ES2604542T3 - Arilamidas con sustitución tetrazol - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es tetrazolilo sustituido opcionalmente, R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente o tienilo sustituido opcionalmente, R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6 o ciano, R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, o R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos forman un anillo carbocíclico C3-6, R5 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre metilo, etilo, n-propilo, fluoro, cloro, amino, metilamino o dimetilamino, R6 es H, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano, en el que "sustituido opcionalmente", al utilizarse en asociación con "fenilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" se refiere a fenilo, heteroarilo o heterociclilo que se encuentra sustituido opcionalmente de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R")n-COOR (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R")n-CONRaRb (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilaquilo).
Description
En muchas realizaciones de fórmula I, R3 es hidrógeno y R4 es alquilo C1-6, preferentemente metilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R3 y R4 son hidrógenos.
5
En determinadas realizaciones de fórmula I, R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos pueden formar un anillo carbocíclico C3-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos 10 pueden formar un grupo ciclopropilo.
En muchas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-5-ilo sustituido opcionalmente en la posición 1 con alquilo
15 C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 o ciano. Preferentemente en dichas realizaciones la posición 1 se sustituye con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 o ciano.
20
En muchas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con haloalquilo C1-6.
25 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-lilo sustituido en la posición 5 con heteroalquilo C1-6 seleccionado de entre hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, o N,N-di-(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6.
30 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con haloalquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, trifluorometilo,
35 pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 1-hidroxietilo o dimetilaminometilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
40 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, N,N-di-(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; R2 es 4-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4cloro-2-fluorofenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-difluorofenilo o 2-cloro-4-metilfenilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo, y R5 es alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6-sulfanil-alquilo C1-6, alquil C1-6
45 sulfonil-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, N-alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, N,N-dialquil C1-6-aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heterociclil-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, N,N-di-(alquil C1-6)-amino-alquilo
50 C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3,5-difluoro-piridín-2-ilo o 3,5-dicloro-piridín-2-ilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo, y R5 es alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6sulfanil-alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonil-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, N-alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, N,N-dialquil C1-6aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heterociclil-alquilo C1-6.
55 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; R2 es 4metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo o 2cloro-4-metilfenilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo, y R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilmetilo,
60 piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1,1-dioxotiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-il-metilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que cada uno de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo puede sustituirse
- 100
- (1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
- 114
- (1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
- 115
- (1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
- 116
- (1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
- 150
- (1-tiofén-3-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
- 151
- (1-tiofén-3-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 408
- 152
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 386
- 153
- (1-pirazín- 2 il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 404
- 157
- (1-pirimidín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 386
- 162
- (1-pirimidín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 404
- 163
- (1-pirazín- 2 yl-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 420
- 189
- ((R)-1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 435
- 190
- (1-pirazín- 2 yl-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 164,5 a 166,2 °C
- 191
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
- 204
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-terc-butil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
- 208
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 177,2 a 178,0°C
- 223
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 174,6 a 175,5°C
- 237
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 426
- 238
- (1-piridazín-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
- 242
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 454
- 259
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
- 260
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
- 265
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 438
- 276
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxílico 452
- 292
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 466
- 299
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
- 307
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
- 312
- (1-pirazín- 2 yl-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 434
- 318
- (5-amino-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
- 319
- (3-amino-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
- 320
- ((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 79,5 a 81,9°C
- 321
- (1-piridín-2-il-ciclopropil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 110,0 a 114,0°C
- 324
- (3-cloro-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 198,5 a 200,5°C
- 325
- [1-(2-amino-pirimidín-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 184,0 a 185,0°C
- 327
- [1-(6-amino-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
- 328
- [1-(6-amino-pirazín-2-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 429
- 329
- [1-(2-amino-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
- 330
- [1-(2-dimetilamino-pirimidín-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 471
- 331
- (6-amino-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
- 332
- (2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 416
- 336
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-etoxi-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3carboxílico 474
- 337
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5- [5-(1-etoxi-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3 474
- carboxílico
- 338
- (2-metilamino-piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 339
- (2-dimetilamino-piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 458
- 341
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 470
- 342
- [1-(2-dimetilamino-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 472
- 343
- [1-(2-metilamino-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 458
- 344
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín- 2 -il- etil) benzamida 429
- 345
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirimidín-5-il-etil)-benzamida 429
- 346
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 165,0 a 168,0°C
- 347
- (1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
- 348
- (1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 349
- [1-(2-metil-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
- 350
- (2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 416
- 351
- (2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 402
- 352
- (5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 430
- 353
- (6-metilamino-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
- 354
- (6-dimetilamino-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 442
- 355
- (1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 454
- 356
