO 95/33750もしくはWO 95/34563またはヨーロ
ッパ特許出願691 128もしくは729 758。
本発明の主題であるいくつかのチアゾールの分枝アミ
ノ誘導体がCRF受容体に対して優れた結合性を示すこと
を見出した。さらにまた、それらの構造から、これらの
分子は、薬理活性を与える、治療で一般的に用いられる
溶媒および溶液中での良好な分散性および／または溶解
性を有し、また、それが、これらの経口および非経口生
薬形態の調製を容易にする。
ノ誘導体がCRF受容体に対して優れた結合性を示すこと
を見出した。さらにまた、それらの構造から、これらの
分子は、薬理活性を与える、治療で一般的に用いられる
溶媒および溶液中での良好な分散性および／または溶解
性を有し、また、それが、これらの経口および非経口生
薬形態の調製を容易にする。
本発明の主題は、式： ［式中、 R1およびR2は、同一または異なっており、各々独立し
て、ハロゲン原子；（C1−C5）ヒドロキシアルキル；
（C1−C5）アルキル；アラルキル（ここで、アリール部
分は、（C6−C8）であり、アルキル部分は、（C1−C4）
である）；（C1−C5）アルコキシ；トリフルオロメチル
基；ニトロ基；ニトリル基；基−SR（ここで、Ｒは、水
素、（C1−C5）アルキル、またはアラルキル（ここで、
アリール部分は、（C6−C8）であり、アルキル部分は、
（C1−C4）である）を表す）；基−Ｓ−CO−R0（ここ
で、R0は、（C1−C5）アルキル基、またはアラルキル
（ここで、アリール部分は、（C6−C8）であり、アルキ
ル部分は、（C1−C4）である）を表す）；基−COORa
（ここで、Raは、水素または（C1−C5）アルキルを表
す）；基−CONRaRb（ここで、RaおよびRbは、Raについ
ての前記定義と同じである）；基−NRaRb（ここで、Ra
およびRbは、Raについての前記定義と同じである）； 基−CONRcRdまたは−NRcRd（ここで、RcおよびRdは、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員
の複素環を構成する）；または、基−NHCO−NRaRb（こ
こで、RaおよびRbは、Raについての前記定義と同じであ
る）を表し； R3は、水素を表すか、または、R1およびR2についての
前記定義と同じであり； R4は、（C1−C5）アルキル；ヒドロキシメチル基；ホ
ルミル基；またはハロゲン原子を表し； R5は、（C1−C5）アルキル；シクロアルキルアルキル
基（ここで、シクロアルキルは、（C3−C7）であり、ア
ルキルは、（C1−C5）である）；炭素原子３〜６個のア
ルケニル；（C1−C5）ヒドロキシアルキル；アルキルカ
ルボニルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、（C1
−C5）である）；または炭素原子３〜６個のアルキニル
基を表し； R6は、以下に定義する置換基Z 1個以上で置換されて
いるフェニル；以下に定義する基Z 1個以上で置換され
ているC5−C7単環式ヘテロ芳香族基；または、所望によ
り環中にＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１個
以上を含有していてもよいシクロアルキル基と縮合し
た、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原
子１個以上を含有していてもよい芳香族単環からなるC9
−C10二環式基（該二環式基は、以下に定義する置換基Z
1個以上で置換されており、芳香族環により式中の窒素
に結合されている）を表し、ただし、R6は、置換インダ
ンを表さず、置換基Ｚは、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒ
ドロキシル基、トリフルオロメチル基、（C1−C5）アル
キル、（C1−C5）チオアルキル、基−NRaRb（ここで、R
aおよびRbは、Raについての前記定義と同じである）、
（C1−C5）ヒドロキシアルキル、（C1−C5）アルコキ
シ、トリフルオロメチルオキシ基、アルコキシアルキル
（ここで、アルキルは、（C1−C5）である）、基−COOR
a（ここで、Raは、前記定義と同じである）、基−CONRa
Rb（ここで、RaおよびRbは、Raについての前記定義と同
じである）、カルボキシ（C1−C5）アルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、（C1−
C5）である）、（C1−C5）アルキルカルボニル、アルキ
ルカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、（C1−
C5）である）、モルホリノカルボニルまたはモルホリノ
カルボニル（C1−C5）アルキル基、または、基−NRaCOO
Rb（ここで、RaおよびRbは、前記定義と同じである）、
基−NHCORe（ここで、Reは、（C1−C8）アルキルを表
す）、シクロアルキルカルボニル（ここで、シクロアル
キルは、（C3−C6）である）、シクロアルキルアルキル
カルボニル（ここで、シクロアルキルは、（C3−C6）で
あり、アルキルは、（C1−C3）である）、ベンゾイル、
フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、ま
たは、（C1−C5）アルキル、（C1−C5）アルコキシ、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、もしくは、ト
リフルオロメチル基で置換されている）から選択される
基を表す］ で示される化合物、それらの立体異性体、それらの付加
塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物で
ある。
て、ハロゲン原子；（C1−C5）ヒドロキシアルキル；
（C1−C5）アルキル；アラルキル（ここで、アリール部
分は、（C6−C8）であり、アルキル部分は、（C1−C4）
である）；（C1−C5）アルコキシ；トリフルオロメチル
基；ニトロ基；ニトリル基；基−SR（ここで、Ｒは、水
素、（C1−C5）アルキル、またはアラルキル（ここで、
アリール部分は、（C6−C8）であり、アルキル部分は、
（C1−C4）である）を表す）；基−Ｓ−CO−R0（ここ
で、R0は、（C1−C5）アルキル基、またはアラルキル
（ここで、アリール部分は、（C6−C8）であり、アルキ
ル部分は、（C1−C4）である）を表す）；基−COORa
（ここで、Raは、水素または（C1−C5）アルキルを表
す）；基−CONRaRb（ここで、RaおよびRbは、Raについ
ての前記定義と同じである）；基−NRaRb（ここで、Ra
およびRbは、Raについての前記定義と同じである）； 基−CONRcRdまたは−NRcRd（ここで、RcおよびRdは、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員
の複素環を構成する）；または、基−NHCO−NRaRb（こ
こで、RaおよびRbは、Raについての前記定義と同じであ
る）を表し； R3は、水素を表すか、または、R1およびR2についての
前記定義と同じであり； R4は、（C1−C5）アルキル；ヒドロキシメチル基；ホ
ルミル基；またはハロゲン原子を表し； R5は、（C1−C5）アルキル；シクロアルキルアルキル
基（ここで、シクロアルキルは、（C3−C7）であり、ア
ルキルは、（C1−C5）である）；炭素原子３〜６個のア
ルケニル；（C1−C5）ヒドロキシアルキル；アルキルカ
ルボニルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、（C1
−C5）である）；または炭素原子３〜６個のアルキニル
基を表し； R6は、以下に定義する置換基Z 1個以上で置換されて
いるフェニル；以下に定義する基Z 1個以上で置換され
ているC5−C7単環式ヘテロ芳香族基；または、所望によ
り環中にＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１個
以上を含有していてもよいシクロアルキル基と縮合し
た、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原
子１個以上を含有していてもよい芳香族単環からなるC9
−C10二環式基（該二環式基は、以下に定義する置換基Z
1個以上で置換されており、芳香族環により式中の窒素
に結合されている）を表し、ただし、R6は、置換インダ
ンを表さず、置換基Ｚは、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒ
ドロキシル基、トリフルオロメチル基、（C1−C5）アル
キル、（C1−C5）チオアルキル、基−NRaRb（ここで、R
aおよびRbは、Raについての前記定義と同じである）、
（C1−C5）ヒドロキシアルキル、（C1−C5）アルコキ
シ、トリフルオロメチルオキシ基、アルコキシアルキル
（ここで、アルキルは、（C1−C5）である）、基−COOR
a（ここで、Raは、前記定義と同じである）、基−CONRa
Rb（ここで、RaおよびRbは、Raについての前記定義と同
じである）、カルボキシ（C1−C5）アルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、（C1−
C5）である）、（C1−C5）アルキルカルボニル、アルキ
ルカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、（C1−
C5）である）、モルホリノカルボニルまたはモルホリノ
カルボニル（C1−C5）アルキル基、または、基−NRaCOO
Rb（ここで、RaおよびRbは、前記定義と同じである）、
基−NHCORe（ここで、Reは、（C1−C8）アルキルを表
す）、シクロアルキルカルボニル（ここで、シクロアル
キルは、（C3−C6）である）、シクロアルキルアルキル
カルボニル（ここで、シクロアルキルは、（C3−C6）で
あり、アルキルは、（C1−C3）である）、ベンゾイル、
フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、ま
たは、（C1−C5）アルキル、（C1−C5）アルコキシ、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、もしくは、ト
リフルオロメチル基で置換されている）から選択される
基を表す］ で示される化合物、それらの立体異性体、それらの付加
塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物で
ある。
単環式ヘテロ芳香族基は、特に、アゼピニル、ピリジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリア
ジニル、フリルおよびチエニルから選択される基を表
す。
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリア
ジニル、フリルおよびチエニルから選択される基を表
す。
C9−C10二環式基の例は、1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チルならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上の
ヘテロ原子を含有してなる基であり、例えば、1,2,3,4
−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロフタラジニル、1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒド
ロキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロシンノリニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾトリアジニル、クロ
マニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリ
ニル、2,3−ジヒドロインダジル、2,3−ジヒドロベンゾ
イミダゾリル、1,2−ジヒドロベンゾトリアゾリル、2,3
−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチエ
ニル、2,3−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、2,3−ジヒ
ドロベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾイソオキ
サゾリル、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル、1,2−ジ
ヒドロベンゾオキサジニル、1,2,3,4−テトラヒドロフ
タリジニル、8,9−ジヒドロプリニルが挙げられる。こ
れらの二環式基は、１個以上の前記定義の置換基Ｚで置
換されている。
チルならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上の
ヘテロ原子を含有してなる基であり、例えば、1,2,3,4
−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロフタラジニル、1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒド
ロキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロシンノリニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾトリアジニル、クロ
マニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリ
ニル、2,3−ジヒドロインダジル、2,3−ジヒドロベンゾ
イミダゾリル、1,2−ジヒドロベンゾトリアゾリル、2,3
−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチエ
ニル、2,3−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、2,3−ジヒ
ドロベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾイソオキ
サゾリル、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル、1,2−ジ
ヒドロベンゾオキサジニル、1,2,3,4−テトラヒドロフ
タリジニル、8,9−ジヒドロプリニルが挙げられる。こ
れらの二環式基は、１個以上の前記定義の置換基Ｚで置
換されている。
５員〜７員の複素環の例としては、モルホリン、ピペ
リジンまたはピロリジンが挙げられる。
リジンまたはピロリジンが挙げられる。
本明細書では、アルキル基またはアルコキシ基は、直
鎖状または分枝鎖状である。
鎖状または分枝鎖状である。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を表す。
たはヨウ素原子を表す。
本発明の有利な化合物は、R6が式（Ｉ）についての定
義と同じ置換基Z 1個以上で置換されているフェニル基
またはテトラヒドロナフチル基を表し、R1、R2、R3、R4
およびR5が式（Ｉ）についての定義と同じである化合
物、それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物
および／またはそれらの溶媒和物である。
義と同じ置換基Z 1個以上で置換されているフェニル基
またはテトラヒドロナフチル基を表し、R1、R2、R3、R4
およびR5が式（Ｉ）についての定義と同じである化合
物、それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物
および／またはそれらの溶媒和物である。
これらの化合物のうち、特に好ましくは、R4がメチル
を表し、R1、R2、R3およびR5が式（Ｉ）についての定義
と同じである化合物、それらの立体異性体、それらの水
和物および／またはそれらの溶媒和物である。
を表し、R1、R2、R3およびR5が式（Ｉ）についての定義
と同じである化合物、それらの立体異性体、それらの水
和物および／またはそれらの溶媒和物である。
これらの化合物のうちさらに好ましくは、R1および／
またはR2がハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C5）
アルキルまたは（C1−C5）アルコキシを表し、R4がメチ
ルを表し、R6が少なくとも２位が式（Ｉ）についての定
義と同じ置換基Ｚで置換されているフェニルを表し、R3
およびR5が式（Ｉ）についての定義と同じである化合
物、それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物
および／またはそれら溶媒和物である。
またはR2がハロゲン、トリフルオロメチル、（C1−C5）
アルキルまたは（C1−C5）アルコキシを表し、R4がメチ
ルを表し、R6が少なくとも２位が式（Ｉ）についての定
義と同じ置換基Ｚで置換されているフェニルを表し、R3
およびR5が式（Ｉ）についての定義と同じである化合
物、それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物
