JPH07165712A - ミクロソームトリグリセリド移入蛋白の阻害剤 - Google Patents

ミクロソームトリグリセリド移入蛋白の阻害剤

Info

Publication number
JPH07165712A
JPH07165712A JP6210057A JP21005794A JPH07165712A JP H07165712 A JPH07165712 A JP H07165712A JP 6210057 A JP6210057 A JP 6210057A JP 21005794 A JP21005794 A JP 21005794A JP H07165712 A JPH07165712 A JP H07165712A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
piperidinyl
aryl
heteroaryl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6210057A
Other languages
English (en)
Inventor
Ii John R Wetterau
ジョン・アール・ウェッテロー・ザ・セカンド
Daru Y Sharp
ダル・ヤング・シャープ
Richard E Gregg
リチャード・イー・グレッグ
Scott A Biller
スコット・エイ・ビラー
John K Dickson
ジョン・ケイ・ディクソン
R Michael Lawrence
アール・マイケル・ローレンス
John E Lawson
ジョン・イー・ローソン
Henry M Holava
ヘンリー・エム・ホラバ
Richard A Partyka
リチャード・エイ・パーティカ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH07165712A publication Critical patent/JPH07165712A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、ミクロソームトリグリセリド移入
蛋白を阻害することにより、血清脂質の低下やアテロー
ム硬化および関連疾患の治療に有用な化合物を提供す
る。 【構成】 本発明の化合物は、式、 【化１】 (式中、Ｒ1〜Ｒ7、ＸおよびＹは明細書の記載と同意義
である)で示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はミクロソームトリグリセ
リド移入(transfer)蛋白の阻害剤、更に詳しくは、ミク
ロソームトリグリセリド移入蛋白を阻害する新規化合
物、および該化合物を含有する血清脂質の低下用および
アテローム硬化の治療用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ミクロソームトリグリセリド移入蛋白
(ＭＴＰ)は、小さな単層状胞(ＳＵＶ)間のトリグリセリ
ド(ＴＧ)、コレステリルエステル(ＣＥ)およびホスファ
チジルコリン(ＰＣ)の輸送(transport)を触媒する[ウェ
ッターロウ・アンド・ジルバースミットの「Ｃhem．Ｐhy
s．Ｌipids」(３８、２０５〜２２２頁、１９８５年)]。
移動速度を、時間当りに移入するドナー脂質の百分率で
表わすと、ＭＴＰは、リン脂質輸送に対する、中性脂質
輸送(ＴＧおよびＣＥ)の明瞭な優先を表わす。ウシ科の
肝臓から蛋白が単離され、特性決定されている[ウェッ
ターロウ・アンド・ジルバースミットの「Ｃhem．Ｐhy
s．Ｌipids」(３８、２０５〜２２２頁、１９８５年)]。
精製した蛋白のポリアクリルアミドゲル電気泳動(ＰＡ
ＧＥ)分析によれば、精製ＭＴＰを非変性条件下で電気
泳動すると、単一バンドが存在するので、移入蛋白は見
掛分子量５８０００および８８０００の２つのサブユニ
ットの錯体であること、かつドデシル硫酸ナトリウム
(ＳＤＳ)の存在下で電気泳動を行うと、見掛分子量５８
０００および８８０００の２つのバンドが同定されるこ
とが示唆される。これら２つのポリペプチドを以下、そ
れぞれ５８ｋＤaおよび８８ｋＤa、あるいはＭＴＰの５
８ｋＤaおよび８８ｋＤa成分、あるいはＭＴＰの低分子
量サブユニットおよび高分子量サブユニットと指称す
る。
【０００３】ウシ科ＭＴＰの５８０００分子量成分の特
性決定により、それは以前に特性決定した多官能価蛋
白、すなわち蛋白ジスルフィドイソメラーゼ(ＰＤＩ)で
あることが明らかである[ウェッターロウらの「Ｊ．Ｂio
l．Ｃhem．」(２６５、９８００〜９８０７頁、１９９０
年)]。移入蛋白中のＰＤＩの存在は、(１)ＭＴＰのウシ
科５８０００ｋＤa成分のアミノ基末端２５アミノ酸が
ウシ科ＰＤＩのそれと同一であり、および(２)ジスルフ
ィドイソメラーゼ活性が５８ｋＤa−８８ｋＤa蛋白錯体
の解離後のウシ科ＭＴＰによって示されるという証拠に
よって確認される。さらに、それ自体ＴＧ移入活性を有
さない蛋白の、ウシ科ＰＤＩに対して生じる抗体は、精
製したウシ科ＭＴＰ含有の溶液からのウシ科ＴＧ移入活
性を免疫沈降させることができる。
【０００４】ＰＤＩは通常、小胞体の内腔内で、新たに
合成したジスルフィド結合蛋白の組み集成(folding an
d assembly)において役割を演じる[ブレイド・アンド
・フリードマンの「Ｎature」(３３５、６４９〜６５１
頁、１９８８年)]。それは、システイン残基の適切な対
形成を触媒してジスルフィド結合とすることにより、ジ
スルフィド結合蛋白の適切な組み集成を触媒する。さら
に、ＰＤＩはヒトのプロリル・４−ヒドロキシラーゼの
ベータサブユニットと同一であると報告されている[コ
イブらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」(２６２、６４４７〜６
４４９頁、１９８７年)]。ウシ科移入蛋白におけるＰＤ
Ｉの役割は明らかでない。低濃度の変性剤(グアニジン
・ＨＣl)、カオトロピック剤(chaotropic agent)(過塩
素酸ナトリウム)または非変性洗浄剤(オクチルグルコシ
ド)による、ウシ科ＭＴＰの８８ｋＤa成分からのＰＤＩ
の解離は、移入活性の損失をもたらすので、ＰＤＩは移
入蛋白の必須成分であると思われる[ウェッターロウら
の「Ｂiochemistry」(３０、９７２８〜９７３５頁、１９
９１年)]。単離したウシ科ＰＤＩは、見掛脂質移入活性
を有せず、このことは、８８ｋＤaポリペプチドが移入
蛋白であるか、あるいはそれが蛋白錯体に対して移入活
性を付与することを示唆するものである。
【０００５】ラットにおけるＭＴＰ活性の組織および細
胞下分布が研究されている[ウェッターロウ・アンド・
ジルバースミットの「Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta．」(８
７５、６１０〜６１７頁、１９８６年)]。脂質移入活性
は、肝臓および腸に見られる。血漿、脳、心臓あるいは
腎臓には、移入活性はほとんどまたは全く見られない。
肝臓内で、ＭＴＰはミクロソーム部分の内腔内に位置す
る可溶蛋白である。平滑および粗いミクロソームにおい
て、ほぼ等しい濃度が見られる。
【０００６】β−リポ蛋白欠損血症は、アポリポ蛋白Ｂ
(アポＢ)を含有する血漿リポ蛋白が実質的に無いことに
よって特徴づけられる常染色体劣性疾患である[ケイン
・アンド・ハーベル(Ｋane ＆ Ｈavel)、"遺伝疾患の
代謝基礎"、６版、１１３９〜１１６４頁、１９８９
年]。血清ＴＧ量は、２・３mg／dＬ程度の低量であっ
て、脂肪摂取後に増大しなくなる。血漿コレステロール
量は、わずか２０〜４５mg／dＬであることが少なくな
い。これらの異常は、肝臓中および腸の乳状脂粒中の極
低密度リポ蛋白(ＶＬＤＬ)の集成および／または分泌に
おける遺伝欠損の結果である。この欠損の分子基礎は以
前に、判定されていない。被険者において、トリグリセ
リド、リン脂質、およびコレステロール合成は正常と思
われる。死体解剖で、被険者にアテローム硬化はない
[シャファーらの「Ｃlin．Ｃhem．」(３４、Ｂ９−１２、
１９８８年)]。アポＢとβ−リポ蛋白欠損血症の関連
は、数家族において除外されている[タルムードらの
「Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．」(８２、１８０３〜１８０６
頁、１９８８年)およびヒュアングらの「Ａm．Ｊ．Ｈu
m．Ｇenet．」(４６、１１４１〜１１４８頁、１９９０
年)]。
【０００７】β−リポ蛋白欠損血症を持つ被険者は、多
くの疾患に苦しむ[上記Ｋane ＆Ｈavel]。被険者は、
腸細胞および肝細胞において脂肪吸収不良およびＴＧ蓄
積を持つ。ＴＧを豊富に含む血漿リポ蛋白の欠乏に基づ
き、脂肪可溶性ビタミン(たとえばビタミンＥ)の輸送に
欠損が起る。これによって、赤血球の有棘赤血球増加
症、けつ状束および薄束の変質による脊髄小脳失調、末
梢神経障害、変性色素網膜障害、およびセロイド筋障害
が生じる。β−リポ蛋白欠損血症被険者の治療には、脂
肪摂取の食事制限やビタミンＡ,Ｅおよびｋの食事補給
が含まれる。
【０００８】今までに、ＭＴＰの生理学的役割は証明さ
れていない。インビトロにおいて、それはリン脂質膜間
の脂質分子の輸送を触媒する。多分、それはインビボに
て同様な役割を果すことにより、脂質代謝で幾つかの役
割を果す。ＭＴＰの細胞下(ミクロソーム部分の内腔)お
よび組織分布(肝臓および腸)は、次の結論に導く。すな
わち、ＭＴＰは血漿リポ蛋白の集成の役割を果し、それ
は血漿リポ蛋白集成の部位が存在するためである[ウェ
ッターロウ・アンド・ジルバースミットの「Ｂiochem．
Ｂiophys．Ａcta．」(８７５、６１０〜６１７頁、１９
８６年)]。膜間のＴＧの輸送を触媒するＭＴＰの能力
は、上記仮説に一致し、このことより、ＭＴＰは小胞体
(ＥＲ)におけるＴＧの合成部位から、ＥＲの内腔内の新
生リポ蛋白粒子への輸送を触媒しうることが示唆され
る。
【０００９】オロフソンおよび同僚は、ＨepＧ２細胞に
おけるリポ蛋白集成について研究している[ボストロム
らの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」(２６３、４４３４〜４４４
２頁、１９８８年)]。その結果は、小さな前駆体リポ蛋
白が時間と共に大きくなることを示唆する。このこと
は、脂質分子の集成時の新生リポ蛋白への付加または移
入に一致するものである。ＭＴＰはこのプロセスでの役
割を果しうる。この仮説の裏付において、ハウエルおよ
びパラデの「Ｊ．Ｃell．Ｂiol．」(９２、８３３〜８４
５頁、１９８２年)、ラット肝臓の肝ゴルジ部分からの
単離新生リポ蛋白を参照。脂質および蛋白組成の変化に
よる、存在する粒子大きさのスペクトルがある。なおア
ポＢを含有する、高密度リポ蛋白(ＨＤＬ)の粒子が発見
されている。ヒギンズおよびハットソンの「Ｊ．Ｌipid
Ｒes．」(２５、１２９５〜１３０５頁、１９８４年)
に、ゴルジ体から単離したリポ蛋白は、小胞体からのそ
れよりも首尾一貫して大きいことが報告され、これも、
リポ蛋白の集成が進行性事象であることを示唆する。し
かしながら、従来より、ＭＴＰが脂質代謝または血漿リ
ポ蛋白の集成の役割を果すことを証明する直接の証拠は
ない。
【００１０】カナダ特許出願Ｎo．２０９１１０２(１９
９４年３月２日出版)[１９９３年９月１３日出願(ファ
イルＤＣ２１b)のＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．１１７３６２に
対応]に、ＭＴＰ阻害剤、式:
【化４３】 の２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリ
ジニル]−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール・塩酸塩および式:
【化４４】 の１−[３−(６−フルオロ−１−テトラニル)メチル]−
４−Ｏ−メトキシフェニルピペラジンの同定方法が開示
されている。
【００１１】
【発明の構成と効果】本発明は、ＭＴＰの阻害剤であっ
て、下記式Ｉ,ＩＩ,ＩＩＩで示される新規化合物を提供
するものである。
【化４５】
【化４６】 (式中、Ｘは＝ＣＨＲ8、
【化４７】 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シク
ロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;Ｙは−(Ｃ
Ｈ2)m−または
【化４８】 ｍは２または３;Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(ア
ルキルの炭素数２以上)、ジアリールアルキル、アリー
ルアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキ
ニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリ
ール、ヘテロアリールアルキル(アルキルの炭素数２以
上)、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキ
ル(アルキルの炭素数２以上)、またはこれらの有効炭素
原子(available carbon atom)を介してハロ、ハロア
ルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール
オキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカ
プト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはオキソから選
ばれる１、２または３個の基で置換されたもの;または
Ｒ1は式:
【化４９】 の基;Ｒ11は単結合、炭素数６以下のアルキレン、アル
ケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレン(た
とえば
【化５０】 )もしくはアリーレン−アルキレン混合物(たとえば
【化５１】 、ここでｎは１〜６);Ｒ12は水素、アルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アリー
ルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ア
リールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテ
ロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル;Ｚ
は単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、また
は炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン;Ｒ
13,Ｒ14,Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、
アリールチオ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキ
ルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、またはアリールオキシ;またはＲ1は式:
【化５２】 の基；ｐは１〜８；Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ
17とＲ18の少なくとも一方はＨではない;またはＲ1は
式:
【化５３】 の基 Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール;Ｒ20はアリール
またはヘテロアリール;Ｒ21はＨ、アルキル、アリー
ル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオ
キシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキル
アルコキシ;Ｒ2,Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水
素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アル
コキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキ
ル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキ
ル;Ｒ5は炭素数２以上のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキ
ルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアル
キル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルア
ルキル、もしくはヘテロアリールカルボニル、またはこ
れらの有効炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハ
ロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキ
ル、アリールシクロアルキル、アリールアルキニル、ア
リールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアル
コキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、置換アミノ(置換基としてアルキル、アリールまた
は上記定義で述べた他のアリールの１または２個を有す
るアミノ)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、
ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカル
ボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフ
ィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスル
ホニル、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニ
ルアミノから選ばれる１、２または３個の基で置換され
たもの(但し、Ｒ5がＣＨ3のとき、Ｒ6はＨでなく、また
Ｒ5がフェニルの場合、該フェニルはアルキル、ハロア
ルキル、アリール、アリールオキシまたはアリールアル
キルなどのオルト疎水性置換基を有することが好まし
い);Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アル
ケニル(これらの基は上記Ｒ5の場合と同様に置換されて
いてもよい);およびＲ7はアルキル、アリールまたはア
リールアルキル、ここでアルキルそのものあるいはアリ
ールアルキルの一部としてのアルキルはオキソ(＝Ｏ)で
置換されていてもよい)。また本発明化合物は、その医
薬的に許容しうる塩、たとえばリチウム、ナトリウムま
たはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたは
マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びに亜鉛ま
たはアルミニウム塩、およびアンモニウム、コリン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミ
ン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミンな
どの他のカチオン塩、並びに医薬的に許容しうるアニオ
ン塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、沃酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、グルタル酸塩、およびアルギニン、リシン、アラニ
ンなどの天然産生アミノ酸塩、およびこれらのプロドラ
ッグエステルをも包含する。
【００１２】上記式Ｉの化合物において、ＸがＣＨ2で
Ｒ2,Ｒ3およびＲ4が共にＨの場合、Ｒ1は３,３−ジフェ
ニルプロピル以外である。上記式ＩＩＩの化合物におい
て、Ｒ2,Ｒ3およびＲ4の１つが６−フルオロで他の２つ
がＨの場合、Ｒ7は４−Ｏ−メトキシフェニル以外であ
る。すなわち、式Ｉの本発明化合物には、式:
【化５４】
【化５５】 の化合物が含まれる。
【００１３】また式ＩＩＩの本発明化合物には、式：
【化５６】 の化合物が含まれる。加えて、本発明によれば、上記式
Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物（該化合物において、Ｒ
1はアリールメチル、ヘテロアリールメチルまたはシク
ロアルキルメチルをも含み、Ｙは−ＣＨ2−をも含む)か
ら成るアテローム硬化、膵炎または肥満症の予防、抑制
または治療用組成物が提供され、該組成物をミクロソー
ムトリグリセリド移入蛋白の活性を減少せしめる量で投
与する。
【００１４】さらに本発明によれば、上記式Ｉ、ＩＩま
たはＩＩＩの化合物(該化合物において、Ｒ1はアリール
メチル、ヘテロアリールメチルまたはシクロアルキルメ
チルをも含み、Ｙは−ＣＨ2−をも含む)から成る血清脂
質量、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの
低下用、または高脂肪血症、高脂質血症、高リポ蛋白血
症、高コレステロール血症および／または高トリグリセ
リド血症の抑制および／または治療用組成物が提供さ
れ、該組成物をミクロソームトリグリセリド移入蛋白の
活性を減少せしめる量で投与する。
【００１５】特定の場合において他に特別の限定がない
かぎり、以下に示す各種語句の定義は、本明細書を通じ
て用いられる語句に適用される。「ＭＴＰ」とは、(１)生
体(たとえばウシ、ヒト等)から得られる場合、均質化組
織のミクロソーム部分から単離することができ、および
(２)合成リン脂質小疱、膜またはリポ蛋白から合成小
疱、膜またはリポ蛋白へのトリグリセリド、コレステロ
ールエステルまたはリン脂質の輸送を刺激し、かつ同様
な触媒性質を有しうるコレステロールエステル移入蛋白
[ドレイナらの「Ｎature」(３２７、６３２〜６３４頁、
１９８７年)]とは異なる、ポリペプチドまたは蛋白錯体
を指称する。しかしながら、本発明におけるＭＴＰ分子
は必らずしも、触媒活性を有する必要はない。たとえ
ば、触媒非活性のＭＴＰまたはその小片も、蛋白に対す
る抗体を増大させるのに使用しうる。
【００１６】本発明で用いるアテローム硬化の「安定化」
とは、新たなアテローム硬化損傷の発現遅延および／ま
たは形成抑制を指称する。本発明で用いるアテローム硬
化の「退行起生」とは、アテローム硬化損傷の減少および
／または排除を指称する。本明細書において、それ単独
または他の基の一部として用いる各種基の定義は、他に
特別な指示がない限り、以下の通りである。「低級アル
キル」、「アルキル」または「alk,alkyl」としては、ノルマ
ル鎖の炭素数１〜４０、好ましくは１〜２０、より好ま
しくは１〜１２の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包
含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペ
ンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分
枝鎖異性体、並びにこれらの基の、１〜４個の置換基と
してハロ(たとえばＦ、Ｂr、ＣlまたはＩ)またはＣ
Ｆ3、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリー
ル(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、ア
リールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキ
シ、アミノ、ヒドロキシ、アシル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリー
ルオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオ
ール、ハロアルキル、および／またはアルキルチオ、並
びにＲ1,Ｒ5およびＲ6で記載した他の置換基を有するも
のが挙げられる。
【００１７】「シクロアルキル」としては、１〜３の環を
含有する飽和または部分不飽和(１または２の二重結合
含有)の環式炭化水素基であって、モノ環式アルキル、
ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含み、かつ環
形成炭素の総数が３〜２０、好ましくは４〜１２で、ま
たアリールで記載した１つの芳香族環に縮合していても
よいものが包含され、たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシ
ル、シクロヘキセニル、
【化５７】 が挙げられ、これらの基のいずれかは、１〜４個の置換
基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シ
クロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、
オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、
ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチ
オ、並びにＲ1,Ｒ5またはＲ6で記載した他の置換基で置
換されていてもよい。
【００１８】「シクロアルケニル」とは、炭素数５〜２
０、好ましくは６〜１２のかつ１または２の二重結合を
有する環式炭化水素基を指称する。シクロアルケニル基
の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキ
サジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、こ
れらの基はシクロアルキルで記載したと同様に置換され
ていてもよい。「ポリシクロアルキル」とは、炭素数５〜
２０、好ましくは６〜１２のかつ０〜３、好ましくは１
または２のブリッジ(結合橋)を有するブリッジした多環
式基を指称する。ポリシクロアルキル基の具体例として
は、[３.３.０]−ビシクロオクタニル、アダマンタニ
ル、[２.２.１]−ビシクロヘプタニル、[２.２.２]−ビ
シクロオクタニル等が挙げられ、これらの基はシクロア
ルキルで記載したと同様に置換されていてもよい。「ポ
リシクロアルケニル」とは、炭素数５〜２０、好ましく
は６〜１２のかつ０〜３、好ましくは１または２のブリ
ッジおよび１または２の二重結合を有するブリッジした
多環式基を指称する。ポリシクロアルケニル基の具体例
としては、[３.３.０]−ビシクロオクテニル、[２.２.
