ES2604542T3 - Arilamidas con sustitución tetrazol - Google Patents

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ES2604542T3 ES07730213.1T ES07730213T ES2604542T3 ES 2604542 T3 ES2604542 T3 ES 2604542T3 ES 07730213 T ES07730213 T ES 07730213T ES 2604542 T3 ES2604542 T3 ES 2604542T3
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tetrazol
ethyl
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pyridin
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Li Chen
Lichun Feng
Ronald Charles Hawley
Minmin Yang
Michael Patrick Dillon
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es tetrazolilo sustituido opcionalmente, R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente o tienilo sustituido opcionalmente, R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6 o ciano, R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, o R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos forman un anillo carbocíclico C3-6, R5 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre metilo, etilo, n-propilo, fluoro, cloro, amino, metilamino o dimetilamino, R6 es H, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano, en el que "sustituido opcionalmente", al utilizarse en asociación con "fenilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" se refiere a fenilo, heteroarilo o heterociclilo que se encuentra sustituido opcionalmente de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R")n-COOR (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R")n-CONRaRb (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilaquilo).

Description

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En muchas realizaciones de fórmula I, R3 es hidrógeno y R4 es alquilo C1-6, preferentemente metilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R3 y R4 son hidrógenos.
5
En determinadas realizaciones de fórmula I, R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos pueden formar un anillo carbocíclico C3-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos 10 pueden formar un grupo ciclopropilo.
En muchas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-5-ilo sustituido opcionalmente en la posición 1 con alquilo
15 C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 o ciano. Preferentemente en dichas realizaciones la posición 1 se sustituye con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 o ciano.
20
En muchas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con haloalquilo C1-6.
25 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-lilo sustituido en la posición 5 con heteroalquilo C1-6 seleccionado de entre hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, o N,N-di-(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6.
30 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con haloalquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, trifluorometilo,
35 pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 1-hidroxietilo o dimetilaminometilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
40 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, N,N-di-(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; R2 es 4-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4cloro-2-fluorofenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-difluorofenilo o 2-cloro-4-metilfenilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo, y R5 es alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6-sulfanil-alquilo C1-6, alquil C1-6
45 sulfonil-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, N-alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, N,N-dialquil C1-6-aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heterociclil-alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, N,N-di-(alquil C1-6)-amino-alquilo
50 C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3,5-difluoro-piridín-2-ilo o 3,5-dicloro-piridín-2-ilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo, y R5 es alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6sulfanil-alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonil-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, N-alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, N,N-dialquil C1-6aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heterociclil-alquilo C1-6.
55 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; R2 es 4metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo o 2cloro-4-metilfenilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo, y R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilmetilo,
60 piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1,1-dioxotiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-il-metilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que cada uno de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo puede sustituirse
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100
(1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
114
(1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
115
(1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
116
(1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
150
(1-tiofén-3-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
151
(1-tiofén-3-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 408
152
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 386
153
(1-pirazín- 2 il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 404
157
(1-pirimidín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 386
162
(1-pirimidín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 404
163
(1-pirazín- 2 yl-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 420
189
((R)-1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 435
190
(1-pirazín- 2 yl-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 164,5 a 166,2 °C
191
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
204
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-terc-butil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
208
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 177,2 a 178,0°C
223
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 174,6 a 175,5°C
237
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 426
238
(1-piridazín-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
242
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 454
259
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
260
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
265
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 438
276
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxílico 452
292
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 466
299
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
307
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
312
(1-pirazín- 2 yl-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 434
318
(5-amino-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
319
(3-amino-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
320
((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 79,5 a 81,9°C
321
(1-piridín-2-il-ciclopropil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 110,0 a 114,0°C
324
(3-cloro-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 198,5 a 200,5°C
325
[1-(2-amino-pirimidín-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 184,0 a 185,0°C
327
[1-(6-amino-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
328
[1-(6-amino-pirazín-2-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 429
329
[1-(2-amino-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
330
[1-(2-dimetilamino-pirimidín-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 471
331
(6-amino-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
332
(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 416
336
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-etoxi-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3carboxílico 474
337
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5- [5-(1-etoxi-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3 474
carboxílico
338
(2-metilamino-piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
339
(2-dimetilamino-piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 458
341
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 470
342
[1-(2-dimetilamino-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 472
343
[1-(2-metilamino-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 458
344
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín- 2 -il- etil) benzamida 429
345
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirimidín-5-il-etil)-benzamida 429
