HUT70613A - Compounds for inhibiting microsomal triglycerid transfer protein, their use for diminishing lipide level of sera and for treating atherosclerosis - Google Patents

Compounds for inhibiting microsomal triglycerid transfer protein, their use for diminishing lipide level of sera and for treating atherosclerosis Download PDF

Info

Publication number
HUT70613A
HUT70613A HU9402542A HU9402542A HUT70613A HU T70613 A HUT70613 A HU T70613A HU 9402542 A HU9402542 A HU 9402542A HU 9402542 A HU9402542 A HU 9402542A HU T70613 A HUT70613 A HU T70613A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperidin
propyl
diphenyl
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
HU9402542A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402542D0 (en
Inventor
Daru Young Sharp
John K Dickson
John R Ii Wetterau
Scott A Biller
Henry M Holava
Richard A Partyka
R Michael Lawrence
Richard E Gregg
John E Lawson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU9402542D0 publication Critical patent/HU9402542D0/hu
Publication of HUT70613A publication Critical patent/HUT70613A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, a mikroszomális trigliceridtranszf er-proteint gátló vegyületek, valamint e vegyületek alkalmazása a szérumlipidszint csökkentésére és az ateroszklerózis kezelésére, képezik.
A mikroszomális trigliceridtranszfer-protein (MTP) katalizálja a trigliceridek (TG), a koleszterin-észterek (CE) és a foszfatidil-kolin (PC) — a zárójelben az angol nyelvű szakirodalomban használt rövidítések találhatók — transzportját a kis, egymembrános vezikulák — az angol nyelvű szakirodalomban: small unilamellar vesicles (SUV) — között [Wetterau and Zilversmit: Chem. Phys. Lipids 38., 205-222 (1985)] . Ha ennek a folyamatnak a sebességét az egységnyi idő alatt átvitt lipidmolekulák mennyiségével fejezzük ki, akkor azt találjuk, hogy a trigliceridtranszfer-protein határozottan preferálni látszik a semleges lipidek, így a trigliceridek és a koleszterin-észterek transzportját a foszfolipidek transzportjához képest. A szóban forgó trigliceridtranszfer-proteint Wetterau és Zilversmit [Chem. Phys. Lipids 38., 205-222 (1985)] szarvasmarhamájból izolálták, és leírták a fehérje főbb jellemzőit. Poliakrilamid-gélelektroforézissel (PAGE) analizálták a tisztított fehérjét, és megállapították, hogy az két alegységből áll, amelyek látszólagos relatív molekulatömege 58 000 és 88 000, de csupán egyetlen sáv jelenik meg, ha a tisztított mikroszomális trigilceridtranszfer-protein elektroforézisét nemdenaturáló körülmények között végzik. A komplex két alegységére, az 58 és 88 kilodalton látszólagos molekulatömegű fehérjékre jellemző sávok akkor figyelhetők meg, ha nátrium-dodecil-szulfát (SDS) « ·w » · . * ··*«
- 3 jelenlétében történik az elektroforézis. A szerzők által leírt két polipeptidet itt a következőkben 58, illetve 88 kilodalton molekulatömegű fehérjének; vagy a mikroszomális trigliceridtranszfer-protein, azaz az MTP 58, illetve 88 kilodaltonos komponensének; vagy a mikroszomális trigliceridtranszferprotein, azaz az MTP kis molekulatömegű, illetve nagy molekulatömegű alegységének nevezzük.
A szavarasmarhából izolált mikroszomális trigliceridtranszf er-protein 58 000 relatív molekulatömegű komponensének vizsgálata során kiderült, hogy ez a polipeptid egy, már korábban leírt többfunkciós fehérjével, a protein-diszulfid-izomerázzal (PDI) azonos [Wetterau et al.: J. Bioi. Chem. 265, 9800-9807 (1990)]. A protein-diszulfid-izomeráz jelenlétét a mikroszomális trigliceridtranszfer-proteinben bizonyítékokkal is sikerült alátámasztani:
a) a szarvasmarhából izolált MTP 58 kilodaltonos komponensének és az ugyancsak szarvasmarhából izolált protein-diszulfid-izomeráznak a 25 aminosavból álló N-terminális része megegyezik;
b) a fehérjekomplex 58 és 88 kilodalton molekulatömegű részének disszociációját követően az MTP diszulfid-izomeráz aktivitása továbbra is kimutatható.
Mindezeken felül a szarvasmarhából izolált PDI — ez a fehérje önmagában nem mutat trigliceridtranszfer aktivitást — ellen termelt antitestekkel a szarvasmarhából izolált, tisztított mikroszomális trigliceridtranszfer-proteint tartalmazó oldat trigliceridtranszfer aktivitása immunprecipitáció révén megszűntethető.
• · · · • · ·
- 4 A protein-diszulfid-izomerázról ismert, hogy szerepet játszik az endoplazmatikus retikulum belsejében történő fehérjeszintézisben, közelebbről: az újonnan szintetizált, diszulfid-hidat tartalmazó fehérjék másodlagos és harmadlagos szerkezetének kialakításában [Bulleid and Freedman: Natúré 335, 649-651 (1988)]. Katalizálja a ciszteinrészek helyes párosítását a diszulfidkötések kialakulásánál, miáltal katalizálja a diszulfidkötéseket magában foglaló fehérje megfelelő összecsavarodását. Azt is kimutatták, hogy a PDI a humán propil-4-hidroxiláz béta-alegységével szintén azonos [Koivu et al.: J. Bioi. Chem. 262, 6447-6449 (1987)]. Mindazonáltal a protein-diszulf id-izomeráz szerepe a szarvasmarhából izolált transzfer-proteinben nem tisztázott, bár úgy látszik, hogy annak meghatározó eleme, tekintettel arra, hogy amennyiben a szarvasmarhából izolált MTP 88 kilodaltonos alegységétől akár alacsony koncentrációjú denaturálószerrel (guanidin-hidroklodi), akár valamilyen kaotróp reagenssel (nátrium-perklorát), akár valamilyen nemdenaturáló detergenssel (oktil-glükozid) elválasztjuk a PDI egységet, a transzfer aktivitás elvesztését tapasztaljuk [Wetterau et al. : Biochemistry 30, 9728-9735 (1991)] . A szarvasmarhából izolált protein-diszulfid-izomeráznak önmagában mérhető lipidtranszfer aktivitása nincs, amiből viszont arra lehet következtetni, hogy vagy a 88 kilodalton molekulatömegű polipeptid a transzferprotein, vagy legalábbis neki köszönhető a fehérjekomplex ilyen aktivitása.
Wetterau és Zilversmit [Biochem. Biophys. Acta 875, 610617 (1986)] vizsgálták a mikroszomális trigliceridtranszfer
- 5 aktivitás szöveti és szubcelluláris megoszlását patkányokban, és azt találták, hogy az elsősorban a májra és a belekre korlátozódik. Egyáltalán nem vagy csak nagyon alacsony aktivitást találtak a plazmában, az agyban, a szívben és a vesékben. A májon belül a mikroszomális trigliceridtranszfer-protein oldódó fehérjeként a mikroszomális frakció belsejében helyezkedik el, koncentrációja hozzávetőleg azonos a sima és szemcsés mikroszómákban.
Az abétalipoproteinémia néven ismert, autoszom, recesszív betegség legfontosabb jellemzője, hogy gyakorlatilag teljesen hiányoznak a plazmából azok a zsírfehérjék, amelyek apolipoprotein B-t (apoB) tartalmaznak [Kané and Havel: in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. kiadás, 1139-1164 (1989)] . Ennél a betegségnél a plazma trigliceridszintje rendkívül alacsony, néhány mg/dl, és még zsír fogyasztásakor sem emelkedik. A koleszterinkoncentráció a plazmában gyakran csupán 20-45 mg/dl. Ezek a rendellenességek a nagyon kis sűrűségű zsírfehérjéknek (VLDL) a máj és a bélrendszer kilomikronjaiban végbemenő összeszerelése és/vagy kiválasztása során megnyilvánuló genetikus hibára vezethetők vissza. A géndefektus molekuláris alapjait korábban nem tisztázták. A vizsgált páciensekben a trigliceridek és foszfolipidek, valamint a koleszterin szintézise teljesen normálisnak látszik. Boncoláskor ilyen egyedekben ateroszklerózis egyáltalán nem észlelhető [Shaefer et al. : Clin. Chem. 34., B9-12 (1988)]. Több családban sikerült kizárni, hogy bármiféle összefüggés lenne az apoB gén és az abétalipoproteinémia néven ismert betegség között [Talmud et al. : J. Clin. Invest. 8 2 , 1803-1806 (1988) ; és Huang et al. : Am. J. Hűm. Génét. 46, 1141-1148 (1990)].
A betegségben szenvedők számos egyéb káros következménynyel is szembe találják magukat, amint azt Kané és Havel a már idézett közleményükben leírják.
Ilyen következmény többek között a zsírok felszívódásának zavara, és a trigliceridek felhalmozódása a bél- és májsejtekben. A trigliceridekben gazdag plazma-zsírfehérjék hiányából adódóan a zsírban oldódó vitaminok, elsősorban az E-vitamin transzportja is károsodik. Ennek megnyilvánulásai az akantacitózis, a spinocerebelláris ataxia, a fasciculus cuneatus és a fasciculus gracilis degenerációjával együtt, a perirériás neuropátia, a degeneratív pigmentes recehártya-betegség és a ceroid izombántalom. Az abétalipoproteinémiás betegek kezelése magában foglalja a táplálékkal bevitt zsír szigorú korlátozását, továbbá az A-, E- és K-vitamin mesterséges úton való pótlását .
A mikroszomális trigliceridtranszfer-protein fiziológiás szerepét mind a mai napig nem tudták igazolni. Ismert, hogy in vitro kísérletekben katalizálja a lipidmolekulák transzportját a foszfolipid membránok között, ezért feltételezzük, hogy hasonló feladatot lát el az élő szervezetben is, következésképpen valamiféle módon beavatkozik a zsíranyagcserébe. A szubcelluláris (a mikroszomális frakció belseje) és szöveti (máj és belek) megoszlás alapján jogos az a feltevés, hogy az MTP a plazma-zsírfehérjék összeszerelésénél működik közre, mivel pontosan ezeken a helyeken megy végbe ez a folyamat [Wetterau • · · · • «
- 7 and Zilversmit: Biochem. Biophys. Acta 875, 610-617 (1986)] . A mikroszomális trigliceridtranszfer-proteinnek az a képessége, hogy katalizálja a trigliceridek transzportját a membránok között, a fenti elméleti megfontolásnak nem mond ellent, és azt sugallja, hogy esetleg hasonlóképpen katalizálja a trigliceridek transzportját a szintézis helyéről, azaz az endoplazmatikus retikulum membrájárói annak belsejébe, a naszcensz lipoprotein részecskékhez.
Olaffson és munkatársai [Bostrom et al.: J. Bioi. Chem.
263, 4434-4442 (1988)] tanulmányozták a HepG2 sejtekben a zsírfehérjék képződését, és eredményeik alapján megállapították, hogy a kis prekurzor lipoproteinek az idő előrehaladtával növekednek. Ez jól megfér azzal a feltevéssel, hogy a naszcensz zsírfehérjék lipidmolekulák hozzáadódása és transzportja által nyerik el végső szerkezeti felépítésüket, és ebben a folyamatban juthat szerephez a mikroszomális trigliceridtranszfer-protein. Howell és Pallade [J. Cell Bio. 92, 833-845 (1982)], hogy alátámasszák ezt a hipotézist, naszcensz lipoproteineket különítettek el patkánymáj Golgi-frakciójából, és azt találták, hogy sok különböző méretű, és a lipid- és fehérje-összetételt tekintve különböző összetételű részecske volt jelen. A nagy sűrűségű lipoprotein-frakcióval (HDL) azonos sűrűségű, és mégis apoB-t tartalmazó részecskéket találtak. Higgins és Hutson [J. Lipid Rés. 25., 1295-1305 (1984)] arról számoltak be, hogy a Golgi-frakcióból izolált lipoproteinek jelentősen nagyobb méretűek, mint az endoplazmatikus retikulumból izoláltak, és ez a tény szintén azt támasztja alá, mi» * ·
- 8 szerint a lipoproteinek végső szerkezetüket fokozatos növekedés révén érik el. Mindazonáltal a tudomány jelenlegi állását tekintve, semmiféle közvetlen bizonyítékot nem sikerült felkutatnunk, amely kétségbevonhatatlanul alátámasztaná a mikroszomális trigliceridtranszfer-protein szerepét a zsíranyagcserében, illetve a plazma-zsírfehérjék végső szerkezetének a kialakításában .
A 2 090 102 számú, 1994. március 2-án közzétett kanadai szabadalmi bejelentésben (az amerikai egyesült államokbeli megfelelője az 1993. szeptember 3-án benyújtott, 117 362 számú szabadalmi bejelentés) módszert közölnek az (A) képletű 2- [1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-i1]-2,3-dihidro-3-oxo-lH-izoindol-hidroklorid, valamint a (B) képletű a-[(6-fluor-3,4-dihidro-l-oxo-naftalin-3-il)-metil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin mikroszomális trigliceridtranszfer-protein inhibitorok azonosítására.
A találmány tárgyát tehát elsősorban a mikroszomális trigliceridtranszf er-proteint gátló (I), (II) és (III) általános képletű, új vegyületek — a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, így az alkálifém-, azaz lítium-, nátrium- vagy káliumsőkat, az alkáliföldfémsókat, így a kalcium- vagy magnéziumsókat, valamint a cink- vagy alumíniumsókat, az ammóniával, továbbá egyéb bázisokkal, így a kolinnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal, etilén-diaminnal, terc-butil-aminnal, 1,1,3,3-tetrametil-butil-aminnal és dehidroabietil-aminnal, illetve a gyógyszerészetileg elfogadható anionokkal képzett sókat, tehát a bromidokat, jodidokat, tartarátokat, szukcinátokat és gluta ·»· ·
- 9 rátokat, azonfelül a természetben előforduló aminosavakkal, például az argininnel, lizinnel, alaninnal vagy hasonlókkal képzett sókat és az úgynevezett prodrug észtereket is beleértve — képezik, amely képletekben
X jelentése -CHR8-, illetve (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R8, R^ és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alinil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
Y jelentése karbonilcsoport vagy -(CH2)m- általános képletű csoport, ahol m értéke 2 vagy 3;
R1 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, diaril-alkil-, aril-alkenil-, diaril-alkenil-, aril-alkinil-, diaril-alkinil-, cikloalkil- vagy (diaril-alkil)-aril-csoport, illetve aril-alkil-, heteroaril-alkilvagy cikloalkil-alkil-csoport, amely csoportokban az alkillánc legalább 2 szénatomos, megengedve továbbá, hogy bármelyik csoport az itt felsoroltak közül adott esetben egy vagy több szénatomján 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve halogén-alkil-, alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, fluorenil-, heteroaril-alkil-, hidroxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált;
vagy
R1 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, ··· * ♦ ·
- 10 legfeljebb 6 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, ariléncsoport, például (d) általános képletű csoport, vagy egy ariléncsoporból és alkiléncsoportból összetett csoport, például (e) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-6;
R12 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, heteroaril-, halogén-alkil-, aralkil-, aril-alkenil-, cikloalkil-, aril-oxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport ;
Z jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénvagy kénatom, alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, illetve 1-5 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport; és
Rx3, r!4, r15 és RÍ6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, aril-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, amino-, merkapto-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-tio-, aril-tio-, karboxi-, karbamoil-, (alkil-karbonil)-amino-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, aril-oxi- vagy heterocikloalkil-csoport; vagy
R1 jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, azzal a megszorítással, hogy R17 és R18 legalább egyike hidrogénatomtól különböző • ♦ · · • « * · jelentésű; és prtéke 1-8; vagy
R1 jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
R19 jelentése aril-, vagy heteroarilcsoport;
R^O jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; és R21 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril-, alkil-aril, aralkil-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkoxi-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport;
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil- vagy hidroxicsoport;
R5 jelentése legalább 2 szénatomos alkilcsoport, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroaril-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, policikloalkil-, policikloalkil-alkil-, cikloalkenil-, cikloalkenil-alkil-, policikloalkenil-, policikloalkenil-alkil- vagy heteroaril-karbonil-csoport, beleértve a szubsztituált csoportokat is, amelyeknél 1, 2 vagy 3 szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heterocikloalkil-, heterocikloalkil-alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, aril-cikloalkil-, aril-alkinil-, aril-oxi-, (aril-oxi)-alkil-, • · · ·
- 12 aril-alkoxi-, aril-azo-, heteroaril-oxo-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, amino-, alkil- vagy arilcsoporttal monovagy diszubsztituált amino-, merkapto-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, (aril-tio)-alkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aril-karbamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkinil-karbamoil-, alkil-karbamoil-, alkenil-karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (aril-karbonil)-oxi-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-, aril-szulfinil-, (aril-szulfinil)-alkil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfonil- vagy (aril-szulfonil)-amino-csoport áll, azzal a megjegyzéssel, hogy ha R5 fenilcsoportot jelent, akkor a fenilcsoport előnyösen orto-helyzetben valamilyen hidrofób csoporttal, például alkil-, halogén-alkil-, aril-, aril-oxi- vagy aralkilcsoporttal szubsztituált;
R6 jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport, amely csoportok az R$ szimbólum jelentéseként megadott csoportokhoz hasonlóan, adott esetben szubsztituáltak is lehetnek, azzal a megszorítással, hogy ha R5 jelentése metilcsoport, akkor R6 mindenképpen hidrogénatomtól különböző csoportot jelent; és
R7 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az alkilcsoport, illetve az alkilcsoporthoz tartozó alkillánc adott esetben oxocsoporttal szubsztituált.
A találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban még meg kell jegyeznünk, hogy ha az (I) általános képletben X metilén13 ··· csoportot, valamint R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R1 jelentésének 3,3-difenil-propil-csoporttól különböznie kell; és ha a (III) általános képletben az R2, R3 vagy R4 szimbólumok valamelyike 6-helyzetű fluor-atomot, a másik kettő pedig hidrogénatomot jelent, akkor R7 csak 4-metoxi-fenil-csoporttól különböző jelentésű lehet.
Az (I) és (III) általános képletű vegyületeket különböző alcsoportokba sorolhatjuk, így megkülönböztethetjük az (I) általános képlettel jellemezhető körből az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületeket, továbbá a (III) általános képlettel jellemezhető körből a (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületeket.
A találmány tárgya továbbá eljárás az ateroszklerózis, a hasnyálmirigy-gyulladás és az elhízás megelőzésére vagy a már fennálló állapot kezelésére, ami abból áll, hogy a kezelendő egyednek az előzőekben körülírt (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek valamelyikét — beleértve azokat a vegyületeket is, amelyek képletében R1 aril-metil-, heteroaril-metilvagy cikloalkil-metil-csoportot, és Y metiléncsoportot jelent — a mikroszomális trigliceridtranszfer-protein aktivitásának csökkentésére alkalmas mennyiségben adjuk.
Még továbbá a találmány tárgya eljárás a szérum lipidszintjenek — beleértve a koleszterint és/vagy a trigilcerideket — csökkentésére, illetve a hiperlipémia, hiperlipidémia, hiperlipoproteinémia, hiperkoleszterinémia és/vagy hipertrigliceridémia kezelésésre és/vagy megelőzésére, ami ugyancsak abból áll, hogy a kezelendő egyednek az (I), (II) vagy (III) • · · * ·< · » ··· · ·« ···· • · · · · · általános képletű vegyületek valamelyikét — a képletekben a szimbólumok jelentése a korábban megadott, de hozzávéve azokat a vegyületeket is, amelyek képletében R3 aril-metil-, heteroaril-metil- vagy cikloalkil-metil-csoportot, és Y metiléncsoportot jelent — a mikroszomális trigliceridtranszfer-protein aktivitásának csökkentésére alkalmas mennyiségben adjuk.
A találmány ismertetése során számos szakkifejezés használatára kényszerülünk, ezért a félreérthetőség elkerülése végett a következőkben megadjuk ezeknek a szakkifejezéseknek az értelmezését. Megjegyezzük, hogy az itt leírtak a leírás teljes terjedelmére vonatkozóan érvényesek, hacsak az adott helyen, valamilyen speciális példa kapcsán más meghatározás nem szerepel.
A mikroszomális trigliceridtranszfer-protein elnevezés, illetve az MTP rövidítés olyan polipeptid- vagy fehérjekomplexre vonatkozik, amely
a) ha valamilyen élő szervezetből (ez lehet például szarvasmarha, ember és így tovább) származik, a homogenizált szövet mikroszomális frakciójából izolálható;
b) stimulálja a trigliceridek, a koleszterin-észterek vagy foszfolipidek transzportját a szintetizáló foszfolipid vezikulák, membránok vagy lipoproteinek között, de különbözik a koleszterin-észterek transzportjáért felelős proteintől, amely hasonlóképpen katalizátorként működik.
Mindazonáltal a találmány szerinti értelmezésben nem szükséges, hogy az MTP molekula feltétlenül katalitikusán aktív legyen, mivel például katalitikusán inaktív MTP vagy annak valamely fragmentje ellenanyag termeltetéséhez megfelelő lehet .
Az ateroszklerózis stabilizálása kifejezést itt a leírásban akkor használjuk, amikor valamilyen hatás következtében az ateroszklerotikus károsodások kialakulásának folyamata lelassul és/vagy újabbak már nem keletkeznek, de az ateroszklerózis regresszióját okozó hatásról beszélünk abban az esetben, ha a már kialakult ateroszklerotikus elváltozások mérséklődése és/vagy teljes visszafejlődése tapasztalható.
Ha más értelmezést nem fűzünk hozzá, az alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport meghatározás, illetve az alk szócska — akár önmagában álló, akár más csoportok részét képező szubsztituensról van szó — a főláncot tekintve 1-40, előnyösen 1-20, illetve még előnyösebben 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoportot — ezek elágazó láncú izomerjeit vagy más hasonló csoportokat is beleértve — jelenthet, de jelentheti ezen csoportok 1-4 szubsztituenst hordozó formáit is, ahol a szubsztituenseket a halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá trifluor-metil-, alkoxi-, aril-, aril-oxi-, aril-aril- vagy diaril-, aralkil-, aril-alkoxi-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-alkoxi-, amino-, hidroxi-, acil-, heteroaril-, heteroaril-oxi-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkoxi-, (aril-oxi)
-alkil-, (aril-oxi)-aril-, alkil-karbamoil-, alkanoil-amino-, (aril-karbonil)-amino-, nitro-, ciano-, merkapto-, halogén-alkil- és/vagy alkil-tio-csoport, illetve az R1 R5 és R6 szimbólumok jelentéseként megadott csoportok közül választhatjuk .
Itt a leírásban a cikloalkilcsoport meghatározása alatt — hacsak az adott helyen más utalás nem szerepel —, akár önálló csoportként, akár más csoportok részeként, olyan telített vagy részlegesen telítetlen, adott esetben 1 vagy 2 kettős kötést magában foglaló, ciklusos szénhidrogénből származtatható csoportot értünk, amely 1-3 gyűrűből áll, azaz mono-, bi- vagy triciklusos, 3-20, előnyösen 4-12 gyűrűtag szénatom alkotja, és adott esetben egy aromás gyűrűvel — az aromás gyűrű részletesebb leírását az arilcsoport tárgyalása kapcsán adjuk meg — kondenzált gyúrűrendszert képez. Ilyen csoport többek között a ciklopropil-, a ciklobutil-, a ciklopentil-, a ciklohexil-, a cikloheptil-, a ciklooktil-, a ciklodecil-, a ciklododecil és a ciklohexenilcsoport, valamint a (h), (i), (j) és (k) képletű csoport. A cikloalkilcsoport meghatározás vonatkozhat azonfelül mindezen csoportok 1-4 halogénatommal, illetve alkil-, alkoxi-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-, aralkil-, cikloalkil-, alkil-karbamoil-, alkanoil-amino-, oxo-, acil-, (alkil -karbonil) -amino- , amino-, nitro-, ciano-, merkapto- és/vagy alkil-tio-csoporttal, valamint az R1, R^ és szimbólumok jelentéseként megadott csoportokkal szubsztituált alakjaira is.
A cikloalkenilcsoport értelmezésünk szerint itt a leírásban — akár magában állóan, akár más csoportok részét képez ve — 5-20, előnyösen 6-12 szénatomos, 1 vagy 2 kötést magában foglaló, gyűrűs szénhidrogénből származtatható csoport, például ciklopentenil-, ciklohexenil-, cikloheptenil-, ciklooktenil-, ciklohexadienil- vagy cikloheptadienilcsoport lehet, amely adott esetben a cikloalkilcsoporttal kapcsolatban leírtaknak megfelelően szubsztituált.