- [(S)-1-(6-metilamino-pirimidín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 108,0 a 109,4°C
- 357
- [1-(6-dimetilamino-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 456
- 358
- [1-(6-metilamino-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 442
- 360
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbifenil3-carboxílico 458
- 361
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'metilbifenil-3-carboxílico 458
- 363
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 364
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 444
- 365
- [1-(2-metilamino-pirimidín-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 154,0 a 155,0°C
- 366
- (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 430
- 367
- [1-(6-metil-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
- 369
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((R)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 444
- 370
- (1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 371
- (1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 372
- (1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 374
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 448
- 375
- (1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 448
- 376
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbiphen-il-3-carboxílico 448
- 380
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 462
- 381
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbifenil-3-carboxílico 462
- 383
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3carboxílico 457
- 384
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5- [5-(1-dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metilbifenil-3-carboxílico 457
- 386
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 430
- 387
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 430
- 389
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 443
- 390
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 443
- 391
- ((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3carboxílico 90,092,0°C
- 392
- [1-(6-metil-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 459
- 393
- [1-(6-cloro-5-metil-piridín-2-il)-etil]-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 493
- 395
- (2,6-dimetil-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
- 396
- [1-(2,6-dimetil-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
- 398
- 3-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 445
- 399
- 3-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 445
- 402
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 70,9 a 73,3°C
- 403
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 170,1 a 172,4°C
- 404
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 449
- 405
- 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 168,0 a 171,1°C (sal HCl)
- 406
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 179,5 a 181,2°C
- 407
- 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 168,0 a 169,3°C
- 408
- (2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 402
- 412
- (6-metil-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 427
- 414
- (3-metil-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 427
- 420
- (3,5-difluoro-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 449
- 421
- 3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 429
- 422
- 3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 429
- 423
- 3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 443
- 424
- 3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 443
- 427
- 3-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 443
- 428
- 3-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 443
- 431
- 3-(3-cloro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 125,4 a 128,3°C (sal HCl)
- 432
- 3-(3-cloro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 185,4 a 186,3°C (sal HCl)
- 434
- 3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 447
- 435
- 3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 447
- 437
- 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín- 2 -il- etil) benzamida 433
- 438
- 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 433
- 440
- N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 167,0 a 170,0°C (Sal HCl)
- 441
- 3-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 144,0 a 146,0°C (Sal HCl)
- 444
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(3,5-difluoro-piridín-2-ilmetil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80,0 a 82,0°C
- 445
- (6-fluoro-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 80,0 a 81,0°C
- 446
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(6-fluoro-piridín-2-ilmetil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80,0 a 81,0°C
- 448
- N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-pentafluoroetil-tetrazol-1-il)benzamida 132,0 a 133,0°C (Sal HCl)
- 449
- 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 134,0 a 135,0°C (Sal HCl)
- 452
- 3-[5-(1,1-difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)benzamida 188,0 a 190,0°C (Sal HCl)
- 453
- 3-[5-(1,1-difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 187,5 a 188,0°C (sal HCl)
- 458
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-((S)-1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 165,0 a 165,6°C (sal HCl)
- 460
- 3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)benzamida 473
- 461
- 3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)benzamida 473
- 464
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 166,0 a 168,0°C (sal HCl)
- 465
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 109,0 a 110,0°C (Sal HCl)
- 467
- N-(3,5-difluoro-piridín-2-ilmetil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 450
- 469
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-[1-(5-metil-piridín-2-il)-etil] -benzamida 153,0 a 155,0°C (Sal HCl)
- 470
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-[1-(6-metil-piridín-2-il)-etil] -benzamida 161,5 a 162,0°C
- (Sal HCl)
- 471
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(6-trifluorometil-piridín-3-ilmetil)benzamida 149,0 a 151,0°C (Sal HCl)
- 475
- 3-(5-butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 443
- 476
- 3-(5-butil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 443
- 477
- 3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 451
- 478
- 3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 451
- 479
- 3-(5-fluorometil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 135,6 a 137,5°C (Sal HCl)
- 482
- N-[(S)-1-(5-metil-pirazín-2-il)-etil]-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)benzamida 455
- 483
- 3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 88,0 a 89,0 5°C (Sal HCl)
- 484
- 3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 149,0 a 150,0°C (Sal HCl)
- 487
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 114,0 a 115,0°C (Sal HCl)
- 490
- 3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 465
- 491
- 3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 465
- 498
- 3-(5-terc-butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 443
- 99
- 3-(5-terc-butil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 443
- 500
- 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 114,0 a 115,0°C (Sal HCl)
- 501
- N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-benzamida 148,0 a 149,0°C (Sal HCl)
- 504
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 85,0 a 86,0°C (Sal HCl)
- 505
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-benzamida 90,0 a 91,0°C (Sal HCl)
- 509
- 3-(5-ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 441
- 510
- 3-(5-ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)benzamida 441
- 511
- 3-(5-difluorometil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 465
- 512
- 3-(5-difluorometil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 465
- 513
- 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 144,5 a 146,0°C (Sal HCl)
- 514
- N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-benzamida 158,0 a 160,0°C (Sal HCl)
- 518
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-pirimidín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 430
- 519
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-pirimidín-2-il)-benzamida 430
- 522
- 3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 84,0 a 86,0°C (Sal HCl)
- 523
- 3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 80,0 a 83,0°C (Sal HCl)
- 525
- 3-[5-(1,1-Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-((S)-1-pirazín-2-il-etil)benzamida 85,0 a 86,0°C
- 528
- 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(6-metil-piridín-3-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 414
- 532
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 447
- 533
- 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 447
- 536
- 3-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 427