および／またはそれら溶媒和物である。
かくして、最も好ましくは、以下の化合物： ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−エトキシカルボニル−２−メト
キシフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−エトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジメチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカルボ
ニルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−アセチル−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−（メトキシ）−５−（フェニ
ル）フェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ｏ−トリルフェ
ニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4,6−トリクロロフェニル）−５−メチル−
２−［Ｎ−2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ
−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,6−ジクロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メ
チルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メチルチオ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロ−５−メチルフェニル）−５−
メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−4,5−ジメチルフェニル）−５−
メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカルボ
ニルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
−Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ］チアゾール。
チル−２−［Ｎ−（５−エトキシカルボニル−２−メト
キシフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−エトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジメチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,5−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカルボ
ニルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−アセチル−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−（メトキシ）−５−（フェニ
ル）フェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ｏ−トリルフェ
ニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4,6−トリクロロフェニル）−５−メチル−
２−［Ｎ−2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ
−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,6−ジクロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メ
チルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メチルチオ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロ−５−メチルフェニル）−５−
メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−4,5−ジメチルフェニル）−５−
メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカルボ
ニルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
−Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ］チアゾール。
それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物お
よび／またはそれらの溶媒和物である。
よび／またはそれらの溶媒和物である。
遊離形態の本発明化合物は、一般に、塩基性特性を示
す。しかしながら、置換基の性質によっては、酸性特性
を示すものである。
す。しかしながら、置換基の性質によっては、酸性特性
を示すものである。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸また
は塩基との塩（可能な場合）が好ましい塩であるが、式
（Ｉ）で示される化合物を単離することができ、特に、
それらを精製することができるか、または、純粋な異性
体を得ることができる塩もまた本発明の主題を形成す
る。
は塩基との塩（可能な場合）が好ましい塩であるが、式
（Ｉ）で示される化合物を単離することができ、特に、
それらを精製することができるか、または、純粋な異性
体を得ることができる塩もまた本発明の主題を形成す
る。
式（Ｉ）で示される化合物の付加塩の製造のための医
薬上許容される酸としては、塩酸、リン酸、フマル酸、
クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、
マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビ
オニン酸、グルコン酸、グルカル酸、コハク酸、スルホ
ン酸およびヒドロキシプロパンスルホン酸が挙げられ
る。
薬上許容される酸としては、塩酸、リン酸、フマル酸、
クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、
マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビ
オニン酸、グルコン酸、グルカル酸、コハク酸、スルホ
ン酸およびヒドロキシプロパンスルホン酸が挙げられ
る。
式（Ｉ）で示される化合物が酸性特性を有する場合に
式（Ｉ）で示される化合物との付加塩の製造のための医
薬上許容される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムまたは水酸化アンモニウムが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物との付加塩の製造のための医
薬上許容される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムまたは水酸化アンモニウムが挙げられる。
本発明化合物およびそれらの製造に有用な中間体は、
当業者によく知られている方法に従って、特に、ヨーロ
ッパ特許出願576 350および659 747に従って、製造され
る。
当業者によく知られている方法に従って、特に、ヨーロ
ッパ特許出願576 350および659 747に従って、製造され
る。
以下の反応スキームは、式（Ｉ）で示される化合物の
合成のための製造プロセスを示す。
合成のための製造プロセスを示す。
別の態様によると、本発明の主題は、また、式（II
I）： ［式中、R1、R2、R3およびR4は、式（Ｉ）についての定
義と同じであり、Halは、ハロゲン原子、好ましくは、
臭素原子または塩素原子を表す］ で示されるアルファ−ハロゲン化誘導体、好ましくは、
アルファ−臭素化またはアルファ−塩素化誘導体を 式： ［式中、R6は、式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、式（I
I）： ［式中、R1、R2、R3、R4およびR6は、式（Ｉ）について
の定義と同じである］ で示される化合物を得、次いで、これをアルキル化反応
に付して、式（Ｉ）で示される化合物を得るか、または 式： ［式中、R5およびR6は、式（Ｉ）についての定義と同じ
である］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、直接、式
（Ｉ）で示される化合物を得、 所望により、次いで、得られた式（Ｉ）で示される化
合物をそれらの起こり得る立体異性体に分離するか、お
よび／または、塩化して対応する塩を形成することを特
徴とする式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。
I）： ［式中、R1、R2、R3およびR4は、式（Ｉ）についての定
義と同じであり、Halは、ハロゲン原子、好ましくは、
臭素原子または塩素原子を表す］ で示されるアルファ−ハロゲン化誘導体、好ましくは、
アルファ−臭素化またはアルファ−塩素化誘導体を 式： ［式中、R6は、式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、式（I
I）： ［式中、R1、R2、R3、R4およびR6は、式（Ｉ）について
の定義と同じである］ で示される化合物を得、次いで、これをアルキル化反応
に付して、式（Ｉ）で示される化合物を得るか、または 式： ［式中、R5およびR6は、式（Ｉ）についての定義と同じ
である］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、直接、式
（Ｉ）で示される化合物を得、 所望により、次いで、得られた式（Ｉ）で示される化
合物をそれらの起こり得る立体異性体に分離するか、お
よび／または、塩化して対応する塩を形成することを特
徴とする式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。
前記プロセスで用いられるアルキル化反応は、塩基、
好ましくは水素化ナトリウムの存在下、例えばハロゲン
化アルキルなどの適当なアルキル化剤の作用により当業
者によく知られている通常の条件下で行われる。
好ましくは水素化ナトリウムの存在下、例えばハロゲン
化アルキルなどの適当なアルキル化剤の作用により当業
者によく知られている通常の条件下で行われる。
式（III）で示される誘導体は、式： ［式中、R1、R2、R3およびR4は、式（Ｉ）についての定
義と同じである］ で示される対応する非ハロゲン化ケトンから、（ｉ）酢
酸、四塩化炭素またはジエチルエーテルなどの適当な有
機溶媒中、臭素の作用により、または（ii）Bull.Chem.
Soc.Japan,1987,60,1159−1160および2667−2668に記載
の方法に従って第四アンモニウムトリブロミドの作用に
より、または（iii）J.Org.Chem.1964,29,3451−3461に
従ってクロロホルムおよび酢酸エチルの混合物などの有
機溶媒中、臭化銅（II）の作用により、得ることができ
る。変形例として、式（II）で示される化合物は、フリ
ーデル−クラフツ反応により、式： で示される置換ベンゼンに対する２−ブロモプロピオニ
ルブロミドの作用により得ることができる。
義と同じである］ で示される対応する非ハロゲン化ケトンから、（ｉ）酢
酸、四塩化炭素またはジエチルエーテルなどの適当な有
機溶媒中、臭素の作用により、または（ii）Bull.Chem.
Soc.Japan,1987,60,1159−1160および2667−2668に記載
の方法に従って第四アンモニウムトリブロミドの作用に
より、または（iii）J.Org.Chem.1964,29,3451−3461に
従ってクロロホルムおよび酢酸エチルの混合物などの有
機溶媒中、臭化銅（II）の作用により、得ることができ
る。変形例として、式（II）で示される化合物は、フリ
ーデル−クラフツ反応により、式： で示される置換ベンゼンに対する２−ブロモプロピオニ
ルブロミドの作用により得ることができる。
前記ケトンは、一般に知られているか、または、市販
の製品である。これらの化合物は、当業者によく知られ
ている方法に従って、ルイス酸の存在下、フリーデル−
クラフツ反応により製造することができる。
の製品である。これらの化合物は、当業者によく知られ
ている方法に従って、ルイス酸の存在下、フリーデル−
クラフツ反応により製造することができる。
チオ尿素誘導体（IV a）および（IV b）は、式： ［式中、Protは、保護基、例えば、ベンゾイルまたはピ
バロイルを表し、R5およびR6は、式（Ｉ）についての定
義と同じである］ で示される化合物から、好ましくはアンモニア、水酸化
ナトリウムまたはヒドラジンを用いて室温から反応混合
物の還流温度までの範囲の温度で塩基性処理することに
より、または、好ましくは塩酸を用いて酸性処理するこ
とにより得られる。
バロイルを表し、R5およびR6は、式（Ｉ）についての定
義と同じである］ で示される化合物から、好ましくはアンモニア、水酸化
ナトリウムまたはヒドラジンを用いて室温から反応混合
物の還流温度までの範囲の温度で塩基性処理することに
より、または、好ましくは塩酸を用いて酸性処理するこ
とにより得られる。
式（V a）および（V b）で示される化合物は、公知の
方法に従って、イソチオシアナート、例えば、イソチオ
シアン酸ベンゾイルまたはイソチオシアン酸ピバロイル
を、式（VI a）および（VI b）： ［式中、R5およびR6は、式（Ｉ）について定義したと同
じである］ で示される対応するアミンと反応させることにより、製
造される。
方法に従って、イソチオシアナート、例えば、イソチオ
シアン酸ベンゾイルまたはイソチオシアン酸ピバロイル
を、式（VI a）および（VI b）： ［式中、R5およびR6は、式（Ｉ）について定義したと同
じである］ で示される対応するアミンと反応させることにより、製
造される。
第二アミン（VI b）は、式： R6−NH2 （VI a） で示される第一アミンを、 式R'5−CHO（式中、R'5は、直鎖状アルキル部分が炭
素原子１個だけ短い式（Ｉ）についての定義と同じR5を
表す）で示されるアルデヒドと反応させ、次いで、室温
で、アルカノール中、好ましくはエタノールまたはメタ
ノール中、該イミンを水素化アルカリ金属で、例えばNa
BH4で還元することにより、または、試薬および溶媒の
両方として作用する式R'5COOHで示される酸と反応させ
ることにより（水素化アルカリ金属の添加の間にin sit
uでアルデヒドが形成される）、または プロトン受容体、好ましくはトリエチルアミンの存在
下、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素から選択
される有機溶媒中、酸ハロゲン化物または酸無水物と反
応させることにより、製造される。次いで、この反応か
ら誘導されたアミドを、ジエチルエーテル型の有機溶媒
中、AlLiH4などの水素化アルカリ金属で還元する。
素原子１個だけ短い式（Ｉ）についての定義と同じR5を
表す）で示されるアルデヒドと反応させ、次いで、室温
で、アルカノール中、好ましくはエタノールまたはメタ
ノール中、該イミンを水素化アルカリ金属で、例えばNa
BH4で還元することにより、または、試薬および溶媒の
両方として作用する式R'5COOHで示される酸と反応させ
ることにより（水素化アルカリ金属の添加の間にin sit
uでアルデヒドが形成される）、または プロトン受容体、好ましくはトリエチルアミンの存在
下、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素から選択
される有機溶媒中、酸ハロゲン化物または酸無水物と反
応させることにより、製造される。次いで、この反応か
ら誘導されたアミドを、ジエチルエーテル型の有機溶媒
中、AlLiH4などの水素化アルカリ金属で還元する。
前記式（Ｉ）で示される化合物は、また、水素原子ま
たは炭素原子１個以上がそれらの放射性同位体、例え
ば、トリチウムまたは炭素−14により置換された化合物
を包含する。かかる標識化合物は、調査、代謝もしくは
薬物動態研究において、または、受容体リガンドとして
生化学試験において、有用である。
たは炭素原子１個以上がそれらの放射性同位体、例え
ば、トリチウムまたは炭素−14により置換された化合物
を包含する。かかる標識化合物は、調査、代謝もしくは
薬物動態研究において、または、受容体リガンドとして
生化学試験において、有用である。
本発明化合物を生化学的および薬理学的研究の主題と
した。それらは、非常に有利な薬理特性を有する。E.B.
De Souzaにより記載された方法（J.Neurosci.,1987,7,
1,88−100）に従って、本発明化合物は、10μｍ未満の
濃度でCRFまたはヨウ素化関連ペプチド（ウロテンシン
（urotensin）、ソーバジン（sauvagin））の動物（ラ
ット、マウス）またはヒト脳の膜上または培養細胞に存
在する特異的受容体への結合を置換する。
した。それらは、非常に有利な薬理特性を有する。E.B.