A policikloalkilcsoport önmagában vagy más csoportok részeként, ahogy itt a leírásban használjuk a kifejezést, két vagy több gyűrűből álló, ezen belül 5-20 szénatomot és 0-3 hidat — előnyösen 6-12 szénatomot és 1 vagy 2 hidat — magában foglaló, aliciklusos szénhidrogén-rendszert, illetve ilyenből származtatható csoportokat vagy ezeknek a cikloalkilcsoporttal kapcsolatban taglalt, szubsztituált változatait jelentheti. A policiklo-alkilcsoportokra példaként megnevezhetjük a biciklo[3.3.0]oktanil-, az adamantil-, heptanil- vagy a biciklo[2.2.2]oktanil-csoportot, és még folytathatnánk a sort hasonló csoportokkal.
Hasonlóképpen értelmezzük a policikloalkenilcsoport meghatározást, vagyis ezek állhatnak magukban, illetve lehetnek más csoportok részei, de mindenképpen áthidalt többgyűrűs, 5-20, előnyösen 6-12 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportok, amelyekben a hidak száma 0-3, előnyösen 1 vagy 2, és ugyancsak 1 vagy 2 kettős kötés található a gyűrűrendszeren belül, azaz ilyen csoport például abiciklo[3.3.0]oktenil-, a biciklo[2.2.1]heptenil- vagy a biciklo[2.2.2]oktenil-csoport és az ezekhez hasonlók, továbbá mindezek szubsztituált változatai, ahol a szubsztituensek a cikloalkilcsoporttal kapcso latban megadottak lehetnek.
Az arilcsoport megnevezés vagy az ar szócska — akár önmagában álló, akár más csoportok részét képező csoportról van szó — egyaránt vonatkozhat mono- és biciklusos, 6-10 gyűrűtag szénatomot magában foglaló csoportra, így fenil- vagy naftilcsoportra, amely adott esetben 1-3 másik gyűrűvel — a gyűrű lehet aromás, heteroaromás, nemaromás heterociklusos vagy aliciklusos — kondenzált gyűrűrendszert képez, és amely gyűrű vagy gyűrűrendszer 1,2 vagy 3, azonos vagy különböző szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomja helyén helyettesítőként halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, alkenil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, alkinil-, cikloalkil-alkil-, heterocikloalkil-, heterocikloalkil-alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, aril-oxi-, (aril-oxi)-alkil-, aril-tio-, aril-azo-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-heteroaril-, heteroaril-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, amino-, illetve a fentiek szerint meghatározott alkilvagy arilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-, merkapto-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, (aril-tio)-alkil-, (alkoxi-aril)-tio-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, alkil-karbamoil-, aril-karbamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (aril-karbonil)-oxi-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karboil)-amino-, aril-szulfinil-, (aril-szulfinil)-alkil-, (aril-szulfonil)-amino- vagy [(aril-szulfonil)-amino]-karbonil-csoport állhat.
Az aralkil-, aril-alkil- vagy aril-(rövid szénláncú alkil) -csoportként megnevezett csoport, akár önállóan, akár más csoportok részeként, itt a leírásban a már korábban tárgyalt alkilcsoportok bármelyikének egy arilcsoporttal szubsztituált alakja, mint például a benzil-, a fenetil- vagy a naftil-propil-csoport, amelyekben az arilcsoport mindig az itt megadott definíció szerinti lehet.
Az alkoxicsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, továbbá az aril-oxi- vagy aril-alkoxi-csoport meghatározások — akár önálló, akár más csoportok részét képező csoportot értünk alatta — olyan, a fentiekben már tárgyalt alkil-, aralkil- vagy arilcsoportokat jelölnek, amelyek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez.
Az aminocsoport — akár önmagában, akár más csoportok részeként — értelmezésünk szerint itt a leírásban lehet adott esetben alkil- és/vagy arilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport is.
Az alkil-tio-csoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport és aralkil-tio-csoport kifejezések — akár önmagában álló, akár más csoportok részét képező csoportokról van szó — azoknak a fentiekben tárgyalt alkil-, aralkil- vagy arilcsoportoknak a gyűjtőnevei, amelyek kénatomon keresztül kapcsolódnak egy molekula bármely részéhez.
Hasonlóképpen értelmezzük az alkil-amino-, rövid szénláncú alkil-amino-, aril-amino- vagy aralkil-amino-csoport meghatározásokat, ezek ugyanis önmagukban vagy más csoportok részeként állhatnak, és olyan alkil-, aril- vagy aralkilcsoportokat jelölnek — ezek részletes leírását az előzőekben már megadtuk —, amelyek nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak valamely
részéhez egy molekulának.
Az acilcsoport — amely állhat önmagában vagy lehet valamely másik csoport része — értelmezésünk szerint olyan csoportok közös megjelölésére szolgál, amelyek az előzőekben már részletesen körülírt alkil-, alkenil-, aril- vagy aralkilcsoportokból oly módon származtathatók, hogy a molekula valamely részéhez karbonilcsoporton keresztül kapcsoljuk. Az akanoilcsoport — akár önmagában álló, akár más csoport részeként előforduló csoportról van szó — elnevezés alatt mindig karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó alkilcsoportot értünk.
Eltérő utalás hiányában az alkenilcsoport vagy rövid szénláncú alkenilcsoport meghatározás — akár önálló, akár más csoport részét képező csoportról van szó — valamely, a főláncban 2-20, előnyösen 3-12, illetve még előnyösebben 1-8 szénatomos, 1-6 kettős kötést magában foglaló, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénből származtatható csoportra — ilyen csoport például a vinil-, a 2-propenil-, a 3-butenil-, a 2-butenil-, a 4-pentenil-, a 3-pentenil-, a 2-hexenil-, a 3-hexenil-, a 2-heptenil-, a 3-heptenil-, a 4-heptenil-, a 3-oktenil-, a 3 nonenil-, a 4-decenil-, a 3-undecenil-, a 4-dodecenil-, a 4,8,12-tetradekatrienil-csoport és a többi ezekhez hasonló csoport — vonatkozik, amely adott esetben 1-4 szubsztituenst is viselhet az alábbiak közül: halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, amino-, hidroxi-, heteroaril-, heterocikloalkil-, alkanoil-amino-, alkil-karbamoil-, (aril-karbonil)-amino-, nitro-, ciano-, merkapto- és/vagy alkil-tio-csoport, valamint • · · · • · • · · ·
- 21 az R1, r5 és R^ szimbólulok jelentéseként megadott csoportok bármelyike.
Hasonlóképpen értelmezzük itt a leírásban az alkinilcsoport vagy rövid szénláncú alkinilcsoport kifejezéseket, ezek ugyanis olyan, akár önmagukban álló, akár más csoport részét képező, a főláncot tekintve 2-20, előnyösen 2-12, illetve még előnyösebben 2-8 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportok, amelyekben egy hármas kötés is megtalálható — név szerint a 2-propinil-,
3-butinil-,
2-butinil-,
4-pentinil-,
3-pentinil-, 2-hexinil-,
3-hexinil-,
2-heptinil-,
3-heptinil-,
4-heptinil-, 3-oktinil-,
4-noninil-,
4-decinil-,
3-undecinilvagy 4-dodecinil-csoportot, más ezekhez hasonló csoportokkal együtt, adhatjuk meg példaként —, és amelyek adott esetben szubsztituáltak, és a szubsztituensek — ezek száma 1-4 le het — a halogénatomok, illetve az alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, amino-, heteroaril-, heterocikloalkil-, hidroxi-, alkanoil-amino-, alkil-karbamoil-, (aril-karbonil)-amino-, nitro-, ciano-, merkapto- és/vagy alkil-tio-csoportok, továbbá az R-1·, R5 és R^ szimbólumok jelentéseként megadott csoportok közül kerülhetnek ki.
Az alkiléncsoport kifejezés itt a leírásban azoknak a különálló vagy más csoportok részét képező csoportoknak a gyűjtőneve, amelyek a fentebb már tárgyalt alkilcsoportokból — adott esetben a szubsztituált alkilcsoportokat is beleértve — olyan módon származtathatók, hogy valamely szénatomról, kivéve azt, amelyiken a szabad vegyérték található, egy hidro• · · · • · · «
- 22 génatomot elveszünk, vagyis ezek a csoportok két különböző szénatomjukkal, de egyszeres kötésekkel kapcsolódnak a molekula többi részéhez.
Hasonlóképpen értelmezzük az alkeniléncsoport és alkiniléncsoport meghatározásokat is — akár magában álló, akár más csoportok részét képező csoportokról van szó —, de itt az alkenil-, illetve alkinilcsoporttal kapcsolatos definícióra kell utalnunk, mivel ezekből egy hidrogénatom elvételével származtathatók a szóban forgó csoportok, lényeges viszont, hogy különböző szénatomjukon keresztül, és egyszeres kötésekkel jön létre a molekula más részeivel a kapcsolat.
Az alkilén-, alkenilén- és alkiniléncsoportok — amelyek jelölésére használjuk bizonyos esetben például a -(CH2^m-' -(CH2)n- vagy -(CH2)p- általános képleteket — ugyancsak lehetnek szubsztituáltak, ami annyit tesz, hogy adott esetben ezek 1, 2 vagy 3 halogénatomot, illetve alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, heterocikloalkil-, alkenil-, alkinil-, aril-oxi- vagy hidroxicsoportot — továbbá beleértve az R1, R5 vagy R6 szimbólumok jelentéseként megadott csoportokat is — viselhetnek helyettesítőként. Példaként ezekre a csoportokra az etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot, valamint az (1) , (m) , (n) , (o) , (p) , (q) , (r) , (s) , (t) , (u) , (v) , (w) , (x) , (y) , (z) , (aa) , (ab), (ac) , (ad), (ae) , (af) , (ag) , (ah), (ai), (aj), (ak) vagy (al) képletű csoportot adhatjuk meg.
A halogénatom megnevezés vagy a haló szócska — akár önmagában álló, akár más csoportok részét képező szubsztituens megjelölésére szolgál — itt a leírásban egyaránt jelenthet • · · · • · * · · ·
- 23 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, valamint trifluor-metil-csoportot, de különösen klór- vagy fluoratomot, amelyek előnyösebbek a többinél.
A fémion kifejezés megfelelője itt a leírásban valamely alkálifémion, például a nátrium-, kálium- vagy lítiumion, valamely alkáliföldfém-ion, például a kalcium- vagy magnéziumion, valamint a cink- vagy alumíniumion lehet.
A heterocikloalkilcsoport megnevezés alatt — akár más csoportok részeként, akár magában álló csoportra vonatkozik — 5-, 6- vagy 7-tagú, teljesen vagy részlegesen telített, 1 vagy 2, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom közül választható heteroatomot magában foglaló, heterociklusos vegyületből származtatható csoportot értünk, amely valamely szénatomjával vagy heteroatomjával, ahol ez lehetséges — adott esetben egy -(CH2)p- általános képletű, fentebb már tárgyalt szénhidrogénláncon, úgynevezett linker-en keresztül —, kapcsolódik a molekula többi részéhez. Ebbe a körbe tartoznak például a tetrahidrofuranil-, a 2-oxo-pirrolidinil-, a tetrahidrotiofenil-, a piperidinil-, a tetrahidropiranil-, a perhidroazepinil- és a perhidrooxepinil-csoportok, de még folytathatnánk a sort hasonló csoportokkal. Ezek a csoportok lehetnek továbbá mono-, di- vagy triszubsztiutáltak, ahol a szubsztituenseket az R1, R5 és R6 szimbólumok jelentéseként megadottak közül választhatjuk, továbbá a gyűrű valamely másik nemaromás heterociklussal vagy cikloalkánnal, valamint aromás vagy heteroaromás gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert képezhet.
A heteroaromáscsoport, amely állhat magában vagy lehet • · ·
- 24 valamely más csoport része, ahogy itt a leírásban értelmezzük, egy 5- vagy 6-tagú, 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot, azaz nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot magában foglaló, aromás vegyületből származtatható csoport, amely adott esetben másik aromás vagy heteroaromás gyűrűvel, illetve nemaromás heterociklussal vagy cikloalkánnal kondenzált gyűrűrendszert képez (például benzo-tiofenil-csoport és indolilcsoport), és amely egy szénatomjával, illetve — ha lehetséges — heteroatomjával, adott esetben egy -(CH2)p- általános képletű, az előzőekben már tárgyalt szénhidrogénláncon, úgynevezett linker-en keresztül kapcsolódik a molekula valamely részéhez. A fenti definíciónak megfelelő csoportok például a pirrolil-, tienil-, furil-, piridil-, imidazolil-, pirimidinil-, oxazolil- és tiazolilcsoportok, valamint más ezekhez hasonlók. A heteroarilcsoportok is lehetnek azonbelül szubsztituáltak, az R1, R^ vagy R8 szimbólumok jelentéseként megadott csoportok közül választva 1-3 szubsztituenst.
A heterocikloalkil-alkil-csoportként megnevezett csoport akár önmagában, akár más csoportok részeként egy olyan heteroarilcsoport — a meghatározását ezeknek már korábban megadtuk —, amely valamely szénatomjával vagy heteroatomjával egy -(CH2)p- általános képletű szénhidrogénlánchoz kapcsolódik. Hasonlóképpen a heteroaril-alkil- vagy heteroaril-alkenil-csoportok, akár önálló csoportként, akár más csoportok részeként fordulnak elő, értelmezésünk szerint olyan, a korábbi definíciónak megfelelő heteroarilcsoportok, amelyek valamely szénatomjukkal vagy heteroatomjukkal egy -(CH2)p- általános képle« ···* · · · ··♦ • «····· ··« <ι« ·· · · ··
- 25 tű szénhidrogénlánchoz — amint az az előzőekben közölt meghatározásból nyilvánvaló, ez egyaránt lehet alkilén- vagy alkeniléncsoport — kapcsolódnak.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése aralkil-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil- vagy heteroaril-alkenil-csoport;
(c) általános képletű csoport, amelyben R11 alkilén- vagy alkeniléncsoportot, R12 hidrogénatomot, illetve alkil-, alkenil-, aralkil vagy aril-alkenil-csoportot, R13, R14,
R18 és R18 hidrogénatomot, és Z oxigénatomot vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent;
(f) általános képletű csoport, amelyben R17 és R18 egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelent; vagy (g) általános képletű csoport, amelyben R1^ és R2^ arilvagy heteroarilcsoportot, R21 pedig alkil-, aril-, alkil-aril-, aralkil-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkoxi-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloalkil-alkoxi-csoportot jelent. Előnyös, ha az (I) általános képletben R2, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, és X jelentése metilén-, etilén- vagy viniléncsoport.
A (II) általános képletű vegyületeket illetően előnyös, ha a képletben R8 hidrogénatomot, és R8 cikloalkilcsoportot vagy orto-helyzetben valamilyen hidrofób csoporttal, így al26 kil-, alkoxi-, halogén-alkil-, aril-oxi-, aralkil- vagy aril-alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent. Ugyancsak előnyös, ha a (II) általános képletben Rx jelentése aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az alkillánc legalább 2 szénatomos, R3 és R6 jelentése pedig a korábban megadottak közül választható, vagyis lehet, de nem szükségszerűen az itt előnyös jelentésként feltüntetett csoportok valamelyike.
A (III) általános képletű vegyületek közül azoknak tulajdonítunk kiemelkedő jelentőséget, amelyek képletében Y metiléncsoportot, továbbá R2, R3 és R4 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, és R7 jelentése arilcsoport.
Az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket az [A]-[M] reakcióvázlatokon példaként megadott szintézisutakon állíthatjuk elő, a szintéisutakra épülő eljárásokat pedig részletesen a példáknál ismertetjük.
Az [A] és [D] reakcióvázlatok szerint az első lépésben egy ftálimidszármazékot állítunk elő, ami általában melegítéssel, 80-150 °C-on (olajfürdő), adott esetben valamilyen inért oldószerben történhet, de követhetjük a kémiai szakirodalomból jól ismert eljárásokat is (lásd például később a 13. példában leírtakat).
Az [A] reakcióvázlat szerint haladva, a következő lépésben a ftálimidszármazékot inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen redukálószerrel — ez lehet ecetsav jelenlétében fémcink vagy sósav jelenlétében fémón — redukálj uk.
Ugyancsak az [A] reakcióvázlaton mutatjuk be az izoindo ·«· · « · · ··
- 27 Ion képződését. Ehhez melegítés szükséges, általában 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen szerves oldószerben, például toluolban, etanolban vagy N,N-dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen só, például kálium-karbonát, illetve valamilyen tercier aminbázis, például 2,6-di(terc-butil)-piridin vagy trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre a reakciót.
A savamidok előállítására — lásd a [B] , [F] , [G] , [H], [J] és [K] reakcióvázlatokat — számos eljárást ismerünk a szakirodalomból, ezek közül példaképpen emelünk ki néhányat:
a) a megfelelő amint valamilyen aprotikus oldószerben, adott esetben valamilyen tercier aminbázis, például trietil-amin jelenlétében egy (X) vagy (XA) általános képletű savkloriddal reagáltatjuk;
b) a savkloriddal történő acilezést vizes közegben, bázis jelenlétében, a Schotten—Baumann-reakció körülményei között végezzük;
c) a szabad karbonsavat — például egy (XXVIII) általános képletű karbonsavat — valamilyen kapcsoló reagens, például N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC), továbbá adott estben 1-hidroxi-benzo-triazol (HOBT) jelenlétében kapcsoljuk össze az aminnal;
d) a szabad savat valamilyen aprotikus oldószerben először N,N'-karbonil-diimidazollal, majd a megfelelő aminnal reagáltat juk;
e) az amint először valamilyen aprotikus oldószerben trialkil-alumíniummal, például trimetil-alumíniummal, majd a megfelelő észterrel, például egy (XXVIII) általános képletű sav valamely alkil-észterével vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
f) a savból először valamilyen savkloriddal, például izobutil-(klór-formiát)-tál vagy bisz(2-oxo-oxazolidin-2-il)-foszfinil-kloriddal (Βορ-Cl) valamilyen tercier aminbázis, például trietil-amin jelenlétében vegyes anhidridet képezünk, majd azt reagáltatjuk a megfelelő aminnal.
A savamid-alkohol-származékból a [B] reakcióvázlaton látható szintézisútnak megfelelően valamilyen aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, trietil-amin vagy piridin jelenlétében kivitelezve a reakciót, metánszulfonil-kloriddal készíthetjük el a megfelelő metánszulfonátot. A bázissal kiváltott ciklizálás — lásd a [B] és [H] reakcióvázlatokat — kivitelezését inért oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, formaldehid-dimetil-acetálban vagy toluolban, kálium-(terc-butilát)-tál vagy nátrium-hidriddel végezhetjük. A Mitsunobu-ciklizálás során — [B] reakcióvázlat — általában a szakirodalomban leírt eljárásokat követjük [lásd például R.K. Olsen: J. Org. Chem. 49, 3527 (1984); M.J. Genin et al. : J. Org. Chem. 58., 2334-2337 (1993)].
Az (la) általános képletú vegyületeket a 81/26 749 számú európai szabadalmi bejelentésben, illetve a 2 548 666 számú franciaországi szabadalmi leírásban (1983) közöltek szerint, úgynevezett one-pot eljárással is előállíthatjuk, ha a megfelelő (IV) és (VIII) általános képletű vegyületeket valamilyen poláris oldószerben, péládul vízben, metanolban, etanol
- 29 bán vagy izopropil-alkoholban, illetve ezek elegyeiben, melegen, 100 és 250 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A védőcsoportok bevitele a molekulába, illetve eltávolítása a molekulából — ilyen lépéssel találkozhatunk a [C], [D] és [E] reakcióvázlaton bemutatott szintézisút során — általában ismert eljárásokkal történhet, ezekről bővebb információhoz juthatunk T.W. Greene: Protecting Groups in Organic Synthesis (2. kiadás, 1991) című munkájából. Az [E] reakcióvázlatban PG valamilyen amin-védőcsoportot jelent, ezért itt jegyezzük meg, hogy az amin-védőcsoportok közül különösen jól használhatónak bizonyult a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), amelynek a megfelelő helyre történő beépítése a [D] reakcióvázlaton látható reagens, vagyis di(terc-butil)-dikarbonáttal történhet. A terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett aminokból a szabad amin visszanyerése végett a védőcsoport lehasítását tipikus esetben valamilyen savval, például trifluor-ecetsavval vagy sósavval végezzük. A művelet kivitelezése az átlagos felkészültségű szakember számára nem jelent nehézséget.
A [C], [D] és [E] reakcióvázlatokon egyaránt előforduló hidrogenolízist megfelelő berendezésben, például Parr-féle rázókészülékben vagy ballonos készülékben, valamilyen hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngázzal végezhetjük.
Az aminok alkilezése vagy arilezése — ezzel a reakciótípussal találkozunk a [C], [D], [G], [I] és [L] reakcióvázlatokon — a szintetikus szerves kémia általánosan alkalmazott módszerei közé tartozik, megfelelő eljárásokat közöl például
L. Cortizo [J. Med. Chem. 34, 2242-2247 (1991)]. Az alkilezés vagy arilezés történhet például úgy, hogy az amint valamilyen halogénvegyülettel, például egy R1-halogén általános képletű vegyülettel, vagy egy tozil-oxi-származékkal, azaz egy R1-O-tozil általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamilyen aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen tercier aminbázis, így trietil-amin, illetve valamilyen szervetlen bázis, célszerűen kálium-karbonát jelenlétében .
Az izoindolon alkilezésénél — lásd a [C], [D], [G], [I] és [J] reakcióvázlatokat — célszerűen úgy járunk el, hogy inért oldószerben, például terahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban az izoindolont először valamilyen erős bázissal, például nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy kálium-diizopropil-amiddal, majd egy R^-halogén vagy R^-O-tozil általános képletű alkil-halogeniddel vagy alkil-(p-toluolszulfonát)-tál reagáltatjuk. A [J] reakcióvázlaton láthatjuk azt az eljárásváltozatot, ami szerint a megfelelő (IVb) általános képletű amint a savamidképzéshez megfelelő körülmények között egy (XB) általános képletű oxovegyülettel reagáltatjuk, ennek eredménye képpen egy (XXV) általános képletű hidroxi-lakton keletkezik, és ezt ecetsavban fémcinkkel vagy trifluor-ecetsavban trietil-szilánnal, illetve más alkalmas redukálószerrel egy (IA7) álalános képletű vegyületté redukálhatjuk.
A reduktív aminálás néven ismert eljárást ugyancsak jól alkalmazhatjuk aminok alkilezésére vagy arilezésére, ha R1, R2 vagy R7 egy R9R1<-)CH- általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport; vagy R9 és R10 együttes jelentése alkiléncsoport, azaz az R9R10CH- általános képlet megfelelője egy cikloalkilcsoport. A reauktív aminálás során a reakcióelegy rendszerint a következőket tartalmazza az aminon kívül:
a) a megelelő R9-CO-R10 általános képletű keton vagy aldehid;
b) nátrium-[tetrahidrido-borát] , nátrium-[ciano-trihidrido-borát] vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát];
c) valamilyen protikus oldószer, például metanol, vagy valamilyen dipoláris aprótikus oldószer, például acetonitril; és
d) adott esetben valamilyen sav, például ecetsav, trifluor-ecetsav, sósav vagy titán-izopropilát.
Ha R1 arilcsoportot vagy heteroarilcsoportot jelent, akkor elősegíthetjük az arilezést, azaz gyorsíthatjuk a reakciót átmenetifémek, például palládium vagy réz — rendszerint sók vagy komplexek formájában történő — alkalmazásával.
A ftálimidek hidrazinolízisét a szokásos módon, a szakirodalomban leírt eljárások [lásd például T.W. Greene: Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, 1991] végezhetjük .
A savamidok N-alkilezésénél — [D] reakcióvázlat — azt az eljárást követhetjük, hogy valamilyen aprotikus, szerves oldószerben végezzük a reagáltatást, és először egy bázist, · · ·
- 32 például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, kálium-karbonátot, P4-foszfazán-bázist vagy bútil-lítiumot adunk a reakcióelegyhez, és csak ezután egy R6-halogén vagy R6-0-tozil általános képletű vegyületet. A P-foszfazán-bázis alkalmazását T. Pietzonka és D. Seebach [Angew. Chem. int. Ed. Engl. 31, 1481 (1992)] írták le.
