JP2003503486A - 選択的ｎｐｙ（ｙ５）アンタゴニスト - Google Patents

選択的ｎｐｙ（ｙ５）アンタゴニスト

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JP2003503486A
JP2003503486A JP2001507817A JP2001507817A JP2003503486A JP 2003503486 A JP2003503486 A JP 2003503486A JP 2001507817 A JP2001507817 A JP 2001507817A JP 2001507817 A JP2001507817 A JP 2001507817A JP 2003503486 A JP2003503486 A JP 2003503486A
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マルザバディ、モハマド・アール
ウォン、ワイ・シー
ノーブル、スチュアート・エー
ブールマイヤー、ペーター
ルーガー、ハインリッヒ
泰史 山口
シリング、バルター
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シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション
ノヴァルティス、アー、ゲー
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Abstract

(57)【要約】 本発明はNPY(Y5)受容体の選択的アンタゴニストである二環式および三環式化合物に向けられる。本発明は治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明は治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することにより製造される医薬組成物を提供する。本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。さらに本発明は、ヒトY5受容体の活性の低下により軽減される異常を治療する医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本願は1999年6月30日に出願された米国出願第09/343,635号、1999年6月30日に
出願された米国出願第09/343,633号および1999年6月30日に出願された米国出願
第09/343,993号の優先権を主張するものであり、それらの一部継続出願である（
なお、これらすべての内容は引用することにより本出願の一部とされる）。
【０００２】 本願を通じて、種々の参照文献が括弧内に記載されいているが、これら公報の
開示内容は、本発明が属する技術の状態をより十分に記載するため、引用するこ
とにより本願の一部とされる。これらの参照文献の全出典は、本出願の末尾に示
されている。
【０００３】
【従来の技術】
ペプチド神経伝達物質神経ペプチドY(NPY)は哺乳類神経系中に広範に分布して
いる膵臓ポリペプチドファミリーのうちの36個のアミノ酸からなるメンバーであ
る(Dumont ら, 1992)。このファミリーは主として膵臓において内分泌細胞によ
り合成される膵臓ポリペプチド(PP)、主として消化管において内分泌細胞により
合成されるペプチドYY(PYY)、主として神経において合成されるNPYを含む(Miche
l, 1991； Dumont ら, 1992； WahlestedtおよびReis, 1993)。すべての膵臓ポ
リペプチドファミリーのメンバーは「PP折りたたみ」およびTyr36（または一文
字略号ではY36）で終了する保存されたC末端ヘキサペプチドを含むコンパクトな
構造を共有する。Y36が際立って保存されていることから、膵臓ポリペプチドの
受容体は「Y型受容体」と呼ばれるようになり(Wahlestedtら, 1987)、これらは
すべて7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体として機能するとされている(Dumont
ら, 1992)。
【０００４】 NPYおよびその関連物はY1、Y2、Y3、Y4（またはPP）、および「非定型Y1」と
して知られる少なくとも5種のGタンパク質共役受容体サブタイプの活性化を介し
て広範な生理学的作用を導く。Y1、Y2、Y3およびY4（またはPP）受容体は放射性
リガンド結合アッセイおよび機能アッセイの双方でこれまでに各々記載されてい
るが、「非定型Y1」受容体はその分類がNPYをはじめとする種々のペプチドによ
り誘導される摂食行動にのみ基づいているという点で独特である。
【０００５】 正常および異常な摂食行動におけるNPYの役割ならびに食欲および体重を制御
する手段としてのNPY依存性経路を干渉する能力は薬理および医薬研究において
大きく注目される分野である(SahuおよびKalra, 1993； Dyrdenら, 1994)。NPY
は摂食行動の最も強力な刺激物であると考えられているが未だ説明されてはいな
い(Clarkら, 1984； LevineおよびMorley, 1984； StanleyおよびLeibowitz, 19
84 )。NPYによる摂食行動の刺激は主として視床下部の「非定型Y1」受容体の活
性化を介して起こると考えられている。例えば、食欲を十分に満たしたラットの
視床下部へのNPYの直接注入により食物摂取量を4時間にわたって10倍まで増加さ
せることができる(Stanleyら, 1992)。その他のペプチドを用いる同様の研究に
より、刺激性摂食行動におけるペプチドの効力の順位による「非定型Y1」受容体
の薬理特性が以下のように結論された：NPY2-36、NPY〜PYY〜[Leu31,Pro34]NPY
＞NPY13-35(Kalraら, 1991； Stanleyら, 1992)。この特性は、NPYのものと同程
度またはそれより優れた効力で食物摂取量を刺激するNPY2-36の特異な能力を除
いては、Y1様受容体と同様である。Balasubramaniamおよび共同研究者によるJ.
Med. Chem.におけるその後の報告により、摂食は[D-Trp32]NPYで調節できること
が示された。このペプチドはNPYアンタゴニストとして示されたが、公開された
データは[D-Trp32]NPYの摂食に対する刺激作用を少なくとも一部支持している。
その他のNPY受容体サブタイプとは対照的に、「摂食」受容体はこれまでに放射
性リガンド結合アッセイにおいてペプチド結合親和性について特性決定されてい
ない。
【０００６】 この問題は、その薬理特性が「非定型Y1」受容体と関連する、本明細書ではY5
と呼ばれる、単一受容体タンパク質をコードするクローニングしたラットおよび
ヒトcDNAで対処した。「非定型Y1」受容体を説明する単一分子の構成要素の同定
および特性決定により摂食行動を調節する選択的薬剤の設計が可能となる(WO 96
/16542)。しかしながら、NPY依存性摂食行動を研究または改変する確かな手段は
、前記に記載されるように(Dumontら, 1992)NPYが複数の受容体サブタイプと相
互作用するので必ず高度に選択的でなければならないということを注記すること
が重要である。
【０００７】 本明細書において「アンタゴニスト」とは、アゴニストの存在下で受容体と結
合してその活性を低下させる化合物をさす。Gタンパク質共役受容体の場合には
、活性化は受容体が発現される細胞または組織中で受容体と共役する適当な第2
のメッセンジャー系のいずれかを用いて測定できる。十分公知である第2のメッ
センジャー系のいくつかの具体的な、しかし限定されるものではない例としては
アデニレートシクラーゼ、細胞内カルシウム流動、イオンチャンネル活性化、グ
アニレートシクラーゼ、およびイノシトールリン脂質加水分解がある。逆に、「
アゴニスト」とは受容体に結合して、いずれかのアゴニストの不在下での受容体
の活性と比較してその活性を高める化合物をさす。
【０００８】 化合物をヒトY5受容体に対する選択的結合について調べるために、ヒトおよび
ラットY2およびY4(またはPP)受容体の双方をコードするクローン化ｃDNAを用い
た。ヒトおよびラットY5受容体はWO 96/16542と同時譲渡されている、米国特許
第5,602,024号および1996年6月6日に公開されたPCT国際出願PCT/US95/15646に記
載されており、それらの内容は引用することにより本出願の一部とされる。ヒト
およびラットY2受容体はWO 95/21245と同時譲渡されている、米国特許第5,545,5
49号および1995年8月10日に公開されたPCT国際出願PCT/US95/01469に記載されて
おり、それらの内容は引用することにより本出願の一部とされる。ヒトおよびラ
ットY4受容体はWO 95/17906と同時譲渡されている、米国特許第5,516,653号およ
び1995年７月6日に公開されたPCT国際出願PCT/US94/14436に記載されており、そ
れらの内容は引用することにより本出願の一部とされる。Y1受容体はヒト、ラッ
トおよびマウスを含む種々の種からクローニングされている(Larhammarら, 1992
, Herzogら, 1992； Evaら, 1990； Evaら, 1992)。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
NPY-Y5選択的アンタゴニストCGP 71683Aを用いて、自由に摂食し、かつ、エネ
ルギー誘導的に痩せたラットにおいて食物摂取量はY5受容体により媒介されてい
るということが最近証明された(Criscioneら, 1998)。CGP 71683Aはクローン化
ラットNPY-Y5受容体サブタイプに対して高親和性を有するが、クローン化ラット
NPY-Y1、Y2およびY4受容体に対しては1,000倍低い親和性しか有さない。さらな
るNPY-Y5選択的化合物の例はWO 97/20823、WO 98/35957およびWO 98/35944に記
載されている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の別の実施形態では、in vitroアッセイで測定されるように、その他の
クローン化ヒトNPY受容体と比較してクローン化ヒトY5受容体と選択的に結合し
てクローン化ヒトY5受容体の活性化を阻害する、新規二環式化合物および三環式
化合物の合成が開示されている。以下に記載されるin vitro受容体結合および活
性化アッセイは、各々単一Y型受容体でトランスフェクトし、それのみを発現す
る種々の培養細胞系統を用いて実施した。
【００１１】 さらに、本発明の化合物は摂食障害（肥満症および神経性食欲昂進症）、性的
／生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全、睡眠障害などの異
常な症状またはY5受容体の拮抗効果が有益であり得るいずれかの症状を治療する
ためにも使用できる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
発明の概要 A．三環式化合物 本発明は構造：
【化３７】
【００１３】 ｛式中、R1は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH 2 )nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、ペルフルオロアルキル、ポリフルオ
ロアルキル、アミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； ここで、R5は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R6は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； BはO、NHまたはSであり； XはCHR5、OまたはNR5であり； nは各々独立に0から6(それぞれを含む)までの整数であり； R8は
【化３８】
【００１４】 であり； ここで、YはCまたはNであり； R7は独立に直鎖または分枝C1-C7アルキルであり； R9は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R10は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R11は
【化３９】
【００１５】 であり； R12はH、または直鎖しくは分枝C1-C7アルキル、(CH2)nOR17、またはO(CH2)nOR 17 であり(ただし、XはOであるとき、R12はメチルではあり得ない)； R13は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7
、-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、
C2-C7原子が所望により1以上のFまたはClで置換されていてもよいC1-C7アルキル
、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、フェニルもしくはC1-C6フェニル
アルキル(ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、-CN、-N
O2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5C
OR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペル
フルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの1以上で置
換されていてもよい)であるか； あるいはR12およびR13はそれらが結合しているアミノ結合を伴ってピロリジニ
ノル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり(ただし、XがOであると
き、R12およびR13はオキサゾリジノニルではあり得ない； R14はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、Fまたは-(CH2)rOR5であり； R15はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルまたはFであり； ただし、R14が-OHであるとき、R15はFではあり得ず； R16はNR3R4、ペルフルオロアルキル、非置換直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル
、置換直鎖もしくは分枝C2-C7アルキル(ここで、該C2-C7アルキルはF、Cl、-CN
、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOCF3、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル
、またはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニ
ル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上で置換されて
いてもよい)、C3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、ヘテ
ロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘテロアリー
ルもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR 5 COR5、-SO2R5、-(CH2)nOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5、-(C
H2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7
アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキ
ル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロ
アルキルもしくはシクロアルケニルの1以上で置換されていてもよい)、キノリニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチアジアゾリル(ここで、該
キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチアジアゾリルはF
、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-SO2R5、-(CH2)nOR7、-(CH2)n OR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メ
チレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキルの1以上で置換されていてもよい)で
あり； ただし、XがOであってR8がNR9(CH2)uO(CH2)uNR10R11であるとき、R16はメチル
ではあり得ず； R3は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくはC1-C6 ヘテロアリールアルキル(ここで、該フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくは
C1-C6ヘテロアリールアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2 )nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2) n SO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフル
オロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上
で置換されていてもよい)であり； R4は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキル(ここで
、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6
、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともに1-アゼチジニ
ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニル(ここで、該1-アゼチ
ジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニルはF、-CN、-(CH2 )nNR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニ
ルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル
、またはフェニルもしくはヘテロアリールの1以上で置換されていてもよい。な
おここで、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nCR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にあれば、n
は0ではなく、該フェニルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R 6 、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH 2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリニル
、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
、または[1,4]ジアゼパニル｛ここで、該モルホリニル、チオモルホリニル、[1,
4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジアゼパニ
ルは所望により直鎖もしくは分枝C1-C5アルキルもしくは(CH2)tOR5で置換されて
いてもよく、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の窒素原子は所望により(
CH2)uOR5、-COR5、直鎖もしくは分枝C1-C5アルキル、またはフェニル(ここで、
該フェニルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖もしくは分枝C1 -C3アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはアミノアル
キルの1以上で置換されていてもよい)で置換されていてもよい｝となり； R17はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポ
リフルオロアルキルであり； R19は-(CH2)nOR5、-NR5R6、フェニルまたはヘテロアリール(ここで、該フェニ
ルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-S
O2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレン
ジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロ
アルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2 -C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロ
アルケニルの1以上で置換されていてもよい)であり； mは0または1であり； pは各々独立に0から2(それぞれを含む)までの整数であり； rは各々独立に0から3(それぞれを含む)までの整数であり； sは各々独立に1から6(それぞれを含む)までの整数であり； tは1から4(それぞれを含む)までの整数であり； uは各々独立に2から4(それぞれを含む)までの整数であり； vは1または2であり； ただし、vが2であるとき、mは0であり； zは2から7までの整数である｝ を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１６】 B．二環式化合物 本発明は構造：
【化４０】
【００１７】 ｛式中、R14は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(C
H2)nOR5、-SO2C6H5、-SO2NR5R6、-C6H5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、エ
チレンジオキシ、メチレンジオキシ、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアル
キル、アミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、あるいはフェ
ニル、ヘテロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘ
テロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CF3、-CN、-NO2、-
NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルの1以上で
置換されていてもよい。ただし、一方のR14がフェニル、ヘテロアリールもしく
はC1-C7フェニルアルキルであれば、他方のR14はHである)であり； R1は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5 、-SO2C6H5、-SO2NR5R6、-C6H5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、エチレンジ
オキシ、メチレンジオキシ、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、ア
ミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、あるいはフェニル、ヘ
テロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘテロアリ
ールもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6、-
SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルの1以上で置換され
ていてもよい)であり； R2はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、-(CH2)tOR5、所望によりF、Cl、Br
、-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖もしくは分枝C1-
C4アルキルの1以上で置換されていてもよいフェニルであり； R5は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R6は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； nは各々独立に0から6(それぞれを含む)までの整数であり； R8は
【化４１】
【００１８】 であり(ただし、R8が(ii)であるとき、R1またはR14は-OHではあり得ない)； R9は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R10は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R11は
【化４２】
【００１９】 であり； R12はH、または直鎖しくは分枝C1-C7アルキル、あるいは(CH2)nOR17であり； R13は独立に-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、-(
CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、C2-C 7 原子が所望により1以上のFまたはClで置換されていてもよいC1-C7アルキル、C3 -C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくは
アルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、フェニルもしくはC1-C6フェニルアル
キル(ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、-CN、-NO2、
-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5
、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフル
オロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの1以上で置換さ
れていてもよい)であるか； あるいはR12およびR13はそれらが結合しているアミド結合を伴ってピロリジニ
ル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり； R7は独立に直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R16はNR3R4、ペルフルオロアルキル、非置換直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル
、置換直鎖もしくは分枝C2-C7アルキル(ここで、該C2-C7アルキルはF、Cl、-CN
、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOCF3、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル
、またはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニ
ル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上で置換されて
いてもよい)、C3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、あるいはフェニ
ル、ヘテロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘテ
ロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR5R6 、-(CH2)nNR5COR5、-SO2R5、-(CH2)nOR7、-(CH2)nCOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしく
は分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくは
アミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、また
はC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの１以上で置換されていても
よい)、キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチアジアゾ
リル(ここで、該キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチ
アジアゾリルはF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-SO2R5、-
(CH2)nOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エ
チレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフ
ルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキルの1以上で置換
されていてもよい)であり； R3は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、またはフェニル、C1-C6フェニルアルキルもしく
はC1-C6ヘテロアリールアルキル(ここで、該フェニル、C1-C6フェニルアルキル
もしくはC1-C6ヘテロアリールアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R 5 、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5 、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、
ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケ
ニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニ
ルの1以上で置換されていてもよい)であり； R4は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、またはフェニルもしくはC1-C6フェニルアルキル(
ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-
NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、
-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオ
ロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝
C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシク
ロアルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともに1-アゼチジニ
ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニル(ここで、該1-アゼチ
ジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニルはF、-CN、-(CH2 )nNR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニ
ルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル
、またはフェニルもしくはヘテロアリールの1以上で置換されていてもよい。な
おここで、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にあれば、n
は0ではなく、該フェニルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N
R5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-
(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオ
ロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝
C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシク
ロアルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリニル
、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
、または[1,4]ジアゼパニル｛ここで、該モルホリニル、チオモルホリニル、[1,
4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジアゼパニ
ルは所望により直鎖もしくは分枝C1-C5アルキルもしくは(CH2)tOR5で置換されて
いてもよく、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の窒素原子は所望により(
CH2)uOR5、-COR5、直鎖もしくは分枝C1-C5アルキル、またはフェニル(ここで、
該フェニルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖もしくは分枝C1 -C3アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはアミノアル
キルの1以上で置換されていてもよい)で置換されていてもよい｝となり； R17は直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポリフ
ルオロアルキルであり； pは各々独立に0から2(それぞれを含む)までの整数であり； rは各々独立に0から3(それぞれを含む)までの整数であり； tは1から4(それぞれを含む)までの整数であり； uは各々独立に2から4(それぞれを含む)までの整数である｝ を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２０】 C．三環式化合物 本発明は構造：
【化４３】
【００２１】 ｛式中、R1は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH 2 )nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、ペルフルオロアルキル、ポリフルオ
ロアルキル、アミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； ここで、R5は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R6は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； BはO、NHまたはSであり； XはS、SOまたはSO2であり； nは各々独立に0から6(それぞれを含む)までの整数であり； R8は
【化４４】
【００２２】 であり； ここで、YはCまたはNであり； R7は独立に直鎖または分枝C1-C7アルキルであり； R9は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R10は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R11は
【化４５】
【００２３】 であり； R12はH、直鎖しくは分枝C1-C7アルキル、(CH2)nOR17、またはO(CH2)nOR17であ
り； R13は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7
、-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、
C2-C7原子が所望により1以上のFまたはClで置換されていてもよいC1-C7アルキル
、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、フェニルもしくはC1-C6フェニル
アルキル(ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、-CN、-N
O2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5C
OR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペル
フルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの1以上で置
換されていてもよい)であるか； あるいはR12およびR13はそれらが結合しているアミノ結合を伴ってピロリジノ
ニル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり； R14はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、Fまたは-(CH2)rOR5であり； R15はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルまたはFであり； ただし、R14が-OHであるとき、R15はFではあり得ず； R3は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくはC1-C6 ヘテロアリールアルキル(ここで、該フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくは
C1-C6ヘテロアリールアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2 )nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2) n SO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフル
オロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上
で置換されていてもよい)であり； R4は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキル(ここで
、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6
、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともに1-アゼチジニ
ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニル(ここで、該1-アゼチ
ジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニルはF、-CN、-(CH2 )nNR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニ
ルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル
、またはフェニルもしくはヘテロアリールの1以上で置換されていてもよい。な
おここで、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にあれば、n
は0ではなく、該フェニルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R 6 、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH 2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリニル
、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
、または[1,4]ジアゼパニル｛ここで、該モルホリニル、チオモルホリニル、[1,
4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジアゼパニ
ルは所望により直鎖もしくは分枝C1-C5アルキルもしくは(CH2)tOR5で置換されて
いてもよく、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の窒素原子は所望により(
CH2)uOR5、-COR5、直鎖もしくは分枝C1-C5アルキル、またはフェニル(ここで、
該フェニルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖もしくは分枝C1 -C3アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはアミノアル
キルの1以上で置換されていてもよい)で置換されていてもよい｝となり； R17は直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポリフ
ルオロアルキルであり； mは0または1であり； pは各々独立に0から2(それぞれを含む)までの整数であり； rは各々独立に0から3(それぞれを含む)までの整数であり； sは各々独立に1から6(それぞれを含む)までの整数であり； tは1から4(それぞれを含む)までの整数であり； uは各々独立に2から4(それぞれを含む)までの整数であり； vは1または2であり； ただし、vが2であるとき、mは0であり； zは2から7までの整数である｝ を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２４】 また、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体
を含んでなる医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、治療上有効量の本発明
の化合物および医薬上許容される担体を混合することにより製造される医薬組成
物を提供する。さらに、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上
許容される担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２５】 発明の詳細な説明 A．三環式化合物 本発明は構造：
【化４６】
【００２６】 ｛式中、R1は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH 2 )nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、ペルフルオロアルキル、ポリフルオ
ロアルキル、アミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； ここで、R5は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R6は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； BはO、NHまたはSであり； XはCHR5、OまたはNR5であり； nは各々独立に0から6(それぞれを含む)までの整数であり； R8は
【化４７】
【００２７】 であり； ここで、YはCまたはNであり； R7は独立に直鎖または分枝C1-C7アルキルであり； R9は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R10は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R11は
【化４８】
【００２８】 であり； R12はH、または直鎖しくは分枝C1-C7アルキル、(CH2)nOR17、またはO(CH2)nOR 17 であり(ただし、XはOであるとき、R12はメチルではあり得ない)； R13は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7
、-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、
C2-C7原子が所望により1以上のFまたはClで置換されていてもよいC1-C7アルキル
、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、フェニルもしくはC1-C6フェニル
アルキル(ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、-CN、-N
O2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5C
OR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペル
フルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの1以上で置
換されていてもよい)であるか； あるいはR12およびR13はそれらが結合しているアミノ結合を伴ってピロリジニ
ノル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり(ただし、XがOであると
き、R12およびR13はオキサゾリジノニルではあり得ない； R14はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、Fまたは-(CH2)rOR5であり； R15はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルまたはFであり； ただし、R14が-OHであるとき、R15はFではあり得ず； R16はNR3R4、ペルフルオロアルキル、非置換直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル
、置換直鎖もしくは分枝C2-C7アルキル(ここで、該C2-C7アルキルはF、Cl、-CN
、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOCF3、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル
、またはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニ
ル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上で置換されて
いてもよい)、C3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、ヘテ
ロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘテロアリー
ルもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR 5 COR5、-SO2R5、-(CH2)nOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5、-(C
H2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7
アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキ
ル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロ
アルキルもしくはシクロアルケニルの1以上で置換されていてもよい)、キノリニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチアジアゾリル(ここで、該
キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチアジアゾリルはF
、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-SO2R5、-(CH2)nOR7、-(CH2)n OR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メ
チレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキルの1以上で置換されていてもよい)で
あり； ただし、XがOであってR8がNR9(CH2)uO(CH2)uNR10R11であるとき、R16はメチル
ではあり得ず； R3は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくはC1-C6 ヘテロアリールアルキル(ここで、該フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくは
C1-C6ヘテロアリールアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2 )nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2) n SO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフル
オロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上
で置換されていてもよい)であり； R4は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキル(ここで
、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6
、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともに1-アゼチジニ
ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニル(ここで、該1-アゼチ
ジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニルはF、-CN、-(CH2 )nNR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニ
ルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル
、またはフェニルもしくはヘテロアリールの1以上で置換されていてもよい。な
おここで、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nCR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にあれば、n
は0ではなく、該フェニルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R 6 、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH 2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリニル
、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
、または[1,4]ジアゼパニル｛ここで、該モルホリニル、チオモルホリニル、[1,
4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジアゼパニ
ルは所望により直鎖もしくは分枝C1-C5アルキルもしくは(CH2)tOR5で置換されて
いてもよく、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の窒素原子は所望により(
CH2)uOR5、-COR5、直鎖もしくは分枝C1-C5アルキル、またはフェニル(ここで、
該フェニルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖もしくは分枝C1 -C3アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはアミノアル
キルの1以上で置換されていてもよい)で置換されていてもよい｝となり； R17はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポ
リフルオロアルキルであり； R19は-(CH2)nOR5、-NR5R6、フェニルまたはヘテロアリール(ここで、該フェニ
ルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-S
O2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレン
ジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロ
アルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2 -C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロ
アルケニルの1以上で置換されていてもよい)であり； mは0または1であり； pは各々独立に0から2(それぞれを含む)までの整数であり； rは各々独立に0から3(それぞれを含む)までの整数であり； sは各々独立に1から6(それぞれを含む)までの整数であり； tは1から4(それぞれを含む)までの整数であり； uは各々独立に2から4(それぞれを含む)までの整数であり； vは1または2であり； ただし、vが2であるとき、mは0であり； zは2から7までの整数である｝ を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２９】 ある実施態様では、該化合物は(+)鏡像異性体を含む。別の実施態様では、該
化合物は(−)鏡像異性体を含む。
【００３０】 １つの実施態様では、該化合物は構造：
【化４９】
【００３１】 (式中、Xは-CR5R6、OまたはNR5である) を有する。
【００３２】 もう１つの実施態様では、該化合物は構造：
【化５０】
【００３３】 を有する。
【００３４】 さらにもう１つの実施態様では、該化合物は構造：
【化５１】
【００３５】 を有する。
【００３６】 さらなる実施態様では、該化合物は構造：
【化５２】
【００３７】 を有する。
【００３８】 なおさらなる実施態様では、該化合物は
【化５３】
【００３９】 からなる群より選択される構造を有する。
【００４０】 もう１つの実施態様では、該化合物は構造：
【化５４】
【００４１】 (ここで、sは2、3または4である) を有する。
【００４２】 なお別の実施態様では、該化合物は
【化５５】
【００４３】
【化５６】
【００４４】 からなる群より選択される構造を有する。
【００４５】 さらなる実施態様では、該化合物は構造：
【化５７】
【００４６】 を有する。
【００４７】 なおさらなる実施態様では、該化合物は
【化５８】
【００４８】
【化５９】
【００４９】
【化６０】
【００５０】
【化６１】
【００５１】 からなる群より選択される構造を有する。
【００５２】 なおさらなる実施態様では、該化合物は
【化６２】
【００５３】 からなる群より選択される構造を有する。
【００５４】 本発明では、三環式化合物に関して、「ヘテロアリール」とは酸素、硫黄およ
び窒素などの1以上のヘテロ原子を含み得る5および6員の不飽和環を含めて用い
る。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チ
エニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イ
ソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニル
が挙げられる。さらに「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および窒素などの1
以上のヘテロ原子を含み得る縮合二環構造を含めて用いる。かかるヘテロアリー
ル基の例としては、限定されるものではないが、インドリジニル、インドリル、
イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニルおよび2,1,3-ベンゾチアゾリル
が挙げられる。さらに上記ヘテロアリール基はいずれもチエニル、イソキサゾリ
ルまたはピリジルで置換されていてもよい。
【００５５】 B．二環式化合物 本発明は構造：
【化６３】
【００５６】 ｛式中、R14は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(C
H2)nOR5、-SO2C6H5、-SO2NR5R6、-C6H5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、エ
チレンジオキシ、メチレンジオキシ、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアル
キル、アミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、あるいはフェ
ニル、ヘテロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘ
テロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CF3、-CN、-NO2、-
NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルの1以上で
置換されていてもよい。ただし、一方のR14がフェニル、ヘテロアリールもしく
はC1-C7フェニルアルキルであれば、他方のR14はHである)であり； R1は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5 、-SO2C6H5、-SO2NR5R6、-C6H5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、エチレンジ
オキシ、メチレンジオキシ、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、ア
ミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、あるいはフェニル、ヘ
テロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘテロアリ
ールもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6、-
SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルの1以上で置換され
ていてもよい)であり； R2はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、-(CH2)tOR5、所望によりF、Cl、Br
、-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖もしくは分枝C1-
C4アルキルの1以上で置換されていてもよいフェニルであり； R5は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R6は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； nは各々独立に0から6(それぞれを含む)までの整数であり； R8は
【化６４】
【００５７】 であり(ただし、R8が(ii)であるとき、R1またはR14は-OHではあり得ない)； R9は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R10は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R11は
【化６５】
【００５８】 であり； R12はH、または直鎖しくは分枝C1-C7アルキル、あるいは(CH2)nOR17であり； R13は独立に-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、-(
CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、C2-C 7 原子が所望により1以上のFまたはClで置換されていてもよいC1-C7アルキル、C3 -C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくは
アルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、フェニルもしくはC1-C6フェニルアル
キル(ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、-CN、-NO2、
-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5
、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフル
オロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの1以上で置換さ
れていてもよい)であるか； あるいはR12およびR13はそれらが結合しているアミノ結合を伴ってピロリジニ
ル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり； R7は独立に直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R16はNR3R4、ペルフルオロアルキル、非置換直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル
、置換直鎖もしくは分枝C2-C7アルキル(ここで、該C2-C7アルキルはF、Cl、-CN
、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOCF3、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル
、またはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニ
ル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上で置換されて
いてもよい)、C3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、あるいはフェニ
ル、ヘテロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキル(ここで、該フェニル、ヘテ
ロアリールもしくはC1-C7フェニルアルキルはF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR5R6 、-(CH2)nNR5COR5、-SO2R5、-(CH2)nOR7、-(CH2)nCOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしく
は分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくは
アミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、また
はC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの１以上で置換されていても
よい)、キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチアジアゾ
リル(ここで、該キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチルもしくは2,1,3-ベンゾチ
アジアゾリルはF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-SO2R5、-
(CH2)nOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エ
チレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフ
ルオロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキルの1以上で置換
されていてもよい)であり； R3は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、またはフェニル、C1-C6フェニルアルキルもしく
はC1-C6ヘテロアリールアルキル(ここで、該フェニル、C1-C6フェニルアルキル
もしくはC1-C6ヘテロアリールアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R 5 、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5 、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、
ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケ
ニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニ
ルの1以上で置換されていてもよい)であり； R4は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、またはフェニルもしくはC1-C6フェニルアルキル(
ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-
NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、
-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオ
ロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝
C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシク
ロアルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともに1-アゼチジニ
ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニル(ここで、該1-アゼチ
ジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニルはF、-CN、-(CH2 )nNR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニ
ルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル
、またはフェニルもしくはヘテロアリールの1以上で置換されていてもよい。な
おここで、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にあれば、n
は0ではなく、該フェニルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N
R5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-
(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオ
ロアルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝
C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシク
ロアルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリニル
、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
、または[1,4]ジアゼパニル｛ここで、該モルホリニル、チオモルホリニル、[1,
4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジアゼパニ
ルは所望により直鎖もしくは分枝C1-C5アルキルもしくは(CH2)tOR5で置換されて
いてもよく、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の窒素原子は所望により(
CH2)uOR5、-COR5、直鎖もしくは分枝C1-C5アルキル、またはフェニル(ここで、
該フェニルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖もしくは分枝C1 -C3アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはアミノアル
キルの1以上で置換されていてもよい)で置換されていてもよい｝となり； R17は直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポリフ
ルオロアルキルであり； pは各々独立に0から2(それぞれを含む)までの整数であり； rは各々独立に0から3(それぞれを含む)までの整数であり； tは1から4(それぞれを含む)までの整数であり； uは各々独立に2から4(それぞれを含む)までの整数である｝ を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００５９】 ある実施態様では、該化合物は(+)鏡像異性体を含む。別の実施態様では、該
化合物は(-)鏡像異性体を含む。
【００６０】 １つの実施態様では、該化合物は構造：
【化６６】
【００６１】 を有する。
【００６２】 さらなる実施態様では、該化合物は
【化６７】
【００６３】 からなる群より選択される構造を有する。 もう１つの実施態様では、該化合物は構造：
【化６８】
【００６４】 を有する。
【００６５】 さらなる実施態様では、該化合物は
【化６９】
【００６６】 からなる群より選択される構造を有する。
【００６７】 本発明では、二環式化合物に関して、「ヘテロアリール」とは１つの硫黄もし
くは窒素、または１以上の酸素、硫黄または窒素を含み得る5および6員の不飽和
環を含めて用いる。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル
、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジ
ニルが挙げられる。さらに「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および窒素など
の1以上のヘテロ原子を含み得る縮合二環構造を含めて用いる。かかるヘテロア
リール基の例としては、限定されるものではないが、インドリジニル、インドリ
ル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チア
ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニルおよび2,1,3-ベンゾチアゾ
リルが挙げられる。
【００６８】 C．三環式化合物 本発明は構造：
【化７０】
【００６９】 ｛式中、R1は各々独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH 2 )nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、ペルフルオロアルキル、ポリフルオ
ロアルキル、アミノアルキル、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； ここで、R5は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； R6は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C7アルキルであり； BはO、NHまたはSであり； XはS、SOまたはSO2であり； nは各々独立に0から6(それぞれを含む)までの整数であり； R8は
【化７１】
【００７０】 であり； ここで、YはCまたはNであり； R7は独立に直鎖または分枝C1-C7アルキルであり； R9は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R10は独立にH、または直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルであり； R11は
【化７２】
【００７１】 であり； R12はH、直鎖しくは分枝C1-C7アルキル、(CH2)nOR17、またはO(CH2)nOR17であ
り； R13は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7
、-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、
C2-C7原子が所望により1以上のFまたはClで置換されていてもよいC1-C7アルキル
、C3-C7シクロアルキル-C1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル、フェニルもしくはC1-C6フェニル
アルキル(ここで、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、-CN、-N
O2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5C
OR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペル
フルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの1以上で置
換されていてもよい)であるか； あるいはR12およびR13はそれらが結合しているアミノ結合を伴ってピロリジノ
ニル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり； R14はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、Fまたは-(CH2)rOR5であり； R15はH、直鎖もしくは分枝C1-C4アルキルまたはFであり； ただし、R14が-OHであるとき、R15はFではあり得ず； R3は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくはC1-C6 ヘテロアリールアルキル(ここで、該フェニル、C1-C6フェニルアルキルもしくは
C1-C6ヘテロアリールアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2 )nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2) n SO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフル
オロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもし
くはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニルの1以上
で置換されていてもよい)であり； R4は独立にH、-(CH2)uOR5、-(CH2)tCONR5R6、-(CH2)uNR5COR5、-(CH2)tCOR7、
-(CH2)tCO2R5、-(CH2)uNR5R6、-(CH2)uCN、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、直
鎖もしくは分枝C2-C7アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル、フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキル(ここで
、該フェニルもしくはC1-C6フェニルアルキルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6
、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともに1-アゼチジニ
ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニル(ここで、該1-アゼチ
ジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1H-アゼパニルはF、-CN、-(CH2 )nNR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5 、-(CH2)nCO2R5、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポ
リフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C7アルケニ
ルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロアルケニル
、またはフェニルもしくはヘテロアリールの1以上で置換されていてもよい。な
おここで、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にあれば、n
は0ではなく、該フェニルまたはヘテロアリールはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R 6 、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH 2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖もしくは分枝C1-C7アルキル、ペルフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルキルもしくはアミノアルキル、直鎖もしくは分枝C2-C 7 アルケニルもしくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルもしくはシクロア
ルケニルの1以上で置換されていてもよい)であるか； あるいは、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリニル
、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
、または[1,4]ジアゼパニル｛ここで、該モルホリニル、チオモルホリニル、[1,
4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジアゼパニ
ルは所望により直鎖もしくは分枝C1-C5アルキルもしくは(CH2)tOR5で置換されて
いてもよく、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の窒素原子は所望により(
CH2)uOR5、-COR5、直鎖もしくは分枝C1-C5アルキル、またはフェニル(ここで、
該フェニルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖もしくは分枝C1 -C3アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはアミノアル
キルの1以上で置換されていてもよい)で置換されていてもよい｝となり； R17は直鎖もしくは分枝C1-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポリフ
ルオロアルキルであり； mは0または1であり； pは各々独立に0から2(それぞれを含む)までの整数であり； rは各々独立に0から3(それぞれを含む)までの整数であり； sは各々独立に1から6(それぞれを含む)までの整数であり； tは1から4(それぞれを含む)までの整数であり； uは各々独立に2から4(それぞれを含む)までの整数であり； vは1または2であり； ただし、vが2であるとき、mは0であり； zは2から7までの整数である｝ を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７２】 ある実施態様では、該化合物は(+)鏡像異性体を含む。別の実施態様では、該
化合物は(−)鏡像異性体を含む。
【００７３】 １つの実施態様では、該化合物は構造：
【化７３】
【００７４】 を有する。
【００７５】 もう１つの実施態様では、該化合物は構造：
【化７４】
【００７６】 を有する。
【００７７】 さらにもう１つの実施態様では、該化合物は構造：
【化７５】
【００７８】 を有する。
【００７９】 さらなる実施態様では、該化合物は構造：
【化７６】
【００８０】 を有する。
【００８１】 なおさらなる実施態様では、該化合物は
【化７７】
【００８２】 を有する。
【００８３】 もう１つの実施態様では、該化合物は構造：
【化７８】
【００８４】 を有する。
【００８５】 なお別の実施態様では、該化合物は構造：
【化７９】
【００８６】 を有する。
【００８７】 さらなる実施態様では、該化合物は構造：
【化８０】
【００８８】 を有する。
【００８９】 なおさらなる実施態様では、該化合物は構造：
【化８１】
【００９０】 を有する。
【００９１】 本発明では、三環式化合物に関して、「ヘテロアリール」とは酸素、硫黄およ
び窒素などの1以上のヘテロ原子を含み得る5および6員の不飽和環を含めて用い
る。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チ
エニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イ
ソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニル
が挙げられる。さらに「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および窒素などの1
以上のヘテロ原子を含み得る縮合二環構造を含めて用いる。かかるヘテロアリー
ル基の例としては、限定されるものではないが、インドリジニル、インドリル、
イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニルおよび2,1,3-ベンゾチアゾリル
が挙げられる。さらに上記ヘテロアリール基はいずれもチエニル、イソキサゾリ
ルまたはピリジルで置換されていてもよい。
【００９２】 本発明は、本明細書に記載されるすべての化合物の医薬上許容される塩および
複合体を包含する。塩としては、限定されるものではないが、本明細書に列挙す
る酸および塩基が挙げられる。塩としては、限定されるものではないが、以下の
無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびホウ酸が挙げられる。
塩として、限定されるものではないが、以下の有機酸：酢酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、
グリコール酸、乳酸、およびマンデル酸が挙げられる。塩としては、限定される
ものではないが、無機塩基、アンモニアが挙げられる。塩としては、限定される
ものではないが、以下の有機塩基：メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグ
アニジンが挙げられる。さらに、本発明により本明細書に記載されるすべての化
合物の水和物および多形体が提供される。
【００９３】 本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含める。一般に、かか
るプロドラッグは、in vivoにおいて必要な化合物に容易に変換可能な、本発明
の化合物の機能的誘導体である。よって、本発明において「投与する」とは、記
載した種々の疾病の、特に開示した化合物による、または特に開示してはいない
が患者への投与後、in vivoにおいて本明細書に記載した化合物へと変わる化合
物による処置を包含する。例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Eundgaard, El
sevier, 1985に、好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造の常法が記載され
ている。
【００９４】 本発明はさらに、本発明の化合物の代謝産物を包含する。代謝産物として、本
発明の化合物の生物環境への導入により生じた活性種が挙げられる。
【００９５】 本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体
を含んでなる医薬組成物を提供する。ある具体例では、化合物の量は約0.01mg〜
約800mgの量である。別の具体例では、化合物の量は約0.01mg〜約500mgの量であ
る。また別の具体例では、化合物の量は約0.01mg〜約250mgの量である。また別
の具体例では、化合物の量は約0.1mg〜約60mgの量である。また別の具体例では
、化合物の量は約1mg〜約20mgの量である。さらなる具体例では、担体は液体で
ありかつ組成物は液剤である。また別の具体例では、担体は固体であって組成物
は錠剤である。さらなる具体例では、担体はゲルであって組成物は坐剤である。
【００９６】 本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合
することにより製造される医薬組成物を提供する。
【００９７】 本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合
することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００９８】 本発明は、ヒトY5受容体の活性の低下により軽減される異常を治療する医薬組
成物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。別の具体例では、異常は
摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高
血圧、脳溢血、鬱血性心不全または睡眠障害である。
【００９９】 本発明において、「治療上有効量」とは、化合物が有効である病気の患者に投
与した際に病状の緩和、鎮静、または緩解をもたらす化合物量である。
【０１００】 本発明の実施において「医薬上許容される担体」とは、医薬組成物を処方する
のに有用な、当業者には公知のいずれもの生理学的担体である。
【０１０１】 ある好ましい具体例では、医薬担体は液体であってもよく、医薬組成物は溶液
の形となる。別の同等に好ましい具体例では、医薬上許容される担体は固体であ
り、組成物は散剤または錠剤の形となる。さらなる具体例では、医薬担体はゲル
でありかつ組成物は坐剤またはクリーム剤の形である。さらなる具体例では、化
合物を医薬上許容される経皮パッチの一成分として処方してもよい。
【０１０２】 固体担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、沈殿防止剤、増量剤、流動促
進剤、圧縮補助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用する1以上の物質を
挙げることができる；それは封入材料であってもよい。散剤の場合には、担体は
微細有効成分と混合した微粉固体である。錠剤の場合には、有効成分と必要な圧
縮特性を有する担体とを適当な割合で混合し、所望の形状およびサイズに成形す
る。散剤および錠剤は、好ましくは99%までの有効成分を含有する。好適な固体
担体としては、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
糖類、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、ポリビニ
ルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１０３】 液体担体は液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、および加圧組成
物の製造に用いる。有効成分は水、有機溶媒、双方の混合物または医薬上許容さ
れる油もしくは脂のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁できる。
液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、沈殿防止剤、
増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透度調節剤のような他の好適な
医薬添加剤を含有していてもよい。経口および非経口投与用液体担体の好適な例
としては、水（上述のような添加剤を部分的に含有する、例えば、セルロース誘
導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（
一価アルコールおよび多価アルコールを含む、例えばグリコール）、ならびにそ
れらの誘導体、および油（例えば、精留ココヤシ油および落花生油）が挙げられ
る。非経口投与では、担体がオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル
のような油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体
形組成物において有用である。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化水素ま
たは他の医薬上許容される噴射剤であってよい。
【０１０４】 滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、鞘内、硬膜外
、腹膜内または皮下注射により使用してもよい。また滅菌溶液を静脈に投与して
もよい。化合物を、投与時に滅菌水、塩水、または他の適当な注射可能滅菌媒質
を用いて溶解するまたは懸濁する滅菌固体組成物として製造してもよい。担体は
必要かつ不活性な結合剤、沈殿防止剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤、防腐剤、色素
および被覆剤を含むよう設計されている。
【０１０５】 化合物を、他の溶質または沈殿防止剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な
塩水またはグルコース）、胆汁酸塩、アラビアガム、ゼラチン、モノオレイン酸
ソルビタン、ポリソルベート 80（酸化エチレンと共重合したソルビトールのオ
レイン酸エステルおよびその無水物）などを含有する滅菌溶液または懸濁液の形
で経口投与してもよい。
【０１０６】 また化合物を、液体または固体組成物形のいずれかで経口投与してもよい。経
口投与に好適な組成物としては、丸剤、カプセル剤、粒剤、錠剤、および散剤の
ような固体形態、および液剤、シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤のよう
な液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌溶液、エマル
ションおよび懸濁液が挙げられる。
【０１０７】 投与に最適な用量は当業者により容易に決定できるが、使用する化合物、調製
物の強度、投与形式、および病状の進行によって様々である。治療する特定の被
験体にもよるが、被験体の年齢、体重、性別、食事療法、および投与時間をはじ
めとするさらなる因子により用量を調節する必要があろう。
【０１０８】 当業者ならば、適当な生物学的アッセイを使用すれば、上述の疾患を治療する
請求の化合物の治療的可能性が調べられることが容易に分かるであろう。
【０１０９】 本発明はさらに、必ずしも当技術分野で文字通り理解されている医薬ではない
組成物も提供する。かかる組成物は、Y5受容体に作用するおよび／または拮抗作
用を及ぼすのに有効な量の目的の発明の化合物および好適な担体を含んでなる。
【０１１０】 なお、さらには、本発明は受容体と、例えばin vitroまたはin vivoにおいて
、受容体に作用するおよび／または拮抗作用を及ぼすのに有効な、本発明の化合
物の量とを接触させることを含んでなる、Y5受容体に作用するおよび／または拮
抗作用を及ぼす方法を提供する。
【０１１１】 本発明は以下の試験詳細によりよりよく理解されよう。しかしながら、当業者
ならば、記載されている特定の方法および結果が、ここに示す請求項でさらに十
分に記載される本発明の例示にすぎないことが容易に分かるであろう。
【０１１２】 試験詳細および結果 I.実施例の合成法 A．三環式化合物 実施例に関する一般的手順： 2-ハロケトンおよびチオ尿素からの2-アミノチアゾールの形成については、例
えば、Kearney, P. C., et al., 1998； Di Fabio, R. and Pentassuglia, G.,
1998； De Kimpe, N., et al., 1996； Plazzi, P. V., et al., 1995； および Novikova, A. P., 1991参照。
【０１１３】 2-ハロケトンおよびチオアミドからのチアゾールの形成については、例えば、
Critcher, D. J. and Pattenden, G., 1996； および Friedman, B. S., et al.