１]−ビシクロヘプテニル、[２.２.２]−ビシクロオク
テニル等が挙げられ、これらの基はシクロアルキルで記
載したと同様に置換されていてもよい。
【００１９】「アリール」または「Ａr,Ａryl」とは、環部
の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基(た
とえばフェニル(ph)またはナフチル)を指称し、該基は
１〜３の別の環がＡr(たとえばアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環)に
縮合したものを含んでよく、また有効炭素原子を介して
水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハ
ロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、
アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールア
ルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ(アルキル、
アリールまたは上記定義で述べた他のアリールから選ば
れる１または２個の置換基を有するアミノ)、チオー
ル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチ
オ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフ
ィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスル
ホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル
から選ばれる１、２または３個の基で置換されていても
よい。
【００２０】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール低級アルキル」とは、アリール置換基を有す
る上述のアルキル基を指称し、たとえばベンジルもしく
はフェネチル、またはナフチルプロピル、または上述の
アリールが挙げられる。「低級アルコキシ」、「アルコキ
シ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」として
は、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素
原子に結合したものが包含される。「アミノ」は、１また
は２個の置換基、たとえばアルキルおよび／またはアリ
ールで置換されていてもよい。「低級アルキルチオ」、
「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチ
オ」としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリー
ル基が硫黄原子に結合したものが包含される。
【００２１】「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミ
ノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミ
ノ」としては、上記アルキル、アリールまたはアリール
アルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
「アシル」とは、本明細書で記載のアルキル、アルケニ
ル、アリールまたはアラルキルがそれぞれ、カルボニル
基(Ｃ＝Ｏ)に結合したものを指称する。「アルカノイル」
とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称す
る。
【００２２】「低級アルケニル」または「アルケニル」と
は、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは３〜１
２、より好ましくは１〜８で、ノルマル鎖に１〜６の二
重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば
ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニ
ル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニ
ル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、
４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、
４,１８,１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、こ
れらの基は、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、
ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテ
ロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、ア
リールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールお
よび／またはアルキルチオ、並びにＲ1,Ｒ5またはＲ6で
記載した他の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】「低級アルキニル」または「アルキニル」と
は、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１
２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１の三重結
合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−
プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニ
ル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３
−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これら
の基は１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロア
ルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ア
ミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロ
キシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリール
カルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／
またはアルキルチオ、並びにＲ1,Ｒ5またはＲ6で記載し
た他の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】「アルキレン」とは、２つの炭素原子で他の
基に結合する単結合を有する上記アルキル基を指称し、
該基はアルキルで記載したと同様に置換されていてもよ
い。「アルケニレン」および「アルキニレン」とはそれぞ
れ、２つの炭素原子で結合する単結合を有する上記アル
ケニル基およびアルキニル基を指称する。
【００２５】本明細書で記載の適当なアルキレン、アル
ケニレンもしくはアルキニレン基または(ＣＨ2)m、(Ｃ
Ｈ2)nもしくは(ＣＨ2)p(アルキレン、アルケニレンまた
はアルキニレン基を包含しうる)は、任意に１、２また
は３個のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロヘテロアリール、アルケニル、アルキニ
ル、アリールオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン置換基、並
びにＲ1,Ｒ5またはＲ6で記載した他の置換基を有してい
てもよい。具体例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、
−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、
【化５８】
【化５９】 が挙げられる。
【００２６】「ハロゲン」または「ハロ(Ｈalo)」とは、塩
素、臭素、弗素および沃素を指称し、塩素または沃素が
好ましい。「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウムま
たはリチウムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシ
ウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、
並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００２７】「シクロヘテロアルキル」とは、１または２
個のヘテロ原子(たとえば窒素、酸素および／または硫
黄)を有し、可能ならば、必要に応じて結合基(linker)
(ＣＨ2)p(上記のもの)を介して、炭素原子またはヘテロ
原子で結合する、５、６または７員飽和または部分不飽
和環基を指称し、たとえば
【化６０】 等が挙げられる。かかる環基は、１〜３個の置換基、た
とえば上述のＲ1,Ｒ5またはＲ6のいずれかを有していて
もよい。さらに、これらの環基は、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環
に縮合することができる。
【００２８】「ヘテロアリール」とは、１、２、３または
４個のヘテロ原子(たとえば窒素、酸素または硫黄)を有
し、可能ならば、必要に応じて結合基(ＣＨ2)p(上記の
もの)を介して、炭素原子またはヘテロ原子で結合す
る、５または６員芳香族環基、およびこれらの環基がア
リール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロ
ヘテロアルキル環(たとえばベンゾチオフェニル、イン
ドリル)に縮合したものを指称し、たとえば
【化６１】 等が挙げられる。上述の基を包含するヘテロアリール基
は、１〜３個の置換基、たとえば上述のＲ1,Ｒ5または
Ｒ6のいずれかを有していてもよい。さらに、これらの
環基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００２９】「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、上
記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を
介して(ＣＨ2)p鎖に結合したものを指称する。「ヘテロ
アリールアルキル」または「ヘテロアルキルアルケニル」
とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子
を介して上述の−(ＣＨ2)p−鎖、アルキレンまたはアル
ケニレンに結合したものを指称する。
【００３０】式ＩおよびＩＩの本発明化合物にあって、
Ｒ1がアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
【化６２】 (式中、Ｒ11はアルキレンまたはアルケニレン、Ｒ12は
Ｈ、アルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニ
ル、ＺはＯまたは単結合);または
【化６３】 (式中、Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、アルキ
ル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルま
たはシクロアルキルアルキル);または
【化６４】 (式中、Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール;Ｒ20はア
リールまたはヘテロアリール;Ｒ21はアルキル、アリー
ル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオ
キシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキル
アルコキシ)である場合が好ましい。
【００３１】式Ｉにおいて、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に
Ｈ、およびＸがＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨで
ある場合が好ましい。式ＩＩにおいて、Ｒ6がＨ、およ
びＲ5がシクロアルキルまたはオルト疎水性置換基(アル
キル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリール
オキシ、アリールアルキルまたはアリールアルコキシ)
を有するフェニルである場合が好ましい。また式ＩＩに
おいて、Ｒ1がアリールアルキルまたはヘテロアリール
アルキル(ここで、各アルキルの炭素数２以上)、および
Ｒ5およびＲ6が前記のもの、かつ上記例示の好ましい基
あるいはそうでない場合が好ましい。式ＩＩＩにおい
て、ＹがＣＨ2、Ｒ2,Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨまたは
ハロ、およびＲ7がアリールである場合が好ましい。
【００３２】式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの本発明化
合物は、以下に示す反応工程に記載の具体的方法によっ
て製造することができる。なお、これらの反応の試薬お
よび手順の具体例については、後述の説明および実施例
に示されている。反応工程１ (イソインドリノンピペリジン化合物への経
路)
【化６５】
【００３３】反応工程ＩＩ(イソインドリノンピペリジ
ン化合物への他の経路)
【化６６】 反応工程ＩＩＩ(アルキル化またはアリール化によるＲ1
の導入）
【化６７】 反応工程ＩＶ（出発物質ＩＶbおよびＩＶcへの経路）
【化６８】
【００３４】反応工程Ｖ（出発物質ＩＶbへの一般経
路）
【化６９】 反応工程ＶＩ（ＩＩへの一般経路）
【化７０】 反応工程ＶＩＩ（ＩＩＩへの一般経路）
【化７１】
【００３５】反応工程ＶＩＩＩ（化合物１Ａ1,１Ａ2の
製造）
【化７２】 反応工程ＩＸ（化合物１Ａ3〜１Ａ6の製造）
【化７３】
【化７４】 Ｒ３１およびＲ32は独立して、Ｒ2,Ｒ3またはＲ4基のい
ずれかから選ばれる。Ｒ33およびＲ34は独立して、Ｒ1
基並びにアリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコ
キシ、ヘテロアリールアルコキシおよびヘテロアリール
オキシのいずれかから選ばれる。Ｒ35はＲ1基のいずれ
かであってよい。
【００３６】反応工程Ｘ(化合物１Ａ7の製造)
【化７５】 反応工程ＸＩ[化合物ＩＩの製造(ロボットアミドカップ
リング）］
【化７６】 反応工程ＸＩＩ
【化７７】 Ｒ１１ａはＲ11基のいずれかであってよい。
【００３７】
【化７８】
【化７９】
【００３８】フタルイミド形成(反応工程Ｉ、ＩＶ)は、
オイルバスにて必要に応じて不活性溶媒中で約８０〜１
５０℃に加熱するか、あるいは他の公知操作によって行
うことができる(たとえば後記実施例１３参照)。還元
(反応工程Ｉ)は、不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、
酢酸存在下の亜鉛などの還元剤あるいは塩酸存在下の錫
による処理で行うことができる。イソインドロン形成
(反応工程Ｉ)は、有機溶媒(たとえばトルエン、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド)中、必要に応じて塩(たと
えば炭酸カリウム)または３級アミン塩基(たとえば２,
６−ジ−t−ブチルピリジンまたはトリエチルアミン)の
存在下で約５０〜１５０℃に加熱することによって、行
うことができる。
【００３９】アミド形成(反応工程ＩＩ、ＶＩ、ＶＩ
Ｉ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ)は、多数の公知方法で行うこ
とができる。たとえば、アミン基質を(１)非プロトン性
溶媒中、必要に応じて３級アミン塩基(たとえばトリエ
チルアミン)の存在下、酸ハライド:Ｒ5Ｃ(Ｏ)halo ま
たは化合物ＸもしくはＸＡ;(２)ショッテン−バウマン
条件下、水性塩基存在下の酸ハライド;(３)必要に応じ
て１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)の存在
下、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)または１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩(ＷＳＣ)などのカップリング剤存在下の
遊離カルボン酸(Ｒ5ＣＯ2Ｈ);(４)非プロトン性有機溶
媒中、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール存在下の遊離
酸、次いでアミン基質;(５)非プロトン性溶媒中、トリ
アルキルアルミニウム(たとえばＡl(ＣＨ3)3)、次いで
エステル(たとえばＲ5ＣＯ2・アルキルまたは化合物Ｖ
ＩＩＩ);または(６)３級アミン塩基(たとえばトリエチ
ルアミン)の存在下、酸と酸クロリド[たとえばイソブチ
ルクロロホルメートまたはビス−(２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(Ｂop−Ｃl)]の
反応による混合無水物形成、次いでアミン基質処理で処
理することができる。
【００４０】メシレート形成(反応工程ＩＩ)は、非プロ
トン性溶媒(たとえばジクロロメタン)中、アミン−アル
コール基質のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチ
ルアミンまたはピリジンによる処理で行うことができ
る。塩基環化(反応工程ＩＩ、ＶＩＩＩ)は、不活性溶媒
(たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシメタン、またはトルエン)中、塩基(たと
えばカリウム・t−ブトキシドまたは水素化ナトリウム)
による処理で行うことができる。ミツノブ環化(反応工
程ＩＩ)は、一般的公知操作で行うことができる[たとえ
ばＲ.Ｋ.オルセンの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(４９、３５２
７頁、１９８４年);ジエニン・Ｍ.Ｊ.らの「Ｊ．Ｏrg．
Ｃhem．」(５８、２３３４〜２３３７頁、１９９３年)参
照]。別法として、化合物ＩＶおよびＶＩＩＩの混合物
を非プロトン性溶媒(たとえば水、メタノール、エタノ
ールもしくはイソプロパノールまたはこれらの混合物)
中、１００〜２００℃に加熱することにより、該混合物
を単一ポット内の化合物１aに変換しうる[たとえばヨー
ロッパ特許出願Ｎo.８１／２６７４９、ＦＲ２５４８６
６６(１９８３年)参照]。
【００４１】保護および脱保護(反応工程ＩＩＩ、Ｉ
Ｖ、Ｖ)は、一般的公知操作で行うことができる[たとえ
ばＴ.Ｗ.グリーンの「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrga
nic Ｓynthesis(有機合成の保護基)」(２版、１９９１
年)参照]。反応工程Ｖ中のＰＧは、窒素保護基を表わ
す。特に有用な１つの基は、t−ブトキシカルボニル(Ｂ
ＯＣ)であって、該基は反応工程ＩＶで示されるように
会合無水物から誘導されうる。ＢＯＣ−保護アミン化合
物は一般に、当業者が十分に理解している操作にて、酸
(たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸)による処理で脱
保護しうる。水添分解(反応工程ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ)は、
バルーン装置またはパール(Ｐarr)振とう器を用い、触
媒(たとえばパラジウム／活性炭)存在下のＨ2で行うこ
とができる。アミンアルキル化およびアリール化(反応
工程ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ)は、公知の
方法で行うことができる。適当な操作は、コーチゾ・
Ｌ．の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３４、２２４２〜２２４７
頁、１９９１年)に記載されている。たとえば、かかる
アルキル化またはアリール化は、アミン基質を非プロト
ン性溶媒(たとえばジメチルホルムアミド)中、必要に応
じて３級アミン(たとえばトリエチルアミン)または無機
塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、ハライド(たと
えばＲ1−halo)またはオキシトシレート(たとえばＲ1−
Ｏ−トシレート)で処理することによって、行うことが
できる。
【００４２】イソインドロンのアルキル化(反応工程Ｉ
ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ)は、イソインドロンを
不活性溶媒(たとえばテトラヒドロフランまたはジメト
キシエタン)中、強塩基[すなわち、ナトリウム・ビス
(トリメチルシリル)アミドまたはリチウム・ジイソプロ
ピルアミド]、次いでアルキルハライド(たとえばＲ8−h
alo)またはアルキルスルホネート(たとえばＲ8−トシレ
ート)で処理することによって、行うことができる。別
法として、反応工程Ｘに見られるように、アミンＩＶb
をアミド形成条件下、式ＸＢのケトンで処理して、ヒド
ロキシラクタムＸＸＶを得、次いで酢酸中の亜鉛などの
還元剤またはトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランを
用いる還元条件に付して、１Ａ7を得ることができる。
Ｒ1,Ｒ6またはＲ7がＲ9Ｒ10ＣＨ−で、Ｒ9およびＲ10が
それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル
アルキル、またはＲ9とＲ10が共に合してアルキレン(す
なわち、Ｒ9Ｒ10ＣＨ−がシクロアルキル基を形成)であ
るとき、上記アミンアルキル化およびアリール化操作に
代えて、還元アミン化を使用しうる。かかる還元アミン
化は、アミンを(a)ケトンまたはアルデヒド(Ｒ9−Ｃ
(Ｏ)−Ｒ10)、(b)ＮaＢＨ4、ＮaＢＨ3ＣＮまたはＮaＢ
(アセトキシ)3Ｈ、(c)プロトン性溶媒(たとえばメタノ
ール)または二極性非プロトン性溶媒(たとえばアセトニ
トリル)、および必要に応じて(d)酸(たとえば酢酸、ト
リフルオロ酢酸、塩酸、またはチタン・イソプロポキシ
ド)で処理することによって、行うことができる。
【００４３】Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールのと
き、遷移金属(たとえばパラジウムもしくは銅塩または
錯体)を用いて、アリール化反応を促進することができ
る。フタルイミドの加ヒドラジノ分解は、公知の標準方
法で行うことができる[たとえばＴ.Ｗ.グリーンの「Ｐro
tecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」（２版、１９９１年）参照]。アミドＮ−アルキル
化(反応工程ＶＩ)は、非プロトン性有機溶媒中の塩基処
理(たとえばＮaＨ、ＫＨ、ＫＮ[Ｓi(ＣＨ3)3]2、Ｋ2Ｃ
Ｏ3、Ｐ4−ホスファゼン塩基、またはブチルリチウ
ム)、次いでＲ6−haloまたはＲ6−Ｏ−トシレートによ
る処理で行うことができる。Ｐ4−ホスファゼン塩基
は、Ｔ.ピエトゾンカ、Ｄ.シーバッハの「Ａngew．Ｃhe
m．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」(３１、１４８１頁、１９９２
年)に記載されている。
【００４４】反応工程ＶＩＩにおいて、フリーデル−ク
ラフツ環化は、たとえば塩化アルミニウム、三弗化ホウ
素またはポリリン酸および非プロトン性溶媒(たとえば
ニトロベンゼン、ニトロメタンまたは二硫化炭素)を用
い、約−２０〜＋８０℃で行うことができる。エステル
化は、通常のエステル化剤(たとえば硫酸／メタノール)
を用い、加熱還流しながら行うことができる。ケタール
化は、有機溶媒(たとえばベンゼン)中、酸触媒(たとえ
ばp−トルエンスルホン酸)の存在下、エチレングリコー
ルなどの試薬による処理で行うことができる。水素化リ
チウムアルミニウム(ＬＡＨ)による還元は、有機溶媒
(たとえばテトラヒドロフラン)中０〜７０℃で行うこと
ができる。アルコールの酸化は、オペナウヤー(Ｏppena
uer)酸化、たとえばカリウム・t−ブトキシドおよびベ
ンゾフェノンによる処理、または他の公知操作によって
行うことができる。スルホン化は、不活性雰囲気(たと
えば窒素)下、有機溶媒(たとえばピリジン、ジクロロメ
チン)中、必要に応じて３級アミン塩基(たとえばトリエ
チルアミン)の存在下、ＲＳＯ2Ｃl(Ｒはアルキル、ハロ
アルキルまたはアリール)を用いて行うことができる。
【００４５】また化合物ＩＩＩは、コーチゾ・Ｌ．の
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３４、２２４２〜２２４７頁、１
９９１年)の記載に準じ、化合物ＸＸから製造すること
ができる。脱水(反応工程ＶＩＩＩ)は、塩酸、硫酸また
はトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行うことができ
る。水素添加(反応工程ＶＩＩＩ)は、Ｈ2雰囲気下Ｐd／
ＣもしくはＰtまたはＲhなどの通常の触媒の存在下で行
うことができる。反応工程ＩＸに示す付加反応は、１Ａ
3をオルガノ金属試薬ＸＸＩＶ、たとえばオルガノリチ
ウム(オルガノはアルキルまたはアリール)または有機マ
グネシウム化合物で処理することにより、行うことがで
きる。脱酸素化または水素添加反応(反応工程ＩＸ)は、
トリエチルシランまたはトリス(トリメチルシリル)シラ
ンなどの水素化物源の存在下、トリフルオロ酢酸または
三弗化ホウ素エテレートなどの強酸を用いて行う。
【００４６】反応工程ＸＩＩのアルキル化は、ブチルリ
チウムまたはナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミ
ドなどの塩基の存在下で行う。なお、Ｒ12ＱのＲ12は上
述のＲ12基のいずれであってもよいことが理解されよ
う。反応工程ＸＩＩに関し、ＬiＡlＨ4還元、スワン(Ｓ
wern)酸化、ヴイッティッヒオレフィン化およびハロゲ
ン化／スルホン化反応は、当業者にとって周知の反応で
ある。本発明化合物は、哺乳動物のアテローム硬化を予
防あるいは安定化し、またはその退行起生を行うのに使
用でき、治療上有効量を投与することにより、ＭＴＰの
量または活性を低減せしめうる。本発明化合物は、Ｕ.
Ｓ.特許出願Ｎo.１１７３６２(１９９３年９月３日出
願)に記載の操作を用いて、ＭＴＰ抑制活性の試験を行
うことができる。また本発明化合物は、哺乳動物の血清
脂質量、たとえばコレステロールまたはトリグリセリド
(ＴＧ)量の低下にも使用でき、治療上有効量を投与する
ことにより、ＭＴＰの量または活性を低減せしめうる。
【００４７】本発明化合物は、ＭＴＰの量または活性を
低減する薬物を用いる他の各種症状あるいは疾患の治療
に使用しうる。たとえば、本発明化合物はＭＴＰの量ま
たは活性を低減せしめ、このため、血清コレステロール
およびＴＧ量、並びにＴＧ、脂肪酸およびコレステロー
ル吸収を低減せしめることにより、高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵炎、高血糖
症および肥満症の治療に有用である。本発明化合物は、
ＭＴＰの活性または量を低減する薬物であって、かかる
治療を必要とする各種の哺乳動物、たとえばサル、イ
ヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与することができる。こ
れらの薬物は全身投与、たとえば経口または非経口投与
しうる。
【００４８】ＭＴＰの活性または量を低減する当該薬物
は、通常の全身投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、
エリキシル剤、または注射液剤で添合することができ
る。また上記投与剤形は、必要な生理学的に許容しうる
担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤
(たとえばマンニトール)、酸化防止剤(たとえばアスコ
ルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)等も包含する。経
口投与剤形が好ましいが、非経口投与剤形も同様に、全
く満足な結果をもたらす。投与量は、患者の年令、体重
および症状、並びに投与法、投与剤形および生活規制、
および所望結果に従って、注意深く調整すべきである。
一般に、上述の投与剤形は、１日当り約５〜５００mgの
量で、１日１回または２〜４回の分割投与で投与しう
る。
【００４９】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。なお、実施例中、特に他の指示がない限り、
全ての温度単位は℃である。 実施例１ Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]ベンズアミド・モノ塩酸塩の製造:−
【化８０】 Ａ．[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]カルバ
ミン酸１,１−ジメチルエチルエステル ジクロロメタン(１５０ml)中の４−アミノ−１−ベンジ
ルピペリジン(２０.０g、１０５ミリモル)の溶液に、ジ
クロロメタン(５０ml)中のジ−t−ブチルジカーボネー
ト(２５.２g、１１６ミリモル)の溶液を０℃で滴下す
る。滴下後、反応液を室温まで加温する。反応液をこの
温度で２時間維持する。反応液を蒸発乾固する。得られ
る残渣をエチルエーテルより再結晶して、標記Ａ化合物
(２３.５g、７６％)を白色固体で得る(融点１１９〜１
２１℃)。
【００５０】Ｂ．４−ピペリジニルカルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル ５００mlの無水エタノール中の６４.９４g(０.２２４モ
ル)の上記Ａ化合物および２５.６ml(０.４４７モル)の
酢酸の懸濁液を、加温して全ての固体を溶解する。冷却
後、６.５g(１重量％)の１０％パラジウム／活性炭を加
え、初期水素圧４０psi下、パール(Ｐarr)装置にて２３
時間振とうする。触媒を濾去し、溶液を濃縮して透明油
状物とし、これを１.５Ｌのクロロホルムに溶解する。
有機物を、ＮaＣlで飽和にした３Ｎ−ＫＯＨ溶液(７５m
l×２)で洗う。水性層をクロロホルム(２００ml×５)で
逆抽出する。コンバインした有機物を乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濃縮して６５gの白色固体を得、これを１．５
Ｌのクロロホルムに再溶解し、塩水(２００ml×２)で洗
って、残留アセテートを除去する。コンバインした水性
層を逆抽出し、コンバインした有機物を乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濃縮して４０.１５g(９０％)の標記Ｂ化合
物を白色固体で得る(融点１５６〜１５９℃)。
【００５１】Ｃ．γ−フェニルベンゼンプロパノール・
４−メチルベンゼンスルホネートエステル ジクロロメタン(１０ml)中の塩化トシル(４.９４g、２
５.９ミリモル)の溶液に、室温にて３,３−ジフェニル
−１−プロパノール(５.００g、２３．６ミリモル)およ
びピリジン(２．８６ml、３５．４ミリモル)を加える。
反応液を室温で一夜撹拌する。エチルエーテル(２００m
l)を加えて、反応液を希釈し、有機層を１Ｎ−ＨＣl(５
０ml×２)、飽和炭酸ナトリウム(５０ml×２)、塩水(５
０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。２５％酢酸
エチル／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバイン
し、蒸発して標記Ｃ化合物(５.２g、６０％)を無色油状
物で得る。
【００５２】Ｄ．[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−
４−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
エステル イソプロパノール(２５ml)中の上記Ｃ化合物(１.８３
g、５.００ミリモル)および上記Ｂ化合物(１.００g、
５.００ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(１.１g、８.
００ミリモル)を加える。反応液を一夜還流する。反応
液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固する。
２.５％メタノール／ジクロロメタンを装填して溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋
画分をコンバインし、蒸発して標記Ｄ化合物(１.５g、
７６％)を無色油状物で得る。
【００５３】Ｅ．１−(３,３−ジフェニルプロピル)−
４−ピペリジンアミン・塩酸塩 ６０mlのジオキサン中の９.２１g(２３.３４ミリモル)
の上記Ｄ化合物の撹拌溶液に、５８ml(０.２２３モル)
の４.０Ｍ−ＨＣl／ジオキサン溶液を加える。混合物を
１５時間撹拌し、次いで濃縮して、８.４５g(１００％)
の標記Ｅ化合物を、1Ｈ−ＮＭＲにより１０重量％のジ
オキサンを含有する白色固体で得る(融点１２３〜１２
６℃)。塩酸塩のジオキサンを含まないサンプルの融点
は、１９２〜１９４℃である。
【００５４】Ｆ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]ベンズアミド ジクロロメタン(２ml)中の上記Ｅ化合物(１００mg、０.
３０ミリモル)およびトリエチルアミン(１５２mg、０.
３３ミリモル)の溶液に、０℃にてジクロロメタン(０．
５ml)中の塩化ベンゾイル(４６.８mg、０.３３ミリモ
ル)の溶液を加える。添加後、反応液を０℃で１０分間
撹拌する。反応液をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、
有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ml)、水(１０m
l)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を蒸発乾
固する。生成する残渣をイソプロパノールより再結晶し
て、標記Ｆ化合物(１００mg、８４％)を白色固体で得る
(融点１５１〜１５５℃)。
【００５５】Ｇ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]ベンズアミド・モノ塩酸塩 上記Ｆ化合物(１００mg、０．２５ミリモル)をエタノー
ル(２ml)に溶解し、１Ｎ−ＨＣl／ジエチルエーテル
(０．５ml)を加える。混合物を蒸発して、標記化合物
(１００mg、１００％)を白色固体で得る(融点２４６〜
２４９℃)。 元素分析(Ｃ27Ｈ31ＣlＮ2Ｏ・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７３．９４、Ｈ７．２２、Ｎ６．３９、Ｃl
８．０８ 実測値:Ｃ７３．９０、Ｈ７．１８、Ｎ６．４０、Ｃl
８．１１
【００５６】実施例２ ２−[１−(３,３−ジフェニル−２−プロペニル)−４−
ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１−オン・モノ塩酸塩の製造:−
【化８１】 Ａ．２−(４−ピペリジニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−１−オン エタノール(６５ml)中の後記実施例３／Ｂ化合物(８.５
g、２６.４ミリモル)の溶液に、アルゴン下酢酸(３.５m
l、５２.８ミリモル）、次いで１０％パラジウム／活性
炭(０.７g)を加える。スラリーを窒素でパージし、４５
psi圧の水素ガス下で４８時間撹拌する。反応混合物を
セライト（Celite、登録商標）で濾過し、エタノールで
洗う。濾液を蒸発乾固する。生成する残渣をクロロホル
ム（１００ml)に溶解し、塩化ナトリウムで飽和にした
１Ｎ−ＫＯＨ(３０ml×２)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥
する。得られる透明溶液を蒸発乾固し、トルエン(３０
ｍｌ×２)と共沸して、標記Ａ化合物(５.０ｇ、７７％)
を白色固体で得る(融点１３７〜１４０℃）。
【００５７】Ｂ．３,３−ジフェニル−２−プロペン−
１−オール トルエン(１００ｍｌ)中のβ−フェニルシンナムアルデ
ヒド(５.０g、２４.０ミリモル）の溶液に、１Ｍ水素化
ジイソブチルアルミニウム（２６.４ml、２６.４ミリモ
ル)を０℃で加える。反応液を０℃で１５分間撹拌し、
メタノール(５ml)をゆっくりと加え、反応を抑える。１
Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液(１５０ml)を加え、混
合物を室温で一夜撹拌する。反応液をエチルエーテル
(１００ml)で希釈し、有機層を塩水(３０ml)で洗い、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ｂ化合物
(３.９５g、８０％)を淡黄色油状物で得る。
【００５８】Ｃ．１−クロロ−３，３−ジフェニル−２
−プロペン ジクロロメタン(４０ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(１.５２g、１１.４ミリモル)の溶液に、アルゴン下−
４０℃にてジメチルスルフイド(１.１ml、１４.５ミリ
モル)を加える。反応液を−４０℃で１０分間撹拌し、
次いで室温まで３０分間加温する。白濁溶液を−４０℃
に再冷却し、ジクロロメタン(３ml)中の上記Ｂ化合物
(２.１７ｇ、１０.３ミリモル)の溶液を滴下する。反応
液を−４０℃で２時間撹拌し、次いでヘキサン(１００m
l)で希釈する。有機層を水(５０ml)、塩水(５０ml×２)
で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、標記
Ｃ化合物(１.９g、８１％)を無色油状物で得る。
【００５９】Ｄ．２−[１−(３,３−ジフェニル−２−
プロペニル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１−オン ジメチルホルムアミド(３５ml)中の上記Ａ化合物(１.６
３ｇ、７.５６ミリモル)および上記Ｃ化合物(１.９０
g、８.３２ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(１.１０
g、７.９４ミリモル)を室温で加える。反応液を５０℃
で一夜撹拌する。反応液を蒸発乾固する。生成する残渣
をジクロロメタン(１５０ml)に溶解し、水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥す
る。蒸発を行って、粗固体を得る。３％メタノール／ジ
クロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸
発して標記Ｄ化合物(１.９５g、６３％)を白色固体で得
る(融点１６４〜１６７℃)。 元素分析（Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ・０.３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ８１.２４、Ｈ６.９６、Ｎ６.７７ 実測値：Ｃ８１.２９、Ｈ６.８８、Ｎ６.７９
【００６０】Ｅ．２−[１−(３,３−ジフェニル−２−
プロペニル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩 メタノール(２ml)中の上記Ｄ化合物(２００mg、０.４９
ミリモル)の溶液に、１Ｎ−ＨＣｌ／エチルエーテル
(０.５ml)を室温で加える。生成する塩を濾別し、冷メ
タノール(０.５ml×２)で洗う。高減圧下で乾燥後、標
記化合物(１６０mg、８０％)を白色固体で得る(融点２
３１〜２３５℃)。 元素分析（Ｃ28Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ・０.９Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ７２.９２、Ｈ６.７３、Ｃｌ７.６９、Ｎ６.
０７ 実測値：Ｃ７２.９９、Ｈ６.９１、Ｃｌ７.３６、Ｎ６.
０６
【００６１】実施例３ ２,３−ジヒドロ−２−[１−(フェニルメチル)−４−ピ
ペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ
塩酸塩の製造:−
【化８２】 Ａ．２−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−
１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 無水フタル酸(１５.０g、１０１ミリモル）および４−
アミノ−１−ベンジルピペリジン(１９.３g、１０１ミ
リモル)の混合物を、油浴中で撹拌しながら、該混合物
が溶融(約１２５℃)するまで加熱する。混合物が再び固
化するまで(約３０分)、この温度で反応を保持する。反
応液を室温まで冷却する。１ｋｇのシリカゲルにて、３
０％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコン
バインし、蒸発して、標記Ａ化合物(２５ｇ、７７％)を
白色固体で得る(融点１５１〜１５４℃)。
【００６２】Ｂ．２,３−ジヒドロ−２−[１−(フェニ
ルメチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール
−１−オン 酢酸(２４８ml)中の上記Ａ化合物(２０.０g、６２．５
ミリモル)の溶液に、アルゴン下亜鉛粉(２８.６g、４３
８ミリモル)を加える。機械式撹拌下、反応液を一夜還
流する。反応液をセライトで濾過し、次いで蒸発乾固す
る。ジクロロメタン(５００ml)を加え、有機層を飽和重
炭酸ナトリウム(１００ml×２)、塩水(１００ｍｌ)で洗
い、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、粗
油状物を得る。生成する残渣をトルエン(３０ml×２)と
共沸して、白色固体を得る。生成物をイソプロパノール
より再結晶して、標記Ｂ化合物(１６g、８０％)を白色
固体で得る(融点１３０〜１３３℃)。
【００６３】Ｃ．２,３−ジヒドロ−２−[１−(フェニ
ルメチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール
−１−オン・モノ塩酸塩 上記Ｂ化合物(２００mg、０.６２ミリモル)をエタノー
ル(３ml)に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン(１ml)を
加える。室温で２分後、白色固体が析出する。固体を濾
別し、高減圧下でポンプ吸引して、標記化合物(１２０m
g、６０％)を白色固体で得る(融点２７１〜２７４℃)。 元素分析(Ｃ20Ｈ23Ｎ2ＯＣｌ・０.８Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６７.２２、Ｈ６.９４、Ｎ７.８４ 実測値：Ｃ６６.９９、Ｈ７.０５、Ｎ８.０７
【００６４】実施例４ ２,３−ジヒドロ−２−[１−(３−フェニルプロピル)−
４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン
・モノ塩酸塩の製造:−
【化８３】 Ａ．２,３−ジヒドロ−２−[１−(３−フェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−
オン ジメチルホルムアミド(８ml)中の実施例２／Ａ化合物
(３００mg、１.３９ミリモル)の溶液に、室温で１−ブ
ロモ−３−フェニルプロパン(２７６mg、１.３９ミリモ
ル、アルドリッチ(aldrich))および炭酸カリウム(２０
１mg、１.４６ミリモル）を加える。反応液を室温で３
０分間撹拌し、次いで反応液を５０℃に４時間加熱す
る。反応液を室温まで冷却する。ジクロロメタン(１０
０ml)を加えて反応液を希釈し、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥する。減圧下で蒸発を行って、粗油状物を得る。シ
リカゲル(５０g)にて、０.５％メタノール／ジクロロメ
タン(１.５Ｌ)、次いで１.２％メタノール／ジクロロメ
タン（１.０Ｌ）を装填して溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバイン
し、蒸発して、標記Ａ化合物(４００mg、８４％)を無色
油状物で得る。
【００６５】Ｂ．２,３−ジヒドロ−２−[１−(３−フ
ェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソイン
ドール−１−オン・モノ塩酸塩 上記Ａ化合物(４００mg、１.２０ミリモル)を２０％メ
タノール／エチルエーテル(２ml)に溶解する。１Ｍ−Ｈ
Ｃｌ／エチルエーテル溶液(４ml、４.０ミリモル)を加
える。ＨＣｌ塩が析出し、これを濾別し、エチルエーテ
ルで洗う。生成する固体を高減圧下６０℃で一夜乾燥し
て、標記化合物(３２０mg、８０％)を白色固体で得る
(融点２２９〜２３１℃)。 元素分析（Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2Ｏとして) 計算値：Ｃ７１.２４、Ｈ７.３４、Ｎ７.５５、Ｃｌ９.