A [G] reakcióvázlat szerinti Friedel—Crafts-ciklizálást például alumínium-klorid, bór-trfiluorid vagy polifoszforsav katalizátor jelenlétében, valamilyen aprotikus oldószerben, célszerűen nitro-benzolban, nitrometánban vagy szén-diszulfidban, -20 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az észteresítésnél a legáltalánosabban alkalmazott eljárást követhetjük, például kénsavat tartalmazó metanolt használhatunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A gyűrűs acetálok, régebbi, ma már nem használatos nevükön ketálok előállítása végett valamilyen szerves oldószerben, például benzolban, megfelelő savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal vagy hasonló reagenssel reagálhatjuk az oxovegyületet. A lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál végzett redukció során valamilyen szerves oldószert, célszerűen tetrahidrofuránt használunk, a reagáltatás hőmérséklete általában 0 °C és 70 °C között lehet. Az alkoholok oxidációja történhet az Oppenauer-oxidáció néven ismert ejárással — ez esetben kálium-(terc-butilát)-tál és benzofenonnal reagálhatjuk az alkoholt — vagy bármely más, a szakirodalomból ismert eljárással. A szulfonilezést rendszerint inért atmoszférában, például nitrogéngáz alatt, valamilyen szerves oldószerben,
- 33 például piridinben vagy metilén-dikloridban, adott esetben valamilyen tercier aminbázis, péládul trietil-amin jelenlétében végezzük, a reagens egy R-SO2-C1 általános képletű savklorid, amelynek a képletében R alkil-, halogén-alkil- vagy árucsoportot jelent.
A (III) általános képletű vegyületeket az L. Cortizo által leírtak szerint [J. Med. Chem. 34, 2242-2247 (1991)] a (XX) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk.
A [H] reakciővázlaton bemutatott szintézisút egyik lépése vízkiléptetés, amit úgy vihetünk végbe, hogy valamilyen erős savat, például sósavat, kénsavat vagy trifluor-ecetsavat használunk, a következő lépésben azután az így kialakult kettős kötést redukáljuk, hagyományos módon, hidrogéngázzal, a szokásos katalizátorok, például csontszenes palládiumkatalizátor, illetve platina vagy ródium jelenlétében.
Az [I] reakcióvázlaton addíció néven szereplő reakciólépés során egy (IA2) általános képletű vegyületet egy (XXIV) általános képletű fémorganikus vegyülettel — a képletben R2^ jelentése alkil- vagy arilcsoport —, azaz lítium- vagy magnéziumvegyülettel reagáltatunk. Ezt a lépést követheti az így kialakult hidroxicsoport eltávolítása a molekulából, amit célszerűen valamilyen hidridforrás, például trietil-szilán vagy trisz(trimetil-szilil)-szilán jelenlétében, valamilyen erős sav, például trifluor-ecetsav, vagy bór-trifluorid—dietil-éter (1/1) reagens segítségével végezhetünk.
Az [L] reakcióvázlat szerinti alkilezés során a bázis célszerűen butil-lítium vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)34
-amid. Felhívjuk a figyelmet arra — ami egyébként könnyen belátható —, hogy a (XXVIIIA) általános képletben jelentése az előzőekben, az szimbólum meghatározása kapcsán megadott bármely csoport lehet. Az [L] reakcióvázlattal kapcsolatban még megjegyezzük, hogy a lítium-[tetrahidrido-aluminát]tál történő redukció, a Swern-oxidáció vagy a Wittig-féle ofefinképzés, továbbá a halogénezés és/vagy szulfonilezés mind a szerves preparatív kémiában jól ismert reakciók, amelyek kivitelezése az átlagos felkészültségű szakember számára semmiféle nehézséget nem okoz.
A találmány szerinti vegyületeket, emlős fajok egyedeinek terápiásán hatékony mennyiségben adva — aminek következtében a mikorszomális trigliceridtranszfer-protein mennyisége vagy aktivitása csökken —, az ateroszklerózis megelőzésére, stabilizálására vagy regresszióját eredményező kezelésére használhatjuk .
A hatóanyagok, azaz a találmány szerinti vegyületek MTP-inhibitor hatását az 1993. szeptember 3-án benyújtott, 117 362 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben megadottak szerint vizsgálhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók azonfelül emlős fajok egyedeinél a szérumlipidszint, vagyis a koleszterin és a triglicereidek szérumban található mennyiségének csökkentésére, ha terápiásán hatékony, a mikroszomális trigliceridtranszf er-protein mennyiségének vagy aktivitásának csökkenését eredményező mennyiségben adjuk ilyen egyedeknek.
Minden olyan egyéb kóros állapot vagy betegség kezelésére is használhatjuk a találmány szerinti vegyületeket, ahol valamiféle szerepe lehet az MTP mennyiségét vagy aktivitását csökkentő hatóanyagoknak. A találmány szerinti vegyületek az MTP mennyiségét vagy aktivitását csökkentő hatásuk folytán például csökkentik a szérum koleszterin- és trigliceridszintjét, valamint a trigliceridek, zsírsavak és a koleszterin felszívódását, ezért a hiperkoleszterinémia, a hipertrigliceridémia, a hiperlipidémia, a hasnyálmirigy-gyulladás, a hiperglikémia és az elhízás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A találmány szerinti, az MTP mennyiségének vagy aktivitásának csökkenését eredményező hatóanyagokat különböző emlős fajok, például majom, kutya, macska, patkány és hasonlók, valamint az ember ilyen kezelést igénylő egyedeinél alkalmazhatjuk. A hatóanyagok szisztémásán fejtik ki hatásukat, ezért orálisan vagy parenterálisan egyaránt bejuttathatok az élő szervezetbe.
Az MTP mennyiségének vagy aktivitásának csökkenését eredményező vegyületeket különböző, hagyományos, szisztémás hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk, vagyis a gyógyszerformát tekintve készíthetünk ezekből tablettát, kapszulát, kanalas orvosságot vagy injekciós oldatot. A különböző gyógyszerkészítmények előállítása során a hatóanyagokat a megfelelő, fiziológiásán elfogadható vivőanyagokkal, illetve egyéb gyógyszerészt! segédanyagokkal, például sikosítószerekkel, pufferhatású vagy antibakteriális hatású anyagokkal, töltőanyagokkal — ilyen többek között a mannit —, antioxidán sokkal, így aszkorbinsavval vagy nátrium-hidrogén-szulfittál és hasonlókkal dolgozzuk össze. Előnyben részesítjük az orálisan alkalmazható gyógyszerformákat, mindazonáltal a parenterális készítmények hasonlóképpen megfelelőek lehetnek.
Az alkalmazandó dózisokat alapos megfontolás után, körültekintően, a páciens korának, testtömegének és fizikai állapotának, valamint a gyógyszerformának, az alkalmazás módjának és gyakoriságának, továbbá az elérendő eredménynek a figyelembevételével állapítjuk meg. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a felsorolt gyógyszerformák esetében naponta 5 és 500 mg közötti mennyiséget kaphat ilyen hatóanyagokból a páciens, egyetlen vagy 2-4 részre osztott adagban.
Az itt következő részben a jelentősebb találmány szerinti vegyületek előállítására példákat adunk meg. Eltérő utalás hiányában a hőmérsékleti értékek °C-ot jelentenek.
1. példa
N-Γ1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -benzamid-monohidroklorid
a) (l-Benzil-piperidin-4-il)-karbamidsav-(terc-butil)-észter
Bemérünk 20,0 g (105 mmol) 4-amino-l-benzil-piperidint és 150 ml metilén-dikloridot, majd oldódás után, 0 °C-on, cseppenként beadagoljuk 25,2 g (116 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, még 2 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szá razra pároljuk. A párlási maradékot dietil-éterből átkristályosítva, fehér, kristályos, 119-121 °C-on olvadó termékként 23,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 76 % .
b) (4-Piperidinil)-karbamidsav-(terc-butil)-észter
64,94 g (0,224 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 25,6 ml (0,447 mól) ecetsav és 500 ml vízmentes etanol elegyében felszuszpendálunk, majd a szuszpenziót addig melegítjük, amíg a szilárd anyag oldatba megy. Az oldatot ezután visszahűtjük, 6,5 g (1 tömeg%) 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy Parr-féle készülékben, 2,75 bar induló nyomás mellett, hidrogéngáz atmoszférában rázatjuk 23 órán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó víztiszta olajat feloldjuk 1500 ml kloroformban, azután kétszer 75 ml, nátrium-kloriddal telített 3 M kálium-hidroxid-oldattal mossuk, majd a vizes részt ötször 200 ml kloroformmal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert Az így kinyert 65 g fehér, szilárd maradékot újból feloldjuk 1500 ml kloroformban, és a visszamaradó acetát eltávolítása végett kétszer 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk. A vizes oldatokat összeöntjük, majd ismét visszaextraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 40,15 g fehér, 156-159 °C olvadáspontú, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 90 %-a a számítottnak.
c) (3,3-Difenil-propil)-(4 -toluolszulfonát)
4,94 g (25,9 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 5,00 g (23,6 mmol) 3,3-difenil-propán-l-olt és 2,86 ml (35,4 mmol) piridint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, egymás után kétszer 50 ml 1 M sósavval, kétszer 50 ml telített nátrium-karbonát-oldattal és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 25 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,2 g színtelen olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 60 %.
d) íl-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -karbamidsav-
-(terc-butil)-észter
1,83 g (5,00 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyietet és 1,00 g (5,00 mmol) b) pont szerinti vegyületet feloldunk 25 ml izopropil-alkoholban, az oldathoz 1,1 g (8,00 mmol) kálium-karbonátot adunk, majd éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap a szobahőmérsékletre hűlt reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2,5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk. Az így kapott 1,5 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 76 %.
e) Γ1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-ammónium-klorid
9,21 g (23,34 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 60 ml dioxánban, majd keverés közben beadagolunk 58 ml (0,223 mól) 4,0 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet 15 órán át keveredni hagyjuk, utána bepároljuk, A visszamaradó 8,45 g (100 %) fehér, szilárd anyag, amely az 1H-NMR-spektrum alapján 10 tömeg% dioxánt tartalmaz, és az olvadáspontja: 123-126 °C, a címben megnevezett vegyület. A fenti hidrokloridsóból egy dioxántól mentes minta 192-194 °C-on olvad.
f) N-Γ1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill-benzamid
Bemérünk 100 mg (0,30 mmol), a fenti e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 152 mg (0,33 mmol) trietil-amint és 2 ml metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 46,8 mg (0,33 mmol) benzoil-klorid 0,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően még 10 percig 0 °C-on keverjük a reakcióelegyet, utána meghígítjuk 50 ml metilén-dikloriddal, majd 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A párlási maradékot izopropil-alkoholból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 100 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A fehér, kristályos termék olvadáspontja: 151-155 °C, a kitermelés 84 %.
g) N- Γ1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid-monohidroklorid
100 mg (0,25 mmol) fenti, az f) pontban leírtak szerint előállított savamidot feloldunk 2 ml etanolban, majd hozzáadunk 0,5 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet bepárolva 100 mg fehér, 246-249 °C-on olvadó, szilárd anyagot kapunk. Ez a termék a címben megnevezett vegyület, amely elemanalízis alapján 0,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 100 %.
2. példa
2-[1-(3,3-Difenil-allil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
a) 2,3-Dihidro-2-(4-piperidinil)-lH-izoindol-l-on
8,5 g (26,4 mmol) 2-(l-benzil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-ont (előállítását lásd a 3. példa b) pontjában) feloldunk 65 ml etanolban, majd argongáz alatt 3,5 ml (52,8 mmol) ecetsavat, valamint 0,7 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. A szuszpenziót nitrogéngázzal átfúvatjuk, azután 3,1 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában keverjük 48 órán át. A reakcióidő leteltével Celite-rétegen megszűrjük az elegyet, a szűrőt etanollal mossuk, azután a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban, majd kétszer 30 ml, nátrium-kloriddal telített 1 M kálium-hidroxid-oldattal mossuk, azután magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószertől megszabadított, tiszta, éles oldatot bepároljuk, és a visszamaradó * ·
- 41 anyagot kétszer 30 ml toluollal azeotrop desztilládénak vetjük alá. Az így kapott 5,0 g fehér, 137-140 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyűlet, a kitermelés 77 %.
b) 3,3-Difenil-2-propén-l-ol
5,0 g (24,0 mmol) β-fenil-fahéj aldehidet feloldunk 100 ml toluolban, majd 0 °C-on beadagolunk 26,4 ml (26,4 mmol) 1 M diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet még 15 percig 0 °C-on keverjük, azután 5 ml metanol óvatos, lassú beadagolásával megbontjuk, végül 150 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát -oldatot adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Másnap 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, a szerves fázist elválasztjuk és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva, halványsárga olajként 3,95 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 80 %.
c) 3,3-Difenil-allil-klorid
1,52 g (11,4 mmol) N-klór-szukcinimidet feloldunk 40 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, argongáz alatt hozzáadunk 1,1 ml (14,5 mmol) dimetil-szulfidőt. 10 percig -40 °C-on keverjük a reakcióelegyet, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 30 percig ezen a hőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A 30 perc letelte után az időközben megzavarosodott, fehér, tej szerű elegyet ismét lehűtjük -40 °C-ra, majd cseppenként beadagoljuk 2,17 g (10,3 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyűlet 3 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Ezt követően 2 óra hosszáig -40 °C-on keverjük a reakcióele> \ gyet, azután 100 ml hexánnal meghígítjuk, majd egymás után 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 81 %.
d) 2-[1-(3,3-Difenil-allil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
1,63 g (7,56 mmol) fenti, valamint 1,90 g (8,32 mmol) a állított vegyületet feloldunk Az oldathoz 1,10 g (7,94 mmol) éjszakán át 50 °C-on keverjük, A párlási maradékot feloldjuk szer 50 ml vízzel és kétszer 5 az a) pontban leírtak szerint, ) pontban leírtak szerint eló35 ml N,N-dimetil-formamidban. kálium-karbonátot adunk, azután majd másnap szárazra pároljuk.
ml metilén-dikloridban, kétml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk 3 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel elulálva az oszlopot.
A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk. Az így kapott
1,95 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 63 %. A termék elemanalízis alapján 0,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja 164-167 °C.
e) 2- [1-(3,3-Difenil-allil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
200 mg (0,49 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint
kapott vegyületet feloldunk 2 ml metanolban, majd szobahőmér-
sékleten hozzáadunk 0,5 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-
-oldatot. A levált sót kiszűrjük és kétszer 0,5 ml hideg metanollal mossuk, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 160 mg fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 80 %. A termék elemanalízis alapján 0,9 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 231-235 °C.
3. példa
-(l-Benzil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-1-on-monohidroklorid
a) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-1H-izoindol-1,3(2H)-dión 15,0 g (101 mmol) ftálsavanhidrid és 19,3 g (101 mmol)
4-amino-l-benzil-piperidin elegyét keverés közben olajfüdővel melegítve, mintegy 125 °C-on megömlesztjük. Az ömledéket továbbra is ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg ismét megszilárdul, ez hozzávetőleg 30 percet vesz igénybe, azután lehűtjük szobahőmérsékletre. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 1000 g szilikagélen tisztítjuk, melynek során az anyag felvitelét az oszlopra, valamint az oszlop eluálását 30 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva 25 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 77 %. A termék fehér, szilárd anyag, amelynek az olvadáspontja: 151-154 °C.
b) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-1-on
Egy argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 20,0 g (62,5 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 248 ml ecetsavban, azután 28,6 g (438 : *·:: ·.: ι :··
- 44 mmol) cinkport adunk az oldathoz. A reakcióelegyet állandó keverés közben, éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd másnap Celite-rétegen megszűrjük és szárazra pároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 500 ml metilén-dikloridban, két szer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat kétszer 30 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag keletkezik, majd ezt izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Az így kapott 130-133 °C-on olvadó, fehér, kristályos termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80 %.
c) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-1-on-monohidroklorid
200 mg (0,62 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml etanolban, majd hozzáadunk 1 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. Két perc múlva szobahőmérsékleten fehér csapadék válik le, ezt kiszűrjük, azután nagyvákuumban szívatva megszárítjuk. Az így kapott 120 mg fehér, szilárd anyag, amely elemanalízis alapján 0,8 mólekvivalanes kötött vizet tartalmaz, és amelynek az olvadáspontja 271-274 °C, a címben megnevezett hidrokloridsó. A kitermelés
%.
. példa
-Γ1-(3 -Fenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on-monohidroklorid
a) 2-[1-(3-Fenil-propil)-piperidin-4-ill-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
300 mg (1,39 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 8 ml N,N-dimetil-formamidban, majd szobahőmérsékleten 276 mg (1,39 mmol) l-bróm-3-fenil-propánt (Aldrich) és 201 mg (1,46 mmol) kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet még 30 percig szobahőmérsékleten, utána 4 óra hosszat 50 °C-on keverjük, majd hagyjuk visszahűlni, 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, azután kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó olajos nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal visszük fel az oszlopra az aynagot, majd az oszlopot először 1500 ml ugyanilyen összetételű oldószereleggyel, azután 1000 ml 1,2 %-os metanol—metilén-diklorid eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 400 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 84 %.
b) 2- [1- (3-Fenil-propil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-1-on-monohidroklorid
Bemérünk 400 mg (1,20 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és feloldjuk 2 ml 20 %-os méta• ·
- 46 nol—dietil-éter elegyben. 4 ml (4,0 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadása után fehér csapadék formájában leválik a hidrokloridsó. A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd nagyvákuumban, 60 °C-on, éjszakán át szárítjuk. Az így kapott 320 mg fehér, 229-231 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80 %.
5. példa
2-Γ1-(5,5-Difenil-pentil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
a) 3,3-Difenil-propionaldehid
Bemérünk 1,53 ml (30,7 mmol), metilén-dikloriddal készült 2,0 M oxalil-diklorid-oldatot, 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá, azután -70 °C-on cseppenként beadagolunk 4,35 ml (61,4 mmol) dimetil-szulfoxidot. Az adagolás végeztével 30 percig -70 °C-on keverjük az elegyet, majd becsepegtetjük 5,0 g (23,6 mmol) 3,3-difenil-propán-l-ol 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Ezt követően -70 °C-on keverjük az elegyet további 1 óra hosszat, majd 27 ml (141 mmol) trietil-amin hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk, azután kétszer 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 1 M sósavval, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 5,0 g, a címben megnevezett aldehidet kapunk. A termék sárgás olaj, a kitermelés 100 %.
• · · « • «
b) (E)-5,5-difenil-2-penténsav-etil-észter ml tetrahidrofuránban felszuszpendálunk 1,14 g (28,6 mmol) nátrium-hidridet, majd 0 °C-on, cseppenként beadagoljuk 6,13 ml (30,9 mmol) trietil-(foszfono-acetát) és 5 ml tetrahidrofurán elegyet. 20 percig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk a reakcióelegyet, azután a keletkezett víztiszta oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten becsepegtetjük 5,0 g (23,8 mmol), az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, 5 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót, azután 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk a szerves fázist, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó olajat 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk 6 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen olajként 5,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 75 %.
c) (E)-5,5-Difenil-2-pentén-l-ol
4,97 g (17,8 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott észtert feloldunk 30 ml toluolban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 39,1 ml (39,1 mmol) 1,0 M toluolus diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána 5 ml metanollal megbontjuk, majd 200 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot hozzáadva, további
3,5 órán át folytatjuk a kevertetést. Ezt követően 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 3,6 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 85 %.
d) (E)-5,5-Difenil-l-klór-2-pentén
2,22 g (16,6 mmol) N-klór-szukcinimidet feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -40 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten cseppenként beadagolunk 1,55 ml (21,1 mmol) dimetil-szulfidőt. A reakcióelegyet még 10 percig -40 °C-on, utána 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük -40 °C-ra és hozzácsepegtetjük 3,6 g (15,1 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Folytatjuk a kevertetést °C-on újabb 2 óra hosszáig, azután hagyjuk a reakcióeleszobahőmérsékletre melegedni, és további 30 perc múlva
300 ml hexánnal meghígítjuk. Az oldatot kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal egymást követően összerázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A visszamaradó 3,4 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 87
e) (E) - 2- Γ1- (5,5-Difenil-2-pentenil) -piperidin-4-il] -
-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
800 mg (3,70 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, azután 952 mg (3,70 mmol) fenti, d) pont szerinti vegyületet, valamint 536 mg (3,89 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig 50 °C-on keverjük, utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, azután a nyerstermékként visszamaradó olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, amelynek az olvadáspontja: 136-141 °C. A kitermelés 62 %.
f) 2-Γ1-(5,5-Difenil-pentil)-piperidin-4-il] -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
500 mg (1,36 mmol) fenti, e) pont szerinti terméket feloldunk 10 ml etanolban, az oldathoz argongáz alatt, szobahőmérsékleten 50 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután hidrogéngázzal· töltött ballont csatlakoztatunk a lombikhoz. Éjszakán át hidrogénezzük az elegyet, majd másnap Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási maradékot 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás el járással tisztítjuk, 2,5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 400 mg fehér, 121-124 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80 %.
g) 2-[1-(5,5-Difenil-pentil)-piperidin-4-ill - 2,3-dihid- ro-IH-izoindol-1-on-monohidroklorid
400 mg (0,91 mmol) fenti, az f) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml 20 %-os metanol—dietil-éter elegyben, majd hozzáadunk 4 ml (4,0 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A fehér csapadék formájában levált hidrokloridsót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, azután éjszakán át nagyvákuumban, 60 °C-on szárítjuk. Az így kapott 320 mg fehér, 208-211 °C olvadáspontú, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80 %.
6. példa
N-(1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -ciklohexánkarboxamid-monohidroklorid
a) N-Γ1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -ciklohexánkarboxamid
405 mg (1,22 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyület és 7 mg (5 mólszázalék) 4-(dimetil-amino)-piridin 8 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, argongáz alatt 296 μΐ (3,67 mmol) piridint és 171 μΐ (1,28 mmol) ciklohexánkarbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre meleged ni, 1 óra hosszat keverjük, azután metilén-dikloriddal és vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 1 M kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, azután metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket nagyvákuumban megszárítjuk. A nyersterméket 80 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat öszszeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 438 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék átlátszó, üvegszerű, szilárd anyag, a kitermelés 88 %.
b) N-Γ1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill-ciklohexánkarboxamid-monohidroklorid
430 mg (1,06 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 4 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadunk 2,12 ml (2,12 mmol) 1,0 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az opálossá vált, fehér, tej szerű oldatot vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 375 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A só 250 °C felett olvad.
7. példa
2- [1-(3-Butil-heptil) -piperidin-4-ill -2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on-monohidroklorid
a) Etil-(3-butil-2-heptenoát)
Bemérünk 1,01 g (25,3 mmol) 60 %-os, ásványolajban disz pergált nátrium-hidridet és 40 ml terahidrofuránt, majd az ígykapott szuszpenzióhoz 0 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 5,44 ml (27,4 mmol) trietil-(foszfono-acetát) és 5 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd addig keverjük, amíg tiszta, éles oldat keletkezik. Ekkor lehűtjük az elegyet -78 °C-ra, azután cseppenként beadagoljuk 3,0 g (21,1 mmol) 5-nonanon 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Még 1 óra hosszat -78 °C-on folytatjuk a kevertetést, utána a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a nyersterméket 400 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 15 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert A visszamaradó 1,63 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 37 %.
b) 3-Butil-2-heptén-l-ol
1,63 g (7,69 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 20 ml toluolban, azután 0 °C-on beadagolunk 16,9 ml (16,9 mmol) 1 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérékleten keverjük, 5 ml metanollal megbontjuk, majd 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá, azután éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap az elegyet 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és
4 · ·4 4 φ » r *·2 í · · · ··· kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 1,30 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 99 %.
c) 3-Butil-2-heptenil-klorid
Bemérünk 1,12 g (8,42 mmol) N-klór-szukcinimidet és 20 ml metilén-dikloridot, az így kapott szuszpenziót lehűtjük -40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, cseppenként beadagoljuk 0,79 ml (10,7 mmol) dimetil-szulfid 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően 30 percig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, azután visszahűtjük -40 °Cra, és 2 ml metilén-dikloridban oldva hozzáadunk 1,3 g (7,65 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyületet. További 2 óra hoszszáig -40 °C-on keverjük az elegyet, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 150 ml hexánnal meghígítjuk, majd kétszer 50 ml vízzel, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva, színtelen olajként 860 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 60 %.
d) 2- [1-(3-Butil-2-heptenil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
974 mg (4,51 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 14 ml N,N-dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva 850 mg (4,51 mmol) fenti, c) pont szerinti vegyületet, valamint 653 mg (4,74 mmol) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig 50 °C-on keverjük, utána lehűtjük szobahőmérsék54
V · · ··· « • · ·· ·** *· «r * « · • · · »·· • · « · »· ·♦ ·· letre, meghígítjuk 100 ml etil-acetáttal, majd kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó olajos nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,13 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 68 %.
e) 2-[1-(3-Butil-heptil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
500 mg (1,36 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml etanolban, az oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten 50 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután az argongázt hidrogéngázra cseréljük. A lombikhoz hidrogéngázzal töltött ballont csatlakoztatunk, azután éjszakán át hidrogénezzük az elegyet. Másnap a katalaizátort Celite-rétegeken kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, majd a párlási maradékot 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztijük, 2,5 % metanol—metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 480 mg viaszos, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 95 %.
f) 2-[1-(3-Bútil-heptil)-piperidin-4-ill - 2,3-dihidro-
-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
480 mg (1,30 mmol), a fenti e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml 20 %-os metanol—dietil-éter elegyben, majd hozzáadunk 4 ml (4,0 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A levált hidrokloridsót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, azután nagyvákuumban, 60 °C-on, éjszakán át szárítjuk. Az így kapott 300 mg fehér, szilárd, 185-187 °C-on olvadó anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 62 %. A termék elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
8. példa
N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-pentánsavamid-monohidroklorid
385 mg (1,16 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyület és 7 mg (5 mólszázalék) 4-(dimetil-amino)-piridin 8 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, argongáz alatt 282 μΐ (3,49 mmol) piridint és 147 μΐ (1,22 mmol) valeril-kloridot adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra hosszat keverjük, azután metilén-dikloriddal és vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt 1 M kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, azután metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó sárga szilárd nyersterméket nagyvákuumban megszárítjuk. Ezt követően a nyersterméket 75 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeönt• · · *
- 56 jük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 334 mg üvegszerű, átlátszó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 76 %. A termék olvadáspontja: 126-128 °C.
b) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -pentánsavamid-monohidroklorid
319 mg (0,84 mmol) fenti, a) pont szerinti terméket feloldunk 4 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 1,68 ml (1,68 mmol) 1,0 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot, majd az így keletkezett heterogén elegyet 30 percig keverjük. A levált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, végül vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 327 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A sárga, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 189-191 °C-on olvad, a kitermelés 72 %.