, 1937参照。
【０１１４】 2-ハロケトンおよびグアニジンからの2-アミノイミダゾールの形成については
、例えば、Little, T. L. and Webber, 1994； および Chabaka, L. M., et al.
, 1994参照。
【０１１５】 2-ハロケトンおよびアミジンからのイミダゾールの形成については、例えば、
Demchenko, A. M., et al., 1997； および Nagao, Y., et al., 1996参照。
【０１１６】 2-ハロケトンおよび尿素からの2-アミノオキサゾールの合成については、例え
ば、Pathak, V. N., et al., 1993； Crangk, G. and Foulis, M. J., 1971；
および Marchetti, E., et al., 1968参照。
【０１１７】 2-ハロケトンおよびアミドからのオキサゾールの形成については、例えば、Ha
mmar, W. J. and Rustad, M. A., 1981； および Zhao, Z., et al., 1991参照
。
【０１１８】 反応はすべて不活性雰囲気（アルゴン）下で行い、純粋または適当な溶媒中の
試薬はシリンジおよびカニューレ法により反応器に移した。無水溶媒はAldrich
Chemical Companyから購入し、標準品として使用した。本特許出願に記載される
実施例1〜90はACD/Nameプログラム（Version 2.51, Advanced Chemistry Develo
pment Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）により指定されたものである
。
【０１１９】 1Hおよび13Cスペクトルは（特に断りのない限り）溶媒としてCDCl3を、および
内部標準としてテトラメチルシランを用いて300および75MHz(QE Plus)で記録し
た。s=1重線；d=2重線；t=3重線；q=4重線；p=5重線；6重線；7重線；b=ブロー
ド；m=多重線。元素分析はRobertson Microlit Laboratories, Inc.により行っ
た。低解像度エレクトロスプレーMSスペクトルを測定し(ESMS, MS)、MH+を記録
する。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲル 60 F254(0.25mm, ES Separat
ions Tech.)でプレコートしたガラスプレートで行った。分取薄層クロマトグラ
フィーはシリカゲル GF(2mm, Analtech)でプレコートしたガラスシートで行った
。フラッシュカラムクロマトグラフィーはMerck シリカゲル 60(230〜400メッシ
ュ)で行った。融点はMed-Temp装置の開口細管で決定し、補正は行わない。
【０１２０】 ブロモケトン合成の一般法： 酢酸中のケトン（1当量）の冷却溶液に臭素（1当量）をゆっくりと加えた。こ
の反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させた。脱色された有機相を合し、蒸発させ、多くの場合、80%を超える
収率で淡黄色の油状物質を得た。
【０１２１】 同様に、以下のものを製造した： 8-フルオロ1-ベンゾスベロンおよび臭素から、収率97%で淡黄色の油状物質と
して6-ブロモ3-フルオロ6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-
オンを得た：1H NMR δ7.30(dd，1H，JJ＝2.7，9.0Hz)，7.20-7.09(m，2H)，4.8
5(dd，1H，JJ＝4.2，7.5Hz)，3.06-2.97(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.43-2.24
(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)。
【０１２２】 2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-オンおよ
び臭素から、収率97%で淡褐色の油状物質として6-ブロモ-2-メトキシ-6,7,8,9-
テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-オンを得た：1H NMR δ7.68(d，1
H，J＝8.6Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.5，8.6Hz)，6.70(d，1H，J＝2.5Hz)，4.87(d
d，1H，J＝4.3，7.9Hz)，3.85(s，3H)，3.10-2.99(m，1H)，2.94-2.82(m，1H)，
2.40-2.30(m，2H)，2.0(m，2H)。
【０１２３】 2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-オン：五
酸化リンおよび85%リン酸の均質混合物に100℃で5-(3-メトキシフェニル)ペンタ
ン酸を20分にわたり少量ずつ加えた。激しく攪拌した混合物を100℃で6時間加熱
した。次いで氷水に注ぎ、エーテルで抽出した(3回)。有機相を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合した有機層を蒸発させ、95%を超える収率で
淡黄色の油状物質を得た：1H NMR δ7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，6.80(dd，1H，J＝
2.5，8.6Hz)，6.69(d，1H，J＝2.5Hz)，3.84(s，3H)，2.90(t，2H，J＝6.2Hz)，
2.71(t，2H，J＝5.9Hz)，1.91-1.76(m，4H)。
【０１２４】 5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸。THF/H2O中の5-(3-メトキシフェニル)ペ
ンタン酸エチル（1当量）および水酸化ナトリウム(3当量)の混合物を還流させな
がら一晩加熱した。THFを蒸発させ、水相を6N HClでpH5未満に酸性化し、次いで
クロロホルム：イソプロピルアルコール(3：1、5回)の混合物で抽出した。有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、85%を超える収率で淡
黄色の油状物質を得た：1H NMR δ7.20(m，1H)，6.79-6.73(m，3H)，3.80(s，3H
)，2.62(m，2H)，2.38(m，2H)，1.68(m，4H)。
【０１２５】 5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸エチル。メタノール中の(E)5-(3-メトキシ
フェニル)4-ペンテン酸エチルおよび5%パラジウム炭素からなる反応混合物をH2
300psi下で一晩攪拌した。濾過し、蒸発させて淡黄色の油状物質を得た：1H NMR
δ7.20(m，1H)，6.786.72(m，3H)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)，3.80(s，3H)，2.6
0(m，2H)，2.32(m，2H)，1.66(m，4H)，1.25(t，3H，J＝7.1 Hz)。
【０１２６】 (E)5-(3-メトキシフェニル)4-ペンテン酸エチル。CH3CN/THF中の3-ヨードアニ
ソール(5.0g、21.37ミリモル、1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-
パラジウム(0)([(C6H5)3P]4Pd、740mg、0.64ミリモル、0.03当量)、およびトリ
エチルアミン(6.0mL、42.74ミリモル、2.0当量)の還流溶液に、4-ペンテン酸エ
チル1.0gを2時間おきに加えた（合計3.3g、25.64ミリモル、1.2当量）。添加完
了後、反応混合物を還流させながら一晩攪拌した。溶媒を除去し、暗褐色の残渣
を5%HClに溶解し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合した有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄した。有機溶媒を除去して暗褐色の油状物質を得た。粗生成
物をフラッシュカラム(シリカゲル、クロロホルム：ヘキサン=1：5)によって精
製し、収率72%で淡黄色の油状物質3.6gを得た：1H NMR δ7.21(t，1H，J＝7.9Hz
)，6.93(m，1H)，6.87(m，1H)，6.76(dd，1H，J＝2.6，8.1Hz)，6.40(d，1H，J
＝18Hz)，6.25-6.16(m，1H)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，3.81(s，3H)，2.50(m，4
H)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)。
【０１２７】 9-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-5(2H)-オンおよび臭素から、
収率100%で淡黄色の油状物質として4-ブロモ-9-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1-ベン
ゾオキセピン-5(2H)-オンを得た：1H NMR δ7.32(t，1H，J＝4.8Hz)，7.06(d，2
H，J＝5.1Hz)，4.99(dd，1H，J＝7.0，8.4Hz)，4.60-4.53(m，1H)，4.20-4.11(m
，1H)，3.90(s，3H)，3.02-2.91(m，1H)，2.56-2.45(m，1H)。
【０１２８】 9-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-5(2H)-オン。トルエン中のPPA
に100℃で4-(2-メトキシフェノキシ)ブタン酸を加え、混合物を一晩攪拌した。
混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した(3回)。合した有機相を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を蒸発させ、収率10%で淡黄色の油状
物質を得た：1H NMR δ7.33(dd，1H，J＝4.4, 5.1Hz)，7.03(d，2H，J＝4.3Hz)
，4.31(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90(s，3H)，2.90(t，2H，J＝6.9Hz)，2.22(p，2H
，J＝6.8Hz)。
【０１２９】 4-(2-メトキシフェノキシ)ブタン酸。氷水浴で冷却したグアヤコール(2-メト
キシフェノール、1.0当量)およびγ-ブチロラクトンの混合物にカリウムエトキ
シドを少量加えた。反応混合物を110℃で一晩、次いで115℃でさらに10時間加熱
した。次いで混合物を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムでpH9.5に塩基性化し
、クロロホルムで抽出した。水相を分離し、2N HClでpH2.5に酸性化し、クロロ
ホルム：イソプロピルアルコール(3：1)の混合物で抽出した。有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、収率55%で淡褐色の油状物質として4-(2-メト
キシフェノキシ)ブタン酸を得た。この粗生成物をさらなる精製を行わずに次の
反応に用いた：1H NMR δ6.90(m，4H)，4.08(t，2H，J＝6.2Hz)，3.85(s，3H)，
2.62(t，2H，J＝7.2Hz)，2.16(p，2H，J＝6.6Hz)。
【０１３０】 4-クロマノンおよび臭素から、収率100%で黄色の油状物質として3-ブロモ-2,3
-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンを得た。1H NMR δ7.93(dd，1H，J＝8Hz)，7.53(
td，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.11-7.04(m，2H)，4.64(m，3H)。
【０１３１】 チオ尿素合成の一般法 N-Boc-1,4-ジアミノブタンまたはN-Boc-1,5-ジアミノペンタン(1当量)などの
保護されたジアミンをテトラヒドロフランに溶解し、室温で攪拌した。ベンゾイ
ルチオイソシアネート(1当量)を反応混合物に滴下した。得られた混合物を室温
で24時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去して黄色の油状物質を得た。
【０１３２】 次いでこの黄色の油状物質(1当量)をメタノールに溶解し、炭酸カリウム水溶
液(3当量)を加え、混合物を48時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いでこ
れを酢酸エチル2×75mLで抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望のチオ尿素を得た。
【０１３３】 tert-ブチル5-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-ペンチルカルバ
メートから、淡黄色の蝋状物質としてtert-ブチル5-[(アミノカルボチオイル)ア
ミノ]ペンチルカルバメートを得た。1H NMR(CD3OD)δ3.44(m，1H)，3.10(m，1H)
，3.01(t，2H，J＝6.7Hz)，1.60-1.31(m，6H)，1.41(s，9H)；262(ESMS，MH+)。
【０１３４】 N-Boc-1,5-ジアミノペンテートおよびベンゾイルイソチオシアネートから、収
率79%で淡黄色の固体としてtert-ブチル5-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル
]アミノ}-ペンチルカルバメートを得た；融点90〜93℃；1H NMR δ(17001-131-1
)。
【０１３５】 tert-ブチル4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-ブチルカルバメ
ートから、淡黄色の蝋状物質としてtert-ブチル4-[(アミノカルボチオイル)アミ
ノ]カルバメートを得た。1H NMR(CD3OD)δ3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，3.05(t，
2H，J＝6.5Hz)，1.60(m，4H)，1.42(s，9H)；248(ESMS，MH+)。
【０１３６】 N-Boc-1,4-ジアミノブタンおよびベンゾイルイソチオシアネートから、収率93
%で淡褐色の油状物質としてtert-ブチル4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル
]アミノ}-ブチルカルバメートを得た。
【０１３７】 trans-tert-ブチル-(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}シクロ
ヘキシル)-メチルカルバメートから、淡黄色の蝋状物質としてtrans-tert-ブチ
ル-{4-[(アミノカルボチオイル)]アミノ}シクロヘキシル)-メチルカルバメート
を得た。1H NMR(CD3OD)δ3.92(m，1H)，2.86(m，2H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H
)，1.41(s，9H)，1.37(m，1H)，1.06(m，4H)；288(ESMS，MH+)。
【０１３８】 tert-ブチル4-アミノシクロヘキシルメチルカルバメートおよびベンゾイルイ
ソチオシアネートから、収率97%で黄色の固体としてtrans-tert-ブチル(4-{[(ベ
ンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}シクロヘキシル)-メチルカルバメート
を得た。
【０１３９】 ベンジル4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロカルバメート
の水素添加によって95%を超える収率でtrans-tert-ブチル4-アミノシクロヘキシ
ルメチルカルバメートを得た。
【０１４０】 ベンジル-4-[[[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]メチル]シクロヘキシルカル
バメート：トルエン(600mL)中の4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
シクロヘキサンカルボン酸(Maybridge Chemical Co., Ltd.)(45g)およびアジ化
ジフェニルホスホリル(44mL)の攪拌懸濁液に、内部温度を-100℃に保ちながら20
分間にわたりトリエチルアミン(32mL)を加えた。混合物を徐々に加温し、次いで
70℃で4時間攪拌した。40℃まで冷却した後、ベンジルアルコール(36mL)を加え
、反応混合物を還流させながら20時間加熱した。冷反応混合物を水およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、有機残渣を酢
酸エチルおよびジエチルエーテルから、再結晶化させて白色の固体として標題化
合物、ベンジル-4-[[[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]メチル]シクロヘキシル
カルバメートを得た、融点129〜131℃。
【０１４１】 trans-tert-ブチル4-(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}シクロヘキ
シル)-カルバメートから、黄色の固体としてtrans-tert-ブチル{4-[(アミノカル
ボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートを得た：1H NMR(CD3OD)δ3.94
(m，1H)，3.30(m，1H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.41(s，9H)，1.26(m，4H)
；274(ESMS，MH+)。
【０１４２】 tert-ブチル4-アミノシクロヘキシルカルバメートおよびベンゾイルイソチオ
シアネートから、収率66%で白色の固体としてtrans-tert-ブチル-4-{[(ベンゾイ
ルアミノ)カルボチオイル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメートを得た。
【０１４３】 ベンジル4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]シクロヘキシルカルバメート
の水素添加により、95%を超える収率で淡黄色の蝋状物質としてtrans-tert-ブチ
ル4-アミノシクロヘキシルカルバメートを得た。
【０１４４】 trans-ベンジル-4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)-シ
クロヘキシルカルバメートから、収率71%で黄色の固体としてtrans-ベンジル4-{
[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}シクロヘキシルカルバメートを得た；3
22、（ESMS、MH+）。
【０１４５】 ベンジル4-(アミノメチル)シクロヘキシルカルバメートおよびベンゾイルイソ
チオシアネートから、黄色の固体としてtrans-ベンジル-4-({[(ベンゾイルアミ
ノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)シクロヘキシルカルバメートを得た。
【０１４６】 2N HCl(ジオキサン中、EtOAc：4N HCl 1：1から作製)中、ベンジル-4-{[(ter
t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロカルバメートを攪拌し、95%を超え
る収率で白色の固体としてtrans-ベンジル4-(アミノメチル)シクロヘキシルカル
バメートを得た。
【０１４７】 三環系チアゾール合成の一般法： 無水エタノール中の6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a
]シクロヘプテン-5-オン（1.2当量）、チオ尿素(1当量)、およびジイソプロピル
エチルアミン(2当量)などのブロモケトンの混合物を攪拌し、還流させながら一
晩加熱した。溶媒を蒸発させ、褐色の残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合し
た抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。 BOC保護アミンの脱保護の一般法： BOC保護アミンをEt2Oに溶解した。同量のジオキサン中の4N HClを加えて2N HC
l溶液とした。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、HCl塩と
して所望の生成物を得た。
【０１４８】 6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-
オンおよびtert-ブチル5-[(アミノカルボチオイル)アミノ]-ペンチルカルバメー
トから、収率80%で淡黄色の油状物質としてtert-ブチル-5-[(9-フルオロ-5,6-ジ
ヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]-
ペンチルカルバメートを得た：1H NMR δ7.70(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.05(
dd，1H，J＝6.0，8.4Hz)，6.83(td，1H，J＝2.7，8.4Hz)，5.12(m，1H)，4.53(m
，1H)，3.26(q，2H，J＝5.7Hz)，3.14(m，2H)，2.89(t，2H，J＝6.9Hz)，2.79(m
，2H)，2.09(m，2H)，1.68(m，4H)，1.50(m，2H)，1.44(s，9H)；420(ESMS，MH+ )。
【０１４９】 2N HCl(ジオキサン中、酢酸エチル：4N HCl 1：1から作製)を用いるtert-ブ
チル5-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チ
アゾール-2-イル)アミノ]-ペンチルカルバメートの脱保護により、95%を超える
収率で黄色の固体としてN-(5-アミノペンチル)-N-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H
-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミン塩化二水素を
得た；1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.31(m，2H)，7.10(td，1H，J＝2.4，8.4Hz)，3.71
(m，2H)，3.49(t，2H，J＝6.9Hz)，2.95(m，2H)，2.78(m，2H)，2.17(m，2H)，1
.85-1.68(m，4H)，1.54(m，2H)；320(ESMS，MH+)。
【０１５０】 6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-
オンおよびtert-ブチル4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]-ブチルカルバメート
から、収率31%で黄色の油状物質としてtert-ブチル-4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒド
ロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]-ブチ
ルカルバメートを得た：1H NMRδ7.70(dd，1H，J＝3.0，10.8Hz)，7.05(dd，1H
，J＝6.0，8.4Hz)，6.82(td，1H，J＝3.0，8.3Hz)，5.14(m，1H)，4.59(m，1H)
，3.30(m，2H)，3.18(m，2H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.79(m，2H)，2.10(m，
2H)，1.74-1.53(m，4H)，1.44(s，9H)。
【０１５１】 2N HCl(ジオキサン中、4N HCl：酢酸エチル 1：1から作製)を用いるtert-ブ
チル4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チ
アゾール-2-イル)アミノ]ブチルカルバメートの脱保護により、95%を超える収率
で黄色の固体としてN-(4-アミノブチル)-N-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベン
ゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミン塩化水素を得た；1 H NMR(CD3OD)δ7.39-7.31(m，2H)，7.10(td，1H，J 3.0，8.4Hz)，3.54(m，2H)
，2.97(m，2H)，2.79(m，4H)，2.18(m，2H)，1.83(m，4H)．(no MS)。
【０１５２】 6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-
オンおよびtrans-tert-ブチル{4-[(アミノカルボチオイル)-アミノ]シクロヘキ
シル}メチルカルバメートから、収率80%で黄色の油状物質としてtrans-tert-ブ
チル-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]
チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチルカルバメートを得た：1H NMR
δ7.69(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝5.9，8.4Hz)，6.82(td，1
H，J＝2.7，8.3Hz)，4.87(m，1H)，4.61(m，1H)，3.28(m，1H)，3.00(m，1H)，2
.85(t，2H，J＝6.9Hz)，2.79(m，2H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，2H)
，1.74(m，1H)，1.44(s，9H)，1.45-1.02(m，4H)；446(ESMS，MH+)。
【０１５３】 tert-ブチル{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2
-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチルカルバメートの脱保
護により、95%を超える収率で黄色の固体としてN-(4-アミノメチル)シクロヘキ
シル]-N-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]
チアゾール-2-イル)アミン塩化水素を得た；1H NMR(CD3OD)δ7.34(td，2H，J＝2
.7，9.6Hz)，7.11(m，1H)，3.61(m，1H)，2.82-2.76(m，6H)，2.18(m，4H)，1.9
6(m，2H)，1.69(m，1H)，1.50(m，2H)，1.24(m，2H)；346(ESMS，MH+)。
【０１５４】 6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-
オンおよびtrans-tert-ブチル{4-[(アミノカルボチオイル)-アミノ]シクロヘキ
シル}カルバメートから、収率59%で黄色の固体としてtrans-tert-ブチル-4-[(9-
フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2
-イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメートを得た：1H NMR δ7.69(dd，1H，J
＝2.7，10.8Hz)，7.04(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，6.82(td，1H，J＝2.7，8.2Hz)
，4.95(m，1H)，4.45(m，1H)，3.39(m，2H)，2.84(t，2H，J＝6.9Hz)，2.77(m，
2H)，2.10(m，2H)，2.07(m，4H)，1.44(s，9H)，1.28(m，4H)；432(ESMS，MH+)
。
【０１５５】 2N HCl(ジオキサン中、酢酸エチル：4N HCl 1：1から作製)を用いるtert-ブ
チル4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チ
アゾール-2-イル)アミノ]-シクロヘキシルカルバメートの脱保護により、95%を
超える収率で黄色の固体としてN-(4-アミノシクロヘキシル)-N-(9-フルオロ-5,6
-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミン
塩化水素を得た；1H NMR(CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.12(m，1H)，3.68(m，1H)，3.
17(m，1H)，2.76(m，4H)，(m，6H)，1.59(m，4H)；332(ESMS，MH+)。
【０１５６】 6-ブロモ-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-
オンおよびtrans-tert-ブチル-{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]シクロヘキ
シル}メチルカルバメートから、収率46%で淡黄色の油状物質としてtrans-tert-
ブチル-{4-[(8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,
3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチルカルバメートを得た；458(
ESMS、MH+）。
【０１５７】 2N HCl(ジオキサン中、酢酸エチル：4N HCl 1：1から作製)を用いるtrans-te
rt-ブチル-{4-[(8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d]
[1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}-メチルカルバメートの脱保護
により、95%を超える収率で黄色の固体としてN-[4-(アミノメチル)シクロへキシ
ル]-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾ
ール-2-アミン塩化水素を得た：1H NMR(CD3OD)δ7.48(m，1H)，6.91(m，2H)，3.
81(s，3H)，3.54(m，1H)，2.83-2. 70(m，6H)，2.10(m，4H)，1.95(m，2H)，1.7
0(m，1H)，1.50(m，2H)，1.24(m，2H)；358(ESMS，MH+)。
【０１５８】 6-ブロモ-2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-
オンおよびtrans-ベンジル-4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}-シクロ
ヘキシルカルバメートから、収率60%で淡黄色の油状物質としてベンジル-{4-[(8
-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-
2-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシルカルバメートを得た：1H NMR δ7.88(d，
1H，J＝8.6Hz)，7.35(m，5H)，6.79(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，6.68(d，1H，J＝
2.6Hz)，5.30(m，1H)，5.08(s，2H)，4.62(m，1H)，3.81(s，3H)，3.45(m，1H)
，3.08(m，2H)，2.83(t，2H，J＝7.0Hz)，2.77(m，2H)，2.08(m，4H)，1.85(m，
2H)，1.55(m，1H)，1.10(m，4H) ；492(ESMS，MH+)。
【０１５９】 TFA/H2O(95：5)中のベンジル{4-[(8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]
シクロへプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]メチル}シクロヘキシルカ
ルバメートを1時間還流させ、95%を超える収率で褐色のシロップとしてN-[4-(ア
ミノシクロへキシル)メチル]-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロ
へプタ[1,2-d][1,3]チアゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩を得た：1H NMR(CD 3 OD)δ7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(m，2H)，3.80(s，3H)，3.28(m，2H)，3.07
(m，1H)，2.79-2.73(m，4H)，2.17-2.05(m，4H)，1.97(m，2H)，1.75(m，1H)，1
.42(m，2H)，1.23(m，2H)；358(ESMS，MH+)。
【０１６０】 4-ブロモ-9-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-5(2H)-オンおよびtr
ans-tert-ブチル{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}メチルカ
ルバメートから、収率69%で淡黄色の油状物質としてtert-ブチル{4-[(7-メトキ
シ-4,5-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ-[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]
シクロヘキシル}メチルカルバメートを得た：1H NMR δ7.85(dd，1H，J＝1.5，8
.2Hz)，7.02(t，1H，J＝8.1Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.4，8.0Hz)，4.83(m，1H)，
4.60(m，1H)，4.40(t，2H，J＝5.1Hz)，3.88(s，3H)，3.29(m，1H)，3.18(t，2H
，J＝5.1Hz)，3.00(m，2H)，2.24(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，1H)，1.45(s
，9H)；460(ESMS，MH+)。
【０１６１】 2N HCl(ジオキサン中、酢酸エチル：4N HCl 1：1から作製)中、tert-ブチル{
4-[(7-メトキシ-4,5-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-
イル)アミノ]シクロヘキシル}-メチルカルバメート)を3時間攪拌し、95%を超え
る収率で黄色の固体としてN-[4-(アミノメチル)シクロへキシル]-7-メトキシ-4,
5-ジヒドロ-[1]-ベンゾオキセピンノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン塩化水素
を得た：1H NMR(CD3OD)δ7.25(m，1H)，7.20-7.06(m，2H)，4.32(m，2H)，3.85(
s，3H)，3.56(m，1H)，3.19(m，2H)，2.86(m，2H)，2.21(m，2H)，1.94(m，2H)
，1.73(m，1H)，1.55(m，2H)，1.27(m，2H)；360(ESMS，MH+)。
【０１６２】 3-ブロモ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンおよびtrans-tert-ブチル{4-[(ア
ミノカルボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}メチルカルバメートから、淡黄色
の油状物質としてtert-ブチル[4-(4H-クロメノ[4,3-d][1,3]チアゾール-2-イル
アミノ)シクロヘキシル]-メチルカルバメートを得た：1H NMR δ7.58(dd，1H，J
＝1.5，7.5Hz)，7.12(m，1H)，6.96(m，1H)，6.87(dd，1H，J＝0.6，8.1Hz)，5.
07(m，1H)，4.60(m，1H)，3.29(m，1H)，3.00(m，2H)，2.07(m，2H)，1.85(m，2
H)，1.50(m，1H)，1.45(s，9H)，1.25(m，2H)，1.05(m，2H)；416(ESMS，MH+)。
【０１６３】 2N HCl(ジオキサン中、酢酸エチル：4N HCl 1：1から作製)中、tert-ブチル[
4-(4H-クロメノ[4,3-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル
カルバメートを3時間攪拌し、95%を超える収率で黄色の固体としてN-[4-(アミノ
メチル)シクロへキシル]-4H-クロメノ[4,3-d][1,3]チアゾール-2-アミン塩化水
素を得た：1H NMR(CD3OD)δ7.65(dd，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.29(td，1H，J＝1.
5，7.8Hz)，7.06(td，1H，J＝1.0，7.7Hz)，6.97(dd，1H，J＝0.9，8.4Hz)，5.2
3(s，2H)，3.73(m，1H)，2.84(m，2H)，2.21(m，2H)，1.95(m，2H)，1.70(m，1H
)，1.50(m，2H)，1.25(m，2H)；316(ESMS，MH+)。
【０１６４】 trans-N2-(4-(2-メトキシエトキシカルボニル)アミノメチル)-シクロヘキシル
-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]-シクロへプタ-[d][1,3]-チアゾール
-2-アミン： a．t-ブチル-trans-N-(4-(ベンゾイルアミノカルボチオイルアミノ)-シクロヘ
キシル)メチル-カルバメート：THF(180ｍL)中のt-ブチルtrans-N-(4-アミノシク
ロヘキシル)メチル-カルバメート（4.683ｇ、20.51ミリモル）およびベンゾイル
イソチオシアネート（3.77ｇ、23.1ミリモル）の溶液を室温で20時間攪拌した。
溶媒を真空除去し、粘性のある金色の油状物質を得た。この油状物質をヘキサン
(250mL)でトリチュレートし、得られた固体を濾過によって回収し、ヘキサンで
洗浄し、灰白色の固体として91%(7.32g)の生成物を得た：1H NMR(CDCl3)δ1.20(
6H，m)，1.44(9H，s)，1.83(2H，m)，2.25(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，4.
20(1H，m)，4.62(1H，m)，7.51(2H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，t，J＝7.4Hz)，7.