De Souzaにより記載された方法（J.Neurosci.,1987,7,
1,88−100）に従って、本発明化合物は、10μｍ未満の
濃度でCRFまたはヨウ素化関連ペプチド（ウロテンシン
（urotensin）、ソーバジン（sauvagin））の動物（ラ
ット、マウス）またはヒト脳の膜上または培養細胞に存
在する特異的受容体への結合を置換する。
本発明化合物の構造と類似の構造の化合物は、この結
合を有意には置換しないので、このことは、驚くべきこ
とであり、意外なことである。CRFは、視床下部下垂体
腎臓軸の活性を制御する神経ペプチドである。この因子
は、ストレス関連内分泌物および行動応答に関与する。
合を有意には置換しないので、このことは、驚くべきこ
とであり、意外なことである。CRFは、視床下部下垂体
腎臓軸の活性を制御する神経ペプチドである。この因子
は、ストレス関連内分泌物および行動応答に関与する。
実際、CRFは、自律神経系のある機能のような行動を
調節することができることが示されている（G.F.Koob,
F.E.Bloom,Fed.Proc.,1985,44,259;M.R.Brown,L.A.Fish
er,Fed.Proc.,1985,44,243）。特に、CRFは、コルチコ
トロピン（ACTH）、β−エンドルフィンおよびプロオピ
オメラノコルチン由来の他のペプチドの分泌を誘発する
（A.Tazi et al.,Regul.Peptides,1987,18,37;M.R.Brow
n et al.,Regul.Peptides,1986,16,321;C.L.Williams e
t al.,Am.J.Physiol.,1987,G 582,253）。
調節することができることが示されている（G.F.Koob,
F.E.Bloom,Fed.Proc.,1985,44,259;M.R.Brown,L.A.Fish
er,Fed.Proc.,1985,44,243）。特に、CRFは、コルチコ
トロピン（ACTH）、β−エンドルフィンおよびプロオピ
オメラノコルチン由来の他のペプチドの分泌を誘発する
（A.Tazi et al.,Regul.Peptides,1987,18,37;M.R.Brow
n et al.,Regul.Peptides,1986,16,321;C.L.Williams e
t al.,Am.J.Physiol.,1987,G 582,253）。
したがって、本発明化合物は、これらの内因性物質の
分泌の調節に有用である。それらは、特に、ストレスに
対する応答（行動、情動状態、胃腸および心臓血管障
害、免疫系障害）を軽減するための薬剤の活性成分とし
ての用途、および、さらに一般的には、例えば、精神医
学的障害、不安、鬱病、神経性食欲不振、性的行動およ
び生殖能力障害、アルツハイマー病などのCRFに関係す
る病状における用途を提供する。
分泌の調節に有用である。それらは、特に、ストレスに
対する応答（行動、情動状態、胃腸および心臓血管障
害、免疫系障害）を軽減するための薬剤の活性成分とし
ての用途、および、さらに一般的には、例えば、精神医
学的障害、不安、鬱病、神経性食欲不振、性的行動およ
び生殖能力障害、アルツハイマー病などのCRFに関係す
る病状における用途を提供する。
本発明化合物は、非常に安定であり、したがって、薬
剤の活性成分を構成するのに特に適している。
剤の活性成分を構成するのに特に適している。
本発明は、また、所望により１種類以上の適当な不活
性賦形剤と組み合わせて、活性成分として式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩の一を含有
してなる医薬組成物にも及ぶ。
性賦形剤と組み合わせて、活性成分として式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩の一を含有
してなる医薬組成物にも及ぶ。
各投与単位では、式（Ｉ）で示される活性成分は、所
定の日用量に適する量で存在する。各投与単位は、好適
には、用量および例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤な
ど、サシェ、アンプル、シロップ剤など、滴剤、経皮も
しくは経粘膜パッチなどの所望の投与のタイプに従っ
て、投与単位が活性成分0.5〜200mgを含有するように調
節され、毎日、0.5〜800mgが投与されるのが好ましい。
定の日用量に適する量で存在する。各投与単位は、好適
には、用量および例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤な
ど、サシェ、アンプル、シロップ剤など、滴剤、経皮も
しくは経粘膜パッチなどの所望の投与のタイプに従っ
て、投与単位が活性成分0.5〜200mgを含有するように調
節され、毎日、0.5〜800mgが投与されるのが好ましい。
本発明化合物は、また、例えば、抗不安剤、抗鬱薬ま
たは食欲不振誘発剤などの所望の治療に有用な別の活性
成分と組み合わせて用いることもできる。
たは食欲不振誘発剤などの所望の治療に有用な別の活性
成分と組み合わせて用いることもできる。
式（Ｉ）で示される化合物は、全く毒性がない；それ
らの毒性は、前記障害および疾患の処置薬としてのそれ
らの使用に適している。
らの毒性は、前記障害および疾患の処置薬としてのそれ
らの使用に適している。
式（Ｉ）で示される化合物は、前記疾患の処置のため
のヒトを含む哺乳動物への投与のための医薬組成物に製
剤化することができる。
のヒトを含む哺乳動物への投与のための医薬組成物に製
剤化することができる。
かくして得られた医薬組成物は、好都合には、例えば
注射用または経口溶液剤、糖衣錠、裸錠またはゼラチン
カプセル剤などの種々の形態で提供される。活性成分と
して式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１つまたは
その塩の一を含有する医薬組成物は、ストレス関連疾患
の予防目的または治療目的の処置のために、および、さ
らに一般には、CRFに関連する病状：例えば、クッシン
グ病、神経精神医学的障害、例えば、鬱病、不安、パニ
ック、強迫障害、気分障害、行動障害、攻撃性、食欲不
振、病的飢餓、高血糖症、発育不良（retarded growt
h）、睡眠障害、全てのタイプの癲癇および鬱病；アル
ツハイマー病、パーキンソン病；ハンティングトン舞踏
病；筋萎縮性側索硬化症；血管、心臓および脳障害；性
的行動および生殖能力障害；免疫抑制（immunodepressi
on）、免疫抑制（immunosuppression）、炎症の進行、
多重感染、慢性関節リウマチ、変形性関節症、ブドウ膜
炎、乾癬および糖尿病；癌、胃腸障害およびそれに由来
する炎症（過敏性および炎症性結腸、下痢）；痛みの知
覚における障害、睡眠障害に関係するかまたは無関係の
線維筋肉痛、疲労、片頭痛；（アルコール）依存症およ
び薬物禁断症状に関係する症状などの処置において、特
に有用である。
注射用または経口溶液剤、糖衣錠、裸錠またはゼラチン
カプセル剤などの種々の形態で提供される。活性成分と
して式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１つまたは
その塩の一を含有する医薬組成物は、ストレス関連疾患
の予防目的または治療目的の処置のために、および、さ
らに一般には、CRFに関連する病状：例えば、クッシン
グ病、神経精神医学的障害、例えば、鬱病、不安、パニ
ック、強迫障害、気分障害、行動障害、攻撃性、食欲不
振、病的飢餓、高血糖症、発育不良（retarded growt
h）、睡眠障害、全てのタイプの癲癇および鬱病；アル
ツハイマー病、パーキンソン病；ハンティングトン舞踏
病；筋萎縮性側索硬化症；血管、心臓および脳障害；性
的行動および生殖能力障害；免疫抑制（immunodepressi
on）、免疫抑制（immunosuppression）、炎症の進行、
多重感染、慢性関節リウマチ、変形性関節症、ブドウ膜
炎、乾癬および糖尿病；癌、胃腸障害およびそれに由来
する炎症（過敏性および炎症性結腸、下痢）；痛みの知
覚における障害、睡眠障害に関係するかまたは無関係の
線維筋肉痛、疲労、片頭痛；（アルコール）依存症およ
び薬物禁断症状に関係する症状などの処置において、特
に有用である。
用量は、患者の年齢、体重および健康状態、症状の性
質および重篤度、ならびに投与経路に従って広範囲に変
わることができる。この投薬は、１日約0.5mg〜200mg、
好ましくは１日約0.5〜800mgの用量を１回以上投与する
ことからなる。
質および重篤度、ならびに投与経路に従って広範囲に変
わることができる。この投薬は、１日約0.5mg〜200mg、
好ましくは１日約0.5〜800mgの用量を１回以上投与する
ことからなる。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内
投与、経皮投与、経粘膜投与、局所投与または直腸投与
のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、慣
用的な医薬担体と混合した投与のための単位形態で動物
およびヒトに投与される。投与のための適当な単位形態
は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および
経口溶液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下投与およ
び経口投与のための形態、皮下投与、筋肉内投与、静脈
内投与、鼻内投与または眼内投与のための形態ならびに
直腸投与のための形態からなる。
投与、経皮投与、経粘膜投与、局所投与または直腸投与
のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、慣
用的な医薬担体と混合した投与のための単位形態で動物
およびヒトに投与される。投与のための適当な単位形態
は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および
経口溶液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下投与およ
び経口投与のための形態、皮下投与、筋肉内投与、静脈
内投与、鼻内投与または眼内投与のための形態ならびに
直腸投与のための形態からなる。
錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、主要活性成
分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬ビヒク
ルと混合する。該錠剤は、スクロースまたは他の適当な
物質で被覆することができるか、または、別法として、
それらは、持続型または遅延型活性を有するように、か
つ、活性成分を予め決定された量で連続的に放出するよ
うに処理することができる。
分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬ビヒク
ルと混合する。該錠剤は、スクロースまたは他の適当な
物質で被覆することができるか、または、別法として、
それらは、持続型または遅延型活性を有するように、か
つ、活性成分を予め決定された量で連続的に放出するよ
うに処理することができる。
ゼラチンカプセル剤の調製物は、活性成分を希釈剤と
混合し、得られた混合物をゼラチン軟カプセルまたはゼ
ラチン硬カプセル中に注ぐことにより得られる。
混合し、得られた混合物をゼラチン軟カプセルまたはゼ
ラチン硬カプセル中に注ぐことにより得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、甘
味剤（好ましくはカロリーフリー）、防腐剤としてのメ
チルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに風味増
強剤および適当な着色剤と一緒に活性成分を含有する。
味剤（好ましくはカロリーフリー）、防腐剤としてのメ
チルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに風味増
強剤および適当な着色剤と一緒に活性成分を含有する。
水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤または湿潤
剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、お
よび甘味剤または矯味矯臭剤との混合物の形態で活性成
分を含有する。
剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、お
よび甘味剤または矯味矯臭剤との混合物の形態で活性成
分を含有する。
直腸投与のためには、直腸温度で溶融する結合剤、例
えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて
調製される坐剤が用いられる。
えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて
調製される坐剤が用いられる。
非経口投与、鼻内投与または眼内投与のためには、生
理学上適する分散剤および／または湿潤剤、例えば、プ
ロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有す
る水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液剤または無菌の注
射用溶液剤が用いられる。
理学上適する分散剤および／または湿潤剤、例えば、プ
ロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有す
る水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液剤または無菌の注
射用溶液剤が用いられる。
経粘膜投与のためには、エンハンサー、例えば胆汁酸
