JP2000281664A - チアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、好中球からの活性酸素の放出を抑
制する作用、サイトカイン産生抑制作用、接着抑制作用
等を有する新規チアゾール誘導体を提供することを課題
とする。 【解決手段】 本発明のチアゾール誘導体は、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルコ
キシ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群よ
り選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基等
を示す。Ｒ²はフリル環上に置換基として低級アルコキ
シ置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及
びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有するフリル基
等を示す。〕で表される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なチアゾール
誘導体に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品とし
て有用な新規チアゾール誘導体を提供することを課題と
する。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明のチアゾール誘導
体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般式
（１）で表される。

【０００４】

【化４】

【０００５】〔式中、Ｒ¹はフェニル環上に置換基とし
て低級アルコキシ基及び低級アルコキシ置換低級アルキ
ル基なる群より選ばれる基を１〜３個有することのある
フェニル基又はフェニル環上に置換基として低級アルキ
レンジオキシ基を有するフェニル基を示す。

【０００６】Ｒ²はフリル環上に置換基として低級アル
コキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有するフリ
ル基、ピロリル環上に置換基として低級アルコキシ置換
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及びカル
ボキシ基なる群より選ばれる基を有するピロリル基、チ
エニル環上に置換基として低級アルコキシ置換低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基
なる群より選ばれる基を有するチエニル基、ピリジル環
上に置換基として低級アルコキシ置換低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる群よ
り選ばれる基を有するピリジル基、又は基

【０００７】

【化５】

【０００８】を示す。

【０００９】ここで、Ｒ³は低級アルコキシカルボニル
基又はカルボキシ基を示す。Ｒ⁴は低級アルコキシ基を
示す。Ｒ⁵は水素原子、アジド置換低級アルキル基、水
酸基置換低級アルケニル基、シアノ置換低級アルキル
基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルキル
チオ置換低級アルキル基、低級アルキルスルホニル置換
低級アルキル基、ピロリジン環上に置換基として低級ア
ルキルカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれ
る基を有するピロリジニル基置換低級アルキル基、基−
Ａ−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ａは置換基として水酸基を有する低級ア
ルキレン基を示す。Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は異なって、
水素原子又は低級アルキル基を示す。）、基−Ｚ−ＮＲ
⁸Ｒ⁹（Ｚは低級アルキレン基又は基−ＣＯ−を示す。Ｒ
⁸及びＲ⁹は、同一又は異なって、水素原子、低級アルコ
キシ基、置換基として水酸基を有することのある低級ア
ルキル基、置換基として低級アルキル基又は低級アルコ
キシカルボニル基を有することのあるアミノ基、水酸
基、低級アルキルスルホニル基、置換基として低級アル
キル基を有することのあるアミノカルボニル基、シアノ
置換低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基又はハロゲン置換低級アルキル基を示す。）、オキ
シラニル基、又は基−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ¹⁰（Ｒ¹⁰は、水酸
基、低級アルコキシ基又は置換基として低級アルキル基
を有することのあるアミノ基を示す。）を示す。

【００１０】但し、Ｒ²がフリル環上に置換基として低
級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる群より
選ばれる基を有するフリル基、ピロリル環上に置換基と
して低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる
群より選ばれる基を有するピロリル基、チエニル環上に
置換基として低級アルコキシカルボニル基及びカルボキ
シ基なる群より選ばれる基を有するチエニル基、ピリジ
ル環上に置換基として低級アルコキシカルボニル基及び
カルボキシ基なる群より選ばれる基を有するピリジル基
を示すか、或いはＲ²が基

【００１１】

【化６】

【００１２】を示し、且つＲ³が低級アルコキシカルボ
ニル基又はカルボキシ基、Ｒ⁴が低級アルコキシ基、Ｒ⁵
が水素原子を示す場合には、Ｒ¹はフェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのある
フェニル基又はフェニル環上に置換基として低級アルキ
レンジオキシ基を有するフェニル基であってはならな
い。〕 好中球は、生体に於いて侵入した外敵に対し、遊走反
応、貧食作用、活性酸素Ｏ₂ ^-の産生、リソゾーム酵素の
放出によって殺菌作用を示し、生体防御で重要な役割を
担っていると考えられている。ところが、この生体防御
反応と共に、各組織の虚血、及びそれに引き続く血液の
再灌流時、或いは急性期の炎症時において組織或いは好
中球が放出する活性酵素が、細胞を破壊し組織機能に障
害を与えるということが、明らかにされてきている〔B.
R.Lucchesi，アニュアル レビューオブ ファーマコロ
ジー アンド トキシコロジー（Ann.Rev.Pharmacol.To
xicol.）,26,201(1986)；B.A.Freeman et al., ラボラ
トリー インベスティゲーション（Laboratory Investi
gation)，47,412(1982)；E.Braunwald.,R.A.Kloner,ジ
ャーナル オブ クリニカル インベスティゲーション
（J.Clin. Invest.),76,1713(1985)；J.L.Romson et a
l.,サーキュレーション（Circulation），67,1016(198
3)〕。

【００１３】上記一般式（１）で表されるチアゾール誘
導体又はその塩は、好中球からの活性酸素の放出を抑制
し、又は活性酸素種（ラジカル）を除去（スカベンジ）
する活性を有する。従って、過酸化脂質の生体内生成を
防止する作用及びこれを低下させる作用を発揮する。

【００１４】従って、本発明の化合物は、上記活性酸素
種の過剰発生、過酸化脂質の生体内蓄積、或いはこれら
に対する防御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾患の
予防及び治療剤として有用である。より具体的には、本
発明の化合物は、虚血及び血液再開通に伴う障害から各
種組織細胞を保護するような薬剤、例えばストレス性潰
瘍等の消化器性潰瘍に対する治療剤；心筋梗塞・不整脈
等の心臓虚血疾患に対する治療剤；脳出血・脳梗塞・一
過性脳虚血発作等の脳血管疾患に対する治療剤；移植・
微小循環不全等による障害に対する肝及び腎機能改善
剤；又は、虚血以外の原因で異常に発生した活性酸素に
よると考えられる各種細胞障害を抑制する様な薬剤、例
えばベーチェット病、皮膚血管炎、潰瘍性大腸炎、悪性
リウマチ、関節炎、動脈硬化、糖尿病、成人呼吸窮迫症
候群（Adult Respinatory DistressSyndrom、ＡＲＤ
Ｓ）等の治療剤として医薬品分野で有用である。

【００１５】また、上記一般式（１）で表されるチアゾ
ール誘導体又はその塩は、サイトカイン産生抑制作用、
特にＴＮＦ−α産生抑制作用、及び接着抑制作用を有す
る。

【００１６】生体の免疫応答、炎症反応、造血反応等の
生体機能の発現を抑制する蛋白因子として数多くのサイ
トカインが発見され、その構造や作用が解明されるにつ
れて、該サイトカインの作用が免疫系に限らず、生体の
様々な機能に影響を及ぼし、生体の発生、分化、恒常性
維持や病態生理とも関連深いことが明らかにされつつあ
る。

【００１７】サイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＩＬ
−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ等多数知られており、各
種薬理作用を有することも知られている。

【００１８】上記サイトカインの内でＴＮＦ（Tumor Ne
crosis Factor:腫瘍壊死因子）−αは、抗腫瘍性のサイ
トカインとして発見され、抗癌剤として期待されたが、
その後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一である
ことが判明し、ＩＬ−１等の他のサイトカインの産生刺
激作用や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシ
ンショック誘発作用、内皮細胞の白血球接着蛋白である
ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２（Intercellular adhesion
molecules）、ＥＬＡＭ（Endothelial Leukocyte adhe
sion molecule-1 ）等を増加させて白血球が内皮細胞に
付着するのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作
用等の関節炎の成因作用等が報告されている〔Beutler,
B., et al., Nature, 316, 552-554(1985) : Peetre,
C., et al., J.Clin.Invest.,78, 1694-1700(1986) : K
urt-Jones,E.A., et al., J.Immunol.,139, 2317-2324
(1987) : Bevilacqua,M.P., et al., Science, 241, 11
60-1165(1989) : Akatu,K. & Suda,T., Medical Practi
ce, 8 (9) 1393-1396(1991)〕。

【００１９】更に、細菌や寄生虫の感染症では、血液中
や髄液中のＴＮＦの濃度が上昇すると報告されている
〔Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
: Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
〕。

【００２０】また、慢性関節リウマチ（Rheumatoid Art
hritis; RA）でも、関節液中や血清中にＴＮＦ活性が認
められ、この活性はＴＮＦ−α活性であると報告されて
いる〔Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041
(1988) : Chu,C.Q., et al.,Arthritis Rheum.,34, 112
5-1132(1991) : Macnaul,K.L., et al., J.Immunol., 1
45, 4154-4166(1990) : Brennan,F.M., et al., J.Immu
nol.,22, 1907-1912(1992) : Brennan,F.M., et al., B
ri.J.Rheum., 31, 293-298(1992) 〕。

【００２１】また、重篤な呼吸器疾患であるＡＲＤＳ
（Acute Respiratory Distress Syndrom: 急性呼吸促迫
症候群）患者の喀痰中でもＴＮＦ濃度が上昇しているこ
とが報告され〔Millar,A.B., et al., Nature,324, 73
(1986)〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦが関与す
るとされている〔Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74
(1986)〕。

【００２２】また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に
血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告
されており〔Latini,R.,et.al.,J.Cardiovasc.Pharmaco
l.,23,1-6(1994)〕、このような病態におけるＴＮＦ−
αの関与が示唆されている〔Lefer,A.M.,et.al.,Scienc
e,249 ,61-64(1990)〕。更に最近、ＴＮＦ−αが心筋収
縮力を抑制することが報告されている〔Finkel,M.S.,e
t.al.,Science, 257 ,387-389(1992);Pagani,D.F.,et.a
l.,J.Clin.Invest., 90,389-398(1992)〕。

【００２３】しかるに、現在、上記慢性関節リウマチ、
エンドトキシンショックやＡＲＤＳ等の各疾患に対して
満足できる結果を奏する化学療法剤は、未だ開発されて
おらず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、
抗生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。
また、上記の通り、これら各疾患と、ＴＮＦ−αの濃度
上昇や活性上昇とが、深い関連を持つことが示唆される
に至り、最近ＴＮＦ−α抗体等のこれらの疾患治療への
適用も試みられつつあるが、これらも尚、満足な結果を
得られるには至っておらず、斯かる各疾患の治療のため
の、殊にＴＮＦ−αの過剰産生を抑制できる新しい作用
機序による薬剤の開発が当業界で要望される現状にあ
る。

【００２４】ＩＬ−６は、抗原刺激により、活性化され
たＢ細胞は増殖し、抗体産生細胞へと分化するが、その
分化に関与するサイトカインとして知られている。

【００２５】該ＩＬ−６は、Ｂ細胞の抗体産生系に重要
な役割を果たしているだけでなく、Ｔ細胞に増殖分化誘
導することや、肝細胞に作用して急性期の蛋白の合成を
誘導すること、造血系細胞に対して多分化能コロニー形
成を促すこと等、免疫系だけでなく造血系、神経系、肝
等の生体防御系の重要な因子であることが明らかであ
る。

【００２６】ＩＬ−６が関与していると考えられる疾患
としては、高γグロブリン血症、慢性関節リウマチ、全
身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）等一連の自己免疫疾
患、モノクローナルＢ細胞異常症（ミエローマ等）、ポ
リクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン
（Castleman）症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュ
ウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、
乾癬、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症等
が挙げられる。

【００２７】ＩＬ−１βは多様な生理活性が知られてお
り、斯かる活性としては具体的には、腫瘍細胞抑制作
用、活性化Ｔ細胞よりのサイトカイン産生亢進作用、繊
維芽細胞、滑膜細胞及び血管内皮の増殖作用、細胞の異
化作用及び発熱作用、活性化Ｂ細胞の分化作用、ＮＫ活
性の増強作用、好中球接着作用、炎症に対する作用、放
射線障害防止作用等が挙げられる。

【００２８】ＩＬ−１βの産生が亢進し、過剰に生産さ
れる状態になった場合、種々の疾患の原因となることが
考えられる。例えば、慢性関節リウマチ、種々の慢性炎
症性疾患等が挙げられる。

【００２９】ＩＦＮには種々の生物活性が知られてお
り、実際、ＩＦＮは、多くの疾患で組織中や血液中に検
出される。ＩＦＮが病態形成に強く関与していると考え
られる疾患には、ウィルス感染症、ウィルス以外の微生
物による感染症、慢性関節リウマチ、ＳＬＥ等の膠原
病、Ｉ型アレルギー、ブドウ膜炎、ベーチェット病、サ
ルコイドーシス、動脈硬化、糖尿病、劇症肝炎、悪性腫
瘍、川崎病、皮膚・粘膜の創傷治癒等が挙げられる〔医
学のあゆみ、174(14),p1077,1995〕。

【００３０】また、好中球は生体において侵入した外敵
に対し、遊走反応、貧食作用、活性酸素の産生、リソゾ
ーム酵素の放出によって殺菌作用を発現する。ところ
が、各組織の虚血・再灌流時或いは急性の炎症時におい
て、好中球が血管内皮細胞に接着し組織に浸潤すること
が、その後の組織障害の発端となることが知られてい
る。