- 537
- 3-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 427
- 539
- piridazín-4-ilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 386
- 540
- (6-amino-piridín-2-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 115,7 a 118,5°C
- 541
- (2-amino-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 415
- 542
- (2-amino-piridín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 249,7 a 251,0°C
- 543
- (2-amino-piridín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
- 550
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3carboxílico 478
- 555
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 480
- 561
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 494
- 572
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 418
- 598
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
- 627
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 484
- 632
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 446
- 638
- (1-metil-2-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
- 640
- (1-piridazín-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 93,3 a 96,6°C
- 641
- (pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 400
- 648
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3-carboxílico 452
- 653
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 466
- 658
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 438
- 665
- ((R)-1-metil-2-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
- 677
- piridazín-4-ilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 386
- 678
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 407
- 686
- (pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
- 688
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 96,9 a 99,3°C
- 689
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-difluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 422
- 690
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3carboxílico 448
- 691
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-difluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 450
- 692
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3-carboxílico 436
- 695
- 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [1-(6-cloro-pirimidín-4-il)-etil]-amida 75,0 a 78,5°C
- 696
- ((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 113,8 a 117,7°C
- 713
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 462
- 715
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 462
- 716
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 446
- 718
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
- 720
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 75,3 a 81,0°C
- 721
- ((R)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 83,0 a 86,9°C
- 722
- ((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 95,5 a 99,0°C
- 723
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 448
- 724
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 462
- 725
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 446
- 726
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 448
- 728
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 152,0 a 154,5°C
- 729
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 71,0 a 76,0°C
- 730
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 85,0 a 90,0°C
- 731
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 448
- 732
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil3-carboxílico 80,1 a 86,0°C
- 734
- (piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 399
- 735
- (piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 399
- 736
- (piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 399
- 737
- (piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 431
- 738
- (piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 431
- 739
- (piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 431
- 741
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 52,0 a 55,0°C
- 743
- 3-(6-cloro-piridazín-3-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 450
- 745
- ((R)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 77,0 a 83,0°C
- 746
- (1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 413
- 747
- (1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 413
- 748
- (1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 413
- 749
- (1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 461
- 750
- (1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 461
- 751
- (1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 461
- 752
- (1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 445
- 753
- (1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 445
- 4
- (1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3 445
- carboxílico
- 755
- (1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 445
- 756
- (1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 445
- 757
- (1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 445
- 758
- (4-amino-2-metil-pirimidín-5-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 443
- 759
- (2-amino-piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
- 760
- (6-amino-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
- 765
- [(S)-1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 104,9 a 109,0°C
- 766
- (2-hidroxi-1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
- 791
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 430
- 792
- (6-metil-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 427
- 793
- (6-metil-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
- 794
- [(R)-1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 458
- 797
- (1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 798
- (5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
- 800
- ((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 448
- 803
- 3-(5-bromo-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 494
- 804
- 3-(5-bromo-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 494
Pueden prepararse compuestos de la presente invención mediante una diversidad de métodos ilustrados en los esquemas ilustrativos de reacción sintética mostrados y descritos posteriormente.
5 Los materiales de partida y reactivos utilizados para la preparación de dichos compuestos generalmente se encuentran disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por el experto en la materia siguiendo procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1 a 15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1 a 5 y suplementos, y Organic Reactions,
10 Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1 a 40. Los esquemas de reacción sintética siguientes son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención y pueden llevarse a cabo diversas modificaciones de estos esquemas de reacción sintética y podrán ser concebidos por el experto en la materia tras hacer referencia a la exposición contenida en la presente solicitud.
15 Los materiales de partida e intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo la filtración, la destilación, la cristalización y la cromatografía. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
20 A menos que se indique lo contrario, las reacciones indicadas en la presente memoria preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de reacción de entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 150ºC, más preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 125ºC, y más preferente y convenientemente a aproximadamente temperatura de laboratorio (o ambiente) (TA), por ejemplo a aproximadamente 20ºC.
25 El Esquema A a continuación ilustra un procedimiento sintético utilizable para preparar compuestos específicos de fórmula I, en la que R6, R11, R12 y R13 son tal como se define en la presente memoria.
En la etapa 1 del Esquema A, se somete el ácido nitrobenzoico a a yodación bajo condiciones de ácido sulfúrico, proporcionando ácido yodonitrobenzoico b. El compuesto ácido benzoico b se hace reaccionar con compuesto ácido 5 arilborónico c en presencia de catalizador tetracis-(trifenilfosfina)paladio, proporcionando el compuesto ácido bifenílico d. El grupo ácido del ácido bifenílico d se protege mediante esterificación en la etapa 3, formando el metiléster de ácido bifenílico e. A continuación, el éster bifenílico e se somete a reducción, formando bifenilamina f en la etapa 4. Se lleva a cabo una reacción de ciclización en la etapa 5 mediante el tratamiento de la bifenilamina f con azida sódica y compuesto acetal g, proporcionando compuesto bifenil-tetrazol h. En la etapa 6, el grupo éster del
10 compuesto h se hidroliza, proporcionando el compuesto ácido i. En la etapa 7, se lleva a cabo la formación una amida mediante la reacción del compuesto bifenil-tetrazol i con amina j en presencia de carbodiimida, proporcionando el compuesto k, que es un compuesto de fórmula I según la invención.