５６ 実測値：Ｃ７０.９６、Ｈ７.４２、Ｎ７.６０、Ｃｌ９.
６３
【００６６】実施例５ ２−[１−(５,５−ジフェニルペンチル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−
オン・モノ塩酸塩の製造：−
【化８４】 Ａ．β−フェニルベンゼンプロパナール ジクロロメタン(１００ml)中の塩化オキサリル(２.０Ｍ
ジクロロメタン溶液、１.５３ml、３０.７ミリモル)の
溶液に、ジクロロメタン(９ml)中のジメチルスルホキシ
ド(４.３５ml、６１.４ミリモル)の溶液を−７０℃で滴
下する。滴下後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌し、
次いでジクロロメタン(１０ml)中の３,３−ジフェニル
−１−プロパノール(５.０g、２３.６ミリモル)の溶液
を滴下する。反応液を−７０℃で１時間撹拌する。トリ
エチルアミン(２７ml、１４１ミリモル)を加え、反応混
合物を室温まで加温する。エチルエーテル(３００ml)を
加えて、反応液を希釈し、有機層を水(１００ml×２)、
１Ｎ−ＨＣl(１００ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶
液(１００ml×２)、塩水(１００ml×２)で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ａ化合物(５.０
g、１００％)を黄色がかった油状物で得る。
【００６７】Ｂ．(Ｅ)−５,５−ジフェニル−２−ペン
テン酸エチルエステル テトラヒドロフラン(５０ml)中の水素化ナトリウム(１.
１４g、２８.６ミリモル)の懸濁液に、テトラヒドロフ
ラン(５ml)中のトリエチルホスホノアセテート(６.１３
ml、３０.９ミリモル)の溶液を０℃で滴下する。反応液
を室温で２０分間撹拌し(溶液は透明)、次いで−７８℃
に再冷却する。テトラヒドロフラン(５ml)中の上記Ａ化
合物(５.０g、２３.８ミリモル)の溶液を滴下する。反
応液を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(５m
l)で反応を抑える。エチルエーテル(２００ml)を加え
て、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml×２)、塩水
(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行
って、粗油状物を得る。２５０gのシリカゲルにて、６
％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバ
インし、蒸発して標記Ｂ化合物(５.０g、７５％)を無色
油状物で得る。
【００６８】Ｃ．(Ｅ)−５,５−ジフェニル−２−ペン
テン−１−オール トルエン(３０ml)中の上記Ｂ化合物(４.９７g、１７.８
ミリモル)の溶液に０℃で、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム(１.０Ｍトルエン溶液)(３９.１ml、３９.１ミリ
モル)を滴下する。反応液を０℃で１時間撹拌する。メ
タノール(５ml)で反応を抑える。酒石酸カリウムナトリ
ウム溶液(１Ｍ、２００ml)を加え、反応混合物を３.５
時間撹拌する。エチルエーテル(２００ml)を加え、有機
層を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得る。３
００gのシリカゲルにて、２０％酢酸エチル／ヘキサン
を装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、
精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｃ
化合物を無色油状物で得る(３.６g、８５％)。
【００６９】Ｄ．(Ｅ)−１−クロロ−５,５−ジフェニ
ル−２−ペンテン ジクロロメタン(５０ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(２.２２g、１６.６ミリモル)の溶液に−４０℃で、メ
チルスルフィド(１.５５ml、２１.１ミリモル)を滴下す
る。反応液を−４０℃で１０分間撹拌し、次いで室温ま
で３０分間加温する。反応液を−４０℃に再冷却し、ジ
クロロメタン(５ml)中の上記Ｃ化合物(３.６g、１５.１
ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−４０℃で２時
間撹拌し、次いで室温まで３０分間加温する。ヘキサン
(３００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５
０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾
燥する。蒸発を行って、標記Ｄ化合物(３.４g、８７％)
を無色油状物で得る。
【００７０】Ｅ．(Ｅ)−２−[１−(５,５−ジフェニル
−２−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン ジメチルホルムアミド(２０ml)中の実施例２／Ａ化合物
(８００mg、３.７０ミリモル)の溶液に、上記Ｄ化合物
(９５２mg、３.７０ミリモル)、次いで無水炭酸カリウ
ム(５３６mg、３.８９ミリモル)を加える。反応液を５
０℃で３時間撹拌する。反応液を室温まで冷却する。酢
酸エチル(１００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層
を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、Ｎa2ＳＯ
4上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得る。１０
０gのシリカゲルにて、２％メタノール／ジクロロメタ
ンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して、
標記Ｅ化合物(１.０g、６２％)を白色固体で得る(融点
１３６〜１４１℃)。
【００７１】Ｆ．２−[１−(５,５−ジフェニルペンチ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１−オン エタノール(１０ml)中の上記Ｅ化合物(５００mg、１.３
６ミリモル)の溶液に、アルゴン下室温にて１０％パラ
ジウム／活性炭(５０mg)を加える。水素バルーンを溶液
に接続する。水素添加を一夜維持する。反応液をセライ
トで濾過し、濾液を蒸発乾固する。１００gのシリカゲ
ルにて、２.５％メタノール／ジクロロメタンを装填し
て溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行
う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｆ化合物
(４００mg、８０％)を白色固体で得る。融点１２１〜１
２４℃。
【００７２】Ｇ．２−[１−(５,５−ジフェニルペンチ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１−オン・モノ塩酸塩 上記Ｆ化合物(４００mg、０.９１ミリモル)を２０％メ
タノール／エチルエーテル(２ml)に溶解する。１Ｍ−Ｈ
Ｃl／エチルエーテル溶液(４ml、４.０ミリモル)を加え
る。ＨＣl塩が析出し、これを濾別し、エチルエーテル
で洗う。生成する固体を高減圧下６０℃にて、一夜乾燥
して、標記化合物(３２０mg、８０％)を白色固体で得る
(融点２０８〜２１１℃)。 元素分析(Ｃ30Ｈ35ＣlＮ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７５.８５、Ｈ７.４３、Ｎ７.９０、Ｃl７.４
６ 実測値:Ｃ７５.５４、Ｈ７.５４、Ｎ７.８２、Ｃl７.５
６
【００７３】実施例６ Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]シクロヘキサンカルボキサミド・モノ塩酸塩の製
造:−
【化８５】 Ａ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]シクロヘキサンカルボキサミド ８mlの塩化メチレン中の４０５mg(１.２２ミリモル)の
実施例１／Ｅ化合物および７mg(５モル％)の４−ジメチ
ルアミノピリジンの撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、２
９６μl(３.６７ミリモル)のピリジンおよび１７１μl
(１.２８ミリモル)のシクロヘキシルカルボニルクロリ
ドを加える。室温まで加温後、混合物を１時間撹拌し、
塩化メチレンおよび水で希釈する。有機物を分離し、水
性層を１Ｍ−ＫＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出
する。コンバインした有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濃縮して黄色固体を得、高減圧下で乾燥する。粗生
成物をシリカゲル(８０g)にて、塩化メチレン／メタノ
ール(９:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製する。純粋画分をコンバインし、濃縮して４３８
mg(８８％)の標記Ａ化合物を透明ガラス状固体で得る。
【００７４】Ｂ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]シクロヘキサンカルボキサミド
・モノ塩酸塩 ４mlの塩化メチレン中の４３０mg(１.０６ミリモル)の
上記Ａ化合物の溶液に、塩化水素／ジエチルエーテルの
１.０Ｍ溶液２.１２ml(２.１２ミリモル)を加える。不
透明白色溶液を濃縮し、減圧乾燥して、３７５mg(７６
％)の標記化合物を白色固体で得る。融点＞２５０℃。 元素分析(Ｃ27Ｈ37Ｎ2ＯＣlとして) 計算値:Ｃ７３.５３、Ｈ８.４６、Ｎ６.３５、Ｃl８.０
４ 実測値:Ｃ７３.３８、Ｈ８.５２、Ｎ６.１６、Ｃl７.９
７
【００７５】実施例７ ２−[１−(３−ブチルヘプチル)−４−ピペリジニル]−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン・
モノ塩酸塩の製造:−
【化８６】 Ａ．３−ブチル−２−ヘプテン酸エチルエステル テトラヒドロフラン(４０ml)中の水素化ナトリウム(６
０％鉱油中)(１.０１g、２５.３ミリモル)の懸濁液に、
テトラヒドロフラン(５ml)中のトリエチルホスホノアセ
テート(５.４４ml、２７.４ミリモル)の溶液を０℃で滴
下する。反応液を室温まで加温し、溶液が透明になるま
で、撹拌を続行する。反応液を−７８℃に再冷却し、テ
トラヒドロフラン(５ml)中の５−ノナノン(３.０g、２
１.１ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−７８℃で
１時間撹拌する。反応液を室温まで加温し、飽和塩化ア
ンモニウム(５ml)で反応を抑える。エチルエーテル(２
００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml
×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。４００gのシリカゲルにて、１５％酢酸エ
チル／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、
蒸発して標記Ａ化合物(１.６３g、３７％)を無色油状物
で得る。
【００７６】Ｂ．３−ブチル−２−ヘプテン−１−オー
ル トルエン(２０ml)中の上記Ａ化合物(１.６３g、７.６９
ミリモル)の溶液に０℃にて、水素化ジイソブチルアル
ミニウム溶液(１Ｍトルエン溶液、１６.９ml、１６.９
ミリモル)を加える。反応液を室温で１０分間撹拌し、
メタノール(５ml)で反応を抑える。酒石酸カリウムナト
リウム溶液(１Ｍ、１００ml)を加え、混合物を一夜撹拌
する。エチルエーテル(１００ml)を加え、有機層を水
(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ｂ化合物(１.３
０g、９９％)を無色油状物で得る。
【００７７】Ｃ．３−ブチル−２−ヘプテン−１−イル
・クロリド ジクロロメタン(２０ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(１.１２g、８．４２ミリモル)の懸濁液に−４０℃に
て、ジクロロメタン(１ml)中のメチルスルフィド(０.７
９ml、１０.７ミリモル)の溶液を滴下する。滴下後、反
応液を室温まで３０分間加温する。反応液を−４０℃に
再冷却し、ジクロロメタン(２ml)中の上記Ｂ化合物(１.
３g、７.６５ミリモル)の溶液を加える。反応液を−４
０℃で２時間撹拌し、室温まで加温する。ヘキサン(１
５０ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml
×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。蒸発を行って、標記Ｃ化合物(８６０mg、
６０％)を無色油状物で得る。
【００７８】Ｄ．２−[１−(３−ブチル−２−ヘプテニ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１−オン ジメチルホルムアミド(１４ml)中の実施例２／Ａ化合物
(９７４mg、４.５１ミリモル)の溶液に、ジメチルホル
ムアミド(２ml)中の上記Ｃ化合物(８５０mg、４.５１ミ
リモル)の溶液、次いで無水炭酸カリウム(６５３mg、
４.７４ミリモル)を加える。反応液を５０℃で３時間撹
拌する。反応液を室温まで冷却する。酢酸エチル(１０
０ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得る。１００gの
シリカゲルにて、２％メタノール／ジクロロメタンを装
填して溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製
を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｄ化合
物(１.１３g、６８％)を無色油状物で得る。
【００７９】Ｅ．２−[１−(３−ブチルヘプチル)−４
−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン エタノール（１０ml)中の上記Ｄ化合物(５００mg、１.
３６ミリモル)の溶液に、アルゴン下室温にて１０％パ
ラジウム／活性炭(５０mg)を加える。反応中、アルゴン
を水素で置換する。水素バルーンを溶液に接続する。水
素添加を一夜維持する。反応液をセライトで濾過し、濾
液を蒸発乾固する。１００gのシリカゲルにて、２.５％
メタノール／ジクロロメタンを装填して溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコ
ンバインし、蒸発して標記Ｅ化合物(４８０mg、９５％)
をワックス状固体で得る。
【００８０】Ｆ．２−[１−(３−ブチルヘプチル)−４
−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン・モノ塩酸塩 上記Ｅ化合物(４８０mg、１.３０ミリモル)を、２０％
メタノール／エチルエーテル(２ml)に溶解する。１Ｍ−
ＨＣl／エチルエーテル溶液(４ml、４.０ミリモル)を加
える。ＨＣl塩が析出し、これを濾別し、エチルエーテ
ルで洗う。得られる固体を、高減圧下６０℃にて一夜乾
燥し、標記化合物(３００mg、６２％)を白色固体で得る
(融点１８５〜１８７℃)。 元素分析(Ｃ24Ｈ39ＣlＮ2Ｏ・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６９.２９、Ｈ９.６９、Ｎ６.７３、Ｃl８.５
２ 実測値:Ｃ６９.１７、Ｈ９.７５、Ｎ６.８８、Ｃl８.９
１
【００８１】実施例８ Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]ペンタミド・モノ塩酸塩
【化８７】 Ａ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]ペンタミド ８mlの塩化メチレン中の３８５mg(１.１６ミリモル)の
実施例１／Ｅ化合物および７mg(５モル％)の４−ジメチ
ルアミノピリジンの撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、２
８２μl(３.４９ミリモル)のピリジンおよび１４７μl
(１.２２ミリモル)の塩化バレリルを加える。室温まで
加温後、混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンおよび水
で希釈する。有機層を分離し、水性層を１Ｍ−ＫＯＨで
塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。コンバインした
有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して黄色固体を
得、これを高減圧下で乾燥する。粗生成物をシリカゲル
(７５g)にて、塩化メチレン／メタノール(９５:５)で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋
画分をコンバインし、濃縮して、３３４mg(７６％)の標
記Ａ化合物を透明ガラス状固体で得る。融点１２６〜１
２８℃。
【００８２】Ｂ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]ペンタミド・モノ塩酸塩 ４mlの塩化メチレン中の３１９mg(０．８４ミリモル)の
上記Ａ化合物の溶液に、塩化水素／ジエチルエーテルの
１.０Ｍ溶液１.６８ml(１.６８ミリモル)を加え、不均
質混合物を３０分間撹拌する。生成する沈澱物を濾別
し、エーテルで洗い、減圧乾燥して３２７mg(７２％)の
標記化合物を黄色固体で得る。融点１８９〜１９１℃。 元素分析(Ｃ25Ｈ35Ｎ2ＯＣl・０．３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７１.４１、Ｈ８.５４、Ｎ６.６６、Ｃl８.４
３ 実測値:Ｃ７１.５６、Ｈ８.４６、Ｎ６.５１、Ｃl８.６
６
【００８３】実施例９ (Ｅ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２−フェノキ
シフェニル)−２−プロペニル]−４−ピペリジニル]−
１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:
−
【化８８】 Ａ．２−フェノキシベンゼンメタノール テトラヒドロフラン(５０ml)中の２−フェノキシ安息香
酸(５.０g、２３.３ミリモル)の溶液に、水素化リチウ
ムアルミニウム溶液(１Ｍテトラヒドロフラン中、２３.
３ml、２３.３ミリモル)を０℃で滴下する。反応液を室
温まで加温し、撹拌を８時間続ける。メタノール(５ml)
で反応を抑え、１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液(１
００ml)を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。エチ
ルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥する。蒸発を行って、標記Ａ化合物(４.６５g、９
９％)を無色油状物で得る。
【００８４】Ｂ．２−フェノキシベンズアルデヒド ジクロロメタン(１００ml)中の塩化オキサリル(２.０Ｍ
ジクロロメタン中、１５.１ml、３０.３ミリモル)の溶
液に−７０℃で、ジクロロメタン(５ml)中のジメチルス
ルホキシド(４.２５ml、６０.６ミリモル)の溶液を滴下
する。滴下後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌し、次
いでジクロロメタン(１０ml)中の上記Ａ化合物(４.６５
g、２３.３ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−７
０℃で１時間撹拌する。トリエチルアミン(２７ml)を加
え、反応混合物を室温まで加温する。エチルエーテル
(３００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(１
００ml×２)、１Ｎ−ＨＣl(１００ml×２)、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(１００ml×２)および塩水(１００ml×
２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、標
記Ｂ化合物を黄色がかった油状物で得る(４.６３g、１
００％)。
【００８５】Ｃ．(Ｅ)−３−(２−フェノキシフェニル)
−２−プロペン酸エチルエステル テトラヒドロフラン(５０ml)中の水素化ナトリウム(１.
１２g、２８.１ミリモル)の懸濁液に、テトラヒドロフ
ラン(５ml)中のトリエチルホスホノアセテート(６.０４
ml、３０.４ミリモル)の溶液を０℃で滴下する。次いで
反応液を室温で２０分間撹拌する(溶液は透明)。反応液
を−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン(５ml)中の
上記Ｂ化合物(４.６３g、２３.４ミリモル)の溶液を滴
下する。反応液を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液(５ml)で反応を抑える。エチルエーテル(２００m
l)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。蒸発を行って粗油状物を得る。５００gのシリカゲ
ルにて、１０％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋
画分をコンバインし、蒸発して標記Ｃ化合物(６.０g、
９６％)を無色油状物で得る。
【００８６】Ｄ．(Ｅ)−３−(２−フェノキシフェニル)
−２−プロペノール 上記Ｃ化合物(２.５g、９.３３ミリモル)のトルエン溶
液に０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム(１.０
Ｍトルエン溶液、２０.５ml、２０.５ミリモル)を滴下
する。反応液を０℃で１時間撹拌する。メタノール(５m
l)で反応を抑える。１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液
(１００ml)を加え、反応混合物を３.５時間撹拌する。
エチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(５０ml
×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。蒸発を行って、粗油状物を得る。３００gのシリカ
ゲルにて、２０％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純
粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｄ化合物(１.８５
g、８８％)を無色油状物で得る。
【００８７】Ｅ．(Ｅ)−１−(３−クロロ−１−プロペ
ニル)−２−フェノキシベンゼン ジクロロメタン(２０ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(１.１１g、８.３３ミリモル)の溶液に、メチルスルフ
イド(０.７８ml、１０.６ミリモル)を−４０℃で滴下す
る。反応液を−４０℃で１０分間撹拌し、次いで室温ま
で３０分間加温する。反応液を−４０℃に再冷却し、上
記Ｄ化合物(１.７１g、７.５７ミリモル)のジクロロメ
タン溶液を滴下する。反応液を−４０℃で３時間撹拌
し、次いで室温まで３０分間加温する。ヘキサン(１０
０ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。蒸発を行って、標記Ｅ化合物(１.７２g、９３％)を
無色油状物で得る。
【００８８】Ｆ．(Ｅ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−
[３−(２−フェノキシフェニル)−２−プロペニル]−４
−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の実施例２／Ａ化合物
(０.８８g、４.０９ミリモル)の溶液に、ジメチルホル
ムアミド(２ml)中の上記Ｅ化合物(１.０g、４.０９ミリ
モル)の溶液、次いで炭酸カリウム(５９２mg、４.２９
ミリモル)を加える。反応液を５０℃で１４時間撹拌す
る。反応液を室温まで冷却する。エチルエーテル(１０
０ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。蒸発を行って粗油状物を得る。１５０gのシリカゲ
ルにて、２％メタノール／ジクロロメタンを装填して溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。
純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｆ化合物(１.１
g、６３％)を無色油状物で得る。
【００８９】Ｇ．(Ｅ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−
[３−(２−フェノキシフェニル)−２−プロペニル]−４
−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン・
モノ塩酸塩 エチルエーテル／メタノール(５:１、２ml)中の上記Ｆ
化合物(５００mg、１.１５ミリモル)の溶液に、１Ｍ−
ＨＣl／エチルエーテル(１.５ml、１.５ミリモル)を加
える。溶液よりＨＣl塩が析出する。該塩を濾別し、６
０℃で減圧乾燥して、標記化合物(３００mg、５５％)を
白色固体で得る。融点２１５〜２１８℃。元素分析(Ｃ
28Ｈ29ＣlＮ2Ｏ2として) 計算値:Ｃ７２.９５、Ｈ６.３４、Ｎ６.０８、Ｃl７.６
９ 実測値:Ｃ７２.４９、Ｈ６.３９、Ｎ６.０４、Ｃl７.３
７
【００９０】実施例１０ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２−メトキシフェニ
ル)プロピル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:−
【化８９】 Ａ．２−メトキシベンゼンプロパノール テトラヒドロフラン(２５ml)中の３−(２−メトキシフ
ェニル)プロピオン酸(２.０g、１１.１ミリモル)の溶液
に、水素化リチウムアルミニウム溶液(１Ｍテトラヒド
ロフラン中、１１.１ml、１１.１ミリモル)を０℃で滴
下する。反応液を室温まで加温し、撹拌を一夜続ける。
メタノール(５ml)で反応を抑え、１Ｍ酒石酸カリウムナ
トリウム溶液(１００ml)を加える。混合物を室温で一夜
撹拌する。エチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を
水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ａ化合物(１.
５g、８１％)を無色油状物で得る。
【００９１】Ｂ．１−(３−ブロモプロピル)−２−メト
キシベンゼン ジクロロメタン(１０ml)中の上記Ａ化合物(６２０mg、
３.７３ミリモル)およびトリフェニルホスフイン(１.０
８g、４.１１ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシン
イミド(７３１mg、４.１１ミリモル)を０℃で加える。
反応液を０℃で２時間撹拌する。ジクロロメタン(１０
０ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。１００gのシリカゲルにて、１０％ジクロロメタン
／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発
して、標記Ｂ化合物(５８２mg、６８％)を無色油状物で
得る。
【００９２】Ｃ．２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(メ
トキシフェニル)プロピル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ
−イソインドール−１−オン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の実施例２／Ａ化合物
(５４９mg、２.５４ミリモル)の溶液に、ジメチルホル
ムアミド(１ml)中の上記Ｂ化合物(５８２mg、２.５４ミ
リモル)の溶液、次いで炭酸カリウム(３８６mg、２.８
０ミリモル)を加える。反応液を５０℃で１４時間撹拌
する。反応液を室温まで冷却する。エチルエーテル(１
００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水(５０ml
×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。蒸発を行って粗油状物を得る。１５０gのシリカゲ
ルにて、２％メタノール／ジクロロメタンを装填して溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。
純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｃ化合物(５６
０mg、６１％)を無色油状物で得る。
【００９３】Ｄ．２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２
−メトキシフェニル)プロピル]−４−ピペリジニル]−
１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩 メタノール(２ml)中の上記Ｃ化合物(５００mg、１.３７
ミリモル)の溶液に、１Ｍ−ＨＣl／エチルエーテル(１.
５ml、１.５ミリモル)を加える。混合物を蒸発し、７０
℃で減圧乾燥して、標記化合物(３００mg、６０％)を黄
色がかった固体で得る。融点１９１〜１９５℃。 元素分析(Ｃ23Ｈ29ＣlＮ2Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７.９８、Ｈ７.３４、Ｎ６.８９、Ｃl８.７
２ 実測値:Ｃ６７.９２、Ｈ７.６３、Ｎ６.７５、Ｃl８.５
４
【００９４】実施例１１ ６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−３−[[４−(２−メト
キシフェニル)−１−ピペラジニル]メチル]−１(２Ｈ)
−ナフタレノンの製造:−
【化９０】 Ａ．α−アセチル−３−フルオロベンゼンプロピオン酸
エチルエステル １０％ジメチルホルムアミド／ベンゼン溶液５００ml
に、氷浴で冷却した５８.６％ＮaＨ(４１g、１.０モル)
を加え、エチルアセトアセテート(１３０g、１．０モ
ル)を加える。反応液を室温で３０分間撹拌し、ｍ−フ
ルオロベンジルクロリド(１４５g、１.０モル)を加え
る。反応液を３時間加熱還流し、ＮaＣl沈澱物が得ら
れ、これを濾去する。濾液をＨ2Ｏに注ぎ、濃ＨＣlで酸
性化し、エーテルとベンゼンの混合物で抽出する。有機
層をＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃
縮する。粗生成物を蒸留(１１２〜１１９℃／２５mmＨ
g)で精製して、標記Ａ化合物(１３３g、５６％)を得
る。 元素分析(Ｃ13Ｈ15ＦＯ3として) 計算値:Ｃ６５.５３、Ｈ６.３５ 実測値:Ｃ６５.５６、Ｈ６.１２
【００９５】Ｂ．２−アセチル−２−[(３−フルオロフ
ェニル)メチル]ブタンジ酸ジエチルエステル ここでの反応操作は、上記Ａ化合物の製造で記載した通
りに行う。反応スケールは、以下の通りである:上記Ａ
化合物(１３０g、０.５４６モル)、エチルクロロアセテ
ート(６７g、０.５４６モル)、５８.６％ＮaＨ(２２.３
６g、０.５４６モル)および４００mlの２０％ジメチル
ホルムアミド／ベンゼン。この反応の還流時間は２１時
間で、粗生成物を１３５〜１５８℃／０.２mmＨgの蒸留
で精製して、標記Ｂ化合物(１１９g、６７％)を得る。
【００９６】Ｃ．２−[(３−フルオロフェニル)メチル]
ブタンジ酸ジエチルエステル ５５０mlのＨ2Ｏ中の上記Ｂ化合物(１１９.３g、０.３
６８モル)の溶液に、ＮaＯＨ(４５g、１.１０モル)を加
え、反応液を２３時間還流する。反応液を室温まで冷却
し、反応混合物をエーテルで洗う。水性層を氷浴に入
れ、濃ＨＣlで酸性化し、沈澱物を得る。粗生成物を濾
別し、温ベンゼンより再結晶して、標記Ｃ化合物(５７.