【００３１】上記のようにサイトカインの異常産生等に
より、各種サイトカインが過剰な状態になった場合には
種々の疾患の原因となることが知られており、サイトカ
インの異常な状態を改善して各種の疾患を予防乃至治療
することが望まれている。

【００３２】また、好中球の血管内皮細胞の接着による
組織障害を抑制する薬剤が望まれている。

【００３３】上記一般式（１）で表されるチアゾール誘
導体及びその塩は更にサイトカイン産生抑制作用、特に
ＴＮＦ−α産生抑制作用、及び接着抑制作用を有する。

【００３４】従って、本発明の化合物は、サイトカイン
産生異常、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、Ｉ
ＦＮ−γ等の産生異常に伴う各種疾患又は接着作用の亢
進状態に伴う各種疾患に有効である。特に慢性関節リウ
マチ、エンドトキシンショック、胃液等の誤飲や毒性ガ
ス又は敗血症等に起因するＡＲＤＳ、熱傷、喘息等の各
疾患、心筋虚血状態である心筋梗塞、ウィルス性心筋炎
の急性期、特発性拡張型心筋症、虚血性心筋症等の慢性
心不全等の予防乃至治療剤として、冠動脈バイパス手術
（ＣＡＢＧ）時や人工心肺使用時の虚血再灌流障害、Ｓ
ＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）からの臓器不全（重症
急性膵炎、ＤＩＣ等）への移行、肝臓癌等の肝切除後の
肝不全や重傷急性膵炎等に起因する多臓器不全、潰瘍性
大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患、高γグロブリン
血症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化
症等一連の自己免疫疾患、癌転移抑制、移植時による拒
絶反応抑制、モノクローナルＢ細胞異常症（ミエローマ
等）、ポリクローナルＢ細胞異常症、心房粘液腫、カス
トルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増
殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、
アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨
粗しょう症、糖尿病、敗血症、動脈硬化、血管炎、肝炎
等の炎症性疾患の予防乃至治療剤として、好適に使用さ
れ得る。

【００３５】適応症に関する文献を以下に列挙する。 （１）移植に関する文献 （ａ）Kojima, Y. et al., (1993) Cardiovasc. Surg.,
1,577-582 （ｂ）Yamataka, T et al., (1993) J. Pediatr. Sur
g., 28,1451-1457 （ｃ）Stepkowshi, S.M. et al., (1994) J Immunol.,
153,5336-5346。 （２）喘息に関する文献 （ａ）Ohkawara, Y. et al., (1995) Am J. Respir. Ce
ll Mol. Biol.,12,4-12 （ｂ）Chihara, J. et al., (1995) Immunol. Lett.,4
6,241-244 （ｃ）Hakansson, L. et al., (1995) J. Allergy Cli
n. Immunol., 96,941-950。 （３）動脈硬化に関する文献 （ａ）Poston, R.N. et al., (1992) Am. J. Pathol.,
140,665-673 （ｂ）Ross,P., (1993) Nature, 362,801-809 （ｃ）Li, H. et al., (1993) Arterioscler. & Throm
b.,13,197-204 （ｄ）Walpola, P.L. et al., (1995) Artherioscler.
Thromb. Vasc. Biol.,15,2-10。 （４）癌転移に関する文献 （ａ）Garofalo, A. et al., (1995) Cancer Res.,55,4
14-419 （ｂ）Gardner, M.J. et al., (1995) Cancer Lett.,9
1,229-234。 （５）糖尿病に関する文献 （ａ）McLeod, D.S. et al., (1995) Am. J. Pathol,14
7,642-653 （ｂ）Schmidt, A.M. et al., (1995) J. Clin. Inves
t.,96,1395-1403 （ｃ）Jakubowski, A. et al., (1995) J.Immunol., 15
5,938-946。 （６）多発性硬化症に関する文献 （ａ）Dore-Duffy, P. et al., (1993) Adv.Exp. Med.
Biol.,331,243-248 （ｂ）Mizobuchi, M. and Iwasaki, Y., (1994) Nippon
Rinsho,52,2830-2836 （ｃ）Cannella, B. and Raine, C.S., (1995) Ann. Ne
urol.,37,424-435。 （７）多臓器不全に関する文献 （ａ）Law, M.M. et al., (1994) J.Trauma., 37,100-1
09 （ｂ）Anderson, J.A. et al, (1996) J. Clin. Inves
t.,97, 1952-1959。 （８）アトピー性皮膚炎に関する文献 （ａ）Meng, H. et al., (1995) J. Cell Physiol., 16
5,40-53 （ｂ）Santamaria, L.F. et al., (1995) Int. Arch. A
llergy Immunol.,107,359-362 （ｃ）Wakita, H. et al., (1994) J.Cutan. Pathol.,
21, 33-39。 （９）乾癬に関する文献 （ａ）Groves, R.W. et al., (1993) J. Am. Acad. Der
matol., 29,67-72 （ｂ）Uyemura, K., (1993) J.Invest. Dermatol.,101,
701-705 （ｃ）Lee, M.L. et al, (1994) Australas J. Dermato
l., 35,65-70 （ｄ）Wakita, H. and Takigawa, M., (1994) Arch. De
rmatol.,130,457-463。 （１０）慢性関節リウマチに関する文献 （ａ）Hale, P.L. et al., (1993) Arthritis Rheum.,
32,22-30 （ｂ）Iigo Y. et al., (1991) J.Immunol.,147,4167-4
171。 （１１）急性呼吸促迫症候群に関する文献 （ａ） Tate, R.M. and Repine, J.E., (1983) Am. Re
v. Respir. Dis., 128,552-559 （ｂ）Beutler, B., Milsark, I.W. and Cerami, A.C.,
(1985) Science,229,869-871 （ｃ）Holman, R.G. and Maier, R.V., (1988) Arch.Su
rg.,123,1491-1495 （ｄ）Windsor, A. et al, (1993) J. Clin. Invest,9
1,1459-1468 （ｅ）van der Poll, T. and Lowry, S.F., (1995) Pro
g. Surg. Basel. Karger, 20,18-32。 （１２）虚血再灌流障害に関する文献 （ａ）Yamazaki, T. et al., (1993) Am. J.Pathol.,14
3,410-418 （ｂ）Vaage, J. and Valen, G., (1993) Acand. J. Th
orac. Cardiovasc. Surg. Suppl., 41 （ｃ）McMillen, M.A. et al, (1993) Am. J. Surg.,16
6,557-562 （ｄ）Bevilacqua, M.P. et al (1994) Annu. Rev. Me
d.,45,361-378 （ｅ）Panes, J. and Granger, D.N., (1994) Dig. Di
s.,12,232-241。 （１３）炎症性腸疾患に関する文献 （ａ）Mahida, Y.R. et al., (1989) Gut,30,835-838 （ｂ）Nakamura, S. et al., (1993) Lab. Invest., 6
9,77-85 （ｃ）Beil, W.J. et al., (1995) J. Luekocyte Bio.,
58,284-298 （ｄ）Jones, S.C. et al., (1995) Gut, 36,724-730。 （１４）ＳＩＲＳに関する文献 （ａ）K.Mori, M.Ogawa, (1996) Molecular Medicine,
33, 9,1080-1088 （ｂ）Dinarello, C.A. et al., (1993) JAMA,269, 182
9。

【００３６】本発明の一般式（１）のチアゾール誘導体
には、下記の種々の態様の化合物が包含される。これら
の態様においてＲ⁴及びＲ⁵は、すべて前記一般式（１）
における定義と同じである。 （１）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群より
選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基を示
し、Ｒ²がフリル環上に置換基として低級アルコキシ置
換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及びカ
ルボキシ基なる群より選ばれる基を有するフリル基であ
る前記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体又はそ
の塩。 （２）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群より
選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基を示
し、Ｒ²がピロリル環上に置換基として低級アルコキシ
置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及び
カルボキシ基なる群より選ばれる基を有するピロリル基
である前記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体又
はその塩。 （３）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群より
選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基を示
し、Ｒ²がチエニル環上に置換基として低級アルコキシ
置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及び
カルボキシ基なる群より選ばれる基を有するチエニル基
である前記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体又
はその塩。 （４）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群より
選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基を示
し、Ｒ²がピリジル環上に置換基として低級アルコキシ
置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及び
カルボキシ基なる群より選ばれる基を有するピリジル基
である前記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体又
はその塩。 （５）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルキレ
ンジオキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ²が基

【００３７】

【化７】

【００３８】を示し、且つＲ³が低級アルコキシカルボ
ニル基である前記一般式（１）で表されるチアゾール誘
導体又はその塩。 （６）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群より
選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基を示
し、Ｒ²が基

【００３９】

【化８】

【００４０】を示し、且つＲ³がカルボキシ基である前
記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体又はその
塩。 （７）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルキレ
ンジオキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ²がフリル
環上に置換基として低級アルコキシ置換低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる
群より選ばれる基を有するフリル基である前記一般式
（１）で表されるチアゾール誘導体又はその塩。 （８）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルキレ
ンジオキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ²がピロリ
ル環上に置換基として低級アルコキシ置換低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる
群より選ばれる基を有するピロリル基である前記一般式
（１）で表されるチアゾール誘導体又はその塩。 （９）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルキレ
ンジオキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ²がチエニ
ル環上に置換基として低級アルコキシ置換低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる
群より選ばれる基を有するチエニル基である前記一般式
（１）で表されるチアゾール誘導体又はその塩。 （１０）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルキ
レンジオキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ²がピリ
ジル環上に置換基として低級アルコキシ置換低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基な
る群より選ばれる基を有するピリジル基である前記一般
式（１）で表されるチアゾール誘導体又はその塩。 （１１）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルキ
レンジオキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ²が基

【００４１】

【化９】

【００４２】を示し、且つＲ³が低級アルコキシカルボ
ニル基である前記一般式（１）で表されるチアゾール誘
導体又はその塩。 （１２）Ｒ¹がフェニル環上に置換基として低級アルキ
レンジオキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ²が基

【００４３】

【化１０】

【００４４】を示し、且つＲ³がカルボキシ基である前
記一般式（１）で表されるチアゾール誘導体又はその
塩。

【００４５】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。

【００４６】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。

【００４７】低級アルコキシ置換低級アルキル基として
は、例えばメトキシメチル、３−メトキシプロピル、エ
トキシメチル、４−エトキシブチル、６−プロポキシヘ
キシル、５−イソプロポキシペンチル、１、１−ジメチ
ル−２−ブトキシエチル、２−メチル−３−tert−ブト
キシプロピル、２−ペンチルオキシエチル、ヘキシルオ
キシメチル、１，１−ジメトキシメチル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が１〜２個置換し
た炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げる
ことができる。

【００４８】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群より
選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基とし
ては、例えば、フェニル、２−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキ
シフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェ
ニル、４−イソプロポキシフェニル、４−ペンチルオキ
シフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジ
メトキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシ
フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメ
トキシフェニル、３−プロポキシ−４−メトキシフェニ
ル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジペンチル
オキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、
４−メトキシ−３−エトキシフェニル、３−ｎ−プロポ
キシ−４−メトキシフェニル、２−メトキシメチルフェ
ニル、３−（３−メトキシプロピル）フェニル、４−エ
トキシメチルフェニル、２−（４−エトキシブチル）フ
ェニル、３−（６−プロポキシヘキシル）フェニル、４
−（５−イソプロポキシペンチル）フェニル、２−
（１，１−ジメチル−２−ブトキシエチル）フェニル、
３−（２−メチル−３−tert−ブトキシプロピル）フェ
ニル、４−（２−ペンチルオキシエチル）フェニル、２
−ヘキシルオキシメチルフェニル、４−メトキシ−３−
（２−メトキシエチル）フェニル、４−メトキシ−３−
（２−エトキシエチル）フェニル、４−エトキシ−３−
（２−メトキシエチル）フェニル、４−エトキシ−３−
（２−エトキシエチル）フェニル、３−メトキシ−４−
（２−メトキシエチル）フェニル、３−メトキシ−４−
（２−エトキシエチル）フェニル、３−エトキシ−４−
（２−メトキシエチル）フェニル、３−エトキシ−４−
（２−エトキシエチル）フェニル、３−エトキシ−４−
（２−メトキシエチル）フェニル、３，４−ジメトキシ
メチルフェニル、３，４，５−トリメトキシメチルフェ
ニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及び炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ基が１〜２個置換した炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基なる群より選ばれる
基を１〜３個有することのあるフェニル基を挙げること
ができる。

【００４９】低級アルキレンジオキシ基としては、例え
ばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレン
ジオキシ、テトラメチレンジオキシ基等の炭素数１〜４
の直鎖又は分枝鎖状のアルキレンジオキシ基を挙げるこ
とができる。

【００５０】フェニル環上に置換基として低級アルキレ
ンジオキシ基を有するフェニル基としては、例えば、
３，４−メチレンジオキフェニル、３，４−エチレンジ
オキシフェニル、２，３−トリメチレンジオキシフェニ
ル、３，４−テトラメチレンジオキシフェニル基等のフ
ェニル環上に置換基として炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖状のアルキレンジオキシ基を有するフェニル基を例示
できる。