346
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 165,0 a 168,0°C
347
(1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
348
(1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
349
[1-(2-metil-piridín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
350
(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 416
351
(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 402
352
(5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 430
353
(6-metilamino-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
354
(6-dimetilamino-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 442
355
(1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 454
356
[(S)-1-(6-metilamino-pirimidín-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 108,0 a 109,4°C
357
[1-(6-dimetilamino-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 456
358
[1-(6-metilamino-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 442
360
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbifenil3-carboxílico 458
361
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'metilbifenil-3-carboxílico 458
363
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
364
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 444
365
[1-(2-metilamino-pirimidín-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 154,0 a 155,0°C
366
(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 430
367
[1-(6-metil-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
369
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((R)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 444
370
(1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
371
(1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
372
(1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
374
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 448
375
(1-pirimidín-5-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 448
376
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbiphen-il-3-carboxílico 448
380
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 462
381
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbifenil-3-carboxílico 462
383
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3carboxílico 457
384
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5- [5-(1-dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metilbifenil-3-carboxílico 457
386
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 430
387
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil3-carboxílico 430
389
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 443
390
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 443
391
((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il] -4'-metil-bifenil-3carboxílico 90,092,0°C
392
[1-(6-metil-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 459
393
[1-(6-cloro-5-metil-piridín-2-il)-etil]-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 493
395
(2,6-dimetil-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
396
[1-(2,6-dimetil-piridín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
398
3-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 445
399
3-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 445
402
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 70,9 a 73,3°C
403
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 170,1 a 172,4°C
404
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 449
405
3-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 168,0 a 171,1°C (sal HCl)
406
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 179,5 a 181,2°C
407
3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 168,0 a 169,3°C
408
(2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 402
412
(6-metil-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 427
414
(3-metil-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 427
420
(3,5-difluoro-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 449
421
3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 429
422
3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 429
423
3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 443
424
3-(3,5-dimetil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 443
427
3-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 443
428
3-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 443
431
3-(3-cloro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 125,4 a 128,3°C (sal HCl)
432
3-(3-cloro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 185,4 a 186,3°C (sal HCl)
434
3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 447
435
3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 447
437
3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín- 2 -il- etil) benzamida 433
438
3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 433
440
N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 167,0 a 170,0°C (Sal HCl)
441
3-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 144,0 a 146,0°C (Sal HCl)
444
3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(3,5-difluoro-piridín-2-ilmetil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80,0 a 82,0°C
445
(6-fluoro-piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 80,0 a 81,0°C
446
3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(6-fluoro-piridín-2-ilmetil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80,0 a 81,0°C
448
N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-pentafluoroetil-tetrazol-1-il)benzamida 132,0 a 133,0°C (Sal HCl)
449
3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 134,0 a 135,0°C (Sal HCl)
452
3-[5-(1,1-difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)benzamida 188,0 a 190,0°C (Sal HCl)
453
3-[5-(1,1-difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 187,5 a 188,0°C (sal HCl)
458
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-((S)-1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 165,0 a 165,6°C (sal HCl)
460
3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)benzamida 473
461
3-(3-fluoro-5-metil-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)benzamida 473
464
3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 166,0 a 168,0°C (sal HCl)
465
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 109,0 a 110,0°C (Sal HCl)
467
N-(3,5-difluoro-piridín-2-ilmetil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 450
469
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-[1-(5-metil-piridín-2-il)-etil] -benzamida 153,0 a 155,0°C (Sal HCl)
470
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-[1-(6-metil-piridín-2-il)-etil] -benzamida 161,5 a 162,0°C
(Sal HCl)
471
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(6-trifluorometil-piridín-3-ilmetil)benzamida 149,0 a 151,0°C (Sal HCl)
475
3-(5-butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 443
476
3-(5-butil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 443
477
3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 451
478
3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 451
479
3-(5-fluorometil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 135,6 a 137,5°C (Sal HCl)
482
N-[(S)-1-(5-metil-pirazín-2-il)-etil]-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)benzamida 455
483
3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 88,0 a 89,0 5°C (Sal HCl)
484
3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 149,0 a 150,0°C (Sal HCl)
487
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 114,0 a 115,0°C (Sal HCl)
490
3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 465
491
3-(3,5-difluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 465
498
3-(5-terc-butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 443
99
3-(5-terc-butil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 443
500
3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 114,0 a 115,0°C (Sal HCl)
501
N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-benzamida 148,0 a 149,0°C (Sal HCl)
504
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 85,0 a 86,0°C (Sal HCl)
505
3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-benzamida 90,0 a 91,0°C (Sal HCl)
509
3-(5-ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 441
510
3-(5-ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)benzamida 441
511
3-(5-difluorometil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)benzamida 465
512
3-(5-difluorometil-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 465
513
3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 144,5 a 146,0°C (Sal HCl)
514
N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-benzamida 158,0 a 160,0°C (Sal HCl)