塩、親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリド
ン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリ
ル酸、アクリル酸エステルおよびその共重合体、ビニル
ポリマーまたは共重合体、ビニルアルコール、アルコキ
シポリマー、ポリエチレンオキシドのポリマー、ポリエ
ーテルまたはその混合物の存在下、活性成分を製剤化す
る。
塩、親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリド
ン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリ
ル酸、アクリル酸エステルおよびその共重合体、ビニル
ポリマーまたは共重合体、ビニルアルコール、アルコキ
シポリマー、ポリエチレンオキシドのポリマー、ポリエ
ーテルまたはその混合物の存在下、活性成分を製剤化す
る。
活性成分は、また、所望により１種類以上の担体また
は添加剤を用いて、マイクロカプセルの形態で製剤化す
ることができる。
は添加剤を用いて、マイクロカプセルの形態で製剤化す
ることができる。
活性成分は、また、シクロデキストリン、例えば、α
−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−
β−シクロデキストリンとの複合体の形態で提供され
る。
−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−
β−シクロデキストリンとの複合体の形態で提供され
る。
以下の実施例は、本発明を限定するものではなく、説
明するものである。
明するものである。
製造例には、本発明化合物を得ることができる種々の
中間体の合成方法を記載する。これらの中間体は、全
て、当業者によく知られている方法に従って得られる。
中間体の合成方法を記載する。これらの中間体は、全
て、当業者によく知られている方法に従って得られる。
融点は、ミクロ−ケフラー（Micro−Ｋfler）法に
従って測定され、摂氏で表される。
従って測定され、摂氏で表される。
式（Ｉ）で示される化合物のプロトン核磁気共鳴スペ
クトル（1H NMR）は、場合によって、200MHzまたは100M
Hzで記録した。化学シフトは、ppmで示され、結合定数
は、ヘルツで示される。
クトル（1H NMR）は、場合によって、200MHzまたは100M
Hzで記録した。化学シフトは、ppmで示され、結合定数
は、ヘルツで示される。
本発明化合物は、理論値によるパーセンテージ分析を
示す。
示す。
表１に示す本発明化合物もまた、それらの構造に従っ
たNMRスペクトルを有する。
たNMRスペクトルを有する。
製造例 式（III）で示されるケトンの製造 製造例１ ２−ブロモ−１−（2,4−ジクロロフェニル）プロパン
−１−オン（化合物１−１） 室温で、１−（2,4−ジクロロフェニル）プロパン−
１−オン7gのジクロロメタン420mlおよびメタノール140
mlの混合物中溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロ
ミド17.4gを添加する。24時間後、該反応混合物を真空
濃縮する。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発さ
せ；次いで、残留物を溶離液としてシクロヘキサン／酢
酸エチル20/1（v/v）混合物を用いてシリカゲルカラム
上で精製して、油状物を得る。
−１−オン（化合物１−１） 室温で、１−（2,4−ジクロロフェニル）プロパン−
１−オン7gのジクロロメタン420mlおよびメタノール140
mlの混合物中溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロ
ミド17.4gを添加する。24時間後、該反応混合物を真空
濃縮する。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発さ
せ；次いで、残留物を溶離液としてシクロヘキサン／酢
酸エチル20/1（v/v）混合物を用いてシリカゲルカラム
上で精製して、油状物を得る。
同様の方法で適当なケトンを用いて以下の化合物を得
る:2−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物１−２）。
る:2−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物１−２）。
製造例２ ２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニル）プロパン−１−オン（化合物２−１） 段階1:不活性雰囲気下、０℃で、３−クロロ−４−シア
ノベンゾトリフルオリド19.5gのエーテル250ml中溶液に
エチルマグネシウムのジエチルエーテル中溶液（3M）63
mlを添加する。室温で４時間反応させた後、該反応混合
物を再度０℃に冷却する。塩酸（10N）5mlを添加する。
添加完了後、該混合物を還流させながら（60℃）１時間
加熱する。室温に戻した後、水性相をエーテルで抽出
し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相をNaCl
飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
真空蒸発後、残留物をシリカゲル上で精製する；溶離
液：シクロヘキサン／酢酸エチル20/1（v/v）；収率＝9
2％。
ルフェニル）プロパン−１−オン（化合物２−１） 段階1:不活性雰囲気下、０℃で、３−クロロ−４−シア
ノベンゾトリフルオリド19.5gのエーテル250ml中溶液に
エチルマグネシウムのジエチルエーテル中溶液（3M）63
mlを添加する。室温で４時間反応させた後、該反応混合
物を再度０℃に冷却する。塩酸（10N）5mlを添加する。
添加完了後、該混合物を還流させながら（60℃）１時間
加熱する。室温に戻した後、水性相をエーテルで抽出
し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相をNaCl
飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
真空蒸発後、残留物をシリカゲル上で精製する；溶離
液：シクロヘキサン／酢酸エチル20/1（v/v）；収率＝9
2％。
1H NMR（DMSO）:1.10（t,3H）;2.94（q,2H）;7.84
（s,2H）;7.92（s,1H）。
（s,2H）;7.92（s,1H）。
段階2:室温で、前記で得られた生成物11.8gのジクロロ
メタン500ml中溶液にテトラブチルアンモニウムトリブ
ロミド26gを添加する。次いで、該混合物を35−40℃で
３時間加熱する。再度、室温で、有機相を水で洗浄し、
次いで、NaCl飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥させる。次いで、真空蒸発させる；収率＝97％。
メタン500ml中溶液にテトラブチルアンモニウムトリブ
ロミド26gを添加する。次いで、該混合物を35−40℃で
３時間加熱する。再度、室温で、有機相を水で洗浄し、
次いで、NaCl飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥させる。次いで、真空蒸発させる；収率＝97％。
1H NMR（CDCl3）:0.89（d,3H）;5.16（q,1H）;7.61
（m,2H）;7.67（m,1H）。
（m,2H）;7.67（m,1H）。
製造例３ ２−ブロモ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）エタ
ン−１−オン（化合物３−１） アルゴン下、０℃で、1,3,5−トリクロロベンゼン31.
1gの溶液にブロモアセチルブロミド15.2mlを添加し、次
いで、塩化アルミニウム23.3gを少量に分けて（２時間
かけて）添加する。次いで、該反応混合物を80℃で８時
間加熱する。室温に戻した後、ジクロロメタンで希釈
し、次いで、０℃で塩酸（1N）を添加する。水性相をジ
クロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、
次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシ
リカ上で精製する；収率＝70％。
ン−１−オン（化合物３−１） アルゴン下、０℃で、1,3,5−トリクロロベンゼン31.
1gの溶液にブロモアセチルブロミド15.2mlを添加し、次
いで、塩化アルミニウム23.3gを少量に分けて（２時間
かけて）添加する。次いで、該反応混合物を80℃で８時
間加熱する。室温に戻した後、ジクロロメタンで希釈
し、次いで、０℃で塩酸（1N）を添加する。水性相をジ
クロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、
次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシ
リカ上で精製する；収率＝70％。
1H NMR（DMSO）:4.77（s,2H）;7.85（s,2H）。
このプロセスの変形例は、CH2Cl2溶媒を用いること、
および、10℃付近の温度で操作することからなる。1,3
−ジクロロ−４−メチルベンゼンで出発して、２−ブロ
モ−１−（2,4−ジクロロ−５−メチルフェニル）エタ
ン−１−オン（化合物３−２）を得る。
および、10℃付近の温度で操作することからなる。1,3
−ジクロロ−４−メチルベンゼンで出発して、２−ブロ
モ−１−（2,4−ジクロロ−５−メチルフェニル）エタ
ン−１−オン（化合物３−２）を得る。
同様の方法で２−ブロモ−１−（２−クロロ−4,5−
ジメチルフェニル）エタン−１−オン（化合物３−３）
を製造する。
ジメチルフェニル）エタン−１−オン（化合物３−３）
を製造する。
アミンの製造 製造例４ ６−アミノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン（化合物４−１） 段階1:無水酢酸100mlに７−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン12.0mlを溶解させ、次いで、無水酢酸
10mlに溶解させた発煙硝酸3.6mlを添加する。該反応混
合物を室温で１時間攪拌する。
フタレン（化合物４−１） 段階1:無水酢酸100mlに７−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン12.0mlを溶解させ、次いで、無水酢酸
10mlに溶解させた発煙硝酸3.6mlを添加する。該反応混
合物を室温で１時間攪拌する。
氷を添加した後、該混合物を10N水酸化ナトリウムで
中和し、次いで、酢酸エチルで抽出する。得られた溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させ
る。得られた残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン10/90（v/v）混
合物で溶離することにより精製して、２つの異性体を分
離する。所望の生成物3.3gを黄色の結晶の形態で得る。
中和し、次いで、酢酸エチルで抽出する。得られた溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させ
る。得られた残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン10/90（v/v）混
合物で溶離することにより精製して、２つの異性体を分
離する。所望の生成物3.3gを黄色の結晶の形態で得る。
段階2:酢酸60mlおよび濃塩酸30mlに前記で得られた生成
物3.2gを溶解させ、次いで、SnCl2・H2O 10gを添加し、
該反応混合物を還流させながら３時間加熱する。次い
で、蒸発させ、得られた残留物を炭酸ナトリウム飽和溶
液に溶解させ、酢酸エチルデ抽出する。得られた溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。
所望の生成物2.65gを結晶の形態で得る；収率97％。
物3.2gを溶解させ、次いで、SnCl2・H2O 10gを添加し、
該反応混合物を還流させながら３時間加熱する。次い
で、蒸発させ、得られた残留物を炭酸ナトリウム飽和溶
液に溶解させ、酢酸エチルデ抽出する。得られた溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。
所望の生成物2.65gを結晶の形態で得る；収率97％。
1H NMR（CDCl3）:1.74−1.80（m,4H,−CH2−CH2−）;
2.64−2.68（m,4H,−CH2−CH2−CH2−CH2）;3.67（m,2
H,−NH2）;3.68（s,3H,−OCH3）;6.46（s,1H,H1）;6.51
（s,1H,H4）。
2.64−2.68（m,4H,−CH2−CH2−CH2−CH2）;3.67（m,2
H,−NH2）;3.68（s,3H,−OCH3）;6.46（s,1H,H1）;6.51
（s,1H,H4）。
製造例５ Ｎ−プロピル−2,4−ジクロロアニリン（化合物５−
１） 段階1:アルゴン下、０℃で、2,4−ジクロロアニリン9.2
gの無水塩化メチレン100ml中溶液にトリエチルアミン9.
5mlを添加し、次いで、塩化プロピオニル5.9mlを滴下す
る。次いで、反応混合物の温度を室温まで上昇させる。
有機相を水で洗浄し、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、蒸発乾固させる。
加熱しつつジクロロメタンに得られた残留物を溶解させ
た後、イソプロピルエーテルを添加する。
１） 段階1:アルゴン下、０℃で、2,4−ジクロロアニリン9.2
gの無水塩化メチレン100ml中溶液にトリエチルアミン9.