【００５１】フリル環上に置換基として低級アルコキシ
置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及び
カルボキシ基なる群より選ばれる基を有するフリル基と
しては、例えば、２−カルボキシフリル、３−カルボキ
シフリル、２，３−ジカルボキシフリル、２，３，５−
トリカルボキシフリル、２−メトキシカルボニルフリ
ル、３−エトキシカルボニルフリル、２，３−ジメトキ
シカルボニルフリル、２，３，５−トリメトキシカルボ
ニルフリル、２−メトキシメチルフリル、３−（３−メ
トキシプロピル）フリル、２−エトキシメチルフリル、
３−（４−エトキシブチル）フリル、２−（６−プロポ
キシヘキシル）フリル、３−（５−イソプロポキシペン
チル）フリル、２−（１，１−ジメチル−２−ブトキシ
エチル）フリル、３−（２−メチル−３−tert−ブトキ
シプロピル）フリル、２−（２−ペンチルオキシエチ
ル）フリル、３−ヘキシルオキシメチルフリル、２，３
−ジメトキシメチルフリル、２，３，４−トリメトキシ
メチルフリル、２−メトキシカルボニル−３−メトキシ
メチルフリル、２−カルボキシ−３−メトキシメチルフ
リル基等のフリル環上に置換基として炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が１〜２個置換した炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基及びカルボキ
シ基なる群より選ばれる基を１〜３個有するフリル基を
挙げることができる。

【００５２】ピロリル環上に置換基として低級アルコキ
シ置換低級アルキル基及びカルボキシ基なる群より選ば
れる基を有するピロリル基としては、例えば、２−カル
ボキシピロリル、３−カルボキシピロリル、２，３−ジ
カルボキシピロリル、２，３，５−トリカルボキシピロ
リル、２−メトキシカルボニルピロリル、３−エトキシ
カルボニルピロリル、２，３−ジメトキシカルボニルピ
ロリル、２，３，５−トリメトキシカルボニルピロリ
ル、２−メトキシメチルピロリル、３−（３−メトキシ
プロピル）ピロリル、２−エトキシメチルピロリル、３
−（４−エトキシブチル）ピロリル、２−（６−プロポ
キシヘキシル）ピロリル、３−（５−イソプロポキシペ
ンチル）ピロリル、２−（１，１−ジメチル−２−ブト
キシエチル）ピロリル、３−（２−メチル−３−tert−
ブトキシプロピル）ピロリル、２−（２−ペンチルオキ
シエチル）ピロリル、３−ヘキシルオキシメチルピロリ
ル、２，３−ジメトキシメチルピロリル、２，３，４−
トリメトキシメチルピロリル、２−メトキシカルボニル
−１−メトキシメチルピロリル、２−カルボキシ−１−
メトキシメチルピロリル基等のピロリル環上に炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が１〜２個置換し
た炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基及び
カルボキシ基なる群より選ばれる基を１〜３個有するピ
ロリル基を挙げることができる。

【００５３】チエニル環上に置換基として低級アルコキ
シ置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及
びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有するチエニル
基としては、例えば、２−カルボキシチエニル、３−カ
ルボキシチエニル、２，３−ジカルボキシチエニル、
２，３，５−トリカルボキシチエニル、２−メトキシカ
ルボニルチエニル、３−エトキシカルボニルチエニル、
２，３−ジメトキシカルボニルチエニル，２，３，５−
トリメトキシカルボニルチエニル、２−メトキシメチル
チエニル、３−（３−メトキシプロピル）チエニル、２
−エトキシメチルチエニル、３−（４−エトキシブチ
ル）チエニル、２−（６−プロポキシヘキシル）チエニ
ル、３−（５−イソプロポキシペンチル）チエニル、２
−（１，１−ジメチル−２−ブトキシエチル）チエニ
ル、３−（２−メチル−３−tert−ブトキシプロピル）
チエニル、２−（２−ペンチルオキシエチル）チエニ
ル、３−ヘキシルオキシメチルチエニル、２，３−ジメ
トキシメチルチエニル、２，３，４−トリメトキシメチ
ルチエニル、２−メトキシカルボニル−３−メトキシメ
チルチエニル、２−カルボキシ−３−メトキシメチルチ
エニル基等のチエニル環上に置換基として炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が１〜２個置換した炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基及びカル
ボキシ基なる群より選ばれる基を１〜３個有するチエニ
ル基を挙げることができる。

【００５４】ピリジル環上に置換基として低級アルコキ
シ置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及
びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有するピリジル
基としては、例えば、２−カルボキシピリジル、３−カ
ルボキシピリジル、２，３−ジカルボキシピリジル、
２，３，５−トリカルボキシピリジル、２−メトキシカ
ルボニルピリジル、３−エトキシカルボニルピリジル、
２，３−ジメトキシカルボニルピリジル、２，３，５−
トリメトキシカルボニルピリジル、２−メトキシメチル
ピリジル、３−（３−メトキシプロピル）ピルジル、２
−エトキシメチルピリジル、３−（４−エトキシブチ
ル）ピリジル、２−（６−プロポキシヘキシル）ピリジ
ル、３−（５−イソプロポキシペンチル）ピリジル、２
−（１，１−ジメチル−２−ブトキシエチル）ピリジ
ル、３−（２−メチル−３−tert−ブトキシプロピル）
ピリジル、２−（２−ペンチルオキシエチル）ピリジ
ル、３−ヘキシルオキシメチルピリジル、２，３−ジメ
トキシメチルピリジル、２，３，４−トリメトキシメチ
ルピリジル、２−メトキシカルボニル−３−メトキシメ
チルピリジル、２−カルボキシ−３−メトキシメチルピ
リジル基等のピリジル環上に置換基として炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が１〜２個置換した炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基及びカル
ボキシ基なる群より選ばれる基を１〜３個有するピリジ
ル基を挙げることができる。

【００５５】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例
示できる。

【００５６】アジド置換低級アルキル基としては、例え
ば、アジドメチル、２−アジドエチル、１−アジドエチ
ル、３−アジドプロピル、４−アジドブチル、５−アジ
ドペンチル、６−アジドヘキシル、１，１−ジメチル−
２−アジドエチル、２−メチル−３−アジドプロピル基
等のアジド基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基を挙げることができる。

【００５７】水酸基置換低級アルケニル基としては、例
えば２−ヒドロキシビニル、３−ヒドロキシアリル、４
−ヒドロキシ−２−ブテニル、１−ヒドロキシ−３−ブ
テニル、６−ヒドロキシ−３−ヘキセニル、５−ヒドロ
キシ−１−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシ−２−プロペニル、２−メチル−３−ヒドロキシ−
１−プロペニル、５−ヒドロキシ−４−ペンテニル、４
−ヒドロキシ−１−ブテニル基等の水酸基が置換した炭
素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げるこ
とができる。

【００５８】シアノ置換低級アルキル基としては、例え
ば、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチ
ル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シア
ノペンチル、６−シアノヘキシル、１，１−ジメチル−
２−シアノエチル、２−メチル−３−シアノプロピル基
等のシアノ基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基を挙げることができる。

【００５９】低級アルキルチオ置換低級アルキル基とし
ては、例えば、メチルチオメチル、２−メチルチオエチ
ル、３−メチルチオプロピル、エチルチオメチル、４−
エチルチオブチル、６−プロピルチオヘキシル、５−イ
ソプロピルチオペンチル、１，１−ジメチル−２−ブチ
ルチオエチル、２−メチル−３−tert−ブチルチオプロ
ピル、２−ペンチルチオエチル、ヘキシルチオメチル基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基が
置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
挙げることができる。

【００６０】低級アルキルスルホニル置換低級アルキル
基としては、例えば、メチルスルホニルメチル、２−メ
チルスルホニルエチル、３−メチルスルホニルプロピ
ル、エチルスルホニルメチル、４−エチルスルホニルブ
チル、６−プロピルスルホニルヘキシル、５−イソプロ
ピルスルホニルペンチル、１，１−ジメチル−２−ブチ
ルスルホニルエチル、２−メチル−３−tert−ブチルス
ルホニルプロピル、２−ペンチルスルホニルエチル、ヘ
キシルスルホニルメチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキルスルホニル基が置換した炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００６１】ピロリジン環上に置換基として低級アルコ
キシカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる
基を有するピロリジニル基置換低級アルキル基として
は、例えば、（１−ピロリジニル）メチル、２−（１−
ピロリジニル）エチル、３−（２−ピロリジニル）プロ
ピル、（２−カルボキシ−１−ピロリジニル）メチル、
４−（３−ピロリジニル）ブチル、６−（１−ピロリジ
ニル）ヘキシル、５−（１−ピロリジニル）ペンチル、
１，１−ジメチル−２−（２−ピロリジニル）エチル、
２−メチル−３−（２，３，５−トリカルボキシ−１−
ピロリジニル）プロピル、２−（３−カルボキシ−１−
ピロリジニル）エチル，（２，３−ジカルボキシ−１−
ピロリジニル）メチル、（２−メトキシカルボニル−１
−ピロリジニル）メチル、２−（３−エトキシカルボニ
ル−１−ピロリジニル）エチル、４−（２，３，５−ト
リメトキシカルボニル−１−ピロリジニル）ブチル基等
のピロリジン環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基な
る群より選ばれる基を１〜３個有するピロリジニル基が
置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
挙げることができる。

【００６２】置換基として水酸基を有する低級アルキレ
ン基としては、例えば１−ヒドロキシメチレン、１−ヒ
ドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、２−ヒド
ロキシトリメチレン、２−ヒドロキシテトラメチレン、
３−ヒドロキシペンタメチレン、３−ヒドロキシヘキサ
メチレン基等の置換基として水酸基を有する炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

【００６３】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００６４】低級アルキレン基としては、例えば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

【００６５】置換基として水酸基を有することのある低
級アルキル基としては、例えば、前記低級アルキル基に
加えて、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１
−ヒドロキシエチル、１，２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロ
キシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５
−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−
ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシ
プロピル基等の置換基として水酸基を１〜３個有するこ
とのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
例示できる。

【００６６】置換基として低級アルキル基又は低級アル
コキシカルボニル基を有することのあるアミノ基として
は、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペン
チルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エ
チル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシル
アミノ、ジメトキシカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ
−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカ
ルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシ
カルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基等の置
換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
又は炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボ
ニル基を１〜２個有することのあるアミノ基を例示でき
る。

【００６７】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニル基を
例示できる。

【００６８】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノカルボニル基としては、例えばアミノカル
ボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボ
ニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ
カルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノ
カルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミ
ノカルボニル、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）カ
ルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）カルボ
ニル基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基を有
するカルボニル基を例示できる。

【００６９】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を例示できる。

【００７０】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３
〜８のシクロアルキル基を例示できる。

【００７１】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリ
フルオトメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフル
オロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−ク
ロロプロピル、４−クロロブチル、３，４−ジクロロブ
チル、３−フルオロペンチル、２，３，４−トリフルオ
ロペンチル、２，３−ジクロロヘキシル、６，６−ジブ
ロモヘキシル基等のハロゲン原子を１〜３個有する炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００７２】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノ基としては、例えばアミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、
ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等の置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有す
ることのあるアミノ基を例示できる。

【００７３】フリル環上に置換基として低級アルコキシ
カルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を
有するフリル基としては、例えば２−カルボキシフリ
ル、３−カルボキシフリル、２，３−ジカルボキシフリ
ル、２，３，５−トリカルボキシフリル、２−メトキシ
カルボニルフリル、３−エトキシカルボニルフリル、
２，３−ジメトキシカルボニルフリル、２，３，５−ト
リメトキシカルボニルフリル基等のフリル環上に置換基
として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカル
ボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を１〜
３個有するフリル基を挙げることができる。

【００７４】ピロリル環上に置換基として低級アルコキ
シカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基
を有するピロリル基としては、例えば２−カルボキシピ
ロリル、３−カルボキシピロリル、２，３−ジカルボキ
シピロリル、２，３，５−トリカルボキシピロリル、２
−メトキシカルボニルピロリル、３−エトキシカルボニ
ルピロリル、２，３−ジメトキシカルボニルピロリル、
２，３，５−トリメトキシカルボニルピロリル基等のピ
ロリル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる群よ
り選ばれる基を１〜３個有するピロリル基を挙げること
ができる。

【００７５】チエニル環上に置換基として低級アルコキ
シカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基
を有するチエニル基としては、例えば２−カルボキシチ
エニル、３−カルボキシチエニル、２，３−ジカルボキ
シチエニル、２，３，５−トリカルボキシチエニル、２
−メトキシカルボニルチエニル、３−エトキシカルボニ
ルチエニル、２，３−ジメトキシカルボニルチエニル、
２，３，５−トリメトキシカルボニルチエニル基等のチ
エニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる群よ
り選ばれる基を１〜３個有するチエニル基を挙げること
ができる。

【００７６】ピリジル環上に置換基として低級アルコキ
シカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基
を有するピリジル基としては、例えば２−カルボキシピ
リジル、３−カルボキシピリジル、２，３−ジカルボキ
シピリジル、２，４，５−トリカルボキシピリジル、２
−メトキシカルボニルピリジル、３−エトキシカルボニ
ルピリジル、２，３−ジメトキシカルボニルピリジル、
２，３，５−トリメトキシカルボニルピリジル基等のピ
リジル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる群よ
り選ばれる基を１〜３個有するピリジル基を挙げること
ができる。

【００７７】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェニル基としては、
例えばフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニ
ル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４
−イソプロポキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４
−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、３−エトキシ−４−
メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，
４−ジエトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニ
ル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ
フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４
−ジペンチルオキシフェニル基等のフェニル環上に置換
基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基
を１〜３個有することのあるフェニル基を例示できる。