518
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-pirimidín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 430
519
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-pirimidín-2-il)-benzamida 430
522
3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 84,0 a 86,0°C (Sal HCl)
523
3-(5-fluoro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 80,0 a 83,0°C (Sal HCl)
525
3-[5-(1,1-Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-((S)-1-pirazín-2-il-etil)benzamida 85,0 a 86,0°C
528
3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(6-metil-piridín-3-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 414
532
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 447
533
3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 447
536
3-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida 427
537
3-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida 427
539
piridazín-4-ilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 386
540
(6-amino-piridín-2-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 115,7 a 118,5°C
541
(2-amino-pirimidín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 415
542
(2-amino-piridín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 249,7 a 251,0°C
543
(2-amino-piridín-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
550
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3carboxílico 478
555
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 480
561
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 494
572
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 418
598
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
627
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 484
632
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 446
638
(1-metil-2-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
640
(1-piridazín-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 93,3 a 96,6°C
641
(pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 400
648
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3-carboxílico 452
653
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 466
658
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 438
665
((R)-1-metil-2-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 428
677
piridazín-4-ilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 386
678
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 407
686
(pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
688
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 96,9 a 99,3°C
689
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-difluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 422
690
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3carboxílico 448
691
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-difluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 450
692
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3-carboxílico 436
695
5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [1-(6-cloro-pirimidín-4-il)-etil]-amida 75,0 a 78,5°C
696
((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 113,8 a 117,7°C
713
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 462
715
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 462
716
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 446
718
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
720
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 75,3 a 81,0°C
721
((R)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 83,0 a 86,9°C
722
((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 95,5 a 99,0°C
723
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 448
724
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 462
725
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 446
726
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 448
728
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 152,0 a 154,5°C
729
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 71,0 a 76,0°C
730
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 85,0 a 90,0°C
731
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 448
732
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil3-carboxílico 80,1 a 86,0°C
734
(piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 399
735
(piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 399
736
(piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 399
737
(piridín-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 431
738
(piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 431
739
(piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 431
741
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 52,0 a 55,0°C
743
3-(6-cloro-piridazín-3-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 450
745
((R)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 77,0 a 83,0°C
746
(1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 413
747
(1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 413
748
(1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 413
749
(1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 461
750
(1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 461
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(1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 461
752
(1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 445
753
(1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 445
4
(1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3 445
carboxílico
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(1-piridín-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 445
756
(1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 445
757
(1-piridín-4-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 445
758
(4-amino-2-metil-pirimidín-5-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 443
759
(2-amino-piridín-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
760
(6-amino-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
765
[(S)-1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 104,9 a 109,0°C
766
(2-hidroxi-1-piridín-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
791
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5- [5-(1-hidroxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 430
792
(6-metil-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 427
793
(6-metil-piridín-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 441
794
[(R)-1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 458
797
(1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
798
(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-(1-metoxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 444
800
((S)-1-pirazín-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 448
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3-(5-bromo-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)benzamida 494
804
3-(5-bromo-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida 494
Pueden prepararse compuestos de la presente invención mediante una diversidad de métodos ilustrados en los esquemas ilustrativos de reacción sintética mostrados y descritos posteriormente.
5 Los materiales de partida y reactivos utilizados para la preparación de dichos compuestos generalmente se encuentran disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por el experto en la materia siguiendo procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1 a 15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1 a 5 y suplementos, y Organic Reactions,
10 Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1 a 40. Los esquemas de reacción sintética siguientes son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención y pueden llevarse a cabo diversas modificaciones de estos esquemas de reacción sintética y podrán ser concebidos por el experto en la materia tras hacer referencia a la exposición contenida en la presente solicitud.
15 Los materiales de partida e intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo la filtración, la destilación, la cristalización y la cromatografía. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
20 A menos que se indique lo contrario, las reacciones indicadas en la presente memoria preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de reacción de entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 150ºC, más preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 125ºC, y más preferente y convenientemente a aproximadamente temperatura de laboratorio (o ambiente) (TA), por ejemplo a aproximadamente 20ºC.