5mlを添加し、次いで、塩化プロピオニル5.9mlを滴下す
る。次いで、反応混合物の温度を室温まで上昇させる。
有機相を水で洗浄し、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、蒸発乾固させる。
加熱しつつジクロロメタンに得られた残留物を溶解させ
た後、イソプロピルエーテルを添加する。
所望の生成物9.6gを白色の結晶の形態で得る；収率＝
80％；融点＝121℃。
80％；融点＝121℃。
段階2:アルゴン下、前記で得られた生成物9.6gのテトラ
ヒドロフラン80ml中溶液に水素化アルミニウムリチウム
のテトラヒドロフラン中1M溶液50mlをゆっくりと添加す
る。該反応混合物を還流させながら２時間加熱する。０
℃で、水を添加し、次いで、水酸化ナトリウムを添加す
ることにより、過剰の水素化アルミニウムリチウムを注
意深く分解する。沈殿物を除去した後、真空下、有機溶
液を蒸発乾固させる。得られた残留物をジエチルエーテ
ルに溶解させ、次いで、塩酸の1N溶液で抽出する。水性
相をpH＝12に調節し、ジクロロメタンで抽出する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させる。
所望の生成物7.5gを油状物の形態で得る；収率＝84％。
ヒドロフラン80ml中溶液に水素化アルミニウムリチウム
のテトラヒドロフラン中1M溶液50mlをゆっくりと添加す
る。該反応混合物を還流させながら２時間加熱する。０
℃で、水を添加し、次いで、水酸化ナトリウムを添加す
ることにより、過剰の水素化アルミニウムリチウムを注
意深く分解する。沈殿物を除去した後、真空下、有機溶
液を蒸発乾固させる。得られた残留物をジエチルエーテ
ルに溶解させ、次いで、塩酸の1N溶液で抽出する。水性
相をpH＝12に調節し、ジクロロメタンで抽出する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させる。
所望の生成物7.5gを油状物の形態で得る；収率＝84％。
1H NMR（CDCl3）:0.99（t,2H）;1.57（m,2H）;3.01
（t,2H）;4.27（1H）;6.4−7.2（m,3H）。
（t,2H）;4.27（1H）;6.4−7.2（m,3H）。
前記製造例５について示した方法を行うことにより、
かつ、原料として適当な第一アミンを用いることによ
り、以下の化合物を製造する： Ｎ−プロピル−２−クロロアニリン（化合物５−２） Ｎ−プロピル−３−クロロアニリン（化合物５−３） Ｎ−プロピル−２−メチルアニリン（化合物５−４） Ｎ−プロピル−２−メトキシアニリン（化合物５−
５） Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシアニリン
（化合物５−６） Ｎ−プロピル−2,6−ジクロロアニリン（化合物５−
７） Ｎ−プロピル−2,5−ジクロロアニリン（化合物５−
８） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−トリフルオロメチル
アニリン（化合物５−９） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メトキシアニリン
（化合物５−10） Ｎ−プロピル−５−クロロ−２−メトキシアニリン
（化合物５−11） Ｎ−プロピル−５−クロロ−２−エトキシアニリン
（化合物５−12） Ｎ−プロピル−2,5−ジメチルアニリン（化合物５−1
3） Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−メチルアニリン
（化合物５−14） Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルアニリン（化合物５−15） Ｎ−プロピル−2,5−ジメトキシアニリン（化合物５
−16） Ｎ−プロピル−2,4,6−トリクロロアニリン（化合物
５−17） Ｎ−プロピル−2,6−ジメトキシアニリン（化合物５
−18） 製造例６ Ｎ−プロピル−５−ブロモ−２−メトキシアニリン（化
合物６−１） 段階1:Simada T.（Sci.Pap.Inst.Phys.Chem.Res.Jpn.,V
ol.35,No.884,pp 365−371,1938）による方法を行うこ
とにより、４−ブロモ−２−ニトロフェノールから５−
ブロモ−２−メトキシニトロベンゼンを得る。
かつ、原料として適当な第一アミンを用いることによ
り、以下の化合物を製造する： Ｎ−プロピル−２−クロロアニリン（化合物５−２） Ｎ−プロピル−３−クロロアニリン（化合物５−３） Ｎ−プロピル−２−メチルアニリン（化合物５−４） Ｎ−プロピル−２−メトキシアニリン（化合物５−
５） Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシアニリン
（化合物５−６） Ｎ−プロピル−2,6−ジクロロアニリン（化合物５−
７） Ｎ−プロピル−2,5−ジクロロアニリン（化合物５−
８） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−トリフルオロメチル
アニリン（化合物５−９） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メトキシアニリン
（化合物５−10） Ｎ−プロピル−５−クロロ−２−メトキシアニリン
（化合物５−11） Ｎ−プロピル−５−クロロ−２−エトキシアニリン
（化合物５−12） Ｎ−プロピル−2,5−ジメチルアニリン（化合物５−1
3） Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−メチルアニリン
（化合物５−14） Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルアニリン（化合物５−15） Ｎ−プロピル−2,5−ジメトキシアニリン（化合物５
−16） Ｎ−プロピル−2,4,6−トリクロロアニリン（化合物
５−17） Ｎ−プロピル−2,6−ジメトキシアニリン（化合物５
−18） 製造例６ Ｎ−プロピル−５−ブロモ−２−メトキシアニリン（化
合物６−１） 段階1:Simada T.（Sci.Pap.Inst.Phys.Chem.Res.Jpn.,V
ol.35,No.884,pp 365−371,1938）による方法を行うこ
とにより、４−ブロモ−２−ニトロフェノールから５−
ブロモ−２−メトキシニトロベンゼンを得る。
1H NMR（CDCl3）:3.94（s,3H）;7.06（d,1H）;7.64
（dd,1H）;8.23（d,1H）。
（dd,1H）;8.23（d,1H）。
段階2:エタノール−水混合物中、鉄および濃塩酸の存在
下、前記で得られた生成物を還元する。製造例５の記載
に従って、得られた５−ブロモ−２−メトキシアニリン
をアシル化し、次いで、還元する。
下、前記で得られた生成物を還元する。製造例５の記載
に従って、得られた５−ブロモ−２−メトキシアニリン
をアシル化し、次いで、還元する。
1H NMR（CDCl3）:1.00（t,3H）;1.66（m,2H）;3.05
（t,2H）;3.81（s,3H）;4.25（m,1H）;6.55−6.74（m,3
H）。
（t,2H）;3.81（s,3H）;4.25（m,1H）;6.55−6.74（m,3
H）。
製造例７ Ｎ−プロピル−２−メトキシ−６−メチルアニリン（化
合物７−１） 段階1:2−メトキシ−６−メチルアニリンを用いて出発
して、前記方法（製造例５、段階１）に従って、Ｎ−プ
ロピオニル−２−メトキシ−６−メチルアニリンを得
る。
合物７−１） 段階1:2−メトキシ−６−メチルアニリンを用いて出発
して、前記方法（製造例５、段階１）に従って、Ｎ−プ
ロピオニル−２−メトキシ−６−メチルアニリンを得
る。
1H NMR（CDCl3）:1.29（t,3H）;2.21（s,3H）;2.48
（q,2H）;3.78（s,3H）;6.70−6.83（m,3H）;7.06−7.1
4（m,1H）。
（q,2H）;3.78（s,3H）;6.70−6.83（m,3H）;7.06−7.1
4（m,1H）。
段階2:アルゴン下、０℃で、四塩化チタンのジクロロメ
タン中1M溶液180ml（２当量）にホウ水素化ナトリウム1
1.9g（3.5当量）を添加する。該反応混合物の温度が５
〜15℃であるようにゆっくりと、該反応混合物にＮ−プ
ロピオニル−２−メトキシ−６−メチルアニリン19gの
ジメトキシエタン100ml中溶液を添加する。添加完了
後、該混合物を約65℃に加熱する。次いで、０℃で、該
混合物を非常にゆっくりと加水分解させ、次いで、水酸
化ナトリウムによりアルカリ性にする。水性相をジクロ
ロメタンで抽出する。
タン中1M溶液180ml（２当量）にホウ水素化ナトリウム1
1.9g（3.5当量）を添加する。該反応混合物の温度が５
〜15℃であるようにゆっくりと、該反応混合物にＮ−プ
ロピオニル−２−メトキシ−６−メチルアニリン19gの
ジメトキシエタン100ml中溶液を添加する。添加完了
後、該混合物を約65℃に加熱する。次いで、０℃で、該
混合物を非常にゆっくりと加水分解させ、次いで、水酸
化ナトリウムによりアルカリ性にする。水性相をジクロ
ロメタンで抽出する。
有機相を水で洗浄し、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させる；収
率＝58％。
た後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させる；収
率＝58％。
1H NMR（CDCl3）:0.95（t,3H）;1.57（m,2H）;2.27
（s,3H）;3.00（t,2H）;3.77（s,3H）;6.65−6.80（m,3
H）。
（s,3H）;3.00（t,2H）;3.77（s,3H）;6.65−6.80（m,3
H）。
製造例８ Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル
アニリン（化合物８−１） アルゴン下、室温で、プロピオン酸500mlに２−メト
キシ−５−メトキシカルボニルアニリン15gを溶解さ
せ、ホウ水素化ナトリウム15.7gを少量に分けて添加す
る。該反応混合物を２時間攪拌し、次いで、温度を20℃
以下に維持しつつ、加水分解させ、10N水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にする。次いで、ジクロロメタンで抽出
し、有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、次い
で、真空蒸発させる。所望の生成物を定量的収率で油状
物の形態で得る。
アニリン（化合物８−１） アルゴン下、室温で、プロピオン酸500mlに２−メト
キシ−５−メトキシカルボニルアニリン15gを溶解さ
せ、ホウ水素化ナトリウム15.7gを少量に分けて添加す
る。該反応混合物を２時間攪拌し、次いで、温度を20℃
以下に維持しつつ、加水分解させ、10N水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にする。次いで、ジクロロメタンで抽出
し、有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、次い
で、真空蒸発させる。所望の生成物を定量的収率で油状
物の形態で得る。
前記製造例８に記載した方法を行うことにより、か
つ、適当な第一アミンを用いて、以下の化合物を製造す
る： Ｎ−プロピル−2,5−ジトリフルオロメチルアニリン
（化合物８−２） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メチルアニリン（化
合物８−３） Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−フェニルアニリン
（化合物８−４） Ｎ−プロピル−５−エチル−２−メトキシアニリン
（化合物８−５） Ｎ−プロピル−５−クロロ−2,4−ジメトキシアニリ
ン（化合物８−６） Ｎ−プロピル−４−クロロ−2,5−ジメトキシアニリ
ン（化合物８−７） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メトキシ−４−メト
キシカルボニルアニリン（化合物８−８） Ｎ−プロピル−２−チオメチル−５−トリフルオロメ
チルアニリン（化合物８−９） Ｎ−プロピル−２−メチル−５−メトキシカルボニル
アニリン（化合物８−10） チオ尿素の製造 製造例９ Ｎ−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−
６−イル）チオ尿素（化合物９−１） アセトン30mlにチオシアン酸アンモニウム1.45gを溶
解させ、塩化ベンゾイル2.2mlを添加した後、該反応混
合物を還流させながら15分間加熱する。アセトン20mlに
溶解させた６−アミノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン（化合物４−１）2.6gを添加し、次
いで、該混合物を還流させながら30分間加熱する。次い
で、蒸発乾固させ、得られた残留物を最少量のエタノー
ルに溶解させ、30％水酸化アンモニウム50mlを添加し、
該混合物を還流させながら20時間加熱する。得られたチ
オ尿素を冷却し、濾過し、水で洗浄し、次いで、酢酸エ
チル／ヘキサン25/75（v/v）混合物で洗浄する。所望の
生成物2.8gをベージュ色の粉末の形態で得る；収率＝80
％。
つ、適当な第一アミンを用いて、以下の化合物を製造す
る： Ｎ−プロピル−2,5−ジトリフルオロメチルアニリン
（化合物８−２） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メチルアニリン（化
合物８−３） Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−フェニルアニリン
（化合物８−４） Ｎ−プロピル−５−エチル−２−メトキシアニリン
（化合物８−５） Ｎ−プロピル−５−クロロ−2,4−ジメトキシアニリ
ン（化合物８−６） Ｎ−プロピル−４−クロロ−2,5−ジメトキシアニリ
ン（化合物８−７） Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メトキシ−４−メト
キシカルボニルアニリン（化合物８−８） Ｎ−プロピル−２−チオメチル−５−トリフルオロメ
チルアニリン（化合物８−９） Ｎ−プロピル−２−メチル−５−メトキシカルボニル
アニリン（化合物８−10） チオ尿素の製造 製造例９ Ｎ−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−
６−イル）チオ尿素（化合物９−１） アセトン30mlにチオシアン酸アンモニウム1.45gを溶
解させ、塩化ベンゾイル2.2mlを添加した後、該反応混
合物を還流させながら15分間加熱する。アセトン20mlに
溶解させた６−アミノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン（化合物４−１）2.6gを添加し、次
いで、該混合物を還流させながら30分間加熱する。次い
で、蒸発乾固させ、得られた残留物を最少量のエタノー
ルに溶解させ、30％水酸化アンモニウム50mlを添加し、
該混合物を還流させながら20時間加熱する。得られたチ
オ尿素を冷却し、濾過し、水で洗浄し、次いで、酢酸エ
チル／ヘキサン25/75（v/v）混合物で洗浄する。所望の
生成物2.8gをベージュ色の粉末の形態で得る；収率＝80
％。
製造例10 Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿
素（化合物10−１） 段階1:アルゴン下、０℃で、無水アセトン80ml中のチオ
シアン酸アンモニウム3.4gに塩化ベンゾイル5.1mlを添
加し、該反応混合物を15分間攪拌する。無水アセトン60
ml中のＮ−プロピル−2,4−ジクロロアニリン（化合物
５−１）7.48gを添加し、該反応混合物を室温で２時間
攪拌する。次いで、蒸発乾固させ、得られた残留物をジ
クロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させる。所
望の生成物13.5gを油状物の形態で得る；収率＝82％。
素（化合物10−１） 段階1:アルゴン下、０℃で、無水アセトン80ml中のチオ
シアン酸アンモニウム3.4gに塩化ベンゾイル5.1mlを添
加し、該反応混合物を15分間攪拌する。無水アセトン60
ml中のＮ−プロピル−2,4−ジクロロアニリン（化合物
５−１）7.48gを添加し、該反応混合物を室温で２時間
攪拌する。次いで、蒸発乾固させ、得られた残留物をジ
クロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させる。所
望の生成物13.5gを油状物の形態で得る；収率＝82％。
段階2:前記で得られた生成物13.5gのメタノール150ml中
溶液にヒドラジン3.6mlを添加する。該反応混合物を室
温で12時間放置する。メタノールを蒸発させ、得られた
残留物をジクロロメタンに溶解させ、次いで、該混合物
を水で洗浄し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／シク
ロヘキサン1/3（v/v）混合物で溶離することにより精製
する。所望の生成物6.9gを結晶の形態で得る；収率＝71
％；融点＝121℃。
溶液にヒドラジン3.6mlを添加する。該反応混合物を室
温で12時間放置する。メタノールを蒸発させ、得られた
残留物をジクロロメタンに溶解させ、次いで、該混合物
を水で洗浄し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／シク
ロヘキサン1/3（v/v）混合物で溶離することにより精製
する。所望の生成物6.9gを結晶の形態で得る；収率＝71
％；融点＝121℃。
製造例10の段階１に記載した方法を行うことにより、
かつ、Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−メトキシカル
ボニルアニリン（化合物８−１）を用いることにより、
N'−ベンゾイル−Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカ
ルボニルフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物10
−２）を製造する。
かつ、Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−メトキシカル
ボニルアニリン（化合物８−１）を用いることにより、
N'−ベンゾイル−Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカ
ルボニルフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物10
−２）を製造する。
製造例11 Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオ尿素（化
合物11−１） 段階1:チオシアン酸アンモニウム5.9gの無水アセトン13
0ml中溶液に塩化ベンゾイル8.9mlを添加する。該反応混
合物を還流させながら15分間加熱し、次いで、冷却後、
５−クロロ−２−メチルアニリン10gを添加する。該反
応混合物を還流させながら２時間加熱し、真空蒸留によ
りアセトンを除去する。得られた残留物をジクロロメタ
ンに溶解させる。該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空蒸発させる。所望の生成物を定量的
収率で油状物の形態で得る。
合物11−１） 段階1:チオシアン酸アンモニウム5.9gの無水アセトン13
0ml中溶液に塩化ベンゾイル8.9mlを添加する。該反応混
合物を還流させながら15分間加熱し、次いで、冷却後、
５−クロロ−２−メチルアニリン10gを添加する。該反
応混合物を還流させながら２時間加熱し、真空蒸留によ
りアセトンを除去する。得られた残留物をジクロロメタ
ンに溶解させる。該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空蒸発させる。所望の生成物を定量的
収率で油状物の形態で得る。
段階2:5％水酸化ナトリウム溶液300mlの存在下、前記で
得られた生成物を90℃で16時間加熱する。冷却後、塩酸
の1N溶液の添加により、反応混合物をpH＝７に調節す
る。生成物が沈殿し、所望の生成物10.53gを黄色の結晶