【００７８】本発明の一般式（１）の化合物は、例えば
下記に示す方法により製造される。

【００７９】

【化１１】

【００８０】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ。Ｙは
ハロゲン原子を示す。〕 化合物（２）と化合物（３）との反応は、適当な溶媒中
加熱することにより行なうことができる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノ
ール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロ
ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、モノグラ
イム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、アセトニトリル等の極性溶媒等又はこれらの
混合溶媒等を例示できる。該反応は通常室温〜１５０
℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて１〜１５時間程
度にて終了する。化合物（３）の使用量は、化合物
（２）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
１．５倍モル量程度とするのがよい。

【００８１】

【化１２】

【００８２】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ。〕 出発原料として用いられる化合物（４）は、公知化合物
であるか又は公知の方法に従い容易に製造される化合物
である。また化合物（５）は、いずれも公知の化合物で
ある。

【００８３】化合物（４）と化合物（５）との反応は、
通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成され
る。この場合、カルボン酸（５）は活性化された化合物
を用いてもよい。アミド結合生成反応として通常のアミ
ド結合生成反応の条件を適用することができる。例えば
（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（５）にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これに化合物（４）を反応させる方法、（ロ）活性エス
テル法又は活性アミド法、すなわちカルボン酸（５）を
例えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステル、又はベンズオキサゾリ
ン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化合物
（４）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミド法、す
なわちカルボン酸（５）に化合物（４）を例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
等の脱水剤の存在下に脱水結合させる方法、（ニ）カル
ボン酸ハライド法、すなわちカルボン酸（５）をハライ
ド体に誘導し、これに化合物（４）を反応させる方法、
（ホ）その他の方法としてカルボン酸（５）を例えば無
水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これ
に化合物（４）を反応させる方法、カルボン酸（５）と
例えば低級アルコールとのエステルに化合物（４）を高
圧高温下に反応させる方法等を挙げることができる。ま
たカルボン酸（５）をトリフェニルホスフインやジエチ
ルクロロホスフエート等のリン化合物で活性化し、これ
に化合物（５）を反応させる方法も採用されうる。

【００８４】混合酸無水物法において使用されるアルキ
ルハロカルボン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、
ブロムギ酸メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチ
ル、クロルギ酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水
物は通常のショッテン−バウマン反応により得られ、こ
れを通常単離することなく化合物（４）と反応させるこ
とにより化合物（６）が製造される。ショッテン−バウ
マン反応は通常塩基性化合物の存在下行なわれる。用い
られる塩基性化合物としてはショッテン−バウマン反応
に慣用の化合物が用いられ、例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，
５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−２０〜１
００℃程度、好ましくは０〜５０℃において行なわれ、
反応時間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時
間である。得られた混合酸無水物と化合物（４）との反
応は−２０℃〜１５０℃程度、好ましくは１０〜５０℃
にて５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５時間程度
行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用いなくても
よいが、一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒は
混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であ
り、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。該法におけるカルボン
酸（５）、アルキルハロカルボン酸及び化合物（４）の
使用割合は、通常少なくとも当モルづつ使用されるが、
カルボン酸（５）に対してアルキルハロカルボン酸及び
化合物（４）をそれぞれ１〜２倍モル用いるのが好まし
い。

【００８５】上記（ロ）の活性エステル法又は活性アミ
ド法は、例えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミド
を用いる場合を例にとれば、反応に影響を与えない適当
な溶媒、例えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様
の溶媒のほか１−メチル−２−ピロリドン等を用い、０
〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃にて、０．５〜
７５時間反応させることにより行なわれる。この場合、
化合物（４）とベンズオキサゾリン−２−チオンアミド
との使用割合は、前者に対して後者を通常少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜２倍モルとする。またＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合は、適当
な塩基、例えば後記カルボン酸ハライド法に用いられる
ものと同様の塩基を用いると反応は有利に進行する。

【００８６】上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カ
ルボン酸（５）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン
酸ハライドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製
し、又は単離精製することなく、これに化合物（４）を
反応させて行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合
物（４）との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下又は
非存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水
素剤として通常塩基性化合物が用いられ、上記ショッテ
ン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物のほか、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙
げられる。なお化合物（４）を過剰量用いて脱ハロゲン
化水素剤として兼用させることもできる。溶媒としては
前記ショッテン−バウマン反応に用いられる溶媒の他、
例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロ
ソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジ
ン、アセトン、アセトニトリル等、又はそれらの２種以
上の混合溶媒が挙げられる。化合物（４）とカルボン酸
ハライドとの使用割合は特に限定されず広範囲に選択さ
れるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル、好
ましくは等モル〜５倍モル用いられる。反応温度は通常
−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１５０℃で、
一般に５分〜３０時間で反応は完結する。用いられるカ
ルボン酸ハライドは、カルボン酸（５）とハロゲン化剤
とを無溶媒または溶媒中にて反応させて製造される。溶
媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば使用
でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハ
ロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲン
に変え得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化
チオニル、オキザリルクロリド、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。
カルボン酸（５）とハロゲン化剤との使用割合は特に限
定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場
合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、また溶媒
中で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を少
なくとも等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量を用
いる。その反応温度及び反応時間も特に限定されない
が、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃
にて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

【００８７】カルボン酸（５）をトリフェニルホスフイ
ンやジエチルクロロホスフエート、シアノリン酸ジエチ
ル等のリン化合物で活性化し、これに化合物（４）を反
応させる方法は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては反応に影響を与えないものならば、いずれも使用す
ることができ、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドの非プロトン性極性溶媒等
が挙げられる。該反応では化合物（４）自体が塩基性化
合物として働くため、これを理論量より過剰に用いるこ
とによって反応は良好に進行するが、必要に応じて、他
の塩基性化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢ
Ｕ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基を用いることもできる。該反応は約０〜１５０
℃、好ましくは約０〜１００℃で、約１〜７５時間行な
うことにより達成される。化合物（４）に対するリン化
合物及びカルボン酸（５）の使用割合は、それぞれ、通
常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量
である。

【００８８】化合物（６）を化合物（１）に導く反応
は、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジサルフ
ィド（Lawesson's Reagent）、五硫化リン等の硫黄化剤
の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中反応させることに
より製造されることができる。ここで使用される溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチル
エーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を挙げ
ることができる。硫黄化剤の使用量は、化合物（６）に
対して、通常０．５〜２倍モル量、好ましくは０．５〜
１．５倍モル量とするのがよい。該反応は、通常５０〜
３００℃、好ましくは５０〜２５０℃付近にて、１〜７
時間程度にて終了する。

【００８９】出発原料としての化合物（２）は例えば下
記反応式−３又は−４の方法にて製造することができ
る。

【００９０】

【化１３】

【００９１】〔式中、Ｒ² 及びＹは前記に同じ。〕 化合物（７）のハロゲン化反応は、適当な溶媒中、ハロ
ゲン化剤の存在下行なわれることができる。ここで使用
されるハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩素等のハ
ロゲン分子、塩化ヨウ素、スルフリルクロリド、臭化第
１銅等の銅化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ク
ロロコハク酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド
等を例示できる。使用される溶媒としては、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等の
脂肪酸、二硫化炭素等を例示できる。ハロゲン化剤の使
用量としては、化合物（７）に対して、通常等モル〜１
０倍モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用するの
がよい。該反応は、通常０〜溶媒の沸点温度、好ましく
は０〜１００℃付近にて通常５分〜２０時間程度にて終
了する。

【００９２】

【化１４】

【００９３】〔式中、Ｒ² 及びＹは前記に同じ。Ｙ
₁ は、ハロゲン原子を示す。〕 化合物（８）と化合物（９）又は（１０）の反応は、一
般にフリーデル−クラフツ反応（Friedel-Crafts react
ion ）と呼ばれ、適当な溶媒中ルイス酸の存在下に行な
われることができる。ここで使用されるルイス酸として
は、一般に該反応で用いられるルイス酸はいずれも使用
可能であるが、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩
化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素、三弗化ホウ素、濃硫酸等
を例示できる。使用される溶媒としては、例えば二硫化
炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭
素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を
例示できる。化合物（９）又は（１０）の使用量として
は、化合物（８）に対して、少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。ルイス酸の
使用量としては、化合物（８）に対して、通常２〜６倍
モル量とするのがよい。該反応は、通常０〜１２０℃、
好ましくは０〜７０℃程度で、０．５〜２４時間程度に
て終了する。

【００９４】出発原料としての化合物（３）は例えば下
記反応式−５又は−６の方法にて製造することができ
る。

【００９５】

【化１５】

【００９６】〔式中、Ｒ¹ は前記に同じ。Ｒ¹¹は低級ア
ルキル基を示す。〕 化合物（１１）と化合物（１２）の反応は、適当な溶媒
中、酸の存在下反応させることにより行なわれることが
できる。ここで使用される溶媒としては、前記反応式−
２の化合物（６）を化合物（１）に導く反応で用いられ
た溶媒であればいずれも使用可能である。使用される酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸を例示でき
る。化合物（１２）の使用量は、化合物（１１）に対し
て、通常等モル〜５倍モル量、好ましくは等モル〜３倍
モル量とするのがよい。該反応は通常室温〜２００℃、
好ましくは室温〜１５０℃付近にて、１〜１５時間程度
にて終了する。

【００９７】

【化１６】

【００９８】〔式中、Ｒ¹ は前記に同じ。〕 化合物（１３）を化合物（３）に導く反応は、適当な溶
媒中、硫黄化剤の存在下反応させることにより製造され
ることができる。ここで使用される溶媒としては、前記
反応式−２の化合物（６）を化合物（１）に導く反応で
用いられた溶媒であれば、いずれも使用可能である。こ
こで使用される硫黄化剤としては、例えば五硫化リン、
Lawesson's Reagent等を例示できる。硫黄化剤の使用割
合としては、通常１〜１０倍モル量、好ましくは１〜２
倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常室温〜１５
０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて、１０分〜５
時間程度にて終了する。

【００９９】化合物（１）において、Ｒ² が低級アルコ
キシカルボニル基を少なくとも一つ有するフリル基、ピ
ロリル基、チエニル基もしくはピロリジニル基、Ｒ³ が
低級アルコキシカルボニル基又はＲ⁵がピロリジン環上
に置換基として低級アルコキシカルボニル基を少なくと
も一つ有するピロリジニル基置換低級アルキル基を示す
化合物（１）は、該化合物を加水分解することにより、
対応するＲ² がカルボキシ基を少なくとも一つ有するフ
リル基、ピロリル基、チエニル基もしくはピロリジニル
基、Ｒ³ がカルボキシ基又はＲ⁵がピロリジン環上に置
換基としてカルボキシ基を少なくとも一つ有するピロリ
ジニル基置換低級アルキル基を示す化合物（１）に各々
導くことができる。

【０１００】この加水分解反応には、通常の加水分解の
反応条件をいずれも適用でき、具体的には例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の塩基性化
合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホ
ン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、酢酸等の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて
行なわれる。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましく
は室温〜１８０℃付近にて進行し、一般に１０分〜５０
時間程度で終了する。

【０１０１】化合物（１）において、Ｒ²がカルボキシ
基を少なくとも一つ有するフリル基、ピロリル基、チエ
ニル基もしくはピリジル基、Ｒ³がカルボキシ基又はＲ⁵
がピロリジン環上に置換基としてカルボキシ基を少なく
とも一つ有するピロリジニル置換低級アルキル基を示す
化合物（１）は、該化合物をエステル化反応することに
より、対応するＲ²が低級アルコキシカルボニル基を少
なくとも一つ有するフリル基、ピロリル基、チエニル基
もしくはピリジル基、Ｒ³が低級アルコキシカルボニル
基又はＲ⁵がピロリジン環上に置換基として低級アルコ
キシカルボニル基を少なくとも一つ有するピロリジニル
基置換低級アルキル基を示す化合物（１）に各々導くこ
とができる。

【０１０２】このエステル化反応は、例えば溶媒中又は
無溶媒下、塩酸、硫酸等の鉱酸、チオニルクロリド、オ
キシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキザリ
ル等のハロゲン化剤の存在下、原料化合物とメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類と
を、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃に
て、１〜１０時間程度反応させることにより行われる。

【０１０３】エステル化反応で使用される溶媒として
は、例えば前記反応式−２の化合物（４）と化合物
（５）の反応における（ロ）の活性エステル又は活性ア
ミド法で用いた溶媒をいずれも使用することができ、ま
たこれらの混合溶媒を使用することもできる。

【０１０４】化合物（１）において、Ｒ⁸が低級アルコ
キシカルボニル基を少なくとも一つ有するアミノ基を示
す化合物（１）は、該化合物を加水分解することによ
り、対応するＲ⁸が少なくとも一つ脱低級アルコキシカ
ルボニル化されたアミノ基を示す化合物（１）に導くこ
とができる。

【０１０５】この加水分解は、例えば適当な溶媒中、ト
リフルオロ酢酸の存在下に行われる。ここで使用される
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。トリフ
ルオロ酢酸の使用量は、出発原料に対して、通常等モル
〜大過剰量、好ましくは等モル〜１５倍モル量程度とす
るのがよい。該反応は、通常０〜１００℃、好ましくは
０〜７０℃付近にて行われ、一般に１〜２０時間程度に
て終了する。