9. példa (E)-2-{l-Γ3-(2-Fenoxi-fenil)-allill -piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
a) 2-Fenoxi-benzil-alkohol
5,0 g (23,3 mmol) 2-fenoxi-benzoesavat feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 23,3 ml (23,3 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni, 8 óra hosszat keverjük, utána 5 ml metanollal megbontjuk, majd 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá. Éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, azután 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet,
- 57 majd a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 4,65 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 99 %.
b) 2-Fenoxi-benzaldehid
Bemérünk 15,1 ml (30,3 mmol) 2,0 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot, 100 ml mtilén-dikloriddal meghígítjuk, utána -70 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 4,25 ml (60,5 mmol) dimetil-szulfoxid és 5 ml metilén-diklorid elegyét. A reakcióelegyet még 30 percig -70 °C-on keverjük, azután cseppenként beadagoljuk 4,65 g (23,3 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított alkohol 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Folytatjuk a kevertetést -70 °C-on további 1 óra hosszáig, majd 27 ml trietil-amin hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk, utána kétszer 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 1 M sósavval, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint kétszer 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 4,63 g sárgás olaj a címben megnevezett aldehid, a kitermelés 100 %.
c) (E)-Etil- [3-(2-fenoxi-fenil)-akrilátl
1,12 g (28,1 mmol) nátrium-hidridet 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 0 °C-on, cseppenként a szuszpenzióhoz adjuk 6,04 ml (30,4 mmol) trietil-(foszfono-acetát) 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, ez alatt világos, tiszta, éles • «
- 58 oldat keletkezik, majd lehűtjük -78 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten cseppenként beadagoljuk 4,63 g (23,4 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A beadagolás végeztével hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, utána 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a nyerstermékként visszamaradó olajat 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 6,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 96 %.
d) (E)-3-(2-Fenoxi-fenil)-2-propén-l-ol
2,5 g (9,33 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk toluolban, azután 0 °C-on beadagolunk 20,5 ml (20,5 mmol) 1,0 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána 5 ml metanollal megbontjuk, majd hozzáadunk 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot. További 3,5 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, azután 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként viszszamaradó olajat 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljá59 rással tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 1,85 g színtelen olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 88 %.
e) (E)-3-(2-Fenoxí-fenil)-allil-klorid
1,11 g (8,33 mmol) N-klór-szukcinimidet feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, majd -40 °C-on, cseppenként 0,78 ml (10,6 mmol) dimetil-szulfidőt adunk az oldathoz. Az elegyet még 10 percig -40 °C-on, utána 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük -40 °C-ra, és cseppenként beadagoljuk 1,71 g (7,57 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyület metilén-dikloridos oldatát. A beadagolást követően 3 órán át -40 °C-on hagyjuk keveredni az elegyet, majd szobahőmérsékletre melegítjük, azután további 30 perc múlva 100 ml hexánnal meghígítjuk, kétszer 50 ml vízzel, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 1,72 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 93 %.
f) (E)-2 -{1-Γ3-(2-Fenoxi-fenil)-allill -piperidin-4-il}-2,3-dihidro-ΙΗ-izoindol-1-on
0,88 g (4,09 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml N,N-dimetil-formamidban, ehhez az oldathoz 2 ml N,N-dimetil-formamidban oldva 1,0 g (4,09 mmol) fenti, e) pont szerinti vegyületet, valamint 592 mg (4,29 mmol) kálium-karbonátot adunk, azután az elegyet 50 °C-on keverjük 14 órán át. A reakcióidő leteltével szobahő mérsékletre hűtjük az elegyet, 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, azután a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd a tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 1,1 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 63 %.
g) (E)-2-{l-[3-(2-Fenoxi-fenil)-allil]-piperidin-4-il·}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
500 mg (1,15 mmol) fenti, az f) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml 5:1 arányú dietil-éter— —metanol elegyben, azután hozzáadunk 1,5 ml (1,5 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldatból kivált hidrokloridsót szűrőre visszük, majd vákuumban, 60 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 300 mg fehér, 215-218 °C olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 55 %
10. példa
2,3-Dihidro-2-{1- Γ3-(2-metoxi-feni!)-propill -piperidin-4-il}-1H-izoindol-1-on-monohidroklorid
a) 3-(2-Metoxi-fenil)-propán-l-ol
2,0 g (11,1 mmol) 3-(2-metoxi-fenil)-propionsavat feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, azután 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 11,1 ml (11,1 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium- [tetrahidrido-aluminát]-oldatot. A beadagolást követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. Másnap 5 ml metanollal megbontjuk a reakcióelegyet, majd 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzáadása után ismét szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni éjszakán át, azután 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva színtelen olajként 1,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 81 %.
b) 1-(3-Bróm-propil)-2-metoxi-benzol
Bemérünk 620 mg (3,73 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 1,08 g (4,11 mmol) trifenil-foszfint és 10 ml metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 731 mg (4,11 mmol) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, majd 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 % metilén-dikloridot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 582 mg színtelen olaj a címben megnevezett brómvegyület, a kitermelés 68 %.
c) 2,3-Dihidro-2-(1-Γ3-(2-metoxi-fenil)-propill -piperidin-4-il)-lH-izoindol-l-on
549 mg (2,54 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml N,N-dimetil-forma62 midban majd 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva 582 mg (2,54 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyületet, valamint 386 mg (2,80 mmol) kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 14 órán át 50 °C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 560 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 61 %.
d) 2,3-Dihidro-2-(1-Γ3-(2-metoxi-fenil)-propill-piperidin-4-il}-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
500 mg (1,37 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 2 ml metanolban oldunk, majd hozzáadunk 1,5 ml (1,5 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot 70 °C-on, vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 300 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A sárgás, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 191-195 °C-on olvad, a kitermelés 60 %.
11. példa
6-Fluor-3,4-dihidro-3-{[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-metil} -1(2H)-naftalinon
a) Etil- [2-(3-fluor-benzil)-3-oxo-butirátl
500 ml, 10 % Ν,Ν-dimetil-formamidot és benzolt tartalmazó oldószerelegyhez 41 g (1,0 mól) 68,6 %-os nátrium-hidridet adunk, az elegyet jeges fürdőbe helyezzük, majd beagolunk 130 g (1,0 mól) etil-acetoacetátot. 30 percnyi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után 145 g (1,0 mól) 3-fluor-benzil-kloridot adunk az elegyhez. Ezt követően 3 óra hosszáig viszszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, az oldatból kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, azután a szűrletet vízre öntjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éter és benzol elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot desztilláljuk. A 3,33 kPa nyomáson (25 mmHg) 112 és 119 °C között forró párlatot összegyűjtve 133 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 56 %.
b) Dietil- [2-acetil-2-(3-fluor-benzil)-szukcinátl
Ugyanazt az eljárást követjük, mint a fenti a) pontban. Bemérünk 130 g (0,546 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított észtert, 67 g (0,546 mól) etil-(klór-acetát)-ot, 22,36 g (0,546 mól) 58,6 %-os nátrium-hidridet, valamint 400 ml, 20 % Ν,Ν-dimetil-formamidot és benzolt tartalmazó oldószerelegyet. Ezt követően visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet 21 órán át, azután a nyersterméket desztil
Iáijuk. Az így kapott cím szerinti észter tömege 119 g, a forráspontja 135-158 °C 26,6 Pa (0,2 mmHg) nyomáson, a kitermelés 67 %.
c) Dietil- [2-(3-fluor-benzol)-szukcinátl
119,3 g (0,368 mól) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 550 ml vízben, majd 45 g (1,10 mól) nátrium-hidroxid hozzáadása után az elegyet 23 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, dietil-éterrel összerázzuk, azután a vizes részt jeges hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A levált csapadékot kiszűrjük, majd forró benzolból átkristályosítjuk. Az így kapott 57,8 g, 120,5-121,5 °C-on olvadó termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 69 %.
d) 3-(3-Fluor-benzil)-3,4-dihidro-2,5-furándion
43,0 g (0,19 mól) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyület 100 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához 8 ml ecetsavat adunk, utána az elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vízmentes benzollal vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 10 ml benzolban feloldjuk, 70 ml skelly B-t adunk hozzá, azután jeges fürdővel hűtve az elegyet, a terméket kikristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, majd izopropil-alkohol és skelly B 60-68 °C forráspontú n-hexán frakció elegyéből még egyszer átkristályosítjuk. Az így kapott 55-57 °C olvadáspontú anyag a címben megnevezett vegyület, az átkristályosított termék tömege 24,0 g, a kitermelés 61 %.
e) 7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-2-naftalinkarbonsav
Bemérünk 500 ml nitrobenzolt, majd a hőmérsékletet mindvégig 20 és 25 °C között tartva, lassú ütemben beadagolunk 30,66 g (0,23 mól) alumínium-kloridot és 23,85 g (0,115 mól) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten keverjük 67 órán át, utána 360 g jég és 170 ml tömény sósav keverékére öntjük. A nitrobenzolt kidesztilláljuk a rendszerből, jeges fürdőbe helyezzük a visszamaradó oldatot, majd a kikristályosodott nyersterméket benzol és skelly B elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 20,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 146-147 °C, a kitermelés 84 %.
f) 7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-2-naftalinkarbonsav-metil-észter
5,0 g (0,024 mól) fenti, az e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25 ml metanolban, 1 ml tömény kénsavat adunk az oldathoz, azután az elegyet 40 órán át viszszafolyatő hűtő alatt forraljuk, vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot etil-acetát és 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket etil-acetát és skelly B elegyéből megkristályosítjuk, majd az egyszer átkristályosított terméket forró skelly B-ből még egyszer átkristályosítjuk. Ilyen módon 4,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja:
··· · • · · ··♦ • ♦ · ·
- 66 90-92 °C. A kitermelés 92 %.
g) 6-Fluor-3' , 4'-dihidro-spiro Γ1,3-dioxolán-2,1' (2' H) -naftalinl-3'-karbonsav-metil-észter
103,4 g (0,465 mól) fenti, az f) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 700 ml vízmentes benzolban, azután 78,5 ml (1,395 mól) etilénglikolt, valamint katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezt követően 66 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 82 g, 79-91 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett gyűrűs acetál, a kitermelés 66 %.
h) 6-Fluor-3' ,4' -dihidro-spiro Γ1,3-dioxolán-2,1' (2Ή) -naftalinl-3'-metanol
11,25 g (0,296 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot 700 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd beadagoljuk 78,8 g (0,296 mól) fenti, a g) pontban leírtak szerint előállított vegyület 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hűtés közben 22,5 ml vizet, valamint 18 ml 10 %os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, azután szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 78 %. Az elemanalízis értékei megegyeznek a számítottal.
• · · ♦
i) [ {6-Fluor-3' , 4'-dihidro-spiro[1,3-dioxolán-2, 1' (2 Ή) -naftalin]-3'-il}-metill-metánszulfonát
61,1 g (0,256 mól) fenti, a h) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 175 ml vízmentes piridinben, azután nitrogéngáz alatt, az oldat hőmérsékletét mindévig 10 és 15 °C között tartva, beadagolunk 27,15 ml (0,358 mól) metánszulf onil-kloridot . A reakcióelegyet 30 percig 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, majd további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután jeges vízre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ezután toluollal 35 °C-on, vízsugárszivattyúval szívatva még egyszer szárazra pároljuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 83,7 g, ez pontosan megegyezik a számítottal .
j) 6-Fluor-3,4-dihidro-3-{[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metil}-1(2H)-naftalinon
10,0 g (0,0316 mól) fenti, az i) pontban megadottak szerint előállított mezil-oxi-származékot feloldunk 150 ml, 25 % izobutil-metil-ketont és vízmentes etanolt tartalmazó oldószerelegyben, 2,7 g (0,0316 mól) nátrium-karbonátot 1-(2-metoxi-fenil)-piperazint, továbbá katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk az oldathoz, azután az elegyet 25 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot feloldjuk metilén-dikloridban. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-
-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtagjuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 100 ml 15 %-os sósavban, 4 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az oldatot megszűrjük, majd dietil-éterrel összerázzuk. A vizes részt meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk, majd ezt az utóbbi dietil-éteres extraktumot vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket metanolból kétszer átkristályosítva 6,57 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 56 %. A termék olvadáspontja: 111-113 °C.
12. példa
3-[(4-Fenil-piperazin-1-il)-metill -3,4-dihidro-1(2H)-naftalinon-monohidroklorid
a) Dietil-(2-acetil-2-benzil-szukcinát)
A vegyület előállítása során a 11. példa b) pontjában bemutatott eljárást követjük. A reakcióelegy összetétele a következő: 180 g (0,68 mól) benzil-acetoacetát, 105 g (0,86 mól) etil-(klór-acetát), 35,2 g (0,86) 58,6 %-os nátrium-hidrid és 300 ml, 10 % N,N-dimetil-formamidot, valamint vízmentes benzolt tartalmazó oldószerelegy. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a nyersterméket desztillációval tisztítjuk. A 40 Pa (0,3 mmHg) nyomáson 148-159 °C-on forró párlat a termék, amelynek a tömege 167,4 g, a kitermelés 63 %.
» ♦ ·* · ♦
b) 2-Benzil-borostvánkősav
A vegyület előállítása során a 11. példa c) pontjában megadott eljárást követjük. Bemérünk 167,4 g (0,54 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított észtert és 1500 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ilyen módon 95,8 g, a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 152156 °C. A kitermelés 85 %-a a számítottnak.
c) 3-Benzil-3,4-dihidro-2,5-furándion
A vegyület előállítása során ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 11 példa d) pontjában megadtuk. Ilyen módon 95,8 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületből 72 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 53 Pa (0,4 mmHg) nyomásnál 156 °C, a kitermelés 82 %. A termék szilárd anyag, amelyet forró benzolból kristályosítunk át, így az olvadáspontja: 94-96 °C.
d) 1,2,3,4-Tetrahidro-4-oxo-2-naftalinkarbonsav
A vegyület előállítása során ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a 11. példa e) pontjában megadtuk. Ezúttal 280 ml nitrobenzolban 55,7 g (0,29 mól), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 80 g (0,6 mól) alumínium- klór időt reagáltatunk. A nitrobenzolt kidesztilláljuk a rendszerből, és a vizes maradékból kristályosán kiválik a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 50,8 g, az olvadáspontja: 145-148 °C. A kitermelés 91 %.
• ♦
e) 1,2,3,4-Tetrahidro-4-oxo-2-naftalinkarbonsav-metil-észter
500 ml dietil-éterben oldott N-metil-N-nitrozo-karbamidhoz előbb 135 ml 40 %-os kálium-hidroxid-oldatot, majd 50,8 g (0,27 mól) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet adunk, miközben mindvégig jeges fürdővel hűtjük az elegyet. A beadagolást követően 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, utána ecetsavval elbontjuk a diazo-metán feleslegét, majd a dietil-éteres réteget 200 ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, 200 ml hígított ecetsavval, 200 ml híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyerstermék desztillációjával 50,3 g, 20 Pa (0,15 mmHg) nyomáson 124 °C forráspontú párlatot kapunk. Ez a párlat a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 91 %.
f) 3 f , 4' -Dihidro-spiro [1,3 -dioxolán-2,1' (2 Ή) -naftalinl -3'-karbonsav-metil-észter
A vegyület előállítása során a 11. példa g) pontjában megadottakat követjük, itt azonban 5,0 g (0,025 mól) fenti, az e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 4,8 ml (0,075 mól) etilénglikolt reagáltatunk 40 ml vízmentes benzolban, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióelegyet 64 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 6,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 95 %.
• ·Λ * · · · ··«· • · · · < · ·· ·· ··
g) 3',4'-Dihidro-spiro[1,3-dioxolán-2,1' (2 Ή)-naftalinl-31-metanol
A vegyület előállítása során ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 11. példa h) pontjában megadtuk. 7,3 g (0,028 mól) fenti, az f) pontban leírtak szerint előállított vegyületet reagáltatunk 1,06 g (0,028 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A nyersterméket desztillációval tisztítjuk, és ilyen módon 4,0 g, 20 Pa (0,15 mmHg) nyomáson 152-153 °C-on forró párlatot kapunk. Ez a párlat a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 62 %.
h) [ {3',4'-Dihidro-spiro[1,3-dioxolán-2,1' (2 Ή)-naftalinl -3'-il)-metil]-metánszulfonát
Ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt a 11. példa i) pontjában megadtuk, 3,16 g (0,144 mól) fenti, a g) pontban leírtak szerint előállítót vegyületet 1,6 ml (0,202 mól) metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk 30 ml piridinben. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük, és a levált csapadékot kiszűrjük. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 3,35 g, az olvadáspontja: 75-79 °C. A kitermelés 78 %.
i) 3- [ (4-Fenil-piperazin-l-il)-metil]-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon-monohidroklorid
1,43 g(0,048 mól) fenti, a h) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml oldószerelegyben, amelynek az összetevői izobutil-metil-keton és vízmentes etanol. Az oldathoz 0,71 g (0,048 mól) nátrium-karbonátot, valamint 1,77 g (0,011 mmol) 1-fenil-piperazint adunk, a reakció• ·· ·* ·· • ..:: :: :
- 72 elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20 órán át, majd a szilárd részecskéket kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot feloldjuk etil-acetátben. A szerves fázist vízzel és 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, azután elpárologtatjuk az oldószert, a visszamaradó anyagot felvesszük 100 ml 10 %-os sósavban, 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd dietil-éterrel összerázzuk. A vizes részt tömény nátrium-hidroxiddal 9-es pHjúra lúgosítjuk, dietil-éterrel-extraháljuk, azután az egyesített éteres extraktumot vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 200 ml dietil-éterben újból feloldjuk, az oldatot hidrogén-kloriddal telítjük, majd a levált csapadékot forró etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,43 g, a címben megnevezett hidrokloridsót kapunk, amelynek az olvadáspontja: 243-246 °C. A kitermelés 23 %.
13. példa
3,4-Dihidro-3 -{ [4-(2-metoxi-feni!)-piperazin-l-il]-karbonil}-1(2H)-naftalinon-monohidroklorid
a) 1,2,3,4-Tetrahidro-4-oxo-2-naftalinkarbonsav ml vízben feloldunk 6,7 g (0,12 mól) kálium-hidroxidot, majd az oldathoz 10,0 g (0,049 mól), a 12. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet 30 percig gyengén melegítjük, utána lehűtjük szobahőmérsékletre és 1 M sósavval megsavanyítjuk. A nyersterméket kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, majd foszfor(V)-oxid felett ··· ··4« ' · ·· · ··· ! · ·· ···
4»
- 73 megszárítjuk. Az így kapott 8,68 g, 148-150 °C termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 93 %.
b) 3,4-Dihidro-3-{Γ4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-karbonil)-1(2H)-naftalinon-monohidroklorid
9,5 g (0,05 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 8,38 ml (0,05 mól) trietil-amint feloldunk 125 ml metilén-dikloridban, azután -10 °C-on beadagolunk 6,58 ml (0,05 mól) izobutil-(klór-formiát)-ot. A reakcióelegyet még 10 percig -5 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, utána hozzáadjuk 9,61 g (0,05 mól) 1-(2-metoxi-fenil)-piperazin 25 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, eltávolítjuk a hűtőfürdőt, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 17 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet egymás után 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket újból feloldjuk dietil-éterben, hidrogén-kloridot buborékoltatunk át az oldaton, azután a levált hidrokloridsót kiszűrjük. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 15,45 g, az olvadáspontja: 197-199 °C. A kitermelés 85 %-a a számítottnak.
14. példa
3,4-Dihidro-3-{[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-metil}-1(2H)-naftalinon-dihidroklorid
a) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-{(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin
-1-il]-metil)-naftalin-l-ol
11,74 g (0,0322 mól), a 13. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet szabad bázis formájában feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd beadagoljuk 2,45 g (0,0644 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána hozzáadunk 5 ml vizet és 4 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük ezután az elegyet, majd a csapadékot kiszűrjük, a szűrőt tetrahidrofuránnal mossuk, végül a szúrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott 10,01 g szilárd termék a címben megnevezett vegyűlet, amely elemanalízis alapján 1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 89 %.
b) 3,4-Dihidro-3-{Γ4-(2-metoxi-fenil)-oiperazin-l~ill-metil]-1(2H)-naftalinon-dihidroklorid
4,91 g (0,014 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 120 ml benzolban, majd 3,93 g (0,035 mól) kálium-(terc-butilát)-ot, valamint 11,8 g (0,065 mól) benzofenont adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána vízzel összerázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, azután vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket újból feloldjuk dietil-éterben, hidrogén-kloridot buborékoltatunk át az oldaton, majd a levált sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 218-219 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 5,2 g, a kitermelés 87%.
15. példa
2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-5-klőr-lH-izoidol-l-on-monohidroklorid
a) 5-Klór-izo(benzo-furán)-1,3-dión
446,5 (2,23 mól) 4-klór-ftálsavat magában, minden oldó- szer nélkül hevítünk mindaddig, amíg már nem keletkezik több víz. Ilyen módon 415,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés megegyezik az elméletileg számítottal. A termék olvadáspontja: 138-140 °C.
b) 5-Klór-lH-izoindol-l,3(2H)-dión
Bemérünk 415,9 g (2,28 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet és 1000 ml 28 %-os ammónium-hidroxidót. Az elegyet melegíteni kezdjük, lassanként felmelegítjük 300 °C-ra, és addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, amíg már víz nem távozik a rendszerből. Ilyen módon 361,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 89 %.
c) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-5-klór-lH-izoindol-
-1,3(2H)-dión
10,0 g (55,2 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml pentil-alkoholban,
10,5 g (55,2 mmol) 4-amino-l-benzil-piperidint adunk az oldathoz, majd az elegyet 16 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás végeztével vákuumban bepároljuk az elegyet, utána a maradékot feloldjuk 250 ml kloroformban, vízzel összerázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket 400 ml diizopropil-éterben újból feloldjuk, ak- tív szénnel megderítjük az oldatot, azután szűrjük, és a szúrletet 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Az így kapott 19,0 fehér, 233-234,5 °C olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 97 %.
d) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-5-klór-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
5,5 g (14,1 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyület 40 ml ecetsavval és 8,25 ml tömény sósavval készült oldatához 4,2 g (35,3 mmol) fémónt adunk. A reakcióelegyet felmelegítjük 95-100 °C-ra, 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a pH-ját 5 %-os nátrium-hidroxid oldattal 9 fölötti értékre állítjuk, azután kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket feloldjuk 200 ml vízben, majd dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, aminek eredményeképpen 4,64 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék elemanalízis alapján 0,8 mólekvivalens hidrogén-kloridot és 0,2 mólekvivalens vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 269-271 °C. A kitermelés 87 %-a a számítottnak.