25 El Esquema A a continuación ilustra un procedimiento sintético utilizable para preparar compuestos específicos de fórmula I, en la que R6, R11, R12 y R13 son tal como se define en la presente memoria.
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En la etapa 1 del Esquema A, se somete el ácido nitrobenzoico a a yodación bajo condiciones de ácido sulfúrico, proporcionando ácido yodonitrobenzoico b. El compuesto ácido benzoico b se hace reaccionar con compuesto ácido 5 arilborónico c en presencia de catalizador tetracis-(trifenilfosfina)paladio, proporcionando el compuesto ácido bifenílico d. El grupo ácido del ácido bifenílico d se protege mediante esterificación en la etapa 3, formando el metiléster de ácido bifenílico e. A continuación, el éster bifenílico e se somete a reducción, formando bifenilamina f en la etapa 4. Se lleva a cabo una reacción de ciclización en la etapa 5 mediante el tratamiento de la bifenilamina f con azida sódica y compuesto acetal g, proporcionando compuesto bifenil-tetrazol h. En la etapa 6, el grupo éster del
10 compuesto h se hidroliza, proporcionando el compuesto ácido i. En la etapa 7, se lleva a cabo la formación una amida mediante la reacción del compuesto bifenil-tetrazol i con amina j en presencia de carbodiimida, proporcionando el compuesto k, que es un compuesto de fórmula I según la invención.
Resultan posibles muchas variaciones del Esquema A, que podrá concebir el experto en la materia. El ácido
15 arilborónico se muestra en la etapa 2 como ácido fenilborónico, pero puede sustituirse por ácidos piridinil-borónicos en otras realizaciones de la invención. En muchas realizaciones, el compuesto amina h es una amina secundaria con estereoquímica específica. En determinadas realizaciones, la formación de amida de la etapa 7 puede llevarse a cabo antes de la formación de tetrazol en la etapa 5. El metanol en la etapa 3 puede sustituirse por otros alcoholes inferiores.
20 El Esquema B a continuación ilustra un procedimiento sintético utilizable para preparar compuestos específicos de fórmula (I), en la que R6, R11, R12 y R13 son tal como se define en la presente memoria.
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En la etapa 1 del Esquema B, el compuesto bifenil-amina f experimenta N-acilación mediante reacción con el anhídrido m, proporcionando el compuesto amida n. El anhídrido m puede ser sustituido por el cloruro de ácido correspondiente en muchas realizaciones. La amida n experimenta ciclización en la etapa 2 mediante reacción con azida sódica, rindiendo el compuesto bifenil-tetrazol h. Siguiendo el procedimiento del Esquema A, anteriormente, el compuesto h seguidamente puede hidrolizarse en la etapa 3, formando el compuesto ácido i, que se hace reaccionar con la amina j, proporcionando el compuesto k, que es un compuesto de fórmula I, tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como en el Esquema A, resultan posibles muchas variaciones del Esquema B, que podrán ser concebidas por el experto en la materia.
En la sección de Ejemplos, posteriormente, se indican datos concretos para producir los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son utilizables para el tratamiento de un amplio abanico de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, incluyendo estados de enfermedad del tracto urinario asociados a la obstrucción de la salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria, tales como una capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatitis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga y otros síntomas relacionados con la vejiga hiperactiva.
Los compuestos de la invención se espera que resulten útiles como analgésicos en el tratamiento de enfermedades y condiciones que cursan con dolor por una amplia diversidad de causas, incluyendo el dolor inflamatorio, el dolor quirúrgico, el dolor visceral, el dolor dental, el dolor premenstrual, el dolor central, el dolor debido a quemaduras, la migraña o las cefaleas de racimo, la lesión nerviosa, la neuritis, las neuralgias, el envenenamiento, la lesión isquémica, la cistitis intersticial, el dolor de cáncer, la infección vírica, parasitaria o bacteriana, las lesiones posttraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas) y el dolor asociado a trastornos funcionales del intestino, tales como el síndrome del intestino irritable.
Además, los compuestos de la invención resultan útiles para tratar trastornos respiratorios, incluyendo el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), el asma y el broncoespasmo.
Además, los compuestos de la invención resultan útiles para tratar los trastornos gastrointestinales, incluyendo el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad del intestino inflamatorio (EII), los cólicos biliares y otros trastornos biliares, el cólico renal, el SII con diarrea dominante y el dolor asociado a la distensión GI.