81(2H，d，J＝7.2Hz)，8.93(1H，s)；392(ESMS，MH+)。
【０１６５】 b．t-ブチルtrans-N-(4-(アミノカルボチオイルアミノ)-シクロヘキシル)メチ
ルカルバメート：MeOH(110mL)中のt-ブチルtrans-N-(4-(ベンゾイルアミノカル
ボチオイルアミノ)シクロヘキシル)-メチルカルバメート(7.30g、18.6ミリモル)
の溶液に水(50mL)中の炭酸カリウム(5.15g、37.3ミリモル)溶液を加えた。この
溶液を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をEtOHで数回抽出した。
合したEtOH抽出物を蒸発乾固して6.15gの灰白色の固体を得た。固体をアセトン(
200mL)に溶解し、20分間攪拌した。溶液を吸引濾過し、いずれの不溶性の塩も除
去し、濾液を蒸発させ、わずかに黄色の固体として98%(5.23g)の所望の生成物を
得た：1H NMR(CDCl3)δ1.10(6H，m)，1.43(9H，s)，1.80(2H，m)，2.10(2H，m)
，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.75(1H，broad)，6.03(2H，s)，6.64(1H，broad)；
288(ESMS，MH+)。
【０１６６】 c．6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]-シクロヘプテ
ン-5-オン：氷酢酸(125mL)中の8-フルオロ-1-ベンゾスベロン(20.00g、112.2ミ
リモル)の溶液に臭素(5.8mL、112.6ミリモル)を滴下した。添加が完了した後、
溶液を水(400mL)に注ぎ、EtOAc(500mL)で抽出した。EtOAc層を分離し、水(500mL
)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粘性のある油状物
質として100%(28.9g)の所望の生成物を得た：1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，2.3
3(2H，m)，2.84(1H，m)，3.00(1H，m)，4.83(1H，m)，7.13(2H，m)，7.29(1H，d
d)。
【０１６７】 d．t-ブチルtrans-N-(4-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへ
プタ[d][1,3]-チアゾール-2-イルアミノ)-シクロヘキシル)メチルカルバメート
：無水エタノール(260mL)中のt-ブチルtrans-N-(4-(アミノカルボチオイルアミ
ノ)シクロヘキシル)-メチルカルバメート(22.4g、78.0ミリモル)、6-ブロモ-3-
フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-オン(20.05g、
78.0ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.5mL)の溶液を還流さ
せながら3時間加熱した。溶媒を真空除去し、得られた粘性のある金色の油状物
質をEtOAc(400mL)に溶解し、水(600mL)で洗浄した。EtOAc層を分離し、蒸発させ
て39.0gの粘性のある金色の油状物質を得た。この油状物質を、EtOAcで溶出する
シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、34.5gの所望の生成物を得た(収率99
%)：1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，h，J＝12.2Hz)，1.44(9H，s)，1.81(2H，m)，2.2
2(2H，m)，2.79(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.2
5(1H，broad)，4.62(1H，broad)，4.86(1H，broad)，6.83(1H，dt，J＝2.9Hz)，
7.04(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.8Hz)。
【０１６８】 e．trans-N2-(4-アミノメチル)シクロヘキシル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-
ベンゾ[6,7]シクロへプタ[d][1,3]-チアゾール-2-アミンヒドロクロリド：EtOAc
(200mL)中のt-ブチルtrans-N-(4-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シ
クロへプタ-[d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ)シクロヘキシル)-メチルカルバ
メート(34.5g、77.0ミリモル)の溶液およびジオキサン(100mL)中の4N HClを室温
で2時間攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、真空乾
燥させ、わずかに黄色の固体として25.9gの所望の生成物を得た。数日間、栓を
したフラスコ内に濾液を放置してさらに1.43gの生成物を得た。全体の収率は85%
であった：ESMS m/e = 346 (MH+)；ESMS m/e＝346(MH+)；1H NMR(CD3OD)δ1.25(
2H，m)，1.51(2H，m)，1.70(1H，broad)，1.95(2H，m)，2.18(4H，m)，2.80(6H
，m)，3.63(1H，broad)，7.11(1H，dt，J＝2.5Hz，8.4Hz)，7.36(2H，m)。
【０１６９】 f．trans-N2-(4-(2-メトキシエトキシカルボニル)アミノメチル)-シクロヘキ
シル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[d][1,3]-チアゾー
ル-2-アミン：無水THF(3mL)中のtrans-N2-(4-アミノメチル)シクロヘキシル-9-
フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[d][1,3]-チアゾール-2-ア
ミンヒドロクロリド(0.30g、0.72ミリモル)およびトリエチルアミン(1.0mL)の溶
液にクロロギ酸2-メトキシエチルエステル(0.114g、0.82ミリモル)を滴下して処
理した。溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をEtOAc/ヘキサ
ン1：1で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、高粘性の無色の油
状物質として所望の生成物(80mg、収率25%)を得た：448（ESMS、MH+）1H NMR(CD
Cl3)δ1.11(4H，h，J＝9.8Hz)，1.42(1H，broad)，1.80(2H，m)，2.04(2H，m)，
2.20(2H，m)，2.77(2H，m)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.4Hz)，
3.24(1H，broad)，3.38(3H，s)，3.58(2H，m)，4.22(2H，m)，4.90(1H，broad)
，5.00(1H，d)，6.81(1H，dt，J＝2.8Hz)，7.03(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.7H
z，10.9Hz)。
【０１７０】 同様に、以下のものを製造した： N2-(5-アミノペント-1-イル)-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロ
へプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミンヒドロクロリド：黄色の固体；融点220℃(d
ec.)； 320 (ESMS、MH+)；1H NMR(CD3OD)δ7.34(m，2H)，7.10(td，1H，J-2.4，
8.4Hz)，3.49(t，2H，J＝7.0Hz)，2.95(t，2H，J＝7.7Hz)，2.78(m，4H)，2.17(
m，2H)，1.82-1.67(m，4H)，1.54(m，2H)。
【０１７１】 カルボン酸およびスルホン酸誘導体によるアミンの誘導体化の一般法 N-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4H-クロメノ[4,3-d][1,3]チアゾール-2
-アミン(0.305ミリモル)などのアミンを1〜3当量のジイソプロピルエチルアミン
を加えたCH2Cl2 2mLに溶解した。次いで適当な塩化スルホニル、酸塩化物、イソ
シアネートまたは塩化カルバミル(1〜3当量)を滴下した。反応溶液を室温で1〜3
日間攪拌し、水でクエンチし、10%NaHCO3で洗浄し、EtOAcで抽出し、次いでNa2S
O4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCを用いて
精製した。
【０１７２】 ホルムアミド形成の一般法 ホルムアミドの製造には以下の順序が典型的である： N2-[4-(アミノメチル)フェニル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シ
クロへプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン-tert-ブチルN-(4-アミノベンジル)カ
ルバメート：N2下、無水THF(100mL)中の4-アミノ-ベンジルアミン(7.5g、61.39
ミリモル)の攪拌溶液に、少量ずつ、ジ-t-ブチルジカーボネート(13.5g、61.9ミ
リモル)を加えた。溶液をN2下室温で90分間攪拌した。溶媒を真空除去し、白色
の固体として100%(13.7g)のBoc保護アミンを得た：融点70〜72℃。1H-NMR(CDCl3 )δ1.43(9H，s)，3.62(2H，broad)，4.18(2H，d)，4.77(1H，broad)，6.63(2H，
d)，7.06(2H，d)。
【０１７３】 tert-ブチルN-(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-ベンジル)カ
ルバメート：無水THF(50mL)中のN2-[4-(アミノメチル)フェニル]-9-フルオロ-5,
6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン-tert-ブ
チルN-(4-アミノベンジル)カルバメート(6.00g、27.0ミリモル)の攪拌溶液にベ
ンゾイルイソチオシアネート(4.43g、27.0ミリモル)を加えた。溶液を2時間攪拌
し、溶媒を真空除去し、黄色の固体として100%(10.4g)の保護チオ尿素を得た：
融点161〜163℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.33(2H，d)，4.85(1H，broad)
，7.34(2H，d)，7.60(5H，m)，7.90(2H，d)，9.13(1H，s)，12.58(1H，s)；386(
ESMS，MH+)。
【０１７４】 tert-ブチルN-{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ベンジル})-カルバメート
：MeOH(150mL)中のtert-ブチルN-(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミ
ノ}ベンジル)カルバメート(10.4g、27.0ミリモル)の攪拌溶液(完全には溶解せず
)に水約15mL中のK2CO3(8.5g、61.5ミリモル)溶液を加えた。溶液を室温で24時間
攪拌し、濾過して白色の沈殿を取り除いた。濾液を真空蒸発させ、100%(7.6g)の
灰白色の固体を得た。
【０１７５】 tert-ブチルN-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]-シクロ-へプタ
[d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}-カルバメート：EtOH(60mL)中にt
ert-ブチルN-{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ベンジル}カルバメート(7.6g
、27.0ミリモル)、6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シ
クロヘプテン-5-オン(6.95g、27.0ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミ
ン(5.0mL)を含有する溶液を還流させながら2.5時間加熱した。溶媒を真空除去し
、残渣をEtOAc(125mL)に溶解した。得られた溶液を濾過して不溶性の(i-pr)2NEt
・HBrを除去した。濾液を250mL丸底フラスコに移し、ジオキサン(35mL)中の4N H
Clを攪拌しながら加えた。溶液を90分間攪拌し、濾過して塩酸塩を回収した。固
体をEtOAc、次いでEt2Oで洗浄した。乾燥させ、わずかに黄色の固体として86%(1
1.1g)のBoc保護アミンヒドロクロリドを得た：1H-NMR(d4-MeOH)δ1.43(9H，s)，
2.18(2H，m)，2.80(4H，m)，4.25(2H，s)，7.12(1H，dt)，7.33(2H，m)，7.43(4
H，s)。
【０１７６】 2-(4-アミノメチル)アニリノ-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベン
ゾ[e]アズレン：MeOH(150mL)中のtert-ブチルN-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-
4H-ベンゾ[6,7]-シクロへプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}-カ
ルバメート(11.1g、23.3ミリモル)の攪拌溶液(一部溶解)にジオキサン(40mL)中
の4N HClを加えた。溶液を暫時緩やかに還流させ、その後溶媒を真空除去した。
得られた固体をEt2Oに再懸濁し、濾過し、乾燥させ、白色の固体として90%(9.25
g)の生成物ジ-ヒドロクロリドを得た：融点236〜239℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.75(2
H，broad)，2.06(2H，m)，2.77(2H，m)，2.83(2H，t)，3.79(2H，s)，6.82(1H，
t)，7.04(1H，m)，7.22(4H，m)，7.79(1H，dd)，8.8(1H，broad)；340(ESMS，MH + )。
【０１７７】 N1-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[d][1,3]チア
ゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}-2-メトキシアセトアミド：無水ピリジン(10mL
)およびジイソプロピルエチルアミン(5.0mL)中の2-(4-アミノメチルアニリノ-1-
アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(1.50g、3.64ミリモ
ル)の攪拌溶液に塩化メトキシアセチル(0.40mL、4.38ミリモル)を滴下した。溶
液を一晩攪拌し、水(200mL)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。EtOAc抽出物を蒸
発させ、1.8gの粘性のある金色の油状物質を得た。この油状物質を、EtOAcで溶
出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、泡沫物質として80%(1.2g)の
所望の生成物を得た。この生成物をEt2O中の1M HClを用いてクロロホルム中のHC
l塩へと変換した：融点175〜178℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.15(2H，m)，2.86(4H，m)
，3.42(3H，s)，3.96(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，7.00(1H，t)，7.18-7.4
0(7H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz)；412(ESMS，MH+)。
【０１７８】 N-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロへプタ-[d][1,3]チア
ゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}-N-イソプロピル-ホルムアミド： N2-{4-[(イソプロピルアミノ)メチル]フェニル}-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H
-ベンゾ[6,7]シクロへプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン：2-(4-アミノメチル)
アニリノ-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(遊離塩
基)(0.54g、1.59ミリモル)、無水THF(8mL)、無水DMF(4mL)および2-ヨードプロパ
ン(1.4ｇ、8.24ミリモル)を1時間加熱還流した。次いで溶液を室温で一晩攪拌し
た。TLC(MeOH中、95% EtOAc/5% 2M NH3)により、主生成物(Rf〜0.4)およびいく
つかの出発物質の存在が示された。溶液を水(200mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。
EtOAc層を蒸発させ、粘性のある金色の油状物質として99%(0.6g)の生成物を得た
。1H NMRスペクトルでは、イソプロピル基(δ 1.08、CDCl3)の存在が二重線で示
された。アミンは次のステップの前に精製しなかった。
【０１７９】 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(n-(2-プロピル)-ホルムアミド)-メチ
ル)アニリノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：無水THF(10mL)中のN2-{4-[(イソプロ
ピルアミノ)メチル]フェニル}-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロ
へプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.60g、1.57ミリモル)の攪拌溶液に1H-ベ
ンゾトリアゾール-1-カルボキサルデヒド(0.245g、1.67ミリモル)を加えた。溶
液を室温で30分間攪拌し、2N NaOH(60mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。EtOAc層を
再び2N NaOH(60mL)で洗浄し、蒸発させ、0.55gの粘性のある金色の油状物質を得
た。この油状物質を、40%EtOAc/60%ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマト
グラフィーに付し、粘性のある無色の油状物質として23%(0.15g)の所望の生成物
を得た。この油状物質をEt2O中の1N HClを用いてクロロホルム中のHCl塩へと変
換した。溶媒を蒸発させ、Et2Oでトリチュレートし、104mgの所望のHCl塩を単離
した：融点180〜183℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.20(4.5H
，d，6.3Hz)，2.10(2H，m)，2.78(2H，m)，2.83(2H，m)，3.72(1H，h)，4.30(0.
5H，s)，4.51(1.5H，s)，6.82(1H，m)，7.18(3H，m)，7.34(2H，m)，7.76(1H，d
)，8.23(0.25H，s)，8.39(1.75H，broad s)；410(ESMS，MH+)。
【０１８０】 例１ トランス-N2-(4-ジメチルアミノスルホニルアミノメチル)-ycloヘキシ
ル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-
2-アミン ａ．トランス-1-アミノカルボチオイルアミノ-4-(ジメチル-アミノスルホニル
アミノメチル)-シクロヘキサン：4-(ジメチルアミノスルホニルアミノ-メチル)
シクロヘキシルアミン(500mg，2.12mmol)を乾燥THF(8mL)中に懸濁し、氷水浴で
冷却し、ベンゾイルイソチオシアネート(290μL，2.16mmol)で滴下処理した。黄
色の固体を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣の黄色固体をクロロホルム中
に溶解させ、EtOAc/ヘキサン(2：3)で溶出するシリカゲル(49g)上でのフラッシ
ュクロマトグラフィに供し、黄色い固体を得た(490mg，58%)。この固体をMeOH(4
mL)中に懸濁し、水浴で冷却し、水(3mL)中の炭酸カリウム(170mg，1.23mmol)を
用いて処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、さらなるMeOH(2mL)および
水(1.5mL)を添加した。３時間後、有機溶媒を蒸発させ、水層をジクロロメタン
およびEtOAcで抽出した。合体した抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し
て、白色の泡沫物質を得た(378mg)。
【０１８１】 ｂ．トランス-N2-(4-ジメチルアミノスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル
-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2
-アミン：6-ブロモ-3-フルオロ6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプ
タン-5-オン(69mg，0.27mmol)およびトランス-1-アミノカルボチオイルアミノ-4
-(ジメチルアミノスルホニルアミノメチル)-シクロヘキサン(119mg，0.40mmol)
をEtOH(4mL)中に溶解させ、還流で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc
および炭酸カリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、
濃縮して、薄いオレンジ色の油状物質を得(179mg)、これをEtOAc/ヘキサン(2：3
)で溶出するシリカゲル(14g)上でのフラッシュクロマトグラフィに供し、浅黄色
の泡沫物質を得た(105mg，86%)：融点60-65℃；453(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)
δ1.15(4H，m)，1.50(1H，broad)，1.90(2H，m)，2.07(2H，m)，2.25(2H，m)，2
.80(2H，m)，2.82(6H，s)，2.86(2H，t，J＝6.9Hz)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3
.33(1H，broad)，4.18(1H，m)，4.81(1H，d，J＝7.6Hz)，6.83(1H，m)，7.06(1H
，dd，J＝6.0，8.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.8，10.8Hz)。
【０１８２】 例２ 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{5-(ジメチル-アミノスルホニルア
ミノ)ペンチル}アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：86%収率；427(ESMS，MH+)； 1 H NMR(CDCl3)δ7.67(dd，lH，J＝10.8，3.0Hz)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.2)，
6.82(apparent dt，1H，J＝2.8，8.3Hz)，5.74(broad，1H)，5.24(t，1H，J＝5.
7Hz)，3.16(q，2H，J＝4.2Hz)，2.97(q，2H，J＝6.3Hz)，2.84(t，2H，J＝6.9Hz
)，2.77(s，6H)，2.75(masked m，2H)，2.08(m，2H)，1.58(p，2H，J＝6.75Hz)
，1.43(p，2H，J＝6.9Hz)，1.26(p，2H，J＝7.2Hz)。
【０１８３】 例３ 1-アザ-9-フルオロ-2-(5-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)ペン
チルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、36%
収率で得た；1H NMRδ7.89(td，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.7，10
.8Hz)，7.55(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，6.81(
td，1H，J＝3.0，8.2Hz)，5.44(b，2H)，3.16(m，2H)，2.95(m，2H)，2.84(t，2
H，J＝6.9Hz)，2.08(m，2H)，1.58-1.25(m，6H)；478(ESMS，MH；融点(HCl塩)55
-57℃。
【０１８４】 例４ 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(1-ナフチル)スルホニルアミノ
)-ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、29%収率で得
た；1H NMRδ8.69(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝0.9，7.2Hz)，8.05(d，
1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.68-7.49(m，4H)，7.04(dd，1H，J＝
5.7，8.1Hz)，6.80(td，1H，J＝2.9，8.1Hz)，5.52(b，1H)，5.41(b，1H)，3.01
(m，2H)，2.89-2.74(m，6H)，2.07(m，2H)，1.39-1.12(m，6H)；510(ESMS，MH+)
。
【０１８５】 例５ 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(メタン-スルホニルアミノ)ブ
チル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で59%収率で得た：1H
NMRδ7.63(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝6.0，8.4Hz)，6.84(td
，1H，J＝2.9，8.4Hz)，5.61(b，1H)，5.34(b，1H)，3.22(m，2H)，3.09(m，2H)
，2.94(s，3H)，2.86-2.76(m，4H)，2.09(m，2H)，1.60(m，6H)；384(ESMS，MH+ )。
【０１８６】 例６ 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(ジメチル-アミノスルホニルア
ミノ)ブチル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、75%収率で
得た：1H NMRδ7.65(dd，1H，J＝2.4，10.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.1Hz)，6.83(
td，1H，J＝2.7，8.1Hz)，5.57(b，1H)，5.05(b，1H)，3.21(m，2H)，3.02(q，2
H，J＝5.7Hz)，2.87-2.76(m，10H)，2.08(m，2H)，1.59(m，4H)；413(ESMS，MH+ )。
【０１８７】 例７ 1-アザ-9-フルオロ-2-(4-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)ブチ
ルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを淡黄色の油状物質で、81%
収率で得た：1H NMRδ7.88(td，1H,J＝1.5，9.0Hz)，7.57(m，2H)，(m，2H)，7.
05(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，6.81(td，1H，J＝2.7，8.1Hz)，5.64(b，2H)，3.1
4(t，2H，J＝6.3Hz)，2.95(t，2H，J＝6.3Hz)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，2.76(m
，2H)，2.06(m，2H)，1.52(m，4H)；464(ESMS，MH+)。
【０１８８】 例８ 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(1-ナフチル)スルホニルアミノ
)ブチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、78%収率で得た
：1H NMRδ8.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.24(d，1H，J＝7.2Hz)，8.05(d，1H，J＝8
.4Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66-7.50(m，4H)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.4
Hz)，8.1Hz)，5.62(b，1H)，5.39(b，1H)，3.02(m，2H)，2.87-2.74(m，6H)，2.
07(m，2H)，1.41(m，4H)；496(ESMS，MH+)。
【０１８９】 例９ 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-((2(S)-メトキシ-メチル)ピロ
リジン-1-イル)スルホニル)フェニルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを淡黄色
の固体で72%収率で得た：融点186-188℃；1H NMRδ7.94(b，1H)，7.76(m，3H)，
7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(dd，1H，J＝6.0，8.4Hz)，3.75-3.64(m，2H)，3.
45-3.32(m，2H)，3.38(s，3H)，3.11(m，1H)，2.94(t，2H，J＝6.9Hz)，2.83(m
，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，2H)；488(ESMS，MH+)。塩化水素塩
を黄色の固体で得た：融点151-155℃。
【０１９０】 例10 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(メチルスルホニルアミノ)-ペ
ンチル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を黄色の油状物質で、53
%収率で得た：1H NMR(CD3OD)δ7.35(dd，1H，J＝2.5，9.9Hz)，7.28(dd，1H，J
＝6.0，8.4Hz)，7.05(td，1H，J＝2.5，8.4Hz)，3.42(t，2H，J＝7.0Hz)，3.06(
t，2H，J＝6.6Hz)，2.90(s，3H)，2.78(t，4H，J＝7.1Hz)，2.14(m，2H)，1.74(
p，2H，J＝7.2Hz)，1.63-1.47(m，4H)；398(ESMS，MH+)。
【０１９１】 例11 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(メチル-スルホニル
アミノ-メチル)シクロヘキシル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：分析：C20H 26 FN3O2S2+0.25H2Oの計算値：C，56.12；H，6.24；N，9.82。実測値：C，56.15
；H，6.40；N，9.52。
【０１９２】 例12 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)スル
ホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を黄色い
シロップで、83%収率で得た：1H NMR(CD3OD)δ7.91(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝2
.8，10.8Hz)，7.08-6.92(m，3H)，6.82(td，1H，J＝2.8，8.3Hz)，5.23(b，2H)
，3.21(m，2H)，2.97(m，2H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.78(m，2H)，2.07(m，
2H)，1.63-1.34(m，6H)；496(ESMS，MH+)。
【０１９３】 例13 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-イソプロピル-スルホニルアミ
ノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を黄色いシロップで
、12%収率で得た：1H NMR(遊離塩基)δ7.69(dd，1H，JJ＝3.0，10.8Hz)，7.05(d
d，1H，J＝5.9，8.1Hz)，6.82(td，1H，J＝2.8，8.1Hz)，5.34(b，1H)，3.92(t
，1H，J＝6.0Hz)，3.29-3.11(m，3H)，2.85(t，2H，J＝6.9Hz)，2.79(m，2H)，2
.10(m，2H)，1.80(s，3H)，1.73(s，3H)，1.64(m，4H)，1.44(m，2H)。
【０１９４】 例14 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(ジエチル-アミノスルホニルア
ミノ)ペンチル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を黄色いシロッ
プで、12%収率で得た：1H NMR(遊離塩基)δ7.67(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.0
6(dd，1H，J＝6.0，8.3Hz)，6.83(td，1H，J＝2.7，8.3Hz)，5.39(b，1H)，4.57
(t，1H，J＝6.1Hz)，3.24(m，6H)，2.95(q，2H，J＝6.7Hz)，2.85(t，2H，J＝6.
9Hz)，2.79(m，2H)，2.08(m，2H)，1.60(m，2H)，1.50(m，2H)，1.39(m，2H)，1
.08(t，6H，J＝7.1Hz)；455(ESMS，MH+)。
【０１９５】 例15 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(2-メトキシ-5-メチルフェニル
)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を
黄色いシロップで、80%収率で得た：1H NMR(遊離塩基)δ7.70(m，1H)，7.66(dd
，1H，J＝2.9，10.8Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，7.05(dd，1H，J 6.0，
8.1)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(td，1H，J＝2.8，8.3Hz)，5.26(m，1H)，5
.10(t，1H，J＝6.1Hz)，3.93(s，3H)，3.18(q，2H，J＝5.7Hz)，2.85(m，4H)，2
.78(m，2H)，2.33(s，3H)，2.09(m，2H)，1.58(m，2H)，1.48(m，2H)，1.34(m，
2H)；504(ESMS，MH+)。
【０１９６】 例16 1-アザ-2-(5-ベンジルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-9-フルオロ-4
,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、68%収率で得た：1 H NMRδ7.66(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.38(m 5H)，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.
1Hz)，6.84(td，1H，J＝2.9，8.3Hz)，5.21(m，1H)，4.62(m，1H)，4.24(s，2H)
，3.21(q，2H，J＝6.2Hz)，2.93(q，2H，J＝6.4Hz)，2.85(t，2H，J＝6.9Hz)，2
.78(m，2H)，2.07(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(m，2H)，1.35(m，2H)；474(ESMS
，MH+)。
【０１９７】 例17 1-アザ-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ)-ペンチルア
ミノ9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、
78%収率で得た：1H NMRδ7.73-7.61(m，2H)，7.56(dd，1H，J＝2.9，10.8Hz)，7
.34-7.25(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝2.9，8.2Hz)，6.82(td，1H，J＝2.8，8.2Hz
)，5.42(b，1H)，5.34(b，1H)，3.19(m，2H)，2.92(m，2H)，2.86(t，2H，J＝7.
0Hz)，2.78(m，2H)，2.07(m，2H)，1.58(m，2H)，1.43(m，2H)，1.36(m，2H)；4
96(ESMS，MH+)。塩化水素塩を黄褐色の固体で得た：融点68-70℃。
【０１９８】 例18 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(4-メトキシフェニル)スルホニ
ルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、73%
収率で得た：1H NMRδ7.79(d，2H，J＝9.0Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.9，10.8Hz)
，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.4Hz)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(td，1H，J＝2.
8，8.3Hz)，5.22(m，1H)，4.92(m，1H)，3.85(s，3H)，3.19(q，2H，J＝5.7Hz)
，2.91(m，2H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.78(m，2H)，2.07(m，2H)，1.57(p，
2H，J＝7.2Hz)，1.45(m，2H)，1.36(m，2H)；490(ESMS，MH+)。
【０１９９】 例19 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(2-チエニル)スルホニルアミノ
)-ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを淡黄色の固体で、70%収率で得た
：融点152-154℃；1H NMRδ7.64-7.56(m，3H)，7.08(m，2H)，6.82(td，1H，J＝
2.8，8.2Hz)，5.25(b，1H)，5.16(b，1H)，3.20(m，2H)，3.01(m，2H)，2.86(t
，2H，J＝6.9Hz)，2.77(m，2H)，2.07(m，2H)，1.58(p，2H，J＝7.2Hz)，1.47(m
，2H)，1.36(m，2H)；466(ESMS，MH+)。
【０２００】 例20 1-アザ-9-フルオロ-2-(5-(2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)ペ
ンチルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、25
%収率で得た：1H NMRδ7.65(dd，1H，J＝2.9，10.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.9，
8.4Hz)，6.84(td，1H，J＝2.9，8.3Hz)，5.30(b，2H)，3.77(q，2H，J＝9.1Hz)
，3.25(t，2H，J＝6.6Hz)，3.14(t，2H，J＝6.6Hz)，2.85(t，2H，J＝6.9Hz)，2
.77(m，2H)，2.08(m，2H)，1.72-1.52(m，4H)，1.42(m，2H)；466(ESMS，MH+)。
【０２０１】 例21 1-アザ-9-フルオロ-2-(5-エチルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4,5
-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、72%収率で得た：1H
NMRδ7.65(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.83(td
，1H，J＝3.0，8.2Hz)，5.52(m，1H)，5.07(m，1H)，3.22(m，2H)，3.05(m，4H)
，2.85(t，2H，J＝7.0Hz)，2.77(m，2H)，2.05(m，2H)，1.60(m，2H)，1.51(m，
2H)，1.38(m，5H)；412(ESMS，MH+)。
【０２０２】 例22 1-アザ-2-(4-ジエチルアミノスルホニルアミノ)ブチルアミノ-9-フルオ
ロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、36%収率で得
た：1H NMRδ7.68(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.3Hz)，6
.84(td，1H，J＝2.4，8.2Hz)，5.18(m，1H)，4.36(t，1H，J＝6.3Hz)，3.26(m，
6H)，3.01(q，2H，J＝6.5Hz)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.08(m，2H)，1.67(m，
4H)，1.18(t，6H，J＝7.1Hz)。
【０２０３】 例23 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(1-メチルイミダゾール-4-イル
)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の固体で
、74%収率で得た：融点50-53℃；1H NMRδ7.66(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.53
(s，1H)，7.46(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.82(td，1H，J＝2.7，
8.2Hz)，5.96(m，1H)，5.47(m，1H)，3.71(s，3H)，3.18(m，2H)，2.96(m，2H)
，2.85(t，2H，J＝6.9Hz)，2.06(m，2H)，1.56(m，2H)，1.48(m，2H)，1.37(m，
2H)。
【０２０４】 例24 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(3,5-ジメチル-イソキサゾール
-4-イル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の
油状物質で、80%収率で得た：1H NMRδ7.63(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.06(dd
，6.0，8.3Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.8，8.2Hz)，5.24(b，2H)，3.48(m，2H)，2.
94(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.0Hz)，2.77(m，2H)，2.63(s，3H)，2.40(s，3H)
，2.08(m，2H)，1.60(p，2H，J＝7.5Hz)，1.49(m，2H)，1.38(m，2H)。
【０２０５】 例25 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-アミノスルホニルアミノ)ペン
チルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の油状物質で、39%収率で得た：1H
NMRδ7.58(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.3Hz)，6.82(td
，1H，J＝2.7，8.2Hz)，5.30(b，2H)，5.18(b，2H)，3.19(t，2H，J＝6.4Hz)，3
.09(m，2H)，2.82(t，2H，J＝5.4Hz)，2.76(m，2H)，2.07(m，2H)，1.85-1.47(m
，4H)，1.43(m，2H)。
【０２０６】 例26 トランス-1-アザ-9-フルオロ-2-(4-(2-フルオロフェニル)スルホニルア
ミノメチル)シクロヘキシルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：1 H NMRδ7.89(apparent td，1H，J＝1.4，7.5Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz
)，7.59(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.04(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，6.81(td，
1H，J＝3.0，8.2Hz)，5.08(broad m，1H)，4.95(m，1H)，3.02(m，1H)，2.90-2.
75(m，6H)，2.25-0.80(m，10H)。
【０２０７】 例27 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(4-メトキシフェニル
)-スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：
6.2%収率；1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H,J＝8.7Hz)，7.62(dd，1H，J＝10.8，2.7
Hz)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.3Hz)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(apparent d
t，1H，J＝2.8，8.2Hz)，4.95(d，1H，J＝8Hz)，4.66(t，1H，J＝5.1Hz)，3.85(
s，3H)，3.24(b，1H)，2.90-0.80(m，17H)。
【０２０８】 例28 トランス-N2-(4-(2,6-ジフルオロフェニルスルホニル)アミノメチル)シ
クロヘキシル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-
チアゾール-2-アミン：乾燥THF(8mL)中のトランス-N2-(4-アミノメチル)シクロ
ヘキシル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チア
ゾール-2-アミン塩酸塩(200mg，0.52mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.22mL，1.29mmol)の溶液をTHF(2mL)中の2,6-ジフルオロスルホンスルホニル
クロリド(117mg，0.55mmol)を用いて処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。
溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解させた。その後溶液を5% HCl
溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。生成物を分取TLC(EtOAc/
ヘキサン1：1)で精製し、黄褐色の固体(53%収率)を得た：1H NMR(CDCl3)δ1.10(
4H，m)，1.42(1H，m)，1.80(2H，m)，2.10(2H，m)，2.20(2H，m)，2.80(2H，m)
，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.92(2H，m)，3.23(1H，m)，5.05(1H，broad)，5.55
(1H，broad)，6.80(1H，m)，7.05(3H，m)，7.50(1H，m)，7.65(1H，m)。
【０２０９】 同様に調製したものとして： 例29 トランス-1-アザ-2-{4-ベンジルスルホニルアミノメチル}-シクロヘキ
シルアミノ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：23.6%収率； 1 H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H，J＝10.8，2.7Hz)，7.50-7.20(m，5H)，7.05(dd，
1H，J＝6.0，8.3Hz)，6.81(apparent dt，1H，J＝2.8，8,2Hz)，4.95(m，1H)，4
.30(m，1H)，4.24(m，2H)，4.10(m，2H)，3.25(broad，1H)，2.90-0.80(m，15H)
。
【０２１０】 例30 トランス-N2-(4-(2-チエニルスルホニル)アミノメチル)シクロヘキシル
-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2
-アミン：1H NMR(CDCl3)δ1.15(4H，m)，1.45(1H，m)，1.80(2H，m)，2.07(2H，
m)，2.20(2H，m)，2.82(6H，m)，3.25(1H，m)，5.00(2H，m)，6.82(1H，m)，7.0
5(1H，m)，7.10(1H，t，J＝4.4Hz)，7.62(3H，m)。
【０２１１】 例31 トランス-N2-(4-エチルスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-9-フ
ルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2-アミ
ン：1H NMR(CDCl3)δ1.15(4H，m)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(1H，m)，1.90
(2H，m)，2.10(2H，m)，2.25(2H，m)，2.80(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.9Hz)，2
.97(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，q，J＝7.4Hz)，3.30(1H，broad)，4.50(1H，m
)，4.97(1H，m)，6.83(1H，m)，7.07(1H，m)，7.66(1H，m)。
【０２１２】 例32 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(1-メチルイミダゾリ
ール-4-イル)スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]
アズレンを33%収率で得た：1H NMR(CDCl3)δ7.67(dd，1H，J＝10.8，3.0Hz)，7.
52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.82(apparent dt，1
H，J＝2.8，8.3Hz)，5.43(broad，1H)，5.01(d，1H，J＝8.0Hz)，3.76(s，3H)，
3.22(m，1H)，2.90-2.70(m，5H)，2.30-0.80(m，9H)。
【０２１３】 例33 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(3,5-ジメチルイソキ
サゾール-4-イル)スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベン
ゾ[e]アズレンを87%収率で得た：1H NMR(CDCl3)δ7.55(dd，1H，J＝10.8，3.0Hz
)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.81(apparent dt，1H，J＝2.8，1.3Hz)，5.
95(broad，1H)，5.30(broad，1H)，3.20-2.70(m，5H)，2.61(s，3H)，2.38(s，3
H)，2.20-0.80(m，9H)。
【０２１４】 例34 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-メチル-スルホニルア
ミノ)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを白色の固体で、41%収
率で得た：融点179-181℃；1H NMRδ7.67(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)，7.07(dd，
1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.84(td，1H，J＝2.8，8.2Hz)，4.96(b，1H)，4.52(b，1H
)，3.32(b，2H)，3.00(s，3H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.79(m，2H)，2.26(m
，2H)，2.17(m，4H)，1.35(m，4H)；410(ESMS，MH+)。
【０２１５】 例35 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-ジエチルアミノ-スル
ホニルアミノ)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄褐色の固体
で、13%収率で得た：融点172-174℃；1H NMRδ7.68(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)，
7.06(dd，1H，J＝5.8，8.3Hz)，6.84(td，1H，J＝2.7，8.2Hz)，4.82(m，1H)，3
.96(d，1H，J＝7.5Hz)，3.38(m，1H)，3.27(q，4H，J＝7.1Hz)，3.17(m，1H)，2
.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.80(m，2H)，2.27-2.03(m，6H)，1.32(m，2H)，1.20(t
，6H，J＝7.1Hz)；467(ESMS，MH+)。
【０２１６】 例36 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(4-メトキシフェニル
)スルホニルアミノ)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の
シロップで、50%収率で得た：1H NMRδ7.82(d，2H，J＝8.9Hz)，7.65(dd，1H，J
＝2.8，10.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.98(d，2H，J＝8.9Hz)，6.82
(td，1H，J＝2.9，8.3Hz)，4.83(d，1H，J＝7.7Hz)，4.55(d，1H，J＝7.5Hz)，3
.88(s，3H)，3.27(m，1H)，3.10(m，1H)，2.84(t，2H，J＝6.9Hz)，2.78(m，2H)
，2.16-2.02(m，4H)，1.89(m，2H)，1.24(m，4H)；502(ESMS，MH+)。
【０２１７】 例37 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2-チエニル)スルホ
ニルアミノ)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄褐色の固体で
、36%収率で得た：融点230-231℃；1H NMRδ7.67-7.58(m，3H)，7.10-7.03(m，2
H)，6.81(td，1H，J＝2.8，8.3Hz)，4.87(m，1H)，4.79(m，1H)，3.26(m，2H)，
2.84(t，2H，J＝6.9Hz)，2.77(m，2H)，2.18-2.02(m，4H)，1.93(m，2H)，1.28(
m，4H)；478(ESMS，MH+)。
【０２１８】 例38 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ
-エチル)スルホニルアミノ)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを
黄色の固体で、32%収率で得た：融点89-91℃；1H NMRδ7.68(dd，1H，J＝2.7，1
0.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.84(td，1H，J＝2.8，8.3Hz)；4.78(m
，1H)，4.72(m，1H)，3.82(q，2H，J＝8.9Hz)，3.38(m，2H)，2.89-2.81(m，4H)
，2.28(m，2H)，2.10(m，4H)，1.47-1.30(m，4H)；478(ESMS，MH+)。
【０２１９】 例39 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-
スルホニルアミノ)ブチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(TFA塩)を白色の固
体で、35%収率で得た：融点140-141℃；452(ESMS，MH+)。
【０２２０】 例40 トランス-1-アザ-9-フルオロ-2-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-スルホ
ニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズ
レン：522(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ7.74-7.63(m，2H)，7.60(dd，1H，J＝2
.7，10.8Hz)，7.32(apparent dq，1H，J＝7.6，1.0)，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.
3Hz)，6.82(apparent dt，1H，J＝2.8，8.2Hz)，5.05-4.95(m，2H)，3.25(m，1H
)，2.95-2.60(m，6H)，2.05(m，2H)，2.01(ABm，4H)，1.62(broad，1H)，1.41(m
，1H)，1.30-0.80(m，4H)。
【０２２１】 例41 トランス-1-アザ-9-フルオロ-2-{4-トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノメチル}-シクロヘキシルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを17
%収率で得た：446(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ7.69(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)
，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.3Hz)，6.82(apparent dt，1H，J＝2.8，8.2Hz)，4.8
7(d，1H，J＝8.0Hz)，4.61(m，1H)，3.29(m，1H)，3.00(t，2H，J＝9.2Hz)，2.8
6(t，72H，J＝6.9Hz)，2.83-2.77(m，2H)，2.06(m，2H)，2.01(ABm，4H)，1.80-
1.00(m，6H)。
【０２２２】 例42 トランス-1-アザ-9-フルオロ-2-{4-(2-フルオロ)フェニルスルホニルア
ミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを1
00%収率で得た：504(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ7.90(apparent dt，1H，J＝1
.1 average，7.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝2.8，10.7Hz)，7.57(apparent dq，1H，
J1.1，3.5Hz)，7.56-7.17(m，2H)，7.04(dd，1H，J＝6.0，8.3Hz)，6.82(appare
nt dt，1H，J＝2.8，8.3Hz)，5.46(broad，1H)，4.94(d，1H，J＝5.7Hz)，3.15(
m，1H)，3.05(m，2H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，2.05-0.75(m，12H)。
【０２２３】 例43 トランス-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フ
ルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2-アミ
ン：THF(6mL)中のトランス-N2-(4-アミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,
6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン塩化二水
素(418mg，1.0mmol)およびトリエチルアミン(1.25mL)の混合物を、氷水浴内で冷
却し、メタンスルホニルクロリド(0.10mL)で滴下処理した。混合物を室温で30分
間撹拌した後、水(60mL)中に注いだ。生成物をクロロホルム中に抽出し、シリカ
ゲル(EtOAc/ヘキサン1：1)上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、黄
色の固体(227mg，54%収率)を得た：CIMS m/e＝424(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3 )δ1.0-1.3(4H，m)，1.4-1.6(1H，m)，1.84(2H，d，J＝12.3Hz)，2.0-2.2(4H，m
)，2.77(2H，t，J＝5.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97(3H，s)，3.07(2H，t
，J＝6.1Hz)，3.1-3.30(1H，m)，4.66(1H，d，J＝7.6Hz)，5.52(1H，t，J＝4.5H
z)，6.83(1H，dt，J＝2.8，8.2Hz)，7.06(1H，dd，J＝5.9，8.2Hz)，7.65(1H，d
d，J＝2.7，10.7Hz)。
【０２２４】 例44 トランス-N2-(4-アミノスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フ
ルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2-アミ
ン ａ．トランス-1-アミノメチル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘ
キサン：EtOAc(790mL)中のトランス-1-(t-ブチルオキシカルボニルアミノメチル
)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン(20g，55.2mmol)の溶液
に、ジオキサン(200mL)中の4N HClを添加した。混合物を一晩撹拌した後、濃縮
して白色の固体を得た：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.0-1.3(4H，m)，1.50-1.67(1
H，m)，1.83(2H，d，J＝12.3Hz)，1.96(2H，d，J＝10.3Hz)，2.77(2H，d，J＝7.