Resultan posibles muchas variaciones del Esquema A, que podrá concebir el experto en la materia. El ácido
15 arilborónico se muestra en la etapa 2 como ácido fenilborónico, pero puede sustituirse por ácidos piridinil-borónicos en otras realizaciones de la invención. En muchas realizaciones, el compuesto amina h es una amina secundaria con estereoquímica específica. En determinadas realizaciones, la formación de amida de la etapa 7 puede llevarse a cabo antes de la formación de tetrazol en la etapa 5. El metanol en la etapa 3 puede sustituirse por otros alcoholes inferiores.
20 El Esquema B a continuación ilustra un procedimiento sintético utilizable para preparar compuestos específicos de fórmula (I), en la que R6, R11, R12 y R13 son tal como se define en la presente memoria.
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En la etapa 1 del Esquema B, el compuesto bifenil-amina f experimenta N-acilación mediante reacción con el anhídrido m, proporcionando el compuesto amida n. El anhídrido m puede ser sustituido por el cloruro de ácido correspondiente en muchas realizaciones. La amida n experimenta ciclización en la etapa 2 mediante reacción con azida sódica, rindiendo el compuesto bifenil-tetrazol h. Siguiendo el procedimiento del Esquema A, anteriormente, el compuesto h seguidamente puede hidrolizarse en la etapa 3, formando el compuesto ácido i, que se hace reaccionar con la amina j, proporcionando el compuesto k, que es un compuesto de fórmula I, tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como en el Esquema A, resultan posibles muchas variaciones del Esquema B, que podrán ser concebidas por el experto en la materia.
En la sección de Ejemplos, posteriormente, se indican datos concretos para producir los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son utilizables para el tratamiento de un amplio abanico de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, incluyendo estados de enfermedad del tracto urinario asociados a la obstrucción de la salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria, tales como una capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatitis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga y otros síntomas relacionados con la vejiga hiperactiva.
Los compuestos de la invención se espera que resulten útiles como analgésicos en el tratamiento de enfermedades y condiciones que cursan con dolor por una amplia diversidad de causas, incluyendo el dolor inflamatorio, el dolor quirúrgico, el dolor visceral, el dolor dental, el dolor premenstrual, el dolor central, el dolor debido a quemaduras, la migraña o las cefaleas de racimo, la lesión nerviosa, la neuritis, las neuralgias, el envenenamiento, la lesión isquémica, la cistitis intersticial, el dolor de cáncer, la infección vírica, parasitaria o bacteriana, las lesiones posttraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas) y el dolor asociado a trastornos funcionales del intestino, tales como el síndrome del intestino irritable.
Además, los compuestos de la invención resultan útiles para tratar trastornos respiratorios, incluyendo el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), el asma y el broncoespasmo.
Además, los compuestos de la invención resultan útiles para tratar los trastornos gastrointestinales, incluyendo el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad del intestino inflamatorio (EII), los cólicos biliares y otros trastornos biliares, el cólico renal, el SII con diarrea dominante y el dolor asociado a la distensión GI.
La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o una sal o solvato
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farmacéuticamente aceptable de los mismos, conjuntamente con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven utilidades similares. Los intervalos de dosis adecuados típicamente son de entre 1 y 500 mg diarios, preferentemente de entre 1 y 100 mg diarios, y más preferentemente de entre 1 y 30 mg diarios, según numerosos factores, tales como la severidad de la enfermedad que debe tratarse, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación a la que está destinada la administración y las preferencias y experiencias del profesional médico participante. El experto ordinario en la materia del tratamiento de dichas enfermedades podrá, sin necesidad de experimentación indebida y basándose en los conocimientos personales y la exposición de la presente solicitud, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como formulaciones farmacéuticas, incluyendo las adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflado. El modo de administración preferente generalmente es oral al utilizar un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse según el grado de la aflicción.
Puede introducirse un compuesto o compuestos de la invención, conjuntamente con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcionales al intervalo de dosis diaria que se pretende utilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para la utilización oral, o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal o en forma de soluciones inyectables estériles para la utilización parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por cada tableta, son, por consiguiente, formas de dosificación unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la invención pueden formularse en una amplia diversidad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, tabletas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tableta o un material de encapsulado. En forma de polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que presenta la capacidad ligante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferentemente contienen entre aproximadamente uno (1) y aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Entre los portadores adecuados se incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulado como portador, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin portadores, se encuentra circundado por un portador, que se encuentra asociado con el mismo. De manera similar se incluyen obleas y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas pueden resultar como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Entre otras formas adecuadas para la administración oral se incluyen preparaciones en forma líquida, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas poco antes de la utilización en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como la lecitina, el monooleato de sorbitán o la acacia. Pueden prepararse soluciones acuosas mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Pueden prepararse suspensiones acuosas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además
Etapa 4: metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-nitro-benzoico (410 mg, 36,9 mmoles) en metanol se añadió SnCl2 (1,36 g, 6,03 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y después se
5 enfrió. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se disolvió en H2O y se basificó mediante la adición de Na2CO3 hasta pH=9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica se lavó con agua, solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente bajo vacío, proporcionando metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)benzoico (362 mg, 100%) en forma de aceite amarillo. EM (M+H)=244.