８g、６９％)を得る。融点１２０.５〜１２１.５℃。 元素分析(Ｃ11Ｈ11ＦＯ4として) 計算値:Ｃ５８.４１、Ｈ４.９０ 実測値:Ｃ５８.９１、Ｈ５.１０
【００９７】Ｄ．３−[(３−フルオロフェニル)メチル]
−３,４−ジヒドロ−２,５−フランジオン １００mlの無水酢酸中の上記Ｃ化合物(４３.０g、０.１
９モル)の溶液に、８mlの酢酸を加える。反応液を２０
分間加熱還流し、乾燥ベンゼンと共に減圧濃縮する。粗
生成物を１０mlのベンゼンに溶解し、７０mlのスケリィ
(skelly)Ｂを加え、氷浴で冷却すると、結晶固体が形成
する。この結晶を濾取し、イソプロパノール／skellyＢ
より再結晶して、標記Ｄ化合物(２４.０g、６１％)を得
る。融点５５〜５７℃。 元素分析(Ｃ11Ｈ9ＦＯ3として) 計算値:Ｃ６３.４６、Ｈ４.３６ 実測値:Ｃ６３.９２、Ｈ５.２５
【００９８】Ｅ．７−フルオロ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−ナフタレンカルボン酸 ５００mlのニトロベンゼンに、ＡlＣl3(３０．６６g、
０．２３モル)および上記Ｄ化合物(２３．８５g、０．
１１５モル)をゆっくり加え、その間温度を２０〜２５
℃に保持する。反応液を室温で６７時間撹拌し、これを
氷３６０g／濃ＨＣl(１７０ml)の混合物に注ぐ。次いで
ニトロベンゼンを留去する。粗生成物を氷浴で晶出せし
め、ベンゼン／skellyＢより再結晶して、標記Ｅ化合物
(２０.０g、８４％)を得る。融点１４６〜１４７℃。 元素分析(Ｃ11Ｈ9ＦＯ3として) 計算値:Ｃ６３.４６、Ｈ４.３６ 実測値:Ｃ６３.５４、Ｈ４.４８
【００９９】Ｆ．７−フルオロ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−ナフタレンカルボン酸メチル
エステル ２５mlのメタノール中の上記Ｅ化合物(５.０g、０.０２
４モル)の溶液に、１mlの濃Ｈ2ＳＯ4を加える。反応混
合物を４０時間加熱還流する。反応混合物を減圧濃縮
し、酢酸エチルと５％ＮaＨＣＯ3間に分配する。有機層
をさらにＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減
圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルとskellyＢの混合物
に晶出せしめ、次いで温skellyＢに再結晶して、標記Ｆ
化合物(４.９g、９２％)を得る。融点９０〜９２℃。 元素分析(Ｃ12Ｈ11ＦＯ3として) 計算値:Ｃ６４.８６、Ｈ４.９９ 実測値:Ｃ６５.２１、Ｈ５.２１
【０１００】Ｇ．６−フルオロ−３',４'−ジヒドロス
ピロ[１,３−ジオキソラン−２,１'(２'Ｈ)−ナフタレ
ン]−３'−カルボン酸メチルエステル ７００mlの乾燥ベンゼン中の上記Ｆ化合物(１０３.４
g、０.４６５モル)の溶液に、エチレングリコール(７
８.５ml、１.３９５モル)、次いで触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加える。反応液を６６時間加熱還流す
る。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をメタノールに
晶出して、標記Ｇ化合物(８２g、６６％)を得る。融点
７９〜８１℃。 元素分析(Ｃ14Ｈ15ＦＯ4として） 計算値：Ｃ６３.１５、Ｈ５.６７ 実測値:Ｃ６３.１３、Ｈ５.８２
【０１０１】Ｈ．６−フルオロ−３',４'−ジヒドロス
ピロ[１,３−ジオキソラン−２,１'(２'Ｈ)−ナフタレ
ン]−３'−メタノール ７００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の水素化リチウム
アルミニウム(１１.２５g、０.２９６モル)の懸濁液
に、３００mlのテトラヒドロフラン中の上記Ｇ化合物
(７８.８g、０.２９６モル)の溶液を加える。反応液を
１７時間加熱還流し、冷却しながら、２２.５mlのＨ2Ｏ
および１８mlの１０％ＮaＯＨを加える。反応液を室温
で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃
縮して、標記Ｈ化合物(６９.４g、７８％)を得る。 元素分析(Ｃ13Ｈ15ＦＯ3として) 計算値:Ｃ６５.５３、Ｈ６.３５ 実測値:Ｃ６５.８２、Ｈ６.７２
【０１０２】Ｉ．６−フルオロ−３',４'−ジヒドロス
ピロ[１,３−ジオキソラン−２,１'(２'Ｈ)−ナフタレ
ン]−３'−メタノール・メタンスルホネートエステル １７５mlの乾燥ピリジン中の上記Ｈ化合物(６１.１g、
０.２５６モル)の溶液に窒素下、温度を１０〜１５℃に
維持しながら、メタンスルホニルクロリド(２７.１５m
l、０.３５８モル)を加える。反応液を５〜１０℃で３
０分間、および室温で２.５時間撹拌する。反応混合物
を氷水に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2で抽出する。有機層をさらに
Ｈ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮す
る。粗生成物をさらに水圧下、３５℃にてトルエンと共
に蒸発して、標記Ｉ化合物(８３.７g、定量)を得る。
【０１０３】Ｊ．６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−３
−[[４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]
メチル]−１(２Ｈ)−ナフタレノン １５０mlの２５％メチルイソブチルケトン／無水エタノ
ール中の上記Ｉ化合物(１０.０g、０.０３１６ミリモ
ル)の溶液に、Ｎa2ＣＯ3(２.７g、０.０３１６モル)お
よび１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン、次いで触
媒量のＫＩを加える。反応液を２５時間加熱還流し、混
合物を濾過する。濾液を減圧濃縮し、ＣＨ2Ｃl2に溶解
する。有機層をＨ2Ｏ、ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、Ｎa2
ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物に１５％Ｈ
Ｃl(１００ml)を加え、室温で４時間撹拌する。溶液を
濾過し、エチルエーテルで抽出する。次いで水溶液を塩
基性化し、エチルエーテルで抽出する。最後のエチルエ
ーテル層をＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、
減圧濃縮する。粗生成物をメタノールより２回再結晶し
て、標記化合物(６.５７g、５６％)を得る。融点１１１
〜１１３℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ2Ｆとして) 計算値:Ｃ７１.７２、Ｈ６.８４、Ｎ７.６０ 実測値:Ｃ７０.１１、Ｈ７.０６、Ｎ７.８３
【０１０４】実施例１２ ３,４−ジヒドロ−３−[(４−フェニル−１−ピペラジ
ニル)メチル]−１(２Ｈ)−ナフタレノン・モノ塩酸塩の
製造:−
【化９１】 Ａ．２−アセチル−２−(フェニルメチル)ブタンジ酸ジ
エチルエステル この反応操作は、実施例１１／Ｂ化合物の製造で記載し
た操作に準じて行う。反応スケールは以下の通りであ
る:ベンジルアセトアセテート(１８０g、０.８６モ
ル)、エチルクロロアセテート(１０５g、０.８６モ
ル)、５８．６％ＮaＨ(３５.２g、０.８６モル)および
３００mlの１０％ジメチルホルムアミド／乾燥ベンゼ
ン。この反応の還流時間は３時間で、粗生成物を１４８
〜１５９℃／０.３mmＨgの蒸留で精製して、標記Ａ化合
物(１６４.７g、６３％)を得る。
【０１０５】Ｂ．２−(フェニルメチル)ブタンジ酸 この反応操作は、実施例１１／Ｃ化合物の製造で記載し
た操作に準じて行う。反応スケールは以下の通りであ
る:化合物Ａ(１６４.７g、０.５４モル)および１.５Ｌ
の２Ｎ−ＮaＯＨ。反応液を２０時間還流し、標記Ｂ化
合物(９５.８g、８５％)を得る。融点１５２〜１５６
℃。 Ｃ．３,４−ジヒドロ−３−(フェニルメチル)−２,５−
フランジオン この反応操作は、実施例１１／Ｄ化合物の製造での記載
に準じて行う。９５.８gの上記Ｂ化合物を用いて、７２
g(８２％)の標記Ｃ化合物を得(沸点１５６℃(０.４mmＨ
g))、得られる固体を温ベンゼンより再結晶する。融点
９４〜９６℃。
【０１０６】Ｄ．１,２,３,４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−２−ナフタレンカルボン酸 この反応操作は、実施例１１／Ｅ化合物の製造での記載
に準じ行う。反応スケールは以下の通りである:上記Ｃ
化合物(５５.７g、０.２９モル)、ＡlＣl3(８０g、０.
６モル)および２８０mlのニトロベンゼン。ニトロベン
ゼンを留去し、水性物を結晶化して標記Ｄ化合物(５０.
８g、９１％)を得る。融点１４５〜１４８℃。 Ｅ．１,２,３,４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−ナ
フタレンカルボン酸メチルエステル ５００mlのエーテル中のＮ−ニトロ−Ｎ−メチル尿素の
溶液に、１３５mlの４０％ＫＯＨ、次いで上記Ｄ化合物
(５０.８g、０.２７モル)を加え、その間氷浴で冷却す
る。反応液を室温で１時間撹拌し、酢酸を加え、過剰の
ジアゾメタンと反応させる。エチルエーテル層を２００
mlの５％ＮaＯＨ、２００mlの希酢酸、２００mlの希Ｎa
ＨＣＯ3、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮
する。粗生成物を１２４℃／０.１５mmＨgの蒸留で単離
して、標記Ｅ化合物を得る(５０.３g、９１％)。
【０１０７】Ｆ．３',４'−ジヒドロスピロ[１,３−ジ
オキソラン−２,１'(２'Ｈ)−ナフタレン]−３'−カル
ボン酸メチルエステル この反応操作は、実施例１１／Ｇ化合物の製造での記載
に準じ行う。反応スケールは以下の通りである:上記Ｅ
化合物(５.０g、０.０２５モル)、エチレングリコール
(４.８ml、０.０７５モル)、４０mlの乾燥ベンゼンおよ
び触媒量のp−トルエンスルホン酸。反応液を６４時間
還流し、減圧濃縮して標記Ｆ化合物を得る(６.０g、９
５％)。 Ｇ．３',４'−ジヒドロスピロ[１,３−ジオキソラン−
２,１'(２'Ｈ)−ナフタレン]−３'−メタノール この反応操作は、実施例１１／Ｈ化合物の製造での記載
に準じて行う。反応スケールは以下の通りである:上記
Ｆ化合物(７.３g、０.０２８モル)、水素化リチウムア
ルミニウム(１.０６g、０.０２８モル)および５０mlの
乾燥テトラヒドロフラン。粗生成物を１５２〜１５３℃
／０.１５mmＨgの蒸留で単離して、標記Ｇ化合物(４.０
g、６２％)を得る。 元素分析(Ｃ13Ｈ16Ｏ3として) 計算値:Ｃ７０.８９、Ｈ７.３２ 実測値:Ｃ７０.７３、Ｈ７.３３
【０１０８】Ｈ．３',４'−ジヒドロスピロ[１,３−ジ
オキソラン−２,１'(２'Ｈ)−ナフタレン]−３'−メタ
ノール・メタンスルホネートエステル この反応操作は、実施例１１／Ｉ化合物の製造での記載
に準じて行う。反応スケールは以下の通りである:上記
Ｇ化合物(３.１６g、０，．１４４モル)、メタンスルホ
ニルクロリド(１.６ml、０.２０２モル)および３０mlの
ピリジン。反応液を室温で２時間撹拌し、粗生成物を氷
へ注いで沈澱せしめ、標記Ｈ化合物(３.３５g、７８％)
を得る。融点７５〜７９℃。 Ｉ．３,４−ジヒドロ−３−[(４−フェニル−１−ピペ
ラジニル)メチル]−１(２Ｈ)−ナフタレノン・モノ塩酸
塩 メチルイソブチルケトンおよび無水エタノールの混合物
５０ml中の上記Ｈ化合物(１.４３g、０.０４８ミリモ
ル)の溶液に、Ｎa2ＣＯ3、０.０４８ミリモル)の溶液
に、Ｎa2ＣＯ3(０.７１g、０.０４８モル)および１−フ
ェニルピペラジン(１.７７g、０.０１１モル)を加え
る。反応液を２０時間加熱還流し、粒子を濾去する。濾
液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解する。有機層をＨ2
Ｏ、５％ＮaＨＣＯ3で洗い、減圧下で濃縮乾固する。粗
生成物に１００mlの１０％ＨＣlを加え、室温で４時間
撹拌する。混合物をエチルエーテルで抽出し、次いで水
溶液を濃ＮＨ4ＯＨでpＨ９に塩基性化し、エチルエーテ
ルで抽出する。エチルエーテル層をコンバインし、Ｈ2
Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮す
る。粗生成物を２００mlのエチルエーテルに再溶解し、
ＨＣlで飽和にし、固体沈澱物を温エタノールより再結
晶して、標記化合物(０.４３g、２３％)を得る。融点２
４３〜２４６℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして) 計算値:Ｃ６４.０９、Ｈ６.６７、Ｎ７.１３、Ｃl ９.
９５ 実測値:Ｃ７０.７７、Ｈ７.１０、Ｎ７.６９、Ｃl１０.
６９
【０１０９】実施例１３ ３,４−ジヒドロ−３−[[４−(２−メトキシフェニル)
−１−ピペラジニル]カルボニル]−１(２Ｈ)−ナフタレ
ノン・モノ塩酸塩の製造:−
【化９２】 Ａ．１,２,３,４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−ナ
フタレンカルボン酸 ６０mlのＨ2Ｏ中のＫＯＨ(６.７g、０.１２モル)の溶液
に、実施例１２／Ｅ化合物(１０．０g、０．０４９モ
ル)を加える。反応液を３０分間穏やかに加温し、次い
で室温まで冷却し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化する。粗生成
物を濾過し、冷Ｈ2Ｏで洗い、Ｐ2Ｏ5上で乾燥して、標
記Ａ化合物(８.６８g、９３％)を得る。融点１４８〜１
５０℃。
【０１１０】Ｂ．３,４−ジヒドロ−３−[[４−(２−メ
トキシフェニル)−１−ピペラジニル]カルボニル]−１
(２Ｈ)−ナフタレノン・モノ塩酸塩 １２５mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ａ化合物(９.５g、０.０
５ミリモル)およびトリエチルアミン(８.３８ml、０.０
５モル)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(６.５
８ml、０.０５モル)を−１０℃で加える。反応液を−５
〜−１０℃で１０分間撹拌し、１−(２−メトキシフェ
ニル)ピペラジン(９.６１g、０.０５モル)／ＣＨ2Ｃl
2(２５ml)を加える。氷浴を取除き、反応液を室温で１
７時間撹拌する。反応混合物を５％ＮaＨＣＯ3、Ｈ
2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮す
る。粗生成物をエチルエーテルに溶解し、これにＨＣl
を吹き込み、濾過して標記化合物(１５.４５g、８５％)
を得る。融点１９７〜１９９℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ3・ＨＣlとして) 計算値:Ｃ６５.８９、Ｈ６.２８、Ｎ６.９９、Ｃl８.８
５ 実測値:Ｃ６６.２７、Ｈ６.４１、Ｎ７.３５、Ｃl９.５
８
【０１１１】実施例１４ ３,４−ジヒドロ−３−[[４−(２−メトキシフェニル)
−１−ピペラジニル]メチル]−１(２Ｈ)−ナフタレノン
・ジ塩酸塩の製造:−
【化９３】 Ａ．１,２,３,４−テトラヒドロ−３−[[４−(２−メト
キシフェニル)−１−ピペラジニル]メチル]−１−ナフ
タレノール ５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例１３／Ｂ化
合物の遊離塩基(１１.７４g、０.０３２２モル)の溶液
に、５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中の水素化リチウ
ムアルミニウム(２.４５g、０.０６４４モル)を加え
る。反応液を２２時間加熱還流する。反応液を５mlのＨ
2Ｏ、４mlの１０％ＮaＯＨと混合し、室温で２時間撹拌
する。固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、減圧
濃縮して標記Ａ化合物(１０.１g、８９％)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２ＨＣl・Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.５９、Ｈ７.２７、Ｎ６.３２、Ｃl１５.
９９、ＫＦ４.０６ 実測値:Ｃ５９.４５、Ｈ７.１０、Ｎ６.５０、Ｃl１６.
４９、ＫＦ４.３６
【０１１２】Ｂ．３,４−ジヒドロ−３−[[４−(２−メ
トキシフェニル)−１−ピペラジニル]メチル]−１(２
Ｈ)−ナフタレノン・ジ塩酸塩 １２０mlのベンゼン中の上記Ａ化合物(４.９１g、０.０
１４ミリモル)の溶液に、カリウム・t−ブトキシド(３.
９３g、０.０３５モル)およびベンゾフェノン(１１.８
g、０.０６５モル)を加える。反応液を１６時間還流
し、Ｈ2Ｏで洗う。有機層をさらに塩水で洗い、Ｎa2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。粗生成物をエ
チルエーテルに溶解し、ＨＣl塩を吹き込み、メタノー
ル／エチルエーテルより再結晶して、標記化合物(５.２
g、８７％)を得る。融点２１８〜２１９℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2・２ＨＣlとして) 計算値:Ｃ６２.４１、Ｈ６.６７、Ｎ６.６２、Ｃl１６.
７５ 実測値:Ｃ６２.６１、Ｈ６.８７、Ｎ６.３７
【０１１３】実施例１５ ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−[１−(フェニルメ
チル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１
−オン・モノ塩酸塩の製造:−
【化９４】 Ａ．５−クロロ−１,３−イソベンゾフランジオン ４−クロロフタル酸(４４６.５g、２.２３モル)を、Ｈ2
Ｏがもはや放出しなくなるまで加熱して、標記Ａ化合物
(４１５.９g、定量)を得る。融点１３８〜１４０℃。 Ｂ．５−クロロ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)
−ジオン 上記Ａ化合物(４１５.９g、２.２８モル)および１００
０mlの２８％水酸化アンモニウムの溶液を３００℃に
て、Ｈ2Ｏがもはや放出しなくなるまで加熱して、標記
Ｂ化合物(３６１.０g、８９％)を得る。
【０１１４】Ｃ．５−クロロ−２−[１−(フェニルメチ
ル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１,
３(２Ｈ)−ジオン １００mlのアミルアルコール中の上記Ｂ化合物(１０.０
g、５５.２ミリモル)の溶液に、４−アミノ−１−ベン
ジルピペリジン(１０.５g、５５.２ミリモル)を加え
る。反応液を１６時間加熱還流する。反応混合物を減圧
濃縮し、２５０mlのＣＨＣl3に溶解する。ＣＨＣl3層を
Ｈ2Ｏで洗い、Ｍg2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮する。粗
生成物を４００mlのイソプロピルエーテルに溶解し、活
性炭で処理し、濾過する。濾液を４Ｎ−ＨＣl／ジオキ
サンで酸性化して、標記Ｃ化合物(１９.０g、９７％)を
白色固体で得る。融点２３３〜２３４．５℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ19ＣlＮ2Ｏ2・ＨＣlとして) 計算値:Ｃ６１.４０、Ｈ５.１６、Ｎ７.１６ 実測値:Ｃ６２.０４、Ｈ５.６４、Ｎ７.３１
【０１１５】Ｄ．５−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−
[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イ
ソインドール−１−オン・モノ塩酸塩 ４０mlの酢酸および８.２５mlの濃ＨＣl中の上記Ｃ化合
物(５.５g、１４.１ミリモル)の溶液に、錫(４.２g、３
５.３ミリモル)を加える。反応液を９５〜１００℃で１
６時間加熱し、５％ＮaＯＨで処理してpＨ＞９とし、Ｃ
ＨＣl3で抽出する。有機層をＭg2ＳＯ4上で乾燥し、減
圧下で濃縮乾固する。粗生成物を２００mlのＨ2Ｏに溶
解し、ＨＣl／ジオキサンで処理して、標記化合物(４.
６４g、８７％)を得る。融点２６９〜２７１℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ21ＣlＮ2Ｏ・０．８Ｈ2Ｏ・０．２Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ６４.２９、Ｈ５.９９、Ｎ７.５０、Ｃl１７.
０８、Ｈ2Ｏ０.９６ 実測値:Ｃ６４.１９、Ｈ６.０５、Ｎ７.５４、Ｃl１６.
９６、Ｈ2Ｏ０.９５
【０１１６】実施例１６ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２−フェノキシフェ
ニル)プロピル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソイン
ドール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:−
【化９５】 Ａ．２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２−フェノキシ
フェニル)プロピル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソ
インドール−１−オン エタノール(１０ml)中の実施例９／Ｆ化合物(４５０m
g、１.０６ミリモル)の溶液に、アルゴン下室温にて１
０％パラジウム／活性炭(４５mg)を加える。反応中にア
ルゴンを水素に置換する。水素バルーンを溶液に接続す
る。水素添加を一夜維持する。反応液をセライトで濾過
し、濾液を蒸発乾固する。１００gのシリカゲルにて、
１.５％メタノール／ジクロロメタンを装填して溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋
画分をコンバインし、蒸発して標記Ａ化合物(４５０m
g、１００％)を無色油状物で得る。
【０１１７】Ｂ．２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２
−フェノキシフェニル)プロピル]−４−ピペリジニル]
−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩 上記Ａ化合物(４５０mg、１.０６ミリモル)を２０％メ
タノール／エチルエーテル(２ml)に溶解する。１Ｍ−Ｈ
Ｃl／エチルエーテル溶液(２ml、２.０ミリモル)を加え
る。ＨＣl塩が析出し、濾別し、エチルエーテルで洗
う。ジクロロメタン(８０ml)を加えて固体を溶解し、有
機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０ml×２)で洗う。
蒸発を行って無色油状物を得る。１．５％メタノール／
ジクロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、
蒸発して無色油状物を得る。この油状物を２０％メタノ
ール／ヘキサンに溶解する。１Ｍ−ＨＣl／エチルエー
テル溶液(１ml、１.０ミリモル)を加える。ＨＣl塩が析
出し、濾過し、エチルエーテルで洗う。生成する固体を
高減圧下６０℃にて、一夜撹拌して、標記化合物(１６
０mg、３５％)を白色固体で得る。融点１９９〜２０２
℃。 元素分析(Ｃ28Ｈ31ＣlＮ2Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７１.２５、Ｈ６.８３、Ｎ５.９３ 実測値:Ｃ７１.１３、Ｈ６.７８、Ｎ５.９３
【０１１８】実施例１７ (Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−(５,５−ジフェニル
−２−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:−
【化９６】 Ａ．(Ｚ)−５,５−ジフェニル−２−ペンテン酸メチル
エステル テトラヒドロフラン(６５ml)中のビス(２,２,２−トリ
フルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネ
ート(４.１６g、１３.１ミリモル)および１８−クラウ
ン−６(３.４６g、１３.１ミリモル)の懸濁液に０℃に
て、０.５Ｍカリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド
／トルエン(２６.２ml、１３.１ミリモル)を滴下する。
反応液を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却
する。テトラヒドロフラン(５ml)中の実施例５／Ａ化合
物(５.０g、２３.８ミリモル)の溶液を滴下する。反応
液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、
飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)で反応を抑える。エチ
ルエーテル(２００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機
層を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得る。２
５０gのシリカゲルにて、６％酢酸エチル／ヘキサンを
装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精
製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ａ化
合物(２.２g、７０％)を無色油状物で得る。
【０１１９】Ｂ．(Ｚ)−５,５−ジフェニル−２−ペン
テン−１−オール トルエン(２０ml)中の上記Ａ化合物(２.２g、８.２７ミ
リモル)の溶液に０℃で、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム(１.０Ｍトルエン溶液、１８.２ml、１８.２ミリモ
ル)を滴下する。反応液を０℃で１時間撹拌する。メタ
ノール(５ml)で反応を抑える。酒石酸カリウムナトリウ
ム溶液(１Ｍ、２００ml)を加え、反応混合物を３．５時
間撹拌する。エチルエーテル(２００ml)を加え、有機層
を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4
上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得る。３００
gのシリカゲルにて、２０％酢酸エチル／ヘキサンを装
填して溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製
を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｂ化合
物を無色油状物で得る(１.９g、９７％)。
【０１２０】Ｃ．(Ｚ)−１−クロロ−５,５−ジフェニ
ル−２−ペンテン ジクロロメタン(１２ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(０.５６g、４.１６ミリモル)の溶液に−４０℃で、メ
チルスルフィド(０.４ml、５.２９ミリモル)を滴下す
る。反応液を−４０℃で１０分間撹拌し、次いで室温ま
で３０分間加温する。反応液を−４０℃まで再冷却し、
ジクロロメタン(５ml)中の上記Ｂ化合物(０.９g、３.７
８ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−４０℃で２
時間撹拌し、次いで室温まで３０分間加温する。ヘキサ
ン(３００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水
(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。蒸発を行って、標記Ｃ化合物(０.９g、９３
％)を無色油状物で得る。
【０１２１】Ｄ．(Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−
(５,５−ジフェニル−２−ペンテニル)−４−ピペリジ
ニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン ジメチルホルムアミド(１２ml)中の実施例２／Ａ化合物
(７５６mg、３.５０ミリモル)の溶液に、上記Ｃ化合物
(９００mg、３.５０ミリモル)、次いで無水炭酸カリウ
ム(５３１mg、３.８５ミリモル)を加える。反応液を５
０℃で一夜撹拌する。反応液を室温まで冷却する。エチ
ルエーテル(１００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機
層を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、Ｎa2Ｓ
Ｏ4上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得る。１
００gのシリカゲルにて、２％メタノール／ジクロロメ
タンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標
記Ｄ化合物(９５０mg、６２％)を白色固体で得る。融点
１３８〜１４０℃。
【０１２２】Ｅ．(Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−
(５,５−ジフェニル−２−ペンテニル)−４−ピペリジ
ニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩 メタノール(２ml)中の上記Ｄ化合物(５００mg、１.１５
ミリモル)の溶液に、１Ｍ−ＨＣl／エチルエーテル(１.