La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o una sal o solvato
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farmacéuticamente aceptable de los mismos, conjuntamente con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven utilidades similares. Los intervalos de dosis adecuados típicamente son de entre 1 y 500 mg diarios, preferentemente de entre 1 y 100 mg diarios, y más preferentemente de entre 1 y 30 mg diarios, según numerosos factores, tales como la severidad de la enfermedad que debe tratarse, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación a la que está destinada la administración y las preferencias y experiencias del profesional médico participante. El experto ordinario en la materia del tratamiento de dichas enfermedades podrá, sin necesidad de experimentación indebida y basándose en los conocimientos personales y la exposición de la presente solicitud, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como formulaciones farmacéuticas, incluyendo las adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflado. El modo de administración preferente generalmente es oral al utilizar un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse según el grado de la aflicción.
Puede introducirse un compuesto o compuestos de la invención, conjuntamente con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcionales al intervalo de dosis diaria que se pretende utilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para la utilización oral, o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal o en forma de soluciones inyectables estériles para la utilización parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por cada tableta, son, por consiguiente, formas de dosificación unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la invención pueden formularse en una amplia diversidad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, tabletas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tableta o un material de encapsulado. En forma de polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que presenta la capacidad ligante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferentemente contienen entre aproximadamente uno (1) y aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Entre los portadores adecuados se incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulado como portador, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin portadores, se encuentra circundado por un portador, que se encuentra asociado con el mismo. De manera similar se incluyen obleas y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas pueden resultar como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Entre otras formas adecuadas para la administración oral se incluyen preparaciones en forma líquida, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas poco antes de la utilización en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como la lecitina, el monooleato de sorbitán o la acacia. Pueden prepararse soluciones acuosas mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Pueden prepararse suspensiones acuosas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además
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Etapa 4: metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-nitro-benzoico (410 mg, 36,9 mmoles) en metanol se añadió SnCl2 (1,36 g, 6,03 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y después se
5 enfrió. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se disolvió en H2O y se basificó mediante la adición de Na2CO3 hasta pH=9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica se lavó con agua, solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente bajo vacío, proporcionando metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)benzoico (362 mg, 100%) en forma de aceite amarillo. EM (M+H)=244.
10 Etapa 5: metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico (362 mg, 1,51 mmoles) y NaN3 (182 g, 2,8 mmoles) en AcOH se añadió HC(OEt)3 (1.074 mg, 7,25 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 horas y después se enfrió hasta la TA. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se purificó
15 mediante cromatografía en gel de sílice, proporcionando metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-ilbenzoico en forma de sólido amarillo pálido (440 mg, 100%). EM (M+H)=296.
Etapa 6: ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico
20 Una solución de hidrato de LiOH (82 mg, 1,94 mmoles) en H2O (7 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de metil-éster de ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico (440 mg, 1,49 mmoles) en THF (4 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó hasta clarificar la solución de reacción. Se eliminó el solvente bajo vacío y la solución acuosa resultante se acidificó con HCl al 10% hasta pH=6∼7. Se recogió el precipitado resultante y se secó, proporcionando ácido 3-(5-metil-piridín-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico en forma de
25 un sólido amarillo (390 mg, 93%). EM (M+H)=282.
De manera similar se preparó 3-(5-fluoro-piridín-2-il)-N-(1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida, EM (M+H)=412.
30 De manera similar se preparó, aunque omitiendo la etapa 6, ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico, EM (M+H)=229.
De manera similar se preparó, aunque sustituyendo 2-bromo-5-metil-piridina por 2,5-dicloro-piridina en la etapa 3 y omitiendo la etapa 6, ácido 3-amino-5-(cloro-piridín-2-il)-benzoico, EM (M+H)=249.
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Preparación 3: ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico
El procedimiento sintético utilizado en la presente preparación se describe de manera general a continuación, en el Esquema E.
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Etapa 1: metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-nitro-benzoico
5 A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió 2-hidroxi-4-metilpiridina (17,9 mg, 0,164 mmoles), metil-éster de ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (40 mg, 0,137 mmoles), CuI (5,2 mg, 0,027 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min. para disolver 2-hidroxi-4-metilpiridina y metil-éster de ácido 3-yodo-5nitrobenzoico, añadiendo seguidamente 1,10-fenantrolina (9,84 mg, 0,055 mmoles) seguido de K3PO4 (174 mg, 0,082 mmoles). La mezcla de reacción se enjuagó con N2 y se calentó a 110ºC durante 24 horas. Tras enfriar hasta
10 la TA, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, proporcionando metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-nitro-benzoico en forma de un sólido amarillo pálido (39,45 mg, 61%). EM (M+H)=289.