10 Etapa 5: metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico (362 mg, 1,51 mmoles) y NaN3 (182 g, 2,8 mmoles) en AcOH se añadió HC(OEt)3 (1.074 mg, 7,25 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 horas y después se enfrió hasta la TA. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se purificó
15 mediante cromatografía en gel de sílice, proporcionando metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-ilbenzoico en forma de sólido amarillo pálido (440 mg, 100%). EM (M+H)=296.
Etapa 6: ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico
20 Una solución de hidrato de LiOH (82 mg, 1,94 mmoles) en H2O (7 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico (440 mg, 1,49 mmoles) en THF (4 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó hasta clarificar la solución de reacción. Se eliminó el solvente bajo vacío y la solución acuosa resultante se acidificó con HCl al 10% hasta pH=6∼7. Se recogió el precipitado resultante y se secó, proporcionando ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico en forma de
25 un sólido amarillo (390 mg, 93%). EM (M+H)=282.
De manera similar se preparó 3-(5-fluoro-piridín-2-il)-N-(1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida, EM (M+H)=412.
30 De manera similar se preparó, aunque omitiendo la etapa 6, ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico, EM (M+H)=229.
De manera similar se preparó, aunque sustituyendo 2-bromo-5-metil-piridina por 2,5-dicloro-piridina en la etapa 3 y omitiendo la etapa 6, ácido 3-amino-5-(cloro-piridín-2-il)-benzoico, EM (M+H)=249.
35
Preparación 3: ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico
El procedimiento sintético utilizado en la presente preparación se describe de manera general a continuación, en el Esquema E.
40
Etapa 1: metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-nitro-benzoico
5 A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió 2-hidroxi-4-metilpiridina (17,9 mg, 0,164 mmoles), metil-éster de ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (40 mg, 0,137 mmoles), CuI (5,2 mg, 0,027 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min. para disolver 2-hidroxi-4-metilpiridina y metil-éster de ácido 3-yodo-5nitrobenzoico, añadiendo seguidamente 1,10-fenantrolina (9,84 mg, 0,055 mmoles) seguido de K3PO4 (174 mg, 0,082 mmoles). La mezcla de reacción se enjuagó con N2 y se calentó a 110ºC durante 24 horas. Tras enfriar hasta
10 la TA, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, proporcionando metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-nitro-benzoico en forma de un sólido amarillo pálido (39,45 mg, 61%). EM (M+H)=289.
15 Etapa 2: metil-éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-nitro-benzoico (1.000 mg, 3,47 mmoles) en metanol se añadió SnCl2 (2,63 g, 13,9 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y después se enfrió hasta la TA. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se disolvió en H2O y se basificó
20 mediante la adición de Na2CO3 hasta pH=9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica agrupada se lavó con agua, solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente bajo vacío, proporcionando metiléster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)benzoico (895 mg, 100%) en forma de sólido amarillo. EM (M+H)=260.
25 Etapa 3: metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)5-tetrazol-1-il-benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-benzoico (500 mg, 1,93 mmoles) y
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A una solución de 3-acetiltiofeno (2,0 g, 15,85 mmoles) y acetato amónico (12,2 g, 158,5 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió cianoborohidruro sódico (0,7 g, 11,1 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Tras la eliminación del metanol, se añadió agua (20 ml) al residuo y la solución resultante se basificó mediante adición de hidróxido sódico a pH=13. La solución acuosa se extrajo con diclorometano y la fase orgánica agrupada se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 1,5 g de 1-tiofén-3-il-etilamina, rendimiento: 75%. EM (M+H)=128.
Preparados de manera similar a partir de las heteroaril-metil-cetonas o fenil-metil-cetonas apropiadas se proporcionan:
1-piridín-2-il-etilamina,
1-piridín-3-il-etilamina,
1-piridín-4-il-etilamina,
1-(2-Fluoro-fenil)-etilamina,
1-(3-Fluoro-fenil)-etilamina,
1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilamina,
1-furan-2-il-etilamina,
1-(5-metil-furan)-2-il-etilamina,
1-tiazol-2-il-etilamina,
1-thien-2-il-etilamina,
1-Pirazín-2-il-etilamina,
1-Pirimidín-2-il-etilamina,
1-piridazín-4-il-etilamina, y otras 1-heteroaril-etilaminas y 1-aril-etilaminas.
Ejemplo 1: (1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (compuesto de referencia)
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema K.
ESQUEMA K
Se añadió EDCl (54,0 mg, 0,282 mmoles) en una porción a 0ºC a una solución de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil3-carboxílico (60,0 mg, 0,214 mmoles), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmoles) y NMP (101,5 mg, 1,000 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). Tras la agitación de la reacción a 0ºC durante 1 hora, se añadió (S)-1-metil-2-morfolín-4-il-etilamina (50,0 mg, 0,230 mmoles). La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc), proporcionando (1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico en forma de un sólido blanco (70 mg, 81%): EM (M+H)=407.