【０１０６】

【化１７】

【０１０７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は前記に同じ。
Ｒ¹²は水酸基置換低級アルキル基を示す。Ｒ^5aはアジド
置換低級アルキル基を示す。〕 化合物（１４）を化合物（１ａ）に導く反応は、適当な
溶媒中、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジブ
チルアゾジカルボキシレート等のジアルキルアゾジカル
ボキシレート類、１，１’−アゾジカルボニルジ（ピペ
リジン）等のジアルキルアゾジカルボキシアミド類及び
トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン等の
リン酸化合物の存在下に、化合物（１４）をアジド化剤
と反応させることにより製造される。

【０１０８】該反応において使用されるアジド化剤とし
ては、アジ化水素酸、ジフェニルホスホリルアジド（Ｄ
ＰＰＡ）等を例示できる。また使用される溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
グライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【０１０９】ジアルキルアゾジカルボキシレート類、リ
ン酸化合物及びアジド化剤は、化合物（１４）に対して
それぞれ少なくとも等モル程度、好ましくは１〜１．５
倍モル程度用いるのがよい。該反応は、通常−２０〜１
００℃、好ましくは−２０〜５０℃にて進行し、一般に
１〜３０時間で反応は終了する。

【０１１０】

【化１８】

【０１１１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は前
記に同じ。Ｒ^5bはオキシラニル基を示す。Ｒ^5cは基−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶及びＲ⁷は前記に同
じ。）を示す。Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、各々低級アルキル基を
示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 化合物（１５）と化合物（１６）の反応は、塩基性化合
物の存在下、適当な溶媒中で行われる。

【０１１２】用いられる塩基性化合物としては、金属ナ
トリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
カリウム−tert−ブトキシド等の金属アルコラート類、
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキル及びア
リールリチウム又はリチウムアミド類、ピリジン、ピペ
リジン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン等の有機塩基等を例示できる。

【０１１３】溶媒としては、反応に影響を与えないもの
であればいずれも使用できるが、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、
ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類
等が挙げられる。

【０１１４】反応温度は、通常−８０〜１５０℃、好ま
しくは−８０〜１２０℃付近とするのがよく、一般に
０．５〜１５時間程度で反応は終了する。化合物（１
６）の使用量は、化合物（１５）に対して、少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのが
よい。

【０１１５】化合物（１ｂ）と化合物（１７）との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は不存在下にて行われる。

【０１１６】用いられる不活性溶媒としては例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール
類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等を挙げることができる。

【０１１７】また塩基性化合物としては例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナ
トリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジ
ン、エチル−ジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣ
Ｏ等の有機塩基等を挙げることができる。

【０１１８】化合物（１ｂ）と化合物（１５）との使用
割合としては、特に限定がなく広い範囲で適宜選択すれ
ばよいが、前者に対して後者を少なくとも等モル量程
度、好ましくは等モル〜大過剰量程度とするのがよい。
該反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１７０
℃程度にて行われ、一般に３０分〜３０時間程度で反応
は終了する。

【０１１９】

【化１９】

【０１２０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は前記に同じ。
Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は各々低級アルキル基を示す。Ｒ¹⁸
は低級アルケニル基を示す。〕 化合物（１５）と化合物（１８）との反応は、適当な溶
媒中、一般に−７０℃〜室温付近、好ましくは−３０℃
〜室温付近にて、１〜６時間で行われる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプ
タン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン炭化水素類等を例示できる。化合物（１８）の使
用量は、化合物（１５）に対して、少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。該反応
は、反応系内に四塩化チタン等のルイス酸を添加するこ
とにより有利に進行する。

【０１２１】

【化２０】

【０１２２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸及びＲ⁹は前
記に同じ。〕 化合物（１９）と化合物（２０）との反応は、前記反応
式−２における化合物（４）と化合物（５）の反応と同
様の条件下に行われる。

【０１２３】

【化２１】

【０１２４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹²及びＸは前
記に同じ。Ｒ¹⁹は低級アルキルスルホニルオキシ置換低
級アルキル基を示す。Ｒ²⁰は低級アルキル基を示す。Ｒ
^5dはシアノ置換低級アルキル基を示す。Ｍはナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属を示す。〕 化合物（１４）と化合物（２１）との反応は、適当な不
活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行われる。

【０１２５】ここで使用される不活性溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸、
ピリジン、水等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を例
示できる。

【０１２６】使用される脱ハロゲン化水素剤としては、
例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、４
−（１−ピロリジニル）ピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、Ｄ
ＡＢＣＯ、酢酸ナトリウム等の有機塩基、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。

【０１２７】化合物（１４）に対する化合物（２１）の
使用量としては、通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜５倍モルとするのがよい。該反応は、通常−２０
〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃にて行われ、
反応時間は５分〜２０時間程度にて終了する。

【０１２８】化合物（２２）と化合物（２３）との反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下にて行われ
る。

【０１２９】ここで使用される溶媒としては、前記化合
物（１４）と化合物（２１）の反応で用いた溶媒をいず
れも使用することができる。

【０１３０】塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナト
リウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウ
ムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウム-tert
−ブトキシド等の金属アルコラート、ナトリウムベンジ
ルオキシド等の金属フェニル低級アルコキシド、ｎ−ブ
チルリチウム、メチルリチウム等の低級アルキルリチウ
ム化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、
エチル−ジイソプロピルアミン、ジメチルアミドピリジ
ン、トリエチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＢＡＣＯ等
の有機塩基又はこれらの混合物等を挙げることができ
る。

【０１３１】化合物（２２）と化合物（２３）との使用
割合としては、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択す
ればよいが、前者に対して後者を通常少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよ
い。該反応は、通常０〜１２０℃程度、好ましくは０〜
１００℃にて行われ、一般に３０分〜３０時間程度で反
応は終了する。

【０１３２】また該反応には、塩基性化合物に加えて、
テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、フェニルト
リエチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウムハ
ライド塩、１８−クラウン−６、ベンゾ−１８−クラウ
ン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキ
サノ−１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５
−クラウン−５等のクラウンエーテル等の相関移動触媒
等を添加してもよい。相関移動触媒の使用量としては、
化合物（２１）に対して０．１〜等モル、好ましくは
０．１〜０．５倍モル量とするのがよい。

【０１３３】

【化２２】

【０１３４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ¹²は前記に
同じ。Ｒ^5eは低級アルコキシ置換低級アルキル基を示
す。〕 化合物（１４）を化合物（１ｇ）に導く反応は、例えば
適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下、化合物（１４）
とアルキル化剤とを反応させることにより行われる。ア
ルキル化剤としては、例えば硫酸ジメチル等の硫酸ジア
ルキル、ジアゾメタン、一般式 Ｒ²⁰Ｘ （２３ａ） 〔式中Ｒ²⁰及びＸは前記に同じ。〕で表される化合物等
を挙げることができる。

【０１３５】使用される溶媒としては、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等又はこれら
の混合溶媒等を例示できる。

【０１３６】使用される塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、金属ナトリウム、
金属カリウム等のアルカリ金属類、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラー
ト類、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルアミノピ
リジン，ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基等を
例示できる。

【０１３７】アルキル化剤の使用量としては、原料化合
物に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５
倍モル量とするのがよい。該反応は、通常０〜１５０
℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行われ、一般に
０．５〜２０時間程度にて反応は終了する。

【０１３８】

【化２３】

【０１３９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ¹⁰は前記に
同じ。〕 化合物（１５）と化合物（２４）との反応は、適当な溶
媒中で行われる。ここで使用される溶媒は、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類に
加えて、前記反応式−１１における化合物（１４）と化
合物（２１）との反応で例示した溶媒を広く使用するこ
とができる。該反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは
０〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１５時間程度
にて終了する。化合物（２４）の使用量としては、化合
物（１５）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モル程度とするのがよい。

【０１４０】

【化２４】

【０１４１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ^5aは前記に
同じ。Ｚａは低級アルキレン基を示す。〕 化合物（１ａ）を化合物（１ｉ）に導く反応は、適当な
溶媒中接触還元触媒を用いて化合物（１ａ）を還元する
ことにより行われる。

【０１４２】使用される溶媒としては、例えば水、酢
酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、シクロヘ
キサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等の
エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウ
ム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白
金、亜クロム酸銅、ラネ−ニッケル等が挙げられる。斯
かる触媒は、原料化合物に対して一般に０．０２〜１倍
重量程度用いるのがよい。反応温度は、通常−２０〜１
５０℃付近、好ましくは０〜１００℃付近、水素圧は通
常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般に０．５
〜１０時間程度で終了する。

【０１４３】

【化２５】

【０１４４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｚａ及びＸ
は前記に同じ。Ｒ^9aは置換基として水酸基を有すること
のある低級アルキル基、低級アルキルスルノニル基、シ
アノ置換低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロア
ルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基を示す。〕 化合物（１ｉ）と化合物（２５）との反応は、前記反応
式−１１における化合物（１４）と化合物（２１）との
反応と同様の条件下に行われる。

【０１４５】

【化２６】

【０１４６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸及びＺａは前
記に同じ。Ｒ^9bは置換基として低級アルキル基を有する
ことのあるアミノ基を示す。〕 化合物（１ｉ）と化合物（２６）の反応は、（１）適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に化合物
（１ｉ）とカルボニル化剤とを反応させた後、次いで
（２）適当な溶媒中、上記で得られる反応生成物を塩基
性化合物の存在下化合物（２６）と反応させることによ
り実施される。

【０１４７】（１）の反応において、使用される溶媒及
び塩基性化合物としては、前記反応式−２におけるカル
ボン酸ハライドに化合物（４）を反応させる方法で用い
られる溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することが
できる。使用されるカルボニル化剤としては、カルボニ
ルジイミダゾール、ホスゲン、ダイホスゲン、尿素、ト
リホスゲン等を例示できる。カルボニル化剤の使用量
は、化合物（１ｉ）に対して、通常０．０５〜等モル、
好ましくは０．１〜等モル量とするのがよい。該反応
は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１８０℃付近に
て行われ、一般に１〜１０時間程度にて終了する。

【０１４８】（２）の反応において、使用される溶媒及
び塩基性化合物は、前記（１）の反応で用いた溶媒及び
塩基性化合物をいずれも使用することができる。また
（１）及び（２）の反応は、分離することなくワンポッ
トで行うこともできる。化合物（２６）の使用量は、化
合物（１ｉ）に対して通常等モル〜５倍モル、好ましく
は等モル〜３モル量とするのがよい。該反応は通常室温
〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃付近にて行わ
れ、一般に０．５〜５時間程度にて終了する。

【０１４９】

【化２７】

【０１５０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ²⁰は前記に
同じ。Ｒ²¹は低級アルコキシ基を示す。〕 化合物（１５）と化合物（２７）との反応は、無溶媒
下、水素化還元剤の存在下に行われる。使用される水素
化還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を
挙げることができ、その使用量は、化合物（１５）に対
して通常０．０５〜等モル、好ましくは０．１〜等モル
量とするのがよい。化合物（２７）は化合物（１５）に
対して大過剰量使用するのがよい。該反応は、通常０〜
７０℃、好ましくは０〜５０℃付近にて行われ、一般に
１〜５時間程度にて終了する。

【０１５１】

【化２８】

【０１５２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は前記に同じ。
Ｒ^5fは低級アルキルチオ置換低級アルキル基を示す。Ｒ
^5gは低級アルキルスルホニル置換低級アルキル基を示
す。〕 化合物（１ｍ）と化合物（１ｎ）に導く反応は、適当な
溶媒中酸化剤の存在下に行われる。ここで使用される溶
媒としては、例えば水、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸、メタノール、エタノール等のアルコール
類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用され
る酸化剤としては、例えば過ギ酸、過酢酸、過トリフル
オロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｏ−カ
ルボキシ過安息香酸等の過酸、過酸化水素、メタ過沃素
酸ナトリウム、重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重
クロム酸カリウム等の重クロム酸塩、過マンガン酸、過
マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム等の過マ
ンガン酸塩、四酢酸鉛等の鉛塩等が挙げられる。酸化剤
の使用量としては、原料化合物に対して少なくとも２倍
モル、好ましくは２〜４倍モルとするのがよい。上記反
応は、通常０〜４０℃、好ましくは０℃〜室温付近にて
行われ、一般に１〜１５時間程度で終了する。

【０１５３】

【化２９】

【０１５４】〔式中、Ｒ¹及びＸは前記に同じ。Ｒ²²は
同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ置換低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ
基を示す。Ｒ²³は低級アルコキシ置換低級アルキル基を
示す。ｌは１又は２を示す。〕 化合物（１ｏ）と化合物（２８）との反応は、前記反応
式−１１における化合物（１４）と化合物（２１）との
反応と同様の条件下に行われる。

【０１５５】

【化３０】

【０１５６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は前記に同じ。
Ｒ^5hはハロゲン置換低級アルキル基を示す。Ｒ⁵ⁱは基−
Ｚａ−ＮＲ⁸Ｒ⁹（Ｚａ、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記に同じ。）又
はピロリジン環上に置換基として低級アルコキシカルボ
ニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有する
（１−ピロリジニル）置換低級アルキル基を示す。Ｒ²⁴
は、基−ＮＲ⁸Ｒ⁹（Ｒ⁸及びＲ⁹は前記に同じ。）又は、
ピロリジン環上に置換基として低級アルコキシカルボニ
ル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有する
（１−ピロリジニル）基を示す。〕 化合物（２９）と化合物（３０）との反応は、前記反応
式−１１における化合物（１４）と化合物（２１）の反
応と同様の条件下に行われることができる。