16. példa
2-{l- [3- (2-Fenoxi-fenil)-propil]-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
a) 2-(1-Γ3-(2-fenoxi-fenil)-propill-piperidin-4-il·}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
450 mg (1,06 mmol), a 9. példa f) pontjában leírtak sze♦ ···· * · · · · · rint előállított vegyületet feloldunk 10 ml etanolban, és szobahőmérsékleten, argongáz alatt 45 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. Az argongázt lecseréljük hidrogéngázra, utána hidrogéngázzal töltött ballont csatlakoztatunk a lombikhoz, majd az elegyet éjszakán át hidrogénezzük. Másnap Celite-rétegen megszűrjük az oldatot, a szűrletet szárazra pároljuk, azután a nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1,5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 450 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
b) 2-(1-Γ3-(2-Fenoxi-fenil)-propill -piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
450 mg (1,06 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml, 20 % metanolt és dietil-étert tartalmazó oldószerelegyben. Az oldathoz 2 ml (2,0 mmol), dietil-éterrel készült, 1 M hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd a kivált hidrokloridsót szűrűre visszük és dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a kiszűrt sót feloldjuk 80 ml metilén-dikloridban, az oldatott összerázzuk kétszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1,5 %-os metanol—metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, elpárologtatjuk az oldószert, azután a színtelen, olajos maradékot 20 % metanolt és hexánt tartalmazó oldószerelegyben feloldjuk, és • · · *
- 78 hozzáadunk 1 ml (1,0 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A levált hidrokloridsót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, végül éjszakán át, 60 °C-on, nagyvákuumban szárítjuk. Az így kapott 160 mg, 199-202 °C olvadásponté, fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 35 %. A termék elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz .
17. példa (Z)-2-Γ1-(5,5-Difenil-2-pentenil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on-monohidroklorid
a) (Z)-Metil-(5,5-Difenil-2-pentenoát)
Bemérünk 4,16 g (13,1 mmol) bisz(2,2,2-trifluor-etil)-[(metoxi-karbonil)-metil]-foszfonátot, 3,46 g (13,1 mmol) 18-korona-6-étert és 65 ml tetrahidrofuránt, majd az így kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on, cseppenként hozzáadunk 26,2 ml (13,1 mmol) 0,5 M toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. A reakcióelegyet még 15 percig 0 °C-on keverjük, utána lehűtjük -78 °C-ra, majd cseppenként beadagoljuk 5,0 g (23,8 mmol), az 5. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat -78 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, azután 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 250 g • · · • «
- 79 szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 6 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 2,2 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70 %.
b) (Z)-5,5-Difenil-2-pentén-l-ol
2,2 g (8,27 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 20 ml toluolban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 18, 2 ml (18,2 mmol) 1,0 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, utána 5 ml metanollal megbontjuk, majd 200 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést 3,5 órán át. A reakcióidő leteltével 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel végezve az eluálást. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen színtelen olajként 1,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 97 %.
c) (Z)-5,5-Difenil-l-klór-2-pentán
0,56 g (4,16 mmol) N-klór-szukcinimidet feloldunk 12 ml metilén-diklorid-ban, az oldatot lehűtjük -40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 0,4 ml (5,29 mmol) di♦ · · ♦ • * metil-szulfidőt. A reakcióelegyet még 10 percig -40 °C-on, utána további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük -40 °C-ra, és cseppenként beadagoljuk 0,9 g (3,78 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Újabb 2 óra hosszat -40 °C-on keverjük az elegyet, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni,majd 30 perc múlva 300 ml hexánnal meghígítjuk. A szerves oldószeres oldatot kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 0,9 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 93 %.
d) (Z)-2 - [1-(5,5-Difenil-2-pentenil)-piperidin-4-ill-
-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
756 mg (3,50 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 12 ml N,N-dimetil-formamidban azután az oldathoz 900 mg (3,50 mmol) fenti, c) pont szerinti vegyületet, valamint 531 mg (3,85 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 50 °C-on keveredni hagyjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, ezután kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk.
A nyerstermékként visszamaradó olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva 950 mg fehér, 138-140 °C-on olvadó, szilárd ter méket kapunk. Ez a termék a címben megnevezett vegyület, a ki termelés 62 ·· · ·
e) (Ζ)-2-Γ1-(5,5-Difenil-2-pentenil)-piperidin-4-ill-
-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
500 mg (1,15 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml metanolban, hozzáadunk 1,5 ml (1,5 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot, majd az elegyet szárazra pároljuk. A fehér szilárd maradékot vákuumban, 60 °C-on megszárítva 300 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A 147-177 °C olvadáspontú termék elemanalízis alapján 1,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 80 %.
18. példa
N-[1-3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2-metoxi-benzamid-monohidroklorid
a) N-Γ1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2-metoxi-benzamid
503 mg (1,52 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 8 ml metilén-dikloriddal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 370 μ.1 (4,52 mmol) piridint, majd ezt követően 238 μΐ (1,59 mmol) o-anizoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra hosszáig keverjük, utána metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, azután a vizes részt 1 N kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, utána elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó sárga olajat nagyváku··· * • · ·· umban megszárítjuk, majd 180 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 2 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk az oszlopot, és ilyen módon 336 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék sárga, szilárd anyag, amelynek az olvadáspontja: 96-98 °C, a kitermelés 56 %.
b) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill-2-metoxi-benzamid-monohidroklorid
364 mg (0,85 mmol fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 4 ml metilén-dikloridban, majd frissen készített, telített dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adva hozzá, megképezzük a hidrokloridsót. A fehér, tej szerű, átlátszatlan elegyet bepároljuk, és a párlási maradékot megszárítjuk. Az így kapott 329 mg piszkosfehér színű, 170-172 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 83 %. A termék elemanalízis alapján 1,11 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
19. példa
N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-benzamid-monohidroklorid
a) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-benzamid
A vegyületet a 18. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő úgy, hogy 485 mg (1,46 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet, 336 μΐ (4,38 mmol) piridint és 200 μΐ (1,54 mmol) o-toluoil-kloridot reagáltatunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva sz oszlopot. Az így kapott 345 mg sárga, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 67 %-a a számítottnak.
b) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-benzamid-monohidroklorid
342 mg (0,83 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldunk 2 ml metilén-dikloridban, majd frissen készített, telített dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával megképezzük a hidrokloridsót. A fehér, tej szerű, átlátszatlan elegyet bepároljuk, azután a dietil-éter maradékának eltávolítása végett a visszamaradó sóhoz metilén-dikloridot adunk és újból bepároljuk, végül a sót vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 348 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 94 %. A fehér, szilárd, 237-239 °C olvadáspontú termék elemanalízis alapján 1,15 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
20. példa
N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2-piridinkarboxamid-monohidroklorid
a) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2-piridinkarboxamid
199 mg (1,62 mmol) pikolinsavat 2,5 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, azután keverés közben ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 225 pl (1,62 mmol trietil-amint. Miután az összes szilárd anyag beoldódott, ·· · ·
- 84 412 mg (1,62 mmol) bisz(2-oxo-oxazolidin-3-il)-foszfinil-kloridot adunk az elegyhez, és még 30 percig folytatjuk a kevertetést. Közben 412 mg (1,62 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet szabad bázissá alakítunk oly módon, hogy metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot nátrium-hidorgén-karbonát-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó barna olajat 1 ml vízmentes metilén-dikloridban újból feloldjuk, és ezt az oldatot adjuk a reakcióelegyhez. Ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, majd vízzel, valamint 4 M sósavval megbontjuk, végül metilén-dikloriddal meghígítjuk. A vizes fázist 1 M kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, azután kétszer egymást követően extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó 554 mg barna olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az oszlopot etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyével eluáljuk, aminek eredményeképpen barna, üvegszerű termék formájában 316 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 58 %.
b) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2-piridinkarboxamid-monohidroklorid
A fenti a) pont szerinti vegyület hidrokloridsóját a 18. példa b) pontjában ismertetett eljárással állítjuk elő. Ilyen módon 316 mg (0,83 mmol) a) pont szerinti vegyületből 336 mg, a címben megnevezett hidrkloridsót kapunk, a kitermelés 83 %. A sárga, szilárd termék, amelynek az olvadáspontja: 109-116 »
°C, az elemanalízis alapján 1,42 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
21. példa
N-Γ1-(3,3 -Difenil-propil)-piperidin-4-il]-N-metil-benzamid-monohidroklorid
a) 1-(3,3-Difenil-propil)-4-(metil-amino)-piperidin
550 mg (1,4 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, 0 °C-on beadagolunk 8,4 ml (8,4 mmol; 6 ekvivalens) 1 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot, azután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. 15 órával később a reakcióelegyet felmelegítjük 60 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat, majd telített, vizes nátrium-szulfát oldat lassú, óvatos hozzáadásával megbontjuk. Az így keletkezett heterogén elegyhez szilárd nátrium-szulfátot adunk, majd 30 percnyi kevertetés után a nem oldódó, szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet bepárolva viszkózus, halványsárga olaj formájában 400 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 93 %. Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) N- [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill-N-metil-benzamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 390 mg (1,3 mmol) fenti, a) pont szerinti nyersterméket, 158 μΐ (1,4 mmol) piridint és 166 μΐ (1,4 mmol) benzoil-kloridot reagáltatunk a 18.
f
példa a) pontjában megdott eljárást követve. A nyersterméket 75 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1,5 % metanolt és (terc-butil)-metil-étert tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 472 mg halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 88 %.
c) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-N-metil-benzamid-monohidroklorid
460 mg (1,1 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml dietil-éter és 1 ml metilén-diklorid elegyében, majd feleslegben véve telített, dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és a keletkezett szuszpenziót 20 percig keverjük. A szilárd réteget kiszűrjük, dietil-éterrel alaposan átmossuk, jól leszívatjuk, végül az oldószer maradékának eltávolítása végett vákuum-szárítószekrényben, 52 °C-on, teljes vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 540 mg fehér, 216-217 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 82 %.
22-44. példák ^z itt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő azokat a találmány szerinti (I') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szimbólumok jelentése az 1. táblázatban meg adott .
···· «· «·« •« · · · r ·
1. táblázat
A példa
száma Ra Rb Rc Rd Re
22 H H H F H
23 H H H propoxi- H
24 H H F Cl H
25 H H CF3 H H
26 H och3 H H ciklohexil-
27 H H H benzil- H
28 benzil-oxi- H H H H
29 H H fenil- H ciklopentil-metil-
30 F Cl H H H
31 H H H fenil-tio- H
32 H H Cl H H
33 H H H 4-klór-fenil- H
34 H H H H 2-(3piridil)-vinil
35 H H H Cl H
36 H H ch3 H H
37 H ch3 H 2-tienil- H
38 sch3 H H H H
39 H H och3 H butil-
40 H H H sch3 H
41 H H H H pentil-
42 H H H 2-propinil- H
43 H ciklopropil H H H
44 H H H ciklopropil H
-metil• « ·
- 88 45-63. példák
Hasonlóképpen állíthatjuk elő azokat a (II') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése a következő :
(2,6-dimetoxi-benzoil)-amino-, (2,4,6-triklór-benzoil-amino-,
N-allil-N-(ciklohexil-karbonil)-amino-, [(perhidropentalén-1-il)-karbonil]-amino-, (1,1-dimetil-butiril-amino-, [2-(2-piridil-oxi)-benzoil]-amino-, [3-(2-tienil-oxi)-benzoil]-amino-, [2-(4-piridil)-benzoil]-amino-, [3-(fenil-tio)-benzoil]-amino-, [2-(butil-tio)-benzoil]-amino-, [2-(ciklohexil-oxi)-benzoil]-amino-, (3-benzil-benzoil)-amino-, (2-izobutil-benzoil)-amino- , (2-allil-benzoil)-amino-, N-metil-N-(4-piridil-karbonil)-amino-, (2-kinolil-karbonil)-amino-, [1,l-dimetil-3-(2-tienil)-propionil]-amino-, [(l-metil-indol-2-il)-karbonil]-aminovagy [2-(benzil-tio)-benzoil]-amino-csoport.
64-204. példák
Hasonlóképpen állíthatjuk elő azokat a találmány szerinti (I''), (II'') és (II''') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése a következő:
3.3- diciklohexil-propil-, 3-ciklohexil-3-fenil-propil-, 3,3-
-diciklopentil-propil-, 3,3-bisz(4-piridil)-propil-, 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-propil-, 3,3-bisz[4-(trifluor-metil)-fenil] -propil- , 3,3-bisz(4-metoxi-fenil)-propil-, 3,3-bisz(3-klór-fenil)-propil-, 3,3-bisz(3,5-dimetil-fenil)-propil-,
3.3- bisz(2-metil-fenil)-propil-, 3-fenil-3-(4-piridil-propil-,
3.4- difenil-butil-, 2-benzil-3-fenil-propil-, 3,3-difenoxi89
-propil-, 3,3-bisz(5-metil-tiofén-2-il)-propil-, 3-(2-bifenilil)-propil-, 3-(2-benzil-fenil)-propil-, 3-[4-(fenil-tio)-fenil·] -propil- , (E)-5-(2-izobutil-fenil-4-pentenil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-(1-butil-pentil)-fenil-, 4-(difenil-metil)-ciklohexil-, 4-bifenilil-, 2-(2-naftil)-etil-, 2-(2-kinolil)-etil-,
3- (l-metil-lH-benzimidazol-2-il)-propil-, 3-fenil-3-fenoxi-pro- pil-, 4-(diciklohexil-metil)-fenil-, 4-[ciklopentil-(3-fenil-propoxi)-metil]-fenil-, 4-(l-fenil-4-metil-pentil)-fenil-,
4'-izobutil-bifenil-4-il-, 4-[(benzil-oxi)-fenil-metil]-naftalin-l-il-, 3'-fenoxi-bifenil-4-il-, 6-benzil-piridin-3-il-,
5-[(benzil-oxi)-fenil-metil]-pirimidin-2-il-, 5-(3-fenil-pro- pil)-tiofén-2-il-, 4-(2-izobutil-fenoxi)-fenil-, 4-[2-(fenoxi-metil)-benzil]-fenil-, 4-(fenil-fenoxi-metil)-fenil-,
4- [bisz(benzil-oxi)-metil]-fenil-, 2-[9-(2-ciklopropil-etil)-
-fluorén-9-il]-etil-, 4-(9-propil-fluorén-9-il)-butil-, (Z)-4-[9-(3-fenil-propil)-xantén-9-il]-2-butenil-, 2-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil-, 4-(9-fluorenil)-fenil-, (E)-4-[9-(3-metil-2-butenil)-fluorén-9-il]-2-butenil- vagy 4-[(9-propil-xantén-9-il)-metil]-fenil-csoport.
205. példa
2- (1-Adamantil) -N- Γ1- (3,3-difenil-propil) -piperidin-4-il]-acetamid
a) [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -ammónium-klorid
A vegyületet az 1. példa e) pontjában megadottak szerint állítjuk elő.
b) 1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-amin
2,2 g fenti, a) pont szerinti hidrokloridsót felszuszpendálunk 25 ml metilén-dikloridban, a szuszpenziót összerázzuk 15 ml 1 M kálium-hidroxid-oldattal, azután a szerves fázist vattadugón átszűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 1,68 g víztiszta olaj a címben megnevezett amin, a kitermelés 95 %. Az így kapott terméket minden további tisztítás vagy analitikai vizsgálat nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) 2-(1-Adamantil)-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-acetamid
A fenti b) pontban leírtak szerint előállított amin acilezését az általánosan ismert karbodiimides kapcsolással végezzük. Az eljárást egy Zymark Benchmat^ robot-szintetizátor alkalmazásával automatizáltuk, a berendezésben történik a sav és az amin összekapcsolása, valamint a keletkezett savamid tisztítása. A Zymark Benchmate® robot-szintetizátor vezérlését egy IBM személyi számítógép végzi, a számítógép a megfelelő program alapján utasítja a Benchmate® szintetizátort az adott művelet elvégzésére. A fenti b) pont szerinti szabad aminból és egy karbonsavból a savamid előállítása szabványosított műveletsoron keresztül történik.
Egy 16x100 mm méretű kémcsőbe bemérünk 47 mg (0,24 mmol;
ekvivalens) pakkal lazán
1-adamantán-ecetsavat, a csövet egy műanyag kulezárjuk; azután a Benchmate© a következő műveleteket hajtja végre:
1. Beadagol 500 μΐ (12,5 mg; 0,092 mmol; 1,5 ekvivalens) 25 mg/ml koncentrációjú, N,N-dimetil-formamiddal készült
1-hidroxi-benzo-triazol-oldatot.
2. Beadagol 500 μΐ (11,5 mg; 0,092 mmol; 1,5 ekvivalens) 23 mg/ml koncentrációjú, metilén-dikloriddal készült N,N'-diizopropil-karbodiimid-oldatot.
3. Beadagol 500 μΐ (18 mg; 0,61 mmol; 1 ekvivalens) 36 mg/ml koncentrációjú, a fenti b) pont szerinti aminból metilén-dikloriddal készült oldatot.
4. 3 ml metilén-dikloriddal átmossa a fecskendőt.
5. Egy örvénymozgású (vortex) keverővei, 3-as fokozatban 15 másodpercig tartó üzemben összekeveri a cső tartalmát.
óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás analízis (10 % metanol + 1 % ammónium-hidroxid metilén-dikloridban; jődgőz; az amin Rf-értéke: 0,13) azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált, kiindulási aminovegyületet már nem tartalmaz az elegy.
A reakcióelegyben található savamid tisztítását ioncserélő kromatográfiával, egy szilárd fázisú, cserélhető betétes oszlopon, szintén a robot-szintetizátor végzi az alábbi program szerint:
1. A Varian szilárd fázisú extrakciós oszlopot (500 mg;
SCX kationcserélő) kondicionálja, 0,25 ml/s sebességgel 10 ml metanolt hajt át az oszlopon.
2. A reakcióelegyet 0,05 ml/s sebességgel felviszi az oszlopra.
3. Az oszlopot 0,1 ml/s sebességgel, kétszer 10 ml metanollal átmossa.
4. Az oszlopot 0,1 ml/s sebességgel, 2 ml 0,1 M metanolos ammóniaoldattal átmossa.
5. Az oszlopot 0,1 ml/s sebességgel, 2 ml 1 M metanolos ammóniaoldattal eluálja, és az eluátumot egy tárázott csőbe gyűjti.
Minden egyes alkalommal, amikor a készülék oldatot vagy oldószert visz fel az oszlopra, utána 1,8 ml levegőt adagol, és a reakcióelegynek az ioncserélő oszlopra történő felvitelekor 10 másodpercig késlelteti a folyamatos oldószeradagolást.
A terméket tartalmazó oldatot egy Savant Speed Vác készülékben, hozzávetőleg 270 Pa (2mmHg) nyomáson tartva 5 óra hosszáig, bepároljuk. Az oldószer végső nyomainak eltávolítását úgy végezzük, hogy a párlási maradékot 14 órán át nagyvákuumban (2 Pa, 0,015 mmHg) tartjuk. Ilyen módon 22 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 77 %. A termék analízise nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással és tömegspektrometriás méréssel történt.
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 471 (M+H).
206-276. példák
A 205. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a találmány szerinti vegyületek közül a következőket:
206. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-bifenilkarboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 475 (M+H).
207. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-fenil-propiolsavamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 423 (M+H).
208. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-9H-fluorén-4-karboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 487 (M+H).
209. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-9-antracénkarboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 499 (M+H).
210. 2-Bróm-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 477 (M+H),
479 (M+H+2).
211. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-klór-benzamid Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 433 (M+H).
212. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-diklór-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 467 (M+H),
469 (M+H+2).
213. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,4-diklór-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 467 (M+H),
469 (M+H+2).
214. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,4-diklór-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 467 (M+H),
469 (M+H+2).
215. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(trifluor-metil)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 467 (M+H).
216. 2-Benzil-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 489 (M+H).
217. 3-Ciano-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 424 (M+H).
218. 3-Bróm-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benz- amid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 477 (M+H),
479 (M+H+2).
219. N- [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-klór-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 433 (M+H).
220. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -3-(trifluor-metil)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 467 (M+H).
221. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-1-naftoesavamid Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 449 (M+H).
222. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-piperonilsavamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 443 (M+H).
223. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(fenoxi-metil)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 505 (M+H).
224. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-fluor-3-
-(trifluor-metil)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 485 (M+H).
225. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-fluor-6-
-(trifluor-metil)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 485 (M+H).
226. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,4,6-trifluor-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 453 (M+H).
227. 2-Ciano-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 424 (M+H).
228. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-5-kinolinkarboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 450 (M+H).
229. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-1-adamantánkarboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 457 (M+H).
230. 2-(Benzil-oxi)-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 505 (M+H).
231. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -kámfor-3-karboxamid [(231) képletű vegyület]
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 473 (M+H).
232. ( + )-exo-N- [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-norbornán-karboxamid [(232) képletű vegyület] Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 417 (M+H).
233. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-(metil-tio)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 445 (M+H).
234. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-
-benzo-furán-4-karboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 441 (M+H).
235. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzo-tiazol-
- 6-karboxamid Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 456 (M+H).
236. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-1,2-dihidro-3-oxo-3H-indazol-4-karboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 455 (M+H).
237. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(4-tolil-szulfinil)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 537 (M+H).
238. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-ciklo- hexán-karboxamid (cisz- és transz-izomer keverék) Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 419 (M+H).
239. N- [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -3-metoxi-ciklo hexán-karboxamid (cisz- és transz-izomer keverék) Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 435 (M+H).
240. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-etoxi-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 443 (M+H).
241. N-[1-(3,3-Difenil-propil-piperidin-4-il]-3-metil-flavon-8 -karboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 557 (M+H).
• · t
242. N- [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(dimetil-amino)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 442 (M+H).
243. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-etoxi-l-naftoesavamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 493 (M+H).
244. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetil-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 427 (M+H).
245. N- [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-metil-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 413 (M+H).
246. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-9-fluorenon-
-1-karboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 501 (M+H).
247. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -9-fluorenon-
-4-karboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 501 (M+H).
248. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-etoxi-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 443 (M+H).
249. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -3-metoxi-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 429 (M+H).
250. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(metil-amino)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 428 (M+H).
251. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-(fenil-amino)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 490 (M+H).
252. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[(fenil-tio)-metil]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 521 (M+H).
253. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-(trifluor-metoxi)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 483 (M+H).
254. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(4-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 566 (M+H).
255. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-[2-(2-tienil)-
-etil]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 509 (M+H).
• · · · « * · · · · · • ·♦·♦·«
- 100 -
256. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-(4-fluor-ben- zolszulfonamido)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 572 (M+H).
257. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-5-nitro-2- (2-
-tienil-tio)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 558 (M+H).
258. (E)-Ν-Γ1-(3.3- -Difenil-propil) -piperidin-4-il] -2- [2- (2-ti-
enil)-vinil]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 507 (M+H).
259. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-[1-(6-klór-piridazin-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-5-metoxi-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 635 (M+H).
260. N- [1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[(4-metoxi-fenil)-tio]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 537 (M+H).
261. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-{[2-(metil-karbamoil)-fenil]-tio}-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 564 (M+H).
262. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(1-naftil-tio)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 557 (M+H).
··· ·
- 101 -
263. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] - 8-(fenil-tio)-1-naftoesavamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 557 (M+H).
264. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-(2-tolil-tio) -benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 521 (M+H).
265. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(1-naftil-szulfinil)-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 573 (M+H).
266. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[(fenil-szulfinil)-metil]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 537 (M+H).
267. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-[(5-klór-piridin-3-il)-oxi]-5-nitro-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 571 (M+H).
268. 3-Benzoil-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 503 (M+H).
269. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-fenoxi-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 491 (M+H).
··* » • · • · ··
- 102 -
270. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,5-ciklohexadiénkarboxamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 415 (M+H).
271. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-tiofén-glikolsavamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 433 (M+H).
272. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-N'-(2-propinil) -fumársavamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 430 (M+H).
273. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-bicik- lo[3.3.1]non-2-én-7-karboxamid [(273) képletű vegyület] Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 443 (M+H).
274. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,4,6-trimetil-benzamid
Tömegspektrum (Cl, pozitív ionok): 441 (M+H).
275. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesavamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 453 (M+H).
276. N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-fenoxi-benzamid
Tömegspektrum (elektrospray, pozitív ionok): 491 (M+H).