５ml、１.５ミリモル)を加える。混合物を蒸発乾固す
る。得られる白色固体を６０℃にて減圧乾燥して、標記
化合物(３００mg、８０％)を白色固体で得る。融点１７
４〜１７７℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ33ＣlＮ2Ｏ・１．２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７２.８４、Ｈ７.２１、Ｎ５.６６、Ｃl７.１
７ 実測値:Ｃ７２.７４、Ｈ６.８８、Ｎ５.７０、Ｃl７.４
２
【０１２３】実施例１８ Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２−メトキシベンズアミド・モノ塩酸塩の製造:
−
【化９７】 Ａ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]−２−メトキシベンズアミド ８mlの塩化メチレン中の５０３mg(１.５２ミリモル)の
実施例１／Ｅ化合物の撹拌溶液に０℃で、３７０μl
(４.５２ミリモル)のピリジンおよび２３８μl(１.５９
ミリモル)のＯ−アニソイルクロリドを加える。室温ま
で加温後、混合物を１時間撹拌し、次いで塩化メチレン
および水で希釈する。有機物を分離し、水性層を１Ｎ−
ＫＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。コンバ
インした有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して黄
色油状物を得、高減圧下で乾燥する。シリカゲル(１８
０g)にて、２％メタノール／酢酸エチルで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して、３３６mg(５６％)
の標記Ａ化合物を黄色固体で得る。融点９６〜９８℃。
【０１２４】Ｂ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド・
モノ塩酸塩 ４mlの塩化メチレン中の３６４mg(０.８５ミリモル)の
上記Ａ化合物の溶液に、新たに調製した塩化水素／ジエ
チルエーテル飽和溶液を加える。不透明白色混合物を濃
縮し、乾燥して３２９mg(８３％)の標記化合物をオフホ
ワイト固体で得る。融点１７０〜１７２℃。 元素分析(Ｃ28Ｈ33Ｎ2Ｏ2Ｃl・１.１１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６９.３４、Ｈ７.３２、Ｎ５.７８ 実測値:Ｃ６９.４１、Ｈ７.３１、Ｎ５.７１
【０１２５】実施例１９ Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２−メチルベンズアミド・モノ塩酸塩の製造:−
【化９８】 Ａ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]−２−メチルベンズアミド ４８５mg(１.４６ミリモル)の実施例１８／Ｅ化合物、
３３６μl(４.３８ミリモル)のピリジン、および２００
μl(１.５４ミリモル)のＯ−トリオイルクロリドを用
い、実施例１８／Ａ化合物の製造での記載に準じて標記
Ａ化合物を得る。粗生成物をシリカゲルにて、酢酸エチ
ル／メタノール(９８:２)で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付して精製し、３４５mg(６７％)の標記
Ａ化合物を黄色固体で得る。
【０１２６】Ｂ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−２−メチルベンズアミド・モ
ノ塩酸塩 ２mlの塩化メチレン中の３４２mg(０.８３ミリモル)の
上記Ａ化合物の溶液に、新たに調製した塩化水素／ジエ
チルエーテル飽和溶液を加える。不透明白色混合物を濃
縮し、塩化メチレンより蒸発させて残留エーテルを除去
し、次いで減圧乾燥して、３４８mg(９４％)の標記化合
物を白色固体で得る。融点２３７〜２３９℃。 元素分析(Ｃ28Ｈ33Ｎ2ＯＣl・１．１５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７１.６０、Ｈ７.５７、Ｎ５.９６、Ｃl７.５
５ 実測値:Ｃ７１.５９、Ｈ７.３１、Ｎ５.９７、Ｃl７.８
６
【０１２７】実施例２０ Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２−ピリジンアミド・モノ塩酸塩の製造:−
【化９９】 Ａ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]−２−ピリジンアミド ２.５mlの塩化メチレン中の１９９mg(１.６２ミリモル)
のピコリン酸の撹拌懸濁液に０℃で、２２５μl(１.６
２ミリモル)のトリエチルアミンを加える。全ての固体
が溶解した後、溶液を４１２mg(１.６２ミリモル)のビ
ス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸ク
ロリドで処理し、３０分間撹拌する。実施例１／Ｅ化合
物(５３５mg、１.６２ミリモル)の塩化メチレン溶液
を、重炭酸ナトリウムで洗い、有機層を褐色油状物に濃
縮することにより、遊離アミンに変換し、これを１mlの
乾燥塩化メチレンに再溶解し、次いで上述の反応混合物
に加える。室温で１６時間撹拌後、水および４Ｍ−ＨＣ
lで反応を抑え、塩化メチレンで希釈する。水性層を１
Ｎ−ＫＯＨで塩基性化し、２回抽出する。コンバインし
た有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して５５４mg
の褐色油状物を得る。粗生成物をシリカゲルにて、酢酸
エチル／メタノール(９８:２)で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、３１６mg(５８％)の標記
Ａ化合物を褐色ガラス状物で得る。
【０１２８】Ｂ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−２−ピリジンアミド・モノ塩
酸塩 実施例１８／Ｂ化合物の場合に用いた操作で、上記Ａ化
合物の塩酸塩を製造する。すなわち、３１６mg(０.８３
ミリモル)の上記Ａ化合物を用いて、３３６mg(８３％)
の標記化合物を黄色固体で得る。融点１０９〜１１６
℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ30Ｎ3ＯＣl・１.４２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７.６５、Ｈ７.１７、Ｎ９.１０ 実測値:Ｃ６７.５３、Ｈ７.１０、Ｎ９.２２
【０１２９】実施例２１ Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−Ｎ−メチルベンズアミド・モノ塩酸塩の製造:−
【化１００】 Ａ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]−Ｎ−メチルアミン ５mlのテトラヒドロフラン中の５５０mg(１.４ミリモ
ル、１当量)の実施例１／Ｄ化合物の溶液に０℃で、水
素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶
液(８.４ml、８.４ミリモル、６当量)を加え、反応液を
室温まで加温する。１５時間後、反応液を６０℃で４時
間加熱し、次いで飽和Ｎa2ＳＯ4水溶液をゆっくり加え
て反応を抑える。得られる不均質混合物に、Ｎa2ＳＯ4
固体を加え、混合物を３０分間撹拌する。固体を濾去
し、酢酸エチルで十分にリンスする。有機濾液の濃縮に
より、４００mg(９３％)の標記Ａ化合物を粘稠淡黄色油
状物で得、精製せずに用いる。
【０１３０】Ｂ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルベンズアミド 実施例１８／Ａ化合物の場合の記載に準じて、３９０mg
(１.３ミリモル)の上記Ａ化合物、１５８μl(１.４ミリ
モル)のピリジンおよび１６６μl(１.４ミリモル)の塩
化ベンゾイルから標記Ｂ化合物を製造する。シリカゲル
(７５g)にて、１．５％メタノール／t−ブチルメチルエ
ーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し
て、４７２mg(８８％)の標記Ｂ化合物を淡黄色油状物で
得る。
【０１３１】Ｃ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルベンズアミド・モ
ノ塩酸塩 ５mlのエーテルおよび１mlのＣＨ2Ｃl2中の４６０mg
(１.１ミリモル、１当量)の上記Ｂ化合物の溶液に、過
剰のＨＣlを飽和エーテル溶液で加え、得られる不均質
混合物を２０分間撹拌する。固体を濾過で単離し、エー
テルで十分にリンスし、濃縮し、溶媒残余を５２℃の真
空オーブンにて最大減圧で除去して、５４０mg(８２％)
の標記化合物を白色固体で得る。融点２１６〜２１７
℃。 元素分析(Ｃ34Ｈ37Ｎ2ＯＣlとして) 計算値:Ｃ７４.９０、Ｈ７.４１、Ｎ６.２４、Ｃl７.９
０ 実測値:Ｃ７４.６４、Ｈ７.３８、Ｎ６.３５、Ｃl７.７
５
【０１３２】実施例２２〜２０４ 本発明の技術的範囲に属する他の化合物を、その構造式
で以下に記載する。なお、各実施例(Ｅx．)化合物の構
造式における置換基を下記表中に記載して、該化合物を
特定化する。実施例２２〜４４
【表１】
【表２】
【０１３３】実施例４５〜６３
【表３】
【表４】
【０１３４】実施例６４〜２０４
【表５】 Ｒ1の具体例(続き）
【化１０１】
【０１３５】実施例２０５
【化１０２】 Ａ．１−（３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ンアミン・塩酸塩
【化１０３】 標記Ａ化合物を実施例１／Ｅの記載に準じ製造する。 Ｂ．１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ンアミン 上記Ａ化合物の２.２gサンプルをＣＨ2Ｃl2(２５ml)に
懸濁し、１Ｎ−ＫＯＨ(１５ml)で洗う。有機溶液をコッ
トンで濾過し、濃縮して１.６８g(９５％)の標記Ｂアミ
ンを透明油状物で得、精製または特性決定せずに用い
る。
【０１３６】Ｃ．
【化１０４】 標準カルボジイミド中間カップリング反応を用いて、上
記Ｂアミンとカルボン酸のカップリング反応を行う。こ
こでのプロセスは、ジマーク・ベンチメート(Ｚymark
Ｂenchmate、登録商標)のロボット式ワークステーショ
ンを用いての自動化により、酸−アミンカップリング反
応および得られるアミド生成物の精製を実施する。ＩＢ
Ｍ ＰＣを用いて、ジマーク・ベンチメートワークステ
ーションの操作プログラムを作動し、かつベンチメート
手順を書き記す。上記Ｂ遊離ジアミンとカルボン酸から
のアミド製造の標準的記録は、以下の通りである。
【０１３７】１６mm×１００mmチューブに、４７mg(０.
２４ミリモル、４当量)のアダマンタン酢酸を充填し、
プラスチックキャップ／カラムホルダーでゆるくキャッ
プする。チューブに対し、ベンチメート(Ｂenchmate、
登録商標)で以下に示す工程を実施する。 １) １−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ＤＭＦの２
５mg／ml溶液の５００μl(１２.５mg、０.０９２ミリモ
ル、１.５当量)を添加 ２) ジイソプロピルカルボジイミド／ＣＨ2Ｃl2の２３
mg／ml溶液の５００μl(１１.５mg、０.０９２ミリモ
ル、１.５当量)を添加 ３) 上記Ｂジアミン／ＣＨ2Ｃl2の３６mg／ml溶液の５
００μl(１８mg、０.０６１ミリモル、１当量)を添加 ４) 注入器を３mlのＣＨ2Ｃl2で洗浄 ５) チューブ内容物をスピード３×１５秒の渦巻流で
混合 １９時間後に、反応は終了する(ＴＬＣ測定により出発
物質の上記Ｂジアミンの残存なし、ＴＬＣ;１０％ＭeＯ
Ｈ＋１％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、Ｉ2;Ｒf[ジアミン]＝
０.１３)
【０１３８】次いで反応混合内容物を、固相抽出カート
リッジにおけるイオン交換クロマトグラフィーで、ベン
チメートのロボット式ワークステーションにより以下の
記録を採用して精製する。 １) バリアン(Ｖarian)固相抽出カラム(５００mg、Ｓ
ＣＸカチオン交換)を１０mlのＭeＯＨで０.２５ml／秒
にて状態調整 ２) 反応内容物をカラムに０．０５ml／秒で装填 ３) カラムを１０ml×２のＭeＯＨで０.１ml／秒にて
洗浄 ４) カラムを２mlの０.１Ｍアンモニア／ＭeＯＨで０.
１ml／秒にて洗浄 ５) カラムを２mlの１Ｍアンモニア／ＭeＯＨで溶離、
次いで風袋受容チューブに０.１ml／秒で収集 全溶液／溶媒の送出は１.８mlのエアーで行い、反応内
容物をイオン交換カラムに装填した後は、１０秒プッシ
ュ遅れを用いた。生成物溶液をサーバント・スピード・
バック(Ｓavant Ｓpeed Ｖac)(約２mmＨg×５時間)に
て濃縮し、さらに高減圧にさらして(０.０１５mmＨg×
１４時間)、最終溶媒残余を除去し、２２mg(収率７７
％)の標記化合物を得る。かかる生成物をＨＰＬＣおよ
びＭ.Ｓ.で特性決定した。 Ｍ.Ｓ.(電気スプレー、陽イオン)４７１(Ｍ＋Ｈ)
【０１３９】実施例２０６〜２７６ 実施例２０５の手順に従って、以下に示す本発明化合物
を製造する。 ２０６．
【化１０５】 Ｍ.Ｓ.(電気スプレー、陽イオン、以下同様)４７５(Ｍ
＋Ｈ) ２０７．
【化１０６】 Ｍ.Ｓ.４２３(Ｍ＋Ｈ) ２０８．
【化１０７】 Ｍ.Ｓ.４８７(Ｍ＋Ｈ) ２０９．
【化１０８】 Ｍ.Ｓ.４９９(Ｍ＋Ｈ) ２１０．
【化１０９】 Ｍ.Ｓ.４７７(Ｍ＋Ｈ),４７９(Ｍ＋Ｈ＋２) ２１１．
【化１１０】 Ｍ.Ｓ.４３３(Ｍ＋Ｈ)
【０１４０】２１２．
【化１１１】 Ｍ.Ｓ.４６７(Ｍ＋Ｈ),４６９(Ｍ＋Ｈ＋２) ２１３．
【化１１２】 Ｍ.Ｓ.４６７(Ｍ＋Ｈ),４６９(Ｍ＋Ｈ＋２) ２１４．
【化１１３】 Ｍ.Ｓ.４６７(Ｍ＋Ｈ),４６９(Ｍ＋Ｈ＋２) ２１５．
【化１１４】 Ｍ.Ｓ.４６７(Ｍ＋Ｈ) ２１６．
【化１１５】 Ｍ.Ｓ.４８９(Ｍ＋Ｈ) ２１７．
【化１１６】 Ｍ.Ｓ.４２４(Ｍ＋Ｈ) ２１８．
【化１１７】 Ｍ.Ｓ.４７７(Ｍ＋Ｈ),４７９(Ｍ＋Ｈ＋２) ２１９．
【化１１８】 Ｍ.Ｓ.４３３(Ｍ＋Ｈ)
【０１４１】２２０．
【化１１９】 Ｍ.Ｓ.４６７(Ｍ＋Ｈ) ２２１．
【化１２０】 Ｍ.Ｓ.４４９(Ｍ＋Ｈ) ２２２．
【化１２１】 Ｍ.Ｓ.４４３(Ｍ＋Ｈ) ２２３．
【化１２２】 Ｍ.Ｓ.５０５(Ｍ＋Ｈ) ２２４．
【化１２３】 Ｍ.Ｓ.４８５(Ｍ＋Ｈ) ２２５．
【化１２４】 Ｍ.Ｓ.４８５(Ｍ＋Ｈ) ２２６．
【化１２５】 Ｍ.Ｓ.４５３(Ｍ＋Ｈ) ２２７．
【化１２６】 Ｍ.Ｓ.４２４(Ｍ＋Ｈ)
【０１４２】２２８．
【化１２７】 Ｍ.Ｓ.４５０(Ｍ＋Ｈ) ２２９．
【化１２８】 Ｍ.Ｓ.４５７(Ｍ＋Ｈ) ２３０．
【化１２９】 Ｍ.Ｓ.５０５(Ｍ＋Ｈ) ２３１．
【化１３０】 Ｍ.Ｓ.４７３(Ｍ＋Ｈ) ２３２．
【化１３１】 Ｍ.Ｓ.４１７(Ｍ＋Ｈ) ２３３．
【化１３２】 Ｍ.Ｓ.４４５(Ｍ＋Ｈ) ２３４．
【化１３３】 Ｍ.Ｓ.４４１(Ｍ＋Ｈ) ２３５．
【化１３４】 Ｍ.Ｓ.４５６(Ｍ＋Ｈ)
【０１４３】２３６．
【化１３５】 Ｍ.Ｓ.４５５(Ｍ＋Ｈ) ２３７．
【化１３６】 Ｍ.Ｓ.５３７(Ｍ＋Ｈ) ２３８．シスおよびトランス混合物
【化１３７】 Ｍ.Ｓ.４１９(Ｍ＋Ｈ) ２３９．シスおよびトランス混合物
【化１３８】 Ｍ.Ｓ.４３５(Ｍ＋Ｈ) ２４０．
【化１３９】 Ｍ.Ｓ.４４３(Ｍ＋Ｈ) ２４１．
【化１４０】 Ｍ.Ｓ.５５７(Ｍ＋Ｈ) ２４２．
【化１４１】 Ｍ.Ｓ.４４２(Ｍ＋Ｈ) ２４３．
【化１４２】 Ｍ.Ｓ.４９３(Ｍ＋Ｈ)
【０１４４】２４４．
【化１４３】 Ｍ.Ｓ.４２７(Ｍ＋Ｈ) ２４５．
【化１４４】 Ｍ.Ｓ.４１３(Ｍ＋Ｈ) ２４６．
【化１４５】 Ｍ.Ｓ.５０１(Ｍ＋Ｈ) ２４７．
【化１４６】 Ｍ.Ｓ.５０１(Ｍ＋Ｈ) ２４８．
【化１４７】 Ｍ.Ｓ.４４３(Ｍ＋Ｈ) ２４９．
【化１４８】 Ｍ.Ｓ.４２９(Ｍ＋Ｈ) ２５０．
【化１４９】 Ｍ.Ｓ.４２８(Ｍ＋Ｈ) ２５１．
【化１５０】 Ｍ.Ｓ.４９０(Ｍ＋Ｈ)
【０１４５】２５２．
【化１５１】 Ｍ.Ｓ.５２１(Ｍ＋Ｈ) ２５３．
【化１５２】 Ｍ.Ｓ.４８３(Ｍ＋Ｈ) ２５４．
【化１５３】 Ｍ.Ｓ.５６６(Ｍ＋Ｈ) ２５５．
【化１５４】 Ｍ.Ｓ.５０９(Ｍ＋Ｈ) ２５６．
【化１５５】 Ｍ.Ｓ.５７２(Ｍ＋Ｈ) ２５７．
【化１５６】 Ｍ.Ｓ.５５８(Ｍ＋Ｈ) ２５８．
【化１５７】 Ｍ.Ｓ.５０７(Ｍ＋Ｈ) ２５９．
【化１５８】 Ｍ.Ｓ.６３５(Ｍ＋Ｈ)
【０１４６】２６０．
【化１５９】 Ｍ.Ｓ.５３７(Ｍ＋Ｈ) ２６１．
【化１６０】 Ｍ.Ｓ.５６４(Ｍ＋Ｈ) ２６２．
【化１６１】 Ｍ.Ｓ.５５７(Ｍ＋Ｈ) ２６３．
【化１６２】 Ｍ.Ｓ.５５７(Ｍ＋Ｈ) ２６４．
【化１６３】 Ｍ.Ｓ.５２１(Ｍ＋Ｈ) ２６５．
【化１６４】 Ｍ.Ｓ.５７３(Ｍ＋Ｈ) ２６６．
【化１６５】 Ｍ.Ｓ.５３７(Ｍ＋Ｈ) ２６７．
【化１６６】 Ｍ.Ｓ.５７１(Ｍ＋Ｈ)
【０１４７】２６８．
【化１６７】 Ｍ.Ｓ.５０３(Ｍ＋Ｈ) ２６９．
【化１６８】 Ｍ.Ｓ.４９１(Ｍ＋Ｈ) ２７０．
【化１６９】 Ｍ.Ｓ.４１５(Ｍ＋Ｈ) ２７１．
【化１７０】 Ｍ.Ｓ.４３３(Ｍ＋Ｈ) ２７２．
【化１７１】 Ｍ.Ｓ.４３０(Ｍ＋Ｈ) ２７３．
【化１７２】 Ｍ.Ｓ.４４３(Ｍ＋Ｈ) ２７４．
【化１７３】 Ｍ.Ｓ.(Ｃl、陽イオン)４４１(Ｍ＋Ｈ) ２７５．
【化１７４】 Ｍ.Ｓ.４５３(Ｍ＋Ｈ) ２７６．
【化１７５】 Ｍ.Ｓ.４９１(Ｍ＋Ｈ)
【０１４８】実施例２７７ (Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２−フェノキ
シフェニル)−２−プロペニル]−４−ピペリジニル]−
１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:
−
【化１７６】 Ａ．
【化１７７】 ＴＨＦ(２０ml)中のフェノキシ安息香酸(aldrich)(２.
５g、１１.７ミリモル)の溶液に０℃で、ボラン−テト
ラヒドロフラン錯体のＴＨＦ溶液(１.０Ｍ、１７.５m
l、１７.５ミリモル)を滴下する。反応液をＲＴ(室温)
で３時間撹拌する。水／ＴＨＦ(１:１、２ml)で反応を
抑え、溶液が塩基性となるまで炭酸カリウムを加える。
エチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(５０ml
×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml×２)、塩水
(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行
って、標記Ａ化合物(２.３g、９５％)を粗油状物で得
る。
【０１４９】Ｂ．
【化１７８】 ジクロロメタン(２０ml)中の塩化オキサリルの溶液(２.
０Ｍ、４.２３ml、８.４５ミリモル)に−７４℃で、Ｄ
ＭＳＯ(１.２ml、１６.９ミリモル)／ジクロロメタン
(１ml)の溶液を滴下する。反応液を−７４℃で１時間撹
拌する。ジクロロメタン(４ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、６.５０ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−７
４℃で１.５時間撹拌する。トリエチルアミン(５.４m
l、３９ミリモル)を加え、反応液を１時間にわたりＲＴ
まで加温する。エチルエーテル(１００ml)を加え、有機
層を１Ｎ−ＨＣl溶液(３０ml×２)、水(３０ml×２)、
飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０ml×２)、塩水(３０ml
×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、
標記Ｂ化合物(１.２９g、１００％)を粗油状物で得る。
【０１５０】Ｃ．
【化１７９】 ＴＨＦ(６０ml)中のビス(２,２,２−トリフルオロエチ
ル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(３.０４
g、９.５６ミリモル)、１８−クラウン−６(２.５３g、
９.５６ミリモル)の溶液に０℃で、カリウム・ビス(ト
リメチルシリル)アミドのトルエン溶液(０.５Ｍ、１９.
１ml、９.５６ミリモル)を加える。反応液を０℃で３０
分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。ＴＨＦ(２ml)
中の上記Ｂ化合物(１.７２g、８.７９ミリモル)の溶液
を加える。反応液を−７８℃で１時間撹拌する。飽和塩
化アンモニウム溶液(５ml)で反応を抑える。反応液にエ
チルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。シリカゲル(２００g)にて、５％酢酸エチル／ヘキ
サンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標
記Ｃ化合物(１.３８g、５８％)を無色油状物で得る。
【０１５１】Ｄ．
【化１８０】 ＴＨＦ(２０ml)中の上記Ｃ化合物(１.３８g、５.１５ミ
リモル)の溶液に０℃で、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムのヘキサン溶液(１.０Ｍ、１１.３ml、１１.３ミリ
モル)を滴下する。氷浴を取除き、反応液をＲＴで１５
分間撹拌する。メタノール(２ml)で反応を抑えた後、酒
石酸カリウムナトリウム溶液(１Ｍ、１００ml)を加え
る。混合物をＲＴで一夜撹拌する。エチルエーテル(２
００ml)を加え、有機層を水(５０ml×２)、塩水(５０ml
×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１５
０g)にて、２０％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純
粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ｄ化合物(１.２４
g、１００％)を無色油状物で得る。
【０１５２】Ｅ．
【化１８１】 ジクロロメタン(１５ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(８０２mg、６.０１ミリモル)の溶液に−４０℃で、メ
チルスルフィド(０.５６ml、７.６４ミリモル)を滴下す
る。反応液を−４０℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴま
で３０分間加温する。反応液を−４０℃に再冷却し、ジ
クロロメタン(２ml)中の上記Ｄ化合物(１.２４g、５.４
６ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−４０℃で２
時間撹拌し、次いで、ＲＴまで３０分間加温する。ヘキ
サン(３００ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層を水
(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。蒸発を行って、標記Ｅ化合物(１.１２g、８
４％)を無色油状物で得る。
【０１５３】Ｆ．(Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−
[３−(２−フェノキシフェニル)−２−プロペニル]−４
−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン・
モノ塩酸塩 ＤＭＦ(２０ml)中の上記Ｅ化合物(６００mg、２.４５ミ
リモル)の溶液に、実施例２／Ａ化合物の２−(４−ピペ
リジニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１−オン(５３０mg、２.４５ミリモル)、次いで無水炭
酸カリウム(３７２mg、２.６９ミリモル)を加える。反
応液を５５℃で一夜撹拌する。反応液をＲＴに冷却す
る。エチルエーテル(２００ml)を加えて反応液を希釈
し、有機層を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を
得る。１００gのシリカゲルにて、２％メタノール／ジ
クロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸
発して無水油状物を得る。生成油状物をメタノール(２m
l)に溶解し、ＨＣl／エチルエーテル溶液(１.０Ｍ、３.
０ml、３.０ミリモル)を加える。溶液からＨＣl塩が析
出する。該塩を濾別し、６０℃で減圧乾燥して、標記化
合物(４９０mg、８０％)を白色固体で得る。m.p.(融点)
１９６〜１９８℃。 元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ2・ＨＣlとして) 計算値: Ｃ７２.９５、Ｈ６.３４、Ｎ６.０８、Ｃl ７.
６９ 実測値: Ｃ７２.４８、Ｈ６.４２、Ｎ５.９８、Ｃl ７.
７０
【０１５４】実施例２７８ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−(ヒドロキシフェニル
メチル)フェニル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−オンの製造:−
【化１８２】 Ａ．
【化１８３】 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１００ml)中の実施例２
／Ａ化合物(１５.０g、６９．６ミリモル)および４−フ
ルオロベンズアルデヒド(aldrich)(８.６１g、６９．６
ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(１０.６g、７６.５
ミリモル)を加え、反応液を１２５℃で２４時間撹拌
し、次いでＲＴまで冷却する。反応液をＣＨ2Ｃl2(５０
０ml)に溶解し、水(１８０ml×４)および塩水(２００ml
×２)で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行
って、固体素材を得る。粗生成物をＥtＯＡc(１０ml)と
共にトリチュレートし、次いでＥtＯＡc(１０ml)で洗
い、濾過して標記Ａ化合物(１７.８g、８０％)を白色固
体で得る(m.p.２１１〜２１４℃)。
【０１５５】Ｂ．２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−(ヒ
ドロキシフェニルメチル)フェニル]−４−ピペリジニ
ル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン ＴＨＦ(３０ml)中の上記Ａ化合物(２.３０g、７.１９ミ
リモル)の溶液に０℃で、フェニルマグネシウムブロミ
ド溶液(１.０Ｍ、７.９１ml、７.９１ミリモル)を滴下
する。反応液をＲＴで４時間撹拌し、この時間経過で反
応液は透明となる。飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)を
加えて、反応を抑える。エチルエーテル(２００ml)を加
え、有機層を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(２００g)に
て、１０％アセトン／ジクロロメタンを装填して溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋
画分をコンバインし、蒸発して標記化合物(１．５g、５
２％)を白色固体で得る。m.p.１６４〜１６６℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７７.６６、Ｈ６.６２、Ｎ６.９７ 実測値: Ｃ７７.７７、Ｈ６.４４、Ｎ６.９４
【０１５６】実施例２７９ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−(フェニルメチル)フ
ェニル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−
１−オンの製造:−
【化１８４】 ジクロロメタン(５ml)中の実施例２７８化合物(３００m
g、０.７５ミリモル)およびトリエチルシラン(０.２４m
l、１.５０ミリモル)の溶液に０℃で、三弗化ホウ素エ
テレート溶液(０.１８ml、１.５０ミリモル)を滴下す
る。反応液をＲＴで一夜撹拌する。飽和塩化アンモニア
溶液(２ml)を加えて、反応を抑える。エチルエーテル
(１００ml)を加え、有機層を水(３０ml×２)、塩水(３
０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上まで乾燥する。シリカゲ
ル(５０g)にて、３０％アセトン／ヘキサンを装填して
溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行
う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記化合物(９
６mg、３４％)を白色固体で得る。m.p.１５１〜１５５
℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ・０．５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７９.７６、Ｈ６.９５、Ｎ７.１６ 実測値: Ｃ７９.８８、Ｈ６.７８、Ｎ７.１２
【０１５７】実施例２８０ ２−[１−(４−ベンゾイルフェニル)−４−ピペリジニ
ル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オ
ンの製造:−
【化１８５】 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(３０ml)中の４−フルオ
ロベンゾフェノン(aldrich)(３.０g、１５.０ミリモル)
および実施例２／Ａ化合物(３.２４g、１５.０ミリモ
ル)の溶液に、炭酸カリウム(２.２８g、１６.５ミリモ
ル)を加える。反応液を１５時間還流し、次いでＲＴま
で冷却する。エチルエーテル(３００ml)を加え、溶液を
水(７０ml×２)、塩水(７０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上
で乾燥する。蒸発を行って、粗固体を得る。シリカゲル
(３００g)にて、４％アセトン／ジクロロメタンを装填
して溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を
行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記化合物
(３.５g、５９％)を黄色がかった固体で得る。m.p.１７
３〜１７５℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ2として) 計算値: Ｃ７８.７６、Ｈ６.１０、Ｎ７.０７ 実測値: Ｃ７８.３４、Ｈ６.１２、Ｎ７.００
【０１５８】実施例２８１ ２−[１−[４−(ジフェニルメチル)フェニル]−４−ピ
ペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１−オンの製造:−
【化１８６】 Ａ．
【化１８７】 ＴＨＦ(４０ml)中の実施例２８０化合物(２.０g、５.０
５ミリモル)の溶液に０℃で、フェニルマグネシウムブ
ロミドのＴＨＦ溶液(１.０Ｍ、５.５５ml、５.55ミリモル)
を滴下する。反応液をＲＴで２日間撹拌する。飽和塩化
アンモニウム溶液(２ml)を加えて、反応を抑える。エチ
ルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。シリカゲル(２００g)にて、２％メタノール／ジク
ロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発
して標記Ａ化合物(４００mg、１７％)を白色固体で得る
(m.p.１６３〜１６６℃)。
【０１５９】Ｂ．２−[１−[４−(ジフェニルメチル)フ
ェニル]−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−１−オン ＴＦＡ(１ml)中の上記Ａ化合物(１５０mg、０.３２ミリ
モル)の溶液に０℃で、トリエチルシラン(０.０６ml、
０.３５ミリモル)を加える。反応液をＲＴで３０分間撹
拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)を加えて、
反応を抑える。エチルエーテル(５０ml)を加え、有機層
を水(２０ml×２)、塩水(２０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4
上で乾燥する。シリカゲル(５０g)にて、１０％アセト
ン／ジクロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバイン
し、蒸発して標記化合物(１２０mg、７７％)を白色固体
で得る。m.p.１６２〜１６５℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏとして) 計算値: Ｃ８３.８１、Ｈ６.５９、Ｎ６.１１ 実測値: Ｃ８３.６５、Ｈ６.６９、Ｎ５.９７
【０１６０】実施例２８２ (Ｚ)−Ｎ−[１−(５,５−ジフェニル−２−ペンテニル)
−４−ピペリジニル]−２−フェノキシベンズアミドの
製造:−
【化１８８】 Ａ．
【化１８９】 Ａ(１)．(Ｚ)−[１−(５,５−ジフェニル−２−ペンテ
ニル)−４−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル １５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１.１６g
(５.７８ミリモル)の４−ピペリジニルカルバミン酸１,
１−ジメチルエチルエステル(実施例１／Ｂ化合物)、
１.３５g(５.２６ミリモル)の(Ｚ)−１−クロロ−５,５
−ジフェニル−２−ペンテン、および７９９mg(５.７８
ミリモル)の炭酸カリウムの撹拌懸濁液を、６０℃に１
８時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮して暗色油状物と
し、これをシリカゲル(１５０g)にて、塩化メチレン／
メタノール(９５:５)で溶離するクロマトグラフィーに
付して、１.８２g(８２％)の標記Ａ(１)化合物をオフホ
ワイト固体で得る。m.p.１０５〜１０８℃。 元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ2・０.３５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７５.９７、Ｈ８.６６、Ｎ６.５６ 実測値: Ｃ７５.８１、Ｈ８.７９、Ｎ６.７２
【０１６１】Ａ(２)．
【化１９０】 上記Ａ(１)化合物１.４４g(３４.３１ミリモル)を、８.