【０１５７】出発原料の化合物（１４）、化合物（１
５）、化合物（１９）及び化合物（２９）は、公知化合
物を包含しているが、これらの各化合物は、適当な出発
原料を用いて、前記反応式−１又は反２の方法に従っ
て、容易に製造することができる。

【０１５８】斯くして得られる各々の工程での目的物
は、通常の分離手段により反応混合物から容易に単離精
製することができる。該分離手段としては、例えば溶媒
抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示で
きる。

【０１５９】尚本発明の化合物は、立体異性体、光学異
性体も当然に包含するものである。

【０１６０】本発明の一般式（１）で表わされるチアゾ
ール誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させること
により容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこの
酸付加塩をも包含する。上記において、酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢
酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。

【０１６１】また本発明の一般式（１）で表わされるチ
アゾール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。該塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙
げることができる。

【０１６２】本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤
の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤とし
て調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべて使用
でき、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム
及びゲルの形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を
使用できる。

【０１６３】本発明の一般式（１）の化合物又はその塩
を医薬製剤中に含有させるべき量は、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０重量
％とするのがよい。

【０１６４】上記の医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の症状の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独
であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。

【０１６５】本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の
年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の
量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．２〜２００ｍｇとす
るのがよい。

【０１６６】

【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて、本発明を
より具体的に説明する。

【０１６７】 製剤例１ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（３−カルボキシ −４−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）チアゾール ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造し
た。

【０１６８】 製造例２ ２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２− カルボキシ−３−メトキシメチル−５−フリル）チアゾール ５００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ注射用蒸留水 １００ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解し
た。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートを順次溶解させ、次にその溶液に注射
用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルタ
ーペーパーを用いて滅菌濾過して１ｍｌずつアンプルに
分注し、注射剤を調製した。

【０１６９】本発明化合物につき、下記に示す方法に従
い、薬理試験を行なった。

【０１７０】薬理試験１（ヒト好中球からのＯ₂ ^- 生成
に対する作用） ヒト好中球は、M. Markertらの方法〔メソッド・イン・
エンザイモロジー Methods in Enzymology ，１０５；
３５８−３６５，１９８４〕に従い調製した。即ち、健
常成人より得た抗凝固処理全血に、デキストラン−低張
処理を施し、白血球細胞を得た。この白血球細胞を更に
フィコール−パック（Ficoll-Paque）による密度勾配遠
心法で好中球分画を得た。

【０１７１】Ｏ₂ ^- 生成については、B. N. Cronstein
らの方法〔ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メ
ディスン（J. Exp. Med.），１５８，１１６０−１１７
７（１９８３）〕に準じ、フェリシトクローム C（ferr
icytochrome C ）法により調べた。即ち、ヘペス緩衝ハ
ンクス（Hepes-Buffered Hanks' ）（ｐＨ７．４）溶液
中において、１．３ｍｇ／ｍｌフェリシトクローム C
（ferricytochrome C ）及び５μｇ／ｍｌサイトカラシ
ン B（cytochalasin B）存在下、３７℃、１×１０⁶cel
lの好中球を３×１０^-7ＭのＮ−フォルミル−Ｌ−メチ
オニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン（N-Form
yl-L-Methionyl-L- Leucyl-L-Phenylalanine，ｆＭＬ
Ｐ）により刺激し、４分間に還元されたフェロシトクロ
ーム C（ferrocytochrome C ）の量を分光光度計を用い
て５５０nmの波長で吸光度を測定し、２５．１μｇ／ｍ
ｌスーパーオキサイドディスムターゼ（superoxide dis
mutase，ＳＯＤ）存在下での吸光度との差をＯ₂ ^- 産生
量とした。試験化合物をジメチルスルフォキサイド（Ｄ
ＭＳＯ）に溶解し、ｆＭＬＰ添加前に好中球に加え、３
７℃、２０分間プレインキュベートした。Ｏ₂ ^- 生成の
抑制作用は溶媒（ＤＭＳＯ）のみを添加したものと比較
し、％抑制率を算出し、５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）で表
した。

【０１７２】結果を下記表１に示す。

【０１７３】薬理試験２（接着抑制作用） 試験化合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし、９倍
量のＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１
ｍＭ溶液を調製した。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／
ＰＢＳ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１
ｍＭ溶液を調製し、これらをＲＰＭＩ−１６４０培地
（１０％ＦＣＳ：牛胎児血清を含む）で４０倍希釈した
ものを用意した。また、Ｎ−ホルミルメチオニルロイシ
ルフェニルアラニン（ｆＭＬＰ）（２ｍＭジメチルホル
ムアミド保存液）をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣ
Ｓ）で希釈し、０．２５ｍＭ溶液を用意した。

【０１７４】好中球は健常人全血からデキストラン沈
降、フィコール−パック−密度勾配遠心、赤血球溶血を
経て精製した後、ＰＢＳ（３ｍｌ）に浮遊させ、蛍光標
識試薬（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ：同人化学研究所製）５０μ
ｌを加え室温で１時間標識した。ヒト血管内皮細胞（Ｈ
ＵＶＥＣ：クローンティクス社製）が２４ウェルの培養
プレートでコンフルエントになった時点で実験を行っ
た。

【０１７５】培養液を除いた後ＲＰＭＩ−１６４０（１
０％ＦＣＳ）又は試験化合物溶液を０．２ｍｌ、ｆＭＬ
Ｐ溶液を０．２ｍｌずつ加え、最後に蛍光標識した好中
球を１０⁶個ずつ加え３７℃で３０分静置した。接着及
び非接着好中球をそれぞれ回収して蛍光強度を測定し
た。別途に作成しておいた好中球数と蛍光強度の標準直
線から細胞数を計算し、５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀）
を求めた。

【０１７６】結果を下記表１に示す。

【０１７７】薬理試験３（ＴＮＦ−α産生抑制作用） 試験化合物０．１Ｍ水酸化ナトリウムに溶かし９倍量の
ＰＢＳ（ダルベッコ組成、タカラ社製）を加えて１ｍＭ
溶液を調製した。次に０．１Ｍ水酸化ナトリウム／ＰＢ
Ｓ（１：９）で順次希釈して０．１ｍＭ、０．０１ｍ
Ｍ、１μＭ，０．１μＭ、０．０１μＭ溶液を用意し
た。

【０１７８】リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の５０μ
ｇ／ｍｌ溶液をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）で
調製した。２４ウェルの培養プレートを用い、ＬＰＳ非
刺激コントロールウェルにＲＰＭＩ−１６４０（１０％
ＦＣＳ）１．３５ｍｌ、ＬＰＳ刺激コントロールウェル
にＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣＳ）１．３２ｍｌを
加えた。試験化合物処理サンプルウェルにはＲＰＭＩ−
１６４０（１０％ＦＣＳ）１．１７ｍｌ及び試験化合物
希釈溶液０．１５ｍｌを加えた。次に全てのウェルにヒ
ト全血０．１５ｍｌを加え、３７℃で３０分保温した。
最後にＬＰＳ非刺激ウェルを除く全てのウェルにＬＰＳ
溶液０．０３ｍｌを加え、３７℃で２４時間保温した。
低速遠心後の上清を回収し、ＴＮＦ−α産生量を市販の
ＥＬＩＳＡキットで定量した。５０％産生を抑制する濃
度（ＩＣ₅₀）を求めた。

【０１７９】結果を下記表１に示す。

【０１８０】

【表１】

【０１８１】参考例１ 適当な出発原料を用い、後記実施例１又は３と同様にし
て以下の化合物を得た。

【０１８２】・２−（３，４−ジエトキシフェニル）−
４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−５−ホ
ルミルフェニル）チアゾール 融点 １２０．５〜１２２℃ 白色粉末状（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶）。

【０１８３】・２−（３，４−ジエトキシフェニル）−
４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−５−ヒ
ドロキシメチルフェニル）チアゾール白色粉末状（ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルより再結晶）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４４−１．５
９（６Ｈ，ｍ）、２．０３−２．３８（１Ｈ，ｍ）、
３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．０
４−４．３１（４Ｈ，ｍ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、
６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（１
Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【０１８４】・２−（３，４−ジエトキシフェニル）−
４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−５−カ
ルボキシフェニル）チアゾール 融点 １６４−１６５℃ 白色粉末状。

【０１８５】・２−（３，４−ジエトキシフェニル）−
４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−５−ク
ロロメチルフェニル）チアゾール 白色粉末状（ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルより再結
晶）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４５−１．５
９（６Ｈ，ｍ）、３．９８（６Ｈ，ｓ）、４．０９−
４．３２（４Ｈ，ｍ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，
ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【０１８６】参考例２ クロロホルム（２０ｍｌ）に３−メトキシメチル−５−
アセチルフラン−２−カルボン酸メチル（７５１ｍｇ）
を溶解後、臭素（０．１７ｍｌ）−クロロホルム溶液を
加え、１５分間加熱還流した。溶媒を減圧留去して、３
−メトキシメチル−５−（２−ブロモアセチル）フラン
−２−カルボン酸メチル９００ｍｇを得た。

【０１８７】参考例３ クロロホルム（２０ｍｌ）に３−メトキシメチル−５−
アセチルチアゾール−２−カルボン酸メチル（８００ｍ
ｇ）を溶解後、氷浴上冷却攪拌下、臭素（０．２ｍｌ）
を加え、１０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去して、
３−メトキシメチル−５−（２−ブロモアセチル）チア
ゾール−２−カルボン酸メチル９４０ｍｇを得た。

【０１８８】参考例４ アルゴン雰囲気下、脱気トルエン（６０ｍｌ）に３−メ
トキシメチル−４−メトキシベンズアミド（３．５
ｇ）、ローソン試薬（５．４４ｇ）を加え、５０−５５
℃にて４５分間加熱攪拌した。放冷後、反応液を氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×１、５０ｍｌ×
１）した。有機層を合わせ、水洗（１５０ｍｌ×２）、
飽和食塩水洗浄（１００ｍｌ×１）した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロ
メタン：メタノール＝２５：１）にて精製し、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルにて再結晶することにより、３−メトキシメチル−４
−メトキシチオベンズアミドを黄色粉末として２．２９
ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．４５（３Ｈ，
ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００−
７．２９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、７．３１−７．６８（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）。

【０１８９】適当な出発原料を用い、参考例４と同様に
して以下の化合物を得た。

【０１９０】・３−メトキシ−４−メトキシメチルチオ
ベンズアミド 淡黄色粉末状（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．４４（３Ｈ，
ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、
７．１３−７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４−７．７８（１Ｈ，ｂ
ｒ−ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。

【０１９１】・３−（２−メトキシエチル）−４−メト
キシチオベンズアミド 黄色粉末状（ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルよ
り再結晶）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２．９２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．５
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，
ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１
７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、
７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

【０１９２】実施例１ クロロホルム（１０ｍｌ）に２−メトキシ−５−アセチ
ル安息香酸メチル（７００ｍｇ）を溶解後、室温にて、
臭素（０．１８ｍｌ）を加え、１０分間加熱還流した。
溶媒を減圧留去後、得られた２−メトキシ−５−ブロモ
アセチル安息香酸メチルをメタノール（３０ｍｌ）に溶
解し、３−メトキシメチル−４−メトキシチオベンズア
ミド（７１０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去後、残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）及び飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、分液
し、有機層を分取した。更に、水層より酢酸エチルで抽
出（２０ｍｌ×２）した。有機層を合わせ、水洗（１０
０ｍｌ×１）、飽和食塩水洗浄（１００ｍｌ×１）後、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１→５：１）にて精製し、溶媒を減圧留去した。残
渣を酢酸エチルにて再結晶することにより、２−（３−
メトキシメチル−４−メトキシフェニル）−４−（３−
メトキシカルボニル−４−メトキシフェニル）チアゾー
ルを無色針状晶として３２０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．４８（３Ｈ，
ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、
３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．９
３−８．０２（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【０１９３】実施例２ メタノール（２０ｍｌ）に２−（３−メトキシメチル−
４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニ
ル−４−メトキシフェニル）チアゾール（３２０ｍｇ）
を溶解後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を
加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に
水（３０ｍｌ）及び５Ｎ−塩酸（２．２ｍｌ）を加えて
弱酸性とし、熱酢酸エチルで抽出（３０ｍｌ×２、１０
ｍｌ×１）した。有機層を合わせ、水洗（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水洗浄（３０ｍｌ×１）後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣結晶をイ
ソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテルにて再
結晶することにより、２−（３−メトキシメチル−４−
メトキシフェニル）−４−（３−カルボキシ−４−メト
キシフェニル）チアゾールを淡黄色粉末として２００ｍ
ｇを得た。 融点 １５８−１５９℃。

【０１９４】適当な出発原料を用い、実施例２と同様に
して以下実施例２０〜９９の化合物を得た。

【０１９５】実施例３ アセトニトリル（２５ｍｌ）に２−（２−クロロアセチ
ル）−６−カルボキシピリジン（６６１ｍｇ）及び３−
メトキシ−４−メトキシメチルチオベンズアミド（７０
０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を氷浴上
にて冷却後、析出晶を濾取した。この結晶をアセトニト
リル−水−１，４−ジオキサンにて再結晶することによ
り、２−（３−メトキシ−４−メトキシメチルフェニ
ル）−４−（６−カルボキシ−２−ピリジル）チアゾー
ルを白色粉末として５４０ｍｇ得た。 融点 １８３−１８４℃。