0Hz)，3.20-3.40(1H，m)，5.03(1H，s)，7.20-7.40(5H，m)。
【０２２５】 ｂ．トランス-1-アミノカルボチオイルアミノメチル-4-(ベンジルオキシカル
ボニルアミノ)シクロヘキサン：トランス-1-アミノメチル-4-(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)シクロヘキサン(55.2mmol)を、クロロホルム(350mL)およびトリ
エチルアミン(16mL)の混合物中に溶解させ、氷水浴内で冷却し、ベンゾイルイソ
チオシアネート(10mL，74.4mmol)を用いて処理した。混合物を6時間撹拌した後
、一晩室温にまでゆっくりと加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(800mL)中のM
eOH(800mL)および炭酸カリウム(70g)溶液を用いて粉砕(triturate)した。混合物
を還流で１０分加熱した後、さらなる炭酸カリウム溶液(34g/140mL)を添加した
。混合物を8℃にまで冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水および
エーテル(200mL)で洗浄し、所望の生成物を白色の固体で得た(12.02g，68%)：融
点155-158℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.9-1.3(4H，m)，1.4-1.55(1H，m)，1.7
9(2H，d，J＝9.5Hz)，1.92(2H，d，J＝10.0Hz)，2.95(1H，d，J＝6.0Hz)，3.20-
3.40(2H，m)，5.03(2H，s)，7.20-7.40(5H，m)。
【０２２６】 ｃ．トランス-N2-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル-メチ
ル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-
2-アミン：エタノール(95mL)中の、トランス-1-アミノカルボチオイルアミノメ
チル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン(4.46g，13.9mmol)、
2-ブロモ-8-フルオロ-1-ベンゾスベロン(4.08g，15.9mmol)およびN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(4.6mL)の混合物を、還流で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ
、残渣を水(200mL)で洗浄した。その後エーテル(10mL)を添加し、懸濁液を濾過
した。固体をエーテル(10mL)で洗浄し、白色の固体(5.55g，83%)を得た：CIMS m
/e＝480(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.2(4H，m)，1.40-1.55(1H，m)，1
.89(2H，d，J＝7.7Hz)，2.00-2.16(4H，m)，2.77(2H，t，J＝5.4Hz)，2.86(2H，
t，J＝6.9Hz)，3.13(2H，t，J＝6.4Hz)，3.4-3.6(1H，m)，4.30(1H，d，J＝6Hz)
，5.05(1H，m)，5.09(2H，s)，6.8(1H，dt，J＝2.8，8.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝
5.7，8.4Hz)，7.35(5H，m)，7.69(1H，dd，J＝2.8，10.8Hz)。
【０２２７】 ｄ．トランス-N2-(4-アミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ
-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン：トランス-N2-(4-
ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒ
ドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン(5.55g)を、ト
リフルオロ酢酸(50mL)および水(5mL)の混合物中で、30分間還流で加熱した。ほ
とんどの溶媒を蒸発させ残渣を水(150mL)中に注いだ。炭酸カリウムをpHが10に
達するまで添加した。生成物をクロロホルム中に抽出させ、塩酸塩の塩を分離さ
せて灰白色の固体とした：遊離塩基の1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.6(4H，m)
，1.3-1.7(4H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.30(1H，m)，2.79(
2H，t，J＝5.5Hz)，2.86(2H，5，J＝6.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.2Hz)，5.07(1H
，t)，6.82(1H，dt，J＝2.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝5.9，8.3Hz)，7.70(1H，dd，
J＝2.8，10.8Hz)。
【０２２８】 ｅ．トランス-N2-(4-アミノスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フル
オロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2-アミン
：THF(7mL)中のトランス-N2-(4-アミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-
ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2-アミン塩化二水
素(524mg，1.25mmol)、スルファミド(371mg)およびトリエチルアミン(1mL)の混
合物、メタノール(5mL)および水(7mL)を還流で18時間加熱した。ほとんどの溶媒
を蒸発させた後、水(50mL)を添加した。生成物をクロロホルム中に抽出させた後
、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン5：4)上でのフラッシュクロマトグラフィにより精
製し、所望の生成物を黄色の固体で得た(238mg，56%)：融点180-182℃；CIMS m/
e＝425(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.30(4H，m)，1.40-1.60(1H，m)，
1.81(2H，d，J＝12.0Hz)，2.00-2.20(4H，m)，2.75(2H，t，J＝5.3Hz)，2.82(2H
，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，d，J＝6.4Hz)，3.20(1H，m)，4.85(1H，d，J＝6.7Hz
)，5.20(2H，s)，5.85(1H，s)，6.83(1H，dt，J＝2.8，8.2Hz)，7.05(1H，dd，J
＝5.9，8.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.8，10.7Hz)。
【０２２９】 例45 9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾ
ール-2-アミン：6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シク
ロヘプタン-5-オン(1.0g，3.89mmole)を20mLのエタノール中のチオ尿素(355mg，
4.66mmole)と混合させ、還流温度で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過
して固体(融点270℃)を得た。ろ液を濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸ナ
トリウム溶液の間で分配した。有機抽出物を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカ
，酢酸エチル/ヘキサン)にかけ所望の生成物を黄色の固体で得た(融点142-144℃
，34%)。
【０２３０】 N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾー
ル-2-イル)-5-ブロモペンタンアミド： 9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2
-アミン(150mg，0.640mmole)を3mLの乾燥THF中に溶解させ、トリエチルアミン(1
35μL，0.970mmole)と混合させ、氷浴で冷却し、5-ブロモバレリル(90μL，0.67
mmole)を用いて処理した。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物のTLC分析は5
0%の終了を示した。したがって触媒量のDMAPを添加し、撹拌を16時間続けた。混
合物のTLCに変化はなかった。5-ブロモ塩化バレリル(90μL)を添加し、３日間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウムの間で分配し、水相
を分離し、2×3mLの酢酸エチルで抽出した。合体した酢酸エチル抽出物を飽和食
塩水で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカ，酢酸エチル/ヘキサン)にか
け、179mgの所望の生成物を白色の泡沫物質で得た(70%)：397，399(ESMS，MH+)
。
【０２３１】 1-5-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チア
ゾール-2-イル)アミノ]-5-オキソペンチル-1,2-トリアザジエン-2-イウム： N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾー
ル-2-イル)-5-ブロモペンタンアミド(179mg，0.45mmole)を1.5mLの乾燥DMSO中に
溶解させ、72mgの塩化アンモニウム(1.35mmole)および59mgのナトリウムアジド(
0.91mmole)を用いて処理した。５時間後、混合物を60℃で16時間加熱した。反応
混合物を冷却し、氷水でクエンチングし、酢酸エチル(3×3mL)を用いて抽出し、
合体した酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、濃縮して145mgの黄色の固体(90%)を得
た：360(ESMS，MH+)。
【０２３２】 N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾー
ル-2-イル)-5-アミノペンタンアミド： 3907-50-2 1-5-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d]
[1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]-5-オキソペンチル-1,2-トリアザジエン-2-イ
ウム(145mg，0.40mmole)を2mLのTHF中に溶解させ、THF(1M，0.80mL，0.8mmol)中
のP(CH3)3 および水(22μL，1.22mmole)を用いて処理した。得られた混合物を室
温で16時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、酢酸エ
チルの次にMeOH中のEtOAc/7M NH3 (20：3)で溶出するシリカゲル(14g)上でのク
ロマトグラフィに供し、油状物質を得た(115mg)。
【０２３３】 N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾー
ル-2-イル)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-ペンタンアミド： N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾー
ル-2-イル)-5-アミノペンタンアミド(115mg，0.34mmole)を2mLの乾燥THF中に溶
解させ、氷浴で冷却し、トリエチルアミンを添加した(96μL，0.69mmole)後、27
μLのメタンスルホニルクロリド(0.35mmole)を添加した。反応混合物を室温で6
時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてクエンチングし、3×3mLの酢酸エ
チルを用いて抽出した。合体した酢酸エチル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、濃縮
し、クロマトグラフィに供し(12gのシリカゲル，MeOH中のEtOAc/ヘキサン/7N NH 3 ，50：50：2)、53mgの所望の生成物を白色の固体で得た(38%)：融点145-147℃
；412(ESMS，MH+)。
【０２３４】 例46 トランス-N2-(4-アミノスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-4,5-
ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン ａ．2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾキセピン-5-オン：メタンスルホン酸(415
mL)中のP2O5(62g)の溶液に、メタンスルホン酸(120mL)中の4-フェノキシブチル
酸(16g)の溶液を、２時間毎に４回に分けて添加した。最後の添加の後、混合物
をさらに２時間静置した後、氷(3Kg)の中に注いだ。混合物を50% NaOH 溶液を用
いて中和させ、生成物をクロロホルム中に抽出した。シリカゲル(EtOAc/ヘキサ
ン1：10)上でのフラッシュクロマトグラフィによる精製を経て油状物質を得た(5
.06g，35%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，4
.25(2H，t，J＝6.6Hz)，7.10(2H，m)，7.43(1H，dt，J＝1.8，7.5Hz)，7.77(1H
，dd，J＝1.6，7.7Hz)。
【０２３５】 ｂ．氷水浴により冷却した酢酸(50mL)中の2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾキ
セピン-5-オン(5.06g，31.2mmol)の溶液に、ブロミン(1.75mL)を滴下添加した。
溶媒を蒸発させて生成物を茶色の油状物質で得た：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4
0-2.60(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，4.08-4.18(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，4.9
9(1H，dd，J＝8.1，7.0Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12(1H，t，J＝7.5Hz)，
7.7Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)。
【０２３６】 ｃ．トランス-N2-(4-(t-ブチルオキシカルボニルアミノメチル)-シクロヘキシ
ル-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：エ
タノール(48mL)中の4-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾキセピン-5-オン(
7.6mmol)、トランス-1-(アミノカルボチオイルアミノ)-4-(t-ブチルオキシ-カル
ボニルアミノメチル)シクロヘキサン(6.9mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチル
アミン(2.5mL)の混合物を、還流で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシ
リカゲル(EtOAc/ヘキサン1：3)上でのフラッシュクロマトグラフィに供して黄色
の固体を得た(1.97g，66%)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.15(4H，m)，1.44(
10H，s)，1.82(2H，d，J＝11.8Hz)，2.21(2H，d，J＝11.9Hz)，2.99(2H，t，J＝
6.4Hz)，3.14(2H，t，J＝5.1Hz)，3.2-3.25(1H，m)，4.32(2H，t，J＝5.2Hz)，4
.64(1H，t，J＝4.7Hz)，4.94(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)
，7.07(1H，dt，J＝1.4，7.5Hz)，7.14(1H，dt，J＝1.8，7.5Hz)，8.24(1H，dd
，J＝1.8，7.8Hz)。
【０２３７】 ｄ．トランス-N2-(4-アミノメチル)シクロヘキシル-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]
オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン塩化二水素：EtOAc(50mL)中のトラ
ンス-N2-(4-(t-ブチルオキシ-カルボニルアミノ-メチル)オキセピノ[4,5-d][1,3
]チアゾール-2-アミン(1.97g，4.58mmol)、およびジオキサン(12mL)中の4M HCl
を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、黄色の固体を得た(1.85g，99%)：融点
245℃(dec.)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.20-1.30(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，
1.70(1H，m)，1.95(2H，d，J＝9.8Hz)，2.21(2H，d，J＝10.8Hz)，2.83(2H，d，
J＝6.9Hz)，3.17(2H，t，J＝5.4Hz)，3.50-3.70(1H，m)，4.33(2H，t，J＝5.5Hz
)，7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，
7.70(1H，d，J＝7.8Hz)。
【０２３８】 ｅ．トランス-N2-(4-アミノスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-4,5-ジ
ヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：エタノール(
2.5mL)および水(2.5mL)中のトランス-N2-(4-アミノメチル)-シクロヘキシル-4,5
-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ-[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン塩化二水
素(402mg，1mmol)、スルファミド(288mg，3mmol)およびトリエチルアミン(0.56m
L)の混合物を、還流で３時間加熱した後、水(50mL)中に注いだ。生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、その後シリカゲル(EtOAc/ヘキサン2：1)上でのフラッシュク
ロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を白色の固体で得た(362mg，89%)：
融点170-173℃；CIMS m/e＝409(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.3(4H，m)
，1.5-1.7(1H，m)，1.89(2H，d，J＝12.3Hz)，2.26(2H，d，J＝11.5Hz)，3.01(2
H，t，J＝6.5Hz)，3.15(2H，t，J＝5.2Hz)，3.20-3.40(1H，m)，4.33(2H，t，J
＝5.1Hz)，4.43(1H，t，J＝6.1Hz)，4.59(1H，s，broad)，4.92(1H，s，broad)
，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，t，J＝7.4Hz)，7.16(1H，dt，J＝1.7，7.2
Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)。
【０２３９】 例47 トランス-N2-(4-メチルスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-4,5-
ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：THF(5mL)中
のトランス-N2-(4-アミノメチル)シクロヘキシル-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキ
セピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン塩化二水素(345mg，0.87mmol)およびト
リエチルアミン(1.1mL)の混合物を、氷水浴内で冷却し、メタンスルホニルクロ
リド(0.087mL)を用いて処理した。30分間室温で撹拌した後、混合物を炭酸カリ
ウム(1g)を含んだ水(50mL)中に注いだ。生成物をクロロホルム中に抽出し、フラ
ッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン2：1)により精製し、黄色の固体を得た
(308mg，88%収率)：融点67-69℃；CIMS m/e＝408(MH+)；1H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ0.90-1.40(5H，m)，1.76(2H，d，J＝11.7Hz)，2.15(2H，d，J＝10.5Hz)，2.8
0-3.00(5H，m)，3.14(3H，m)，4.30(2H，t，J＝4.7Hz)，5.25(1H，t，J＝4.7Hz)
，5.35(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.06(1H，t，J＝7.5Hz)，7
.14(1H，t，J＝7.4Hz)，8.19(1H，d，J＝7.6Hz)。
【０２４０】 例48 トランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(2-メトキシ-5-メチル)フェニル
スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]ア
ズレン：91%収率；514(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.20(dd，1H，J＝1.6，7.8
Hz)，7.68(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.10(apparent d
t，1H，J＝1.1，7.4Hz)，7.01(apparent dt，1H，J＝1.1，7.5Hz)，6.96(d，1H
，J＝7.1Hz)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，5.27(t，2H，J＝3.8Hz)，4.29(t，2H，5
.2Hz)，3.90(s，3H)，3.18(m，1H)，3.11(t，2H，J＝5.1Hz)，2.66(t，2H，J＝6
.5Hz)，2.31(s，3H)，1.95(ABm，4H)，1.40-0.80(m，8H)；融点(HCl塩)100-105
℃(decomp.)。
【０２４１】 例49 N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ-[d][1,3]
チアゾール-2-イル)-5-[(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-スルホニル]-アミノペ
ンタンアミド N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d]-[1,3]チアゾ
ール-2-イル)-5-アミノペンタンアミド(42mg，0.13mmole)を２mLの乾燥THF中に
溶解させ、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(36μL，0.26mmole)、続いて９mgの
o-メトキシ-m-トルエンスルホニルクロリド(0.13mmole)を添加した。混合物を室
温で６時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてクエンチングし、3×3mLの
酢酸エチルを用いて抽出した。合体した酢酸エチル抽出物を飽和食塩水で洗浄し
、濃縮し、クロマトグラフィ(13gのシリカゲル，MeOH中のEtOAc/ヘキサン/7N NH 3 ，50：50：2)にかけ、所望の生成物を得た：融点70-75℃；518(ESMS，MH+)。
【０２４２】 例50 黄色の固体としてのトランス-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)シクロヘ
キシルメチル-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-
アミン：融点64-67℃；408(ESMS，MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.4(4H，
m)，1.92(2H，d，J＝12.7Hz)，2.12(2H，d，J＝11.7Hz)，2.98(3H，s)，3.16(4H
，m)，3.25(1H，m)，4.12(1H，d，J＝7.5Hz)，4.33(2H，t，J＝5.0Hz)，5.1(1H
，broad)，7.07(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，t，J＝7.9Hz)，7.16(1H，t，J＝7
.0Hz)，8.24(1H，d，J＝7.5Hz)。
【０２４３】 例51 41%収率のトランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(2-メトキシ-5-メチル-
フェニル)スルホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベ
ンゾ[e]アズレン：融点220-224℃；514(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.22(dd，
1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.71(d，1H，J＝2.1Hz)，7.32(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，
7.18(apparent dt，1H，J＝1.1，7.4Hz)，7.05(apparent dt，1H，J＝1.1，7.5H
z)，6.97(d，1H，J＝7.1Hz)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz)，5.13(t，1H，J＝6.0Hz)
，4.83(d，1H，J＝7.2Hz)，4.31(t，2H，J＝5.2Hz)，3.93(s，3H)，3.13(t，2H
，J＝5.2Hz)，3.05(t，2H，J＝6.3Hz)，3.02(m，1H)，2.34(s，3H)，1.90-0.80(
m，12H)。
【０２４４】 例52 白色の固体としてのトランス-N2-(4-エチルスルホニルアミノ)シクロヘ
キシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-
チアゾール-2-アミン：融点140-142℃；CIMS m/e＝424(MH+)；1H NMR(300MHz，C
DCl3)δ1.00-1.40(4H，m)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.91(2H，d，J＝12.5Hz)，
2.00-2.20(4H，m)，2.79(2H，t，J＝5.5Hz)，2.86(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H
，q，J＝7.4Hz)，3.13(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10-3.30(1H，m)，4.04(1H，d，J＝
7.8Hz)，5.09(1H，broad)，6.84(1H，dt，J＝2.8，8.2Hz)，7.06(1H，dd，J＝5.
9，8.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.8，10.8Hz)。
【０２４５】 例53 15%収率のトランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-イソプロピ
ル-スルホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン
：452(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ7.76(dd，1H，J＝2.7，10.6Hz)，7.05(dd，
1H，J＝6.0，8.2Hz)；6.82(apparent dt，1H，J＝2.8，8.3Hz)，5.69(m，1H)，4
.56(d，1H，J＝8.4Hz)，3.20-2.90(m,(t，2H，J＝7.0Hz)，2.78(m，2H)，2.20-0
.80(m，12H)，1.48(d，6H，J＝7.0Hz)。
【０２４６】 例54 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(3-ピリジル-スルホ
ニルアミノ)シクロヘキシル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を
白色の固体で、65%収率で得た：融点(HCl塩)165-167℃；1H NMR(CD3OD)δ9.27(s
，1H)，9.02(m，1H)，8.86(d，1H，J＝8.0Hz)，8.15(m，1H)，7.34(m，2H)，7.0
9(td，1H，J＝2.3，8.6Hz)，3.58(b，1H)，3.27(b，1H)，2.76(m，4H)，2.21-2.
07(m，4H)，1.92(m，2H)，1.47(m，4H)；473(ESMS，MH+)。
【０２４７】 例55 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(3-ピリジル)スルホニルアミノ
)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を白色の固体で、66%
収率で得た：融点(HCl塩)84-86℃；1H NMR(遊離塩基，CD3OD)δ9.25(broad，1H)
，9.05(b，1H)，8.85(d，1H，J＝8.1Hz)，8.18(m，1H)，7.36(m，2H)，7.09(td
，1H，J＝2.4，8.4Hz)，3.47(t，2H，J＝6.9Hz)，3.02(t，2H，J＝6.6Hz)，2.78
(m，4H)，2.17(m，2H)，1.75(m，2H)，1.64-1.48(m，4H)；461(ESMS，MH+)。
【０２４８】 例56 1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(3-ピリジル)スルホニルアミノ
)ブチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を淡黄色の固体で、56%
収率で得た：融点(HCl塩)101-103℃；1H NMR(遊離塩基，CD3OD)δ9.13(m，1H)，
8.91(m，1H)，8.59(m，1H)，7.94(m，1H)，7.36(m，2H)，7.10(td，1H，J＝2.7
，8.4Hz)，3.48(t，2H，J＝6.9Hz)，3.02(t，2H，J＝6.5Hz)，2.78(m，4H)，2.1
9(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)；447(ESMS，MH+)。
【０２４９】 例57 76%収率の1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{2-(2-メチルスルホニル
アミノ)エトキシ}エチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：融点159-162℃；1H
NMR(CDCl3)δ7.75(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，7.06(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，
6.83(apparent dt，1H，J＝2.8，8.3Hz)，5.42(broad，1H)，5.14(b，1H)，3.69
(t，2H，J＝4.9Hz)，3.61(t，2H，J＝4.8Hz)，3.51(broad q，2H，J＝4.3Hz)，3
.31(q，2H，J＝4.8Hz)，2.98(s，3H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.07(m，2H)。
【０２５０】 例58 87%収率の1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{2-[2-(2-メトキシ-5-メ
チルフェニル)スルホニルアミノ]エトキシ}エチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズ
レン：506(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.68(m，2H)，7.34(dd，1H，J＝2
.1，10.1Hz)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，6.84(apparent dt，1H，J＝2.8，8.2Hz)
，5.43(t，1H，J＝6.0Hz)，5.23(m，1H)，3.94(s，3H)，3.51-3.43(m，4H)，3.0
9(q，2H，J＝5.5Hz)，2.87(t，2H，J＝6.9Hz)，2.82-2.78(m，2H)，2.12-2.00(m
，2H)；融点(HCl塩)56-60℃。
【０２５１】 例59 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(3-ピリジル)-スルホ
ニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素
塩)を淡黄色の固体で69%収率で得た：融点(HCl塩)127-129℃；1H NMR(遊離塩基
，CD3OD)δ9.08(d，1H，J＝1.9Hz)，8.81(d，1H，J＝4.8Hz)，8.15(m，1H)，7.4
7(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，6.80(td，1H，J＝2.7，8.2Hz)，5.98
(m，1H)，5.33(m，1H)，3.14(m，1H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，2.76(m，4H)，2
.10(m，4H)，1.73(m，2H)，1.23(m，1H)，1.10(m，2H)，0.95(m，2H)；487(ESMS
，MH+)。
【０２５２】 例60 黄色の固体としてのトランス-N2-(4-エチルスルホニルアミノ)シクロヘ
キシルメチル-8-メトキシ-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チ
アゾール-2-アミン：融点170-172℃；452(ESMS，MH+)；1H NMRδ1.20(4H，m)，1
.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.90(2H，m)，2.10(2H，m)，3.04(2H，q，J＝7.4Hz)，3
.13(4H，m)，3.25(1H，broad)，3.80(3H，s)，3.96(1H，d，J＝7.7Hz)，4.33(2H
，t，J＝5.1Hz)，5.02(1H，broad)，6.55(1H，d，J＝2.5Hz)，6.66(1H，dd，J＝
2.6，8.6Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)。
【０２５３】 例61 59%収率のトランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-8-メトキシ-2-{4-メチル-ス
ルホニルアミノ)シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズ
レン：融点65-70℃；438(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝8.9Hz)
，6.66(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.66(d，1H，J＝2.5Hz)，5.08(b，1H)，4.33(
t，2H，J＝5.1Hz)，4.08(d，1H，J＝7.3Hz)，3.80(s，3H)，3.25(m，1H)，3.13(
q，2H，J＝5.3Hz)，2.98(s，3H)，2.02-1.00(m，9H)。
【０２５４】 例62 63%収率のトランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(3-ピリジ
ル)スルホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン
：融点158-160℃；487(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ9.10(d，1H，J＝2.2Hz)，8
.81(dd，1H，J＝1.5，4.8Hz)，8.18(apparent dt，1H，J＝4.1，1.5Hz)，7.65(d
d，1H，J＝2.8，10.8Hz)，7.48(dd，1H，J＝4.8，5.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝5.9
，8.3Hz)，6.83(apparent dt，1H，J＝2.8，8.2Hz)，5.06(b，1H)，4.59(d，1H
，J＝7.7Hz)，3.19-3.00(m，1H)，3.10(t，2H，J＝6.1Hz)，2.85(t，2H，J＝3.4
Hz)，2.80-2.76(m，2H)，(m，9H)。
【０２５５】 例63 54%収率のトランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-9-メトキシ-2-{4-メチルスル
ホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレ
ン：438(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H，J＝3.2Hz)，6.92(d，1H，J
＝8.7Hz)，6.72(dd，1H，J＝3.2，8.8Hz)，5.04(broad m，1H)，4.28(t，2H，J
＝5.1Hz)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，4.11(m，1H)，3.83(s，3H)，3.40-3.13(m，
5H)，2.99(s，3H)，2.20-1.00(m，9H)；融点(HCl塩)200-215℃。
【０２５６】 例64 灰色の固体としてのトランス-N2-(4-エチルスルホニルアミノ)シクロヘ
キシルメチル-9-メトキシ-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チ
アゾール-2-アミン：融点165-170℃；452(ESMS，MH+)；1H NMRδ1.1-1.3(4H，m)
，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.92(2H，m)，2.12(2H，m)，3.04(2H，q，J＝7.4Hz)
，3.14(4H，t，J＝5.2Hz)，3.25(1H，m)，3.83(3H，s)，3.95(1H，d，J＝8.1Hz)
，4.28(2H，t，J＝5.2Hz)，5.07(1H，broad)，6.72(1H，dd，J＝3.1，8.7Hz)，6
.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，d，J＝3.1Hz)。
【０２５７】 例65 ベージュ色の固体のトランス-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)シクロヘ
キシルメチル-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-
チアゾール-2-アミン塩酸塩：融点225-230℃；438(ESMS，MH+)；1H NMR(遊離塩
基)δ1.10-1.30(4H，m)，1.93(2H，m)，2.15(2H，m)，2.98(3H，s)，3.16(4H，m
)，3.28(1H，m)，3.88(3H，s)，4.40(2H，t，J＝5.2Hz)，5.02(1H，broad)，6.8
2(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.02(1H，t，J＝8.1Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8.
1Hz)。
【０２５８】 例66 トランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-7-メトキシ-2-{4-ジメチルアミノスル
ホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレ
ンを27%収率で得た：467(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，1H，J＝1.4，8
.1Hz)，7.02(apparent t，1H，J＝8.1Hz)，6.82(dd，1H，Hz)，5.11(m，1H)，4.
41-4.33(m，4H)，3.96(d，1H，J＝8.0Hz)，3.88(s，3H)，3.19-3.10(m，4H)，2.
78(s，6H)，2.20-1.00(m，8H)；融点(HCl塩)206-208℃。
【０２５９】 例67 黄色の固体としてのトランス-N2-(4-ジメチルホスホニルアミノ)シクロ
ヘキシルメチル-9フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]
チアゾール-2-アミン：融点58-62℃；CIMS m/e ＝454(MH+)；1H NMR(300MHz，CD
Cl3)δ1.04(4H，m)，1.48(1H，broad)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，2.10(2H，m
)，2.80(6H，m)，3.04(2H，m)，3.67(3H，s)，3.71(3H，s)，5.62(1H，broad)，
6.81(1H，m)，7.04(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.6，10.8Hz)。
【０２６０】 例68 白色の固体としてのトランス-N2-(4-エトキシカルボニルアミノ)シクロ
ヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3
]-チアゾール-2-アミン塩酸塩：融点(HCl塩)94-97℃；1H NMR(遊離塩基，300MHz
，CDCl3)δ1.10(4H，m)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(1H，m)，1.86(2H，m)，
2.04(4H，m)，2.79(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.9Hz)，3.11(2H，t，J＝6.2Hz)，
3.44(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.50(1H，broad)，5.24(1H，broad)，6.
83(1H，dt，J＝2.8，8.2Hz)，7.06(1H，dd，J＝5.9，8.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝
2.8，10.8Hz)。
【０２６１】 例69 60%収率の1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(2-(2-イソプロピルスル
ホニルアミノ)-エトキシ)エチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン：融点(HCl塩
)50-55℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.37(d，6H，J＝6.9Hz)，2.08(m，2H)
，2.75-2.90(m，4H)，3.18(septet，1H，J＝6.9Hz)，3.33(apparent q，2H，J＝
5.0Hz)，3.53(apparent q，2H，J＝5.0Hz)，3.61(t，2H，J＝5.0Hz)，3.71(t，2
H，J＝4.8Hz)，4.68(t，1H，d，J＝5.5Hz)，5.38(1H，broad)，6.84(1H，dt，J
＝2.8，8.2Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.9，8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.8，10.8Hz)
。
【０２６２】 例70 2-(4-メチルスルホニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-4Hクロメ
ノ[4,3-d]チアゾール(塩化水素塩)を青緑色の固体で64%収率で得た：融点(HCl塩
)140-144℃；1H NMR(CDCl3)7.56(dd，1H，J＝1.3，7.6Hz)，7.13(m，1H)，6.96(
td，1H，J＝0.9，7.4Hz)，6.88(d，1H，J＝7.4Hz)，5.31(m，3H)，4.78(t，1H，
J＝6.5Hz)，3.27(m，1H)，2.99(t，2H，J＝6.6Hz)，2.97(s，3H)，2.23(m，2H)
，1.87(m，2H)，1.49(m，1H)，1.30-1.06(m，4H)；394(ESMS，MH+)。
【０２６３】 例71 トランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-8-メトキシ-2-(4-メチルスルホニルア
ミノ)シクロヘキシルメチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)を黄
色の固体で50%収率で得た：融点(塩化水素塩)94-97℃；1H NMR(CD3OD)δ7.88(d
，1H，J＝8.6Hz)，6.78(dd，1H，J＝2.7，8.8Hz)，6.68(d，1H，J＝2.6Hz)，5.2
1(m，1H)，4.23(m，1H)，3.81(s，3H)，3.25(m，1H)，3.11(m，2H)，2.98(s，3H
)，2.83(t，2H，J＝7.0Hz)，2.81(m，2H)，2.10(m，4H)，1.89(m，2H)，1.59(m
，1H)，1.31-1.07(m，4H)；436(ESMS，MH+)。
【０２６４】 例72 トランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-8-メトキシ-2-(4-メチル-スルホニルア
ミノ-メチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを黄色の固体で2
0%収率で得た：融点224-225℃；1H NMRδ7.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H
，J＝2.7，8.5Hz)，6.68(d，1H，J＝2.5Hz)，4.94(m，1H)，4.44(m，1H)，3.81(
s，3H)，3.26(m，1H)，2.98(m，2H)，2.96(s，3H)，2.83(m，4H)，2.27(m，2H)
，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.51(m，1H)，1.27-1.04(m，4H)；436(ESMS，MH+ )。
【０２６５】 例73 トランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-(4-イソプロピルスルホニルアミノメ
チル)-シクロヘキシルアミノ-8-メトキシ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素
塩)を薄い茶色の固体で3.4%収率で得た：融点(HCl塩)87-89℃；1H NMR(遊離塩基
，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，6.8(dd，1H，J＝2.7，8.4Hz)，6.69(d，1H
，J＝2.7Hz)，5.10(b，1H)，4.19(m，1H)，3.81(s，3H)，3.29-3.12(m，2H)，2.
98(t，2H，J＝6.6Hz)，2.82(m，4H)，2.25(m，2H)，2.09(m，2H)，1.91(m，2H)
，1.50(m，1H)，1.38(d，6H，J＝6.6Hz)，1.30-1.03(m，4H)；464(ESMS，MH+)。
【０２６６】 例74 トランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-(4-メチルスルホニルアミノ-メチル)
-シクロヘキシルアミノ-7-メトキシ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを淡黄色の固体
で59%収率で得た：1H NMRδ7.75(dd，1H，J＝1.2，8.0Hz)，7.01(t，1H，J＝8.1
Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.2，7.0Hz)，4.81(m，1H)，4.40(t，2H，J＝5.1Hz)，4.
34(m，1H)，3.88(s，3H)，3.34(m，1H)，3.18(t，2H，J＝5.0Hz)，3.03(t，2H，
J＝7.0Hz)，2.97(s，3H)，2.28(m，2H)，1.91(m，2H)，1.50(m，1H)，1.30-1.08
(m，4H)；438(ESMS，MH+)。
【０２６７】 例75 トランス-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-(4-エチルカルボニルアミノ-メチル)
-シクロヘキシルアミノ-9-フルオロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレンを淡黄色の固体
で87%収率で得た：1H NMRδ7.69(dd，1H，J＝2.7，10.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝5
.9，8.4Hz)，6.83(td，1H，J＝2.8，8.2Hz)，5.50(m，1H)，4.82(m，1H)，3.29(
m，1H)，3.15(t，2H，J＝6.5Hz)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.79(m，2H)，2.21(
m，4H)，2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.51(m，1H)，1.29-1.03(m，4H)，1.17(t
，3H，J＝7.5Hz)；402(ESMS，MH+)。
【０２６８】 例76 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(4-モルホリニル)-ス
ルホニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化
水素塩)を淡黄色の固体で28%収率で得た：1H NMR(遊離塩基)δ7.67(dd，1H，J＝
2.8，10.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝5.9，8.0Hz)，6.83(td，1H，J＝2.7，8.1Hz)，
4.96(d，1H，J＝8.0Hz)，4.59(t，1H，J＝6.1Hz)，3.74(m，4H)，3.23(m，5H)，
2.93(t，2H，J＝4.8Hz)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，2.79(m，2H)，2.24(m，2H)，
2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.46(m，1H)，1.30-1.02(m，4H)；495(ESMS，MH+)
。
【０２６９】 例77 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2-メトキシ)-エトキ
シ-カルボニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン2
-メトキシエチル N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプ
タ[d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カルバメート： tert-ブチル N-[(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-シクロヘ
キシル)メチル]カルバメート：180mLのTHF中のtert-ブチル N-[(4-アミノシクロ
ヘキシル)メチル]カルバメート(4.683g，20.5mmol)およびベンゾイルイソチオシ
アネート(3.77g，23.1mmol)の溶液を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、金色の粘性のある油状物質を得た。この油状物質を250mLのヘキサンで粉
砕(triturate)し、得られた固体を濾過により回収してヘキサンで洗浄した。灰
白色の固体をヘキサンで数回洗浄し、真空下で乾燥させ、91%(7.32g)の所望の生
成物を灰白色の固体で得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.20(6H，m)，1.44(9H，s)，1.83(
2H，m)，2.25(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(1H，m)，4.62(1H，m)，7.
51(2H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，t，J＝7.4Hz)，7.81(2H，d，J＝7.2Hz)，8.93(
1H，s)；392(ESMS，MH+)。
【０２７０】 tert-ブチル-N-({4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル
)カルバメート：110mLのMeOH中のtert-ブチル-N-[(4-{[(ベンゾイルアミノ)カル
ボチオイル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]カルバメート(7.30g，18.6mmol)の
溶液を調製した。その後、この撹拌した溶液に50mLの水中の炭酸カリウム(5.15g
，37.3mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で
除去し、残渣をEtOHで数回抽出した。合体したEtOH抽出物を乾燥するまで蒸発さ
せ、6.15gの灰白色の固体を得た。この固体を200mLのアセトン中に再び溶解させ
、20分間撹拌した。溶液を吸引濾過して不溶の塩を除去し、ろ液を蒸発させて98
%(5.23g)の所望の生成物を僅かに黄色い固体で得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.10(6H，
m)，1.43(9H，s)，1.80(2H，m)，2.10(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.75(1
H，broad)，6.03(2H，s)，6.64(1H，broad)；288(ESMS，MH+)。
【０２７１】 6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプタン-5-
オン：125mLの氷酢酸中の8-フルオロ-1-ベンゾスベロン(20.00g，112.2mmol)の
溶液を調製した。ブロミン(5.80mL，113mmol)を撹拌しながら滴下添加した。添
加が完了した後、溶液を400mLの水中に注ぎ、EtOAc(500mL)で抽出した。EtOAc層
を分離し、500mLの水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せて100%(28.9g)の所望の生成物を粘性のある油状物質で得た：1H-NMR(CDCl3)δ
2.00(2H，m)，2.33(2H，m)，2.84(1H，m)，3.00(1H，m)，4.83(1H，m)，7.13(2H
，m)，7.29(1H，dd)。
【０２７２】 tert-ブチル-N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ
-[d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カルバメート：26
0mLのアブソリュートエタノール中のtert-ブチル-N-({4-[(アミノカルボチオイ
ル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル)カルバメート(22.4g，78.0mmol)、6-ブロモ
-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプタン-5-オン(20.1g
，78.0mmol)および22.5mLのジイソプロピルエチルアミンの溶液を還流で３時間
加熱した。溶媒を、穏やかに加熱しながら(〜40℃)真空下で除去した。得られた
粘性のある金色の油状物質を400mLのEtOAc中に取り出し、水(600mL)で洗浄した
。EtOAc層を分離し、蒸発させて39.0gの粘性のある金色の油状物質を得た。この
油状物質を、EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、34.5g
の所望の生成物(99%収率)を得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6H，h，J＝12.2Hz)，1.