Se muestran en la Tabla 1 compuestos adicionales preparados mediante el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando la amina y los ácidos tetrazol-bifenil-carboxílicos apropiados.
- Ejemplo
- 2: (1-furán-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (ejemplo de
- referencia)
- 39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Etapa 1: metil-éster de ácido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Una mezcla de metil-éster de ácido 5-amino-4’-metil-bifenil-3-carboxílico (10,9 g, 45,2 mmoles), nitrito de isoamilo (36,5 ml, 271,4 mmoles) y diyodometano (23 ml, 271,4 mmoles) se agitó a TA durante 1 hora. A continuación, la mezcla se calentó a 65Ԩ y después se mantuvo a dicha temperatura durante 8 horas. La mezcla de reacción se llevó a TA y después se añadió una solución bajo agitación de piperidina/CH3CN (V: V = 90 ml: 90 ml). Se produjo una reacción exotérmica vigorosa. Se eliminaron los reactivos volátiles en exceso mediante evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua, solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con n-hexano, seguido de n-hexano/acetato de etilo (20:1), proporcionando metil-éster de ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3carboxílico en forma de un sólido blanco-amarillo (10,5 g, 66%).
Etapa 2: metil-éster de ácido 5-etilcarbamoil-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Se cargó un vial de 20 ml con metil-éster de ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (500 mg, 1,42 mmoles), Pd(OAc)2 (9,6 mg, 0,043 mmoles), Mo(CO)6 (413,5 mg, 1,566 mmoles), etilamina (2,0 M en MeOH, 1,068 ml, 2,136 mmoles), DBU (426 μl, 2,848 mmoles) y THF seco (10 ml). El vial se tapó inmediatamente con un septo de Teflon bajo aire y se irradió con microondas hasta alcanzar 100ºC durante 15 min. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro corto de Celite y el solvente y el exceso de DBU se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 210 mg de metil-éster de ácido 5etilcarbamoil-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (rendimiento: 50%). EM (M+H)=298.
Etapa 3: metil-éster de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Se añadió azida sódica (145,8 mg, 16,2 mmoles) a una solución de metil-éster de ácido 5-etilcarbamoil-4'-metilbifenil-3-carboxílico (210 mg, 0,7 mmoles) y SiCl4 (0,62 ml, 5,4 mmoles) en acetonitrilo seco (14 ml). Tras agitar la reacción a TA durante 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada fría de Na2CO3. Dicha mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó con Na2SO4 anhidro. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando 200 mg de metil-éster de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico (rendimiento: 89%). EM (M+H)=323.
Etapa 4: ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Una solución de LiOH·H2O (39,1 mg, 0,931 mmoles) en H2O (8 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de metiléster de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (200 mg, 0,621 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó hasta clarificar la mezcla. Se eliminó el THF bajo vacío y la solución acuosa se acidificó mediante adición de HCl al 10% hasta pH=3. Se recogió el precipitado y se secó, proporcionando ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico en forma de sólido blanco (162 mg, 84%). EM (M+H)=309.
Etapa 5: (2-metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Se añadió EDCl (54,0 mg, 0,282 mmoles) en una parte a una solución de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico (70,0 mg, 0,229 mmoles), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmoles) y NMP (101,5 mg, 1,000 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0ºC. Tras agitar la reacción a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió 2-metoxi-1-metiletilamina (64,3 mg, 0,72 mmoles). La mezcla se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando (2-metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico en forma de sólido blanco (40 mg, 46%): EM (M+H)=380.
Los compuestos adicionales preparados utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 4: (2-metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4’-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema N.
Etapa 1: metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-isobutirilamino-benzoico
5 Se disolvió metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridín-2-il)-benzoico (1,5 g, 5,71 mmoles, de la Preparación 2) y Et3N (2,39 ml, 17,13 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno y se añadió cloruro de isobutirilo (72 ml, 6,85 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante dos horas y después se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,29 g de metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-isobutiril-amino-benzoico, EM (M+H)=333.
10
Etapa 2: metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico
Se disolvió metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-isobutirilamino (1,90 g, 5,71 mmoles) en acetonitrilo y se añadió NaN3 (3,71 g, 5,71 mmoles) y SiCl4 (1,64 ml, 14,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante
15 18 horas, después se enfrió y se vertió en solución acuosa saturada fría de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,84 g de metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico, EM (M+H)=358.
20 Etapa 3: ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico
Se disolvió metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico (1,84 g, 5,14 mmoles) en una mezcla de MeOH (15 ml), agua (2 ml) y THF (2 ml) y LiOH (308 mg, 12,86 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 horas y después se dividió entre agua y HCl acuoso 1 N. Las capas orgánicas agrupadas
25 se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,70 g de ácido 3-(5-cloropiridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico, p.f.=179,5ºC a 181,2ºC, EM (M+H)=344.