５ml(３４.３１ミリモル)の４Ｍ−ＨＣl／ジオキサンで
処理する。粗生成物を塩化メチレンより２回蒸発し、高
減圧下で乾燥して、標記Ａ化合物のジＨＣl塩１.４２mg
(１００％)をオフホワイト固体で得る。ジＨＣl塩／Ｃ
Ｈ2Ｃl2を懸濁／溶解し、１Ｎ−ＫＯＨで洗って、遊離
アミンを得る。ＣＨ2Ｃl2溶液をコットンで濾過し、濃
縮し、ジアミンを特性決定せずに用いる。
【０１６２】Ｂ．(Ｚ)−Ｎ−[１−(５,５−ジフェニル
−２−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−２−フェノキ
シベンズアミド １０mlのＣＨ2Ｃl2および０.５mlのＤＭＦ中の１９７mg
(０.９ミリモル、１.５当量)のオルト−フェノキシ安息
香酸(aldrich)および１２４mg(０.９ミリモル、１.５当
量)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢt)の溶
液に、１４４μl(０.９ミリモル、１.５当量)のジイソ
プロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)を加えた後、２．５ml
のＣＨ2Ｃl2中の１９６mg(０.６ミリモル、１当量)の上
記Ａ化合物の溶液を加える。１７時間後、反応液をＣＨ
2Ｃl2で希釈し、１Ｎ−ＫＯＨで洗う。有機溶液をコッ
トンで濾過し、濃縮して粘稠不均質混合物を得、これを
シリカゲル(７５g)にて、４％メタノール／ＣＨ2Ｃl2で
溶離するクロマトグラフィーに付す。このカラムから得
られる物質には、かなりの量の尿素副生物が混入してい
る、混合物をＥtＯＡcに溶解し、該系から尿素のほとん
どが沈澱する。沈澱した尿素を濾過し、ＥtＯＡc溶液を
濃縮した後、得られる油状物をシリカゲル(７５g)に
て、ＥtＯＡcで溶離するクロマトグラフィーに付して、
１９２mgの標記化合物を淡黄色ワックス状固体で得、こ
れをエーテル／ヘキサンより再結晶して、１３８mg(４
４％)の標記化合物を白色結晶固体で得る。m.p.９１〜
９４℃。 元素分析(Ｃ35Ｈ36Ｎ2・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ８０.２４、Ｈ７.０８、Ｎ５.３５ 実測値: Ｃ７９.８５、Ｈ６.８７、Ｎ５.１３
【０１６３】実施例２８３ (Ｚ)−Ｎ−[１−(５,５−ジフェニル−２−ペンテニル)
−４−ピペリジニル]−３−フェノキシベンズアミドの
製造:− １０mlのＣＨ2Ｃl2および０.５mlのＤＭＦ中の１９７mg
(０.９ミリモル、１.５当量)のメタ−フェノキシ安息香
酸(aldrich)および１２４mg(０.９ミリモル、１.５当
量)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢt)の溶
液に、１４４μl(０.９ミリモル、１.５当量)のジイソ
プロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)を加えた後、２．５ml
のＣＨ2Ｃl2中の１９６mg(０.６ミリモル、１当量)の実
施例２８２／Ａ化合物の溶液を加える。１７時間後、反
応液をＣＨ2Ｃl2で希釈し、１Ｎ−ＫＯＨで洗う。有機
溶液をコットンで濾過し、濃縮して粘稠不均質混合物を
得、これをＥtＯＡcに溶かす。生成する沈澱尿素を濾去
し、濾液を濃縮して油状物を得、これをシリカゲル(７
０g)にて、４％メタノール／ＣＨ2Ｃl2で溶離するクロ
マトグラフィーに付す。生成物含有画分は依然として、
尿素副生物が混入しており、該画分を濃縮し、得られる
油状物を再度、シリカゲル(５０g)にて、ＥtＯＡcで溶
離するクロマトグラフィーに付して、２２６mgの淡黄色
油状物を得る。油状物をエーテルに溶解し、過剰ＨＣl
／エーテルで処理する。生成するＨＣl塩を濾過で単離
し、８０℃の真空オーブンにて最大減圧下で１３時間加
熱することにより、溶媒残余を除去して、２３１mg(７
０％)の標記化合物をオフホワイト固体で得る。m.p.１
８１〜１８４℃。 元素分析(Ｃ35Ｈ37Ｎ2Ｏ2Ｃlとして) 計算値: Ｃ７６.００、Ｈ６.７４、Ｎ５.０６、Ｃl ６.
４１ 実測値: Ｃ７５.６８、Ｈ６.８１、Ｎ５.０３、Ｃl ６.
１１＾
【０１６４】実施例２８４ ２,３−ジヒドロ−２−[１−(３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドー
ル−１−オン(中間体)の製造:−
【化１９１】 Ａ．
【化１９２】 ＴＨＦ(１００ml)中のベンズアルデヒド(aldrich)(４.
０g、３７.７ミリモル)の溶液に０℃で、ＴＨＦ(１００
ml)中のビニルマグネシウムブロミドの溶液(１.０Ｍ、
４１.５ml、４１.５ミリモル)を滴下する。反応液を０
℃で１時間撹拌し、次いでＲＴまで２時間加温する。飽
和塩化アンモニウム溶液(１０ml)を加えて、反応を抑え
る。エチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(５
０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾
燥する。シリカゲル(２００g)にて、１０％酢酸エチル
／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発
して標記Ａ化合物(１.３g、２３％)を無色油状物で得
る。
【０１６５】Ｂ．
【化１９３】 ジクロロメタン(４０ml)中の塩化オキサリル(５.２ml、
１０.４ミリモル)の溶液に−６０℃で、ＤＭＳＯ(１.５
ml、２０.８ミリモル)を滴下する。反応液を−６０℃で
１時間撹拌する。ジクロロメタン(３ml)中の上記Ａ化合
物(１.２g、８.0ミリモル)の溶液を滴下する。撹拌を−６０
℃で１時間続ける。トリエチルアミン(６.７ml、４８ミ
リモル)を加え、反応液を１時間にわたりＲＴまで加温
する。エチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水
(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。蒸発を行って、標記Ｂ化合物(１.１g、１０
０％)を粗油状物で得る。
【０１６６】Ｃ．２,３−ジヒドロ−２−[１−(３−オ
キソ−３−フェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−１
Ｈ−イソインドール−１−オン 乾燥エタノール(１５ml)中の実施例２／Ａ化合物(１.９
３g、８.９２ミリモル)の溶液にＲＴで、乾燥エタノー
ル(２ml)中の上記Ｂ化合物(１.１g、７.４３ミリモル)
の溶液を加える。反応液をＲＴで４時間撹拌する。反応
液を蒸発乾固する。エチルエーテル(１５０ml)を加え、
溶液を水(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、Ｍg
ＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１５０g)にて、４％メ
タノール／ジクロロメタンを装填して溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコン
バインし、蒸発して標記化合物(１.０g、３７％)を黄色
がかった固体で得る。m.p.８７〜９０℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2として) 計算値: Ｃ７５.８３、Ｈ６.９４、Ｎ８.０４ 実測値: Ｃ７５.４０、Ｈ６.９７、Ｎ７.９６
【０１６７】実施例２８５ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−フェニル−３−(４−
プロピルフェニル)プロピル]−４−ピペリジニル]−１
Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:− Ａ．
【化１９４】 ＴＨＦ(８.２ml)中のマグネシウム粉(１.０g、４１.２
ミリモル)の懸濁液に、ＴＨＦ(８.２ml)中の１−ブロモ
−４−プロピルベンゼン(aldrich)(１.６４g、８.２０
ミリモル)の溶液を加える。反応液を１.５時間還流し、
次いでＲＴまで冷却する。このグリニヤール溶液を、指
示薬として２,２−ビキノリンを用いて、１.０Ｍイソプ
ロパノール／トルエンに対して、カニューレ注入で滴定
して、標記Ａ化合物(０.３５Ｍ、７０％)を黒色溶液で
得る。
【０１６８】Ｂ．
【化１９５】 ＴＨＦ(８ml)中の実施例２８４化合物(５００mg、１.３
７ミリモル)の溶液に、上記Ａ化合物溶液(４.３ml、１.
５１ミリモル)を０℃で滴下する。反応液を０℃で３時
間撹拌し、次いでＲＴまで３時間加温する。飽和塩化ア
ンモニウム溶液(３ml)で反応を抑える。エチルエーテル
(２００ml)を加え、有機物を水(５０ml×２)、塩水(５
０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行っ
て、標記Ｂ化合物(４００mg、６３％)を粗油状物で得
る。
【０１６９】Ｃ．２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−フ
ェニル−３−(４−プロピルフェニル)プロピル]−４−
ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モ
ノ塩酸塩 トリフルオロ酢酸(４ml)中の上記Ｂ化合物(３６０mg、
０.７８ミリモル)の溶液に、０℃でトリエチルシラン
(０.１５ml、０.９４ミリモル)を滴下する。滴下後、反
応液を１時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。得られる残
渣を高減圧下で２時間ポンプ吸引する。シリカゲル(１
００g)にて、２.５％メタノール／ジクロロメタンを装
填して溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製
を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して、所望の脱
酸素化生成物とオレフィン除去生成物の混合物からなる
無色油状物を得る。この残渣をＥtＯＡc(３ml)に溶解
し、パラジウム(１０％)／活性炭(４０mg)を窒素下で加
える。スラリーを窒素で２回パージする。水素バルーン
を反応液に接続する。水素添加を一夜維持する。反応液
をセライトで濾過し、濾液を蒸発して粗油状物を得る。
シリカゲル(５０g)にて、５％メタノール／ジクロロメ
タンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して無
色油状物を得る。この油状物をメタノール(１ml)に溶解
し、ＨＣl／エチルエーテル溶液(１Ｍ、１ml、１ミリモ
ル)をＲＴで加える。混合物を蒸発して、標記化合物(８
５mg、２２％)を白色固体で得る。m.p.１２５〜１３０
℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ37ＣlＮ2Ｏ・１.４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７２.３９、Ｈ７.８０、Ｎ５.４５ 実測値: Ｃ７２.１１ Ｈ７.２６、Ｎ５.２２
【０１７０】実施例２８６
【化１９６】 Ａ．Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]−２−メチルベンズアミド ８mlの塩化メチレン中の４８５mg(１.４６ミリモル)の
実施例１／Ｅ化合物の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、
３３６μl(４.３８ミリモル)のピリジンおよび２００μ
l(１.５４ミリモル)のｏ−トルオイルクロリドを加え
る。室温まで加温後、混合物を１時間撹拌し、塩化メチ
レンおよび水で希釈する。有機物を分離し、水性層を１
Ｍ−ＫＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。コ
ンバインした有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し
て黄色油状物を得、これを高減圧下で乾燥する。粗生成
物をシリカゲル(８０g)にて、酢酸エチル／メタノール
(９８:２)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製する。純粋生成物画分をコンバインし、濃縮
して３４５mg(６７％)の標記Ａ化合物を黄色固体で得
る。
【０１７１】Ｂ.
【化１９７】 ８.６mlの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ａ化合物(８
６５mg、２.１ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下−
２２℃に冷却し、温度を−２０℃以下に保持しながら、
２当量の１.６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム(２.６３ml)／ヘ
キサンを加える。反応液を−２０℃で３０分間撹拌し、
次いで温度を−１５℃以下に保持しながら、ジメチルホ
ルムアミド(０.１８６ml、２.４ミリモル)を加える。Ｄ
ＭＦの添加終了時、反応液を−２０℃で３０分間撹拌
し、次いで６Ｎ−ＨＣl(１.６６ml)で反応を抑える。３
０分の撹拌後、反応液に１Ｎ−ＮaＯＨを加えて塩基性
とし、エーテル(１５ml×３)で抽出する。エーテル抽出
物をコンバインし、水(３０ml)、塩水(３０ml)で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、粗生成物
をメルク(Ｍerck)シリカカラムにて、５〜１０％ＭeＯ
Ｈ／ＥtＯＡcで溶離して精製を行い、２９３mg(３６％)
の“遊離塩基"を無色固体で得る。精製した生成物を８m
lのエーテルに溶解し、０.５mlの１Ｎ−ＨＣl／エーテ
ル溶液を加える。無色の沈澱ＨＣl塩を集め、別途エー
テルで洗い、８０℃で減圧乾燥して、３２０mg(３６％)
の標記化合物を無色固体で得る。m.p.１８８〜１９４℃
(分解)。 元素分析(Ｃ29Ｈ31Ｎ2ＣlＯ2・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７５.１５、Ｈ６.８５、Ｎ６.０４、Ｃl ７.
６５ 実測値: Ｃ７４.９８、Ｈ７.０７、Ｎ６.２１、Ｃl ７.
９１
【０１７２】実施例２８７ ２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−イソキノリノン・
モノ塩酸塩の製造:−
【化１９８】 定量の実施例２８６化合物(９５mg、０.２２５ミリモ
ル)を、０.５mlの１Ｎ−ＨＣlを含有する３mlの無水エ
タノールに溶解する。反応液に５０mgの１０％Ｐd／cを
懸濁し、混合物を水素雰囲気下(バルーン)で撹拌する。
６日間撹拌したが、出発物質はなお残存する。反応液を
濾過し、新しい触媒(５０mg)を加え、混合物を５０psi
の水素下で２４時間撹拌する。ＴＬＣ(シリカ、５％Ｍe
ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)により、幾らかの出発物質の存在が認
められる。反応液を濾過し、溶媒蒸発して、粗生成物を
無色油状物で得るシリカにて１〜３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃ
l2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行
い、２２mgの純遊離塩基を無色油状物で得る。この油状
遊離塩基をエーテルに溶解し、０.５mlの１Ｎ−ＨＣl／
エーテルを加えて、白色沈澱の生成物を形成し、これを
集め、エーテルで洗い、減圧乾燥して２２mg(２４％)の
標記化合物を無色固体で得る。m.p.１８０〜１８４℃。 元素分析(Ｃ29Ｈ33Ｎ2ＣlＯ・０.７５Ｈ2Ｏとして） 計算値： Ｃ７３.４０、Ｈ７.３２、Ｎ５.４３、Ｃl
７.４７ 実測値: Ｃ７３.６９、Ｈ７.６７、Ｎ５.１３、Ｃl ７.
３５
【０１７３】実施例２８８ ２−[１−[２−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)エチル]
−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−オンの製造:−
【化１９９】 Ａ.
【化２００】 ＴＨＦ(２０ml)中の９−フルオレン酢酸(aldrich)(２.
０g、８.９２ミリモル)の溶液に０℃で、ボラン−テト
ラヒドロフラン錯体の溶液(１.０ＭのＴＨＦ溶液)(１
３.４ml、１３.４ミリモル)を加える。反応液を０℃で
４時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)を加
えて、反応を抑える。エチルエーテル(２００ml)を加
え、有機層を水(５０ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶
液(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上
で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得る。シリカゲ
ル(２００g)にて、２０％酢酸エチル／ヘキサンを装填
して溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を
行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ａ化合物
(１.８２g、９０％)を無色油状物で得る。
【０１７４】Ｂ.
【化２０１】 ジクロロメタン(１０ml)中の上記Ａアルコール(８００m
g、３.８１ミリモル)およびトリフェニルホスフィン
(１.１g、４.１９ミリモル)の溶液に０℃で、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド(７４６mg、４.１９ミリモル)を加え
る。反応液を０℃で４時間撹拌する。ヘキサン(１５０m
l)を加えて反応液を希釈し、有機層を１０％重亜硫酸ナ
トリウム溶液(３０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、
ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１００g)にて、１
０％ジクロロメタン／ヘキサンを装填して溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分を
コンバインし、蒸発して標記Ｂ化合物(１.０２g、９８
％)を無色油状物で得る。
【０１７５】Ｃ.
【化２０２】 ＤＭＦ(１０ml)中の上記Ｂ化合物(６８０mg、２.５０ミ
リモル)および実施例２／Ａ化合物(５４０mg、２.５０
ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(３８０mg、２.７５
ミリモル)をＲＴで加える。反応液を７０℃で一夜撹拌
する。飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)を加えて、反応
を抑える。エチルエーテル(１５０ml)を加え、有機層を
水(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上
で乾燥する。シリカゲル(１００g)にて、１０％酢酸エ
チル／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、
蒸発して標記Ｃ化合物(４５０mg、９４％)を白色固体で
得る(m.p.６５〜６８℃)。
【０１７６】Ｄ.２−[１−[２−(９Ｈ−フルオレン−９
−イル)エチル]−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−オン 上記Ｃ化合物(６５０mg、３.２９ミリモル)および実施
例２／Ａ化合物(７５０mg、３.４７ミリモル)の混合物
を、溶融(１５５℃)するまで加熱する。反応液を１５５
℃で４.５時間維持し、次いでＲＴまで冷却する。シリ
カゲル(１００g)にて、１％メタノール／ジクロロメタ
ンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標
記化合物(２２０mg、１６％)を白色固体で得る。m.p.１
５９〜１６２℃。 元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ・０.６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ８０.２０、Ｈ７.０２、Ｎ６.６８ 実測値: Ｃ８０.３５、Ｈ６.８３、Ｎ６.５７
【０１７７】実施例２８９ ２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロ−３−(フェニルメチル)−１Ｈ
−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:−
【化２０３】 Ａ.２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１−オン イソプロパノール(２５ml)中の実施例２／Ａ化合物(２.
０g、９.２６ミリモル)および実施例１／Ｃ化合物(３.
４０g、９.２６ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(２.
０５g、１４.８ミリモル)を加える。反応液を一夜還流
する。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾
固する。２.５％メタノール／ジクロロメタンを装填し
て溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行
う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標記Ａ化合物
(２.８２g、７４％)を無色油状物で得る。
【０１７８】Ｂ.２−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−３−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ
塩酸塩 ＴＨＦ(４ml)中の上記Ａ化合物(２６５mg、０.６４６ミ
リモル)の溶液にアルゴン下−７８℃にて、ナトリウム
・ビス(トリメチルシリル)アミド(７７５μl、１.０Ｍ
−ＴＨＦ溶液、０.７７５ミリモル)を滴下する。滴下に
よって、反応液の色が黄色からオレンジ色に変わる。反
応液を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル
(９２μl、０.７７５ミリモル)を滴下する。暗黄色反応
液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃl
(１ml)で反応を抑える。水(１ml)を加え、反応混合物を
Ｅt2Ｏ(１０ml×２)で抽出する。コンバインした有機層
を水(４ml)および塩水(４ml)で洗い、次いで、ＭgＳＯ4
上で乾燥する。蒸発を行って黄色油状物を得、これをシ
リカ(５０g)にて、ＥtＯＡc／ヘキサン(５０:５０)で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０５
mgの黄色油状物を得る。上記製造した遊離アミンをＥt2
Ｏ(３ml)に溶解し、１Ｎ−ＨＣl／Ｅt2Ｏ(１ml、１ミリ
モル)で処理する。生成する白色沈澱物を濾別し、Ｅt2
Ｏ(３ml×３)で洗い、高減圧下(０.４トル)で６５℃に
て４８時間乾燥し、標記化合物(１６９mg、４９％)を白
色固体で得る。m.p.１３０〜１３１℃。 元素分析(Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして) 計算値: Ｃ７８.２６、Ｈ６.９４、Ｎ５.２２、Ｃl ６.
６０ 実測値: Ｃ７８.０５、Ｈ６.９２、Ｎ５.１８、Ｃl ６.
７７
【０１７９】実施例２９０ ２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−イソイン
ドール−１−オン・モノ塩酸塩の製造:−
【化２０４】 実施例２８９化合物の製造操作を用い、実施例２８９／
Ａ化合物(２７６mg、０.６７３ミリモル)を、臭化ベン
ジルの変わりに沃化メチル(５０μl、０.８０８ミリモ
ル)と反応させ、次いでｉ−ＰrＯＨ／ヘキサン(３:９
７)のクロマトグラフィーに付して、標記化合物(９１m
g、２９％)を白色固体で得る。m.p.１２９〜１３１℃。 元素分析(Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして) 計算値: Ｃ７５.５５、Ｈ７.２１、Ｎ６.０８、Ｃl ７.
６９ 実測値: Ｃ７５.１０、Ｈ７.２２、Ｎ６.０６、Ｃl ７.
４９
【０１８０】実施例２９１ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[２−[９−(２−プロピレ
ニル)−９Ｈ−フルオレン−９−イル]エチル]−４−ピ
ペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造:
−
【化２０５】 Ａ．
【化２０６】 ＴＨＦ(８ml)中の９−フルオレン酢酸(Ａldrich)(５０
０mg、２.２３ミリモル)の溶液に−７８℃で、ブチルリ
チウムのヘキサン溶液(２.５Ｍ、１.７８ml、４.４６ミ
リモル)、次いでＴＨＦ(１ml)中の臭化アリル(０.２１m
l、２.４５ml)の溶液を滴下する。反応液を−７８℃で
１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液(２ml)で反
応を抑え、ＲＴまで加温する。エチルエーテル(２００m
l)を加え、有機層を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)
で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１００g)
にて、１５％アセトン／ヘキサン(４Ｌ)、次いで２５％
アセトン／ヘキサン(４Ｌ)を装填して溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分をコン
バインし、蒸発して標記Ａ化合物(４２０mg、７１％)を
白色固体で得る(m.p.１２１〜１２４℃)。
【０１８１】Ｂ．
【化２０７】 ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ａ化合物(４２０mg、１.５９ミ
リモル)の溶液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム
溶液(１.０ＭのＴＨＦ溶液)(１.５９ml、１.５９ミリモ
ル)を滴下する。反応液を０℃で４時間撹拌する。メタ
ノール(２ml)を加えて、反応を抑える。酒石酸カリウム
ナトリウム溶液(１Ｍ、１００ml)を加え、混合物をＲＴ
で４時間撹拌する。エチルエーテル(２００ml)を加え、
有機層を水(５０ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。蒸発を行って、標記Ｂ化合物(３５０mg、８
８％)を白色固体で得る(m.p.８９〜９２℃)。
【０１８２】Ｃ．
【化２０８】 ジクロロメタン(１０ml)中の上記Ｂ化合物(３５０mg、
１.４０ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(４０
３mg、１.５４ミリモル)の溶液に０℃で、Ｎ−ブロモス
クシンイミド(２７４mg、１.５４ミリモル)を加える。
反応液を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴまで２時間加
温する。ヘキサン(１５０ml)を加えて、反応液を希釈
し、有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム溶液(３０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。シリカゲル(１００g)にて、１０％ジクロロメタン
／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発
して標記Ｃ化合物(２７０mg、６５％)を無色油状物で得
る。
【０１８３】Ｄ．２,３−ジヒドロ−２−[１−[２−[９
−(２−プロピレニル)−９Ｈ−フルオレン−９−イル]
エチル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−
１−オン ＤＭＦ(５ml)中の上記Ｃ化合物(２７０mg、０.８６ミリ
モル)および実施例２／Ａ化合物(２２４mg、１.０４ミ
リモル)の溶液に、炭酸カリウム(１４４mg、１.０４ミ
リモル)をＲＴで加える。反応液を６０℃で一夜撹拌す
る。飽和塩化アンモニウム溶液(２ml)を加えて、反応を
抑える。エチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水
(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。シリカゲル(３０g)にて、２％メタノール／
ジクロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、
蒸発して標記化合物(２５０mg、６５％)を白色固体で得
る。m.p.１１７〜１２０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ８１.３７、Ｈ７.２７、Ｎ６.１２ 実測値: Ｃ８１.２５、Ｈ７.３１、Ｎ６.０２
【０１８４】実施例２９２ ２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−オンの製造:−
【化２０９】 Ａ．２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
リジニル]−２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−フ
ェニル−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２１０】 １.８ml(１２.９ミリモル)の塩化メチレン中の１.０６g
(２.８８ミリモル)の実施例１／Ｅ化合物、９７７mg
(４.３０ミリモル)の２−ベンゾイル安息香酸、１.８ml
(１２.９ミリモル)のトリエチルアミンの撹拌溶液にア
ルゴン下０℃にて、１.０１mg(４.３０ミリモル)のビス
(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロ
リドを加える。反応液を室温まで上昇させた後、１６時
間撹拌し、次いで水および４Ｍ−ＨＣlで反応を抑え、
塩化メチレンで希釈する。水性層を塩基性化し、塩化メ
チレンで抽出する。コンバインした有機層を乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルに
て、塩化メチレン／メタノール(９７:３)で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、１.１５mg(８
８％)の白色固体を得、これを別反応の２６１mgとコン
バインし、さらに酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して
精製を行い、７００mg(両反応の合計収率４７％)の標記
Ａ化合物を黄色固体で得る。m.p.１５０〜１５３℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ2・０.１Ｃ2Ｈ5Ｏ2ＣＣＨ3とし
て) 計算値: Ｃ８０.７８、Ｈ６.８６、Ｎ５.４８ 実測値: Ｃ８０.８０、Ｈ６.８７、Ｎ５.５３
【０１８５】Ｂ．２−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−３−フェ
ニル−１Ｈ−イソインドール−１−オン ６ml(過剰)のトリフルオロ酢酸中の４７５mg(０.９４ミ
リモル)の上記Ａ化合物の撹拌溶液にアルゴン下、３８
６ml(１.０７ミリモル)のトリエチルシランを加える。
１５分後、明黄色が分散し、反応液を減圧濃縮する。残
渣を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して４００mgの黄色
半固体とする。粗生成物をシリカゲル(１２５g)にて、
ヘキサン／酢酸エチル／メタノール(７:２:１)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３４３mg
(７５％)の標記化合物を白色固体で得る。m.p.６５〜６
９℃。 元素分析(Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ・０.４３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ８２.５８、Ｈ７.１１、Ｎ５.６７ 実測値: Ｃ８２.６９、Ｈ７.０５、Ｎ５.５６
【０１８６】実施例２９３ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[フェニル(フェニル
メトキシ)メチル]フェニル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ
−イソインドール−１−オンの製造:−
【化２１１】 Ａ.