44(9H，s)，1.81(2H，m)，2.22(2H，m)，2.79(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)
，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.25(1H，broad)，4.62(1H，broad)，4.86(1H，broa
d)，6.83(1H，dt，J＝2.9Hz)，7.04(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.8Hz)。
【０２７３】 トランス-N2-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ4H
-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン：200mLのEtOAc中のト
ランス-tert-ブチル N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロ
ヘプタ-[d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル)-カルバメ
ート(34.5g，77.0mmol)、およびジオキサン中の100mLの4N HClからなる溶液を、
室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、固体生成物をEt2Oで
洗浄し、真空下で乾燥させて25.9gの所望の生成物を浅黄色の固体で得た。さら
なる1.43gの生成物を、ろ液を数日間、密閉した(closed)フラスコ内で静置する
ことにより得た。全体の収率は85%であった：1H-NMR(CD3OD)δ1.25(2H，m)，1.5
1(2H，m)，1.70(1H，broad)，1.95(2H，m)，2.18(4H，m)，2.80(6H，m)，3.63(1
H，broad)，7.11(1H，dt，J＝2.5Hz，8.4Hz)，7.36(2H，m)；346(ESMS，MH+)。
【０２７４】 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2-メトキシ)-エトキシ-カ
ルボニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン2-メト
キシエチル N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d]
[1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル)カルバメート：無水T
HF(3mL)およびトリエチルアミン(1.0mL)中のトランス-N2-[4-(アミノメチル)-シ
クロヘキシル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ-[d][1,3
]チアゾール-2-アミン(0.30g，0.72mmol)の溶液を、窒素を用いてフラッシュし
た。溶液を5分間撹拌し、0.095mLのクロロホルム酸2-メトキシエチルエステル(0
.114g，0.82mmol)を撹拌溶液にシリンジを介して滴下添加した。溶液を室温で２
時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、1：1 EtOAc/ヘキサンで溶出す
るシリカゲル上でのクロマトグラフィに供して25%(80mg)の所望の生成物を無色
の粘性のある油状物質で得た：1H NMR(CDCl3)δ1.11(4H，septet，J＝9.8Hz)，1
.42(1H，broad)，1.80(2H，m)，2.04(2H，m)，2.20(2H，m)，2.77(2H，m)，2.84
(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.4Hz)，3.24(1H，broad)，3.38(3H，s)，
3.58(2H，m)，4.22(2H，m)，4.90(1H，broad)，5.00(1H，d)，6.81(1H，dt，J＝
2.8Hz)，7.03(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.7Hz，10.9Hz)；448(ESMS，MH+)。
【０２７５】 例78 トランス-N2-(4-(1-モルホリニルスルホニルアミノメチル)-シクロヘキ
シル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾー
ル-2-アミン塩酸塩：トランス-N2-(4-アミノメチル)シクロヘキシル-8-メトキシ
-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]-チアゾール-2-アミンおよ
び1-モルホリニルスルホニルクロリドから、茶色の固体で調製した：融点130-13
2℃；507(ESMS，MH+)；1H NMR(遊離塩基)δ7.88(dd，1H，J＝0.4，8.7Hz)，6.78
(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，6.68(d，1H，J＝2.3Hz)，4.85(m，1H)，4.25(m，1H)
，3.81(s，3H)，3.73(m，4H)，3.30(m，1H)，3.25(m，4H)，2.96(m，2H)，2.81(
m，4H)，2.26(m，2H)，2.10(m，2H)，1.87(m，2H)，1.49(m，1H)，1.30-1.03(m
，4H)。
【０２７６】 例79 3-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,
3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-1,3-オキサゾラン-2-オ
ン： 2-クロロエチル-N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘ
プタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カルバメート
：トランス-N2-[4(アミノメチル)シクロヘキシル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H
-ベンゾ-[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン(5.00g，11.95mmol)、
20mLの無水ピリジン、および8mLのジイソプロピルエチルアミンからなる溶液をN 2 下で撹拌した。その後2-クロロエチルクロロホルメート(1.40mL，13.6mmol)を
撹拌溶液に滴下添加した。溶液を室温で２時間撹拌した後、250mLの水中に注ぎ
、250mLのEtOAcで抽出した。抽出物を分離し、蒸発させて100%(5.40g)の所望の
生成物を粘性の強い金色の油状物質で得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，m)，1.43
(1H，m)，1.82(2H，m)，2.06(2H，m)，2.22(2H，m)，2.81(4H，m)，3.06(2H，t
，J＝6.4Hz)，3.25(1H，m)，3.70(3H，m)，4.31(2H，t，J＝5.7Hz)，4.89(2H，m
)，6.82(1H，t，J＝2.8Hz)，7.04(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.7，10.8Hz)；452
(ESMS，MH+)。
【０２７７】 3-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チア
ゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-1,3-オキサゾラン-2-オン：100
mLの無水DMF中の2-クロロエチル-N({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6
,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カ
ルバメート(5.4g，11.95mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中に60%)(0.6g，15.0mmol
)を添加した。TLC(EtOAc)は、15分後に反応が約40%進んだことを示した。0.58g(
14.5mmol)のNaH(鉱油中に60%)をさらに添加し、溶液を室温でさらに15分間撹拌
した。TLCは反応が完了したことを示した。溶液を水(500mL)中に注ぎ、EtOAcで
抽出した。抽出物を分離し、蒸発させて黒っぽい粘性のある油状物質を得た。こ
の油状物質を2：1EtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィに供し、白色の固体を得た。この固体を40mLのCHCl3 中に溶解させ、EtzO
中の10mLの1N HClを溶液に添加した。揮発性物質を除去し、得られた固体をEt2 Oを用いて粉砕した。溶液を濾過し、僅かに黄褐色の固体をエーテルで洗浄し、5
2%(2.83g)の所望の生成物をHCl塩として得た：1H-NMR(遊離塩基)(CDCl3)δ1.16(
4H，m)，1.60(1H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.22(2H，m)，2.81(4H，m)
，3.12(2H，d，J＝7.3Hz)，3.27(1H，m)，3.57(2H，t，J＝8.2Hz)，4.33(2H，t
，J＝8.0Hz)，5.05(1H，d，J＝7.7Hz)，6.83(1H，dt，J＝2.7，8.2Hz)，7.05(1H
，m)，7.68(1H，dd，J＝2.7，10.8Hz)。融点(HCl塩)223-225℃。分析：C22H27N3 ClFO2Sの計算値：C，58.5；H，6.0；N，9.3。実測値：C，58.43；H，6.06；N，9
.38；416(ESMS，MH+)。
【０２７８】 例80 N1-((4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ-[d][
1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル)-2-メトキシアセトア
ミド： 無水ピリジン(20mL)およびジイソプロピルエチルアミン(10mL)中の、トランス
-N2-[4-(アミノメチル)-シクロヘキシル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[
6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン(5.00g，11.95mmol)の、撹拌し
たセプタムキャップ(septum capped)した溶液に、塩化メトキシアセチル(1.20mL
，13.1mmol)を滴下添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した後、250mLの水中
に注ぎ、250mLのEtOAcで抽出した。抽出物を蒸発させ、金色の粘性のある油状物
質を得、これをEtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、88%
(4.40g)の所望の生成物を僅かに黄色い固体で得た。この生成物のうち少量をEtO
Ac(融点95-97℃)から再結晶化させた。遊離塩基を60mLのCHCl3 中に溶解させ、
エーテル中の14.0mLの1.0 N HCl を添加することによりHCl塩に変換し、続いて
溶媒を蒸発させた。得られた泡沫物質をエーテル(75mL)を用いて撹拌し、濾過し
、エーテルで洗浄してHCl塩を固体で得た：1H-NMR(遊離塩基)(CDCl3)δ1.12(4H
，m)，1.45(1H，m)，1.81(2H，m)，2.05(2H，m)，2.21(2H，m)，2.80(4H，m)，3
.16(2H，t，J＝6.5Hz)，3.25(1H，m)，3.41(3H，s)，3.89(2H，s)，5.03(1H，d
，J＝8.0Hz)，6.62(1H，broad t)，6.81(1H，dt，J＝2.9，8.3Hz)，7.03(1H，m)
，7.69(1H，dd，J＝2.8，10.8Hz)。融点63-65℃。分析：C22H29N3O2SFCl+0.5CHC
l3の計算値：C，52.61；H，5.79；N，8.18。実測値：C，52.61；H，5.92；N，8.
08；418(ESMS，MH+)。
【０２７９】 例81 N1-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ-[d][
1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル)アセトアミド：3.0mL
の無水ピリジン中のトランス-N2-[4(アミノメチル)シクロヘキシル]-9-フルオロ
-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ-[6,7]シクロヘプタ-[d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.
165g，0.394mmol)中の撹拌したセプタムキャップ(septum capped)した溶液に、0
.034mL(0.038g，0.48mmol)の塩化アセチルを滴下添加した。室温での撹拌を90分
間続け、その後溶液を50mLの水中に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合体した
抽出物を蒸発させて0.126gの粗生成物を粘性のある金色の油状物質で得た。この
油状物質を、EtOAcで溶出する分取TLC上のクロマトグラフィに供し、28%(0.042g
)の所望の生成物を白色の固体で得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.13(4H，m)，1.43(1H，
m)，1.80(2H，m)，1.98(3H，s)，2.05(2H，m)，2.21(2H，m)，2.80(4H，m)，3.1
0(2H，t，J＝6.5Hz)，3.24(1H，m)，5.00(1H，d，J＝7.8Hz)，5.75(1H，m)，6.8
1(1H，dt，J＝2.8，8.2Hz)，7.04(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝2.7，10.8Hz)；融
点88-91℃。
【０２８０】 例82 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(N-プロピル-ホルム
アミド)メチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素塩)
を黄色の固体で54%収率で得た：1H NMR(遊離塩基)δ8.10(s，0.5H)，8.00(s，0.
5H)，7.68(m，1H)，7.04(m，1H)，6.83(m，1H)，5.07(m，1H)，3.31-3.02(m，5H
)，2.85(m，4H)，2.23(m，2H)，2.05(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(m，3H)，1.26
-0.87(m，7H)；416(ESMS，MH+)。
【０２８１】 例83 トランス-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(N-イソプロピル-ホ
ルムアミド)メチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン(塩化水素
塩)を黄色の固体で48%収率で得た：融点(HCl塩)106-107℃；1H NMR(CD3OD)δ8.2
2(s，0.6H)，7.98(s，0.4H)，7.37(m，2H)，7.12(m，1H)，4.18(m，0.4H)，3.73
(m，0.6H)，3.60(m，1H)，3.17(m，2H)，2.78(m，4H)，2.19(m，4H)，1.86(m，2
H)，1.74(m，1H)，1.41(m，2H)，1.32(d，4H)，1.31(d，2H)，1.17(m，2H)；416
(ESMS，MH+)。
【０２８２】 例84 N1-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-
2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-2-メトキシアセトアミド： ベンジル-N-[4-({[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-メチル)-シク
ロヘキシル]カルバメート：無水THF(90mL)中のベンジル N-[4-(アミノメチル)シ
クロヘキシル]カルバメート HCl(3.46g，11.6mmol)およびジイソプロピルエチル
アミン(6.0mL)の溶液を室温で20分間撹拌した。この溶液に、ベンゾイルイソチ
オシアネート(2.00g，12.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で14時間撹拌した
。溶液を水(200mL)中に注ぎ、Et2O(2×150mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させて固体を得た。この固体をヘキサンを用いて粉砕し、
濾過して99%(5.023g)の所望の生成物を得た。
【０２８３】 ベンジル-N-(4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}-シクロヘキシル)-
カルバメート：MeOH(110mL)中のベンジル N-[4-(([(ベンゾイル-アミノ)カルボ
チオイル]アミノ}メチル)-シクロヘキシル]カルバメート(5.023g，11.4mmol)の
溶液に、水(30mL)中のK2CO3(3.5g，25.3mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で2
4時間撹拌し、共沸的(azeotropically)に水を除去するために、溶媒を、MeOHを
繰り返し添加しながら真空下で除去した。得られた固体をアセトン(60mL)を用い
て処理し、濾過した。ろ液を蒸発させて95%(3.47g)の黄色の固体を得た。
【０２８４】 ベンジル-N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-チアゾー
ル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-カルバメート：ベンジル N-(4-{[(ア
ミノカルボチオイル)アミノ]メチル}-シクロヘキシル)-カルバメート(3.45g，10
.73mmol)、4-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾキセピン-5-オン(2.60g，1
0.78mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.50mL)およびEtOH(50mL)を含んだ溶
液を、還流で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、1：3 EtOAc/ヘキサンを
用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、65%(3.2g)の生成物
を白色の固体で得た：融点124-127℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.09(4H，pentet，J＝10
.4Hz)，1.55(1H，broad)，1.83(2H，m)，2.04(2H，broad)，3.10(2H，t，J＝6.2
Hz)，3.15(2H，t，J＝5.2Hz)，3.43(1H，broad)，4.33(2H，t，J＝5.2Hz)，4.62
(1H，d，J＝8.0Hz)，5.08(2H，s)，5.31(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.2Hz，7.8H
z)，7.12(2H，m)，7.35(5H，s)，8.25(1H，dd，J＝1.7Hz，7.8Hz)；464(ESMS，M
H+)。
【０２８５】 N2-[(4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[
4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：ベンジル-N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]
オキセピノ[4,5-d]-[1,3]チアゾール-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カ
ルバメート(3.00g，6.47mmol)、氷酢酸(50mL)および濃縮HCl(20mL)を含んだ溶液
を穏やかな還流にまで45分間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータで穏やか
に加熱しながら除去し、残渣を150mLの水で希釈した。得られた溶液をNaOH(pH〜
11)を用いて塩基性にした。この時点で、多量の生成物が溶液から析出し、フラ
スコの両側に貯留した。EtOAc(200mL)を添加し、溶液を激しく振とうした。相を
分離させ、水相をEtOAcで抽出した。合体した抽出物を水で洗浄し、蒸発させて2
.30gの茶色の粘性のある油状物質を得た。この油状物質を、40mLのEtOAc中に取
り出し、ジオキサン中の5mLの4M HClを添加した。得られた塩化二水素塩(dihydr
o chloride)を濾過により得、EtOAcで洗浄した後、エーテルで数回洗浄した。乾
燥後、100%(2.6g)の塩を僅かに黄褐色の流動性のある(free flowing)固体で得た
：1H-NMR(d4-MeOH)δ1.21(2H，m)，1.43(2H，m)，1.79(1H，m)，1.99(2H，m)，2
.10(2H，m)，3.09(1H，m)，3.18(2H，t，J＝5.0Hz)，3.35(2H，d，J＝6.7Hz)，4
.32(2H，t，J＝5.3Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.1，8.0Hz)，7.22(1H，m)，7.33(1H
，m)，7.70(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)；330(ESMS，MH+)。
【０２８６】 N2-[(4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ-
[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.600g，1.49mmol)、無水ピリジン(3mL)、お
よびジイソプロピルエチルアミン(3mL)の撹拌した溶液に、塩化メトキシアセチ
ル(0.163mL，1.78mmol)を滴下添加した。溶液を30分間室温で撹拌し、その後水(
60mL)中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。抽出物を蒸発させ、残渣を、EtOAcを
用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、79%(470mg)の生成物
を白色の固体で得た。生成物をクロロホルム中に溶解させ、Et2O 中の1N HClを
用いてHCl塩に変換し、522mgの塩を白色の固体で得た：融点(HCl塩)234-237℃； 1 H-NMR(遊離塩基，CDCl3)δ1.20(4H，m)，1.80(2H，broad)，2.00(4H，m)，3.13
(4H，t，J＝5.0Hz)，3.40(3H，s)，3.79(1H，broad)，3.86(2H，s)，4.34(2H，t
，J＝5.1Hz)，6.35(1H，d)，7.05(1H，dd，J＝1.3Hz，7.7Hz)，7.28(2H，m)，7.
99(1H，d，J＝8.3Hz)；402(ESMS，MH+)。
【０２８７】 例85 N-5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-チアゾール-2-イル
アミノ)シクロヘキシル]メチル}-N-プロピルホルムアミド： N1-[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル
アミノ)シクロヘキシル]メチル}-プロパンアミド：無水ピリジン(3mL)中のN2-[4
-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]-オキセピノ[4,5-d]
[1,3]チアゾール-2-アミン(0.600g，1.49mmol)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(3mL)の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル(0.144mL，1.66mmol)を滴下添加し
た。溶液を20分間室温で撹拌した後、水(50mL)中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し
た。溶媒を除去し、残渣をEtOAcを用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィに供し、70%(402mg)の生成物を淡黄色の固体で得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.1
2(6H，m)，1.50(1H，m)，1.65(1H，m)，1.85(2H，d，J＝12.1Hz)，2.22(4H，m)
，3.16(4H，t，J＝5.3Hz)，3.32(1H，m)，4.33(2H，t，J＝5.2Hz)，4.81(1H，m)
，5.49(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8.1Hz)
。融点56-60℃。FAB＋m/z＝386(MH+)。
【０２８８】 N2-{4-[(プロピルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]
オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：無水THF(7mL)中のN1-{[4-(4,5-
ジヒドロベンゾ[2,3]-オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ)シクロ
ヘキシル]-メチル}プロパンアミド(0.380g，0.944mmol)の溶液に、THF(2.0mL，2
.0mmol)中の1M BH3を添加した。この溶液を数時間室温で撹拌した。TLC(EtOAc)
は反応が不完全であることを示し、THF 中の2.5mLの1M BH3 をさらに溶液に添加
してを一晩撹拌した。この撹拌した溶液に4N HCl(25mL)をゆっくりと添加し、溶
液をEtOAcで洗浄した。20% NaOHの添加により水層を塩基性にした。得られた溶
液をEtOAcを用いて洗浄し、抽出物を水で洗浄した。溶媒を除去すると72%(254mg
)の生成物を白色の固体で得た：1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.12(
4H，m)，1.43(3H，m)，1.75(2H，m)，2.14(2H，m)，2.41(2H，d，J＝6.6Hz)，2.
51(2H，t，J＝7.4Hz)，2.60(1H，m)，3.10(2H，t，J＝5.0Hz)，3.22(1H，m)，4.
27(2H，t，J＝5.0Hz)，5.35(1H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(2H，m)，8.
20(1H，d，J＝7.3Hz)；372(ESMS，MH+)。
【０２８９】 N-{[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル
アミノ)シクロヘキシル]メチル}-N-プロピルホルムアミド：無水THF(4mL)中のN2
-{4-[(プロピル-アミノ)メチル]シクロヘキシル}-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]-オ
キセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.254g，0.68mmol)の溶液に、1H-ベ
ンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド(0.110g，0.75mmol)を添加した。こ
の溶液を室温で１時間撹拌し、その後2N NaOH(50mL)中に注ぎ、EtOAc(60mL)で抽
出した。抽出物を分離し、蒸発させて295mgの粘性のある油状物質を得た。1：1
EtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、56
%(152mg)の生成物を白色の固体で得た：1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，m)，1.14(4H
，m)，1.58(2H，m)，1.78(2H，m)，2.23(2H，m)，3.20(8H，m)，4.32(2H，t，J
＝4.9Hz)，5.03(1H，m)，6.99(1H，m)，7.12(2H，m)，8.01(0.5H，s)，8.11(0.5
H，s)，8.22(1H，d)；融点53-55℃；400(ESMS，MH+)。
【０２９０】 例86 N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2
-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-(2-メトキシエチル)ホルムアミド N2-({4-[(2-メトキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-4,5-ジヒドロベ
ンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：無水THF(5mL)中のN1-{
4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ
)メチル]シクロヘキシル}-2-メトキシアセトアミド(遊離塩基)(0.450g，1.12mmo
l)の撹拌した溶液に、THF(5.0mmol)中の5.0mLの1M BH3を添加した。この溶液を
室温で26時間撹拌した。この撹拌した溶液に4N HCl(12mL)をゆっくりと添加し、
撹拌を１時間続けた。この溶液を2N NaOH(pH〜9)を用いて塩基性にし、EtOAcを
用いて抽出した。溶媒を蒸発させると、90%(390mg)の所望のアミンを粘性の強い
無色の油状物質で得た。この化合物をEt2O中の1N HClを用いてクロロホルム中の
塩化二水素塩に変換した。溶媒を蒸発させ、460mgの塩を僅かに吸湿性のある白
色の固体で得た：融点243-245℃(dec)；1H-NMR(CDCl3)δ1.08(4H，t，J＝10.8Hz
)，1.6(2H，broad)，1.91(4H，m)，2.41(1H，broad)，2.80(2H，t，J＝4.9Hz)，
3.15(4H，m)，3.35(3H，s)，3.49(2H，t，J＝5.3Hz)，4.32(2H，t，J＝5.4Hz)，
5.13(1H，broad t)，6.98(1H，dd，J＝1.3Hz，7.7Hz)，7.12(2H，m)，8.24(1H，
dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)；388(ESMS，MH+)。
【０２９１】 N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-チアゾール-2-イル
アミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-(2-メトキシ-エチル)ホルムアミド： 無水THF(4mL)中のN2-({4-[(2-メトキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル
)-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(遊離
塩基)(0.356g，0.92mmol)の撹拌した溶液に、1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボ
キシアルデヒド(0.144g，0.98mmol)を添加した。この溶液を5分間室温で撹拌し
、TLC(EtOAc)は反応が完了したことを示した。この溶液を2N NaOH(50mL)中に注
ぎ、EtOAc(60mL)を用いて抽出した。抽出物を蒸発させて420mgの粗生成物を白色
の固体で得た。生成物を3：1 EtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上で
のクロマトグラフィに供し、78%(300mg)の白色の固体を得た。この物質をEt2O中
の1M HClを用いて、クロロホルム中のHCl塩に変換した。溶媒を蒸発させると、
白色の吸湿性のある固体を得た。この固体をヘキサンを用いて粉砕し、濾過し、
乾燥させて330mgの吸湿性のない流動性のある白色の固体を得た：融点164-166℃
；1H NMR(CDCl3)δ1.11(2H，p)，1.53(3H，m)，1.90(5H，m)，3.14(4H，m)，3.3
2(3H，s)，3.43(4H，m)，4.34(2H，t)，5.43(1H，broad)，7.00(1H，d)，7.12(2
H，m)，8.08(0.4H，s)，8.18(0.6H，s)，8.24(1H，dd)；416(ESMS，MH+)。
【０２９２】 例87 トランス-1-アザ-2-(4-(n-(エチル)ホルムアミド)シクロヘキシル)メチ
ルアミノ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン： トランス-2-(4-アセトアミド)シクロヘキシルメチルアミノ-1-アザ-4,5-ジヒ
ドロ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン： ベンジル-N-[4-({[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-メチル)-シク
ロヘキシル]カルバメート：無水THF(90mL)中のベンジル N-[4-(アミノメチル)シ
クロヘキシル]カルバメート HCl(3.46g，11.58mmol)およびジイソプロピルエチ
ルアミン(6.0mL)の溶液を室温で20分間撹拌した。この溶液に、ベンゾイルイソ
チオシアネート(2.00g，12.3mmol)を添加した。この溶液を室温で14時間撹拌し
、水(200mL)中に注いだ後、Et2O(2×150mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させて固体を得た。この固体をヘキサンを用いて粉砕し、濾
過して99%(5.023g)の所望の生成物を得た。
【０２９３】 ベンジル-N-(4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}-シクロヘキシル)-
カルバメート：MeOH(110mL)中のベンジル N-[4-({[(ベンゾイルアミノ)カルボチ
オイル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバメート(5.02g，11.4mmol)の溶液
に、水(30mL)中のK2CO3(3.5g，25.3mmol)の溶液を添加した。この溶液を24時間
室温で撹拌した。共沸的に(azeotropically)水を除去するためにMeOHを繰り返し
添加しながら溶媒を真空下で除去した。得られた固体をアセトン(60mL)を用いて
処理し、濾過した。ろ液を蒸発させ、95%(3.47g)の黄色の固体を得た。
【０２９４】 ベンジル-N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾー
ル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-カルバメート：EtOH(50mL)中のベン
ジル N-(4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}-シクロヘキシル)-カルバ
メート(3.45g，10.73mmol)、4-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1ベンゾキセピン-
5-オン(2.60g，10.78mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(2.50mL)を含ん
だ溶液を還流で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、1：3 EtOAc/ヘキサン
を用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、65%(3.2g)の生成
物を白色の固体で得た：融点124-127℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.09(4H，pentet，J＝
10.4Hz)，1.55(1H，broad)，1.83(2H，m)，2.04(2H，broad)，3.10(2H，t，J＝6
.2Hz)，3.15(2H，t，J＝5.2Hz)，3.43(1H，broad)，4.33(2H，t，J＝5.2Hz)，4.
62(1H，d，J＝8.0Hz)，5.08(2H，s)，5.31(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.2Hz，7.
8Hz)，7.12(2H，m)，7.35(5H，s)，8.25(1H，dd，J＝1.7Hz，7.8Hz)。ESIMS m/z
＝464(MH+)。
【０２９５】 N2-[(4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[
4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：氷酢酸(50mL)および濃縮HCl(20mL)中のベン
ジル N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ-[4,5-d][1,3]-チアゾール-2-
イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバメート(3.00g，6.47mmol)の溶液を、
穏やかな還流にまで45分間加熱した。ロータリーエバポレータで穏やかに加熱し
ながら溶媒を除去し、残渣を水(150mL)で希釈した。得られた溶液をNaOH(pH〜11
)を用いて塩基性にした。EtOAc(200mL)を添加し、溶液を激しく振とうした。相
を分離させ、水相をEtOAcを用いて洗浄した。合体した抽出物を水で洗浄し、蒸
発させて2.30gの茶色の粘性のある油状物質を得た。この油状物質を40mLのEtOAc
中に取り出し、ジオキサン中の5mLの4N HClを添加した。得られた塩化二水素塩
を濾過により得、EtOAcおよびエーテルで洗浄した。乾燥させると、100%(2.6g)
の塩を黄褐色の固体で得た：1H-NMR(d4-MeOH)δ1.21(2H，m)，1.43(2H，m)，1.7
9(1H，m)，1.99(2H，m)，2.10(2H，m)，3.09(1H，m)，3.18(2H，t，J＝5.0Hz)，
3.35(2H，d，J＝6.7Hz)，4.32(2H，t，J＝5.3Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.1，8.0Hz
)，7.22(1H，m)，7.33(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)。ESIMS m/z＝330
(MH+)。
【０２９６】 N1-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-チアゾール-2-イ
ルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アセトアミド：無水ピリジン(3mL)およびジイ
ソプロピルエチルアミン中のN2-[(4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4,5-ジヒド
ロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.600g，1.49mmol)
の撹拌した溶液に、塩化アセチル(0.130mL，1.83mmol)を滴下添加した。この溶
液を30分間室温で撹拌した後、水(60mL)中に注いだ。混合物EtOAcを用いて洗浄
し、有機相を蒸発させて得た残渣を、EtOAcを用いて溶出するシリカゲル上での
クロマトグラフィに供し、72%(400mg)の所望の生成物を淡黄色の固体で得た：融
点69-72℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(4H，m)，1.60(1H，broad)，1.73(1H，broad)
，1.83(2H，m)，1.95(3H，s)，2.05(2H，m)，3.14(4H，m)，3.73(1H，broad)，4
.33(2H，t，J＝4.9Hz)，5.30(1H，broad)，7.00(1H，dd，J＝0.9Hz，7.7Hz)，7.
12(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝0.9Hz，7.8Hz)。ESIMS m/z＝372(MH+)。
【０２９７】 N2-{[4-(エチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オ
キセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：無水THF(4mL)中のN1-{4-[(4,5-ジ
ヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ)メチル]
シクロヘキシル}アセトアミド(0.380g，1.02mmol)の撹拌した溶液に、THF(5.0mL
，5.0mmol)中の1M BH3 を添加した。この溶液室温で一晩撹拌した。4N HCl(12mL
)をゆっくりと添加し、15分間撹拌を続けた。得られた溶液を2N NaOHを用いて塩
基性(pH〜9)にした。濁った溶液をEtOAcを用いて洗浄し、有機層を水で洗浄した
。真空下で溶媒を除去して69%(252mg)の生成物を固体で得、これをさらに精製す
ることなく用いた：1H-NMR(CDCl3)δ0.96(4H，m)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.4
7(1H，m)，1.76(2H，d，J＝12.1Hz)，1.90(2H，m)，2.37(2H，m)，2.63(2H，q，
J＝7.0Hz)，3.05(2H，t，J＝5.7Hz)，3.11(2H，t，J＝5.1Hz)，4.28(2H，t，J＝
5.2Hz)，5.73(1H，broad t)，6.96(1H，dd，J＝0.9Hz，7.7Hz)，7.10(2H，m)，8
.22(1H，dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)；358(ESMS，MH+)。
【０２９８】 N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル
アミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-エチルホルムアミド：無水THF(3.5mL)中のN2
-{[4-(エチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]-オキセ
ピノ-[4,5-d][1,3]-チアゾール-2-アミン(0.252g，0.70mmol)の撹拌した溶液に
、1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド(0.112g，0.76mmol)を添加し
た。この溶液を室温で１時間撹拌し、その後2N NaOH(60mL)内に注いだ。混合物
をEtOAcを用いて洗浄し蒸発させ、268mgの所望の粗生成物を固体で得た。生成物
を70% EtOAc／30% ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供
して、56%(150mg)の白色の固体を得た。この化合物をクロロホルム中に溶解させ
、エーテル中の1N HClを添加することによりHCl塩に添加した。溶媒を真空下で
除去し、残渣をヘキサン／エーテルを用いて粉砕し、濾過し、生成物を白色の固
体で得た：融点210-213℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.13(4H，m)，1.59(2H，m)，1.88(6
H，m)，3.17(4H，m)，3.24(3H，m)，4.32(2H，t)，5.40(1H，broad)，7.00(1H，
d)，7.13(2H，m)，8.09(0.4H，s)，8.12(0.6H，s)，8.23(1H，dd)；386(ESMS，M
H+)。
【０２９９】 例88 N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2
-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-プロピル-ホルムアミド： N1-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル
アミノ)メチル]シクロヘキシル}-プロパンアミド：無水ピリジン(3mL)およびジ
イソプロピルエチルアミン(3mL)中の、N2-[(4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4
,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ-[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.600g
，1.49mmol)の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル(0.155mL，1.78mmol)を滴下添
加した。この溶液を１時間室温で撹拌し、水(60mL)中に注いだ。この溶液をEtOA
cを用いて洗浄し、溶媒を真空下で除去し、粘性のある金色の油状物質を得た。
この油状物質を、70%EtOAc／30%ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上でのク
ロマトグラフィに供し、74%(425mg)のオレンジ色の固体を得た：融点70-73℃。1 H-NMR(CDCl3)δ1.10(6H，m)，1.60(1H，broad)，1.83(3H，m)，2.00(3H，m)，2.
17(2H，q，J＝7.6Hz)，3.13(4H，q，J＝5.1Hz)，3.73(1H，broad)，4.32(2H，t
，J＝5.3Hz)，5.32(1H，broad)，7.00(1H，dd，J＝6.4Hz)。ESIMS m/z＝386(MH+ )。
【０３００】 N2-{[4-(プロピルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]
オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：無水THF(4mL)中のN1-{4-[(4,5-
ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ)メチル]
シクロヘキシル}プロパンアミド(0.405g，1.05mmol)の撹拌した溶液に、THF(5.5
mL，5.5mmol)中の1M BH3 を添加した。この溶液を室温で52時間撹拌した。4N HC
l(12mL)をゆっくりと添加し、さらに30分間撹拌を続けた。この溶液を2N NaOH(6
0mL)中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。抽出物を10% 塩水で洗浄し、分離し、
蒸発させて77%(300mg)のアミンを粘性のある金色の油状物質で得た：1H-NMR(CDC
l3)δ0.88(3H，t)，1.06(2H，m)，1.38(2H，m)，1.49(2H，m)，1.80(6H，m)，2.
40(1H，m)，2.58(2H，t)，3.15(2H，m)，3.63(2H，t)，4.30(2H，t)，5.12(1H，
m)，6.98(1H，d)，7.11(2H，m)，8.23(1H，dd)；400(ESMS，MH+)。
【０３０１】 N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル
アミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-プロピルホルムアミド：無水THF(4mL)中のN2
-{[4-(プロピルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]-オキ
セピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.300g，0.81mmol)の撹拌した溶液に
、1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド(0.126g，0.86mmol)を添加し
た。この溶液を１時間室温で撹拌し、2N NaOH(50mL)中に注いだ。混合物をEtOAc
(60mL)を用いて洗浄した。抽出物を蒸発させて320mgの粗生成物を粘性のある黄
色の油状物質で得た。この油状物質を、70% EtOAc／30% ヘキサンを用いて溶出
するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、125mgの生成物を無色の油状物
質で得た。この油状物質を、クロロホルム中に溶解させ、Et2O中の1N HClを用い
てHCl塩に変換した。溶媒を蒸発させると、固体が得られた。この固体をEtOAcを
用いて粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、25%(87mg)の所望の生成物を白色の
固体で得た：融点(HCl塩)195-197℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.05(2H，p
)，1.50(5H，m)，1.79(4H，m)，3.10(6H，m)，4.30(2H，m)，5.93(2H，m)，7.06
(3H，m)，8.02(0.4H，s)，8.10(0.6H，s)，8.22(1H，dd)；400(ESMS，MH+)。
【０３０２】 例89 N1-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,
3]チアゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}-2-メトキシアセトアミド：無水ピリジ
ン(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(5.0mL)中の、N2-[4-(アミノメチル
)フェニル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3]チ
アゾール-2-アミン(例90参照)(1.50g，3.64mmol)の撹拌した溶液に、塩化メトキ
シアセチル(0.40mL，4.38mmol)を滴下添加した。この溶液を一晩撹拌し、水(200
mL)中に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。抽出物を蒸発させ、1.8gの粘性のある
金色の油状物質を得た。この油状物質を、EtOAcを用いて溶出するシリカゲル上
でのクロマトグラフィに供し、80%(1.2g)の所望の生成物を泡沫物質で得た。生
成物を、Et2O中の1M HClを用いてクロロホルム中のHCl塩に変換した：融点(HCl
塩)175-178℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.15(2H，m)，2.86(4H，m)，3.42(3H，s)，3.96
(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，7.00(1H，t)，7.18-7.40(7H，m)，7.61(1H，
dd，J＝2.5Hz，9.5Hz)；412(ESMS，MH+)。
【０３０３】 例90 N-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[d][1,3
]チアゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}メタンスルホンアミド： N2-[4-(アミノメチル)フェニル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シ
クロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン： 6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5Hベンゾ[a]シクロヘプタン-5-
オン：氷酢酸(125mL)中の8-フルオロ-1-ベンゾスベロン(20.00g，112.2mmol)の
撹拌した溶液に、ブロミン(5.8mL，112.6mmol)を滴下添加した。一度添加が完了
した後、溶液を水(400mL)中に注ぎ、EtOAc(500mL)で抽出した。抽出物を分離し
、水(500mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、100%
(28.9g)の所望の生成物を粘性のある油状物質で得た：1H-NMR(CDCl3)δ2.00(2H
，m)，2.33(2H，m)，2.84(1H，m)，3.00(1H，m)，4.83(1H，m)，7.13(2H，m)，7
.29(1H，dd)。
【０３０４】 tert-ブチル N-(4-アミノベンジル)カルバメート：N2下で無水THF(100mL)中の
4-アミノ-ベンジルアミン(7.5g，61.39mmol)の撹拌した溶液に、ジ-t-ブチルジ
カーボネート(13.5g，61.9mmol)を数回に分けて添加した。この溶液を室温でN2
下で90分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、100%(13.7g)のBoc-保護されたア
ミンを白色の固体で得た：融点70-72℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.62(2H
，broad)，4.18(2H，d)，4.77(1H，broad)，6.63(2H，d)，7.06(2H，d)。
【０３０５】 tert-ブチル N-(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}ベンジル)-
カルバメート：無水THF(50mL)中のtert-ブチル N(4-アミノベンジル)カルバメー
ト(6.00g，27.0mmol)の撹拌した溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(4.43g
，27.0mmol)を添加した。この溶液を２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、100
%(10.4g)の保護されたチオ尿素を黄色の固体で得た：融点161-163℃；1H NMR(CD
Cl3)δ1.45(9H，s)，4.33(2H，d)，4.85(1H，broad)，7.34(2H，d)，7.60(5H，m
)，7.90(2H，d)，9.13(1H，s)，12.58(1H，s)；386(ESMS，MH+)。
【０３０６】 tert-ブチル N-{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ベンジル}-カルバメート
：MeOH(150mL)中の、tert-ブチル N-(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]
アミノ}ベンジル)-カルバメート(10.4g，27.0mmol)の撹拌しただいたいの溶液(n
ear solution)に、15mLの水中のK2CO3(8.5g，61.5mmol)の溶液を添加した。この
溶液を室温で24時間撹拌し、濾過し、白色の沈殿物を除去した。ろ液を真空下で
蒸発させ、100%(7.6g)の所望の生成物を灰白色の固体を得た。
【０３０７】 tert-ブチル N-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[
d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}-カルバメート：EtOH(60mL)中にte
rt-ブチル N-4-[(アミノカルボチオイル)-アミノ]ベンジル}カルバメート(7.60g
，27.0mmol)、6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロ
ヘプタン-5-オン(6.95g，27.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.0mL)
を含んだ溶液を、還流で2.5時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc
(125mL)中に溶解させた。得られた溶液を濾過して不溶の(i-pr)2NEt・HBrを除去
した。ろ液を250mLの丸底フラスコに移し、ジオキサン(35mL)中の4N HClを撹拌
しながら添加した。この溶液を90分間撹拌した後、濾過し、塩酸塩の塩を回収し
た。この固体をEtOAcで、続いてEt2Oで洗浄した。乾燥させると、86%(11.1g)のB
oc保護されたアミン塩酸塩を浅黄色の固体で得た：1H-NMR(d4-MeOH)8 1.43(9H，
s)，2.18(2H，m)，2.80(4H，m)，4.25(2H，s)，7.12(1H，dt)，7.33(2H，m)，7.