15 Etapa 2: metil-éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-5-nitro-benzoico (1.000 mg, 3,47 mmoles) en metanol se añadió SnCl2 (2,63 g, 13,9 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y después se enfrió hasta la TA. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se disolvió en H2O y se basificó
20 mediante la adición de Na2CO3 hasta pH=9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica agrupada se lavó con agua, solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente bajo vacío, proporcionando metiléster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)benzoico (895 mg, 100%) en forma de sólido amarillo. EM (M+H)=260.
25 Etapa 3: metil-éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)5-tetrazol-1-il-benzoico
A una solución de metil-éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-benzoico (500 mg, 1,93 mmoles) y
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A una solución de 3-acetiltiofeno (2,0 g, 15,85 mmoles) y acetato amónico (12,2 g, 158,5 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió cianoborohidruro sódico (0,7 g, 11,1 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Tras la eliminación del metanol, se añadió agua (20 ml) al residuo y la solución resultante se basificó mediante adición de hidróxido sódico a pH=13. La solución acuosa se extrajo con diclorometano y la fase orgánica agrupada se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 1,5 g de 1-tiofén-3-il-etilamina, rendimiento: 75%. EM (M+H)=128.
Preparados de manera similar a partir de las heteroaril-metil-cetonas o fenil-metil-cetonas apropiadas se proporcionan:
1-piridín-2-il-etilamina,
1-piridín-3-il-etilamina,
1-piridín-4-il-etilamina,
1-(2-Fluoro-fenil)-etilamina,
1-(3-Fluoro-fenil)-etilamina,
1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilamina,
1-furan-2-il-etilamina,
1-(5-metil-furan)-2-il-etilamina,
1-tiazol-2-il-etilamina,
1-thien-2-il-etilamina,
1-Pirazín-2-il-etilamina,
1-Pirimidín-2-il-etilamina,
1-piridazín-4-il-etilamina, y otras 1-heteroaril-etilaminas y 1-aril-etilaminas.
Ejemplo 1: (1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (compuesto de referencia)
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema K.
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ESQUEMA K
Se añadió EDCl (54,0 mg, 0,282 mmoles) en una porción a 0ºC a una solución de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil3-carboxílico (60,0 mg, 0,214 mmoles), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmoles) y NMP (101,5 mg, 1,000 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). Tras la agitación de la reacción a 0ºC durante 1 hora, se añadió (S)-1-metil-2-morfolín-4-il-etilamina (50,0 mg, 0,230 mmoles). La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc), proporcionando (1-metil-2-morfolín-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico en forma de un sólido blanco (70 mg, 81%): EM (M+H)=407.
Se muestran en la Tabla 1 compuestos adicionales preparados mediante el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando la amina y los ácidos tetrazol-bifenil-carboxílicos apropiados.
Ejemplo
2: (1-furán-2-il-etil)-amida de ácido 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (ejemplo de
referencia)
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Etapa 1: metil-éster de ácido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Una mezcla de metil-éster de ácido 5-amino-4’-metil-bifenil-3-carboxílico (10,9 g, 45,2 mmoles), nitrito de isoamilo (36,5 ml, 271,4 mmoles) y diyodometano (23 ml, 271,4 mmoles) se agitó a TA durante 1 hora. A continuación, la mezcla se calentó a 65Ԩ y después se mantuvo a dicha temperatura durante 8 horas. La mezcla de reacción se llevó a TA y después se añadió una solución bajo agitación de piperidina/CH3CN (V: V = 90 ml: 90 ml). Se produjo una reacción exotérmica vigorosa. Se eliminaron los reactivos volátiles en exceso mediante evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua, solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con n-hexano, seguido de n-hexano/acetato de etilo (20:1), proporcionando metil-éster de ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3carboxílico en forma de un sólido blanco-amarillo (10,5 g, 66%).
Etapa 2: metil-éster de ácido 5-etilcarbamoil-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Se cargó un vial de 20 ml con metil-éster de ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (500 mg, 1,42 mmoles), Pd(OAc)2 (9,6 mg, 0,043 mmoles), Mo(CO)6 (413,5 mg, 1,566 mmoles), etilamina (2,0 M en MeOH, 1,068 ml, 2,136 mmoles), DBU (426 μl, 2,848 mmoles) y THF seco (10 ml). El vial se tapó inmediatamente con un septo de Teflon bajo aire y se irradió con microondas hasta alcanzar 100ºC durante 15 min. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro corto de Celite y el solvente y el exceso de DBU se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 210 mg de metil-éster de ácido 5etilcarbamoil-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (rendimiento: 50%). EM (M+H)=298.