• · » ·· » » · • · 4 · · 44 » ·Λ·
- 103 -
277. példa (Ζ)-2-(1-Γ3-(2-Fenoxi-fenil)-allil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro- lH-izoindol-1 -on-monohidroklorid
a) 2-Fenoxi-benzil-alkohol
2,5 g (11,7 mmol) 2-fenoxi-benzoesavat (Aldrich) feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on beadagolunk 17,5 ml (17,5 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános borán—tétrahidrofurán-komplex-oldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 2 ml 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán eleggyel megbontjuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 200 ml dietil-éterrel összerázzuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 2,3 g, a kitermelés 95 %.
b) 2-Fenoxi-benzaldehid
Bemérünk 4,23 ml (8,45 mmol) 2,0 M oxalil-diklorid-oldatot, 20 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd -74 °C-on, cseppenként beadagoljuk 1,2 ml (16,9 mmol) dimetil-szulfoxid és 1 ml metilén-diklorid elegyét. A reakcióelegyet 1 óra hoszszat -74 °C-on keverjük, utána cseppenként hozzáadjuk 1,3 g (6,50 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 4 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, és folytatjuk a kevertetést -74 °C-on további 1,5 órán át. Ezt követően 5,4 ml (39 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, azután hagyjuk, hogy lassan, hozzávetőleg 1 óra alatt szobahőmérsékletre • « ··· ·
104 melegedjék. 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd kétszer 30 ml 1 M sósavval, kétszer 30 ml vízzel, kétszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk az elegyet, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó 1,29 g olaj a címben megnevezett aldehid, a kitermelés 100 %.
c) (Z)-Metil[3-(2-fenoxi-fenil)-akrilátl ml tetrahidrofuránban feloldunk 3,04 g (9,56 mmol) bisz(2,2,2 -trifluor-etil)-[(metoxi-karbonil)-metil]-foszfonátot és 2,53 g (9,56 mmol) 18-korona-6-étert, azután 0 °C-on 19,1 ml (9,56 mmol) 0,5 M toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil) -amid-oldatot adunk az elegyhez. Még 30 percig 0 °C-on keverjük a reakciőelegyet, majd lehűtjük -78 °C-ra, és beadagoljuk 1,72 g (8,79 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított aldehid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. További 1 óra hosszat -78 °C-on hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, utána 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 200 ml etil-acetáttal összerázzuk, és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 200 g szilikagélen tisztítjuk, 5 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,38 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 58 %.
- 105 -
d) (Z)-3-(2-Fenoxi-fenil)-2-propén-l-ol
1,38 g (5,15 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd 0°C-on, cseppenként beadagolunk 11,3 ml (11,3 mmol) 1,0 M hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A lombik alól eltávolítjuk a jeges fürdőt, a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután 2 ml metanol, valamint 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzáadásával megbontjuk. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést éjszakán át, majd másnap 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 150 g szilikagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 1,24 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
e) (Z)-3-(2-Fenoxi-fenil)-allil-klorid
802 mg (6,01 mmol) N-klór-szukcinimid 15 ml metilén-dikloriddal készült és -40 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként 0,56 ml (7,64 mmol) dimetil-szulfidőt adunk. Az elegyet még 10 percig -40 °C-on, utána 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük -40 °C-ra. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 1,24 g (5,46 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyület 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, további 2 óra hosszáig -40 °C-on keverjük a reakcióele- 106 gyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután 30 perccel később 300 ml hexánnal meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,12 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 84 %.
f) (Z)-2-{l-Γ3-(2-Fenoxi-fenil)-allil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
600 mg (2,45 mmol) fenti, e) pont szerinti vegyületet feloldunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, majd 530 mg (2,45 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2,3-dihidro-2-(4-piperidinil)-ΙΗ-izoindol-l-ont, valamint 372 mg (2,69 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át 55 °C-on keverjük, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 100 g szilikagélen tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot, ami színtelen olaj, feloldjuk 2 ml metanolban, majd 3 ml (3,0 mmol) 1,0 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával megképezzük a hidrokloridsót. Az oldatból kivált sót szűrőre visszük, azután vákuumban, 60 °Con megszárítjuk. Az így kapott 490 mg fehér, 196-198 °C olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80 %.
107 ·· · * » · * · • ··· 4 V · ··«·
278. példa
2-{1-Γ4-(Fenil-hidroxi-metil)-fenil]-piperidin-4-il·}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 2-[1-(4-Formil-fenil)-piperidin-l-il] -2,3-dihidro-IH-izoindol-l-on
Bemérünk 15,0 g (69,6 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 8,61 g (69,6 mmol) 4-fluor-benzaldehidet és 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot, majd az így kapott oldathoz 10,6 g (76,5 mmol) kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 24 órán át 125 °C-on keverjük, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, meghígítjuk 500 ml metilén-dikloriddal, majd négyszer 180 ml vízzel és kétszer 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Nyerstermékként szilárd massza marad vissza, ezt 10 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, újabb 10 ml etil-acetáttal mossuk, majd szűrőre visszük, aminek eredményeképpen 17,8 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, az olvadáspontja: 211-214 °C, a kitermelés 80 %.
b) 2-{1-[4-(Fenil-hidroxi-metil)-fenil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
2,30 g (7,19 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 7,91 ml (7,91 mmol) 1,0 M fenil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet 4 óra hoszszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, így az teljesen kitisztul, azután 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal meg• · · · · ·
- 108 bontjuk, 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 200 g szilikagélen tisztítjuk, az eluens 10 % acetont és metilén-dikloridot tartalmazó oldószerelegy. A tiszta frakciókat öszszeöntve és bepárolva 1,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 52 %. A fehér, szilárd termék olvadáspontja: 164-166 °C, elemanalízis alapján 0,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
279. példa
2-[1-(4-Benzil-fenil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol- 1-on
300 g (0,75 mmol), a 278. példában leírtak szerint előállított vegyületet és 0,24 ml (1,50 mmol) trietil-szilánt feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten cseppenként beadagolunk 0,18 ml (1,50 mmol) bór-trifluorid—dietil-éter (1/1) reagenst. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, utána 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és a szerves fázist kétszer 30 ml vízzel, valamint kétszer 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 50 g szilikagélen tisztítjuk, 30 % acetont és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldószert el109 párologtatjuk. Az így kapott 96 mg fehér, szilárd, 151-155 °Con olvadó anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 34 %-a a számítottnak. A termék elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
280. példa
2-[1-(4-Benzoil-fenil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
3,0 g (15,0 mmol) 4-fluor-benzofenon (Aldrich) és 3,24 g (15,00 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 30 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához 2,28 g (16,5 mmol) kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd kétszer 70 ml vízzel és kétszer 70 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 300 g szilikagélen tisztítjuk, 4 % acetont tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 3,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A sárgás, szilárd termék 173-175 °C-on olvad, a kitermelés 59 %.
110
281. példa
2-(1-[4-(Difenil-metil)-fenil 1 -piperidin-4-il·}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 2-(1- [4-(Difenil-hidroxi-metil)-fenil]-piperidin-4-
-il}-2,3-dihidro-ΙΗ-izoindol-l-on
2,0 g (5,05 mmol), a 280. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, azután 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 5,55 ml (5,55 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános fenil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, utána 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 200 g szilikagélen, melynek során az oszlopot 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk. A tiszta frakciókat összeöntve, és az oldószert elpárologtatva 400 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 17 %. A fehér, szilárd termék olvadáspontja: 163-166 °C.
b) 2-(1- [4-(Difenil-metil)-fenil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-ΙΗ-izoindol-l-on
150 mg (0,32 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 1 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután hozzáadunk 0,06 ml (0,35 mmol) trietil-szilánt. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. 50 ml dietil-éterrel meg
111 hígítjuk az elegyet, azután a szerves fázist kétszer 20 ml vízzel és kétszer 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 50 g szilikagélen tisztítjuk, 10 % acetont és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 120 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A fehér, szilárd termék olvadáspontja: 162-165 °C, a kitermelés 77 %.
282. példa (Z)-N-Γ1-(5,5-Difenil-2-pentenil)-piperidin-4-ill -2-fenoxi-benzamid
a) (Z)-4-Amino-l-(5,5-difenil-2-pentenil)-piperidin a/1. (Z)- [ (terc-Butoxi-karbonil)-amino]-1-(5,5-difenil-2-pentenil)-piperidin
Bemérünk 1,16 g (5,78 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított (4-piperidinil)-karbamidsav-(terc-butil)-észtert, 1,35 g (5,26 mmol) (Z)-5,5-difenil-l-klór-2-pentént, 799 mg (5,78 mmol) kálium-karbonátot és 15 ml N,N-dimetil-formamidot, azután az így kapott szuszpenziót állandó keverés közben 60 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó sötét olajat 150 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk, aminek eredményeképpen 1,82 g, a címben megnevezett
112 vegyületet kapunk. A piszkosfehér színű termék 105-108 °C-on olvad, elemanalízis alapján 0,35 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 82 %.
a/2. (Z)-4-Amino-l-(5,5-difenil-2-pentenil)-piperidin
1,44 g (34,31 mmol) fenti, az a/1. pontban leírtak szerint kapott vegyülethez 8,5 ml (34,32 mmol) 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet kétszer egymás után metilén-dikloriddal bepároljuk, végül a párlási maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 1,42 g piszkosfehér színű, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület dihidrokloridsója, a kitermelés 100 %.
A szabad bázist úgy kapjuk meg, hogy a dihidrokloridsót metilén-dikloridban oldjuk, illetve szuszpendáljuk, majd 1 M kálium-hidroxid-oldattal összerázzuk. A metilén-dikloridos oldatot vattacsomón megszűrjük, azután az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó amint minden további analitikai vizsgálat nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) (Z)-N-(1-(5,5-Difenil-2-pentenil)-piperidin-4-ill-
-2-fenoxi-benzamid
197 mg (0,9 mmol; 1,5 ekvivalens) 2-fenoxi-benzoesavat (Aldrich) és 124 mg (0,9 mmol; 1,5 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazolt feloldunk 10 ml metilén-diklorid és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyében. Az oldathoz előbb 144 μΐ (0,9 mmol;
1,5 ekvivalens) N,N'-diizopropil-karbodiimidet adunk, azután beadagoljuk 196 mg (0,6 mmol; 1 ekvivalens) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított amin 2,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. 17 órányi reagáltatás után az elegyet me
113 tilén-dikloriddal meghígítjuk, 1 M kálium-hidroxid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist vattacsomón megszűrjük és bepároljuk. A viszkózus heterogén maradékot 75 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4 % metanolt és metilén
-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az
Az oszlopról lehozott anyag még jelentős mennyiségű származék mellékterméket tartalmaz, ezért feloldjuk oszlopot.
karbamidetil-acetátban, aminek eredményeképpen a karbamidszármazék főtömege csapadék formájában kiválik az oldatból. A csapdékot kiszűrjük, a szúrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot, ami olaj, 75 g szilikagélen ismét kromatografáljuk, ezúttal azonban az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk. A kromatográfiásan tisztított termék halványsárga, viaszos anyag, a tömege 192 mg. Ezt az anyagot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 138 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a ki termelés 44 %. A fehér, kristályos termék, amely elemanalízis alapján 0,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 91-94 °C-on olvad.
283. példa (Z)-Ν-Γ1-(5,5-Difenil-2-pentenil)-piperidin-4-il]-3-fenoxi-benzamid
197 mg (0,9 mmol; 1,5 ekvivalens) 3-fenoxi-benzoesav (Aldrich) és 124 mg (0,9 mmol; 1,5 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazol 10 ml metilén-diklorid és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyével készült oldatához először 144 pl (0,9 mmol; 1,5 ekvivalens) Ν,N'-diizopropil-karbodiimidet, majd 2,5 ml meti
114 lén-dikloridban oldva, 196 mg (0,6 mmol; 1 ekvivalens), a 282. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk. 17 órányi reakcióidő után az elegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, 1 M kálium-hidroxid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist vattacsomón megszűrjük, és a szúrletet bepároljuk. A viszkózus, heterogén maradékot etil-acetátban felvesszük, és az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepárolva olajos anyag marad vissza nyerstermékként. Ezt a nyersterméket 70 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel végezve az eluálást. A terméket tartalmazó frakciókban a karbamidszármazék melléktermék is jelen van, ezért a nyersterméket 50 g szilikagélen ismételten kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így kapott 226 mg halványsárga olajat feloldjuk dietil-éterben, majd feleslegben vett dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal megképezzük a hidrokloridsót. A sót kiszűrjük, majd az oldószer maradványainak eltávolítása végett vákuum-szárítószekrényben, 80 °C-on, teljs vákuumban, 13 órán át szárítjuk. Ilyen módon 231 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 70 %. A piszkosfehér színű termék olvadáspontja: 181-184 °C.
284. példa
2-[1-(3-Fenil-3-oxo-propil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on (köztitermék)
a) 1-Fenil-2-propán-l-ol
4,0 g (37,7 mmol) benzaldehidet (Aldrich) feloldunk 100
115 ml tétrahidrofuránban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 41,5 ml (41,5 mmol) 1,0 M vinil-magnézium-bromid-oldatot, 100 ml tetrahidrofuránnal meghígítva. A reakcióelegyet még 1 óra hosszat 0 °C-on, utána 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 200 g szilikagélen tisztítjuk, melynek során 10 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel aluáljuk az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntve, és az oldószert elpárologtatva, színtelen olajként 1,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 23 %.
Akrilofenon
5,2 ml (10,4 mmol) oxalil-diklorid 40 ml metilén-dikloriddal készült oldatát lehűtjük -60 °C-ra, cseppenként hozzáadunk 1,5 ml (20,8 mmol) dimetil-szulfoxidot, azután 1 óra hosszat -60 °C-on keverjük az elegyet. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 1,2 g (8,0 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított telítetlen alkohol 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, folytatjuk a kevertetést -60 °C-on újabb 1 órán át, majd 6,7 ml (48 mmol) trietil-amin hozzáadása után, hozzávetőleg 1 óra alatt hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezután 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó 1,1 g
116 olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
c) 2- [1- (3-Fenil-3-oxo-propil)-piperidin-4-ill -2,3-dihid- ro-lH-izoindol-l-on
1,93 g (8,92 mmol), a 2. példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml vízmentes etanolban, szobahőmérsékleten hozzáadjuk a fenti, b) pont szerinti 1,1 g (7,43 mmol) nyerstermék 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát, azután az elegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot felvesszük 150 ml dietil-éterben, kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, utána magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során 4 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntve és az oldószert elpárologtatva 1,0 g sárgás, 87-90 °C-on olvadó, szilárd anyagot kapunk. Ez a termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 37 %.
285. példa
2-{1-[3-Fenil-3 -(4-propil-fenil)-propil]-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
a) (4-Propil-fenil)-magnézium-bromid
1,0 g (41,2 mmol) magnéziumforgácshoz előbb 8,2 ml tetrahidrofuránt, majd 8,2 ml tetrahidrofuránban oldva 1,64 g (8,20 mmol) l-bróm-4-propil-benzolt (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd
117 lehűtjük szobahőmérsékletre, azután egy fecskendő segítségével az oldat egy kis részét leszívatjuk és 2,2> -bikinolin indikátor jelenlétében 1,0 M toluolos izopropil-alkohol-oldattal megtitráljuk. A kapott fekete Grignard—reagens-oldat 0,35 M koncentrációjú, a kitermelés 70 %.
b) 2-(l-r3-Fenil-3-hidroxi-3-(4-propil-fenil)-propill-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
500 mg (1,37 mmol), a 284. példa címében megnevezett vegyületet feloldunk 8 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 4,3 ml (1,51 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított Grignard—reagens-oldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 0 °C-on, utána újabb 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó 400 mg olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 63 %.
c) 2-{l-r3-Fenil-3-(4-propil-fenil)-propill -piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
360 mg (0,78 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 4 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután cseppenként hozzáadunk 0,15 ml (0,94 mmol) trietil-szilánt. Ezt követően a reakcióelegyet 1 óra hosszat keveredni hagyjuk, utána szárazra pároljuk, és a párlási maradékot nagyvákuumban 2 óra hosszáig szívatva, megszárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatog
118 ráfiás eljárással tisztítjuk, 2,5 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük,és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olaj keverék, amelyben megtalálható a kívánt termék, azaz a hidroxicsoport nélküli, telített vegyület, valamint a primér eliminációs termék, az olefin.
A fenti maradékot feloldjuk 3 ml etil-acetátban, majd nitrogéngáz alatt 40 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. A szuszpenziót kétszer egymás után átfúvatjuk nitrogéngázzal, azután hidrogéngázzal töltött ballont csatlakoztatunk a lombikhoz, és az elegyet éjszakán át hidrogénezzük. Másnap Celite-rétegen megszűrjük az elegyet, a szűrletet bepároljuk, azután a visszamaradó olajat 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, elpárologtatjuk az oldószert, és az olajos maradékot feloldjuk 1 ml metanolban, majd szobahőmérsékleten 1 ml (1 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal megképezzük a hidrokloridsót. Az elegyet bepárolva 85 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 22 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 1,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 125-130 °Con olvad.
119
286. példa
2-Γ1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-l-il] -1(2H)-izokinolinon-monohidroklorid
a) N-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-benzamid
485 mg (1,46 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 8 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 336 μΐ (4,38 mmol) piridint és 200 μΐ (1,54 mmol) o-toluil-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra hosszat keverjük, majd metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt 1 M kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, azután metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, utána bepároljuk, és a visszamaradó sárga olajat nagyvákuumban megszárítjuk. A nyersterméket 80 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat öszszeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 345 mg sárga, szilárd termékként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 67 %.
b) 2-Γ1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-l-il]-1(2H)-izokinolinon-monohidroklorid
865 mg (2,1 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 8,6 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot argongáz alatt lehűtjük -22 °C-ra
120
Ezt követően beadagolunk 2,63 ml (2 ekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, -20 °C alatt tartva a hőmérsékletet az adagolás közben, az elegyet -20 °C-on keverjük 30 percig, majd hozzáadunk .0,186 ml (2,4 mmol) Ν,Ν-dimetil-formamidot olyan ütemben, hogy a hőmérséklet semmiképpen ne emelkedjék -15 °Cra vagy afölé. A beadagolás végeztével újabb 30 percig keveredni hagyjuk a reakcióelegyet -20 °C-on, azután 1,66 ml 6 M sósavval megbontjuk. További 30 percnyi kevertetés után 1 M nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk az elegyet, háromszor 15 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merek) tisztítjuk, 5 és 10 % közötti, növekvő arányban metanolt, valamint etil-acetátot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 293 mg színtelen, szilárd anyag a szabad bázis, a kitermelés 36 %.
A fenti, tisztított terméket feloldjuk 8 ml dietil-éterben, azután hozzáadunk 0,5 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A levált színtelen hidrokloridsót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, azután vákuumban, 80 °C-on megszárítjuk. Ilyen módon 320 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 36 %. A színtelen, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,25 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 188-194 °C-on, bomlás közben olvad.
121
287. példa
2-Γ1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -3,4-dihidro-l(2H) -izokinolinon-monohidroklorid mg (0,225 mmol), a 286. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml vízmentes etanol és 0,5 ml 0,1 M sósav elegyében, az oldathoz 50 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután a szuszpenziót hidrogéngáz atmoszférában 6 napon át keveredni hagyjuk. Mivel ennyi idő elteltével még mindig maradt kiindulási vegyület az elegyben, a szuszpenziót megszűrjük, majd 50 mg friss katalizátor hozzáadása után 3,5 bar nyomáson folytatjuk a hidrogénezést további 24 óra hosszáig. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél; 5 % metanol metilén-dikloridban) még mindig kevés kiindulási vegyület jelenlétét mutatja. Az elegyet megszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a nyerstermékként visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 1-től 3 %-ig növekvő arányban metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 22 mg szabad bázist kapunk, amely színtelen olaj. Ezt az olajat feloldjuk dietil-éterben, és 0,5 ml 1 M dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal leválasztjuk a hidrokloridsót. A fehér csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 22 mg színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 24 %. A termék elemanalízis alapján 0,75 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 180-184 °C.
122
288. példa
2-(1-Γ2-(9H-Fluorén-9-il)-etil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 2-(9-Fluorenil)-etán-l-ol
2,0 g (8,92 mmol) 9-fluorén-ecetsavat (Aldrich) feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on hozzáadunk 13,4 ml (13,3 mmol) 1,0 M tetrahirdofurános borán—tetrahidrofurán-komplex oldatot. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 0 °C-on keverjük, utána 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 200 g szilikagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 1,82 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 90 %.
b) 2-(9-Fluorenil)-etil-bromid
800 mg (3,81 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított alkoholt 1,1 g (4,19 mmol) trifenil-foszfinnal együtt feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután hozzáadunk 746 mg (4,19 mmol) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 0 °C-on keverjük, utána 150 ml hexánnal meghígítjuk, majd a szerves fázist két123 szer 30 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk 10 % metilén-dikloridot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 1,02 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 98 %.
c) Spiro íciklopropán-l,91-fluorén]
680 mg (2,50 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint, valamint 540 mg (2,50 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 380 mg (2,75 mmol) kálium-karbontátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 60 °C-on keverjük, másnap 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 150 ml dietil-éterrel meghígítjuk, azután a szerves fázist kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 10 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószerelegy. A tiszta frakciókat összeöntve, és az oldószert elpárologtatva 450 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 94 %. A fehér, szilárd termék olvadáspontja: 65-68 °C.
d) 2-(1-Γ2-(9H-Fluorén-9-il)-etil]-piperidin-4-il}-
-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
650 mg (3,29 mmol) fenti, c) pont szerinti vegyületet és • <* ·
- 124 750 mg (3,47 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet összekeverünk, majd a keveréket addig melegítjük, amíg megömlik; ez hozzávetőleg 150 °C-on következik be. Az ömledéket további 4,5 óra hosszáig 155 °C-on tartjuk, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, majd a nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 220 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 16 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 159-162 °C-on olvad.
289. példa
3-Benzil-2-Γ1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
a) 2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
2,0 g (9,26 mmol), a 2. példa a) pontjában, továbbá 3,40 g (9,26 mmol), az 1. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25 ml izopropil-alkoholban, majd az oldathoz 2,05 g (14,8 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd másnap lehűtjük szobahőmérsékletre, megszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2,5 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta
125 frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen színtelen olajként 2,82 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 74 %.
b) 3-Benzil-2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-ill-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
265 mg (0,646 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 4 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, argongáz alatt, cseppenként beadagolunk 775 μΐ (0,775 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Adagolás közben a reakcióelegy színe sárgáról narancsvörösre változik. Az elegyet még 20 percig -78 °C-on keveredni hagyjuk, azután cseppenként hozzáadunk 92 μΐ (0,775 mmol) benzil-bromidot. A közben sötétsárga színűre változott reakcióelegyet -78°C-on keverjük újabb 30 percig, utána 1 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, hozzáadunk további 1 ml vizet, majd kétszer 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 4 ml vízzel és 4 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 205 mg sárga olajat kapunk.
A fent leírtak szerint előállított szabad bázist feloldjuk 3 ml dietil-éterben, azután 1 ml (1 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot hozzáadva, megképezzük a hidrokloridsót. A keletkezett fehér csapadékot kiszűrjük, háromszor 3
126 ml dietil-éterrel mossuk, majd nagyvákuumban (53 Pa, 0,4 torr) , 65 °C-on, 48 órán át szárítjuk. Az így kapott 169 mg fehér, 130-131 °C olvadáspontú, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 49 %.
290. példa
2-Γ1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-3-metil-lH-izoindol-l-on-monohidroklorid
Ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt a 289. példában megadtuk, 276 mg (0,673 mmol), a 289. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vgyületet reagáltatunk, itt benzil-bromid helyett 50 μΐ (0,808 mmol) metil-jodiddal. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, izopropil-alkohol és hexán 3:97 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kapott 91 mg fehér, 129-131 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 29 %.
291. példa
2-(1-Γ2-(9-Alii1-9H-fluorén-9-il)-etil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 9-Allil-9H-fluorén-9-ecetsav
500 mg (2,23 mmol) 9-fluorén-ecetsavat (Aldrich) feloldunk 8 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C-on, cseppenként beadagolunk 1,78 ml (4,46 mmol) 2,5 M hexános bútil-lítium-oldatot , valamint 1 ml tetrahidrofuránban oldva 0,21 ml (2,45 mmol) allil-bromidot. A reakcióelegyet -78 °C-on keverjük 1 óra hosszáig, utána 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal * ·
- 127 megbontjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, azután a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 4000 ml, 15 % acetont és hexánt tartalmazó oldószereleggyel, majd 4000 ml, 25 % acetont és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 420 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 71 %. A fehér, szilárd termék 121-124 °C-on olvad.
b) 2-(9-Allil-fluorén-9-il)-etán-l-ol
420 mg (1,59 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 1,59 ml (1,59 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános lítium-[tetra-hidrido-aluminát]-oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 4 óra hosszáig, utána 2 ml metanollal megbontjuk, hozzáadunk 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát -oldatot , újabb 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 350 mg fehér, 89-92 °C olvadáspontú, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 88 %.
» »
- 128 -
c) 9-Α11Ϊ1-9-(2-bróm-etil)-9H-fluorén
350 mg (1,40 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 403 mg (1,54 mmol) trifenil-foszfint feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °Cra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 274 mg (1,54 mmol) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 150 ml hexánnal meghígítjuk, és a szerves fázist kétszer 30 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 % metilén-dikloridot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 270 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 65 %.
d) 2-{l- [2-(9-Allil-9H-fluorén-9-il)-etill -piperidin-4-il}- 2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
270 mg (0,86 mmol), a fenti c) pontban, valamint 224 mg (1,04 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, majd szobahőmérsékleten 144 mg (1,04 mmol) kálium-karbontátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át 60 °C-on keverjük, másnap 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, utána meghígítjuk 200 ml dietil-éterrel, majd kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 30 g szi129 • '· ·· >« ·β ·· » > · 9 9 · • »1* · «4 9 · 99 likagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezve az eluálást. Az oszlopról lejött tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 250 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 65 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 117-120 °C-on olvad.