43(4H，s)。
【０３０８】 N2-[4-(アミノメチル)フェニル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シ
クロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン：MeOH(150mL)中のtert-ブチル[4-(4H-
クロメノ[4,3d][1,3]チアゾール-2-yiアミノ)シクロヘキシル]-メチルカルバメ
ート(11.1g，23.3mmol)の撹拌しただいたいの溶液(near solution)に、ジオキサ
ン(40mL)中の4N HClを添加した。この溶液を短時間の穏やかな還流に供し、その
後溶媒を真空下で除去した。得られた固体をEt2O中に再び懸濁し、濾過し、乾燥
させ、90%(9.25g)の所望の塩化二水素の塩を白色の固体で得た：融点236-239℃
；1H-NMR(CDCl3)δ1.75(2H，broad)，2.06(2H，m)，2.77(2H，m)，2.83(2H，t)
，3.79(2H，s)，6.82(1H，t)，7.04(1H，m)，7.22(4H，m)，7.79(1H，dd)，8.8(
1H，broad)；340(ESMS，MH+)。
【０３０９】 無水ピリジン(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(5.0mL)中の、N2-[4-(
アミノメチル)フェニル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘプ
タ[d][1,3]チアゾール-2-アミン(1.50g，3.64mmol)の撹拌した溶液に、メタンス
ルホニルクロリド(0.38mL，4.91mmol)を滴下添加した。この溶液を室温で一晩撹
拌し、水(250mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を蒸発させ、1.7gの粗生成
物を粘性のあるオレンジ色の油状物質で得た。この油状物質を、EtOAc(生成物の
Rf〜0.9)を用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィに供し、66%(1.0g
)の所望の生成物を固体で得た。この固体をEt2O/ヘキサン(1：1)を用いて粉砕し
、濾過し、0.93gの生成物を浅黄色の固体で得た：融点148-150℃；1H-NMR(CDCl3 )δ2.13(2H，m)，2.79(2H，m)，2.89(3H，s)，2.91(2H，m)，4.24(2H，d，J＝4.
3Hz)，5.06(1H，m)，6.88(1H，t)，7.13(1H，t)，7.30(4H，m)，7.48(1H，m)，7
.72(1H，dd，J＝2.7Hz，10.6Hz)；418(ESMS，MH+)。
【０３１０】 Ｉ．例の合成方法 Ｂ．二環式化合物 例に関する一般的な手順： 2-ハロケトンおよびチオ尿素からの2-アミノチアゾールの形成については、例
えばKearney，P.C.，et al.，1998；Di Fabio，R. and Pentassuglia，G.，1998
；De Kimpe，N.，et al.，1996；Plazzi，P.V.，et al.，1995；及びNovikova，
A.P.，1991を参照されたい。
【０３１１】 2-ハロケトンおよびチオアミドからのチアゾールの形成については、例えばCr
itcher，D.J. and Pattenden，G.，1996；及びFriedman，B.S.，et al.，1937を
参照されたい。
【０３１２】 2-ハロケトンおよびグアニジンからの2-アミノイミダゾールの形成については
、例えばLittle，T.L.and Webber，1994；及びChabaka，L.M.，et al.，1994を
参照されたい。
【０３１３】 2-ハロケトンおよびアミジンからのイミダゾールの形成については、例えばDe
mchenko，A.M.，et al.，1997；及びNagao，Y.，et al.，1996を参照されたい。
【０３１４】 2-ハロケトンおよび尿素からの2-アミノオキサゾールの合成については、例え
ばPathak，V.N.，et al.，1993；Crangk，G. and Foulis，M.J.，1971；及びMar
chetti，E.，et al.，1968を参照されたい。
【０３１５】 2-ハロケトンおよびアミドからのオキサゾールの形成については、例えばHamm
ar，W.J. and Rustad，M.A.，1981；及びZhao，Z.，et al.，1991を参照された
い。
【０３１６】 ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒドはAldrich Chemical Company か
ら購入したものであり、アミンからのホルムアミドの形成に推奨される。
【０３１７】 反応は全て不活性雰囲気（アルゴン）下で行い、純粋又は適切な溶媒中の試薬
を、シリンジおよびカニューレ技術を介して反応容器へ移した。無水溶媒はAldr
ich Chemical Companyから購入し、入手したものをそのまま使用した(used as r
eceived)。本願に記載した例１〜９はACD/Name プログラム(version 2.51，Adva
nced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)を用い
て命名した。
【０３１８】 1Hおよび13Cスペクトルは（特に断りのない限り）溶媒としてCDCl3を、および
内部標準としてテトラメチルシランを用いて300および75MHz(QE Plus)で記録し
た。s＝1重線；d＝2重線；t＝3重線；q＝4重線；p＝5重線；6重線；7重線；b＝
ブロード；m＝多重線である。元素分析はRobertson Microlit Laboratories, In
c.により行った。低解像度エレクトロスプレーMSスペクトルを測定し(ESMS, MS)
、MH+を記録する。薄層クロマトグラフィ(TLC)はシリカゲル 60 F254(0.25mm, E
S Separations Tech.)でプレコートしたガラスプレートで行った。準備用の薄層
クロマトグラフィは、シリカゲルGF(2 mm，Analtech)でプレコートしたガラスシ
ートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィは、メルク(Merck)シリカゲ
ル60(230〜400メッシュ)で行った。融点はMed-Temp装置の開口細管で決定し、補
正は行わない。
【０３１９】 ブロモケトンの合成のための一般的な手順： 水浴で冷却された酢酸又は適切な溶媒中のケトン(１当量)の冷却された溶液に
、ブロミン、又はテトラブチアンモニウムペルブロミドのような臭素化剤(１当
量)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。合体した脱色した有機相を蒸発させ
て淡黄色の油状物質を得た。場合によっては、反応混合物の濃縮の際に所望の生
成物が沈殿物した。本願に用いたブロモケトンの多くは商業的に入手可能であっ
た。
【０３２０】 チオ尿素の合成のための一般的な手順： N-Boc-1,4-ジアミノブタン又はN-Boc-1,5-ジアミノペンタンのような保護され
たジアミン(１当量)をテトラヒドロフラン中に溶解させ、室温で撹拌した。この
溶液にベンゾイルイソチオシアネート(1.1当量)を滴下添加した。得られた混合
物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物質を得た。こ
の黄色の油状物質(１当量)をメタノール中に溶解させ、炭酸カリウム水溶液(３
当量)を添加し、混合物を48時間撹拌した。この反応混合物に水を添加し、2×75
mLの酢酸エチルを用いて抽出した。合体した酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望のチオ尿素
を得た。
【０３２１】 以下の手順が典型的である： ａ．t-ブチル-トランス-N-(4-(ベンゾイルアミノカルボチオイルアミノ)-シク
ロヘキシル)メチル-カルバメート：THF(180mL)中のt-ブチル トランス-N-(4-ア
ミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(4.68g，20.5mmol)およびベンゾイルイ
ソチオシアネート(3.77g，23.1mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、金色の粘性のある油状物質を得た。この油状物質をヘキサン(2
50mL)を用いて粉砕した。得られた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し
、91%(7.32g)の生成物を灰白色の固体で得た：1H NMR(CDCl3)δ1.20(6H，m)，1.
44(9H，s)，1.83(2H，m)，2.25(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(1H，m)
，4.62(1H，m)，7.51(2H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，t，J＝7.4Hz)，7.81(2H，d
，J＝7.2Hz)，8.93(1H，s)；ESMS m/e＝392(MH+)。
【０３２２】 ｂ．t-ブチル トランス-N-(4-(アミノカルボチオイルアミノ)-シクロヘキシル
)-メチルカルバメート：MeOH(110mL)中のt-ブチル トランス-N-(4-(ベンゾイル
アミノカルボチオイルアミノ)-シクロヘキシル)メチル-カルバメート(7.30g，18
.6mmol)の溶液に、炭酸カリウムの水溶液(50mL中に5.15g，37.3mmol)を添加した
。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOHを用
いて数回抽出した。合体したEtOH抽出物を乾燥するまで蒸発させ、6.15gの灰白
色の固体を得た。この固体をアセトン(200mL)中に溶解させ、20分間撹拌した。
この溶液を吸引濾過し、不溶の塩を全て除去し、濾液を蒸発させ、所望の生成物
を98%(5.23g)で僅かに黄色の固体で得た：1H NMR(CDCl3)δ1.10(6H，m)，1.43(9
H，s)，1.80(2H，m)，2.10(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.75(1H，broad)
，6.03(2H，s)，6.64(1H，broad)；ESMS m/e＝288(MH+)。
【０３２３】 tert-ブチル 5-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ペンチルカルバメートを淡黄
色のワックスで、tert-ブチル 5-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}
-ペンチルカルバメートから得た：1H NMR(CD3OD)δ3.44(m，1H)，3.10(m，1H)，
3.01(t，2H，J＝6.7Hz)，1.60-1.31(m，6H)，1.41(s，9H)；262(ESMS，MH+)。
【０３２４】 tert-ブチル-5-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-ペンチル-カル
バメートを淡黄色の固体で、79%収率でN-BOC-1,5-ジアミノペンタンおよびベン
ゾイルイソチオシアネートから得た：融点90〜93℃。
【０３２５】 トランス-tert-ブチル-{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]-シクロヘキシル}
メチルカルバメートを淡黄色のワックスで、トランス-tert-ブチル-(4-[(ベンゾ
イルアミノ)-カルボチオイル]アミノ}-シクロヘキシル)-メチルカルバメートか
ら得た：1H NMR(CD3OD)δ3.92(m，1H)，2.86(m，2H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H
)，1.41(s，9H)，1.37(m，1H)，1.06(m，4H)；288(ESMS，MH+)。
【０３２６】 トランス-tert-ブチル-(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]-アミノ}シ
クロヘキシル)メチルカルバメートを黄色の固体で、97%収率でtert-ブチル 4ア
ミノシクロヘキシルメチルカルバメートおよびベンゾイルイソチオシアネートか
ら得た。
【０３２７】 トランス-tert-ブチル 4-アミノシクロヘキシルメチルカルバメートを95%以上
の収率で、ベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-シクロカ
ルバメートの水素化により得た。
【０３２８】 ベンジル-4-[[[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]メチル]シクロヘキシルカル
バメート：トルエン(600mL)中の4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
シクロヘキサンカルボン酸(Maybridge Chemical Co.，Ltd.)(45g)およびジフェ
ニルホスホリルアジド(44mL)の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン(32mL)を、
-10-0℃の内部温度を保ちながら20分にわたり添加した。混合物をゆっくりと温
めた後、70℃で４時間撹拌した。40℃にまで冷却した後、ベンジルアルコール(3
6mL)を添加し、反応混合物を還流で20時間加熱した。低温の反応混合物を水およ
び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の除去と、酢酸エ
チルおよびジエチルエーテルからの有機残渣の再結晶化とを経て、標題の化合物
すなわちベンジル-4-[[[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]メチル]シクロヘキシ
ルカルバメートを白色の固体で得た。融点129-131℃。
【０３２９】 トランス-ベンジル-4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}-シクロヘキ
シル-カルバメートを黄色の固体で、71%収率でトランス-ベンジル 4({[(ベンゾ
イルアミノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)シクロヘキシルカルバメート から得た：322(ESMS，MH+)。
【０３３０】 トランス-ベンジル-4-({[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-メチル
)-シクロヘキシルカルバメートを黄色の固体で、ベンジル 4-(アミノメチル)シ
クロヘキシルカルバメートおよびベンゾイルイソチオシアネートから得た。
【０３３１】 トランス-ベンジル 4-(アミノメチル)シクロヘキシルカルバメートを白色の固
体で、95%以上の収率で、2N HCl(ジオキサン中の1：1のEtOAcおよび4N HClから
なる)中のベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-メチル}-シクロカ
ルバメートを撹拌することにより得た。
【０３３２】 二環式チアゾールの合成のための一般的な手順： アセトン又は無水エタノール中のブロモケトン(１当量)、チオ尿素(１当量)、
およびジイソプロピルエチルアミン(２当量)の混合物を、還流温度で一晩加熱し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機抽出
物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濾過した。粗生成物を
フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル)により
精製した。
【０３３３】 以下の手順が典型的である： ｃ．トランス-2-(4-(t-ブトキシシカルボニルアミノメチル)-シクロヘキシル)
-アミノ-4-(2-メトキシ-フェニル)1,3-チアゾール：アセトン(20mL)中の2-ブロ
モアセチルアニソール(1.5g，6.5mmol)、トランス-4(アミノカルボチオイルアミ
ノ)-1-(t-ブトキシカルボニル-アミノ)メチルシクロヘキサン(1.88g，6.5mmol)
およびN,N-ジソプロピルエチルアミン(2.3mL，13.1mmol)の混合物を、還流温度
で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン／酢酸エチル5：
2)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を薄茶
色の油状物質で得た(1.2g，44%収率)：ESMS m/e＝418(MH+)：1H NMRδ8.08(dd，
1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz)，6.9
5(d，1H，J＝8.2Hz)，4.96(d，1H，J＝8.1Hz)，4.60(m，1H)，3.93(s，3H)，3.3
0(m，1H)，3.01(t，2H，J＝6.4Hz)，2.25(m，2H)，1.84(m，2H)，1.47(m，1H)，
1.45(s，9H)，1.30-1.03(m，4H)。
【０３３４】 tert-ブチル-(4-([4-(2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}
シクロヘキシル)メチルカルバメートを薄茶色の油状物質で、95%収率で2-ブロモ
-2'-メトキシアセトフェノンおよびtert-ブチル{4-[(アミノ-カルボチオイル)ア
ミノ]シクロヘキシル}-メチルカルバメートから得た：1H NMRδ8.08(dd，1H，J
＝1.6，7.7Hz)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz)，6.95(d，
1H，J＝8.2Hz)，4.96(d，1H，J＝8.1Hz)，4.60(m，1H)，3.93(s，3H)，3.30(m，
1H)，3.01(t，2H，J＝6.4Hz)，2.25(m，2H)，1.84(m，2H)，1.47(m，1H)，1.45(
s，9H)，1.30-1.03(m，4H)；ESIMS m/e＝418(MH+)。
【０３３５】 tert-ブチル-(4-([4-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}
シクロヘキシル)メチルカルバメートを黄色の油状物質で、86%収率で2-ブロモ-3
'-メトキシアセトフェノンおよびtert-ブチル{4-[(アミノカルボチオイル)アミ
ノ]シクロヘキシル}-メチルカルバメートから得た：1H NMRδ7.36(m，2H)，7.30
(m，1H)，6.83(m，1H)，6.68(s，1H)，5.05(d，1H，J＝7.9Hz)，4.60(m，1H)，3
.85(s，3H)，3.29(m，1H)，3.01(t，2H，J＝6.4Hz)，2.26(m，2H)，1.86(m，2H)
，1.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.30-1.03(m，4H)；ESIMS m/e＝418(MH+)。
【０３３６】 tert-ブチル-(4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-アミノ}
シクロヘキシル)メチルカルバメートを黄色の油状物質で、86%収率で2-ブロモ-4
'-メトキシアセトフェノンおよびtert-ブチル-4-[(アミノ-カルボチオイル)アミ
ノ]シクロヘキシル}メチル-カルバメートから得た：1H NMRδ7.71(d，2H，J＝8.
4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，6.55(s，1H)，5.01(m，1H)，4.60(m，1H)，3.83
(s，3H)，3.29(m，1H)，3.01(t，2H，J＝6.3Hz)，2.25(m，2H)，1.86(m，2H)，1
.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.28-1.02(m，4H)；ESIMS m/e＝418(MH+)。
【０３３７】 tert-ブチル-[4-({4-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イ
ル}アミノ)シクロヘキシル]メチルカルバメートを黄色の固体で、95%以上の収率
で4-(2-ブロモアセチル)ベンズアミド(１当量)およびtert-ブチル-{4-[(アミノ
カルボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}-メチルカルバメート(１当量，この反
応にジイソプロピルエチルアミンを添加しなかった)から得た：1H NMR(CD3OD)δ
7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(s，1H)，3.57(m，1H)，
2.91(d，2H，J＝6.6Hz)，2.17(m，2H)，1.86(m，2H)，1.42(s，9H)，1.39(m，3H
)，1.10(m，2H)；ESIMS m/e＝431(MH+)。
【０３３８】 Boc-二環式チアゾールの脱保護のための一般的な手順： Boc-保護された2-アミノ-1,3-チアゾール中間体を、1,4-ジオキサンおよび酢
酸エチル(ジオキサン中に4N HCl から作製)中の2N 塩化水素を用いて、室温で２
時間または必要に応じてそれ以上の時間で処理した。所望の化合物を濾過により
回収した。
【０３３９】 N-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4-(2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾー
ル-2-アミン塩化二水素を淡黄色の固体で、95%以上の収率でtert-ブチル-(4-([4
-(2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ)-シクロヘキシル)メチ
ル-カルバメートから得た：1H NMR(CD3OD)δ7.54-7.45(m，2H)，7.16(d，1H，J
＝8.4Hz)，7.06(m，1H)，7.01(s，1H)，3.92(s，3H)，3.63(d，2H，J＝1.2Hz)，
3.50(m，1H)，2.83(m，2H)，2.21(m，2H)，1.96(m，2H)，1.69(m，1H)，1.49(m
，2H)，1.22(m，2H)；ESI m/e＝318(MH+)。
【０３４０】 N-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾー
ル-2-アミン塩化二水素を淡色の固体で、95%以上の収率でtert-ブチル(4-{[4-(3
メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-アミノ}シクロヘキシル)メチルカ
ルバメートから得た。
【０３４１】 N-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾー
ル-2-アミン塩化二水素を淡色の固体で、95%以上の収率でtert-ブチル-(4-{[4-(
4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-アミノ}シクロヘキシル)メチル
カルバメートから得た：1H NMR(CD3OD)δ7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，
J＝8.6Hz)，6.89(s，1H)，3.83(s，3H)，3.63(m，1H)，2.85(m，2H)，2.20(m，2
H)，1.95(m，2H)，1.72(m，1H)，1.52(m，2H)，1.28(m，2H)。
【０３４２】 トランス-4-(2-{[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ}-1,3-チアゾール
4-イル)ベンズアミド塩化二水素を黄色の固体で、95%以上の収率でtert-ブチル[
4({4-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)シクロ
ヘキシル]-メチルカルバメートから得た：1H NMR(CD3OD)δ7.99(d，2H，J＝8.5H
z)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(s，1H)，3.69(m，1H)，2.84(m，1H)，2.21(m
，2H)，1.95(m，2H)，1.71(m，1H)，1.53(m，2H)，1.08(m，2H)。
【０３４３】 カルボン酸およびスルホン酸誘導体を用いたアミンの誘導化のための一般的な
手順： N1-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ-[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル)-1,6
-ヘキサンジアミン又はN2-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4,5-ジヒドロベ
ンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.305mmol)のようなアミ
ンを、2当量のジイソプロピルエチルアミンを含んだ2mLのCH2Cl2中に溶解させた
。スルホニルクロリド、塩化スルファモイル、酸塩化物又は塩化カルバモイル(1
〜3当量)を滴下添加した。反応混合物を室温で1〜3日間撹拌し、水でクエンチン
グし、10% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、分
取TLC、又は逆相HPLCを用いてクロマトグラフィに供した。
【０３４４】 ホルムアミドの形成のための一般的な手順： tert-ブチル-N-[4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル]メチル-カルバメー
ト： イソプロピルヨウ化物(２当量)を、THF中のtert-ブチルN-[4-アミノシクロヘ
キシル]-メチルカルバメート(１当量)およびジイソプロピルエチルアミン(３当
量)の懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を１日間撹拌した。TLC分析はいく
らかの開始アミンを示した。さらなるイソプロピルヨウ化物(１当量)およびジイ
ソプロピルエチルアミン(３当量)を反応混合物に添加し、40℃で１日間加熱した
。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィに供し、tert-ブチルN-[4(イソプロピ
ルアミノ)シクロヘキシル]メチルカルバメートを得た：22%収率，271(ESMS，MH+ )；1H NMR(CDCl3)δ4.65(broad，1H)，2.91(m，3H)，2.42(m，1H)，1.80(ABm，4
H)，1.38(s，9H)，0.98(d，6H，J＝6.3Hz)，1.32-0.85(m，5H)。
【０３４５】 同様に、tert-ブチル-N-[4-(2-メトキシエチルアミノ)-シクロヘキシル]メチ
ルカルバメートを得た(2-メトキシエチル臭化物およびn-Bu4NIを用いた)：35%収
率，378(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ4.64(broad，1H)，3.44(m，2H)，3.31 &
3.30(two s，3H)，2.92(m，2H)，2.74(m，2H)，2.33(m，1H)，1.81(ABm，4H)，1
.39 & 1.38(two s，9H)，1.34(m，1H)，0.98(m，4H)。
【０３４６】 tert-ブチルN-[4-(イソプロピルホルミルアミノ)シクロヘキシル]-メチル-カ
ルバメート：5mLのTHF中のtert-ブチルN-[4-(イソプロピルアミノ)シクロヘキシ
ル]メチルカルバメート(7.89mmol，1当量)の溶液を、10mLのTHF中の1H-ベンゾト
リアゾール-1-カルボキシアルデヒド(8.68mmol，1.2当量)の溶液に、室温で滴下
添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、還流温度で２時間加熱した。1H-ベン
ゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド(さらに1当量)を反応混合物に添加し、
一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタンを残渣に添加した。有機
相を2N NaOH 溶液、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下
で除去した。その後残渣をクロマトグラフィに供し、tert-ブチルN-[4(イソプロ
ピルホルミルアミノ)シクロヘキシル]メチルカルバメートを得た：100%収率，29
9(ESMS，MH+)；1H NMR(CD3OD)δ8.22 & 8.18(two s，1H)，4.63(broad，1H)，4.
30 & 3.60(two m，1H)，3.76(m，1H)，2.99(m，2H)，1.44(s，9H)，1.27(d，3H
，J＝6.5Hz)，1.21(d，3H，J＝6.5Hz)，1.91-0.82(m，9H)。
【０３４７】 同様に、N-[4-(2-メトキシエチルホルミルアミノ)-シクロヘキシル]-メチルカ
ルバメートを調整した：58%収率；315(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.25 & 8.1
6(two s，1H)，4.80(broad，1H)，4.07 & 3.23(two m，1H)，3.50(m，2H)，3.40
3.33(m，2H)，3.31(s，3H)，2.99(m，2H)，1.46(s，9H)，1.86-0.95(m，9H)。
【０３４８】 N-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-N-イソプロピルホルムアミド： HCl(10mLの4N HCl 溶液)を含んだジオキサンを、10mLのEt2O中に溶解されたte
rt-ブチルN-[4(イソプロピルホルミルアミノ)-シクロヘキシル]メチルカルバメ
ートの溶液に添加し、室温で２時間撹拌し、溶媒を除去してN-[4-(アミノメチル
)シクロヘキシル]-N-イソプロピルホルムアミドを得た：100%収率，199(ESMS，M
H+)；1H NMR(CD3OD)δ8.16(s，1H)，4.16 & 3.57(two m，1H)，3.70(m，1H)，2.
79(m，2H)，1.36(m，6H)，1.91-1.06(m，9H)。
【０３４９】 同様に、N-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-N-(2-メトキシエチル-ホルム
アミドを得た：100%収率；215(ESMS，MH+)；1H NMR(CD3OD)δ8.44 & 8.03 4.65(
two s，1H)，3.79-3.36(m，7H)，3.71(s，3H)，2.12-1.13(m，9H)。
【０３５０】 N-ベンゾイル-N'-[4-(イソプロピルホルミルアミノ)シクロヘキシル]-メチル
チオ尿素：THF(50mL)中の、N-[4-(アミノメチル)-シクロヘキシル]-N-イソプロ
ピルホルムアミド塩(4.55mmol，1当量)、ベンゾイルイソチオシアネート(5.46mm
ol，1.2当量)およびトリエチルアミン(5.46mmol，1.2当量)の混合物を、室温で
一晩撹拌した。溶媒の除去、およびクロマトグラフィを経て、所望の生成物を得
た：39%収率，362(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ10.87(broad，1H)，9.20(broad
，1H)，8.20 & 8.18(two s，1H)，7.83(d，2H，J＝7.7Hz)，7.60(m，1H)，7.49(
m，2H)，4.26(m，1H)，3.76 & 3.08(two m，1H)，3.57(m，2H)，1.25(d，3H，J
＝6.8Hz)，1.19(d，3H，J＝6.8Hz)，1.97-1.03(m，9H)。
【０３５１】 同様に、N-ベンゾイル-N'-[4-(2-メトキシエチルホルミル-アミノ)-シクロヘ
キシル]メチルチオ尿素を得た：100%収率，378(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ10
.85(broad，1H)，9.03(broad，1H)，8.18 & 8.08(two s，1H)，7.84(d，2H，J＝
7.9Hz)，7.64(m，1H)，7.52(d，2H，J＝7.8Hz)，3.63-3.24(m，7H)，3.34 & 3.3
3(two m，3H)，2.03-1.13(m，9H)。
【０３５２】 N-[4-(イソプロピルホルミルアミノ)シクロヘキシル]メチルチオ尿素：水中の
K2CO3(２当量)を、MeOH中のNベンゾイル-N'-[4-(イソプロピルホルミルアミノ)-
シクロヘキシル]メチル-チオ尿素の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、残渣をEtOH中に溶解さえた。この溶液を濾過して白色の沈殿物
を除去し、ろ液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィに供し、所望の生成物
を得た：100%収率；100%収率；258(ESMS，MH+)；1H NMR(CD3OD)δ8.15 & 8.13(t
wo s，1H)，4.15 & 3.73(two m，1H)，3.34 & 2.97(two m，1H)，3.29(m，2H)，
1.26(d，3H，J＝6.7Hz)，1.23(d，3H，J＝6.7Hz)，1.91-1.03(m，9H)。
【０３５３】 同様に、N-[4-(2-メトキシエチルホルミルアミノ)-シクロヘキシル]-メチルチ
オ尿素を調整した：77%収率，274(ESMS，MH+)；1H NMR(CD3OD)δ8.15 & 8.00(tw
o s，1H)，7.55 & 7.43(two m，1H)，3.90 & 2.97(two m，1H)，3.46-3.28(m，1
0H)，1.90-0.99(m，9H)。
【０３５４】 ホルムアミドを含んだ2-アミノ-1,3-チアゾールの形成： 10mLのEtOH中のN-[4-(イソプロピルホルミルアミノ)シクロヘキシル]-メチル
チオ尿素のようなチオ尿素(0.029mmol，1当量)、2-ブロモアセチルスルホンのよ
うなブロモケトン(0.044mmol，1.5当量)および2当量のジイソプロピルエチルア
ミンを、還流温度で2日間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をクロマト
グラフィ(シリカ)に供し、所望の生成物を得た。この反応のシーケンスを例98〜
99の調製に利用した。
【０３５５】 代替的には、N-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4-(2-メトキシフェニル)-
1,3-チアゾール-2-アミンのような一次アミンの末端アミノ機能性を、アルキル
ハライド、又は還元を伴うアシル化のシーケンスを用いてアルキル化し、二次ア
ミンを得た。次に、この二次アミンを、ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアル
デヒドのようなホルミル化剤を利用したホルムアミドの形成に用いた。この反応
のシーケンスを例96〜97の調製に利用した。
【０３５６】 N-{4-[(イソプロピルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-4-(2-メトキシフェニル
)-1,3-チアゾール-2-アミン：DMF 中のN-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4-
(2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン(１当量)、2-イオドプロパン(
１当量)、および炭酸カリウム(２当量)の反応混合物を、約50℃で一晩加熱した
。その後水を反応混合物に添加し、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。合体し
た有機相を蒸発させ、黄色の油状物質を得、これを分取TLCプレートにより精製
した。所望の生成物を黄色の油状物質で53%収率で得た：ESIMS m/e＝360(MH+)。
【０３５７】 N-(4-{[2-メトキシエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)-4-(2-メトキシフ
ェニル)-1,3-チアゾール-2-アミンを淡黄色の油状物質で、82%収率で2-メトキシ
-N-[(4-{[4-(2 メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-シクロヘキ
シル)メチル]-アセトアミドおよびボラン(THF中に4当量，1M)から得た：ESIMS m
/e＝376(MH+)。
【０３５８】 2-メトキシ-N-[(4-{[4-(2-メトキシフェニル)-1,[(4-{[4-(2-メトキシフェニ
ル)-1,3-チアゾール-2イル]アミノ}シクロヘキシル)-メチル]アセトアミドを黄
色の油状物質で、87%収率でN-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4-(2-メトキ
シフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミンおよび塩化メトキシアセチルから得た。
【０３５９】 スキーム７〜１１に描写された反応のシーケンスを例91〜95の調製のために利
用した。
【０３６０】 例91 トランス-4-(2-メトキシ)フェニル-2-(4-メチルスルホニルアミノ-メチ
ル)-シクロヘキシルアミノ-1,3-チアゾールヒドロクロリド 白色の固体で、43%収率でトランス-2-(4-アミノメチル)シクロヘキシルアミノ
-4-(2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾールジヒドロクロリドおよびメタンスルホ
ニルクロリドから得た：ESMS m/e＝396(MH+)；1H NMR(遊離塩基)δ8.06(dd，1H
，J＝1.6，7.7Hz)，7.25(m，1H)，7.17(s，1H)，7.03-6.94(m，2H)，5.09(d，1H
，J＝7.7Hz)，4.59(m，1H)，3.92(s，3H)，3.31(m，1H)，2.99(t，2H，J＝6.5Hz
)，2.96(s，3H)，2.26(m，2H)，1.88(m，2H)，1.49(m，1H)，1.29-1.07(m，4H)
。
【０３６１】 例92 トランス-2-(4-エトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシルアミ
ノ-4-(2-メトキシ)フェニルチアゾール塩化水素を淡黄色の固体で、62%でN-[4-(
アミノメチル)シクロヘキシル]-4-(2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-ア
ミン塩化二水素およびエチルクロロホルメートから得た：1H NMR(CDCl3，遊離塩
基)δ8.07(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.03-6.93(m
，2H)，5.01(m，1H)，4.72(m，1H)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.93(s，3H)，3.3
1(m，1H)，3.06(m，2H)，2.26(m，2H)，1.85(m，2H)，1.49(m，1H)，1.24(t，3H
，J＝7.0Hz)，1.30-1.05(m，4H)； ESIMS m/e＝390(MH+)。
【０３６２】 例93 トランス-4-(3-メトキシ)フェニル-2-(4-メチルスルホニルアミノ-メチ
ル)-シクロヘキシルアミノチアゾールを淡黄色の固体で、84%でN-[4-(アミノメ
チル)シクロヘキシル]-4-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン塩化
二水素およびメタンスルホニルクロリドから得た：1H NMRδ7.36(m，2H)，7.27(
m，1H)，6.83(m，1H)，6.69(s，1H)，5.08(m，1H)，4.33(m，1H)，3.85(s，3H)
，3.35(m，1H)，3.02(t，2H，J＝6.6Hz)，2.97(s，3H)，2.28(m，2H)，1.91(m，
2H)，1.58(m，1H)，1.28-1.05(m，4H)；ESIMS m/e＝396(MH+)。
【０３６３】 例94 トランス-2-(4-エトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシルアミ
ノ-4-(3-メトキシ)フェニルチアゾール塩化水素を黄色の固体で、81%でN-[4-(ア
ミノメチル)シクロヘキシル]-4-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミ
ン塩化二水素およびエチルクロロホルメートから得た：1H NMR(遊離塩基)δ7.36
(m，2H)，7.27(m，1H)，6.83(m，1H)，6.69(s，1H)，5.01(m，1H)，4.71(m，1H)
，4.12(m，2H)，3.85(s，3H)，3.30(m，1H)，3.07(t，2H，J＝6.5Hz)，2.25(m，
2H)，1.86(m，2H)，1.49(m，1H)，1.30-1.08(m，7H)；ESIMS m/e＝390(MH+)。
【０３６４】 ボロン三臭化物を用いたメトキシフェニルチアゾールの脱メチル化のための一
般的な手順： ボロン三臭化物(CH2Cl2中に3当量，1M)を、ジクロロメタン中のメトキシフェ
ニルチアゾール(１当量)の冷却された溶液に滴下添加した。反応混合物を-78℃
で10分間撹拌した後、室温にまで加温し、さらに１時間撹拌した。水を添加して
ボロン複合体を破砕(destroy)し、2M 水酸化ナトリウムを添加して混合物をpH 1
3〜14にまで塩基性にした。得られた混合物をクロロホルムで抽出し(3回)、合体
した有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム(
シリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル)により精製した。大抵の場合、淡黄色の油
状物質を得、これを塩化水素塩に変換した。
【０３６５】 例95 トランス-4-(2-ヒドロキシ)フェニル-2-(4-メチルスルホニルアミノ-メ
チル)-シクロヘキシルアミノチアゾールを薄い茶色の固体で、50%収率でトラン
ス-4-(2-メトキシ)フェニル-2(4-メチルスルホニルアミノメチル)-シクロヘキシ
ルアミノチアゾール塩化水素およびボロン三臭化物から得た：1H NMRδ11.01(b
，1H)，8.10(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，7.25(m，2H)，6.89(m，2H)，5.18(d，1H
，J＝7.5Hz)，4.46(m，1H)，3.39(m，1H)，3.00(t，2H，J＝6.5Hz)，2.96(s，3H
)，2.22(m，2H)，1.91(m，2H)，1.60(m，1H)，1.30-1.04(m，4H)；ESIMS m/e＝3
82(MH)。
【０３６６】 例96 トランス-2-(4-(N-イソプロピル)ホルムアミドメチル)シクロヘキシル-
アミノ4-(2-メトキシ)フェニルチアゾール塩化水素を黄色の固体で、70%でN-{4-
[(イソプロピルアミノ)メチル]-シクロヘキシル}-4-(2-メトキシ-フェニル)-1,3
-チアゾール-2-アミンおよび1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒドか
ら得た：1H NMR(CDCl3，遊離塩基)δ8.25(s，0.6 H)，8.08(dd，1H，J＝1.7，7.