【０１９６】実施例４ テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に２−（３，４−ジエ
トキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４
−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）チアゾー
ル（１．７０ｇ）を溶解し、氷浴上冷却攪拌下、ジフェ
ニルリン酸アジド（１．２９ｍｌ）、トリフェニルホス
フィン（１．２３ｇ）、ジエチルアゾジカルボキシラー
ト（０．７２ｍｌ）を順次加えた後、室温にて３時間攪
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）にて精製後、溶媒を減圧留去することにより、２−
（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（３−メトキシ
カルボニル−４−メトキシ−５−アジドメチルフェニ
ル）チアゾールを無色油状物をして９８０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、３．１５（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ）、３．６０−３．７８（１Ｈ，ｍ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
５．１１−５．２７（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．５
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）。

【０１９７】実施例５ ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．６８ｇ）のジ
メチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、６０％水素化
ナトリウム（０．３ｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌
した。次いで、２−（３，４−ジエトキシフェニル）−
４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−５−ホ
ルミルフェニル）チアゾールを加え、１時間攪拌した。
反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
にて精製後、溶媒を減圧留去することにより、２−
（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（３−メトキシ
カルボニル−４−メトキシ−５−オキシラニルフェニ
ル）チアゾールを無色不定形として５９０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９
８（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２
６−４．２９（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。

【０１９８】実施例６ メタノール（１０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキ
シ−５−オキシラニルフェニル）チアゾール（４３０ｍ
ｇ）に溶解後、ジエチルアミン（１ｍｌ）を加え、７０
℃にて６時間加温攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝２０：１）にて精製後、溶媒を減圧留
去することにより、２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−〔３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−
５−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フ
ェニル〕チアゾールを無色油状物として４４０ｍｇ得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．２２（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
２．４９−２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．６８−３．０８
（５Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３
Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．１２−
５．２６（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）。

【０１９９】実施例７ アルゴン雰囲気下、無水塩化メチレン（６０ｍｌ）に２
−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（３−メトキ
シカルボニル−４−メトキシ−５−ホルミルフェニル）
チアゾール（３ｇ）及びアリルトリメチルシラン（１．
１６ｇ）を溶解後、−１５℃にて冷却攪拌下、四塩化チ
タン（０．８２ｍｌ）を滴下した。同温にて１．５時間
攪拌後、水を加え分液した。有機層を分取し、飽和食塩
水洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝４９９：１）にて精製
後、溶媒を減圧留去することにより、２−（３，４−ジ
エトキシフェニル）−４−〔３−メトキシカルボニル−
４−メトキシ−（１−ヒドロキシ−３−ブテニル）フェ
ニル〕チアゾールを黄色カラメル状物質として２．１ｇ
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．５０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．２４−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．９０
（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、５．１０−５．３０（３Ｈ，ｍ）、５．
８０−６．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。

【０２００】実施例８ ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に２−（３，４−ジ
エトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−
４−メトキシ−５−カルボキシフェニル）チアゾール
（１ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（２５４ｍｇ）及びシアノリン酸ジエチル（４３０ｍ
ｇ）を溶解後、トリエチルアミン（１．1ｍｌ）を加
え、室温にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残
留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せ、飽和食塩水洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９
７：３）にて精製し、溶媒を減圧留去することにより、
２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（３−メト
キシカルボニル−４−メトキシ−５−カルボキシフェニ
ル）チアゾールを無色不定形として９６０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４３−１．６
０（６Ｈ，ｍ）、３．１０−３．６５（６Ｈ，ｍ）、
３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．１
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｂｒ−
ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２０１】実施例９ 塩化メチレン（３０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシ
フェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メト
キシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）チアゾール（２
ｇ）を溶解後、室温攪拌下、トリエチルアミン（２．２
ｍｌ）、塩化メタンスルホニル（１．０５ｍｌ）を滴下
し、同温にて１６時間攪拌した。反応液を水洗（３０ｍ
ｌ×２）後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣を再び塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解
し、シアン化カリウム（３２３ｍｇ）、臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（２００ｍｇ）及び水（１ｍｌ）
を加え、１６時間加熱還流した。反応液に水（５０ｍ
ｌ）を加え有機層を分取した。更に、塩化メチレンで抽
出（５０ｍｌ×２）後、有機層を合わせ、水洗（１００
ｍｌ×１）した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を
減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製
後、溶媒を減圧留去することにより、２−（３，４−ジ
エトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−
４−メトキシ−５−シアノメチルフェニル）チアゾール
を無色油状物として９２０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．６１（６Ｈ，
ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、
３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．３２（４Ｈ，
ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４
５（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、
８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２０２】実施例１０ ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）に２−（３，４−
ジエトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル
−４−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）チア
ゾール（３４ｇ）を溶解後、ヨウ化メチル（１２ｇ）を
加え氷浴上冷却攪拌下、６０％水素化ナトリウム（３．
４ｇ）を少量ずつ加え、室温に戻し、４時間攪拌した。
６０℃にて溶媒を減圧留去後、残渣に水（６００ｍ
ｌ）、酢酸エチル（１リットル）、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、約ｐＨ９で分液した。有機層を分取
し、飽和食塩水洗浄（２００ｍｌ×１）後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をｎ−ヘ
キサンにてデカンテーションを行った後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝１９９：１）にて精製後、溶媒を減圧留去した。残渣
をリグロインにて再結晶を行い、２−（３，４−ジエト
キシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−
メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）チアゾールを
無色プリズム晶として２３．５ｇ得た。 融点 ８８−８９℃。

【０２０３】実施例１１ エタノール（４０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキ
シ−５−ホルミルフェニル）チアゾール（１ｇ）、１，
１−ジメチルヒドラジン（１６３ｍｇ）を加え、９時間
加熱還流した。放冷後、析出晶を濾取し、少量のエタノ
ールにて洗浄することにより、２−（３，４−ジエトキ
シフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メ
トキシ−５−ジメチルヒドラゾノメチルフェニル）チア
ゾールを淡黄色粉末として１．０１ｇ得た。 融点 １３５．５−１３６．５℃。

【０２０４】実施例１２ メタノール（２０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキ
シ−５−アジドメチルフェニル）チアゾール（０．５
ｇ）を溶解後、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）
を加え、水素雰囲気下、室温、常圧にて４時間攪拌し
た。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ
ノール＝５０：１→１０：１）にて精製後、溶媒を減圧
留去することにより、２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−
５−アミノメチルフェニル）チアゾールを淡黄色油状物
として０．４１ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，
ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４
３（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、
８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２０５】実施例１３ 塩化メチレン（２０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシ
フェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メト
キシ−５−アミノメチルフェニル）チアゾール（８００
ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ）
を溶解後、氷浴上冷却攪拌下、塩化メタンスルホニル
（３１０ｍｇ）を滴下し、室温に戻し、３時間攪拌し
た。反応液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、次
いで水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）にて精製
後、溶媒を減圧留去することにより、２−（３，４−ジ
エトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−
４−メトキシ−５−メチルスルホニルアミノメチルフェ
ニル）チアゾールを無色不定形として７３０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．５０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，
ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９
０−５．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２０６】実施例１４ １，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に２−（３，４−
ジエトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル
−４−メトキシ−５−アミノメチルフェニル）チアゾー
ル（８００ｍｇ）を溶解後、トリホスゲン（２００ｍ
ｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、室温にて攪
拌下、塩酸メチルアミン（１９０ｍｇ）、トリエチルア
ミン（２９０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍ
ｌ）溶液を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液
を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）にて精製
後、溶媒を減圧留去した。残渣結晶をエタノールにて再
結晶することにより、２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−〔３−メトキシカルボニル−４−メトキシ−
５−（Ｎ’−メチルウレイドメチル）フェニル〕チアゾ
ールを白色粉末として３４０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．１
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ）、４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ）、５．１０
−５．２５（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。

【０２０７】実施例１５ テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２−（３，４−ジエ
トキシフェニル）−４−〔３−メトキシカルボニル−４
−メトキシ−５−（Ｎ’−メチルウレイドメチル）フェ
ニル〕チアゾール（３２０ｍｇ）を溶解し、２Ｎ−水酸
化リチウム水溶液（５ｍｌ）を加え、２日間加熱還流し
た。テトラヒドロフランを減圧留去後、水層を酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）洗浄した。水層を２Ｎ−塩酸にて弱酸性
とした後、析出晶を濾取した。この結晶をエタノールに
て再結晶することにより、２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）−４−〔３−カルボキシ−４−メトキシ−５−
（Ｎ’−メチルウレイドメチル）フェニル〕チアゾール
を白色粉末として３００ｍｇ得た。 融点 ２０７−２０９℃。

【０２０８】実施例１６ 塩化メチレン（１０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシ
フェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４−メト
キシ−５−メチルスルホニルアミノメチルフェニル）チ
アゾール（３５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン
（１５０ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３０
ｍｇ）を溶解後、氷浴上冷却攪拌下、塩化メタンスルホ
ニル（１４０ｍｇ）を加え、室温に戻し、１５時間攪拌
した。反応液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：
１）にて精製し、溶媒を減圧留去することにより、２−
（３，４−ジエトキシフェニル）−４−｛３−メトキシ
カルボニル−４−メトキシ−５−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）メチル〕フェニル｝チアゾー
ルを無色針状晶として３００ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，
ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、
４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（１
Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２０９】実施例１７ メタノール（８０ｍｌ）に２−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−４
−メトキシ−５−ホルミルフェニル）チアゾール（７
ｇ）を懸濁後、室温にて攪拌下、水素化ホウ素ナトリウ
ム（２００ｍｇ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加
え、析出物を溶解し、希塩酸で洗浄（×３）した。有機
層を分取し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）にて精
製後、溶媒を減圧留去することにより、２−（３−エト
キシ−４−メトキシフェニル）−４−〔３−メトキシカ
ルボニル−４−メトキシ−５−（１，１−ジメトキシメ
チル）フェニル〕チアゾールを淡黄色粉末として２．８
ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．５３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４３（６Ｈ，ｓ）、３．９
２（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３
Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
５．７０（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．４９−７．７２
（２Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２１０】実施例１８ 塩化メチレン（５０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシ
フェニル）−４−（３−カルボキシ−４−メトキシ−５
−メチルチオメチルフェニル）チアゾール（１．１ｇ）
を溶解後、室温にてｍ−クロロ過安息香酸（１．６ｇ）
を加え、同温にて一晩攪拌した。反応液を水洗（×２）
後、飽和食塩水洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、得られた２−（３，４−ジエト
キシフェニル）−４−（３−カルボキシ−４−メトキシ
−５−メチルスルホニルメチルフェニル）チアゾールを
塩化メチレン（５０ｍｌ）に懸濁し、塩化オキザリル
（２．４ｇ）、Ｎ−メチルピペリドン（３滴）を加え、
３時間加熱還流した。更に、メタノール（３０ｍｌ）を
加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トル
エンにて共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→３：
４）にて精製後、溶媒を減圧留去することにより、２−
（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（３−メトキシ
カルボニル−４−メトキシ−５−メチルスルホニルメチ
ルフェニル）チアゾールを淡褐色不定形として７２０ｍ
ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．５３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９
３（６Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、３．９５，
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４４（２
Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．４９−７．６６（２Ｈ，
ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２１１】実施例１９ ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に２−（３，４−ジ
エトキシフェニル）−４−（２−メトキシカルボニル−
４−ピロリル）チアゾール（２ｇ）を溶解後、室温にて
攪拌下、水素化ナトリウム（６０％油性、２５８ｍｇ）
を加え、同温にして３０分間攪拌した。次いで同温にて
クロロメチルエーテル（１．２２ｍｌ）を滴下し、同温
にて１２時間攪拌した。反応液を水（５０ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×２）した。有機層を
合わせ、水洗（１５０ｍｌ×３）、飽和食塩水洗浄（５
０ｍｌ×１）後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣をイソプロパノールにて再結晶する
ことにより、２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４
−（２−メトキシカルボニル−１−メトキシメチル−４
−ピロリル）チアゾールを白色粉末として１．９８ｇ得
た。

【０２１２】適当な出発原料を用い、実施例１又は実施
例３と同様にして、下記に示す本発明の化合物を得た。

【０２１３】

【表２】

【０２１４】

【表３】

【０２１５】

【表４】

【０２１６】

【表５】

【０２１７】

【表６】

【０２１８】

【表７】

【０２１９】

【表８】

【０２２０】

【表９】

【０２２１】

【表１０】

【０２２２】

【表１１】

【０２２３】

【表１２】

【０２２４】

【表１３】

【０２２５】

【表１４】

【０２２６】

【表１５】

【０２２７】

【表１６】

【０２２８】

【表１７】

【０２２９】

【表１８】

【０２３０】

【表１９】

【０２３１】

【表２０】

【０２３２】

【表２１】

【０２３３】

【表２２】

【０２３４】

【表２３】

【０２３５】

【表２４】

【０２３６】

【表２５】

【０２３７】

【表２６】

【０２３８】

【表２７】

【０２３９】上記表における本発明化合物のＮＭＲスペ
クトルデータを以下に示す。

【０２４０】１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐ
ｍ：１．０８−１．５１（６Ｈ，ｍ）、１．６８−２．
２１（３Ｈ，ｍ）、３．００−３．６１（３Ｈ，ｍ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９５−４．２８（４Ｈ，
ｍ）、４．３０−４．８５（３Ｈ，ｍ）、７．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５−７．６１（２
Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．２５−８．５８
（２Ｈ，ｍ）、１０．２１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