の形態で得る；収率＝74％；融点＝137℃。
得られた生成物を90℃で16時間加熱する。冷却後、塩酸
の1N溶液の添加により、反応混合物をpH＝７に調節す
る。生成物が沈殿し、所望の生成物10.53gを黄色の結晶
の形態で得る；収率＝74％；融点＝137℃。
製造例12 Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−
プロピルチオ尿素（化合物12−１） 製造例10に従って方法を行うことにより、かつ、過剰
の水酸化ナトリウムを用いてチオ尿素の脱保護に加えて
エステルを鹸化することにより、N'−ベンゾイル−Ｎ−
（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−
Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物10−２）から所望の生成
物を得る。
プロピルチオ尿素（化合物12−１） 製造例10に従って方法を行うことにより、かつ、過剰
の水酸化ナトリウムを用いてチオ尿素の脱保護に加えて
エステルを鹸化することにより、N'−ベンゾイル−Ｎ−
（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−
Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物10−２）から所望の生成
物を得る。
前記製造例１〜12に従って方法を行うことにより、適
当な出発物質を用いて、本発明の式（Ｉ）で示される化
合物を合成させる中間体を製造する。
当な出発物質を用いて、本発明の式（Ｉ）で示される化
合物を合成させる中間体を製造する。
実施例１ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタ−６−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾー
ル・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 段階1:メタノール50mlに２−ブロモ−１−（２−クロロ
−４−メトキシフェニル）−プロパン−１−オン（化合
物１−２）1.4gを溶解させ、次いで、Ｎ−（７−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−６−イル）チオ尿
素（化合物９−１）を添加する。該反応混合物を還流さ
せながら12時間加熱し、蒸発乾固させ、次いで、得られ
た残留物を炭酸ナトリウム飽和溶液に溶解させる。得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン25/7
5（v/v）混合物で溶離することにより精製する。得られ
た沈殿物を石油エーテルに溶解させ、次いで、濾過す
る。
ル−２−［Ｎ−（７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタ−６−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾー
ル・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 段階1:メタノール50mlに２−ブロモ−１−（２−クロロ
−４−メトキシフェニル）−プロパン−１−オン（化合
物１−２）1.4gを溶解させ、次いで、Ｎ−（７−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−６−イル）チオ尿
素（化合物９−１）を添加する。該反応混合物を還流さ
せながら12時間加熱し、蒸発乾固させ、次いで、得られ
た残留物を炭酸ナトリウム飽和溶液に溶解させる。得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン25/7
5（v/v）混合物で溶離することにより精製する。得られ
た沈殿物を石油エーテルに溶解させ、次いで、濾過す
る。
所望の生成物1.3gを白色の粉末の形態で得る（収率＝
62％）。
62％）。
1H NMR（CDCl3）:1.78−1.82（m,4H,−CH2−CH2−）;
2.24（s,3H,−CH3）;2.73−2.75（m,4H,−CH2−CH2）;
3.85（s,3H,OCH3）;3.86（s,3H,−OCH3）;6.58（s,1H,H
4）;6.87（dd,J＝2.5,J＝8.4,1H,H5）;7.02（d,J＝2.5,
1H,H3）;7.35（d,J＝8.7,1H,H6）;7.46（s,1H,H6）;7.4
6（s,1H,H1）;7.47（s,1H,−NH−）。
2.24（s,3H,−CH3）;2.73−2.75（m,4H,−CH2−CH2）;
3.85（s,3H,OCH3）;3.86（s,3H,−OCH3）;6.58（s,1H,H
4）;6.87（dd,J＝2.5,J＝8.4,1H,H5）;7.02（d,J＝2.5,
1H,H3）;7.35（d,J＝8.7,1H,H6）;7.46（s,1H,H6）;7.4
6（s,1H,H1）;7.47（s,1H,−NH−）。
段階2:前記で得られた生成物1.0gを無水ジメチルホルム
アミド20mlに溶解させ、これを水素化ナトリウム0.17g
のジメチルホルムアミド20ml中懸濁液に添加する。ブロ
モプロパン0.44mlを添加し、次いで、該反応混合物を室
温で１時間攪拌する。次いで、塩化アンモニウム飽和溶
液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、
有機相をNaCl飽和溶液で洗浄する。
アミド20mlに溶解させ、これを水素化ナトリウム0.17g
のジメチルホルムアミド20ml中懸濁液に添加する。ブロ
モプロパン0.44mlを添加し、次いで、該反応混合物を室
温で１時間攪拌する。次いで、塩化アンモニウム飽和溶
液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、
有機相をNaCl飽和溶液で洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン10/90（v/v）混合物で溶離すること
により精製する。所望の生成物0.89gを無色の油状物の
形態で単離する。該生成物を予めジエチルエーテルに溶
解させ、これに石油エーテルを添加し、次いで、塩の全
沈殿物を得るまで塩化水素ガスで飽和したジエチルエー
テルを添加することにより塩酸塩を得る；融点＝101
℃。
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン10/90（v/v）混合物で溶離すること
により精製する。所望の生成物0.89gを無色の油状物の
形態で単離する。該生成物を予めジエチルエーテルに溶
解させ、これに石油エーテルを添加し、次いで、塩の全
沈殿物を得るまで塩化水素ガスで飽和したジエチルエー
テルを添加することにより塩酸塩を得る；融点＝101
℃。
1H NMR（CDCl3）:0.85（t,J＝7.3,3H,−CH2−CH3）;
1.46−1.57（m,2H,−CH2−CH3）;1.72（m,4H,−CH2−CH
2−）;1.99（s,3H,−CH3）;2.65−2.77（m,4H,−CH2−C
H2−）;3.73−3.83（m,3.78（s,3H,−OCH3）および3.83
（s,3H,−OCH3）を含む;2H,−Ｎ−CH2−CH2）;6.96（s,
1H,H1）;7.04（dd,J＝2.5,J＝8.4,1H,H5）;7.15（s,1H,
H4）;7.20（d,J＝2.5,H3）;7.43（d,J＝8.4,1H,H6）。
1.46−1.57（m,2H,−CH2−CH3）;1.72（m,4H,−CH2−CH
2−）;1.99（s,3H,−CH3）;2.65−2.77（m,4H,−CH2−C
H2−）;3.73−3.83（m,3.78（s,3H,−OCH3）および3.83
（s,3H,−OCH3）を含む;2H,−Ｎ−CH2−CH2）;6.96（s,
1H,H1）;7.04（dd,J＝2.5,J＝8.4,1H,H5）;7.15（s,1H,
H4）;7.20（d,J＝2.5,H3）;7.43（d,J＝8.4,1H,H6）。
実施例２ ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝Cl;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; エタノール6ml中のＮ−（2,4−ジクロロフェニル）−
Ｎ−プロピル−チオ尿素（化合物10−１）1.07gにトリ
エチルアミン1mlを添加し、次いで、２−ブロモ−１−
（2,4−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン（化合
物１−１）1.3gを滴下する。該反応混合物を78℃で３時
間加熱し、蒸発乾固させ、次いで、残留物をジクロロメ
タンに溶解させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下、蒸発乾固させる。
［Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝Cl;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; エタノール6ml中のＮ−（2,4−ジクロロフェニル）−
Ｎ−プロピル−チオ尿素（化合物10−１）1.07gにトリ
エチルアミン1mlを添加し、次いで、２−ブロモ−１−
（2,4−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン（化合
物１−１）1.3gを滴下する。該反応混合物を78℃で３時
間加熱し、蒸発乾固させ、次いで、残留物をジクロロメ
タンに溶解させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下、蒸発乾固させる。
残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
付し、シクロヘキサン／酢酸エチル3/1（v/v）混合物で
溶離することにより精製する。所望の生成物1.31gを、
ペンタン中、結晶の形態で得る；収率＝72％；融点＝90
℃。
付し、シクロヘキサン／酢酸エチル3/1（v/v）混合物で
溶離することにより精製する。所望の生成物1.31gを、
ペンタン中、結晶の形態で得る；収率＝72％；融点＝90
℃。
実施例３ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 実施例２の方法に従って、かつ、２−ブロモ−１−
（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−
オン（化合物２−１）およびＮ−（２−メトキシ−５−
カルボキシフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物
12−１）を用いることにより、所望の生成物を白色の結
晶の形態で得る；収率＝70％；融点＝109℃。
ル−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 実施例２の方法に従って、かつ、２−ブロモ−１−
（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−
オン（化合物２−１）およびＮ−（２−メトキシ−５−
カルボキシフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物
12−１）を用いることにより、所望の生成物を白色の結
晶の形態で得る；収率＝70％；融点＝109℃。
実施例４ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−エトキシカルボニル−２−メトキ
シフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸
塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; アルゴン下、室温で、ジメチルホルムアミド3mlに４
−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル
−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1gを溶解させ、
次いで、Cs2CO30.66gおよびヨウ化エチル0.5mlを添加す
る。該反応混合物を１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル
で希釈する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル5/1
（v/v）混合物で溶離することにより精製する。所望の
生成物を無色の油状物の形態で得る。
ル−２−［Ｎ−（５−エトキシカルボニル−２−メトキ
シフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸
塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; アルゴン下、室温で、ジメチルホルムアミド3mlに４
−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル
−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1gを溶解させ、
次いで、Cs2CO30.66gおよびヨウ化エチル0.5mlを添加す
る。該反応混合物を１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル
で希釈する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル5/1
（v/v）混合物で溶離することにより精製する。所望の
生成物を無色の油状物の形態で得る。
次いで、ジクロロメタンに溶解させ、塩酸のイソプロ
パノール中0.1N溶液を添加する。濾過後、所望の生成物
を塩酸塩の形態で得る；融点111℃。
パノール中0.1N溶液を添加する。濾過後、所望の生成物
を塩酸塩の形態で得る；融点111℃。
実施例５ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル）−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリノカル
ボニルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; ジメチルホルムアミド19mlに４−（２−クロロ−４−
メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（５−カ
ルボキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール（実施例３）1gを添加し、次いで、アル
ゴン下、−10℃で、トリエチルアミン0.31mlおよびクロ
ロギ酸イソブチル0.32mlを添加する。該反応混合物を10
分間攪拌し、モルホリン0.8mlを添加する。該混合物を
室温で２時間攪拌し続ける。次いで、該反応混合物を酢
酸エチル中で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次いで、真空蒸発させる。残留物をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン
／酢酸エチル1/1（v/v）混合物で溶離することにより精
製する。所望の生成物を粉末の形態で得る；融点＝62
℃。
ル）−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリノカル
ボニルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; ジメチルホルムアミド19mlに４−（２−クロロ−４−
メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（５−カ
ルボキシ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール（実施例３）1gを添加し、次いで、アル
ゴン下、−10℃で、トリエチルアミン0.31mlおよびクロ
ロギ酸イソブチル0.32mlを添加する。該反応混合物を10
分間攪拌し、モルホリン0.8mlを添加する。該混合物を
室温で２時間攪拌し続ける。次いで、該反応混合物を酢
酸エチル中で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次いで、真空蒸発させる。残留物をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン
／酢酸エチル1/1（v/v）混合物で溶離することにより精
製する。所望の生成物を粉末の形態で得る；融点＝62
℃。
実施例６ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−アセチル−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）;R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、ジエチルエーテル30mlに４
−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル
−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール2gを溶解させ
る。該エーテル性溶液にメチルリチウム（３当量）をゆ
っくりと添加する。添加完了後、該反応混合物を室温に
する。２時間後、酢酸エチルで希釈し、次いで、加水分
解させる。有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。蒸発後、残留物をシリカゲル上で精製
する。所望の生成物を粉末の形態で得る；融点＝50℃。
ル−２−［Ｎ−（５−アセチル−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）;R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、ジエチルエーテル30mlに４
−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル
−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール2gを溶解させ
る。該エーテル性溶液にメチルリチウム（３当量）をゆ
っくりと添加する。添加完了後、該反応混合物を室温に
する。２時間後、酢酸エチルで希釈し、次いで、加水分
解させる。有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。蒸発後、残留物をシリカゲル上で精製
する。所望の生成物を粉末の形態で得る；融点＝50℃。
実施例７ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−シクロプロピルカルボニル−２−
メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; リチウムシクロプロパンを用いて出発し、実施例６の
方法を用いて、所望の生成物を粉末の形態で得る；融点
＝69℃。
ル−２−［Ｎ−（５−シクロプロピルカルボニル−２−
メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; リチウムシクロプロパンを用いて出発し、実施例６の
方法を用いて、所望の生成物を粉末の形態で得る；融点
＝69℃。
実施例８ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−イソブチリル−２−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 段階1:不活性雰囲気下、ジメチルホルムアミド130mlに
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール6.5gを溶解させ
る。該混合物の温度を０℃にし、トリエチルアミン7.5m
lを添加し、クロロギ酸イソブチル2.8ml（1.5当量）を
添加する。15分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン2.