7Hz)，7.99(s，0.4H)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.03-6.93(m，2H)，5.04(t
，1H，J＝8.7Hz)，4.31(p，0.4H，J＝6.8Hz)，3.92(s，3H)，3.64(p，0.6H，J＝
6.8Hz)，3.31(m，1H)，3.11(d，1.3H，J＝7.3Hz)，3.01(d，0.7Hz，J＝7.3Hz)，
2.24(m，2H)，1.79(m，2H)，1.69(m，0.6H)，1.51(m，0.4H)，1.30-1.00(m，10H
)；ESIMS m/e＝388(MH+)。
【０３６７】 例97 トランス-2-(4-(N-(2-メトキシエトキシ)ホルムアミド)メチル)-シクロ
ヘキシルアミノ-4-(2-メトキシ)フェニルチアゾール塩化水素を黄色いシロップ
で、70%でN-(4-{[2-メトキシエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)-4-(2-メト
キシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミンおよび1H-ベンゾ-トリアゾール-1-カル
ボキシアルデヒドから得た：1H NMR(CDCl3，遊離塩基)δ8.11(s，0.4H)，8.08(d
d，1H，J＝1.6，7.8Hz)，8.02(s，0.6 H)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.00(t
，1H，J＝7.5Hz)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，5.01(m，1H)，3.92(s，3H)，3.56-3
.14(m，7H)，2.25(m，2H)，1.76(m，2H)，1.66(m，1H)，1.29-0.97(m，4H)；ESI
MS m/e＝404(MH+)。
【０３６８】 例98 トランス-N-(2-メトキシエチル)-N-(4-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2
-イル)アミノ]メチルシクロヘキシル)ホルムアミド：29%収率，374(ESMS，MH+)
：1H NMR(CDCl3)δ8.18 & 8.08(two s，1H)，δ7.78(d，2H，J＝8.6Hz)，7.37(a
pparent t，2H，J＝7.7Hz)，7.29(d，1H，J＝7.0Hz)，6.69(s，1H)，5.49(b，1H
)，4.09(m，1H)，3.49-3.13(m，7H)，3.34 & 3.33(two s，3H)，2.00-0.85(m，9
H)。
【０３６９】 例99 トランス-N-イソプロピル-N-(4-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)
アミノ]メチルシクロヘキシル)ホルムアミド：84%収率，358(ESMS，MH+)；1H NM
R(CDCl3)δ8.21 & 8.17(two s，1H)，δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(apparent
t，2H，J＝7.7Hz)，7.28(d，1H，J＝7.0Hz)，6.68(s，1H)，5.63 & 5.77(two b
，1H)，4.28 & 3.58(two m，1H)，3.78 & 3.03(two m，1H)，3.14(m，2H)，1.27
(d，3H，J＝6.9Hz)，1.21(d，3H，J＝6.9Hz)，1.96-1.03(m，9H)。
【０３７０】 Ｉ．例の合成方法 Ｃ．三環式化合物 例に関する一般的な手順： 2-ハロケトンおよびチオ尿素からの2-アミノチアゾールの形成については、例
えばKearney, P.C., et al., 1998；Di Fabio, R. and Pentassuglia, G., 1998
；De Kimpe, N., et al., 1996；Plazzi, P.V., et al., 1995；及びNovikova,
A.P., 1991を参照されたい。
【０３７１】 2-ハロケトンおよびチオアミドからのチアゾールのの形成については、例えば
Critcher, D.J. and Pattenden, G., 1996；及びFriedman, B.S., et al., 1937
を参照されたい。
【０３７２】 2-ハロケトンおよびグアニジンからの2-アミノイミダゾールの形成については
、例えばLittle, T.L. and Webber, 1994；及びChabaka, L.M., et al., 1994を
参照されたい。
【０３７３】 2-ハロケトンおよびアミジンからのイミダゾールの形成については、例えばDe
mchenko, A.M., et al., 1997；及びNagao, Y., et al., 1996を参照されたい。
【０３７４】 2-ハロケトンおよび尿素からの2-アミノオキサゾールの合成については、例え
ばPathak, V.N., et al., 1993; Crangk, G. and Foulis, M.J., 1971；及びMar
chetti, E., et al., 1968を参照されたい。
【０３７５】 2-ハロケトンおよびアミドのからのオキサゾールの形成については、例えばHa
mmar，W.J. and Rustad，M. A.，1981；及びZhao，Z.，et al.，1991を参照され
たい。
【０３７６】 反応は全て不活性雰囲気（アルゴン）下で行い、純粋又は適切な溶媒中の試薬
を、シリンジおよびカニューレ技術を介して反応容器へ移した。一連の平行合成
反応を複数のガラス瓶にて(不活性雰囲気は無し)、J-KEM 加熱シェイカー(Saint
Louis，MO)を用いて行った。断りのない限り全ての溶媒はAR級であり、供給を
受けたものを使用した。無水溶媒はAldrich Chemical Companyから購入し、入手
したものをそのまま使用した。本願に記載した例１〜７はACD/Name プログラム(
version 2.51，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H
2L3，Canada)により指定されたものである。
【０３７７】 1Hおよび13Cスペクトルは（特に断りのない限り）溶媒としてCDCl3を、および
内部標準としてテトラメチルシランを用いて300および75MHz(QE Plus)で記録し
た。s＝1重線；d＝2重線；t＝3重線；q＝4重線；p＝5重線；6重線；7重線；b＝
ブロード；m＝多重線である。元素分析はRobertson Microlit Laboratories, In
c.により行った。低解像度エレクトロスプレーMSスペクトルを測定し(ESMS, MS)
、MH+を記録する。薄層クロマトグラフィ(TLC)はシリカゲル 60 F254(0.25mm, E
S Separations Tech.)でプレコートしたガラスプレートで行った。準備用の薄層
クロマトグラフィは、シリカゲルGF(2 mm，Analtech)でプレコートしたガラスシ
ートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Merck シリカゲル60(230
〜400メッシュ)で行った。融点はMed-Temp装置の開口細管で決定し、補正は行わ
ない。
【０３７８】 ベンゾチエピン5-オンの合成のための一般的な手順： 2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オン 工程１ 4-(フェニルスルファニル)ブタン酸： ナトリウムメトキシド(1.2当量)を60mLのエタノールに一度に添加し、この懸
濁液を室温で撹拌した。この懸濁液にチオフェノール(１当量)を添加し、室温で
さらに30分間撹拌した。その後ブチロラクトン(1.1当量)を添加し、得られた混
合物を還流温度で6時間撹拌し、室温にまで冷却し、真空下で濃縮した。残渣の
固体を200mLのヘキサン/エーテル 2：1，v/vで洗浄した。固体を氷冷した2N HCl
中に懸濁し、15分間撹拌した。その後固体を濾過し、100mLのヘキサン/エーテル
で洗浄し、減圧下で室温で乾燥させ、4-(フェニルスルファニル)ブタン酸を黄褐
色の固体で得た：52%収率；1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.12(m，5H)，2.94(t，2H，J
＝7.2Hz)，2.41(t，2H，J＝7.2Hz)，1.85(p，2H，J＝7.2Hz)；分析：C10H12S1O2 の計算値：C，61.22；H，6.12。実測値：C，61.16；H，6.28。
【０３７９】 同様の手順を、4-(4-フルオロフェニルスルファニル)ブタン酸の合成のために
用いた：60%収率；1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，2H，7.00(m，2H)，2.94(t，2H，J＝
7.2Hz)，2.51(t，2H，J＝7.2Hz)，1.93(p，2H，J＝7.2Hz)；分析：C10H11F1S1O2 の計算値：C，56.07；H，5.14。実測値：C，55.80；H，5.19。
【０３８０】 工程２ ベンゾチエピン-5-オン： ポリリン酸(6当量)をアルゴン下で80℃にまで加熱した。4-(フェニルスルファ
ニル)ブタン酸(１当量)を一度に添加し、混合物を２時間100℃で加熱した。反応
混合物を冷却し、氷冷した水中に注いだ後、2×100mLの酢酸エチルで抽出した。
合体した酢酸エチル抽出物を100mLの水、100mLの飽和炭酸水素ナトリウム、およ
び100mLの水で洗浄した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、
濾過し、溶媒を真空下で除去し、黄褐色の固体を得た。この固体を乾燥させて2,
3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オンを得た：52%収率；1H NMR(CDCl3)
δ7.824(dd，1H，J＝0.9，7.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝0.6，6.9Hz)，7.34-7.21(m
，2H)，3.05(t，2H，J＝6.6Hz)，2.97(t，2H，J＝6.6Hz)，2.29(p，2H，J＝6.6H
z)。
【０３８１】 上記手順を用いて7-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オ
ンも得た：60%収率；1H NMR(CDCl3)δ7.51(dd，1H，J＝3.0，9.3Hz)，7.41(dd，
1H，J＝8.7，5.1Hz)，7.04(apparent dt，1H，J＝3.0，4.8Hz)，3.06(t，2H，J=
6.6Hz)，2.96(t，2H，J＝6.6Hz)，2.64(t，2H，J-6.9Hz)；分析：C10H10S1O1の
計算値：C，67.41；H，5.61。実測値：C，67.48；H，5.68。
【０３８２】 ブロモケトンの合成のための一般的な手順： 酢酸中のケトン(１当量)の冷却した溶液に、ブロミン(１当量)をゆっくりと添
加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロ
メタン中に溶解させ、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。合体し、脱色した有機相を蒸発さ
せて、大抵の場合において淡黄色の油状物質を＞80%収率で得た。
【０３８３】 7-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オンを、以下に記載
の手順に従って臭素化し、4-ブロモ-7-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベン
ゾチエピン-5-オンを得た。同様の手順を用いて2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾ
チエピン-5-オンも臭素化した。
【０３８４】 4-ブロモ-7-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オン：7-フ
ルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オン(１当量)もまた、氷酢
酸中に溶解させ、室温で撹拌を続けた。ブロミン(2.5当量)を滴下添加し、室温
で4時間撹拌を続けた。反応混合物に水を添加した後、2×25mLの酢酸エチルで抽
出した。合体した酢酸エチル抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗
浄した。合体した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で
濃縮して固体を得、これを酢酸エチル/ヘキサン1：1 v/vから再結晶化させて4-
ブロモ-7-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1ベンゾチエピン-5-オンを得た：1H
NMR(CDCl3)δ7.55(dd，1H，J＝2.7，9.0Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.7，5.1Hz)，7.
11(Apparent dt，1H，J＝2.7，4.8Hz)，5.34(dd，1H，J＝5.7，10.2Hz)，3.20-2
.50(m，4H)。
【０３８５】 4-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オンを、対応するケト
ンから同様に調製した：1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H，J＝7.8Hz)，5.35(dd，1H
，J＝5.7，10.5Hz)，3.30-2.50(m，4H)。
【０３８６】 Boc保護されたチオ尿素の合成の一般的な手順： N-Boc-1,4-ジアミノブタン又はN-Boc-1,5-ジアミノペンタン(１当量)のような
保護されたジアミンをテトラヒドロフラン中に溶解させ、室温で撹拌した。ベン
ゾイルチオイソシアネート(１当量)を上記の溶液に滴下添加した。得られた混合
物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物質を得た。
【０３８７】 その後、この黄色の油状物質(１当量)をメタノール中に溶解させ、炭酸カリウ
ム(３当量)水溶液を添加し、混合物を48時間撹拌した。水を反応混合物に添加し
た後、これを2×75mLの酢酸エチルで抽出した。その後合体した抽出物を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望
のチオ尿素を得た。
【０３８８】 tert-ブチル 5-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ペンチルカルバメートを淡黄
色のワックスで、tert-ブチル 5{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-
ペンチルカルバメートから得た。1H NMR(CD3OD)δ3.44(m，1H)，3.10(m，1H)，3
.01(t，2H，J＝6.7Hz)，1.60-1.31(m，6H)，1.41(s，9H)；262(ESMS，MH+)。
【０３８９】 tert-ブチル 5-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-ペンチルカル
バメートを淡黄色の固体で、79%収率でN-BOC-1,5-ジアミノペンテートおよびベ
ンゾイルイソチオシアネートから得た；融点90-93℃。
【０３９０】 tert-ブチル 4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]ブチルカルバメートを淡黄色
のワックスで、tert-ブチル 4{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-ブ
チルカルバメートから得た。1H NMR(CD3OD)δ3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，3.05(
t，2H，J＝6.5Hz)，1.60(m，4H)，1.42(s，9H)；248(ESMS，MH+)。
【０３９１】 tert-ブチル 4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}ブチルカルバメ
ートを薄茶色の油状物質で、93%収率でN-BOC-1,4-ジアミノブタンおよびベンゾ
イルイソチオシアネートから得た。
【０３９２】 トランス-tert-ブチル{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}メ
チルカルバメートを淡黄色のワックスで、トランス-tert-ブチル(4-{[(ベンゾイ
ルアミノ)カルボチオイル]アミノ}シクロヘキシル)-メチルカルバメートから得
た。1H NMR(CD3OD)δ3.92(m，1H)，2.86(m，2H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H)，1
.41(s，9H)，1.37(m，1H)，1.06(m，4H)；288(ESMS，MH+)。
【０３９３】 トランス-tert-ブチル-(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}シク
ロヘキシル)メチルカルバメートを黄色の固体で、97%収率でtert-ブチル 4-アミ
ノシクロヘキシルメチルカルバメートおよびベンゾイルイソチオシアネートから
得た。
【０３９４】 トランス-tert-ブチル 4-アミノシクロヘキシルメチルカルバメートを、95%以
上の収率でベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-シクロカ
ルバメートの水素化から得た。
【０３９５】 ベンジル-4-[[[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]メチル]シクロヘキシルカル
バメート：トルエン(600mL)中の4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
シクロヘキサンカルボン酸(Maybridge Chemical Co.，Ltd.)(45g)およびジフェ
ニルホスホリルアジド(44mL)の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン(32mL)を20
分間にわたり内部温度を−100℃に保ちながら添加した。混合物をゆっくりと温
めた後、70℃で4時間撹拌した。40℃にまで冷却した後、ベンジルアルコール(36
mL)を添加し、反応混合物を還流で２０時間加熱した。低温の反応混合物を水お
よび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
【０３９６】 溶媒の除去と、酢酸エチルおよびジエチルエーテルからの有機残渣の再結晶と
を経て、標題化合物ベンジル-4-[[[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]メチル]シ
クロヘキシルカルバメートを白色の固体で得た。融点129-131℃。
【０３９７】 トランス-tert-ブチル{4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}カ
ルバメートを黄色の固体で、トランス-tert-ブチル 4-{[(ベンゾイルアミノ)カ
ルボチオイル]-アミノ}シクロヘキシル)-カルバメートから得た：1H NMR(CD3OD)
δ3.94(m，1H)，3.30(m，1H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.41(s，9H)，1.26(
m，4H)；274(ESMS，MH+)。
【０３９８】 トランス-tert-ブチル 4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]-アミノ}シク
ロヘキシル)-カルバメートを、白色の固体で、66%収率でtert-ブチル 4-アミノ
シクロヘキシルカルバメートおよびベンゾイルイソチオシアネートから得た。
【０３９９】 トランス-tert-ブチル 4-アミノシクロヘキシルカルバメートを淡黄色のワッ
クスで、95%以上の収率で、ベンジル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シ
クロヘキシルカルバメートの水素化から得た。
【０４００】 トランス-ベンジル 4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}シクロヘキシ
ルカルバメートを黄色の固体で、71%収率でトランス-ベンジル 4({[(ベンゾイル
アミノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)-シクロヘキシルカルバメートから得た
；322(ESMS，MH+)。
【０４０１】 トランス-ベンジル 4-({[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)
-シクロヘキシルカルバメートを黄色の固体で、ベンジル 4-(アミノメチル)シク
ロヘキシルカルバメートおよびベンゾイルイソチオシアネートから得た。
【０４０２】 トランス-ベンジル 4-(アミノメチル)(アミノメチル)シクロヘキシルカルバメ
ートを白色の固体で、95%以上の収率で、2N HCl(ジオキサン中に1：1のEtOAcお
よび4N HClからなる)中のベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチ
ル}シクロカルバメートを撹拌することにより得た。
【０４０３】 (4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノテ
ンプレートの合成の一般的な手順 無水エタノール中のブロモケトン(１当量)、チオ尿素(１当量)、およびジイソ
プロピルエチルアミン(２当量)の混合物を撹拌して還流温度で一晩加熱した。溶
媒を蒸発させ、茶色の残渣をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合体した抽出物
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィ(シリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル)により精製した。この一般的な手順
の例を以下に示す。
【０４０４】 4-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オン(1.2当量，29.76mm
ol)およびtert-ブチル 5[(アミノカルボチオイル)アミノ]ペンチルカルバメート
(１当量，24.8mmol)を200mLのEtOH中の２当量のジイソプロピルエチルアミンと
混合させた。反応混合物を還流で一晩加熱した。濃い茶色の反応混合物を濃縮し
クロマトグラフィ(シリカ)に供し、tert-ブチルN-5-[(9-フルオロ-4,5-ジヒドロ
ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2イル)アミノ]ペンチル}カルバメ
ートを淡黄褐色の固体で得た。
【０４０５】 BOC-保護されたアミンの脱保護の一般的な手順 tert-ブチルN-{[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾー
ル-2-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバメート又はtert-ブチルN-[6-(4
,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ-[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ)ヘキ
シル]カルバメートをEt2O中に溶解させた。同じ体積のジオキサン中の4N HClを
添加して2N 溶液を作った。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除
去し、所望の生成物をHCl塩として得た。
【０４０６】 N1-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2イル)-1,4-
ブタンジアミン：45%収率；1H NMR(CDCl3)δ8.05(dd，1H，J＝0.56，8.4Hz)，7.
33(dd，1H，J＝0.6，8.4Hz)，7.26(t，1H，J＝6.5Hz)，7.17(t，1H，J＝6.5Hz)
，5.91(broad，1H)，3.20(m，6H)，2.69(t，2H，J＝6.5Hz)，1.61-1.27(m，6H)
。
【０４０７】 N1-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル)-1,5-
ペンタンジアミン：50%収率；1H NMR(CDCl3)δ8.03(dd，1H，J＝0.6，8.4Hz)，7
.49(dd，1H，J＝0.6，8.4Hz)，7.28(t，1H，J＝6.5Hz)，7.16(t，1H，J＝6.5Hz)
，5.92(broad，1H)，3.13(m，6H)，2.63(t，2H，J＝6.5Hz)，1.57-1.37(m，8H)
。
【０４０８】 tert-ブチルN-{5-[(9-フルオロ-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]-チエピノ[4,5-d][1
,3]チアゾール-2-イル)アミノ]ペンチル}-カルバメート：60%収率；分析：C21H2 8 N3FS2O2＋0.15 CH2Cl2の計算値：C，56.41；H，6.33；N，9.3。実測値：C，56.
45；H，6.17；N，8.9；1H NMR(CDCl3)δ7.72(dd，1H，J＝1.15，7.5Hz)，7.47-7
.04(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)，6.190-6.142(m，1H)，4.747-4.690(m，1H)，3.
370-2.803(m，8H)，1.64-1.048(m，6H)，1.407(s，9H)。
【０４０９】 N2-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,
5-d][1,3]チアゾール-2-アミン：73%収率，346(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.
05(dd，1H，J＝1.2，7.9Hz)，7.50(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.32(apparent dt
，1H，J＝1.8，7.2Hz)，7.15(apparent dt，1H，J＝1.7，7.2Hz)，4.93(b，1H)
，3.23(m，1H)，2.99(t，2H，J＝6.3Hz)，2.56(d，2H，J＝6.6Hz)，2.04(ABM，4
H)，1.70-0.80(m，12H)。
【０４１０】 tert-ブチルN-[6-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール
-2-イルアミノ)ヘキシル]カルバメート：51%収率，434(ESMS，MH+)；1H NMR(CD3 OD)δ7.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.30(apparent dt，1H
，J＝1.2，7.7Hz)，7.15(apparent dt，1H，J＝1.5，7.5Hz)，3.30(t，2H，J＝1
.6Hz)，3.16(t，2H，J＝6.3Hz)，3.05(t，2H，J＝5.9Hz)，3.01(t，2H，J＝6.5H
z)，1.63(m，2H)，1.42(s，9H)，1.51-1.28(m，6H)。
【０４１１】 N1-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル)-1,6-
ヘキサンジアミン：75%収率，334(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.05(dd，1H，J
＝1.0，8.1Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.1，7.8Hz)，7.32(apparent dt，1H，J＝1.4
，7.4Hz)，7.15，(apparent dt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，5.15(broad，1H)，3.23(
m，4H)，3.19(s，2H)，2.68(t，2H，J＝5.7Hz)，1.70-1.21(m，8H)。
【０４１２】 tert-ブチルN-{[4-(4，5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾー
ル-2-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバメート：44%収率，446(ESMS，M
H+)；1H NMR(CD3OD)δ7.90(dd，1H，J＝1.2，7.8Hz)，7.49(dd，1H，J＝0.8，7.
8Hz)，7.32(apparent dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.16(apparent dt，1H，J＝1.3
，7.6Hz)，3.41(m，1H)，3.30(m，2H)，3.19(t，2H，J＝6.5Hz)，3.06(t，2H，J
＝5.8Hz)，2.90(d，2H，J＝7.0Hz)，1.99(ABm，4H)，1.43(s，9H)，1.32-1.05(m
，3H)。
【０４１３】 塩化スルファモイルを用いたアミンの誘導化のための一般的な手順： N1-(4，5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イル)-1,6
-ヘキサンジアミン又はN2-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-4,5-ジヒドロベ
ンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.305mmol)のようなアミ
ンを、2mLのCH2Cl2中に2当量のジイソプロピルエチルアミンとともに溶解させた
。塩化スルファモイル(1〜3当量)を滴下添加した。反応溶液を室温で２日間撹拌
し、水でクエンチングし、10% NaHCO3で洗浄し、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾
燥させ、カラムクロマトグラフィ又は分取TLCを用いてクロマトグラフィに供し
た。
【０４１４】 代替的には、1,4-ビス-アミノメチルシクロヘキサンのようなジアミンを、塩
化スルファミルを用いて誘導化し、誘導化してスルホニル尿素を得た後、以下に
例示したようにブロモケトンを用いて環化した： N'-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-N,N-ジメチルスルファミド：50
mLのジクロロメタン中の1,4-ビス-アミノメチルシクロヘキサン溶液を、8.0グラ
ムの純粋ジメチルアミノ塩化スルファモイルを用いて滴下処理した。得られた混
合物を室温で24時間撹拌し、水で洗浄し、クロマトグラフィに(シリカ)供し、10
グラム(25%収率)のN'-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-N,N-ジメチル
スルファミドを得た：1H NMR(CDCl3)δ3.00(d，2H，J＝7.5Hz)，2.78(s，6H)，3
.60(d，2H，J＝7.5)，1.85-1.22(m，8H)，1.00-0.80(m，1H)。
【０４１５】 N-ベンゾイル-N'-[4-([(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノメチル)-シクロヘ
キシル]メチルチオ尿素およびN-[4-([(ジメチルアミノ)-スルホニル]アミノメチ
ル)シクロヘキシル]メチルチオ尿素：25mLのTHF中の1.0gのN'-[4-(アミノメチル
)シクロヘキシル]-メチル-N,N-ジメチルスルファミドの溶液を、0.7gのベンゾイ
ルイソチオシアネートを用いて処理し、24時間撹拌し、溶媒を除去して粗生成物
を得た：1H NMR(CDCl3)δ8.20-7.60(m，5H)，3.80-3.30(broad，3H)，2.80-2.60
(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.00-1.20(m，17H)，1.00-0.80(m，2H)。
【０４１６】 粗生成物を15mLのメタノールおよび2.0gの炭酸カリウムを含んだ15mLの水を用
いて処理した。混合物を24時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。合体した抽
出物をNaCl飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下で除去
して黄色の油状物質を得、これをさらに精製することなく次なる工程に用いた。
【０４１７】 N'-(4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルア
ミノ)メチル]シクロヘキシルメチル)-N,N-ジメチルスルファミド：4-ブロモ-7-
フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン-5-オン(200g，0.720mmole)
およびN-[4-([(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノメチル)-シクロヘキシル]メ
チルチオ尿素(0.250g，0.810mmole)を還流で18時間加熱し、溶媒を減圧下で除去
し、粗生成物をクロマトグラフィ(シリカ)に供してN'-(4-[(4,5-ジヒドロベンゾ
[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメ
チル)-N,N-ジメチルスルファミドを得た。
【０４１８】 カルバメートおよびスルホニル尿素の合成を記載したスキーム１２、１３およ
び１４に示した反応シーケンスに従って、以下の例を調製した： 例100 tert-ブチルN-{[4-(4，5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]
チアゾール-2-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバメート：44%収率，446
(ESMS，MH+)；1H NMR(CD3OD)δ7.90(dd，1H，J＝1.2，7.8Hz)，7.49(dd，1H，J
＝0.8，7.8Hz)，7.32(apparent dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.16(apparent dt，1
H，J＝1.3，7.6Hz)，3.41(m，1H)，3.30(m，2H)，3.19(t，2H，J＝6.5Hz)，3.06
,(t，2H，J＝5.8Hz)，2.90(d，2H，J＝7.0Hz)，1.99(ABm，4H)，1.43(s，9H)，1
.32-1.05(m，3H)。
【０４１９】 例101 N'-[6-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2
イルアミノ)ヘキシル]-N,N-ジエチルスルファミド：72%収率，470(ESMS，MH+)； 1 H NMR(CDCl3)δ8.05(dd，1H，J＝1.3，8.0Hz)，7.52(dd，1H，J＝0.8，7.2Hz)
，7.33(apparent dt，1H，J＝0.8，8.0Hz)，7.16(apparent dt，1H，J＝1.3，7.
2Hz)，5.05(m，1H)，4.02(m，1H)，3.26(q，4H，J＝7.1Hz)，3.29-3.22(m，2H)
，3.20(s，2H)，2.97(q，2H，J＝6.7Hz)，1.67-1.37(m，10H)，1.81(t，6H，J＝
7.1Hz)。
【０４２０】 例102 N'-{[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール2-
イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-N,N-ジエチルスルファミド：84%収率，481
(ESMS，MH+)；1H NMR(CDCl3)δ8.05(dd，1H，J＝1.0，8.0Hz)，7.52(dd，1H，J
＝0.9，7.7Hz)，7.33(apparent dt，1H，J＝1.0，7.7Hz)，7.16(apparent dt，1
H，J＝7.7Hz)，4.86(m，1H)，4.04(m，1H)，3.27(q，4H，J＝7.5Hz)，3.20(m，1
H)，3.19(s，2H)，2.86(t，2H，J＝6.8Hz)，2.08(ABm，4H)，1.52(m，2H)，1.20
(t，6H，J＝7.5Hz)，1.10(m，5H)。
【０４２１】 例103 N'-[5-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2
イルアミノ)ペンチル]-N,N-ジエチルスルファミド：55%収率；分析：C20H30N4S3 O2＋0.1 CH2Cl2の計算値：C，52.12；H，6.57；N，12.10。実測値：C，52.13；H
，6.12；N，11.96；1H NMR(CDCl3)δ8.02(dd，1H，J＝0.6，7.5Hz)，7.50(dd，1
H，J＝0.6，7.5Hz)，7.31(t，1H，J＝6.5Hz)，7.15(t，J＝6.5Hz)，6.00(broad
，1H)，4.85(m，1H)，3.27-3.11(m，10H)，2.87-2.85(m，2H)，1.52-1.18(m，12
H)。
【０４２２】 例104 N'-[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール-2
イルアミノ)ブチル]-N,N-ジエチルスルファミド：45%収率；分析：C19H28N4S3O2 ＋0.2 CH2Cl2の計算値：C，50.39；H，6.25；N，12.24。実測値：C，50.75；H，
6.17；N，11.96。1H NMR(CDCl3)δ7.99(dd，1H，J＝0.6，7.5Hz)，7.50(dd，1H
，J＝0.6，7.5Hz)，7.31(t，1H，J＝6.5Hz)，7.15(t，1H，J＝6.5Hz)，6.17(bro
ad，1H)，5.08(m，1H)，3.08-3.26(m，10H)，2.81(m，2H)，1.44-1.12(m，10H)
。
【０４２３】 例105 tert-ブチルN-{5-[(9-フルオロ-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,
5-d][1,3]チアゾール-2-イル)アミノ]ペンチル}-カルバメート：60%収率；分析
：C21H28N3FS2O2＋0.15 CH2Cl2の計算値：C，56.41；H，6.33；N，9.30。実測値
：C，56.45；H，6.17；N，8.90；1H NMR(CDCl3)δ7.72(dd，1H，J＝1.2，7.5Hz)
，7.47-7.04(m，1H)，(m，1H)，6.190-6.142(m，1H)，4.747-4.690(m，1H)，3.3
7-2.80(m，8H)，1.64-1.05(m，6H)，1.41(s，9H)。
【０４２４】 例106 N'-(4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-d][1,3]チアゾール2-
イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル)-N,N-ジメチルスルファミド：50%収
率；分析：C21H29F1N4S3O2の計算値：C，52.00；H，6.0；N，11.5。実測値：C，
51.76；H，6.41；N，11.05；1H NMR(CDCl3)δ7.70(dd，1H，J＝4.3Hz)，7.50-7.