【化２１２】 ＭeＯＨ／ＴＨＦ(１:１)(３０ml)中の実施例２８０化合
物(５００mg、１.２６ミリモル)の溶液に０℃で、ホウ
水素化ナトリウム(４８mg、１.２６ミリモル)を加え
る。反応液を０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴまで一夜
加温する。反応液がpＨ紙でpＨ６になるまで、酢酸を加
えて反応を抑える。得られる混合物を蒸発乾固する。残
渣にエチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(５
０ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml×２)、
塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発
を行って、標記Ａ化合物(３５５mg、７１％)を粗油状物
で得る。
【０１８７】Ｂ.２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[フ
ェニル(フェニルメトキシ)メチル]フェニル]−４−ピペ
リジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン ＤＭＦ(５ml)中の水素化カリウム(１５３mg、０.８９ミ
リモル)の懸濁液に０℃で、ＤＭＦ(１ml)中の上記Ｂ化
合物(３５５mg、０.８９ミリモル)の溶液を加える。反
応液を０℃で３０分間撹拌する。反応液に０℃で臭化ベ
ンジル(０.１３ml、１.０７ミリモル)を加える。反応液
を０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴまで３時間加温す
る。飽和塩化アンモニウム溶液(２ml)で反応を抑える。
反応液にエチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水
(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。シリカゲル(１００g)にて、２５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸
発して標記化合物(１１０mg、３１％)を白色固体で得
る。m.p.１１２〜１１５℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ2・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７９.９４、Ｈ６.６７、Ｎ５.６５ 実測値:Ｃ８０.１１、Ｈ６.７４、Ｎ５.５４
【０１８８】実施例２９４ ２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−イソ
インドール−１−オンの製造:−
【化２１３】 Ａ.
【化２１４】 トルエン(１０ml)中の実施例１／Ｅ化合物(４.４８g、
１２.２ミリモル)および３−ヒドロキシフタル酸無水物
(Ａldrich)(２.０g、１２.２ミリモル)の懸濁液にアル
ゴン下、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.７m
l、２６.８ミリモル)を加える。明黄色混合物を、デイ
ーン−スターク(Ｄean−Ｓtark)トラップにて、水を共
沸除去しながら１８時間加熱還流する。二相反応液をＲ
Ｔまで冷却し、ＣＨ2Ｃl2(１５０ml)で希釈し、１Ｍ−
Ｎa2ＣＯ3で洗う。水性層を氷酢酸でpＨ７に調整し、有
機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、黄色泡
状固体を得、これをシリカゲル(３００g)にて、ＭeＯＨ
／ＣＨ2Ｃl2(３:９７)〜ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2(５:９５)
のステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して、標記Ａ化合物(４.２１g、７８％)を黄色
固体で得る(m.p.１１４〜１１８℃)。
【０１８９】Ｂ.２−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン 氷酢酸(３ml)中の上記Ａ化合物(４４０mg、１ミリモル)
の温溶液に、亜鉛粉(６５４mg、１０ミリモル)を加え
る。反応液をアルゴン下で２４時間還流し、次いでＲＴ
まで冷却する。反応液を濾過し、固体を氷酢酸(１０ml)
で洗う。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をトルエン
(１０ml)と共沸する。次いで残渣をＥtＯＡc(２０ml)に
溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3(５ml)および塩水(５ml)で洗
い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、４
２６mgの無色ガラス状物を得、これをシリカゲル(４０
g)にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記
化合物(１２８mg、３０％)を白色固体で、および７−ヒ
ドロキシ異性体(１５６mg、３７％)を無色ガラス状物で
得る。m.p.２２３〜２２５℃。 元素分析(Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ2として) 計算値:Ｃ７８.８４、Ｈ７.０９、Ｎ６.５７ 実測値:Ｃ７８.５３、Ｈ７.１６、Ｎ６.９５
【０１９０】実施例２９５ (Ｚ)−２−[１−[４−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−
２−ブテニル]−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造:−
【化２１５】 Ａ.
【化２１６】 ジクロロメタン(３０ml)中の塩化オキサリルの溶液(２.
０Ｍ、１.３７ml、２.７３ミリモル)に−７４℃で、ジ
クロロメタン(１ml)中のＤＭＳＯ(０.４ml、５.４６ミ
リモル)の溶液を滴下する。反応液を−７４℃で１時間
撹拌する。ジクロロメタン(４ml)中の実施例２８８／Ａ
化合物(４４０mg、５.４６ミリモル)の溶液を滴下す
る。反応液を−７４℃で１.５時間撹拌する。トリエチ
ルアミン(１.５g、１４.７ミリモル)を加え、反応液を
１時間にわたりＲＴまで加温する。エチルエーテル(１
００ml)を加え、有機層を１Ｎ−ＨＣl溶液(３０ml×
２)、水(３０ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０
ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥
する。蒸発を行って、標記Ａ化合物(４００mg、９２％)
を粗油状物で得る。
【０１９１】Ｂ．
【化２１７】 ＴＨＦ（１０ml)中のビス(２,２,２−トリフルオロエチ
ル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(６７２m
g、２.１１ミリモル)および１８−クラウン−６(５５７
mg、２.１１ミリモル)の溶液に０℃で、カリウム・ビス
(トリメチルシリル)アミドのトルエン溶液(０.５Ｍ、
４.２２ml、２.１１ミリモル)を加える。反応液を０℃
で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。ＴＨＦ
(１ml)中の上記Ａ化合物(４００mg、１.９２ミリモル)
の溶液を加える。反応液を−７８℃で１時間撹拌する。
飽和塩化アンモニウム溶液(５ml)で反応を抑える。反応
液にエチルエーテル(２００ml)を加え、有機層を水(３
０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾
燥する。シリカゲル(２００g)にて、２０％ジクロロメ
タン／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、
蒸発して標記Ｂ化合物(３９０mg、７７％)を無色油状物
で得る。
【０１９２】Ｃ.
【化２１８】 ＴＨＦ(２０ml)中の上記Ｂ化合物(３９０mg、１.４８ミ
リモル)の溶液に０℃で、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムのヘキサン溶液(１.０Ｍ、３.２６ml、３.２６ミリ
モル)を滴下する。氷浴を取除き、反応液をＲＴで１５
分間撹拌する。メタノール(２ml)、次いで酒石酸カリウ
ムナトリウム溶液(１Ｍ、１００ml)で反応を抑える。混
合物をＲＴで一夜撹拌する。エチルエーテル(１５０ml)
を加え、有機層を水(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で
洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１００g)に
て、２０％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分
をコンバインし、蒸発して標記化合物(２４０mg、６９
％)を無色油状物で得る。
【０１９３】Ｄ.
【化２１９】 ジクロロメタン(５ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(１５５mg、１.１７ミリモル)の溶液に−４０℃で、メ
チルスルフィド(０.１１ml、１.５２ミリモル)を滴下す
る。反応液を−４０℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴま
で３０分間加温する。反応液を−４０℃に再冷却し、ジ
クロロメタン(２ml)中の上記Ｃ化合物(２３０mg、０.９
７ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−４０℃で２
時間撹拌し、次いでＲＴまで３０分間加温する。エチル
エーテル(１２０ml)を加えて、反応液を希釈し、有機層
を水(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4
上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ｄ化合物(２１０m
g、８５％)を無色油状物で得る。
【０１９４】Ｅ.(Ｚ)−２−[１−[４−(９Ｈ−フルオレ
ン−９−イル)−２−ブテニル]−４−ピペリジニル]−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン ＤＭＦ(１０ml)中の上記Ｄ化合物(２１６mg、０.８５ミ
リモル)の溶液に、実施例２／Ａ化合物(１８３mg、０.
８５ミリモル)、次いで無水炭酸カリウム(１２９mg、
０.９４ミリモル)を加える。反応液をＲＴで一夜撹拌す
る。エチルエーテル(１００ml)を加えて、反応液を希釈
し、溶液を水(３０ml×２)、塩水(３０ｍｌ×２）で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を
得る。１００gのシリカゲルにて、２％メタノール／ジ
クロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸
発して標記化合物(２２１mg、６０％)を白色固体で得
る。m.p.１１２〜１１６℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ８２.２３、Ｈ６.９９、Ｎ６.３９ 実測値:Ｃ８１.９２、Ｈ７.００、Ｎ６.５９
【０１９５】実施例２９６ ２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イソ
インドール−１−オンの製造:−
【化２２０】 ＴＨＦ(３０ml)中の実施例２９４／Ａ化合物(２.８０
g、６.３６ミリモル)の溶液にアルゴン下−７０℃(内部
温度)にて、ホウ水素化リチウム・トリ−sec−ブチル
[Ｌ−セレクトライド(Ｓelectride、登録商標)](１４.
０ml、１.０ＭのＴＨＦ溶液、１４.０ミリモル)を、注
射器ポンプを介して、４５分にわたり滴下する。反応液
を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで１.５時間にわた
り−４０℃まで加温せしめ、この時点で反応液をゲル化
して黄色ケーキとする。酢酸(１ml)で反応を抑え、ＲＴ
に加温する。反応液を減圧濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl2(７
５ml)と１Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤(pＨ７、２５ml)間
に分配する。有機層を塩水(３０ml)で洗い、次いでＮa2
ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、３.３gの淡黄色固
体を得る。トルエン中の上記粗生成物の懸濁液(５０ml)
に、トリメチルアミン・Ｎ−オキシド・２水和物(５.６
５g、５０.９ミリモル)を加える。反応液をアルゴン下
で３時間還流し、次いでＲＴまで冷却する。反応液をＣ
Ｈ2Ｃl2(２００ml)で希釈し、塩水(５０ml)で洗い、次
いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、２.４５g
の明褐色固体を得る。
【０１９６】トリフルオロ酢酸(３０ml)中の上記粗生成
物の溶液に、トリエチルシラン(１.５ml、９.５４ミリ
モル)を加える。反応液をアルゴン下１０分間激しく撹
拌し(やや発熱が起る)、次いで減圧濃縮する。残渣をＣ
Ｈ2Ｃl2(１００ml)に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3(３０ml×
２)および塩水(３０ml)で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾
燥する。蒸発して２.６gの褐色泡状物を得、シリカゲル
(１５０g)にてイソプロパノール／ヘキサン(１５:８５)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
標記化合物(８９０mg、３３％)を淡黄色固体で得る。別
途、フラッシュカラムをＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2(１０:９
０)(１Ｌ)で流出して、透明生成物(９９０mg、３６％)
を得る。m.p.１１８〜１２２℃。 元素分析(Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ2として) 計算値:Ｃ７８.８４、Ｈ７.０９、Ｎ６.５７ 実測値:Ｃ７８.５７、Ｈ７.２３、Ｎ６.４６
【０１９７】実施例２９７ ２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロ−７−フェニル−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−オンの製造:−
【化２２１】 Ａ．
【化２２２】 ＣＨ２Ｃl2(１０ml)中の実施例２９６化合物(９８０m
g、２.３０ミリモル)の溶液にアルゴン下−２０℃で、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(４６３μl、２.
７６ミリモル)を滴下する。反応液を−２０℃で１５分
間撹拌し、次いで飽和ＮaＨＣＯ3(５ml)で洗う。水性層
をＣＨ2Ｃl2(１０ml)で抽出し、コンバインした有機層
をＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、標記Ａ化合
物(１.３８g、１００％)を粗褐色泡状物で得る。
【０１９８】Ｂ.２−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−７−フェ
ニル−１Ｈ−イソインドール−１−オン トルエン(８ml)中の上記Ａ化合物(４３９mg、０.７８７
ミリモル)、フェニルホウ酸(１９２mg、１.５７ミリモ
ル)および無水炭酸カリウム(１６３mg、１.１８ミリモ
ル)の混合物(反応溶液)に、アルゴンを吹き込んで脱泡
する。テトラキス(トリフェニルホスフイン)パラジウム
(４５mg、０.０３９ミリモル)を加え、反応液を１.５時
間還流する。反応液をＲＴまで冷却し、ＥtＯＡc(２０m
l)で希釈し、それぞれ５mlの飽和ＮaＨＣＯ3、水および
塩水で洗う。有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して
４６０mgの褐色泡状物を得、シリカゲル(５０g)にて、
アセトン／ＣＨ2Ｃl2(１０:９０)で溶離するクロマトグ
ラフィーに付して、所望生成物および未同定化合物を含
む２５０mgの褐色泡状物を得る。この不純物混入生成物
(２０９mg)をトルエン(４ml)に溶解し、トリメチルアミ
ン・Ｎ−オキシド(２４４mg、２.２ミリモル)を加え
る。反応液をアルゴン下３.５時間還流し、次いでＲＴ
まで冷却する。反応混合物をＥtＯＡc(１０ml)で希釈
し、飽和ＮaＨＣＯ3(３ml)および塩水(３ml)で洗い、次
いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して２００mgの褐色
油状物を得、シリカゲル(５０g)にて、ＭeＯＨ／ＥtＯ
Ａc(１:９９)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製して、標記化合物(１１１mg、３５％)を白色泡状
物で得る。 元素分析(Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ８２.６９、Ｈ７.１０、Ｎ５.６７ 実測値:Ｃ８２.９７、Ｈ７.１１、Ｎ５.４７
【０１９９】実施例２９８ (Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[９−(２−プ
ロペニル)−９Ｈ−フルオレン−９−イル]−２−ブテニ
ル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−
オンの製造:−
【化２２３】 Ａ.
【化２２４】 ジクロロメタン(１０ml)中の実施例２９１／Ａ化合物
(６５０mg、２.４６ミリモル)の溶液にＲＴで、塩化オ
キサリルのジクロロメタン溶液(２.０Ｍ、１.８５ml、
３.７０ミリモル)、次いでＤＭＦ(３.６９μl、０.０５
ミリモル)を滴下する。反応液をＲＴで１時間撹拌す
る。反応液を蒸発して、標記Ａ化合物(６５０mg、１０
０％)を黄色がかった油状物で得る。
【０２００】Ｂ．
【化２２５】 ＴＨＦ（１０ml)中の上記Ａ化合物(６５０mg、２.４６
ミリモル)の溶液に−７８℃で、アルミノ水素化リチウ
ム・t−ブトキシのＴＨＦ溶液(１.０Ｍ、２.６０mg、
２.６０ミリモル)を２.５時間にわたり滴下する。反応
液を−７８℃で一夜撹拌する。飽和塩化アンモニウム
(５ml)で反応を抑え、ＲＴまで加温する。エチルエーテ
ル(１５０ml)を加え、有機層を１Ｎ硫酸水素カリウム
(３０ml)、水(３０ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。蒸発を行って、標記Ｂ化合物(４００mg、６
５％)を粗油状物で得る。
【０２０１】Ｃ.
【化２２６】 ＴＨＦ(１０ml)中のビス(２,２,２−トリフルオロエチ
ル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(５６０m
g、１.７６ミリモル)、１８−クラウン−６(４６５mg、
１.７６ミリモル)の溶液に０℃で、カリウム・ビス(ト
リメチルシリル)アミドのトルエン溶液(０.５Ｍ、３.５
２ml、１.７６ミリモル)を加える。反応液を０℃で３０
分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。ＴＨＦ(１ml)
中の上記Ｂ化合物(４００mg、１.６０ミリモル)の溶液
を加える。反応液を−７８℃で１時間撹拌する。飽和塩
化アンモニウム溶液(５ml)で反応を抑える。反応液にエ
チルエーテル(１２０ml)を加え、有機層を水(５０ml×
２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥す
る。シリカゲル(１００g)にて、５％酢酸エチル／ヘキ
サンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して標
記Ｃ化合物(２８０mg、５８％)を無色油状物で得る。
【０２０２】Ｄ.
【化２２７】 ＴＨＦ(８ml)中の上記Ｃ化合物(２８０mg、０.９２ミリ
モル)の溶液に０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムのトルエン溶液(１.０Ｍ、２.０３ml、３.２６ミリモ
ル)を滴下する。氷浴を取除き、反応液をＲＴで１５分
間撹拌する。メタノール(２ml)、次いで酒石酸カリウム
ナトリウム(１Ｍ、１００ml)で反応を抑える。混合物を
ＲＴで一夜撹拌する。エチルエーテル(１５０ml)を加
え、有機層を水(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１００g)に
て、２０％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分
をコンバインし、蒸発して標記Ｄ化合物(２４０mg、６
９％)を無色油状物で得る。
【０２０３】Ｅ.
【化２２８】 ジクロロメタン(５ml)中のＮ−クロロスクシンイミド
(１２２mg、０.９１ミリモル)の溶液に−４０℃で、メ
チルスルフイド(０.０８ml、１.１４ミリモル)を滴下す
る反応液を−４０℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴまで
３０分間加温する。反応液を−４０℃に再冷却し、ジク
ロロメタン(２ml)中の上記Ｄ化合物(２１０mg、０.７６
ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−４０℃で２時
間撹拌し、次いでＲＴまで３０分間加温する。エチルエ
ーテル(１２０ml)を加えて、反応液を希釈し、溶液を水
(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。蒸発を行って、標記Ｅ化合物(２１０mg、９
４％)を無色油状物で得る。
【０２０４】Ｆ.(Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[４
−[９−(２−プロペニル)−９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル]−２−ブテニル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソ
インドール−１−オン ＤＭＦ(８ml)中の上記Ｅ化合物(２１０mg、０.７１ミリ
モル)の溶液に、実施例２／Ａ化合物(１５４mg、０.７
１ミリモル)、次いで無水炭酸カリウム(１０８mg、０.
７８ミリモル)を加える。反応液をＲＴで一夜撹拌す
る。エチルエーテル(１００ml)を加えて反応液を希釈
し、溶液を水(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)で洗い、
ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、粗油状物を得
る。１００gのシリカゲルにて、１％メタノール／ジク
ロロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発
して標記化合物(２１９mg、６５％)を白色固体で得る。
m.p.１１７〜１２０℃。 元素分析(Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ・０.６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ８１.６５、Ｈ７.３１、Ｎ５.７７ 実測値:Ｃ８１.６９、Ｈ７.３１、Ｎ５.６４
【０２０５】実施例２９９ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−フェニル(３−フェニ
ルプロポキシ)メチル]フェニル]−４−ピペリジニル]−
１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造:−
【化２２９】 ＤＭＦ(５ml)中の水素化ナトリウム(４４mg、１.１ミリ
モル)の懸濁液に０℃で、ＤＭＦ(１ml)中の実施例２９
３／Ａ化合物(４００mg、１.０ミリモル)の溶液を滴下
する。反応液を０℃で３０分間撹拌する。反応液に０℃
で１−ブロモ−３−フェニルプロパン(２１９mg、１.１
ミリモル)を滴下する。反応液を０℃で１時間撹拌し、
次いでＲＴまで一夜加温する。飽和塩化アンモニウム溶
液(２ml)で反応を抑える。反応液に酢酸エチル(１００m
l)を加え、有機層を水(３０ml×２)、塩水(３０ml×２)
で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１００g)
にて、５０％酢酸エチル／ヘキサンを装填して溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画
分をコンバインし、蒸発して標記化合物(３３５mg、６
５％)を白色固体で得る。m.p.１１７〜１２０℃。 元素分析(Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ８０.５２、Ｈ７.０７、Ｎ５.３７ 実測値:Ｃ８０.６４、Ｈ７.０１、Ｎ５.１１
【０２０６】実施例３００ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[(４−ピリジニルメ
トキシ)フェニルメチル]フェニル]−４−ピペリジニル]
−１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造:−
【化２３０】 水(４ml)中の４−ピコリルクロリド塩酸塩(２２６mg、
１.３８ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(１
Ｎ、１.５ml、１.５０ミリモル)を加える。得られる溶
液をエチルエーテル(５ml×３)で抽出する。有機層をコ
ンバインし、蒸発して４−ピコリルクロリド(１７５m
g、１００％)を得る。ＤＭＦ(５ml)中の水素化ナトリウ
ム(５５.３mg、１.３８ミリモル)の懸濁液に０℃で、Ｄ
ＭＦ(８ml)中の実施例２９３／Ａ化合物(５００mg、１.
２６ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を０℃で３０
分間撹拌する。反応液に０℃で、ＤＭＦ(１ml)中の４−
ピコリルクロリド(１７５mg、１.３８ミリモル)の溶液
を滴下する。反応液を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴ
まで一夜加温する。飽和塩化アンモニウム溶液(２ml)で
反応を抑える。反応液に酢酸エチル(２００ml)を加え、
有機層を水(１００ml×２)、塩水(１００ml×２)で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。シリカゲル(１００g)に
て、７０％ＥtＯＡc／ヘキサンを装填して溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーで、精製を行う。純粋画分を
コンバインし、蒸発して標記化合物(３２０mg、５２％)
を白色固体で得る。m.p.７７〜８１℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ31Ｎ3Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７７.９３、Ｈ６.４２、Ｎ８.５２ 実測値:Ｃ７７.６９、Ｈ６.２１、Ｎ８.７１
【０２０７】実施例３０１ ２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[(２−ピリジニルメ
トキシ)フェニルメチル]フェニル]−４−ピペリジニル]
−１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造:−
【化２３１】 実施例３００化合物の製造操作に従って、実施例２９３
／Ａ化合物(５００mg、１.２６ミリモル)と２−ピコリ
ルクロリド塩酸塩(３１６mg、１.８９ミリモル)の反応
によって、標記化合物(３５０mg、５６％)を白色固体で
得る。m.p.１４９〜１５１℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ31Ｎ3Ｏ2として) 計算値:Ｃ７８.５０、Ｈ６.３８、Ｎ８.５８ 実測値:Ｃ７８.１９、Ｈ６.３２、Ｎ８.７８
【０２０８】実施例３０２〜３０８ 実施例２８９〜３００に記載の操作に従って、以下に示
す本発明化合物を製造する。 ３０２.
【化２３２】 m.p.２６０〜２６４℃ 元素分析(Ｃ22Ｈ25ＣlＮ2Ｏ・０.３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７０.５９、Ｈ６.８９、Ｎ７.４８、Ｃl９.４
７ 実測値:Ｃ７０.７７、Ｈ６.９６、Ｎ７.４７、Ｃl９.４
９ ３０３.
【化２３３】 m.p.１９９〜２０１℃ 元素分析(Ｃ24Ｈ31ＣlＮ2Ｏ・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７１.６０、Ｈ７.８６、Ｎ６.９６、Ｃl８.８
１ 実測値:Ｃ７１.６０、Ｈ７.９５、Ｎ６.９３、Ｃl８.８
９ ３０４.
【化２３４】 m.p.２４４〜２４７℃ 元素分析(Ｃ22Ｈ25ＣlＮ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７１.６３、Ｈ６.８３、Ｎ７.５９、Ｃl９.６
１ 実測値:Ｃ７１.６１、Ｈ６.８４、Ｎ７.５０、Ｃl９.７
５ ３０５.
【化２３５】 m.p.２１２〜２１５℃ 元素分析(Ｃ29Ｈ33ＣlＮ2Ｏ・０.４Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ７４.３９、Ｈ７.２８、Ｎ５.９８、Ｃl７.
５７ 実測値:Ｃ７４.２７、Ｈ７.２８、Ｎ６.２２、Ｃl７.６
６
【０２０９】３０６.
【化２３６】 m.p.２２１〜２２５℃ 元素分析(Ｃ30Ｈ31ＣlＮ2Ｏ・１.５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ７２.３５、Ｈ６.８８、Ｎ５.６２、Ｃl７.１
２ 実測値:Ｃ７２.３５、Ｈ７.０２、Ｎ５.５１、Ｃl６.７
９ ３０７.
【化２３７】 Ｍ.Ｓ.(ＣＩ、陽イオン)４９７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ35Ｈ34Ｎ2Ｏ・０.９９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ８１.３８、Ｈ７.０２、Ｎ５.４２ 実測値:Ｃ８１.３５、Ｈ６.７４、Ｎ５.４５ ３０８．
【化２３８】 Ｍ．Ｓ.(ＥＳ)４７９(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ・０.６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ８０.９７、Ｈ８.０７、Ｎ５.７２ 実測値:Ｃ８０.９５、Ｈ７.８７、Ｎ５.６５
【０２１０】実施例３０９ (Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[９−(３−フ
ェニルプロピル)−９Ｈ−フルオレン−９−イル]−２−
ブテニル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール
−１−オンの製造:−
【化２３９】 Ａ.
【化２４０】 ＴＨＦ(８ml)中の実施例２９５／Ｃアルコール化合物
(３３０mg、１.４０ミリモル)の溶液に−７８℃で、n−
ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.６Ｍ、１.８４ml、
２.９４ミリモル)を滴下した後、ＴＨＦ(１ml)中の１−
ブロモフェニルプロパン(０.２６ml、１.６８ミリモル)
の溶液を滴下する。反応液を−７８℃で３０分間撹拌
し、次いで−２５℃まで３０分間加温する。飽和塩化ア
ンモニウム溶液(２ml)で反応を抑え、ＲＴまで加温す
る。エチルエーテル(１００ml)を加え、有機層を水(５
０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、ＭgＳＯ4上で乾
燥する。シリカゲル(２００g)にて、２０％酢酸エチル
／ヘキサンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発
して標記化合物(４１０mg、８１％)を無色油状物で得
る。
【０２１１】Ｂ.
【化２４１】 実施例２９５／Ｄの操作に従い、上記Ａ化合物(４００m
g、１.１３ミリモル)を反応させて、標記Ｂ化合物(３６
０mg、８６％)を無色油状物で得る。 Ｃ.(Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[９−(３−
フェニルプロピル)−９Ｈ−フルオレン−９−イル]−２
−ブテニル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドー
ル−１−オン ＤＭＦ(１０ml)中の上記Ｂ化合物(３６０mg、０.９７ミ
リモル)の溶液に、実施例２／Ａ化合物(２０９mg、０.