Etapa 3: metil-éster de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Se añadió azida sódica (145,8 mg, 16,2 mmoles) a una solución de metil-éster de ácido 5-etilcarbamoil-4'-metilbifenil-3-carboxílico (210 mg, 0,7 mmoles) y SiCl4 (0,62 ml, 5,4 mmoles) en acetonitrilo seco (14 ml). Tras agitar la reacción a TA durante 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada fría de Na2CO3. Dicha mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó con Na2SO4 anhidro. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando 200 mg de metil-éster de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico (rendimiento: 89%). EM (M+H)=323.
Etapa 4: ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Una solución de LiOH·H2O (39,1 mg, 0,931 mmoles) en H2O (8 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de metiléster de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (200 mg, 0,621 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó hasta clarificar la mezcla. Se eliminó el THF bajo vacío y la solución acuosa se acidificó mediante adición de HCl al 10% hasta pH=3. Se recogió el precipitado y se secó, proporcionando ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico en forma de sólido blanco (162 mg, 84%). EM (M+H)=309.
Etapa 5: (2-metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4’-metil-bifenil-3-carboxílico
Se añadió EDCl (54,0 mg, 0,282 mmoles) en una parte a una solución de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico (70,0 mg, 0,229 mmoles), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmoles) y NMP (101,5 mg, 1,000 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0ºC. Tras agitar la reacción a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió 2-metoxi-1-metiletilamina (64,3 mg, 0,72 mmoles). La mezcla se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando (2-metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico en forma de sólido blanco (40 mg, 46%): EM (M+H)=380.
Los compuestos adicionales preparados utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 4: (2-metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4’-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (ejemplo de referencia)
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema N.
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Etapa 1: metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-isobutirilamino-benzoico
5 Se disolvió metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridín-2-il)-benzoico (1,5 g, 5,71 mmoles, de la Preparación 2) y Et3N (2,39 ml, 17,13 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno y se añadió cloruro de isobutirilo (72 ml, 6,85 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante dos horas y después se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,29 g de metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-isobutiril-amino-benzoico, EM (M+H)=333.
10
Etapa 2: metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico
Se disolvió metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-isobutirilamino (1,90 g, 5,71 mmoles) en acetonitrilo y se añadió NaN3 (3,71 g, 5,71 mmoles) y SiCl4 (1,64 ml, 14,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante
15 18 horas, después se enfrió y se vertió en solución acuosa saturada fría de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,84 g de metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico, EM (M+H)=358.
20 Etapa 3: ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico
Se disolvió metil-éster de ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico (1,84 g, 5,14 mmoles) en una mezcla de MeOH (15 ml), agua (2 ml) y THF (2 ml) y LiOH (308 mg, 12,86 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 horas y después se dividió entre agua y HCl acuoso 1 N. Las capas orgánicas agrupadas
25 se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,70 g de ácido 3-(5-cloropiridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico, p.f.=179,5ºC a 181,2ºC, EM (M+H)=344.
Etapa 4: 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida
30 Se añadió ácido 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico (650 mg, 1,89 mmoles), C-(5-metilpirazín-2-il)-metilamina (233 mg, 1,89 mmoles), EDCl (362 mg, 1,89 mmoles), HOBt (255 mg, 1,89 mmoles) y Et3TN
(1,32 ml, 9,45 mmoles) a 10 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 horas y después se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 80-100%/hexanos), proporcionando 492 mg de 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil
5 pirazín-2-ilmetil)-benzamida, EM (M+H)=449.
De manera similar, aunque sustituyendo C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por 1-pirazín-2-il-etilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida, EM (M+H)=449.
10 De manera similar, aunque sustituyendo la C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por 3,5-difluoro-piridín-2-ilmetilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-(3,5-difluoropiridín-2-ilmetil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida, p.f.=80,0ºC a 82,0ºC. De manera similar, aunque sustituyendo C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por (S)-2-hidroxi-1metil-etilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-benzamida, p.f.=124,0ºC a 125,0ºC.