Etapa 4: 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida
30 Se añadió ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico (650 mg, 1,89 mmoles), C-(5-metilpirazín-2-il)-metilamina (233 mg, 1,89 mmoles), EDCl (362 mg, 1,89 mmoles), HOBt (255 mg, 1,89 mmoles) y Et3TN
(1,32 ml, 9,45 mmoles) a 10 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 horas y después se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 80-100%/hexanos), proporcionando 492 mg de 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil
5 pirazín-2-ilmetil)-benzamida, EM (M+H)=449.
De manera similar, aunque sustituyendo C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por 1-pirazín-2-il-etilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida, EM (M+H)=449.
10 De manera similar, aunque sustituyendo la C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por 3,5-difluoro-piridín-2-ilmetilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(3,5-difluoropiridín-2-ilmetil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida, p.f.=80,0ºC a 82,0ºC. De manera similar, aunque sustituyendo C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por (S)-2-hidroxi-1metil-etilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-benzamida, p.f.=124,0ºC a 125,0ºC.
15 Preparado de manera similar, aunque sustituyendo C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por ciclopropilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-ciclopropil-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida, P.f.=107,0ºC a 108ºC.
Preparado de manera similar, aunque sustituyendo el metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridín-2-il)-benzoico
20 por metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico, se preparó 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metilpirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida, EM (M+H)=429.
Preparado de manera similar, aunque sustituyendo el cloruro de isobutirilo en la etapa 1 por cloruro de 3-metilbutirilo, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida, EM
Preparado de manera similar, aunque sustituyendo el metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridín-2-il)-benzoico por metil-éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico en la etapa 1, se preparó (5-metil-pirazín-2-ilmetil)amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, p.f.=152ºC a 154,5ºC.
30
Los compuestos adicionales preparados utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 8: formulaciones
35 Se formularon preparaciones farmacéuticas para la administración por diversas vías tal como se muestra en las Tablas, posteriormente. La expresión “ingrediente activo” o “compuesto activo” tal como se utiliza en las Tablas se refiere a uno o más de los compuestos de fórmula I.
Composición para la administración oral
40
- Ingrediente
- % p/p
- Ingrediente activo
- 20,0%
- Lactosa
- 79,5%
- Estearato de magnesio
- 0,5%
Se mezclaron los ingredientes y se dispensaron en cápsulas que contenían aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula era aproximadamente una dosis diaria total.
45 Composición para la administración oral
- Ingrediente
- % p/p
- Ingrediente activo
- 20,0%
- Estearato de magnesio
- 0,5%
- Croscarmelosa sódica
- 2,0%
- Lactosa
- 76,5%
- PVP (polivinilpirrolidona)
- 1,0%
Se agruparon los ingredientes y se granularon utilizando un solvente, tal como metanol. A continuación la formulación se secó y se formó en tabletas (que contenían aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una 50 tableteadora apropiada.
Composición para la administración oral imagen35
(gut crómico 4-0 ó 5-0) en torno al nervio ciático próximo a la trifurcación. A continuación se dejó que las ratas se recuperasen de la cirugía. Los días 4 a 7 después de la cirugía las ratas fueron evaluadas inicialmente para alodinia inducida por frío introduciendo individualmente los animales en el baño de agua fría y registraron el número total de levantamientos de la pata lesionada durante un periodo de tiempo de 1 min: Levantan la pata lesionada fuera del 5 agua. No se registraron los levantamientos de pata asociados a la locomoción o recolocación del cuerpo. Las ratas que mostraron 5 levantamientos por minuto o más el día 4-7 tras la cirugía se consideró que mostraban alodinia al frío y se utilizaron en los estudios posteriores. En los estudios agudos, se administró por vía subcutánea (s.c.) el compuesto o compuestos de referencia de la presente invención 30 minutos antes de los ensayos. Se determinaron los efectos de la administración repetida de los compuestos de la presente invención sobre la alodinia al frío 14, 20 ó
10 38 h después de la última dosis oral del régimen siguiente: administración oral (p.o.) de vehículo, referencia o de un compuesto de la presente invención a intervalos de ~12 h (BID) durante 7 días.
Ejemplo 16: dolor de cáncer hueso en ratones C3H/HeJ
15 Se determinaron los efectos de los compuestos de la presente invención sobre el dolor óseo entre los días 7 y 18 tras la inyección intramedular de células de sarcoma 2472 en el fémur distal de ratones C3H/HeJ.
Concretamente, se cultivaron células tumorales NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC), las cuales se ha demostrado previamente que forman lesiones líticas en el hueso tras la inyección intramedular, y se cultivaron 20 y mantuvieron siguiendo las recomendaciones de la ATCC. Se inyectaron aproximadamente 105 células directamente en la cavidad medular del fémur distal en ratas C3H/HeJ anestesiadas. Desde aproximadamente el día 7, se evaluaron los ratones para comportamientos nocifensivos espontáneos (evitación y defensa), comportamientos nocifensivos inducidos por palpación (evitación y defensa), defensa ambulatoria forzada y utilización de las extremidades. Se determinaron los efectos de los compuestos de la presente invención tras una única
25 administración aguda (s.c.) el día 7-día 15. Además, se determinaron los efectos de la administración repetida (BID) de compuestos de la presente invención entre los días 7 y 15 en la primera hora posterior a la primera dosis los días 7, 9, 11, 13 y 15.