９７ミリモル)、次いで無水炭酸カリウム(１６０mg、
１.１６ミリモル)を加える。反応液を５０℃で一夜撹拌
する。エチルエーテル(７０ml)を加えて反応液を希釈
し、溶液を水(５０ml×２)、塩水(５０ml×２)で洗い、
ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って粗油状物を得る。
１００gのシリカゲルにて、２.５％メタノール／ジクロ
ロメタンを装填して溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで、精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発し
て標記化合物(３１０mg、５８％)を白色固体で得る。m.
p.１１８〜１２２℃。 Ｍ.Ｓ.(ＣＩ、陽イオン)５５３(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ39Ｈ40Ｎ2Ｏ・１.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ８１.５５、Ｈ７.４４、Ｎ４.８８ 実測値:Ｃ８１.６３、Ｈ７.５１、Ｎ４.７８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ ２１１ 401/12 ２１１ 401/14 ２０９ ２１１ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ 417/04 (72)発明者 ダル・ヤング・シャープ アメリカ合衆国ニュージャージー州ペリー ネビル、ペリーネビル・ロード893番 (72)発明者 リチャード・イー・グレッグ アメリカ合衆国ニュージャージー州ペニン トン、リンデン・レイン７番 (72)発明者 スコット・エイ・ビラー アメリカ合衆国ニュージャージー州ペニン トン、ナンシー・レイン136番 (72)発明者 ジョン・ケイ・ディクソン アメリカ合衆国ニュージャージー州マウン ト・ホリー、ドーン・ドライブ105番 (72)発明者 アール・マイケル・ローレンス アメリカ合衆国ペンシルベニア州ヤードリ ー、ウエスト・クラウン・テラス48番 (72)発明者 ジョン・イー・ローソン アメリカ合衆国コネチカット州ウォーリン グフォード、オールド・パスチャー・コー ト５番 (72)発明者 ヘンリー・エム・ホラバ アメリカ合衆国コネチカット州メリデン、 ミードー・ウェイ13番 (72)発明者 リチャード・エイ・パーティカ アメリカ合衆国ニュージャージー州ネシャ ニック、バン・リュー・コート618番

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｘは＝ＣＨＲ8、 【化２】 Ｒ8,Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
    キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シク
    ロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;Ｙは−(Ｃ
    Ｈ2)m−または 【化３】 ｍは２または３;R1はアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(ア
    ルキルの炭素数２以上)、ジアリールアルキル、アリー
    ルアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキ
    ニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリ
    ール、ヘテロアリールアルキル(アルキルの炭素数２以
    上)、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキ
    ル(アルキルの炭素数２以上)、またはこれらの有効炭素
    原子を介してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニ
    ル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリール
    アルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
    ール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロ
    キシもしくはオキソから選ばれる１、２または３個の基
    で置換されたもの;またはＲ1は式: 【化４】 の基;Ｒ11は単結合、炭素数６以下のアルキレン、アル
    ケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもし
    くはアリーレン−アルキレン混合物;Ｒ12は水素、アル
    キル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロア
    ルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シク
    ロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールア
    ルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキ
    ルアルキル;Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−
    アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはア
    ルケニレン;Ｒ13,Ｒ14,Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立
    して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリー
    ル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ア
    ミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
    ル、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカル
    ボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
    テロアリールアルキルまたはアリールオキシ;またはＲ1
    は式: 【化５】 の基;ｐは１〜８;Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、
    Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
    アルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ17と
    Ｒ18の少なくとも一方はＨではない;またはＲ1は式: 【化６】 の基;Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール;Ｒ20はアリ
    ールまたはヘテロアリール;Ｒ21はＨ、アルキル、アリ
    ール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール
    オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキ
    ルアルコキシ;Ｒ2,Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、
    水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ア
    ルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキ
    ル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
    ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキ
    ル;Ｒ5は炭素数２以上のアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、
    ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキ
    ルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアル
    キル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルア
    ルキル、もしくはヘテロアリールカルボニル、またはこ
    れらの有効炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハ
    ロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニ
    ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキ
    ル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、ア
    リールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアル
    コキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロ
    アリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
    アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
    ノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロア
    リールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニ
    ル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、
    アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニル
    アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケ
    ニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ア
    リールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、
    アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、ア
    リールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、ア
    ルキルスルホニルもしくはアリールスルホニルアミノか
    ら選ばれる１、２または３個の基で置換されたもの;Ｒ6
    は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニル;
    およびＲ7はアルキル、アリールまたはアリールアルキ
    ル、ここでアルキルそのものあるいはアリールアルキル
    の一部としてのアルキルはオキソ(＝Ｏ)で置換されてい
    てもよい)で示され、但し、最初の式においてＸがＣＨ2
    でＲ2,Ｒ3およびＲ4が共にＨの場合、Ｒ1は３,３−ジフ
    ェニルプロピル以外であって、また三番目の式において
    Ｒ2,Ｒ3およびＲ4の１つが６−フルオロで他の２つがＨ
    の場合、Ｒ7は４−Ｏ−メトキシフェニル以外である化
    合物、またはその医薬的に許容しうる塩、もしくはその
    プロドラッグエステル。
  2. 【請求項２】 式、 【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式、 【化８】 で示される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式、 【化９】 で示される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式、 【化１０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが−ＣＨ2−である請求項５に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がアリールアルキル、アリールアル
    ケニル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロアリー
    ルアルケニル、または式: 【化１１】 (式中、Ｒ11はアルキレンまたはアルケニレン、Ｒ12は
    Ｈ、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはアラルケ
    ニルおよびＺはＯまたは単結合)の基;またはＲ1が式： 【化１２】 （式中、(ＣＨ2)pは炭素数６以下のアルキレン鎖または
    シスアルケニレン、Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立し
    て、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
    アルキルまたはシクロアルキルアルキル)の基;またはＲ
    1が式: 【化１３】 (式中、Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール、Ｒ20は
    アリールまたはヘテロアリール、およびＲ21はＨ、アル
    キル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキ
    ル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは
    シクロアルキルアルコキシ)の基である請求項１に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2,Ｒ3およびＲ4が共にＨ、およびＸが
    ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2ＣＨ2である請求項１に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6がＨおよびＲ5がオルト疎水性置換基
    を有するフェニルである請求項４に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＹがＣＨ2、Ｒ2,Ｒ3およびＲ4がそれ
    ぞれＨまたはハロ、およびＲ7がアリールである請求項
    ５に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
    ル)−４−ピペリジニル]ベンズアミド;２−[１−(３,３
    −ジフェニル−２−プロペニル)−４−ピペリジニル]−
    ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン;2,
    ３−ジヒドロ−２−[１−(３−フェニルプロピル)−４
    −ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン;２
    −[１−(５,５−ジフェニルペンチル)−４−ピペリジニ
    ル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オ
    ン;Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペ
    リジニル]シクロヘキサンカルボキサミド;２−[１−(３
    −ブチルヘプチル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン;Ｎ−[１−(３,
    ３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジニル]ペンタミ
    ド;(Ｅ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[３−(２−フェ
    ノキシフェニル)−２−プロペニル]−４−ピペリジニ
    ル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン;２,３−ジヒド
    ロ−２−[１−[３−(２−メトキシフェニル)プロピル]
    −４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オ
    ン;３,４−ジヒドロ−３−[[４−フェニル−１−ピペラ
    ジニル]メチル]−１(２Ｈ)−ナフタレノン;３,４−ジヒ
    ドロ−３−[[４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラ
    ジニル]カルボニル]−１(２Ｈ)−ナフタレノン;３,４−
    ジヒドロ−３−[[４−(２−メトキシフェニル)−１−ピ
    ペラジニル]メチル]−１(２Ｈ)−ナフタレノン・ジ塩酸
    塩;Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−
    １Ｈ−インドール−３−アセタミド;４−メトキシ−α
    −(４−メトキシフェニル)−Ｎ−[１−(２−フェニルエ
    チル)−４−ピペリジニル]ベンゼンアセタミド;２,３−
    ジヒドロ−２−[１−[３−(２−フェノキシフェニル)プ
    ロピル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−
    １−オン;(Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−(５,５−
    ジフェニル−２−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−１
    Ｈ−イソインドール−１−オン;Ｎ−[１−(３,３−ジフ
    ェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−２−メトキシベ
    ンズアミド;N-[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４
    −ピペリジニル]−２−メチルベンズアミド;Ｎ−[１−
    (３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−２
    −ピリジンアミド;またはＮ−[１−(３,３−ジフェニル
    プロピル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルベンズアミ
    ドである請求項１に記載の化合物、またはその塩酸塩も
    しくは他の医薬的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物のモノ塩酸塩
    またはジ塩酸塩。
  13. 【請求項１３】 (Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−
    [３−(２−フェノキシフェニル)−２−プロペニル]−４
    −ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オンも
    しくはその塩;２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−(ヒド
    ロキシフェニルメチル)フェニル]−４−ピペリジニル]
    −１Ｈ−イソインドール−１−オンもしくはその塩;２,
    ３−ジヒドロ−２−[１−[４−(フェニルメチル)フェニ
    ル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−
    オンもしくはその塩;２−[１−(４−ベンゾイルフェニ
    ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    ソインドール−１−オンもしくはその塩;２−[１−[４
    −(ジフェニルメチル)フェニル]−４−ピペリジニル]−
    ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンも
    しくはその塩;(Ｚ)−Ｎ−[１−(５,５−ジフェニル−２
    −ペンテニル)−４−ピペリジニル]−２−フェノキシベ
    ンズアミドもしくはその塩;(Ｚ)−Ｎ−[１−(５,５−ジ
    フェニル−２−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−３−
    フェノキシベンズアミドもしくはその塩;２,３−ジヒド
    ロ−２−[１−[３−フェニル−３−(４−プロピルフェ
    ニル)プロピル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソイン
    ドール−１−オンもしくはその塩;２−[１−[３,３−ジ
    フェニルプロピル]−４−ピペリジニル]−１,２−ジヒ
    ドロ−１−イソキノリノンもしくはその塩;2-[１−(３,
    ３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−３,４
    −ジヒドロ−１(２Ｈ)−イソキノリノンもしくはその
    塩;２−[１−[２−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)エチ
    ル]−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    ソインドール−１−オンもしくはその塩;２−[１−(３,
    ３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−２,３
    −ジヒドロ−３−(フェニルメチル)−１Ｈ−イソインド
    ール−１−オンもしくはその塩;２−[１−(３,３−ジフ
    ェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒド
    ロ−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オンもし
    くはその塩;２,３−ジヒドロ−２−[１−[２−[９−(２
    −プロピレニル)−９Ｈ−フルオレン−９−イル]エチ
    ル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−
    オンもしくはその塩;２−[１−(３,３−ジフェニルプロ
    ピル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−３−フ
    ェニル−１Ｈ−イソインドール−１−オンもしくはその
    塩;２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[フェニル(フェニ
    ルメトキシ)メチル]フェニル]−４−ピペリジニル]−１
    Ｈ−イソインドール−１−オンもしくはその塩;２−[１
    −(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジニル]−
    ２,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインド
    ール−１−オンもしくはその塩;(Ｚ)−２−[１−[４−
    (９Ｈ−フルオレン−９−イル)−２−ブテニル]−４−
    ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
    ル−１−オンもしくはその塩;２−[１−(３,３−ジフェ
    ニルプロピル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ
    −７−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オンも
    しくはその塩;２−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)
    −４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−７−フェニル
    −１Ｈ−イソインドール−１−オンもしくはその塩;
    (Ｚ)−２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[９−(２−プ
    ロペニル)−９Ｈ−フルオレン−９−イル]−２−ブテニ
    ル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−
    オンもしくはその塩;２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−
    フェニル(３−フェニルプロポキシ)メチル]フェニル]−
    ４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オン
    もしくはその塩;２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−[(４
    −ピリジニルメトキシ)フェニルメチル]フェニル]−４
    −ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−オンも
    しくはその塩;または２,３−ジヒドロ−２−[１−[４−
    [(２−ピペリジニルメトキシ)フェニルメチル]フェニ
    ル]−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イソインドール−１−
    オンもしくはその塩である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式、 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に
    許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】 式、 【化３０】 (式中、Ｘは＝ＣＨＲ8、 【化３１】 Ｒ8,Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
    キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シク
    ロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;Ｒ1はアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
    ール、アリールアルキル(アルキルの炭素数２以上)、ジ
    アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールア
    ルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニ
    ル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアル
    キル(アルキルの炭素数２以上)、シクロアルキル、もし
    くはシクロアルキルアルキル(アルキルの炭素数２以
    上)、またはこれらの有効炭素原子を介してハロ、ハロ
    アルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリー
    ルオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメル
    カプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘ
    テロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはオキソから
    選ばれる１、２または３個の基で置換されたもの;また
    はＲ1は式： 【化３２】 の基；Ｒ11は単結合、炭素数６以下のアルキレン、アル
    ケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもし
    くはアリーレン−アルキレン混合物;Ｒ12は水素、アル
    キル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロア
    ルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シク
    ロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールア
    ルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキ
    ルアルキル;Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−
    アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはア
    ルケニレン;Ｒ13,Ｒ14,Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立
    して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリー
    ル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ア
    ミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
    ル、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカル
    ボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
    テロアリールアルキルまたはアリールオキシ;またはＲ1
    は式: 【化３３】 の基;ｐは１〜８;R17およびＲ18はそれぞれ独立して、
    Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
    アルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ17と
    Ｒ18の少なくとも一方はＨではない;またはＲ1は式: 【化３４】 の基;Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール;Ｒ20はアリ
    ールまたはヘテロアリール;Ｒ21はＨ、アルキル、アリ
    ール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール
    オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキ
    ルアルコキシ;Ｒ2,Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、
    水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ア
    ルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキ
    ル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
    ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキ
    ルである)で示され、但し、ＸがＣＨ2でＲ2,Ｒ3および
    Ｒ4が共にＨの場合、Ｒ1は３,３−ジフェニルプロピル
    以外である化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、
    もしくはそのプロドラッグエステル。
  16. 【請求項１６】 式、 【化３５】 【化３６】 で示される請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式、 【化３７】 (式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、アリールアルキル(アルキルの
    炭素数２以上)、ジアリールアルキル、アリールアルケ
    ニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジ
    アリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘ
    テロアリールアルキル(アルキルの炭素数２以上)、シク
    ロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル(アルキ
    ルの炭素数２以上)、またはこれらの有効炭素原子を介
    してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アル
    コキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキ
    ル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
    フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシも
    しくはオキソから選ばれる１、２または３個の基で置換
    されたもの;またはＲ1は式： 【化３８】 の基；Ｒ11は単結合、炭素数６以下のアルキレン、アル
    ケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもし
    くはアリーレン−アルキレン混合物;Ｒ12は水素、アル
    キル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロア
    ルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シク
    ロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールア
    ルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキ
    ルアルキル;Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−
    アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはア
    ルケニレン;Ｒ13,Ｒ14,Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立
    して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリー
    ル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ア
    ミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
    ル、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカル
    ボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
    テロアリールアルキルまたはアリールオキシ;またはＲ1
    は式: 【化３９】 の基；ｐは１〜８；Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立し
    て、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールア
    ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ
    クロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ
    17とＲ18の少なくとも一方はＨではない;またはＲ1は
    式: 【化４０】 の基;Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール;Ｒ20はアリ
    ールまたはヘテロアリール;Ｒ21はＨ、アルキル、アリ
    ール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール
    オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキ
    ルアルコキシ;Ｒ5は炭素数２以上のアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシ
    クロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
    ケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロア
    ルケニルアルキル、もしくはヘテロアリールカルボニ
    ル、またはこれらの有効炭素原子を介して水素、ハロ、
    アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
    シ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテ
    ロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
    ールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアル
    キニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ア
    リールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキ
    ソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニ
    ル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
    ノ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、
    ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキル
    カルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカル
    ボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
    ルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
    アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキ
    シ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルア
    ミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニ
    ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニ
    ル、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニルア
    ミノから選ばれる１、２または３個の基で置換されたも
    の;Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケ
    ニルである)で示される化合物、またはその医薬的に許
    容しうる塩、もしくはそのプロドラッグエステル。
  18. 【請求項１８】 式、 【化４１】 (式中、Ｙは−(ＣＨ2)m−または 【化４２】 ｍは２または３;Ｒ2,Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立し
    て、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニ
    ル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリール
    アルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロ
    アルキル;R7はアルキル、アリールまたはアリールアル
    キル、ここでアルキルそのものあるいはアリールアルキ
    ルの一部としてのアルキルはオキソで置換されていても
    よい)で示され、但し、Ｒ2,Ｒ3およびＲ4の１つが６−
    フルオロで他の２つがＨの場合、Ｒ7は４−Ｏ−メトキ
    シフェニル以外である化合物、またはその医薬的に許容
    しうる塩、もしくはそのプロドラッグエステル。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物(該化合物に
    おいて、Ｒ1はアリールメチル、ヘテロアリールメチル
    またはシクロアルキルメチルをも含み、Ｙは−ＣＨ2−
    をも含む)から成ることを特徴とする哺乳動物のアテロ
    ーム硬化、膵炎または肥満症の予防、抑制または治療用
    組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物(該化合物に
    おいて、Ｒ1はアリールメチル、ヘテロアリールメチル
    またはシクロアルキルメチルをも含み、Ｙは−ＣＨ2−
    をも含む)から成ることを特徴とする血清脂質量、コレ
    ステロールおよび／またはトリグリセリドの低下用、ま
    たは高脂肪血症、高脂質血症、高リポ蛋白血症、高コレ
    ステロール血症および／または高トリグリセリド血症の
    抑制および／または治療用組成物。
JP6210057A 1993-09-03 1994-09-02 ミクロソームトリグリセリド移入蛋白の阻害剤 Pending JPH07165712A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/117,362 US5595872A (en) 1992-03-06 1993-09-03 Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US117362 1993-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07165712A true JPH07165712A (ja) 1995-06-27

Family

ID=22372489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6210057A Pending JPH07165712A (ja) 1993-09-03 1994-09-02 ミクロソームトリグリセリド移入蛋白の阻害剤

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5595872A (ja)
EP (1) EP0643057A1 (ja)
JP (1) JPH07165712A (ja)
KR (1) KR950008505A (ja)
CN (1) CN1106003A (ja)
AU (1) AU690125B2 (ja)
CA (1) CA2131430A1 (ja)
CZ (1) CZ212494A3 (ja)
FI (1) FI944048A (ja)
HU (1) HUT70613A (ja)
IL (1) IL110803A0 (ja)
NO (1) NO943260L (ja)
NZ (1) NZ264372A (ja)
PL (1) PL304883A1 (ja)
RU (1) RU94031747A (ja)
ZA (1) ZA946772B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031085A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Japan Tobacco Inc. Derives du 3-piperidyl-4-oxoquinazoline et compositions medicinales les contenant
JP2003535888A (ja) * 2000-06-21 2003-12-02 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐｔｒｌ）の数を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｔｐ）インヒビターの使用
JP2007169627A (ja) * 2005-11-28 2007-07-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 光硬化性組成物、活性光線硬化型インク組成物及び画像形成方法
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
JP2010507616A (ja) * 2006-10-24 2010-03-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｐ阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体
JP2013527183A (ja) * 2010-05-19 2013-06-27 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ポサコナゾール及びポサコナゾール中間体の精製
US11724982B2 (en) 2014-10-10 2023-08-15 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
DK0832069T3 (da) * 1995-06-07 2003-04-22 Pfizer Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B)
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
PT832069E (pt) * 1995-06-07 2003-06-30 Pfizer Derivados de tetrahidro-isoquinolin-6-il amida do acido bifenilo-2-carboxilico sua preparacao e sua utilizacao como inibidores de proteina de transferencia de triglicerido microsomal e/ou da secrecao de apolipoproteina b (apo b)
JP4129993B2 (ja) * 1996-01-16 2008-08-06 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの立体配座制限芳香族抑制剤および方法
EP0902785B1 (en) * 1996-04-30 2002-09-04 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid 2-(2h- 1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amide
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
CA2261162A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating tumors having high ldl requirements employing mtp inhibitors
US5989873A (en) * 1996-09-24 1999-11-23 Vinayagamoorthy; Thuraiayah Method of detecting gene expression and/or of preventing such expression in cells
WO1998023593A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0989852A4 (en) * 1997-01-17 2002-11-13 Bristol Myers Squibb Co METHODS FOR TREATING ATHEROSCLEROSE THROUGH AN MPT INHIBITOR AND CHOLESTEROL LEVELS LOWERING MEDICINES
US6066653A (en) * 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5929091A (en) * 1997-03-12 1999-07-27 Warner-Lambert Company Method of lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US6417362B1 (en) 1997-05-30 2002-07-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6767739B2 (en) * 2001-07-30 2004-07-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microsomal triglyceride transfer protein expression
US6218524B1 (en) * 1997-09-16 2001-04-17 Eurona Medical Ab Genetic polymorphisms in the microsomal triglyceride transfer protein promoter and uses thereof
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6780883B2 (en) 1998-11-05 2004-08-24 Warner-Lambert Company Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
KR20020005662A (ko) 1999-04-09 2002-01-17 기따자또 이찌로 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP4664564B2 (ja) * 2000-03-06 2011-04-06 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド セロトニン関連疾患の治療に使用する含窒素環式化合物
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001262185A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
FR2816940A1 (fr) * 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
HUP0302582A2 (hu) * 2000-12-22 2003-12-29 Schering Corp. Piperidin MCH antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk elhízás kezelésére
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0600232A2 (en) 2001-04-11 2006-08-28 Bristol Myers Squibb Co Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
DE60228447D1 (de) 2001-06-28 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Triamidsubstituierte indole, benzofurane und benzothiophene als inhibitoren des mikrosomalen triglyceridtransferproteins (mtp) und/oder der sekretion von apolipoprotein b (apo b)
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
AU2002360561A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
EP1461339B1 (en) * 2001-12-28 2010-04-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
EP1504525A2 (de) * 2002-05-14 2005-02-09 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum erzeugen eines sendesignals
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
NZ537522A (en) * 2002-06-24 2006-07-28 Acadia Pharm Inc N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60332856D1 (de) * 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
SG170617A1 (en) 2003-01-16 2011-05-30 Acadia Pharm Inc Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
BRPI0416444B8 (pt) * 2003-11-12 2021-05-25 Chiesi Farm Spa composto de ácido borônico heterocíclico, composição farmacêutica, e, combinação farmacêutica compreendendo o mesmo
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
AU2005214159A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
ES2399721T5 (es) 2004-03-05 2016-05-25 Univ Pennsylvania Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos
US20080280922A1 (en) * 2004-04-09 2008-11-13 Marc Alois Celine Maria Engelen Intermittent Dosing Regimen For Overweight and Obese Subjects
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
EP1781806A4 (en) * 2004-06-25 2008-02-20 Univ New York State Res Found FLUORESCENCE BIOLOGICAL TESTING FOR MTP ACTIVITY
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7786163B2 (en) * 2004-07-12 2010-08-31 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Constrained cyano compounds
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
WO2006037043A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
SE0403117D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 1
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
FR2884831B1 (fr) * 2005-04-22 2007-08-10 Merck Sante Soc Par Actions Si Methode de criblage de composes inhibiteurs de la mtp
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP2008542292A (ja) * 2005-05-26 2008-11-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１受容体モジュレーター
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20070088089A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-19 Wisler Gerald L Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
ES2495741T3 (es) 2006-04-20 2014-09-17 Amgen, Inc Compuestos de GLP-1
EP2019679B1 (en) 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
EP2021014A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US8318941B2 (en) 2006-07-06 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008079398A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP2010522198A (ja) 2007-03-19 2010-07-01 アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド ５−ｈｔ２ａインバースアゴニスト及びアンタゴニストの抗精神病薬との併用
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2474549A1 (en) 2007-04-17 2012-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
ES2654894T3 (es) 2007-08-23 2018-02-15 Theracos Sub, Llc Derivados de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-bencilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol para su uso en el tratamiento de diabetes
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
DK2200610T3 (en) * 2007-09-21 2018-04-23 Acadia Pharm Inc ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
EP2573080A1 (en) * 2007-09-27 2013-03-27 The United States of America, as Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
EP2247597A1 (en) 2008-02-07 2010-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Fused heteroaryl modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kb activity and use thereof
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2009158380A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
US20100035862A1 (en) * 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
EP2400964A4 (en) * 2009-01-30 2012-08-01 Glaxosmithkline Llc CRYSTALLINE FORM OF N - {(1-5) -2-AMINO-1 - [(3-FLUOROPHENYL) METHYL] ETHYL} -5-CHLORO-4- (4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL) CHLOROHYDRATE 5-YL) -2-THIOPHENE CARBOXAMIDE
US11033523B2 (en) 2009-04-29 2021-06-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
CA2760837C (en) * 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120034644A (ko) * 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
RU2564901C2 (ru) 2009-11-13 2015-10-10 Бристол-Майерс Сквибб Кампани Композиции метформина с уменьшенной массой
JP5775522B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 二層錠製剤
DK2498759T3 (en) 2009-11-13 2018-11-26 Astrazeneca Ab TABLE FORMULATIONS WITH IMMEDIATE RELEASE
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP2013523894A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法
EP2571847B1 (en) 2010-05-19 2016-09-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral hydrazides
RU2580318C2 (ru) 2010-05-19 2016-04-10 Сандоз Аг Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
MX342120B (es) 2010-07-09 2016-09-14 William Owen Wilkison Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin.
EP2600716A4 (en) 2010-08-03 2014-02-19 Beth Israel Hospital METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CN103635465A (zh) 2011-06-16 2014-03-12 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
MX365753B (es) 2012-11-20 2019-06-12 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores del contransportador 1 de sodio glucosa.
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US10597363B2 (en) 2015-07-20 2020-03-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form C
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
WO2018200977A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
CN107935854A (zh) * 2017-10-30 2018-04-20 广东莱佛士制药技术有限公司 一种γ位二烷基溴丙烷的合成方法
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
KR20210065974A (ko) 2018-09-26 2021-06-04 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법
KR20230047381A (ko) 2020-07-29 2023-04-07 앰릿 파마수티컬즈, 인크. 소아 환자에서 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에서 사용하기 위한 로미타피드
US20240165093A1 (en) 2021-03-03 2024-05-23 Amryt Pharmaceuticals Inc. Methods for treating familial chylomicronemia syndrome

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1404868A (en) * 1972-12-21 1975-09-03 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
US4772549A (en) * 1986-05-30 1988-09-20 Biotechnology Research Partners, Ltd. Polymorphisms related to lipid metabolism: ApoB, ApoCII, ApoE, ApoAIV
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US4758569A (en) * 1987-08-26 1988-07-19 Pfizer Inc. Doxazosin as an anti-atherosclerosis agent
DK386089A (da) * 1988-08-12 1990-02-13 Japan Tobacco Inc Katekolderivater
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5302613A (en) * 1990-06-29 1994-04-12 The Upjohn Company Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
EP0605723A4 (en) * 1991-09-24 1995-07-05 Dainippon Pharmaceutical Co AGENT IMPROVING LIPIDIC BLOOD METABOLISM.
HU218419B (hu) * 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031085A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Japan Tobacco Inc. Derives du 3-piperidyl-4-oxoquinazoline et compositions medicinales les contenant
JP2003535888A (ja) * 2000-06-21 2003-12-02 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐｔｒｌ）の数を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｔｐ）インヒビターの使用
JP2007169627A (ja) * 2005-11-28 2007-07-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 光硬化性組成物、活性光線硬化型インク組成物及び画像形成方法
JP2010507616A (ja) * 2006-10-24 2010-03-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｐ阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
JP2013527183A (ja) * 2010-05-19 2013-06-27 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ポサコナゾール及びポサコナゾール中間体の精製
US11724982B2 (en) 2014-10-10 2023-08-15 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration

Also Published As

Publication number Publication date
KR950008505A (ko) 1995-04-17
CA2131430A1 (en) 1995-03-04
RU94031747A (ru) 1996-07-20
AU7164294A (en) 1995-03-16
US6492365B1 (en) 2002-12-10
AU690125B2 (en) 1998-04-23
US20030166590A1 (en) 2003-09-04
US5595872A (en) 1997-01-21
US5789197A (en) 1998-08-04
NO943260D0 (no) 1994-09-02
EP0643057A1 (en) 1995-03-15
ZA946772B (en) 1995-04-03
NZ264372A (en) 1996-12-20
IL110803A0 (en) 1994-11-11
NO943260L (no) 1995-03-06
HU9402542D0 (en) 1994-10-28
CN1106003A (zh) 1995-08-02
HUT70613A (en) 1995-10-30
FI944048A0 (fi) 1994-09-02
PL304883A1 (en) 1995-03-06
FI944048A (fi) 1995-03-04
CZ212494A3 (en) 1995-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07165712A (ja) ミクロソームトリグリセリド移入蛋白の阻害剤
JP4036244B2 (ja) ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの抑制剤および方法
US6649606B1 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US5885983A (en) Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP4316238B2 (ja) メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
JP2020509004A (ja) Ｏｇａ阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル誘導体
WO1997043257A1 (en) Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CA2833493A1 (en) Amide compound and pharmaceutical application therefor
JP2017528503A (ja) 新規化合物αｖβ６インテグリンアンタゴニスト
JPH11505522A (ja) エンドセリン阻害剤としてのｎ−アロイルアミノ酸アミド
WO2009050227A1 (en) Pyridazine derivatives for inhibiting beta amyloid peptide production
JP2023036695A (ja) τリン酸化を阻害する方法
CA3046212A1 (en) Heterocyclic inhibitors of mct4
JP4851328B2 (ja) 新規なピリジン誘導体
JP2015520217A (ja) ２ｈ−イミダゾール−４−アミン化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用
JP2007506692A6 (ja) 新規なピリジン誘導体
US6495560B1 (en) Vitronectin receptor antagonist
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
EP1619185A1 (en) 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof
TW201118070A (en) Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
EP0433064A1 (en) Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds
EP3218363A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
JPH0971564A (ja) ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途
JP2002522360A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
JPH0920775A (ja) 複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類