84g（２当量）を添加する。該反応は、実際に、室温で
２時間以内に完了する。
ル−２−［Ｎ−（５−イソブチリル−２−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 段階1:不活性雰囲気下、ジメチルホルムアミド130mlに
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール6.5gを溶解させ
る。該混合物の温度を０℃にし、トリエチルアミン7.5m
lを添加し、クロロギ酸イソブチル2.8ml（1.5当量）を
添加する。15分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン2.
84g（２当量）を添加する。該反応は、実際に、室温で
２時間以内に完了する。
次いで、該反応混合物を酢酸エチルで希釈する。水、
次いで、NaCl飽和溶液で数回洗浄した後、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させる。蒸発後、生成物をシリカゲル
上で精製する；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル95
/5（v/v）；収率＝72％。
次いで、NaCl飽和溶液で数回洗浄した後、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させる。蒸発後、生成物をシリカゲル
上で精製する；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル95
/5（v/v）；収率＝72％。
1H NMR（CDCl3）:0.91（t,3H）;1.59（m,2H）;2.04
（s,3H）;3.37（s,3H）;3.58（s,3H）;3.81（s,3H）;3.
85（m,2H）;3.88（s,3H）;6.81−6.87（dd,1H）;6.97−
7.06（m,2H）;7.33−7.38（d,1H）;7.78−7.82（m,2
H）。
（s,3H）;3.37（s,3H）;3.58（s,3H）;3.81（s,3H）;3.
85（m,2H）;3.88（s,3H）;6.81−6.87（dd,1H）;6.97−
7.06（m,2H）;7.33−7.38（d,1H）;7.78−7.82（m,2
H）。
段階2:不活性雰囲気下、０℃で、前記で得られた生成物
650mgのテトラヒドロフラン2ml中溶液をイソプロピルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中溶液（2M）
1.4mlにゆっくりと添加する。室温で２時間の反応時間
後、該反応混合物を再度冷却した後、1N塩酸で酸性にす
る。水性相をジエチルエーテルで抽出する。次いで、有
機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。
650mgのテトラヒドロフラン2ml中溶液をイソプロピルマ
グネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中溶液（2M）
1.4mlにゆっくりと添加する。室温で２時間の反応時間
後、該反応混合物を再度冷却した後、1N塩酸で酸性にす
る。水性相をジエチルエーテルで抽出する。次いで、有
機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。
残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た後、シリカゲル上で精製する；溶離液：シクロヘキサ
ン（３）、酢酸エチル（１）。生成物を塩酸塩の形態で
得る；融点＝114℃。
た後、シリカゲル上で精製する；溶離液：シクロヘキサ
ン（３）、酢酸エチル（１）。生成物を塩酸塩の形態で
得る；融点＝114℃。
実施例９ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ
フェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン11mlに
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1.5gを溶解させ
る。混合物の温度が10℃を超えないようにゆっくりと水
素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中1M溶
液5mlを添加する。室温で２時間後、該反応混合物を氷
浴により冷却し、次いで、ゆっくりと加水分解させる。
粗製物質をアルカリ性にした後、硫酸ナトリウムで濾過
する。真空蒸発後、シリカゲル上で精製することにより
生成物を得る；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル95
/5（v/v）；収率＝87％。所望の生成物は、粉末の形態
である；融点＝115℃。
ル−２−［Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ
フェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン11mlに
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1.5gを溶解させ
る。混合物の温度が10℃を超えないようにゆっくりと水
素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中1M溶
液5mlを添加する。室温で２時間後、該反応混合物を氷
浴により冷却し、次いで、ゆっくりと加水分解させる。
粗製物質をアルカリ性にした後、硫酸ナトリウムで濾過
する。真空蒸発後、シリカゲル上で精製することにより
生成物を得る；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル95
/5（v/v）；収率＝87％。所望の生成物は、粉末の形態
である；融点＝115℃。
実施例10 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシメチルフ
ェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、ジメチルホルムアミド0.7m
lに４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−
メチル−２−［Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メト
キシフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール320m
gを溶解させる。水素化ナトリウム（油中50％）70mgを
添加する。５分後、ヨウ化メチル0.24mlを添加する。室
温で12時間後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次
いで、加水分解させる。有機相を水で数回洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲル上で精製した
後、所望の生成物をジクロロメタンに溶解させる。次い
で、塩酸のイソプロパノール中0.1N溶液を添加する。真
空蒸発後、所望の生成物を塩酸塩の形態で得る；融点＝
71℃。
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシメチルフ
ェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、ジメチルホルムアミド0.7m
lに４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−
メチル−２−［Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メト
キシフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール320m
gを溶解させる。水素化ナトリウム（油中50％）70mgを
添加する。５分後、ヨウ化メチル0.24mlを添加する。室
温で12時間後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次
いで、加水分解させる。有機相を水で数回洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲル上で精製した
後、所望の生成物をジクロロメタンに溶解させる。次い
で、塩酸のイソプロパノール中0.1N溶液を添加する。真
空蒸発後、所望の生成物を塩酸塩の形態で得る；融点＝
71℃。
実施例11 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 段階1:エタノール25ml中のＮ−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）チオ尿素（化合物11−１）3gにエタノール
25ml中の２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−プロパン−１−オン（化合物１−２）5gお
よびトリエチルアミン4.2mlを添加する。該反応混合物
を還流させながら２時間加熱し、真空下で減少させる。
かくして得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ
る。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させる。所望の粗製生成物5.09gが得られ
る。
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 段階1:エタノール25ml中のＮ−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）チオ尿素（化合物11−１）3gにエタノール
25ml中の２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−プロパン−１−オン（化合物１−２）5gお
よびトリエチルアミン4.2mlを添加する。該反応混合物
を還流させながら２時間加熱し、真空下で減少させる。
かくして得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ
る。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させる。所望の粗製生成物5.09gが得られ
る。
1H NMR（CDCl3）:2.14（s,3H）;2.23（s,3H）;3.80
（s,3H）;6.80−7.34（m,6H）;9.02（m,1H）。
（s,3H）;6.80−7.34（m,6H）;9.02（m,1H）。
段階2:無水ジメチルホルムアミド70mlに前記で得た粗製
生成物5.09gを溶解させ、アルゴン下、水素化ナトリウ
ム1.08gを添加する。15分間攪拌した後、ヨウ化プロピ
ル4.4gを添加し、該反応混合物を75℃で２時間加熱す
る。次いで、蒸発させ、得られた残留物を加水分解さ
せ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相をNaCl飽和
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル20/1（v/v）混
合物で溶離することにより精製する。
生成物5.09gを溶解させ、アルゴン下、水素化ナトリウ
ム1.08gを添加する。15分間攪拌した後、ヨウ化プロピ
ル4.4gを添加し、該反応混合物を75℃で２時間加熱す
る。次いで、蒸発させ、得られた残留物を加水分解さ
せ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相をNaCl飽和
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル20/1（v/v）混
合物で溶離することにより精製する。
得られた生成物をジクロロメタンに溶解させ、塩酸の
イソプロパノール中0.1N溶液を添加して、塩酸塩を得
る；融点＝69℃。
イソプロパノール中0.1N溶液を添加して、塩酸塩を得
る；融点＝69℃。
実施例12 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（3,5−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; ヨウ化プロピルを導入した後の反応温度が室温である
以外は同一の試薬を用いて実施例11に従って方法を行う
ことにより、４−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールを得る。
ル−２−［Ｎ−（3,5−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; ヨウ化プロピルを導入した後の反応温度が室温である
以外は同一の試薬を用いて実施例11に従って方法を行う
ことにより、４−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾールを得る。
得られた生成物は、粉末の形態である；融点＝40℃。
実施例13 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ｏ−トリフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1gのエタノール
25mlおよび水0.8ml中溶液に水酸化バリウム1.96g、ｏ−
トリル−ホウ酸0.52gおよび二酢酸パラジウム40mgを連
続して添加する。該反応混合物を還流させながら１時間
加熱する；室温に戻した後、セライト上で濾過する。溶
媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解させ
る。有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。蒸発残留物をシリカゲル上で精製する；溶離
液：ジクロロメタン／シクロヘキサン9/1（v/v）。所望
の生成物を粉末の形態で得る；融点＝55℃。
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ｏ−トリフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1gのエタノール
25mlおよび水0.8ml中溶液に水酸化バリウム1.96g、ｏ−
トリル−ホウ酸0.52gおよび二酢酸パラジウム40mgを連
続して添加する。該反応混合物を還流させながら１時間
加熱する；室温に戻した後、セライト上で濾過する。溶
媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解させ
る。有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。蒸発残留物をシリカゲル上で精製する；溶離
液：ジクロロメタン／シクロヘキサン9/1（v/v）。所望
の生成物を粉末の形態で得る；融点＝55℃。
実施例14 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 実施例12に従って方法を行うことにより、かつ、２−
ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プ
ロパン−１−オン（化合物１−２）およびＮ−（２−メ
トキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素
を用いることにより、所望の生成物を粉末の形態で得
る；融点＝97℃。
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 実施例12に従って方法を行うことにより、かつ、２−
ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プ
ロパン−１−オン（化合物１−２）およびＮ−（２−メ
トキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素
を用いることにより、所望の生成物を粉末の形態で得
る；融点＝97℃。
実施例15 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; メタノール120mlに４−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−
５−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾー
ル13.5gを溶解させ、次いで、鉄粉末5.3gおよび濃塩酸1
8.5mlを添加する。該混合物を還流させながら１時間30
分加熱する。メタノールを真空蒸発させ、残留物をジク
ロロメタンに溶解させた後、セライト上で濾過する。生
成物を1N塩酸で抽出する。次いで、酸性相を水酸化ナト
リウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出する。ジク
ロロメタンを蒸発させた後、粗製反応生成物をシリカゲ
ル上で精製する；溶離液：ジクロロメタン／メタノール
95/5（v/v）。
ル−２−［Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; メタノール120mlに４−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−
５−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾー
ル13.5gを溶解させ、次いで、鉄粉末5.3gおよび濃塩酸1
8.5mlを添加する。該混合物を還流させながら１時間30
分加熱する。メタノールを真空蒸発させ、残留物をジク
ロロメタンに溶解させた後、セライト上で濾過する。生
成物を1N塩酸で抽出する。次いで、酸性相を水酸化ナト
リウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出する。ジク
ロロメタンを蒸発させた後、粗製反応生成物をシリカゲ
ル上で精製する；溶離液：ジクロロメタン／メタノール
95/5（v/v）。
所望の生成物は、固体である；融点＝89℃。
実施例16 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−アセトアミド−２−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン3.5mlに４
−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル
−２−［Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1gを溶解させる。トリ
エチルアミン0.4mlを添加し、次いで、臭化アセチル0.1
4mlを添加する。室温で１時間後、該反応混合物をジク
ロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄し、次いで、
硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカゲル
上で精製する；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1/
1。
ル−２−［Ｎ−（５−アセトアミド−２−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3; 不活性雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン3.5mlに４
−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル
−２−［Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール1gを溶解させる。トリ
エチルアミン0.4mlを添加し、次いで、臭化アセチル0.1
4mlを添加する。室温で１時間後、該反応混合物をジク
ロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄し、次いで、
硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカゲル
上で精製する；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1/
1。
生成物をペンタン中で固化させる；収率＝71％；融点
＝171℃。
＝171℃。
実施例17 ４−（2,4,6−トリクロロフェニル）−５−メチル−２
−［Ｎ−（2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ
−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝Cl;R3＝Cl;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2CH
3; 段階1:実施例２に従って方法を行うことにより、２−ブ
ロモ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−エタン−
１−オン（化合物３−１）およびＮ−（2,5−ジトリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素を用い
て、４−（2,4,6−トリクロロフェニル）−２−［Ｎ−
（2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ］チアゾールを得る；収率＝33％。
−［Ｎ−（2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ
−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝Cl;R3＝Cl;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2CH
3; 段階1:実施例２に従って方法を行うことにより、２−ブ
ロモ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−エタン−
１−オン（化合物３−１）およびＮ−（2,5−ジトリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−プロピルチオ尿素を用い
て、４−（2,4,6−トリクロロフェニル）−２−［Ｎ−
（2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ］チアゾールを得る；収率＝33％。
1H NMR（CDCl3）:0.87（t,3H,J＝3.8）;1.77（sext.,
2H,J＝3.8,J＝7.8）;3.88（m,2H）;6.51（s,1H）;7.36
（s,2H）。
2H,J＝3.8,J＝7.8）;3.88（m,2H）;6.51（s,1H）;7.36
（s,2H）。
段階2:ジクロロメタン50mlに前記で得られた生成物を溶
解させる。トリエチルアミン0.3mlを添加し、次いで、
臭素0.11mlを添加する。該混合物を８時間攪拌し、チオ
硫酸ナトリウムの溶液を添加する。水性相をジクロロメ
タンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカ上で精製す
る；溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン1/2。
解させる。トリエチルアミン0.3mlを添加し、次いで、
臭素0.11mlを添加する。該混合物を８時間攪拌し、チオ
硫酸ナトリウムの溶液を添加する。水性相をジクロロメ
タンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカ上で精製す
る；溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン1/2。
1H NMR（CDCl3）:0.92（t,3H,J＝3.7）;1.73（sext.,
2H,J＝3.7,J＝7.7）;3.71（m,2H）;7.38（s,2H）;7.72
（s,1H）;7.80（d,1H,J＝4.2）;7.96（d,1H,J＝4.2）。
2H,J＝3.7,J＝7.7）;3.71（m,2H）;7.38（s,2H）;7.72
（s,1H）;7.80（d,1H,J＝4.2）;7.96（d,1H,J＝4.2）。
段階3:テトラヒドロフラン40mlに段階２から誘導される
生成物（1.05g）を溶解させる。不活性雰囲気下、−70
℃で、ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）1.6mlを添加
する。20分後、ヨウ化メチル0.7ml（６当量）を添加す
る。該混合物を徐々に室温に戻した後、３時間攪拌す
る。次いで、該混合物を低温で加水分解させる。水性相
をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカゲル上で精製
する；溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン1/2。
生成物を粉末の形態で得る；融点＝88℃。
生成物（1.05g）を溶解させる。不活性雰囲気下、−70
℃で、ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）1.6mlを添加
する。20分後、ヨウ化メチル0.7ml（６当量）を添加す
る。該混合物を徐々に室温に戻した後、３時間攪拌す
る。次いで、該混合物を低温で加水分解させる。水性相
をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカゲル上で精製
する；溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン1/2。
生成物を粉末の形態で得る；融点＝88℃。
前記実施例１〜17に従って方法を行うことにより、同
様の方法で、下記表１に記載する実施例18〜75を製造す
る： 実施例76 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−
Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ］チアゾール・臭化水素
酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2−Ｃ
≡CH; 段階1:段階２でヨウ化２−プロピニルを用いる以外は実
施例11に従って方法を行うことにより、４−（２−クロ
ロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］チアゾー
ルを得る。
様の方法で、下記表１に記載する実施例18〜75を製造す
る： 実施例76 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−
Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ］チアゾール・臭化水素
酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2−Ｃ
≡CH; 段階1:段階２でヨウ化２−プロピニルを用いる以外は実
施例11に従って方法を行うことにより、４−（２−クロ
ロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］チアゾー
ルを得る。
段階2:アルゴン下、０℃で、ジメチルホルムアミド10ml
に段階１で得られた生成物1.3gを溶解させる。水素化ナ
トリウム（油中50％）0.2gを添加する。15分後、臭化プ
ロパルギルのトルエン中80％溶液0.8mlをゆっくりと添
加する。該反応混合物を攪拌する。該反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、加水分解させる。
に段階１で得られた生成物1.3gを溶解させる。水素化ナ
トリウム（油中50％）0.2gを添加する。15分後、臭化プ
ロパルギルのトルエン中80％溶液0.8mlをゆっくりと添
加する。該反応混合物を攪拌する。該反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、加水分解させる。
有機相を水で３回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで
乾燥させる。蒸発後、生成物をシリカゲル上で精製す
る；溶離液：シクロヘキサン、ジクロロメタン／酢酸エ
チル80/20（v/v）混合物。臭化水素酸のイソプロパノー
ル中0.2M溶液に前記で得られた生成物のジクロロメタン
中溶液を添加することにより臭化水素酸塩が得られる。
蒸発後、白色粉末を得る；融点＝101℃。
乾燥させる。蒸発後、生成物をシリカゲル上で精製す
る；溶離液：シクロヘキサン、ジクロロメタン／酢酸エ
チル80/20（v/v）混合物。臭化水素酸のイソプロパノー
ル中0.2M溶液に前記で得られた生成物のジクロロメタン
中溶液を添加することにより臭化水素酸塩が得られる。
蒸発後、白色粉末を得る；融点＝101℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 5/38 Ａ６１Ｐ 5/38 25/22 25/22 25/24 25/24 (72)発明者 ロジェ，ピエール フランス、エフ―78423モンティニュ ー・ル・ブルトノー、リュ・ポール・ヴ ァレリー６番 (72)発明者 ヴェルミュト，カミーユ・ジョルジュ フランス、エフ―67100ストラスブール、 リュ・ドゥ・ラ・コート・ダジュール３ 番 (56)参考文献 特許3067807（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/82 C07D 417/00 - 417/12 A61K 31/425 - 31/426 A61K 45/00 - 45/08 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 【化１】 ［式中、 R1およびR2は、同一または異なっており、各々独立し
て、ハロゲン原子；（C1−C5）ヒドロキシアルキル；
（C1−C5）アルキル；アラルキル（ここで、アリール部
分は、（C6−C8）であり、アルキル部分は、（C1−C4）
である）；（C1−C5）アルコキシ；トリフルオロメチル
基；ニトロ基；ニトリル基；基−SR（ここで、Ｒは、水
素、（C1−C5）アルキル、またはアラルキル（ここで、
アリール部分は、（C6−C8）であり、アルキル部分は、
（C1−C4）である）を表す）；基−Ｓ−CO−R0（ここ
で、R0は、（C1−C5）アルキル基、またはアラルキル
（ここで、アリール部分は、（C6−C8）であり、アルキ
ル部分は、（C1−C4）である）を表す）；基−COORa
（ここで、Raは、水素または（C1−C5）アルキルを表
す）；基−CONRaRb（ここで、RaおよびRbは、Raについ
ての前記定義と同じである）；基−NRaRb（ここで、Ra
およびRbは、Raについての前記定義と同じである）；基
−CONRcRdまたは−NRcRd（ここで、RcおよびRdは、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員の
複素環を構成する）；または、基−NHCO−NRaRb（ここ
で、RaおよびRbは、Raについての前記定義と同じであ
る）を表し； R3は、水素を表すか、または、R1およびR2についての前
記定義と同じであり； R4は、（C1−C5）アルキル；ヒドロキシメチル基；ホル
ミル基；またはハロゲン原子を表し； R5は、（C1−C5）アルキル；シクロアルキルアルキル基
（ここで、シクロアルキルは、（C3−C7）であり、アル
キルは、（C1−C5）である）；炭素原子３〜６個のアル
ケニル；（C1−C5）ヒドロキシアルキル；アルキルカル
ボニルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、（C1−
C5）である）；または炭素原子３〜６個のアルキニル基
を表し； R6は、以下に定義する置換基Z 1個以上で置換されてい
るフェニル；以下に定義する基Z 1個以上で置換されて
いるC5−C7単環式ヘテロ芳香族基；または、所望により
環中にＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１個以
上を含有していてもよいシクロアルキル基と縮合した、
所望によりＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１
個以上を含有していてもよい芳香族単環からなるC9−C
10二環式基（該二環式基は、以下に定義する置換基Z 1
個以上で置換されており、芳香族環により式中の窒素に
結合されている）を表し、ただし、R6は、置換インダン
を表さず、置換基Ｚは、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒド
ロキシル基、トリフルオロメチル基、（C1−C5）アルキ
ル、（C1−C5）チオアルキル、基−NRaRb（ここで、Ra
およびRbは、Raについての前記定義と同じである）、
（C1−C5）ヒドロキシアルキル、（C1−C5）アルコキ
シ、トリフルオロメチルオキシ基、アルコキシアルキル
（ここで、アルキルは、（C1−C5）である）、基−COOR
a（ここで、Raは、前記定義と同じである）、基−CONRa
Rb（ここで、RaおよびRbは、Raについての前記定義と同
じである）、カルボキシ（C1−C5）アルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、（C1−
C5）である）、（C1−C5）アルキルカルボニル、アルキ
ルカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、（C1−
C5）である）、モルホリノカルボニルまたはモルホリノ
カルボニル（C1−C5）アルキル基、または、基−NRaCOO
Rb（ここで、RaおよびRbは、前記定義と同じである）、
基−NHCORe（ここで、Reは、（C1−C8）アルキルを表
す）、シクロアルキルカルボニル（ここで、シクロアル
キルは、（C3−C6）である）、シクロアルキルアルキル
カルボニル（ここで、シクロアルキルは、（C3−C6）で
あり、アルキルは、（C1−C3）である）、ベンゾイル、
フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、ま
たは、（C1−C5）アルキル、（C1−C5）アルコキシ、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、もしくは、ト
リフルオロメチル基で置換されている）から選択される
基を表す］ で示される化合物、それらの立体異性体、それらの付加
塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項２】R6が式（Ｉ）についての定義と同じ置換基
Z 1個以上で置換されているフェニル基またはテトラヒ
ドロナフチル基を表し、R1、R2、R3、R4およびR5が式
（Ｉ）についての定義と同じである請求項１記載の式
（Ｉ）で示される化合物、それらの立体異性体、それら
の塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和
物。 - 【請求項３】R4がメチルを表し、R1、R2、R3およびR5が
式（Ｉ）についての定義と同じである請求項１記載の式
（Ｉ）で示される化合物、それらの立体異性体、それら
の水和物および／またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項４】R1および／またはR2がハロゲン、トリフル
オロメチル、（C1−C5）アルキルまたは（C1−C5）アル
コキシを表し、R4がメチルを表し、R6が少なくとも２位
が式（Ｉ）についての定義と同じ置換基Ｚで置換されて
いるフェニルを表し、R3およびR5が式（Ｉ）についての
定義と同じである化合物、それらの立体異性体、それら
の塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和
物。 - 【請求項５】４−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（５−エトキシカルボニ
ル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チ
アゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル
フェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（2,5−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（2,5−ジフルオロメチルフェニル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（2,5−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニ
ルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−アセチル−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−（メトキシ）−５−（フェニル）
フェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（2,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ｏ−トリルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4,6−トリクロロフェニル）−５−メチル−２
−［Ｎ−2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,5−ジトリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（2,6−ジクロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ］チアゾール、 ４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフ
ェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メ
チルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（2,4−ジクロロ−５−メチルフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−4,5−ジメチルフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニ
ルフェニル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−
Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ］チアゾール である化合物、それらの立体異性体、それらの塩、それ
らの水和物および／またはそれらの溶媒和物 から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】式（III）： 【化２】 ［式中、R1、R2、R3およびR4は、式（Ｉ）についての定
義と同じであり、Halは、ハロゲン原子、好ましくは、
臭素原子または塩素原子を表す］ で示されるアルファーハロゲン化誘導体を 式： 【化３】 ［式中、R6は、式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、式（I
I）： 【化４】 ［式中、R1、R2、R3、R4およびR6は、式（Ｉ）について
の定義と同じである］ で示される化合物を得、次いで、これをアルキル化反応
に付して、式（Ｉ）で示される化合物を得るか、または 式： 【化５】 ［式中、R5およびR6は、式（Ｉ）についての定義と同じ
である］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、直接、式
（Ｉ）で示される化合物を得、 所望により、次いで、得られた式（Ｉ）で示される化合
物をそれらの起こり得る立体異性体に分離するか、およ
び／または、塩化して対応する塩を形成することを特徴
とする請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造
方法。
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