30
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-
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WO2009058299A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Merck & Co., Inc. | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain |
EP2215049B1 (en) * | 2007-10-31 | 2019-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
KR101284510B1 (ko) * | 2007-12-17 | 2013-07-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 p2x3 및/또는 p2x2/3 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도 |
AU2013273626B2 (en) * | 2007-12-17 | 2016-04-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and /or P2X2/3 purinergic receptor antagonists |
CN103214464B (zh) | 2007-12-17 | 2015-02-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途 |
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ES2570628T3 (es) * | 2007-12-17 | 2016-05-19 | Hoffmann La Roche | Nuevas arilamidas con sustitución imidazol |
ES2557281T3 (es) | 2008-02-29 | 2016-01-25 | Evotec Ag | Compuestos amida, composiciones y usos de los mismos |
US20110237578A1 (en) | 2008-09-18 | 2011-09-29 | Zhi-Liang Wei | Amide compounds, compositions and uses thereof |
EP2860178B1 (en) | 2008-10-31 | 2021-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010069794A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiadiazole-substituted arylamides |
EP2410858B1 (en) | 2009-03-23 | 2016-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain |
AU2010229144B2 (en) | 2009-03-23 | 2012-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3, receptor antagonists for treatment of pain |
EP2410857B1 (en) | 2009-03-23 | 2014-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
EP2246259B1 (en) | 2009-04-29 | 2012-12-12 | Eurocopter Deutschland GmbH | Rotor wing with integrated tension-torque-transmission element and method for its production |
CN105130957A (zh) | 2009-05-29 | 2015-12-09 | 拉夸里亚创药株式会社 | 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物 |
AR077033A1 (es) * | 2009-06-11 | 2011-07-27 | Hoffmann La Roche | Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas |
WO2010149578A2 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides |
ES2593405T3 (es) | 2009-06-22 | 2016-12-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas arilamidas sustituidas por benzoxazolona |
SG177301A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-02-28 | Hoffmann La Roche | Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists |
NZ604035A (en) * | 2010-06-04 | 2015-02-27 | Albany Molecular Res Inc | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
DK2951177T3 (en) * | 2013-01-31 | 2018-06-14 | Neomed Inst | IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
PT3230281T (pt) | 2014-12-09 | 2021-08-19 | Bayer Ag | Benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-ilo |
US10183937B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-01-22 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides |
WO2016169902A1 (en) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole derivatives for use in the treatment of psychiatric disorders |
EP3303299B1 (en) * | 2015-06-04 | 2019-04-24 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Imidazole derivatives |
JP6831376B2 (ja) * | 2015-10-06 | 2021-02-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
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AR108222A1 (es) * | 2016-05-05 | 2018-08-01 | Elanco Tiergesundheit Ag | Compuestos heteroaril-1,2,4-triazol y heteroaril-tetrazol |
EP3464246B1 (en) * | 2016-05-27 | 2020-07-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors |
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TWI741040B (zh) * | 2016-10-20 | 2021-10-01 | 德商拜耳作物科學公司 | 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法 |
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EP4251620A1 (en) | 2020-11-27 | 2023-10-04 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors |
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WO2024159288A1 (pt) * | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Eurofarma Laboratórios S.A. | Amidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
AU2566595A (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-21 | Glaxo Group Limited | P-2x receptors (purinoceptor family) |
US6133434A (en) * | 1997-04-28 | 2000-10-17 | Glaxo Group Limited | Purinergic receptor |
JP2000281664A (ja) * | 1999-03-30 | 2000-10-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
AU773892B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-06-10 | H. Lundbeck A/S | Selective NPY (Y5) antagonists |
JP2004501913A (ja) | 2000-06-23 | 2004-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | ヘテロアリール−フェニル置換Xa因子阻害剤 |
DE10055713A1 (de) | 2000-11-10 | 2002-05-23 | Dingwei Tim Yu | Neue Klasse von Antifungimitteln |
PA8557501A1 (es) * | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
AR037460A1 (es) * | 2001-11-30 | 2004-11-10 | Smithkline Beecham Plc | Compuesto de hidroxietileno, composicion farmaceutica que lo comprende, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para su preparacion |
US20030236439A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-12-25 | Gregory Agoston | Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol |
CA2480856A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl amides |
US7078423B2 (en) * | 2002-07-18 | 2006-07-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor |
JP2005533852A (ja) | 2002-07-18 | 2005-11-10 | セレテック エルエルシー | Edg−1受容体に関連した症状の治療方法 |
DE10312963A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
US20070060584A1 (en) | 2003-04-18 | 2007-03-15 | Chakravarty Prasun K | Biaryl substituted thiazoles, oxazoles and imidazoles as sodium channel blockers |
EP1763509B1 (en) * | 2004-07-02 | 2018-02-21 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Alpha-helical mimetics |
AU2006281497B2 (en) * | 2005-08-15 | 2012-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine and piperazine derivatives as P2X3 antagonists |
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