40(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.40-6.32(broad，1H)，5.20-5.05(m，1H)，3.2
03.00(m，6H)，2.90-2.82(m，2H)，2.78(s，6H)，1.80-1.22(m，8H)，1.00-0.78
(m，2H)。
【０４２５】 ＩＩ．一般な構造の合成方法 Ａ．三環式化合物 セクションＩＡに記載される例は、単に、本発明の概要および本発明の詳細な
説明のセクションＡにおける三環式化合物を合成するために使用される方法を説
明するものである。更なる化合物は、スキーム１−６に示される方法を使用して
得られ得る。スキーム１−６における置換基は詳細な説明に記載されている。
【０４２６】 三環式化合物を形成するために上記に記載された合成方法におけるアミノ、ア
ミド、カルボン酸および水酸基などの置換基を保護および脱保護する方法を組み
込むことが必要とされてもよい。そのような官能基を保護および脱保護するため
の方法は当業者に周知であり、例えば、グリーンおよびウッツの「有機合成にお
ける保護基」中に見出すことが可能である(Greenm, T.W. and Wuts, P.G.M.(199
1)“Protection Groups in Organic Synthesis 2nd Edition” John Wiley & So
ns, New York)。
【０４２７】 Ｂ．二環式化合物 セクションＩＢに記載される例は、本発明の概要および本発明の詳細な説明の
セクションＢにおいて二環式誘導体を合成するために使用される方法を単に説明
するものである。更なる誘導体は、スキーム７−１１に示される方法を使用して
得られ得る。スキーム７−１１の置換基は詳細な説明に記載される。
【０４２８】 二環式誘導体を形成するために、上記の合成方法におけるアミノ、アミド、カ
ルボン酸および水酸基などの置換基を保護および脱保護する方法が組み込まれる
ことが必要とされてもよい。そのような官能基を保護および脱保護するための方
法は、当業者に周知であり、例えば、グリーンおよびウッツの「有機合成におけ
る保護基」中に見出すことが可能である(Greenm, T.W. and Wuts, P.G.M.(1991)
“Protection Groups in Organic Synthesis 2nd Edition” John Wiley & Sons
, New York)。
【０４２９】 Ｃ．三環式化合部 セクションＩＣに記載される例は、本発明の概要および本発明の詳細な説明の
セクションＣにおいて三環式化合部を合成するために使用される方法を単に説明
するものである。更なる化合物は、スキーム１２−１７に示される方法を使用し
て得られ得る。スキーム１２−１７の置換基は詳細な説明に記載される。
【０４３０】 三環式誘導体を形成するために、上記の合成方法におけるアミノ、アミド、カ
ルボン酸および水酸基などの置換基を保護および脱保護する方法を組み込むこと
が必要とされてもよい。そのような官能基を保護および脱保護するための方法は
、当業者に周知であり、例えば、グリーンおよびウッツの「有機合成における保
護基」中に見出すことが可能である(Greenm, T.W. and Wuts, P.G.M.(1991)“Pr
otection Groups in Organic Synthesis 2nd Edition” John Wiley & Sons, Ne
w York)。
【０４３１】 ＩＩＩ．経口用組成物 本発明の化合物の経口用組成物の詳しい態様に従うと、ここに記載される当該
化合物の１の１００ｍｇは、サイズ０のハードゲルカプセルに充填されるために
最終的に総量５８０から５９０ｍｇが提供されるのに充分に配分されたラクトー
スと配合される。
【０４３２】 ＩＶ．クローン化された神経ペプチドＹ型受容体での化合物の薬理学的評価 本発明の化合物の薬理学的性質は、１以上のクローン化したヒト神経ペプチド
Ｙ型受容体Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５で、以下のプロトコールを用いて評価さ
れた。
【０４３３】 細胞培養 ＣＯＳ−７細胞は、１５０ｍｍプレートでサプリメントを含むＤ−ＭＥＭ（10
% ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン／１００
μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するダルベエッコ改変イーグル培地）中で
、３７℃、５％のＣＯ２で培養した。ＣＯＳ−７細胞のストックプレートは、ト
リプシン処理し、１：６で３−４日毎に継代した。ヒト胎児腎２９３細胞は１５
０ｍｍプレートでサプリメント（最小必須培地）を含む、ハンクス塩類を含む、
およびサプリメント（10% ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン、１００ユニット／
ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するダルベッコ改
変イーグル培地）を含む、Ｄ−ＭＥＭ中で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。２
９３細胞のストックプレートは、トリプシン処理をし、１：６で３−４日毎に継
代した。マウス線維芽ＬＭ（ｔｋ−）細胞は、１５０ｍｍプレートでサプリメン
トを含むＤ−ＭＥＭ（10% ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン、１００ユニット／
ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するダルベッコ改
変イーグル培地）中で３７℃、５％ＣＯ２で培養した。ＬＭ（ｔｋ−）細胞のス
トックプレートは、トリプシン処理し、１：１０で３−４日毎に継代した。
【０４３４】 ヒトＹ５受容体を安定してトランスフェクトされたＬＭ（ｔｋ−）細胞は、通
常の操作で、接着性の単層から生育可能な懸濁液に変換した。接着細胞は、コン
フルエントになった時点でトリプシンを用いて採取し、細胞数計測のために完全
なＤＭＥＭの最小容量に懸濁し、更に懸濁媒（１０％のウシ胎児血清、１０％の
１０Ｘ １９９培地（ギブコ）、９ｍＭのＮａＨＣＯ３、２５ｍＭグルコース、
２ｍＭのＬ−グルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬ
ストレプトマイシンおよび０．０５％のメチルセルロース）に１０６ｃｅｌｌｓ
／ｍＬの濃度に希釈した。その細胞懸濁液を振盪インキュベーター内で３７℃、
５％ＣＯ２で２４時間維持した。この方法で成長した細胞から採取された膜は、
液体窒素中に、多量な均一なバッチとして保存されてよい。或いは、ポリ−D−
リジン（０．０１ｍｇ／ｍＬ）でコートされた９６ウェルマイクロタイタープレ
ートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベーションすることによ
り、細胞を、完全なＤＭＥＭ中で接着細胞培養物に戻してもよい。この方法によ
り調製された細胞は、以下に更に示す通りのｃＡＭＰラジオイムノアッセイにお
いて強く且つ信頼性の高いＮＰＹ依存性反応が得られた。
【０４３５】 マウス胚線維芽細胞ＮＩＨ−３Ｔ３細胞は、１５０ｍｍのプレートで、サプリ
メント（ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン／
１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ
ＭＥＭ）中で３７℃、５％ＣＯ２で培養した。ＮＩＨ−３Ｔ３細胞のストックプ
レートはトリプシン処理を行い、１：１５で３−４日毎に継代した。
【０４３６】 Sf9およびSf21細胞は、150mmの組織培養皿上にて単層で、10%ウシ胎児血清を
加えたＴＭＮ−ＦＨ培地中において、27℃で、CO2なしで培養した。ハイ・ファ
イブ・インセクト・セル(High Five insect cells)は、150mmの組織培養皿上に
て、L-グルタミンの補われたEx-Cell 400TM培地で、また２７℃、ＣＯ２なしで
培養した。
【０４３７】 一過性トランスフェクション 1μgのDNA/106cells(Cullen,1987)を使用し、DEAE-デキストラン方法により、
研究された全ての受容体サブタイプ（ヒトおよびラットY1、ヒトおよびラットY2
、ヒトおよびラットY4、ヒトおよびラットY5）を、COS-7細胞に一過性にトラン
スフェクションした。ヒトY1受容体は、公知の方法（Larhammar, et al., 1992
）を使用して調製した。
【０４３８】 持続性トランスフェクション リン酸カルシウムトランスフェクション法（Cullen, 1987）によって、ヒトY1
、ヒトY2およびラットY5受容体を、G-418抵抗遺伝子と共にヒト胚腎２９３細胞
株にコ・トランスフェクションした。持続性にトランスフェクションされた細胞
は、G-418で選択した。ヒトY4およびヒトY5受容体は、マウス線維芽細胞LM(tk-)
細胞とNIH-3T3細胞に同様にトランスフェクションした。
【０４３９】 ヒトY1、Y2、Y4およびY5受容体に対する本発明の化合物の結合は、上記の持続
的にトランスフェクションされた293またはLM(tk-)細胞を使用して評価した。結
合試験に使用され得る持続性にトランスフェクションされた細胞株は、以下を含
む；例えば、ヒトＹ１受容体、293-hY1-5（受付番号No.CRL-12121で1996年6月4
日にATCCへ寄託された）、ヒトY2受容体、293-hY2-10（受付番号No.CRL-11537で
1994年1月27日にATCCへ寄託された）、ヒトY4受容体、L-hY4-3（受付番号No.CRL
-11779で1995年1月11日にATCCへ寄託された）、ヒトY5受容体、L-hY5-7（受付番
号No.CRL-11995で1995年11月15日にATCCへ寄託された）。これらの細胞株は、ア
メリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collec
tion(ATCC)、10801 University Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209, U.S.A
.）に特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に基づく
規則の基に寄託された。
【０４４０】 膜採取 膜は、COS-7細胞から、一過性トランスフェクションの４８時間後に採取され
た。接着細胞は氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（138mM NaCl, 8.1mM Na2HPO4,
2.5mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 0.9mM CaCl2, 0.5mM MgCl2, pH7.4）で２回洗浄し
、氷冷した超音波処理用緩衝液（20mM Tris-HCl, 5mM EDTA, pH7.7）中で超音波
処理することにより溶解した。大きな小片およびデブリスは低速遠心（200xg、5
分、4℃）により除去した。膜は遠心（32,000xg、18分、4℃）により上清画分か
ら回収し、氷冷された低張緩衝液で洗浄し、更に、遠心（32,000xg、18分、4℃
）によって再度回収した。最終膜ペレットは、超音波処理によって、氷冷した少
量の結合緩衝液（5プレート毎に〜1mLずつ：10mM NaCl、20mM HEPES、0.22mM KH 2 PO4、1.26mM CaCl2、0.81mM MgSO4、pH7.4）に再懸濁した。タンパク濃度は、B
io-Rad試薬と標準品としてのウシ血清アルブミンを使用してブラッドフォード法
（Bradford, 1976）によって測定した。膜は１時間まで氷上に維持して新鮮なも
のを使用するか、またはフラッシュ凍結(flashi-frozen)して液体窒素中に保存
した。
【０４４１】 膜は、293、LM(tk-)、およびNIH-3T3細胞から同様に調製した。バキュロウイ
ルス感染細胞からの膜を調製するために、２ｘ１０７個のSf21細胞を150mm組織
培養皿に培養し、hY5BB3の高力化ストックで感染させた。細胞を、上述の採取お
よび膜調製の前に、2-4日間、27℃で、CO2なしでインキュベートした。
【０４４２】 膜は、解剖されたラットの視床下部から同様に調製した。凍結された視床下部
を20秒間、氷冷した超音波処理用の緩衝液中で、バーティシャーホモジナイザー
（Virtishear homogenizer、Virtis, Gardiner, NY）のナロープローブ(narrow
probe)を用いて1000rpmでホモジナイズした。大きな小片およびデブリスを遠心
（200xg、5分、4℃）で除去し、その上清画分を氷上に保持した。更なる２回の
そのホモジナイズと遠心工程を繰り返すことにより、そのペレットから、膜を更
に抽出した。その上清画分をプールし、高速遠心（100,000xg、20分、4℃）に供
した。その最終膜ペレットを穏やかなホモジナイズにより、氷冷した少量の結合
緩衝液（湿潤組織重量1グラム当たり1mL）に再懸濁し、１時間まで氷上に保持す
るか、フラッシュ凍結し、液体窒素に保存した。
【０４４３】 膜懸濁液に対する放射性リガンドの結合 膜懸濁液を、0.1%ウシ血清アルブミンを加えた結合緩衝液に希釈し、当該アッ
セイにおいて膜に結合される125I-PYY(または125-I-NPY、125I-PYY3-36、または 125 I-[Leu31Pro34]PYYなどの代わりの放射性リガンド）が、そのサンプルに届く 125 I-PYY（または代わりの放射性リガンド）の10%未満になるように（競合的結
合試験には、1サンプル当たり100,000dpm=0.08nM）、適切な膜タンパク濃度を得
た。125I-PYY（または代わりの放射性リガンド）およびペプチド競合物も、補足
された結合緩衝液中で所望の濃度に希釈した。次に、個々のサンプルが、９６ウ
ェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中で125I-PYY（25μL）（または
代わりの放射性リガンド）、競合ペプチドまたは補足された結合緩衝液（25μL
）および最終的に膜懸濁物（200μL）を混合することにより調製された。サンプ
ルは、30℃の水浴上で一定で振盪しながら120分間インキュベートした。インキ
ュベーションは、ワットマンGF/Cフィルタ（使用前に1%のポリエチレンイミンで
プレコーティングし、空気乾燥した）で濾過することにより終了し、続いて、氷
冷した結合緩衝液の5ｍLで洗浄した。フィルタが捕らえた膜に、メルチレックス
・ソリッド・シンチラント（MeltiLex solid scintillant、Wallac、Turku、Fin
land）を充満させ、ワラック・ベータ−プレート・リーダー（Wallac Beta-Plat
e Reader）で125Iを計測した。或いは、インキュベーションをGF/Cフィルタプレ
ート（使用前に1%のポリエチレンイミンでプレコーティングし、空気乾燥した）
で実施し、続いて、吸引濾過し、300μLの氷冷結合緩衝液で３回洗浄した。50μ
Lのウルチマコールド（UltimaGold、Packard）シンチラントを添加し、ワラック
・マイクロベータ・トリラックス（Wallac MicroBeta Trilux）中で125Iを計測
した。非特異的な結合は、Y4サブタイプを除く全ての受容体について300nMヒトN
PYにより測定した；ヒトY4には100nMヒトPPを使用し、ラットY4には100nMラット
PPを使用した。タイムコースと競合試験における特異的結合は、典型的には80%
であり；大部分の非特異的な結合は、当該フィルタに関係していた。結合データ
は、非線形回帰およびグラフパッド・プリズム・パッケージ（GraphPAD Prism P
ackage、San Diego、CA）で得られ得る統計学的技術を使用して解析した。
【０４４４】 機能的試験：cAMPのラジオイムノアッセイ 持続性トランスフェクションをされた細胞を96ウェルマイクロタイタープレー
トに播種し、コンフルエントまで培養した。受容体の脱感作のためにポテンシャ
ルを低下するために、当該アッセイの前の4から16時間、培地の血清成分を 1.5%
に低下した。5mMのテオフィリンを加えた0.1%ウシ血清アルブミンを補足したハ
ンクス緩衝化生理食塩水またはHBS（150mM NaCl、20mM HEPES、1mM CaCl2、5mM
KCl、1mM MgCl2、および10mM グルコース）で、細胞を洗浄し、その同じ溶液で2
0分間37℃で5% CO2中で前平衡化した。次に、細胞を、10μMのホルスコリンと種
々の濃度の受容体選択的リガンドと、5分間、インキュベートした。このアッセ
イは、HBSの除去および100mMのHClで細胞を酸性化することにより終了した。細
胞内cAMPを、抽出し、磁気ビーズをベースにしたラジオイムノアッセイの改変法
（Advanced Magnetics、Cambridge、MA）を用いて定量した。マイクロタイター
プレート内でPVDFフィルタ（Millipore、Bedford、MA）に通す吸引濾過によって
、最終的な抗原／抗体複合体を遊離125I-cAMPから分離した。フィルタをパンチ
し、パッカード・ガンマ・カウンター（Packard gamma counter）で125Iを計測
した。結合試験は非線形回帰およびグラフパッド・プリズム・パッケージ（Grap
hPAD Prism Package、San Diego、CA）で得られ得る統計学的技術を使用して解
析した。
【０４４５】 機能的試験：細胞内カルシウムの流動 細胞内遊離カルシウム濃度は、蛍光指示薬色素Fura-2/AMを使用して蛍光マイ
クロ分光光度法（microspectroflourometry）によって測定した。持続性にトラ
ンスフェクションした細胞は、カバーガラス挿入物を含んだ35mm培養皿上に播種
した。細胞をHBSで洗浄し、100μLのFura-2/AM（10μM）で20から40分間負荷し
た。HBSでの洗浄してFura-2/AM溶液を除去した後、細胞をHBS中で10から20分間
平衡化した。次に、リーター・フルオバート・FS顕微鏡で40Xの対物レンズを用
いて、細胞を視覚化し、更に、340nMと380nMの間で励起波長を変えながら、510n
Mでの蛍光波長を測定した。標準カルシウム濃度曲線とソフトウェア解析技術を
用いて、蛍光強度の生データをカルシウム濃度に変換した。
【０４４６】 材料 細胞培養用の培地と補足物（サプリメント）はスペシャリティ・メディア（Sp
ecialty Media, Lavallette、NJ）から得た。細胞培養用プレート（150mmおよび
96ウェルマイクロタイター）はコーニング（Corning、NY）から得た。Sf9、Sf21
およびハイ・ファイブ・インセクト・セル、並びにバキュロウイルス・トランス
ファー・プラスミド、qBlueBacIIITM、は、インビトロジェン（Invitrogen、San
Diego、CA）から入手した。10%のウシ胎児血清を補足したTMN-FH昆虫用培地と
、バキュロウイルスDNA、BaculoGoldTM、はファルミンジェン（Pharmingen、San
Diego、CA）から得た。L-グルタミンを含むEX-Cell 400TM培地はJRHサイエンテ
ィフィック（JRH Scientific）から得た。ポリプロピレン96ウェルマイクロタイ
タープレートは、コ−スター（Co-star、Cambridge、MA）から得た。全ての放射
性リガンドは、ニュー・イングランド・ヌクレア（New England Nuclear、Bosto
n、MA）から得た。商業的に入手可能なNPYおよび関連するペプチド類似体は共に
ベイケム・カリフォルニア（Bachem California、Torrance、CA）またはペニン
スラ（Peninsula、Belmont、CA）から入手し；[D-Trp32]NPYおよびPP C-末端断
片は、キロン・ミモトープ・システムズ（Chiron Mimotopes Peptide Systems、
San Diego、CA）から特別注文により合成した。バイオ−ラド試薬（Bio-Rad Rea
gent）はバイ−オラド（Bio-Rad、Hercules、CA）から得た。ウシ血清アルブミ
ン（Kdfjas；jflka；ljf；dalkjf；lkajf；lka(ultra-fat free、A-7511)）はシ
グマ（Sigma、St.Loui. MO）から得た。他の材料は試薬等級であった。
【０４４７】 放射性リガンド結合実験の結果 上述の化合物は、クローン化したヒトNPY受容体を使用して試験した。好まし
い化合物は、選択的なNPY(Y5)アンタゴニストであることによって明かであった
。NPY（Y5）のための幾つかの化合物の結合親和力を表１−３に示した。
【０４４８】
【表１】
【０４４９】
【０４５０】
【０４５１】
【０４５２】
【０４５３】
【０４５４】
【０４５５】
【０４５６】
【０４５７】
【０４５８】
【０４５９】
【０４６０】
【０４６１】
【表２】
【０４６２】
【０４６３】
【表３】
【０４６４】 スキーム１Ａ チオ尿素の合成
【化８２】
【０４６５】 スキーム１Ｂ チオ尿素の合成
【化８３】
【０４６６】 スキーム１Ｃ チオ尿素の合成
【化８４】
【０４６７】 スキーム１Ｄ チオ尿素の合成
【化８５】
【０４６８】 スキーム１Ｅ チオ尿素の合成
【化８６】
【０４６９】 スキーム２Ａ ブロモケトンの合成
【化８７】
【０４７０】 スキーム２Ｂ ブロモケトンの合成
【化８８】
【０４７１】 スキーム２Ｃ ブロモケトンの合成
【化８９】
【０４７２】 スキーム３Ａ 三環式の合成
【化９０】
【０４７３】 スキーム３Ｂ 三環式の合成
【化９１】
【０４７４】 スキーム３Ｃ 三環式の合成
【化９２−１】
【０４７５】 スキーム３Ｄ 三環式の合成
【化９２−２】
【０４７６】 スキーム３Ｅ 三環式の合成
【化９３−１】
【０４７７】 スキーム３Ｆ 三環式の合成
【化９３−２】
【０４７８】 スキーム３Ｇ 三環式の合成
【化９４】
【０４７９】 スキーム４Ａ 三環式の合成
【化９５】
【０４８０】 スキーム４Ｂ 三環式の合成
【化９６】
【０４８１】 スキーム５ スルホニル尿素のアミノ基転移
【化９７】
【０４８２】 スキーム６ 側鎖の合成
【化９８】
【０４８３】 スキーム７Ａ チオ尿素の合成
【化９９】
【０４８４】 スキーム7Ｂ チオ尿素の合成
【化１００】
【０４８５】 スキーム７Ｃ チオ尿素の合成
【化１０１】
【０４８６】 スキーム８Ａ ブロモケトンの合成
【化１０２】
【０４８７】 スキーム８Ｂ クロロケトンの合成
【化１０３】
【０４８８】 スキーム９Ａ 二環式の合成
【化１０４】
【０４８９】 スキーム９Ｂ 二環式の合成
【化１０５】
【０４９０】 スキーム９Ｃ 二環式の合成
【化１０６】
【０４９１】 スキーム９Ｄ 二環式の合成
【化１０７】
【０４９２】 スキーム９Ｅ 二環式の合成
【化１０８】
【０４９３】 スキーム９Ｆ 二環式の合成
【化１０９】
【０４９４】 スキーム１０Ａ 二環式の合成
【化１１０】
【０４９５】 スキーム１０Ｂ 二環式の合成
【化１１１】
【０４９６】 スキーム１１ 側鎖の合成
【化１１２】
【０４９７】 スキーム１２Ａ チオ尿素の合成
【化１１３】
【０４９８】 スキーム１２Ｂ チオ尿素の合成
【化１１４】
【０４９９】 スキーム１２Ｃ チオ尿素の合成
【化１１５】
【０５００】 スキーム１２Ｄ チオ尿素の合成
【化１１６】
【０５０１】 スキーム１２Ｅ チオ尿素の合成
【化１１７】
【０５０２】 スキーム１３ ブロモケトンの合成
【化１１８】
【０５０３】 スキーム１４Ａ 三環式の合成
【化１１９】
【０５０４】 スキーム１４Ｂ 三環式の合成
【化１２０】
【０５０５】 スキーム１４Ｃ 三環式の合成
【化１２１】
【０５０６】 スキーム１４Ｄ 三環式の合成
【化１２２】
【０５０７】 スキーム１４Ｅ 三環式の合成
【化１２３】
【０５０８】 スキーム１４Ｆ 三環式の合成
【化１２４】
【０５０９】 スキーム１５Ａ 三環式の合成
【化１２５】
【０５１０】 スキーム１５Ｂ 三環式の合成
【化１２６】
【０５１１】 スキーム１６ スルホニル尿素のアミノ基転移
【化１２７】
【０５１２】 スキーム１７ 側鎖の合成
【化１２８】
【０５１３】 機能的試験の結果 幾つかの化合物のインビトロにおける機能的な活性をcAMPのラジオイムノアッ
セイを用いて特徴付けた。その結果を表４に要約する。 表４．機能的拮抗作用のデータ
【表４】
【０５１４】
【参照文献】
【０５１５】
【０５１６】
【０５１７】
【０５１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 5/48 5/48 9/04 9/04 9/12 9/12 15/00 15/00 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 263/52 Ｃ０７Ｄ 263/52 277/42 277/42 411/12 411/12 513/04 ３０１ 513/04 ３０１ (31)優先権主張番号 ０９／３４３，９９３ (32)優先日 平成11年６月30日(1999．6．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウォン、ワイ・シー アメリカ合衆国、コネチカット州 06518 ハムデン、アスペン・グレン・ドライブ 314 (72)発明者 ノーブル、スチュアート・エー アメリカ合衆国、イリノイ州 60045 レ イク・フォレスト、ウエスト・ハニーサッ クル・ロード 75 (72)発明者 ブールマイヤー、ペーター スイス国、シーエイチ−4144 アルレスハ イム、ハングシュトラーセ 18 (72)発明者 ルーガー、ハインリッヒ スイス国、シーエイチ−4112 フルー、ア レマンネンベーク ６ (72)発明者 山口 泰史 アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92037 ラ・ジョラ、ナンバー10、ビア・ アリカンテ 3205 (72)発明者 シリング、バルター スイス国、シーエイチ−4204 ヒンメルリ ート、イム・ムスペナッカー 204 Ｆターム(参考） 4C033 AD13 4C056 AA01 AB01 AC02 AD08 AE02 AE03 CA24 CC01 CD05 4C063 AA01 BB07 CC62 DD12 DD51 EE01 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC01 CC11 CC16 CC17 EE13 FF15 FF18 GG07 GG08 HH01 HH02 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 CB26 CB31 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 MA17 MA31 MA35 ZA05 ZA06 ZA12 ZA18 ZA37 ZA42 ZA70 ZA81

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩
    : 【化１】 ここで、それぞれのR1は独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2 R5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、ペルフルオロアルキル、ポ
    リフルオロアルキル、アミノアルキル、または直鎖若しくは分岐したC1-C7アル
    キルであり； ここで、 R5は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキルであり； R6は独立にH；または直鎖若しくは分岐したCl-C7アルキルであり； BはO、NHまたはSであり； XはCHR5、OまたはNR5であり； それぞれのnは独立に０から６までを含めた整数であり； R8は、 【化２】 であり、 ここで、 YはCまたはNであり； R7は独立に直鎖または分岐したCl-C7アルキルであり； R9は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキルであり； R10は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキルであり； R11は、 【化３】 であり、 ここで、 R12はH、直鎖または分岐したCl-C7アルキル、(CH2)nOR17またはO(CH2)uOR17で
    あり；ただし、XがOのとき、R12はメチルではなく； R13は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7
    ；(CH2)tCO2R5；-(CH2)UNR5R6；(CH2)uCN；直鎖または分岐したC1-C7アルキル；
    C2-C7原子が任意に1以上のFまたはClで置換されてもよいC1-C7アルキル；C3-C7
    シクロアルキル-C1-C7アルキル；直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくは
    アルキニル；またはC3-C7シクロアルキル；フェニルまたはC1-C6フェニルアルキ
    ルであり；ここで、該フェニルまたはC1-C6フェニルアルキルは、F、Cl、-CN、-
    NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5 COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペ
    ルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの１以上で
    置換されてもよい； 或いは、R12およびR13は、それらが結合しているアミド結合と共に、ピロリジ
    ノニル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり；ただし、XがOのとき
    、R12およびR13はオキサゾリジノニルではなく； R14はH；直鎖または分岐したC1-C4アルキル；F；または-(CH2)rOR5であり； R15はH、直鎖または分岐したC1-C4アルキル、またはFであり； R14が-OHのとき、R15はFではなく； R16は、NR3R4、ペルフルオロアルキル、非置換直鎖または分岐したCl-C7アル
    キル、置換された直鎖または分岐したC2-C7アルキル、ここで、該C2-C7アルキル
    はF、Cl、-CN、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(
    CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOCF3、ペルフルオロアルキル、ポリフル
    オロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若
    しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル；C3-
    C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル；フェニル、ヘテロアリール、または
    C1-C7フェニルアルキルの1以上で置換されてもよく、ここで、該フェニル、ヘテ
    ロアリール、またはC1-C7フェニルアルキルは、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6
    、-(CH2)nNR5COR5、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2 )nCO2R5、(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖または
    分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、また
    はアミノアルキル、直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、
    またはC3-C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル；キノリニル、1-ナフチ
    ル、2-ナフチル、または2,1,3-ベンゾチアジアゾリルの１以上で置換されてもよ
    く；ここで、該キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチルまたは2,1,3-ベンゾチアジ
    アゾリルはF、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5OCR5、-SO2R5、(CH2)nCO
    R7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nC02R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレン
    ジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖または分岐したCl-C7アルキル、ペルフルオ
    ロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキルの１以上で置換され
    てもよく； ただし、XがOであり、R8がNR9(CH2)uO(CH2)uNR10R11であるとき、R16はメチル
    ではなく； R3は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7；
    -(CH2)tCO2R5；-(CH2)uNR5R6；-(CH2)uCN；直鎖または分岐したC1-C7アルキル；
    直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル；またはC3-C7シクロア
    ルキル若しくはシクロアルケニル；フェニル、C1-C6フェニルアルキルまたはCl-
    C6ヘテロアリールアルキル；ここで、該フェニル、Cl-C6フェニルアルキル、ま
    たはCl-C6ヘテロアリールアルキルは、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5
    、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5
    、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル
    、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐したC2-C7ア
    ルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル若しくはシクロアル
    ケニルの１以上で置換されてもよく； R4は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7；
    -(CH2)tC02R5；-(CH2)uNR5R6；-(CH2)uCN；直鎖または分岐したC1-C7アルキル；
    直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル；またはC3-C7シクロア
    ルキルまたはシクロアルケニル；フェニルまたはCl-C6フェニルアルキル；ここ
    で、該フェニルまたはC1-C6フェニルアルキルは、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R 6 、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH 2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオロ
    アルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐した
    C2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルまたはシクロ
    アルケニルの１以上で置換されてもよく； 或いは、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と共に、1-アゼチジニ
    ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1H-アゼパニルであり、ここで、1
    -アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1H-アゼパニルは、F
    、-CN、-(CH2)nNR5R6、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(
    CH2)nNR5COR5、-(CH2)nC02R5、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオ
    ロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐し
    たC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル若しくはシ
    クロアルケニル、またはフェニル若しくはヘテロアリールの１以上で置換され；
    ここで、もし、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にある
    ときは、nは0ではなく；ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、F、Cl、B
    r、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-
    (CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7ア
    ルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル
    、直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロ
    アルキル若しくはシクロアルケニルの１以上で置換されてもよく； 或いは、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル
    、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
    、または[1,4] ジアゼパニルであり、ここで、該モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジ
    アゼパニルは、直鎖または分岐したCl-C5アルキル若しくは(CH2)tOR5で任意に置
    換されてもよく；および、ここで、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の
    窒素原子は-(CH2)uOR5；-COR5；-CO2R5；直鎖若しくは分岐したCl-C5アルキル；
    またはフェニルで任意に置換されてもよく；ここで、該フェニルは、F、Cl、Br
    、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖または分岐したCl-C3アルキル、ペルフ
    ルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル；の１以上で置
    換されてもよく； R17はH、直鎖または分岐したCl-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、または
    ポリフルオロアルキルであり； R19は、(CH2)nOR5、NR5R6、フェニル、またはヘテロアリールであり、ここで
    、該フェニルまたはヘテロアリールは、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2) n NR5COR5、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5
    、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、直鎖または分岐し
    たCl-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミ
    ノアルキル、直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC 3 -C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル；の１以上で置換されてもよく； mは0または1であり； それぞれのpは独立に0から2までを含めた整数であり； それぞれのrは独立に0から3までを含めた整数であり； それぞれのsは独立に1から6までを含めた整数であり； tは1から4までを含めた整数であり； それぞれのuは独立に2から4までを含めた整数であり； vは1または2であり； ただし、vが2であるとき、mは0であり； zは2から7までを含めた整数である。
  2. 【請求項２】 前記化合物が(+)鏡像異性体を含む請求項１に記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 前記化合物が(-)鏡像異性体を含む請求項１に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。 【化４】 ここで、XはCR5R6、OまたはNR5である。
  5. 【請求項５】 以下の構造を有する請求項４に記載の化合物。 【化５】
  6. 【請求項６】 以下の構造を有する請求項４に記載の化合物。 【化６】
  7. 【請求項７】 以下の構造を有する請求項６に記載の化合物。 【化７】
  8. 【請求項８】 前記化合物が以下の化合物からなる群より選択される請求項
    ７に記載の化合物。 【化８】
  9. 【請求項９】 以下の構造を有する請求項５に記載の化合物 【化９】 ここで、ｓは２、３または４である。
  10. 【請求項１０】 以下の化合物から選択される請求項９に記載の化合物。 【化１０】 【化１１】
  11. 【請求項１１】 以下の構造を有する請求項５に記載の化合物。 【化１２】
  12. 【請求項１２】 以下の化合物から選択される請求項１１に記載の化合物。 【化１３】 【化１４】 【化１５】
  13. 【請求項１３】 以下の構造を有する請求項５に記載の化合物。 【化１６】
  14. 【請求項１４】 以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物。 【化１７】
  15. 【請求項１５】 以下の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその
    塩: 【化１８】 ここで、Yは0、SまたはNHであり； それぞれのR14は独立に、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-S02R5、-
    (CH2)nOR5、-S02C6H5、-SO2NR5R6、-C6H5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、
    エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロア
    ルキル、アミノアルキル、または直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキル；または
    フェニル、ヘテロアリール、またはCl-C7 フェニルアルキルであり、ここで、該
    フェニル、ヘテロアリール、またはCl-C7フェニルアルキルは、F、Cl、Br、-CF3 、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5または直鎖若しくは分岐したC1-C4ア
    ルキルの１以上で置換されてよく；ただし、一方のR14がフェニル、ヘテロアリ
    ールまたはCl-C7フェニルアルキルであるとき、他方のR14はHであり； それぞれのR1は独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH 2 )nOR5、-SO2C6H5、-SO2NR5R6、-C6H5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、エチ
    レンジオキシ、メチレンジオキシ、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキ
    ル、アミノアルキル、または直鎖若しくは分岐したCl-C7アルキル；またはフェ
    ニル、ヘテロアリール、またはCl-C7フェニルアルキルであり、ここで、該フェ
    ニル、ヘテロアリール、またはCl-C7フェニルアルキルは、F、Cl、Br、-CF3、-C
    N、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖若しくは分岐したC1-C4アル
    キルの１以上で置換されてもよく； R2は、H、直鎖若しくは分岐したCl-C4アルキル、-(CH2)tOR5、所望によりF、C
    l、Br、-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nOR5、または直鎖若しくは分
    岐したC1-C4アルキルの１以上で置換されてもよいフェニルであり； R5は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキルであり； R6は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキルであり； それぞれのnは独立に0から6までを含めた整数であり； R8は 【化１９】 であり、 ただし、R8が(ii)であるとき、R1またはR14は-OHではなく； R9は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキルであり； R10は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキルであり； R11は、 【化２０】 R12はH、直鎖または分岐した C1-C7アルキル；または(CH2)nOR17であり； R13は独立に、-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7；
    -(CH2)tCO2R5；-(CH2)uNR5R6；-(CH2)uCN；直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキル
    ；そのC2-C7原子が任意にF若しくはClの１以上で置換されてもよいC1-C7アルキ
    ル；C3-C7 シクロアルキル-Cl-C7アルキル；直鎖または分岐したC2-C7アルケニ
    ル若しくはアルキニル；またはC3-C7シクロアルキル；フェニルまたはCl-C6フェ
    ニルアルキル；ここで、該フェニルまたはCl-C6フェニルアルキルは、F、Cl、-C
    N、-N02、-NR5R6、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2) n NR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、または直鎖若しくは分岐したC1-C7 アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキ
    ル；の１以上で置換されてもよく； 或いは、R12とR13は、それらが結合しているアミド結合と共に、ピロリジノニ
    ル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり； R7は、独立に直鎖または分岐したC1-C7アルキルであり； R16は、NR3R4、ペルフルオロアルキル、非置換直鎖または分岐したC1-C7アル
    キル、置換された直鎖または分岐したC2-C7アルキルであり、ここで、該C2-C7ア
    ルキルは、F、Cl、-CN、-NR5R6、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCO
    NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOCF3、ペルフルオロアルキル、
    ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖若しくは分岐したC2-C7ア
    ルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルまたはシクロアルケ
    ニル；C3-C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル；またはフェニル、ヘテ
    ロアリール、またはC1-C7フェニルアルキルの１以上で置換されてもよく、ここ
    で、該フェニル、ヘテロアリール、またはC1-C7フェニルアルキルは、任意にF、
    Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2 )nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nCO2R5、(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、
    メチレンジオキシ、直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオロアルキ
    ル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖若しくは分岐したC2-C 7 アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル若しくはシクロア
    ルケニル；キノリニル、1-ナフチル、2-ナフチル、または2,1,3-ベンゾチアジア
    ゾリル；の１以上で置換されてもよく、ここで、該キノリニル、1-ナフチル、2-
    ナフチルまたは2,1,3-ベンゾチアジアゾリルは、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR 5 R6、(CH2)nNR5COR5、-SO5R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(C
    H2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、または直
    鎖若しくは分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアル
    キル、またはアミノアルキル；の１以上で置換されてもよく； R3は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7；
    -(CH2)tC02R5 ；-(CH2)uNR5R6 ；-(CH2)uCN；直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキ
    ル；直鎖若しくは分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル；またはC3-C7シ
    クロアルキル若しくはシクロアルケニル；またはフェニル、C1-C6フェニルアル
    キル、またはC1-C6ヘテロアリールアルキルであり；ここで、該フェニル、C1-C6 フェニルアルキル、またはC1-C6ヘテロアリールアルキルは、F、Cl、Br、-CN、-
    NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5 COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nS02NR5R6、直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキル、
    ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖若
    しくは分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキ
    ル若しくはシクロアルケニル；の１以上で置換されてもよく； R4は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7；
    -(CH2)tCO2R5；-(CH2)uNR5R6；-(CH2)uCN；直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキル
    ；直鎖若しくは分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル；またはC3-C7シク
    ロアルキル若しくはシクロアルケニル；またはフェニル若しくはC1-C6フェニル
    アルキル；ここで、該フェニルまたはC1-C6フェニルアルキルは、F、Cl、Br、-C
    N、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2) n NR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキ
    ル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直
    鎖若しくは分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロア
    ルキル若しくはシクロアルケニル；の１以上で置換されてもよく； 或いは、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と共に、1-アゼチジニ
    ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1H-アゼパニルであり、ここで、1
    -アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1H-アゼパニルは、F
    、-CN、-(CH2)nNR5R6、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(
    CH2)nNR5COR5、-(CH2)nC02R5、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオ
    ロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐し
    たC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル若しくはシ
    クロアルケニル、またはフェニル若しくはヘテロアリールの１以上で置換され；
    ここで、もし、(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にあると
    きは、nは0ではなく；ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、F、Cl、Br
    、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(
    CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7アル
    キル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、
    直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロア
    ルキル若しくはシクロアルケニルの１以上で置換されてもよく； 或いは、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル
    、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
    、または[1,4] ジアゼパニルであり、ここで、該モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジ
    アゼパニルは、直鎖または分岐したCl-C5アルキル若しくは(CH2)tOR5で任意に置
    換され；および、ここで、ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環の窒素原子
    は、-(CH2)uOR5；-COR5；直鎖若しくは分岐したCl-C5アルキル；またはフェニル
    で任意に置換されてもよく；ここで、該フェニルは、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-N
    R5R6、-(CH2)nOR5、直鎖または分岐したCl-C3アルキル、ペルフルオロアルキル
    、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル；の１以上で置換されてもよく
    ； R17は、直鎖または分岐したCl-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポ
    リフルオロアルキルであり； それぞれのpは独立に0から2までを含めた整数であり； それぞれのrは独立に0から3までを含めた整数であり； tは1から4までを含めた整数であり； それぞれのuは独立に2から4までを含めた整数である。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が(+)鏡像異性体を含む請求項１５に記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が(-)鏡像異性体を含む請求項１５に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 以下の構造を有する請求項１５に記載の化合物。 【化２１】
  19. 【請求項１９】 以下からなる群より選択される請求項１８に記載の化合物
    。 【化２２】
  20. 【請求項２０】 以下の構造を有する請求項１５に記載の化合物。 【化２３】
  21. 【請求項２１】 以下からなる群より選択される請求項２０に記載の化合物
    。 【化２４】
  22. 【請求項２２】 以下の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその
    塩: 【化２５】 ここで、それぞれのR1は独立にH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NR5R6、-SO2 R5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、ペルフルオロアルキル、ポ
    リフルオロアルキル、アミノアルキル、または直鎖若しくは分岐したC1-C7アル
    キルであり； R5は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキルであり； R6は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキルであり； BはO、NHまたはSであり； XはS、SOまたはSO2であり； それぞれのnは独立に0から6までを含めた整数であり； R8は、 【化２６】 であり、 ここで、Yは、CまたはNであり； R7は独立に直鎖または分岐したC1-C7アルキルであり； R9は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキルであり； R10は独立にH；または直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキルであり； R11は、 【化２７】 であり； ここで、 R12はH、直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキル、(CH2)nOR17、またはO(CH2)uOR 17 であり； R13は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7
    ；-(CH2)tCO2R5；-(CH2)uNR5R6；-(CH2)uCN；直鎖若しくは分岐したC1-C7アルキ
    ル；C2-C7原子が任意に1以上のFまたはClで置換されてもよいC1-C7アルキル；C3 -C7シクロアルキル-Cl-C7アルキル；直鎖若しくは分岐したC2-C7アルケニル若し
    くはアルキニル；またはC3-C7シクロアルキル；フェニルまたはC1-C6フェニルア
    ルキル；ここで、該フェニルまたはC1-C6フェニルアルキルは、F、Cl、-CN、-NO 2 、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5CO
    R5、-(CH2)nC02R5、-(CH2)nS02NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペル
    フルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル；の１以上で
    置換されてもよく； または、R12およびR13は、それらが結合しているアミド結合と共に、ピロリジ
    ノニル、ピペリドニル、またはオキサゾリジノニルであり； ここで、R14はH；直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキル；F；または-(CH2)rOR5 であり； R15はH、直鎖若しくは分岐したC1-C4アルキル、またはFであり； ただし、R14が-OHのとき、R15はFではなく； ここで、R3は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2 )tCOR7；-(CH2)tCO2R5；-(CH2)uNR5R6；-(CH2)uCN；直鎖または分岐したC1-C7ア
    ルキル；直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル；またはC3-C7 シクロアルキル若しくはシクロアルケニル；フェニル、C1-C6フェニルアルキル
    またはCl-C6ヘテロアリールアルキル；ここで、該フェニル、Cl-C6フェニルアル
    キル、またはCl-C6ヘテロアリールアルキルは、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R6
    、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオロ
    アルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐した
    C2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル若しくはシク
    ロアルケニルの１以上で置換されてもよく； R4は独立にH；-(CH2)uOR5；-(CH2)tCONR5R6；-(CH2)uNR5COR5；-(CH2)tCOR7；
    -(CH2)tC02R5；-(CH2)uNR5R6；-(CH2)uCN；直鎖または分岐したC1-C7アルキル；
    直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル；またはC3-C7シクロア
    ルキルまたはシクロアルケニル；フェニルまたはCl-C6フェニルアルキル；ここ
    で、該フェニルまたはC1-C6フェニルアルキルは、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NR5R 6 、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nNR5COR5、-(CH 2 )nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオロ
    アルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐した
    C2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキルまたはシクロ
    アルケニルの１以上で置換されてもよく； 或いは、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と共に、1-アゼチジニ
    ル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1H-アゼパニルであり、ここで、1
    -アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1H-アゼパニルは、F
    、-CN、-(CH2)nNR5R6、-S02R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-(
    CH2)nNR5COR5、-(CH2)nC02R5、直鎖または分岐したC1-C7アルキル、ペルフルオ
    ロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル、直鎖または分岐し
    たC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロアルキル若しくはシ
    クロアルケニル、またはフェニル若しくはヘテロアリールの１以上で置換され；
    ここで、もし、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOR5、または-(CH2)nNR5COR5が2位にある
    ときは、nは0ではなく；ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、F、Cl、B
    r、-CN、-NO2、-NR5R6、-SO2R5、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR5、-(CH2)nCONR5R6、-
    (CH2)nNR5COR5、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nSO2NR5R6、直鎖または分岐したC1-C7ア
    ルキル、ペルフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル
    、直鎖または分岐したC2-C7アルケニル若しくはアルキニル、またはC3-C7シクロ
    アルキル若しくはシクロアルケニルの１以上で置換されてもよく； 或いは、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル
    、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル
    、または[1,4] ジアゼパニルであり、ここで、該モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、[1,4]オキサゼパニル、[1,4]チアゼパニル、ピペラジニル、または[1,4]ジ
    アゼパニルは、直鎖または分岐したCl-C5アルキル若しくは(CH2)tOR5で任意に置
    換されてもよく；および、ここで、該ピペラジニルまたは[1,4]ジアゼパニル環
    の窒素原子は-(CH2)uOR5；-COR5；-CO2R5；直鎖若しくは分岐したCl-C5アルキル
    ；またはフェニルで任意に置換されてもよく；ここで、該フェニルは、F、Cl、B
    r、-CN、-NO2、-NR5R6、-(CH2)nOR5、直鎖または分岐したCl-C3アルキル、ペル
    フルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、またはアミノアルキル；の１以上で
    置換されてもよく； R17は、直鎖または分岐したCl-C4アルキル、ペルフルオロアルキル、またはポ
    リフルオロアルキルであり； ｍは0または1であり； それぞれのpは独立に0から2までを含めた整数であり； それぞれのrは独立に0から3までを含めた整数であり； それぞれのsは独立に1から6までを含めた整数であり； tは1から4までを含めた整数であり； それぞれのuは独立に2から4までを含めた整数であり； vは1または2であり； ただし、vが2であるとき、mは0であり； zは2から7までを含めた整数である。
  23. 【請求項２３】 前記化合物が(+)鏡像異性体を含む請求項２２に記載の化
    合物。
  24. 【請求項２４】 前記化合物が(-)鏡像異性体を含む請求項２２に記載の化
    合物。
  25. 【請求項２５】 以下の構造を有する請求項２２に記載の化合物。 【化２８】
  26. 【請求項２６】 以下の構造を有する請求項２５に記載の化合物。 【化２９】
  27. 【請求項２７】 以下の構造を有する請求項２６に記載の化合物。 【化３０】
  28. 【請求項２８】 以下の構造を有する請求項２５に記載の化合物。 【化３１】
  29. 【請求項２９】 以下の構造を有する請求項２８に記載の化合物。 【化３２】
  30. 【請求項３０】 以下の構造を有する請求項２５に記載の化合物。 【化３３】
  31. 【請求項３１】 以下の構造を有する請求項３０に記載の化合物。 【化３４】
  32. 【請求項３２】 以下の構造を有する請求項２５に記載の化合物。 【化３５】
  33. 【請求項３３】 以下の構造を有する請求項３２に記載の化合物。 【化３６】
  34. 【請求項３４】 請求項１、１５または２２の何れか１項に記載の化合物の
    治療学的な有効量および薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物。
  35. 【請求項３５】 前記化合物の量が約０．０１ｍｇから約８００ｍｇまでの
    量である請求項３４に記載の薬学的組成物。
  36. 【請求項３６】 前記化合物の量が約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまでの
    量である請求項３５に記載の薬学的組成物。
  37. 【請求項３７】 前記化合物の量が約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇまでの
    量である請求項３６に記載の薬学的組成物。
  38. 【請求項３８】 前記化合物の量が約０．１ｍｇから約６０ｍｇまでの量で
    ある請求項３７に記載の薬学的組成物。
  39. 【請求項３９】 前記化合物の量が約１ｍｇから約２０ｍｇまでの量である
    請求項３８に記載の薬学的組成物。
  40. 【請求項４０】 前記担体が液体であり、且つ前記組成物が溶液である請求
    項３４に記載の薬学的組成物。
  41. 【請求項４１】 前記担体が固体であり、且つ前記組成物が錠剤である請求
    項３４に記載の薬学的組成物。
  42. 【請求項４２】 前記担体がゲルであって、前記組成物が坐剤である請求項
    ３４に記載の薬学的組成物。
  43. 【請求項４３】 請求項１、１５または２２の何れか１項に記載の化合物の
    治療学的な有効量と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより製造さ
    れる薬学的組成物。
  44. 【請求項４４】 請求項１、１５または２２の何れか１項に記載の化合物の
    治療学的な有効量と薬学的に許容される担体とを組み合わせることを具備する薬
    学的組成物を製造する方法。
  45. 【請求項４５】 異常を治療するための薬学的組成物を製造するための請求
    項１、１５または２２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、前記異常が
    ヒトＹ５受容体の活性を低下することによって軽減される使用。
  46. 【請求項４６】 請求項４５に記載の前記化合物の使用であって、前記異常
    が摂食異常、肥満、神経性大食症、性的異常、生殖異常、抑鬱、癲癇発作、高血
    圧、脳出血、鬱血性心不全、または睡眠障害である使用。
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