292. példa
2-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-fenil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 2-Γ1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il] -3-fenil-
-2,3-dihidro-3-hidroxi-lH-izoindol-l-on
Bemérünk 1,06 g (2,88 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 977 mg (4,30 mmol) 2-benzoil-benzoesavat, 1,8 ml (12,9 mmol) trietil-amint és 1,8 ml (12,9 mmol) metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben, argongáz alatt hozzáadunk 1,01 mg (4,30 mmol) bisz(2-oxo-oxazolidin-3-il)-foszfinil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 16 órán át keverjük, azután vízzel és 4 M sósavval megbontjuk, végül metilén-dikloriddal összerázzuk. A vizes réteget elválasztjuk, meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított • ··
130 termék fehér, szilárd anyag, amelynek a tömege 1,15 g, a kitermelés 88 %. Ezt a terméket egyesítjük 261 mg, egy másik kísérletből kapott termékkel, majd a kettőt együtt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 700 mg sárga, 150-153 °C-on olvadó, kristályos anyag a címben megnevezett vegyület, amely elemanalízis alapján 0,1 mólekvivalens etil-acetátot tartalmaz. Az összesített kitermelés mindkét kísérletre vonatkozóan 47 %.
b) 2-íl-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-fenil-2,3-dihidro-3-hidroxi-lH-izoindol-l-on
475 mg (0,94 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 6 ml trifluor-ecetsavban, majd az oldathoz keverés közben, argongáz alatt 386 pl (1,07 mmol) trietil-szilánt adunk. 15 perc múlva az élénk sárga szín eltűnik, ekkor az elegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, azután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A nyerstermékként visszamaradó sárga, félig szilárd anyagot 125 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán, etil-acetát és metanol 7:2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 343 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 75 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,43 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 65-69 °C-on olvad.
131
293. példa
2-[1-(4-Γ(Benzil-oxi)-fenil-metil1-fenil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 2-(1-[4-(Fenil-hidroxi-metil)-fenil]-piperidin-4-
-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
500 mg (1,26 mmol), a 280. példában leírtak szerint előállított vegyület 30 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán eleggyel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 48 mg (1,26 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk. Még 2 óra hosszáig 0 °C-on, utána éjszakánt át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, másnap a pH-ját ecetsavval 6-os értékre (pH-papír) állítjuk, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot felveszszük 200 ml dietil-éterben, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 355 mg olaj a címben megnevezett nyerstermék, a kitermelés 71 %.
b) 2-[l-{4-Γ(Benzil-oxi)-fenil-metill -fenil}-piperidin-4-ill-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on ml N,N-dimetil-formamidban 153 mg (0,89 mmol) nátrium-hidridet szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadjuk 355 mg (0,89 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott hidroxivegyület 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 30percig 0 °C-on keverjük, utána 0 °C-on beadagolunk 0,13 ml (1,07 mmol) benzil-bromidot, majd folytatjuk a kevertetést 0 °C-on 2 óra hosszáig, továbbá
132 ·· * Φ · · V » • ··· < » · · ··* • · · · · · · ··· ·· ·· ·* szobahőmérsékleten 3 órán át. A reagáltatás végeztével 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk a reakcióelegyet, utána 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 100 g szilikagélen tisztítjuk, 25 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 110 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 31 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 112-115 °C-on olvad.
294. példa
-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-4-hidroxi-lH-izoindol-l-on
a) 2-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-4-hidroxi-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Bemérünk 4,48 g (12,2 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 2,0 g (12,2 mmol) 3-hidroxi-ftálsavanhidridet és 10 ml toluolt, a keletkezett szuszpenzióhoz argongáz atmoszférában 4,7 ml (26,8 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint adunk, azután az élénksárga elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben az azeotrop desztillációval távozó vizet egy Dean—Stark-feltét segítségével folyamatosan leválasztjuk. A reakcióidő leteltével a kétfázisú elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml metilén-di133 kloriddal meghígítjuk, majd 1 M nátrium-karbonát-oldattal összerázzuk. A vizes rész pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó sárga, habos, szilárd nyersterméket 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során lépcsőzetes grádienst képezve, metanol és metilén-diklorid 3:97 arányú elegyével indítjuk, majd metanol és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Az így kapott 4,21 g sárga, 114-118 °C olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 78 %.
b) 2- [1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-4-hidroxi-lH-izoindol-l-on
654 mg (10 mmol) cinkporhoz hozzáadjuk 440 mg (1 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 3 ml forró ecetsavval készült oldatát. Az elegyet argongáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 órán át, azután lehűtjük szobahőmérsékletre, a szilárd részeket kiszűrjük és 10 ml ecetsavval átmossuk a szűrőt. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 10 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. Az így kapott maradékot 20 ml etil-acetátban feloldjuk és mossuk 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert elpárologtatjuk. 426 mg színtelen, üvegszerű nyerstermék marad vissza, amelynek a tisztítását 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással végezzük. Ilyen módon fehér,
134
223-225 °C-on olvadó, szilárd termékként 128 mg (30 %), a címben megnevezett vegyületet, valamint színtelen, üvegszerú anyag formájában, 156 mg (37 %) 7-hidroxi-izomert kapunk.
295. példa (Z)-2-(1-Γ4-(9H-Fluorén-9-il)-2-butenill-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) (9-Fluorenil)-acetaldehid
1,37 ml (2,73 mmol) 2,0 M oxalil-diklorid-oldathoz 30 ml metilén-dikloridot, majd -74 °C-on, cseppenként, 1 ml metilén-dikloridban oldva 0,4 ml (5,46 mmol) dimetil-szulfoxidot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig -74 °C-on keverjük, azután cseppenként beadagoljuk 440 mg (5,46 mmol), a 288. példa a) pontjában leírtak szerint előállított hidroxivegyület 4 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. További 1,5 órányi -74 °C-on folytatott kevertetés után 1,5 g (14,7 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 30 ml 1 M sósavval, kétszer 30 ml vízzel, kétszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Ilyen módon nyerstermékként 400 mg olaj formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 92 %.
b) (Z)-4-(9-Fluorenil)-2-buténsav-metil-észter ml tetrahidrofuránban feloldunk 672 mg (2,11 mmol) bisz(2,2,2-trifluor-etil)-[(metoxi-karbonil)-metil]-foszfoná
135 tót és 557 mg (2,11 mmol) 18-korona-6-étert, majd 0 °C-on hozzáadunk 4,22 ml (2,11 mmol) 0,5 M toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, utána lehűtjük -78 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 400 mg (1,92 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított aldehid 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. További 1 óra hosszáig -78 °C-on hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, utána 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd a szerves fázist kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 200 g szilikagélen tisztítjuk, 20 %· metilén-dikloridot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat öszszeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen színtelen olaj formájában 390 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 77 %.
c) (Z)-4-(9-Fluorenil)-2-butén-l-ol
390 mg (1,48 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott észtert feloldunk 20 ml tétrahidrofuránban, majd 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 3,26 ml (3,26 mmol) 1,0 M hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Eltávolítjuk a jeges fürdőt, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig, azután 2 ml metanollal megbontjuk, 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést éjszakán át. Másnap 150 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, majd a szerves fázist kétszer 30 ml
136 vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélen, 20 % etil-acetát és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 240 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 69 %.
d) (Z)-4-(9-Fluorenil)-2-butenil-klorid
155 mg (1,17 mmol) N-klór-szukcinimidet feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 0,11 ml (1,52 mmol) dimetil-szulfidőt. Az elegyet még 10 percig -40 °C-on, utána 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahútjük -40 °C-ra, és cseppenként beadagoljuk 230 mg (0,97 mmol), a fenti
c) pontban leírtak szerint előállított alkohol 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően az elegyet 2 órán át -40 °C-on keveredni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük és további 30 perc elteltével 120 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 210 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 85 %.
e) (Z)-2-{l-[4-(9H-Fluorén-9-il)-2-butenill-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
216 mg (0,85 mmol) fenti, d) pont szerinti vegyületet feloldunk 10 ml N,N-dimetil-formamidban, azután előbb 183 mg
137 (0,85 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd 129 mg (0,94 mmol) kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, azután kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 221 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 60 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 112-116 °C-on olvad.
296. példa
2-(1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-7-hidroxi-lH-izoindol-l-on
2,80 g (6,36 mmol), a 294. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 30 ml tetrahidrorufánban, az oldatot lehűtjük -70 °C-ra (belső hőmérséklet), majd argongázzal elárasztjuk a lombikot. Ezt követően mintegy 45 perc alatt, cseppenként, egy fecskendő segítségével beadagolunk 14,0 ml (14,0 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános lítium-[tri(szek-butil)-hidrido-borát]-oldatot (L-Select id^S^ , a reakcióelegyet még 10 percig -70 °C-on keverjük, utána lassan, hozzávetőleg 1,5 óra alatt hagyjuk -40 °C-ig melegedni, amikor is
138 sárga, kocsonyás masszává alakul át. 1 ml ecetsavat adunk az elegyhez, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjék, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 75 ml metilén-diklorid, valamint 25 ml 7-es pH-jú, 1 M nátrium-foszfát-pufferoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,3 g sárga, szilárd nyersterméket kapunk.
A fenti nyersterméket 50 ml toluolban felszuszpendáljuk, majd 5,65 g (50,9 mmol) trimetil-amin-N-oxid—víz (1/2) hozzáadása után az elegyet argongáz atmoszférában, visszahűtő alatt forraljuk 3 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjűk az elegyet, 200 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, azután a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó világosbarna, szilárd anyag tömege 2,45 gA fenti nyersterméket feloldjuk 30 ml trifluor-ecetsavban, az oldathoz 1,5 ml (9,54 mmol) trietil-szilánt adunk, majd az elegyet argongáz alatt 10 percig erőteljesen keverjük (kissé melegszik), azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml metilén-dikloridban feloldjuk, egymást követően kétszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 2,6 g barna hab marad vissza, amelynek a tisztítását 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással végezzük, izopropil-alkohol és
139 hexán 15:85 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 890 mg halványsárga, 118-122 °C olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 33 %. További 990 mg (36%), hasonlóképpen tiszta termékhez jutunk, ha az oszlopot 1000 ml 1:9 arányú metanol—metilén-diklorid eleggyel átmossuk.
297. példa
2-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-7-fenil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 2- [1- (3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -2,3-dihidro-7-[(trifluor-metánszulfonil)-oxil -lH-izoindol-l-on
980 mg (2,30 mmol), a 296. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -20 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, argongáz alatt, cseppenként beadagolunk 463 pl (2,76 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet 15 percig -20 °C-on keverjük, utána 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. A vizes részt 10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 1,38 g barna hab a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
b) 2-Γ1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-ill -7-fenil-
-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
439 mg (0,787 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 192 mg (1,57 mmol) fenil-bórsav, 163 mg (1,18 mmol) vízmentes kálium-karbonát és 8 ml toluol elegyén szobahőmérsékleten argongázt buborékoltatunk át, hogy a levegő
140 oxigénjétől megszabadítsuk az oldatot. Ezt követően 45 mg (0,039 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)] komplexet adunk az oldathoz, utána az elegyet 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml vízzel, valamint 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó 460 mg barna habot 50 mg szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aceton és metilén-diklorid 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lejött eluátumból 250 mg barna habot kapunk, amely a kívánt terméken kívül még egy azonosítatlan vegyületet is tartalmaz. 209 mg ilyen szennyezett terméket feloldunk 4 ml toluolban, és az oldatot 244 mg (2,2 mmol) trietil-amin-N-oxid hozzáadása után 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hútjük az elegyet, 10 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3 ml telített nátrium-klorid-oldattal egymás után összerázzuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradék barna olaj, amelynek a tömege 200 mg. Ezt az olajat 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és etil-acetát 1:99 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 111 mg fehér hab a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 35 %. A termék elemanalízis alapján 0,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
141
298. példa (Z)-2-(1-[4-(9-A1 lil-9H-fluorén-9-il)-2-butenil]-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
a) 9-Allil-9H-fluorén-9-acetil-klórid
650 mg (2,46 mmol), a 291. példa a) pontjában leírtak szerint előállított savat feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk előbb 1,85 ml (3,70 mmol) 2,0 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot, azután 3,69 μΐ (0,05 mmol) N,N-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 1 óra hosszáig, utána bepároljuk. A visszamaradó 650 mg sárgás olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
b) (9-Α11Ϊ1-9Η-fluorén-9-il)-acetaldehid ml tetrahidrofuránban feloldunk 650 mg (2,46 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított savkloridot, azután -78 °C-on, cseppenként, mintegy 2,5 óra alatt beadagolunk 2,60 ml (2,60 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános lítium-[tri(terc-butoxi)-hidrido-aluminát] oldatot. A reakcióelegyet -78 °C-on keverjük éjszakán át, másnap 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 150 ml dietil-étert adunk hozzá, majd a szerves fázist 30 ml 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kétszer 30 ml vízzel, kétszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 400 mg olaj a címben megnevezett vegyület nyerstermékként, a kitermelés 65 %.
142
c) (Z)-4-(9-Allil-9H-fluorén-9-il)-2-buténsav-metil-észter ml tetrahidrofuránban feloldunk 560 mg (1,76 mmol) bisz(2,2,2-trifluor-etil)-[(metoxi-karbonil)-metil] -foszfonátot és 465 mg (1,76 mmol) 18-korona-6-étert, az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 3,52 ml (1,76 mmol) 0,5 M toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Még 30 percig 0 °C-on hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, majd lehűtjük -78 °C-ra, és beadagoljuk 400 mg (1,60 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított aldehid 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. További 1 órán át -78 °C-on kevertetjük az elegyet, utána előbb 5 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd 120 ml dietil-étert adunk hozzá, azután a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 280 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 58 %.
d) (Z)-4-(9-Allil-9H-fluorén-9-il)-2-butén-l-ol
280 mg (0,92 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 8 ml tetrahidrofuránban, és 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 2,03 ml (3,26 mmol) 1,0 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A beadagolás végeztével eltávolítjuk a jeges fürdőt, a reakcióelegyet 15 percig
143 szobahőmérsékleten keverjük, azután 2 ml metanollal, valamint 100 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldattal megbontjuk. Szobahőmérsékleten folytatjuk éjszakán át a kevertetést, majd másnap 150 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, azután a szerves fázist kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék tisztítását 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással végezzük, amelynek során 20 % etil-acetátot és hexánt artalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva színtelen olajként 240 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 69 %.
e) (Z)-4-(9-Allil-9H-fluorén-9-il)-2-butenil-klorid
122 mg (0,91 mmol) N-klór-szukcinimidet feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -40 °C-ra, azután cseppenként hozzáadunk 0,08 ml (1,14 mmol) dimetil-szulfidőt. Az elegyet még 10 percig -40 °C-on, utána 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük -40 °C-ra, és cseppenként beadagoljuk 210 mg (0,76 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított hidroxivegyület 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. További 2 óra hosszat -40 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és újabb 30 perc múlva 120 ml dietil-éterrel meghígítjuk, kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 210 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94 %.
144
f) (Z)-2-{1-Γ4-(9-Allil-9H-fluorén-9-il)-2-butenill-pi- peridin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
210 mg (0,71 mmol) fenti, az e) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 8 ml N,N-dimetil-formamidban, azután 154 mg (0,71 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított piperidinszármazékot, valamint 108 mg (0,78 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 219 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 65 %. A fehér, szilár termék, amelynek az olvadásponta: 117-120 °C, elemanalízis alapján 0,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
299. példa
2-[l-{4-TFenil-(3-fenil-propoxi)-metill -fenil}-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on ml N,N-dimetil-formamidban 44 mg (1,1 mmol) nátrium-hidridet szuszpendálunk, azután 0 °C-on, cseppenként 400 mg (1,0 mmol), a 293. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyűlet 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd ugyenezen a hőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 219 mg
145 (1,1 mmol) l-bróm-3-fenil-propánt. Még 1 óra hosszat 0 °C-on folytatjuk a kevertetést, utána éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni a reakcióelegyet, másnap 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és a szerves fázist kétszer 30 ml vízzel, valamint kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során 50 %-os etil-acetát—hexán eleggyel eluáljuk az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva 335 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 65 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 117-120 °C-on olvad.
300. példa
-{1-Γ4-{Fenil- [(4-piridil)-metoxi]-metil}-fenil]-piperidin-4-il·}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on ml vízben feloldunk 226 mg (1,38 mmol) 4-pikolil-klorid-hidrokloridot, hozzáadunk 1,5 ml (1,50 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldatot, azután a vizes elegyet háromszor 5 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot egyesítve és bepárolva 175 mg 4-pikolil-kloridot kapunk, a kitermelés 100 %.
ml N,N-dimetil-formamidban 55,3 mg (1,38 mmol) nátrium-hidridet szuszpendálunk, azután 0 °C-on, cseppenként 500 mg (1,26 mmol), a 293. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 8 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. 30 percig 0 °C-on keverjük az elegyet,
146 majd ugyanezen a hőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 175 mg (1,38 mmol) 4-pikolil-kloridot 1 ml N,N-dimetil-formamidban oldva, azután még 1 óra hosszat 0 °C-on, és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Másnap 2 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót, 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, majd a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel és kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, utána magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 70 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 320 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 52 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 77-81 °C-on olvad.
301. példa
2- (1-[4-(Fenil-[(2-piridil)-metoxi]-metil)-fenill -piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
A 300. példában bemutatott eljárást követve, 500 mg (1,26 mmol), a 293. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 316 mg (1,89 mmol) 2-pikolil-klorid-hidrokloridot reagáltatunk, aminek eredményeképpen 350 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A fehér, szilárd termék olvadáspontja: 149-151 °C, a kitermelés 56 %.
147
302-308. példák
A 289-301. példákban bemutatott eljárásokat követve állítjuk elő a találmány szerinti vegyületek közül a következőket :
302. (E)-2-[1-(3 -Fenil-allil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-
-izoindol-l-on-monohidroklorid
A kapott termék elemanalízis alapján 0,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 260-264 °C.
303. 2- [1-(5-Fenil-pentil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izo- indol-1-on-monohidroklorid
A kapott termék elemanalízis alapján 0,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 199-201 °C.
304. (Z)-2-[1-(3-Fenil-allil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-
-izoindol-1-on-monohidroklorid
A kapott termék olvadáspontja: 244-247 °C.
305. 2- [1-(4,4-Difenil-butil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-
-izoindol-1-on-monohidroklorid
A kapott termék elemanalízis alapján 0,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 212-215 °C.
306. 2-[1-(5,5-Difenil-2-pentinil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-1-on-monohidroklorid
A kapott termék elemanalízis alapján 1,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 221-225 °C.
148
307. Ν-[1-(3,3-Difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(2-fenil-eti- nil)-benzamid
A kapott termék elemanalízis alapján 0,99 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz. Tömegspektrum (Cl, pozitív ionok): 497 (M+H).
308. 2,3-Dihidro-2-{l-[4-(9-propil-9H-fluorén-9-il)-butil]-piperidin-4-il}-lH-izoindol-l-on
A kapott termék elemanalízis alapján 0,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz. Tömegspektrum (ES): 479 (M+H).
309. példa (Z)-2-Γ1-í 4 -Γ9-(3-Fenil-propil)-9H-fluorén-9-il]-2-butenil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
a) 4- [9-(3-Fenil-propil)-9H-fluorén-9-il]-2-butén-l-ol
330 mg (1,40 mmol), a 295. példa c) pontjában leírtak szerint előállított alkoholt feloldunk 8 ml tetrahidrofuránban, azután -78 °C-on, cseppenként előbb 1,84 ml (2,94 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd 1 ml tetahidrofuránban oldva 0,26 ml (1,68 mmol) l-brőm-3-fenil-propánt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on, utána további 30 percig -25 °C-on keverjük, majd 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 100 ml dietil-étert adunk az elegyhez, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással
149 tisztítjuk 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 410 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 81 %.
b) (Z)-4- [9-(3-Fenil-propil)-9H-fluorén-9-ill -2-butenil-klorid
A 295. példa d) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva, 400 mg (1,13 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületből 360 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 86 %-a a számítottnak.
c) (Z)-2-[1-Í4-[9-(3-Fenil-propil)-9H-fluorén-9-il]-2-butenil)-piperidin-4-ill-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on
360 mg (0,97 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyületet feloldunk 10 ml N,N-dimetil-formamidban, előbb 209 mg (0,97 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd 160 mg (1,16 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz, azután az elegyet éjszakán át 50 °C-on keverjük, másnap 70 ml dietil-éterrel meghígítjuk, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során 2,5 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntve, majd az oldószert
- 150
elpárologtatva 310 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 58 %. A fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 1,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, 118-122 °C-on olvad. Tömegspektrum (Cl, pozitív ionok): 553 (M+H).

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I), (II), és (III) általános képletű vegyületek — a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint az úgynevezett prodrug észtereket is beleértve —, amelyek képletében
    X jelentése -CHR8-, illetve (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R8, R^, és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy ciloalkil-alkil-csoport;
    Y jelentése karbonilcsoport vagy -(CH2)ra- általános képletű csoport, ahol m értéke 2 vagy 3;
    R1 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, diaril-alkil-, aril-alkenil-, diaril-alkenil-, aril-alkinil-, diaril-alkinil-, cikloalkil- vagy (diaril-alkil)-aril-csoport, illetve aril-alkil-, heteroaril-alkilvagy cikloalkil-alkil-csoport, amely csoportokban az alkillánc legalább 2 szénatomos, megengedve továbbá, hogy bármelyik csoport az itt felsoroltak közül adott esetben egy vagy több szénatomján 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve halogén-alkil-, alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, fluorenil-, hetero
    152 aril-alkil-, hidroxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált; vagy
    R1 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
    R11 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, legfeljebb 6 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, ariléncsoport vagy egy ariléncsoportból és egy alkiléncsoportból összetett csoport;
    R12 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, heteroaril-, halogén-alkil-, aralkil-, aril-alkenil-, cikloalkil-, aril-oxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
    Z jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénvagy kénatom, alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, illetve 1-5 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport; és
    R13, R14, R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, aril-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, amino-, merkapto-, alkil-szulfonil-, aril-szuflonil-, alkil-tio-, aril-tio-, karboxi-, karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (alkil-karbonil)-amino-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil- vagy aril-oxi-csoport; vagy
    R1 jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
    R17 és R18jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cik153 ·« · · « · loalkil-alkil-csoport, azzal a megszorítással, hogy R17 és R18 legalább egyike hidrogénatomtól különböző jelentésű; és prtéke 1-8; vagy
    R1 jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
    R-1-^ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
    R20 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; és
    R21 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril-, alkil-aril-, aralkil-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkoxi-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-alkilvagy hidroxicsoport;
    R5 jelentése legalább 2 szénatomos alkilcsoport, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroaril-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, policikloalkil-, policikloalkil-alkil-, cikloalkenil-, cikloalkenil-alkil-, policikloalkenil-, policikloalkenil-alkil- vagy heteroaril-karbonil-csoport, beleértve a szubsztituált csoportokat is, amelyeknél adott esetben 1, 2 vagy 3, szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, he154 terocikloalkil-, heterocikloalkil-alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, aril-alkenil-, aril-cikloalkil-, aril-oxi-, (aril-oxi)-alkil-, aril-alkoxi-, aril-azo-, heteroaril-oxo-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, amino-, merkapto-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, (aril-tio)-alkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aril-karbamoil-, alkenil-karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (aril-karbonil) -oxi-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-, aril-szulfinil-, (aril-szulfinil)-alkil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfonil- vagy (aril-szulfonil)-amino-csoport áll;
    R6 jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport; és
    R7 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az alkilcsoport, illetve az aralkilcsoporthoz tartozó alkillánc adott esetben oxocsoporttal szubsztituált;
    azzal a megkötéssel, hogy ha az (I) általános képletben X metiléncsoportot, valamint R2, R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R1 jelentésének 3,3-difenil-propil-csoporttól különböznie kell; és ha a (III) általános képletben az R2, R2 és R4 szimbólumok valamelyike 6-helyzetű fluoratomot, a másik kettő pedig hidrogénatomot jelent, akkor R7 csak 4-metoxi-fenil-csoporttól különböző jelentésű lehet.