【０２４１】２）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐ
ｍ：１．２９−１．４６（６Ｈ，ｍ）、２．４１，２．
５９（全６Ｈ，各ｓ）、３．８０，３．８２（全３Ｈ，
各ｓ）、４．０１−４．２３（４Ｈ，ｍ）、７．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４５−７．６０
（２Ｈ，ｍ）、８．００，８．１４（全１Ｈ，各ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ）、８．１６，８．２０（全１Ｈ，各
ｓ）、８．２９，８．３４（全１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ）、９．０１，９．２８（全１Ｈ，各ｂｒ−ｓ）。

【０２４２】３）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐ
ｍ：１．２８−１．４３（６Ｈ，ｍ）、３．２９−３．
４６（２Ｈ，ｍ）、３．４９−３．６７（２Ｈ，ｍ）、
３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０１−４．２４（４Ｈ，
ｍ）、４．６３−４．９１（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３−７．６２（２
Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ）、８．３２−８．４８（１Ｈ，ｍ）、１３．１
２−１３．４１（１Ｈ，ｍ）。

【０２４３】４）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐ
ｍ：１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０２，３．２３
（全３Ｈ，各ｓ）、３．２９−３．４８（１Ｈ，ｍ）、
３．６２−４．０２（４Ｈ，ｍ）、４．０６，４．０８
（全３Ｈ，各ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．８
７−６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．４３−７．５７（２
Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、
８．２１，８．２４（全１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、８．６３，８．６９（全１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ）。

【０２４４】５）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐ
ｍ：１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３２，３．４９
（全３Ｈ，各ｓ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、４．１６
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、７．４４−７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．５６−
７．６７（１Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、８．５９−８．８０（１Ｈ，ｍ）。

【０２４５】６）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐ
ｍ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８３，３．８８
（全３Ｈ，各ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５−７．６１
（２Ｈ，ｍ）、８．１７−８．３３（１Ｈ，ｍ）、８．
２１（１Ｈ，ｓ）、８．３８，８．４１（全１Ｈ，各
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．９５−１０．８８（３Ｈ，
ｍ）。

【０２４６】７）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ，ｂｒ−
ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、３．６０−３．７
８（１Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、５．１１−５．２７（１Ｈ，ｍ）、６．
９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，
ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２４７】８）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、２．４９−２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．
６８−３．０８（５Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、
３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
５．１２−５．２６（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）。

【０２４８】９）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４２−２．８０（２
Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，
ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．１０−５．３０
（３Ｈ，ｍ）、５．８０−６．０７（１Ｈ，ｍ）、６．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，
ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２４９】１０）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４３−１．６０（６Ｈ，ｍ）、３．１０−３．
６５（６Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９８
（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，
ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、８．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２５０】１１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．６１（６Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、
３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．１
０−４．３２（４Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。

【０２５１】１２）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，
ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、
４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。

【０２５２】１３）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ，
ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、
４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ）、６．
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，
ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２５３】１４）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９４
（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．６０−４．７５
（１Ｈ，ｍ）、５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ）、６．
９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，
ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２５４】１５）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８２（３Ｈ，
ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、
３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．４９（２Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）。

【０２５５】１６）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４３
（６Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３
Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，
ｓ）、７．４９−７．７２（２Ｈ，ｍ）、８．２６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）。

【０２５６】１７）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８５
（３Ｈ，ｓ）、３．９３（６Ｈ，ｓ）、３．９９（３
Ｈ，ｓ）、３．９５，４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．４９−
７．６６（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２５７】１８）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５０
（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３
Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
４．８５（２Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８−
７．６８（２Ｈ，ｍ）。

【０２５８】１９）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，
ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、５．７１（２Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

【０２５９】２０）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、
３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．５
６（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３
６（１Ｈ，ｓ）、７．９３−８．０２（２Ｈ，ｍ）、
８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

【０２６０】２１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．２３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９
５（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、４．２６−４．２９（１Ｈ，ｍ）、６．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，
ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２６１】２２）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．０８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．
２１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２９
（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３１（１．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、３．９２（１．５Ｈ，ｓ）、３．９４（１．５
Ｈ，ｓ）、３．９３（１．５Ｈ，ｓ）、３．９８（１．
５Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７２−
５．０３（２Ｈ，ｍ）、５．１５−５．５２（２Ｈ，
ｍ）、５．５５−６．２５（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（０．５Ｈ，
ｓ）、７．４２（０．５Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８−
７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．９５−８．１２（１Ｈ，
ｍ）、８．３８−８．５１（１Ｈ，ｍ）。

【０２６２】２３）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０３（３Ｈ，
ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、
４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）。

【０２６３】２４）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：０．３０−１．０６（４Ｈ，ｍ）、１．４０−１．
６５（６Ｈ，ｍ）、２．７１−３．０５（１Ｈ，ｍ）、
３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．９
７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，
ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、８．０２−８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．３６−
８．５２（１Ｈ，ｍ）。

【０２６４】２５）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０３（２．３Ｈ，
ｓ）、３．２８（０．７Ｈ，ｓ）、３．９０（０．７
Ｈ，ｓ）、３．９１（２．３Ｈ，ｓ）、３．９８（３
Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（０．３Ｈ，
ｓ）、７．４５（０．７Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）、８．４６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）、８．５０（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２６５】２６）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐ
ｍ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６２−２．３０
（６Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、３．０５−３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．２９−
３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．８
８（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２６６】実施例１２２ ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に２−（３，４−ジ
エトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−
４−メトキシ−５−クロロメチルフェニル）チアゾール
（８００ｍｇ）を溶解後、室温にて、Ｌ−プロリンメチ
ルエステル塩酸塩（３８０ｍｇ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（６８０ｍｌ）を順次加え、同温にて１５時
間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加
え、水洗（×２）後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精
製し、溶媒を減圧留去することにより、２−（３，４−
ジエトキシフェニル）−４−｛３−メトキシカルボニル
−４−メトキシ−５−〔（Ｌ−２−メトキシカルボニル
−１−ピロリジニル）メチル〕フェニル｝チアゾールを
淡黄色固体として６００ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、１．６２−２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．５０
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．０５−３．２１
（１Ｈ，ｍ）、３．２９−３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．
６５（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９６
（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，
ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【０２６７】実施例１２３ ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に２−（３，４−ジ
エトキシフェニル）−４−（３−メトキシカルボニル−
４−メトキシ−５−カルボキシフェニル）チアゾール
（８００ｍｇ）、カルバジン酸tert−ブチル（３４７ｍ
ｇ）及びシアノリン酸ジエチル（３４２ｍｇ）を溶解
後、氷浴上冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．３７ｍ
ｌ）を加え、室温に戻し、３日間攪拌した。反応液を水
（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ
×１、５０ｍｌ×２）した。有機層を合わせ、水洗（１
００ｍｌ×３）後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を減圧留去後、残渣結晶を酢酸エチル−ジエチルエー
テル−ｎ−ヘキサンにて再結晶することにより、２−
（３，４−ジエトキシフェニル）−４−〔３−メトキシ
カルボニル−４−メトキシ−５−（３−tert−ブトキシ
カルボニルカルバゾイル）フェニル〕チアゾールを白色
粉末として９１０ｍｇ得た。 融点 １５７．５−１５８．５℃（分解）。

【０２６８】実施例１２４ メタノール（４０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合液に
２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−〔３−メト
キシカルボニル−４−メトキシ−５−（３−tert−ブト
キシカルボニルカルバゾイル）フェニル）チアゾール
（９００ｍｇ）を懸濁後、炭酸カリウム（１．０９ｇ）
を加え、７０℃から７５℃にて４時間加熱攪拌した。放
冷後、氷浴上にて攪拌下、５Ｎ−塩酸（２．８３ｍｌ）
を加え、弱塩基性とし、溶媒を減圧留去した。残渣に水
（２０ｍｌ）及び５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．
５ｍｌ）を加え、均一溶液とし、酢酸エチルで洗浄（５
０ｍｌ×１）した。水層に５Ｎ−塩酸（１ｍｌ）及び酢
酸エチル（３０ｍｌ）を加え、分液後、有機層を分取し
た。更に、水層より酢酸エチルで抽出（３０ｍｌ×２）
後、有機層を合わせ、水洗（５０ｍｌ×５）、飽和食塩
水洗浄（５０ｍｌ×１）した。硫酸マグネシウム上で乾
燥後、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル−ジエチル
エーテルより再結晶して、２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）−４−〔３−カルボキシ−４−メトキシ−５−
（３−tert−ブトキシカルボニルカルバゾイル）フェニ
ル〕チアゾールを白色粉末状として８８０ｍｇ得た。 融点 １４６．５−１４８℃。

【０２６９】実施例１２５ 塩化メチレン（３０ｍｌ）に２−（３，４−ジエトキシ
フェニル）−４−〔３−カルボキシ−４−メトキシ−５
−（３−tert−ブトキシカルボニルカルバゾイル）フェ
ニル〕チアゾール（７９０ｍｇ）を溶解後、氷浴上冷却
攪拌下、トリフルオロ酢酸（１．０９ｍｌ）を滴下し、
室温に戻し、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残
渣結晶を含水エタノールにて再結晶することにより、２
−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（３−カルボ
キシ−４−メトキシ−５−カルバゾイルフェニル）チア
ゾール・１／２トリフルオロ酢酸塩を白色粉末として９
１０ｍｇ得た。 融点 １９５−２０５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、３．８３，３．８８（全３Ｈ，各ｓ）、
４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．１３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．４５−７．６１（２Ｈ，ｍ）、８．
１３−８．３３（１Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、
８．３８，８．４１（全１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、８．９５−１０．８８（３Ｈ，ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/10 417/10 // Ａ６１Ｋ 31/425 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/425 ６０１ ６０２ ６０２ (72)発明者 栗村 宗明 徳島県徳島市春日１丁目２−10 メゾンサ ンテラスＢ−102号 (72)発明者 森 豊樹 徳島県鳴門市撫養町北浜字宮の西101−８ (72)発明者 北野 和良 徳島県鳴門市大麻町桧字西山田１−53 Ｆターム(参考） 4C033 AD09 AD17 4C063 AA01 BB01 BB06 CC62 CC71 CC82 CC92 DD04 DD12 DD62 DD75 EE01 4C086 AA03 BC82 GA02 GA08 NA14 ZA36 ZA44 ZA45 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA96 ZB15 ZC01 ZC35

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルコ
   キシ基及び低級アルコキシ置換低級アルキル基なる群よ
   り選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基又
   はフェニル環上に置換基として低級アルキレンジオキシ
   基を有するフェニル基を示す。Ｒ²はフリル環上に置換
   基として低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アル
   コキシカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれ
   る基を有するフリル基、ピロリル環上に置換基として低
   級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシカル
   ボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有す
   るピロリル基、チエニル環上に置換基として低級アルコ
   キシ置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
   及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有するチエニ
   ル基、ピリジル環上に置換基として低級アルコキシ置換
   低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基及びカル
   ボキシ基なる群より選ばれる基を有するピリジル基、又
   は基 【化２】 を示す。ここで、Ｒ³は低級アルコキシカルボニル基又
   はカルボキシ基を示す。Ｒ⁴は低級アルコキシ基を示
   す。Ｒ⁵は水素原子、アジド置換低級アルキル基、水酸
   基置換低級アルケニル基、シアノ置換低級アルキル基、
   低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルキルチオ
   置換低級アルキル基、低級アルキルスルホニル置換低級
   アルキル基、ピロリジン環上に置換基として低級アルキ
   ルカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基
   を有するピロリジニル基置換低級アルキル基、基−Ａ−
   ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ａは置換基として水酸基を有する低級アルキ
   レン基を示す。Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は異なって、水素
   原子又は低級アルキル基を示す。）、基−Ｚ−ＮＲ⁸Ｒ⁹
   （Ｚは低級アルキレン基又は基−ＣＯ−を示す。Ｒ⁸及
   びＲ⁹は、同一又は異なって、水素原子、低級アルコキ
   シ基、置換基として水酸基を有することのある低級アル
   キル基、置換基として低級アルキル基又は低級アルコキ
   シカルボニル基を有することのあるアミノ基、水酸基、
   低級アルキルスルホニル基、置換基として低級アルキル
   基を有することのあるアミノカルボニル基、シアノ置換
   低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基
   又はハロゲン置換低級アルキル基を示す。）、オキシラ
   ニル基、又は基−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ¹⁰（Ｒ¹⁰は、水酸基、低
   級アルコキシ基又は置換基として低級アルキル基を有す
   ることのあるアミノ基を示す。）を示す。但し、Ｒ²が
   フリル環上に置換基として低級アルコキシカルボニル基
   及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有するフリル
   基、ピロリル環上に置換基として低級アルコキシカルボ
   ニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基を有する
   ピロリル基、チエニル環上に置換基として低級アルコキ
   シカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選ばれる基
   を有するチエニル基、ピリジル環上に置換基として低級
   アルコキシカルボニル基及びカルボキシ基なる群より選
   ばれる基を有するピリジル基を示すか、或いはＲ²が基 【化３】 を示し、且つＲ³が低級アルコキシカルボニル基又はカ
   ルボキシ基、Ｒ⁴が低級アルコキシ基、Ｒ⁵が水素原子を
   示す場合には、Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級
   アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基又
   はフェニル環上に置換基として低級アルキレンジオキシ
   基を有するフェニル基であってはならない。〕で表され
   るチアゾール誘導体又はその塩。