15 Preparado de manera similar, aunque sustituyendo C-(5-metil-pirazín-2-il)-metilamina por ciclopropilamina en la etapa 4, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-N-ciclopropil-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida, P.f.=107,0ºC a 108ºC.
Preparado de manera similar, aunque sustituyendo el metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridín-2-il)-benzoico
20 por metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzoico, se preparó 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metilpirazín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida, EM (M+H)=429.
Preparado de manera similar, aunque sustituyendo el cloruro de isobutirilo en la etapa 1 por cloruro de 3-metilbutirilo, se preparó 3-(5-cloro-piridín-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-benzamida, EM
25 (M+H)=463.
Preparado de manera similar, aunque sustituyendo el metil-éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridín-2-il)-benzoico por metil-éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico en la etapa 1, se preparó (5-metil-pirazín-2-ilmetil)amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, p.f.=152ºC a 154,5ºC.
30
Los compuestos adicionales preparados utilizando el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 8: formulaciones
35 Se formularon preparaciones farmacéuticas para la administración por diversas vías tal como se muestra en las Tablas, posteriormente. La expresión “ingrediente activo” o “compuesto activo” tal como se utiliza en las Tablas se refiere a uno o más de los compuestos de fórmula I.
Composición para la administración oral
40
Ingrediente
% p/p
Ingrediente activo
20,0%
Lactosa
79,5%
Estearato de magnesio
0,5%
Se mezclaron los ingredientes y se dispensaron en cápsulas que contenían aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula era aproximadamente una dosis diaria total.
45 Composición para la administración oral
Ingrediente
% p/p
Ingrediente activo
20,0%
Estearato de magnesio
0,5%
Croscarmelosa sódica
2,0%
Lactosa
76,5%
PVP (polivinilpirrolidona)
1,0%
Se agruparon los ingredientes y se granularon utilizando un solvente, tal como metanol. A continuación la formulación se secó y se formó en tabletas (que contenían aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una 50 tableteadora apropiada.
Composición para la administración oral imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
(gut crómico 4-0 ó 5-0) en torno al nervio ciático próximo a la trifurcación. A continuación se dejó que las ratas se recuperasen de la cirugía. Los días 4 a 7 después de la cirugía las ratas fueron evaluadas inicialmente para alodinia inducida por frío introduciendo individualmente los animales en el baño de agua fría y registraron el número total de levantamientos de la pata lesionada durante un periodo de tiempo de 1 min: Levantan la pata lesionada fuera del 5 agua. No se registraron los levantamientos de pata asociados a la locomoción o recolocación del cuerpo. Las ratas que mostraron 5 levantamientos por minuto o más el día 4-7 tras la cirugía se consideró que mostraban alodinia al frío y se utilizaron en los estudios posteriores. En los estudios agudos, se administró por vía subcutánea (s.c.) el compuesto o compuestos de referencia de la presente invención 30 minutos antes de los ensayos. Se determinaron los efectos de la administración repetida de los compuestos de la presente invención sobre la alodinia al frío 14, 20 ó
10 38 h después de la última dosis oral del régimen siguiente: administración oral (p.o.) de vehículo, referencia o de un compuesto de la presente invención a intervalos de ~12 h (BID) durante 7 días.
Ejemplo 16: dolor de cáncer hueso en ratones C3H/HeJ
15 Se determinaron los efectos de los compuestos de la presente invención sobre el dolor óseo entre los días 7 y 18 tras la inyección intramedular de células de sarcoma 2472 en el fémur distal de ratones C3H/HeJ.
Concretamente, se cultivaron células tumorales NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC), las cuales se ha demostrado previamente que forman lesiones líticas en el hueso tras la inyección intramedular, y se cultivaron 20 y mantuvieron siguiendo las recomendaciones de la ATCC. Se inyectaron aproximadamente 105 células directamente en la cavidad medular del fémur distal en ratas C3H/HeJ anestesiadas. Desde aproximadamente el día 7, se evaluaron los ratones para comportamientos nocifensivos espontáneos (evitación y defensa), comportamientos nocifensivos inducidos por palpación (evitación y defensa), defensa ambulatoria forzada y utilización de las extremidades. Se determinaron los efectos de los compuestos de la presente invención tras una única
25 administración aguda (s.c.) el día 7-día 15. Además, se determinaron los efectos de la administración repetida (BID) de compuestos de la presente invención entre los días 7 y 15 en la primera hora posterior a la primera dosis los días 7, 9, 11, 13 y 15.
30

Claims (1)

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