  2. 2. Az 1.igénypont szerinti vegyületek közül az (la), (Ib) és (Ic) általános képletekkel leírható vegyületek.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok az
    155 (la) általános képlettel leírható vegyületek, amelyek képletében R® jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül (II) általános képlettel leírható vegyületek.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (III) általános képlettel leírható vegyületek.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képleképletében Y metiléncsoportot jelent.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése aralkil-, aril-alkenil-, heteroaril-alkil- vagy heteroaril-alkenil-csoport; vagy
    R1 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
    Rxx jelentése alkilén- vagy alkeniléncsoport;
    R12 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aralkil- vagy aril-alkenil-csoport;
    R13, R14, R15 és R16 jelentése hidrogénatom; és
    Z jelentése oxigénatom, illetve kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; vagy
    Rx jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
    R17 és RÍ® jelentése egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport; és (CH2)p jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport, illetve cisz-térállású alkeniléncsoport; vagy RÍ jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
    156
    .... ....
    ♦ · ♦· «· ··
    R-1·^ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
    R20 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; és
    R21 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril-, alkil-aril-, aralkil-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkoxi-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R2, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, és X jelentése metilén-, vinilén- vagy etiléncsoport.
  9. 9. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése orto-helyzetben valamilyen hidrofób csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése metiléncsoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és R7 jelentése arilcsoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők :
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid;
    2-[1-(3,3-difenil-allil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    2-[1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-il]-lH-izoindol-l-on;
    2 -[1-(5,5-difenil-pentil)-piperidin-4-il] -2,3-dihidro-ΙΗ-izoindol-l-on;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-ciklohexánkarboxamid;
    157 •ί .*·. .·*. : ··::::: :·· ··· ·· ·· ·„
    2- [1-(3-butil-heptil)-piperidin-4-il]-2 ,3-dihidro-lH-izoindol-
    -1-οη;
    Ν-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-pentánsavamid;
    (E)-2-{l- [3-(2-fenoxi-fenil)-allil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    2.3- dihidro-2-{1-[3-(2-metoxi-fenil)-propil]-piperidin-4-il}-
    -lH-izoindol-l-on;
    3- [(4-fenil-piperazin-l-il)-metil]-3,4-dihidro-l(2H)-naftali- non;
    3.4- dihidro-3-{[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-karbonil}-
    -1(2H)-naftalinon;
    3.4- dihidro-3-{[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-metil}-
    -1(2H)-naftalinon-dihidroklorid;
    N-(l-benzil-piperidin-4-il)-lH-indol-3-acetamid;
    2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[1-(2-fenil-etil)-piperidin-4-il]-acetamid;
    2(1- [3-(2-fenoxi-fenil)-propil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    (Z)-2-[1-(5,5-difenil-2-pentenil)-piperidin-4-il] -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metoxi-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-piridinkarboxamid; és
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-N-metil-benzamid;
    valamint mindezek hidrokloridsói vagy bármely más, gyógyszetileg elfogadható sói.
    158
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek monohidrokloridvagy dihidrokloridsói.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők :
    (Z)-2-{1-[3-(2-fenoxi-fenil)-allil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-{1-[4-(fenil-hidroxi-metil)-fenil-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[1-(4-benzil-fenil)-piperidin-4-il] -2,3-dihidro-lH-izoindol-1-on vagy sói;
    2-[1-(4-benzoil-fenil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-{1-[4-(difenil-metil)-fenil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    (Z)-N-[1-(5,5-difenil-2-pentenil)-piperidin-4-il]-2-fenoxi-benzamid vagy sói;
    (Z)-N-[1-(5,5-difenil-2-pentenil)-piperidin-4-il] -3-fenoxi-benzamid vagy sói;
    2 -{1-[3-fenil-3 -(4-propil-fenil)-propil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -1,2-dihidro-l-izokinolinon vagy sói;
    2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3,4-dihidro-l(2H)-izokinolinon vagy sói;
    2- {l-[2-(9H-fluorén-9-il)-etil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-
    -lH-izoindol-l-on vagy sói;
    3- benzil-2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] - 2,3-dihid
    159 ro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]2,3-dihidro-3-metil-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-{1-[2-(9-allil-9H-fluorén-9-il)-etil]-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-fenil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[1-{4-[(benzil-oxi)-fenil-metil]-fenil}-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[1-(3,3 -difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-4-hidroxi-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    (Z)-2-{l-[4-(9H-fluorén-9-il)-2-butenil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2 -[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-7-hidroxi-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-7-fenil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    (Z)-2-{l-[4-(9-allil-9H-fluorén-9-il)-2-butenil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-[l-{4-[fenil-(3-fenil-propoxi)-metil]-fenil}-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
    2-{1-[4-{fenil-[(4-piridil)-metoxi]-metil}-fenil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói; és
    2-{1-[4-{fenil-[(2-piridil)-metoxi]-metil}-fenil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on vagy sói;
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a követke
    160
    Ν-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-bifenilkarboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-fenil-propiolsavamid;
    N- [1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-9H-fluorén-4-karboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]- 9-antracénkarboxamid;
    2-bróm-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-klór-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,3-diklór-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,4-diklór-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -2,4-diklór-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(trifluor-metil)-benzamid;
    2- benzil-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid;
    3- ciano-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -benzamid; 3-bróm-N-[1- (3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-klór-benzamid·
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-(trifluor-metil)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-1-naftoesavamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-piperonilsavamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(fenoxi-metil)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-fluor-3-(trifluor-metil)-benzamid;
    161
    Ν-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-fluor-6-(trifluor-metil)-benzamidj
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,4,6-trifluor-benzamid;
    2-ciano-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-5-kinolinkarboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-1-adamantánkarboxamid;
    2-(benzil-oxi)-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-kámfor-3-karboxamid; [(231) képletű vegyület] ( + )-exo-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-norbornánkarboxamid; [(232) képletű vegyület]
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(metil-tio)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -2,3-dihidro-benzo-furán-4 -karboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzo-tiazol-6-karboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-1,2-dihidro-3-oxo-3H-indazol-4-karboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(4-tolil-szulfinil)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-ciklohexán-karboxamid (cisz- és transz-izomer keverék);
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -3-metoxi-ciklohexán162
    -karboxamid (cisz- és transz-izomer keverék);
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-etoxi-benzamid;
    N- [1- (3,3-difenil-propil-piperidin-4-il]-3-metil-flavon-8-karboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(dimetil-amino)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-etoxi-l-naftoesavamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetil-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-metil-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]- 9-fluorenon-1-karboxamid ;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]- 9-fluorenon-4-karboxamid ;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-etoxi-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(metil-amino)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(fenil-amino)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[(fenil-tio)-metil] -benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(trifluor-metoxi)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(4-metoxi-fenoxi)- 5-nitro-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[2-(2-tienil)163
    -etil]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(4-fluor-benzolszulfonamido)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-5-nitro-2-(2-tienil-tio)-benzamid;
    (E)-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il] -2-[2-(2-tienil)-vinil]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[1-(6-klór-piridazin-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-5-metoxi-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[(4-metoxi-fenil)-tio]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-{[2-(metil-karbamoil) -fenil]-tio}-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(1-naftil-tio)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-8-(fenil-tio)-1-naftoesavamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(2-tolil-tio)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(1-naftil-szulfinil)-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[(fenil-szulfinil)-metil]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-[(5-klór-piridin-3-il)-oxi]-5-nitro-benzamid;
    3-benzoil-N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-3-fenoxi-benzamid;
    ·♦· · • · • · · ·
    - 164 Ν-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,5-ciklohexadiénkarboxamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-tiofén-glikolsavamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-N'-(2-propinil)-furnér savamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-biciklo[3.3.1]non-2-én-7-karboxamid; [(273) képletű vegyület]
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2,4,6-trimetil-benzamid;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesavamid
    N-[1-(3,3-dDifenil-propil)-piperidin-4-il]-2-fenoxi-benzamid;
    (E)-2-[1-(3-fenil-allil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    2-[1-(5-fenil-pentil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-izoindol-l-on;
    (Z)-2-[1-(3-fenil-allil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    2-[1-(4,4-difenil-bútil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    2-[1-(5,5-difenil-2-pentinil)-piperidin-4-il] -2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    N-[1-(3,3-difenil-propil)-piperidin-4-il]-2-(2-fenil-etinil)-benzamid;
    2,3-dihidro-2-{1- [4-(9-propil-9H-fluorén-9-il)-butil]-piperidin-4-il}-lH-izoindol-l-on; és • · · ·
    - 165 (Ζ)-2-[1-{4-[9-(3-fenil-propil)-9H-fluorén-9-il]-2-butenil}-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on;
    valamint mindezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  15. 15. Az (I) általános képletű vegyületek — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint az úgynevezett prodrug észtereket is —, amelyek képletében
    X jelentése -CHR8-, illetve (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R8, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport; RÍ jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, diaril-alkil-, aril-alkenil-, diaril-alkenil-, aril-alkinil-, diaril-alkinil-, cikloalkil- vagy (diaril-alkil)-aril-csoport, illetve aril-alkil-, heteroaril-alkilvagy cikloalkil-alkil-csoport, amely csoportokban az alkillánc legalább 2 szénatomos, megengedve továbbá, hogy bármelyik csoport az itt felsoroltak közül adott esetben egy vagy több szénatomján 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve halogén-alkil-, alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, fluorenil-, heteroaril-alkil-, hidroxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált;
    vagy
    RÍ jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
    RÍÍ jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, legfeljebb 6 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy • ♦ · · • ···
    - 166 alkiniléncsoport, ariléncsoport vagy egy ariléncsoportból és egy alkiléncsoportból összetett csoport;
    R12 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, heteroaril-, halogén-alkil·-, aralkil-, aril-alkenil-, cikloalkil-, aril-oxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-alkil- vagy cikloalkil-alkil csoport ;
    Z jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigén- vagy kénatom, alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, illetve 1-5 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport; és
    R13, R14, R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, aril-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, amino-, merkapto-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-tio-, aril-tio-, karboxi-, karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (alkil-karbonil)-amino-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil- vagy aril-oxi-csoport; vagy R1 jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
    R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, azzal a megszorítással, hogy R17 és R18 legalább egyike hidrogénatomtól különböző jelentésű; és p értéke 1-8; vagy
    - 167 R1 jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
    R19 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
    R20 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; és
    R21 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril-, alkil-aril-, aralkil-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkoxi-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport; és
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil- vagy hidroxicsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha X metiléncsoportot, tovább R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R3· jelentésének 3,3-difenil-propil-csoporttól különböznie kell.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek közül az (la), (Ib) és (Ic) általános képletekkel leírható vegyületek.
  17. 17. A (II) általános képletű vegyületek — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint az úgynevezett prodrug észtereket is —, amelyek képletében
    R1 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, diaril-alkil-, aril-alkenil-, diaril-alkenil-, aril-alkinil-, diaril-alkinil-, cikloalkil- vagy (diaril-alkil)-aril-csoport , illetve aril-alkil-, heteroaril-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, amely csoportokban az alkillánc legalább 2 szénatomos,megengedve továbbá, hogy bármelyik csoport az itt ·· 4 · • ·
    - 168 felsoroltak közül adott esetben egy vagy több szénatomján 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, fluorenil-, heteroaril-alkil-, hidroxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált ; vagy
    R1 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
    R21 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, legfeljebb 6 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, ariléncsoport vagy egy ariléncsoportból és egy alkiléncsoportból összetett csoport;
    R12 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, heteroaril-, halogén-alkil-, aralkil-, aril-alkenil-, cikloalkil-, aril-oxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
    jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigén vagy kénatom, alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, illetve 1-5 szénatomos alkilénvagy alkeniléncsoport; és
    R13, R14, R18 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, aril-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, amino-, merkapto-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-tio-, aril-tio-, karboxi-, karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (alkil-karbonil)-amino-, aralkil-, hetero169 aril-, heteroaril-alkil- vagy aril-oxi-csoport; vagy jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
    R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, azzal a megszorítással, hogy R17 és R18 legalább egyike hidrogénatomtól különböző jelentésű; és p értéke 1-8; vagy
    R1 jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
    R19 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
    R20 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; és
    R21 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril-, alkil-aril-, aralkil-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkoxi-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloalkil-alkoxicsöpört;
    R5 jelentése legalább 2 szénatomos alkilcsoport, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroaril-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, policikloalkil-, policikloalkil-alkil-, cikloalkenil-, cikloalkenil-alkil-, policikloalkenil-, policikloalkenil-alkil- vagy heteroaril-karbonil-csoport, beleértve a szubsztituált csoportokat is, amelyeknél adott esetben 1, 2 vagy 3, szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, hete170 rocikloalkil-, heterocikloalkil-alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, aril-alkinil-, aril-cikloalkil-, aril-oxi-, (aril-oxi)-alkil-, aril-alkoxi-, aril-azo-, heteroaril-oxo-, heteroaril-alkil-, heteroaril-alkenil-, heteroaril-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, amino-, merkapto-, alkil-tio-, aril-tio-, heteroaril-tio-, (aril-tio)-alkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aril-karbamoil-, alkenil-karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (aril-karbonil)-oxi-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil) -amino-, aril-szulfinil-, (aril-szulfinil)-alkil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfonil- vagy (aril-szulfonil)-amino-csoport áll; és
    R6 jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport.
  18. 18. A (III) általános képletű vegyületek — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, alamint az úgynevezett prodrug észtereket is —, amelyek képletében
    Y jelentése karbonilcsoport vagy “(CH2)m- általános képletű csoport, ahol m értéke 2 vagy 3;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-, aralkil-, alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil- vagy hidroxicsoport; és
    R7 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az alkilcsoport, illetve az aralkilcsoporthoz tartozó alkillánc adott esetben oxocsoporttal szubsztituált;
    • * 1 <
    171 azzal a megkötéssel, hogy ha az R2, R3 és R4 szimbólumok valamelyike 6-helyzetű fluoratomot, a másik kettő pedig hidrogénatomot jelent, akkor R7 csak 4-metoxi-fenil-csoporttól különböző jelentésű lehet.
  19. 19. Eljárás emlős fajok egyedeinél az ateroszklerózis, a hasnyálmirigy-gyulladás vagy az elhízás megelőzésére vagy kezelésére, illetve a már fennálló progressziójának gátlására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő egyednek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét — hozzávéve azokat a vegyületeket is, amelyek képletében R1 aril-metil-, heteroaril-metil- vagy cikloalkil-metil-csoportot, és Y metiléncsoportot jelent — terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
  20. 20. Eljárás a szérum lipidszintjének — beleértve a koleszterint és/vagy a triglicerideket — csökkentésére, illetve a hiperlipémia, hiperlipidémia, hiperlipoproteinémia, hiperkoleszterinémia és/vagy hipertrigliceridémia kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét — hozzávéve azokat a vegyületeket is, amelyek képletében R1 aril-metil-, heteroaril-metil- vagy cikloalkil-metil-csoportot, és Y metiléncsoportot jelent — terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
HU9402542A 1993-09-03 1994-09-02 Compounds for inhibiting microsomal triglycerid transfer protein, their use for diminishing lipide level of sera and for treating atherosclerosis HUT70613A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/117,362 US5595872A (en) 1992-03-06 1993-09-03 Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402542D0 HU9402542D0 (en) 1994-10-28
HUT70613A true HUT70613A (en) 1995-10-30

Family

ID=22372489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402542A HUT70613A (en) 1993-09-03 1994-09-02 Compounds for inhibiting microsomal triglycerid transfer protein, their use for diminishing lipide level of sera and for treating atherosclerosis

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5595872A (hu)
EP (1) EP0643057A1 (hu)
JP (1) JPH07165712A (hu)
KR (1) KR950008505A (hu)
CN (1) CN1106003A (hu)
AU (1) AU690125B2 (hu)
CA (1) CA2131430A1 (hu)
CZ (1) CZ212494A3 (hu)
FI (1) FI944048A (hu)
HU (1) HUT70613A (hu)
IL (1) IL110803A0 (hu)
NO (1) NO943260L (hu)
NZ (1) NZ264372A (hu)
PL (1) PL304883A1 (hu)
RU (1) RU94031747A (hu)
ZA (1) ZA946772B (hu)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
ATE233734T1 (de) * 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
EP1181954A3 (en) * 1995-06-07 2002-08-21 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
NZ330216A (en) * 1996-01-16 2000-09-29 Bristol Myers Squibb Co Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and use in treatment of atherosclerosis
DE69715188T2 (de) * 1996-04-30 2003-01-02 Pfizer Inc., New York Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 4-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonsaüre,(2-(2h-(1,2,4) triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998003174A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating tumors having high ldl requirements employing mtp inhibitors
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US5989873A (en) * 1996-09-24 1999-11-23 Vinayagamoorthy; Thuraiayah Method of detecting gene expression and/or of preventing such expression in cells
JP3270764B2 (ja) * 1996-11-27 2002-04-02 ファイザー・インク アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) * 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
CA2276467A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis with an mpt inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5929091A (en) * 1997-03-12 1999-07-27 Warner-Lambert Company Method of lowering plasma levels of lipoprotein(a)
CA2291630A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Tetsutaro Niizato Nitrogen-containing heterocyclic compounds and therapeutic agents for hyperlipidemia comprising the same
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6767739B2 (en) 2001-07-30 2004-07-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microsomal triglyceride transfer protein expression
US6218524B1 (en) * 1997-09-16 2001-04-17 Eurona Medical Ab Genetic polymorphisms in the microsomal triglyceride transfer protein promoter and uses thereof
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6780883B2 (en) 1998-11-05 2004-08-24 Warner-Lambert Company Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
KR20020005662A (ko) 1999-04-09 2002-01-17 기따자또 이찌로 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
KR20080059687A (ko) * 2000-03-06 2008-06-30 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001077077A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
FR2816940A1 (fr) * 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
CA2431953A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CN1880304B (zh) 2001-06-28 2010-11-24 辉瑞产品公司 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
IL160917A0 (en) * 2001-10-18 2004-08-31 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003043624A1 (en) 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7812035B2 (en) * 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
WO2003057698A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
WO2003096548A2 (de) * 2002-05-14 2003-11-20 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum erzeugen eines sendesignals
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
NZ537522A (en) * 2002-06-24 2006-07-28 Acadia Pharm Inc N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2344057T3 (es) * 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
MXPA05007568A (es) 2003-01-16 2005-09-21 Acadia Pharm Inc Agonistas inversos del receptor selectivo de serotonina 2a/2c como terapeuticos para enfermedades neurodegenerativas.
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20070054762A (ko) * 2003-11-12 2007-05-29 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EA010369B1 (ru) 2004-02-04 2008-08-29 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные хинолиновые соединения
CA2558766A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
US20080280922A1 (en) * 2004-04-09 2008-11-13 Marc Alois Celine Maria Engelen Intermittent Dosing Regimen For Overweight and Obese Subjects
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
WO2006009599A1 (en) 2004-06-25 2006-01-26 Teh Research Foundation Of State University Of New York Fluorescence assay for mtp activity
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
PL2289879T3 (pl) * 2004-09-27 2015-05-29 Acadia Pharm Inc Synteza formy krystalicznej soli winianowej n-(4-fluorobenzylo)-n-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-n'-(4-(2-metylopropyloksy)fenylometylo)karbamidu
SE0403117D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 1
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
FR2884831B1 (fr) * 2005-04-22 2007-08-10 Merck Sante Soc Par Actions Si Methode de criblage de composes inhibiteurs de la mtp
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
EP1948163A2 (en) * 2005-10-18 2008-07-30 Aegerion Pharmaceuticals Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
JP2007169627A (ja) * 2005-11-28 2007-07-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 光硬化性組成物、活性光線硬化型インク組成物及び画像形成方法
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
MX2008013304A (es) 2006-04-20 2008-10-27 Amgen Inc Compuestos de peptido 1 tipo glucagon.
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
WO2008005910A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2664143C (en) * 2006-10-24 2015-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Mtp inhibiting tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid derivatives
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
EP2094692B1 (en) 2006-11-01 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008116024A2 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
WO2009026537A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
SI2200610T1 (en) * 2007-09-21 2018-06-29 Acadia Pharmaceuticals Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
US20100267712A1 (en) * 2007-09-27 2010-10-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
WO2009058944A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
WO2009100171A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Fused heteroaryl modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kb activity and use thereof
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
JP2011525537A (ja) 2008-06-24 2011-09-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用
US20100035862A1 (en) * 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
AU2009270936B2 (en) * 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
EP4242206A1 (en) * 2009-01-30 2023-09-13 Novartis AG Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) * 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
SI2498759T1 (sl) 2009-11-13 2018-12-31 Astrazeneca Ab Formulacije tablet s takojšnjim sproščanjem
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
CA2987757C (en) 2009-11-13 2021-04-13 Astrazeneca Uk Limited Bilayer tablet formulations
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
MX2012013331A (es) * 2010-05-19 2013-02-01 Sandoz Ag Purificacion de posaconazol y de intermediarios de posaconazol.
BR112012029226A2 (pt) 2010-05-19 2015-10-20 Sandoz Ag processo para a preparação de um composto quiral, composto quiral cristalino, sal de hcl do composto quiral cristalino, composto quiral e uso do composto
MX337804B (es) 2010-05-19 2016-03-18 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de hidrazinas quirales.
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CA2804926C (en) 2010-07-09 2019-01-08 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
EP2600716A4 (en) 2010-08-03 2014-02-19 Beth Israel Hospital METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CN103635465A (zh) 2011-06-16 2014-03-12 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
DK3489226T3 (da) 2012-11-20 2021-04-26 Lexicon Pharmaceuticals Inc Hæmmere for natriumglucose-cotransporter 1
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
WO2019046167A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. PIMAVANSERIN FORMULATIONS
CN107935854A (zh) * 2017-10-30 2018-04-20 广东莱佛士制药技术有限公司 一种γ位二烷基溴丙烷的合成方法
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
WO2020068661A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
EP4188372A1 (en) 2020-07-29 2023-06-07 Amryt Pharmaceuticals Inc. Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients
KR20230153375A (ko) 2021-03-03 2023-11-06 앰릿 파마수티컬즈, 인크. 가족성 킬로미크론혈증 증후군을 치료하기 위한 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1404868A (en) * 1972-12-21 1975-09-03 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
US4772549A (en) * 1986-05-30 1988-09-20 Biotechnology Research Partners, Ltd. Polymorphisms related to lipid metabolism: ApoB, ApoCII, ApoE, ApoAIV
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US4758569A (en) * 1987-08-26 1988-07-19 Pfizer Inc. Doxazosin as an anti-atherosclerosis agent
DK386089A (da) * 1988-08-12 1990-02-13 Japan Tobacco Inc Katekolderivater
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5302613A (en) * 1990-06-29 1994-04-12 The Upjohn Company Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
WO1993005778A1 (en) * 1991-09-24 1993-04-01 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Blood lipid metabolism ameliorant
HU218419B (hu) * 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT

Also Published As

Publication number Publication date
CZ212494A3 (en) 1995-08-16
FI944048A (fi) 1995-03-04
AU690125B2 (en) 1998-04-23
HU9402542D0 (en) 1994-10-28
US20030166590A1 (en) 2003-09-04
ZA946772B (en) 1995-04-03
NO943260L (no) 1995-03-06
JPH07165712A (ja) 1995-06-27
US5789197A (en) 1998-08-04
PL304883A1 (en) 1995-03-06
NZ264372A (en) 1996-12-20
CN1106003A (zh) 1995-08-02
KR950008505A (ko) 1995-04-17
AU7164294A (en) 1995-03-16
FI944048A0 (fi) 1994-09-02
CA2131430A1 (en) 1995-03-04
RU94031747A (ru) 1996-07-20
EP0643057A1 (en) 1995-03-15
US5595872A (en) 1997-01-21
US6492365B1 (en) 2002-12-10
NO943260D0 (no) 1994-09-02
IL110803A0 (en) 1994-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70613A (en) Compounds for inhibiting microsomal triglycerid transfer protein, their use for diminishing lipide level of sera and for treating atherosclerosis
EP0886637B9 (en) Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
DE69728762T2 (de) Konformationseingeschränkte aromatische inhibitoren des microsomalen triglyceridtransferproteins und verfahren
DE60002193T2 (de) Metalloprotease inhibitoren
US5962440A (en) Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6472414B1 (en) Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP1928829A1 (en) Piperidine derivatives as antagonists of the cc chemokine receptor ccr1 and their use as anti-inflammatory agents
US6100279A (en) Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
AU2006227199A1 (en) Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
US6281228B1 (en) Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CZ20032640A3 (cs) Bifenylkarboxamidy snižující hladinu lipidů
EP1121354A1 (en) N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h 3? agonists or antagonists
SK702001A3 (en) Fkbp inhibitors
KR20010031839A (ko) 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬
CA2784891A1 (en) Prodrugs of [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof
KR20000069063A (ko) Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용
LT4367B (lt) Mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo inhibitoriai ir inhibavimo būdas
JP2001521001A (ja) ミクロソーム・トリグリセリド転移たんぱくの環式ホスホネートエステル抑制剤および抑制方法
KR19990077338A (ko) 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질의 형태적으로 제한된방향족 억제제 및 방법
AU2013206201A1 (en) Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal